１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の阻害剤
本発明は、１１β−ＨＳＤ １型アンタゴニスト活性を有する、式Ｉで表される新規な化合物、
（Ｉ）
並びにかかる化合物の調製方法の提供に関する。他の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物を含有する医薬組成物、並びに、糖尿病、高血糖、肥満、高血圧、高脂血症、メタボリックシンドローム、及び１１β−ＨＳＤタイプ１活性と関連する他の症状を治療するための、当該化合物及び組成物の使用方法の提供に関する。
（Ｉ）
並びにかかる化合物の調製方法の提供に関する。他の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物を含有する医薬組成物、並びに、糖尿病、高血糖、肥満、高血圧、高脂血症、メタボリックシンドローム、及び１１β−ＨＳＤタイプ１活性と関連する他の症状を治療するための、当該化合物及び組成物の使用方法の提供に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本特許出願は、２００６年４月２５日に出願の米国仮特許出願第６０／７４５５７４号の優先権を主張する。
【０００２】
（技術分野）
本発明は１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ タイプ１（以下「１１−β−ＨＳＤ１」）の阻害化合物、並びにその医薬組成物及びヒト又は動物の治療への当該化合物及び組成物の使用、並びに当該阻害化合物の調製に有用な新規な中間体の提供に関する。本発明の化合物は、１１−β−ＨＳＤ１を強力かつ選択的に阻害し、それにより１１−β−ＨＳＤ１の変調に応答する障害（例えば糖尿病、メタボリックシンドローム、認知障害など）の治療に有用である。
【背景技術】
【０００３】
肝、脂肪組織及び筋において、活性を示す糖質コルチコイドは、グルコース、脂質及びタンパク質代謝の重要なレギュレータである。慢性的な糖質コルチコイド過剰はインスリン抵抗性、内臓の肥満症、高血圧及び異脂肪血症を伴い、またメタボリックシンドロームの古典的な特徴を示す。１１−β−ＨＳＤ１は、不活性コルチゾンの活性コルチゾルへの転換を触媒するため、メタボリックシンドロームの進行との関連がこれまで示唆されている。特にげっ歯類及びヒトにおける研究成果から、メタボリックシンドロームと１１−β−ＨＳＤ１との関連が示されている。また更なる研究成果から、２型糖尿病患者において、１１−β−ＨＳＤ１を特異的に阻害する薬剤が、肝臓における糖新生によって、血糖を低下させ、中心性肥満を減少させ、アテローム生成的なリポタンパク質表現型を改良し、血圧を低下させ、インスリン抵抗性を低下させることが示されている。筋肉内におけるインシュリン効果が強化され、更に小島β細胞からのインシュリン分泌も増加されうる。また、動物及びヒトにおける研究成果から、糖質コルチコイドの過剰により認知機能が損なわれることが示されている。更に最近の研究成果から、１１−β−ＨＳＤ１の不活性化により、ヒト及びマウスにおいて、記憶が強化されることが示されている。更に、１１−β−ＨＳＤ阻害化合物カルベノキソロンが健康な初老の男性及び２型糖尿病患者の認知機能を改良し、また１１−β−ＨＳＤ１遺伝子の不活性化によりマウスの老化により誘発される障害を防止することが示されている。更に、医薬品による１１−β−ＨＳＤ１の選択的阻害により、マウスの記憶力が改良されることが最近示されている。
【０００４】
１１−β−ＨＳＤ１阻害剤に関する報告が、近年幾つかなされている。例えば、１１−β−ＨＳＤの阻害化合物としてアダマンチルアセトアミドを開示している特許文献１、１１−β−ＨＳＤの阻害化合物としてピロリジン−２−オン及びピペリジン−２−オン誘導体を開示している特許文献２、及び１１−β−ＨＳＤの阻害化合物としてアダマンチルピロリジン−２−オン誘導体を開示している特許文献３を参照されたい。１１−β−ＨＳＤ１が関与する疾患の治療法が多く存在するにもかかわらず、現在行われている治療法に幾つかの欠点が存在する（例えば不十分な効果、許容できない副作用及び特定の患者集団における禁忌など）。
【特許文献１】国際公開第２００４／０５６７４４号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００５／１０８３６０号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００５／１０８３６１号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
以上より、１１−β−ＨＳＤ１を阻害し、１１−β−ＨＳＤ１阻害が良好な効果をもたらしうる疾患を治療するための、代替的若しくは改良された医薬品を使用することを特徴とする、新規な治療方法に対するニーズが依然存在する。本発明は、ある新規な化合物が１１−β−ＨＳＤ１に対する強力かつ選択的な阻害活性を示すという発見に基づくものであり、それは当該技術分野に対する貢献となる。本発明は特定の構造及びそれらの活性において、先行技術を凌駕するものである。糖尿病、メタボリックシンドローム及び認知障害を治療するための新規な方法に対するニーズが依然存在するため、これらの及びその他のニーズを満たすことが本発明の目的である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、以下の式Ｉの構造式で表される化合物、又はその薬理学的に許容できる塩の提供に関する。
【化１】
（Ｉ）
詳細には、式中、Ｒａは水素又は−ＯＨであり、Ｒｂは水素であるか、又は、Ｒａ及びＲｂはそれらが結合しているシクロヘキシル環と共に結合して
【化２】
を形成し、式中、星印は式Ｉのラクタム環と共有される炭素原子を表し、
Ｒ１は水素、ハロゲン、−Ｏ−ＣＨ３（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、又は−ＣＨ３（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２は水素、ハロゲン、−Ｏ−ＣＨ３（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、又は−ＣＨ３（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ３は水素又はハロゲンであり、
Ｒ４は−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、
−ＳＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、
−Ｏ−フェニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＨ２−フェニル、−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
−ＮＨＳＯ２−フェニル（Ｒ２１）（Ｒ２１）、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、
【化３】
であり、式中、点線は式ＩのＲ４位置への結合部位を表し、
Ｒ５は水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８）、−フェニル（Ｒ２１）（Ｒ２１）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
【化４】
であり、式中、点線はＲ５により示される位置への結合部位を表し、
式中、ｍは１、２又は３であり、
式中、ｎは０、１又は２であり、ｎが０であるとき（ＣＨ２）ｎは結合であり、
Ｒ６は水素、ハロゲン、−ＣＮ又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ７は水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ８は各々独立に、水素又は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ９は水素又はハロゲンであり、
Ｒ１０及びＲ１１は各々独立に、水素若しくは−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、又はＲ１０及びＲ１１はそれらが結合する窒素原子と共にピペリジニル、ピペラジニル又はピロリジニル基を形成し、
Ｒ２０は各々独立に、水素又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２１は各々独立に、水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２２は各々独立に、水素又は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２３は各々独立に、水素、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
【０００７】
本発明は１１−β−ＨＳＤ１の強力かつ選択的な阻害にとり有用である、式Ｉの化合物の提供に関する。本発明は更に、式Ｉの化合物又はその製薬塩、並びに薬理学的に許容できる担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物の提供に関する。本発明は更に、メタボリックシンドローム及びそれに関係する障害の治療方法であって、かかる障害に罹患する患者に有効量の式Ｉの化合物又はその薬理学的に許容できる塩を投与することを含んでなる方法の提供に関する。
【０００８】
一実施形態では、本発明は上記で説明した、式Ｉの化合物又はその薬理学的に許容できる塩の提供に関する。本発明に係る化合物の全てが有用であるが、その中でも幾つかの化合物が特に興味深く、好適である。以下に幾つかの好適な化合物群を示す。
【０００９】
本発明は、式Ｉの構造式で表される化合物、又はその薬理学的に許容できる塩の提供に関する。詳細には、式中、
Ｒａは水素又は−ＯＨであり、
Ｒｂは水素であるか、又は、
Ｒａ及びＲｂはそれらが結合しているシクロヘキシル環と共に結合して
【化５】
を形成し、式中、星印は式Ｉのラクタム環と共有される炭素原子を表し、
Ｒ１はハロゲンであり、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３は水素又はハロゲンであり、
Ｒ４は−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、
−ＳＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、
−Ｏ−フェニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＨ２−フェニル、−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
−ＮＨＳＯ２−フェニル（Ｒ２１）（Ｒ２１）、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、
【化６】
であり、式中、点線は式ＩのＲ４位置への結合部位を表し、
Ｒ５は水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８）、−フェニル（Ｒ２１）（Ｒ２１）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
【化７】
であり、式中、点線はＲ５により示される位置への結合部位を表し、
式中、ｍは１、２又は３であり、
式中、ｎは０、１又は２であり、ｎが０であるとき（ＣＨ２）ｎは結合であり、
Ｒ６は水素、ハロゲン、−ＣＮ又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ７は水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ８は各々独立に、水素又は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ９は水素又はハロゲンであり、
Ｒ１０及びＲ１１は各々独立に、水素若しくは−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、又はＲ１０及びＲ１１はそれらが結合する窒素原子と共にピペリジニル、ピペラジニル又はピロリジニル基を形成し、
Ｒ２０は各々独立に、水素又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２１は各々独立に、水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２２は各々独立に、水素又は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２３は各々独立に、水素、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
【００１０】
本発明は、式Ｉの構造式で表される化合物、又はその薬理学的に許容できる塩の提供に関する。詳細には、式中、
Ｒａは水素又は−ＯＨであり、
Ｒｂは水素であるか、又は、
Ｒａ及びＲｂはそれらが結合しているシクロヘキシル環と共に結合して
【化８】
を形成し、式中、星印は式Ｉのラクタム環と共有される炭素原子を表し、
Ｒ１は塩素、フッ素又は臭素であり、Ｒ２は塩素、フッ素又は臭素であり、Ｒ３は水素又はハロゲンであり、
Ｒ４は
【化９】
であり、式中、点線は式ＩのＲ４位置への結合部位を表し、
Ｒ５は水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８）、−フェニル（Ｒ２１）（Ｒ２１）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
【化１０】
であり、式中、点線はＲ５により示される位置への結合部位を表し、式中、ｍは１、２又は３であり、
Ｒ６は水素、ハロゲン、−ＣＮ又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ７は水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ８は各々独立に、水素又は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ９は水素又はハロゲンであり、
Ｒ２０は各々独立に、水素又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２１は各々独立に、水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２２は各々独立に、水素又は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２３は各々独立に、水素、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
【００１１】
本発明は、式Ｉの構造式で表される化合物、又はその薬理学的に許容できる塩の提供に関する。詳細には、式中、
Ｒａは水素又は−ＯＨであり、
Ｒｂは水素であるか、又は、
Ｒａ及びＲｂはそれらが結合しているシクロヘキシル環と共に結合して
【化１１】
を形成し、式中、星印は式Ｉのラクタム環と共有される炭素原子を表し、
Ｒ１は塩素、フッ素又は臭素であり、Ｒ２は塩素、フッ素又は臭素であり、Ｒ３は水素又はハロゲンであり、
Ｒ４は
【化１２】
であり、式中、点線は式ＩのＲ４位置への結合部位を表し、
Ｒ５は水素、ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、
−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８）、
【化１３】
であり、式中、点線はＲ５により示される位置への結合部位を表し、式中、ｍは１、２又は３であり、
Ｒ６は水素、ハロゲン、−ＣＮ又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ７は水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ８は各々独立に、水素又は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ９は水素又はハロゲンであり、
Ｒ２０は各々独立に、水素又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２１は各々独立に、水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２２は各々独立に、水素又は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２３は各々独立に、水素、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
【００１２】
本発明は、式Ｉの構造式で表される化合物、又はその薬理学的に許容できる塩の提供に関する。詳細には、式中、
Ｒａは水素又は−ＯＨであり、
Ｒｂは水素であるか、又は、
Ｒａ及びＲｂはそれらが結合しているシクロヘキシル環と共に結合して
【化１４】
を形成し、式中、星印は式Ｉのラクタム環と共有される炭素原子を表し、
Ｒ１は塩素、フッ素又は臭素であり、Ｒ２は塩素、フッ素又は臭素であり、Ｒ３は水素又はハロゲンであり、
Ｒ４は
【化１５】
であり、式中、点線は式ＩのＲ４位置への結合部位を表し、
Ｒ５は
【化１６】
であり、式中、点線はＲ５により示される位置への結合部位を表し、
Ｒ６は水素、ハロゲン、−ＣＮ又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ７は水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ８は各々独立に、水素又は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ９は水素又はハロゲンであり、
Ｒ２０は各々独立に、水素又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２１は各々独立に、水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２２は各々独立に、水素又は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２３は各々独立に、水素、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
【００１３】
本発明は、式Ｉの構造式で表される化合物、又はその薬理学的に許容できる塩の提供に関する。詳細には、式中、
Ｒａは水素又は−ＯＨであり、
Ｒｂは水素であるか、又は、
Ｒａ及びＲｂはそれらが結合しているシクロヘキシル環と共に結合して
【化１７】
を形成し、式中、星印は式Ｉのラクタム環と共有される炭素原子を表し、
Ｒ１は塩素、フッ素又は臭素であり、Ｒ２は塩素、フッ素又は臭素であり、Ｒ３は水素又はハロゲンであり、
Ｒ４は
【化１８】
であり、式中、点線は式ＩのＲ４位置への結合部位を表し、
Ｒ５は−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
【化１９】
であり、式中、点線はＲ５により示される位置への結合部位を表し、式中、ｍは１、２又は３であり、
Ｒ６は水素、ハロゲン、−ＣＮ又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ７は水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ８は各々独立に、水素又は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）である。
【００１４】
本発明は、式Ｉの構造式で表される化合物、又はその薬理学的に許容できる塩の提供に関する。詳細には、式中、
Ｒａは水素又は−ＯＨであり、
Ｒｂは水素であるか、又は、
Ｒａ及びＲｂはそれらが結合しているシクロヘキシル環と共に結合して
【化２０】
を形成し、式中、星印は式Ｉのラクタム環と共有される炭素原子を表し、
Ｒ１は塩素、フッ素又は臭素であり、Ｒ２は塩素、フッ素又は臭素であり、Ｒ３は水素又はハロゲンであり、
Ｒ４は
【化２１】
であり、式中、点線は式ＩのＲ４位置への結合部位を表し、
Ｒ５は−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８）、
【化２２】
であり、式中、点線はＲ５により示される位置への結合部位を表し、
Ｒ６は水素、ハロゲン、−ＣＮ又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ７は水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ８は各々独立に、水素又は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）である。
【００１５】
本発明の別の実施形態は、上記の実施形態を更に限定した形態の提供に関し、それは以下から選択される。具体的には、下記の各々の形態を各々独立に、上記の実施形態の各々と組み合わせてもよく、またかかる特定の組合せを選択し、かかる選択の際に可変部分を適宜調整することにより、更に限定された他の実施形態とすることができる。
【００１６】
本発明の好適な実施形態は、以下の構造式で表される。
【化２３】
式中、Ｒａは−ＯＨである。好ましくはＲａ及びＲｂは、それらが結合するシクロヘキシル環と共に
【化２４】
を形成し、式中、星印は式Ｉのラクタム環と共有される炭素原子を表す。好ましくはＲ１はハロゲンである。
好ましくはＲ１は−ＣＨ３である。好ましくはＲ１は塩素、フッ素又は臭素である。好ましくはＲ１は塩素である。好ましくはＲ１はフッ素である。好ましくはＲ１は臭素である。好ましくはＲ２はハロゲンである。好ましくはＲ２は−ＣＨ３である。好ましくはＲ２は塩素、フッ素又は臭素である。好ましくはＲ２は塩素である。好ましくはＲ２はフッ素である。好ましくはＲ２は臭素である。好ましくはＲ１は塩素であり、Ｒ２は塩素である。好ましくはＲ３は水素である。好ましくはＲ３はハロゲンである。好ましくはＲ１は塩素であり、Ｒ２は塩素であり、Ｒ３は水素である。
好ましくはＲ４は
【化２５】
である。好ましくはＲ４は
【化２６】
である。好ましくはＲ４は
【化２７】
である。好ましくはＲ４は
【化２８】
である。好ましくはＲ４は
【化２９】
であり、Ｒ６は水素である。好ましくはＲ４は
【化３０】
である。好ましくはＲ４は
【化３１】
である。好ましくはＲ４は
【化３２】
である。好ましくはＲ４は
【化３３】
である。好ましくはＲ４は
【化３４】
である。好ましくはＲ５は−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８）、
【化３５】
である。
好ましくはＲ５は−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
【化３６】
である。
好ましくはＲ５は
【化３７】
である。好ましくはＲ５は
【化３８】
であり、Ｒ８は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、又は
【化３９】
である。好ましくはＲ５は
【化４０】
である。好ましくはＲ５は
【化４１】
である。好ましくはＲ５は
【化４２】
であり、Ｒ８は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）である。好ましくはＲ５は塩素又はフッ素である。好ましくはＲ６は水素である。好ましくはＲ６はハロゲンである。好ましくはＲ６は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）である。好ましくはＲ７は水素である。好ましくはＲ７はハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）である。好ましくはＲ７はハロゲンである。好ましくはＲ７は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）である。好ましくはＲ８は各々独立に、水素である。好ましくはＲ８は各々独立に、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。好ましくはＲ８は各々独立に、−ＣＨ３である。好ましくはＲ９は水素である。好ましくはＲ９はハロゲンである。好ましくはＲ９は−ＣＦ３である。好ましくはＲ７はフッ素であり、Ｒ９はフッ素である。
【００１７】
本発明は、式Ｉの構造式で表される化合物、又はその薬理学的に許容できる塩の提供に関する。詳細には、式中、
Ｒａは水素又は−ＯＨであり、Ｒｂは水素であるか、又は、
Ｒａ及びＲｂは、それらが結合するシクロヘキシル環と共に
【化４３】
を形成し、式中、星印は式Ｉのラクタム環と共有される炭素原子を表し、
Ｒ１は塩素であり、Ｒ２は塩素であり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４はハロゲン、
【化４４】
式中、点線は式ＩのＲ４位置への結合部位を表し、
Ｒ５は水素、塩素、フッ素、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ３、−Ｎ（−ＣＨ３）（−ＣＨ３）、
【化４５】
であり、式中、点線はＲ５により示される位置への結合部位を表し、式中、ｍは１、２又は３であり、
Ｒ６は水素、塩素、フッ素、臭素、−ＣＨ３、ＣＦ３であり、
Ｒ７は水素、塩素、フッ素、臭素であり、
Ｒ８は、各々独立に水素又は−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、
Ｒ９は水素、又は塩素、フッ素、臭素であり、
Ｒ２０は各々独立に、水素、−ＣＨ３であり、
Ｒ２２は各々独立に水素である。
【００１８】
本発明の好ましい実施形態は、２−［３，５−ジクロロ−４’−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、及び２−｛３，５−ジクロロ−４’−［４−（２−フルオロ−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ビフェニル−４−イルメチル｝である−２、−アザスピロ［４．５］デカン−１−オンである化合物である。本発明の別の実施形態は、本願明細書に記載の新規な中間体であって、１１−β−ＨＳＤ１の阻害に有用な、本願明細書に記載の式Ｉの化合物及びそれに関連する諸実施形態に係る化合物の調製用の中間体の提供に関する。本発明の別の実施形態は、本願明細書に記載されている新規な中間体調製物であり、それらは２−［３，５−ジクロロ−４’−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン及び２−｛３，５−ジクロロ−４’−［４−（２−フルオロ−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ビフェニル−４−イルメチル｝−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、又はその薬理学的に許容できる塩の調製にとり有用である。
【００１９】
２型糖尿病患者では通常、罹患率及び早熟性の死亡率の増加につながる異常なグルコースホメオスタシス及び高血糖症の原因となる「インシュリン耐性」が進行する。異常なグルコースホメオスタシスは、肥満症、高血圧、並びに脂質、リポタンパク質及びアポリポタンパク質の代謝の変調を伴う。２型糖尿病患者では、心血管性の合併症（例えばアテローム性動脈硬化症、冠状心疾患、発作、末梢血管疾患、高血圧、腎症、神経病変及び網膜症）が発症する危険性が高い。したがって、グルコースホメオスタシス、脂質代謝、肥満症及び高血圧の治療的制御は、糖尿病の抑制及び治療において、重要である。インスリン抵抗性を有するが２型糖尿病を示さない多くの患者は「Ｘ症候群」又は「メタボリックシンドローム」に罹患する危険性が高い。メタボリックシンドロームは、腹部の肥満、高インスリン血症、高血圧症、低ＨＤＬ、高ＶＬＤＬ、高血圧、アテローム性動脈硬化症、冠状心疾患及び慢性腎不全と共にインスリン抵抗性が示されるのが特徴である。これらの患者は、顕性の糖尿病が進行しているか否かに関わらず、上記の心血管性の合併症に罹患する危険性が高い。
【００２０】
本発明の化合物は、１１−β−ＨＳＤ１を阻害することにより、１１−β−ＨＳＤ１の阻害が効果的である、広範囲にわたる症状及び障害の治療に有用である。これらの障害及び症状を、「糖尿病性障害」及び「メタボリックシンドローム障害」として本願明細書では定義する。当業者であれば、１１−β−ＨＳＤ１活性の、障害時における病態又は障害へのホメオスタシス応答との関連性から、「糖尿病性障害」及び「メタボリックシンドローム障害」を同定することが可能である。すなわち、当該化合物は、例えば「糖尿病性障害」及び「メタボリックシンドローム障害」の疾患、症状、関連する症候又は後遺症の予防、治療又は軽減にとり有用である。
【００２１】
「糖尿病性障害」及び「メタボリックシンドローム障害」としては、限定されないが、糖尿病、１型糖尿病、２型糖尿病、高血糖、高インシュリン血症、β細胞不全、第１段階反応の復元によるβ細胞機能の改良、食事による高血糖、アポトーシス防止、障害性の絶食時グルコースレベル（ＩＦＧ）、メタボリックシンドローム、低血糖、高／低カリウム血症、標準グルカゴンレベル、改良されたＬＤＬ／ＨＤＬ比率、間食の減少、摂食障害、体重減少、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、糖尿病の結果としての肥満症、成人における不顕性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、インスリン症、小島移植、小児糖尿病、妊娠糖尿病、糖尿病性の遅い合併症、ミクロ／マクロアルブミン尿症、腎症、網膜症、神経病変、糖尿病性足潰瘍、グルカゴン投与による腸運動性の減少、短小腸症候群、制瀉、胃液分泌増加、血流減少、勃起障害、緑内障、手術後侵襲、虚血後の血流再潅流によって生じる器官・組織損傷の回復、虚血心障害、心臓機能不全、うっ血性心不全、発作、心筋梗塞、不整脈、早死、抗アポトーシス、癒傷、耐糖能異常（ＩＧＴ）、インスリン抵抗症候群、メタボリックシンドローム、エックス症候群、高脂血症、異脂肪血症、過トリグリセリド血症、リポ蛋白過剰血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症などの動脈硬化、グルカゴノーマ、急性膵炎、循環器病、高血圧、心臓肥大症、胃腸障害、肥満症、肥満症の結果としての糖尿病、糖尿病性異脂肪血症などが挙げられる。すなわち、本発明はまた、「糖尿病性障害」及び「メタボリックシンドローム障害」の治療に伴う不必要な副作用の１つ以上を低減又は排除する、当該障害の治療方法の提供に関する。
【００２２】
本発明は更に、１１−β−ＨＳＤ１活性の阻害、１１−β−ＨＳＤ１活性により媒介される哺乳類の細胞応答の阻害、哺乳類における糖血値の減少、過剰な１１−β−ＨＳＤ１活性から生じる疾患の治療、哺乳類における糖尿病及び他のメタボリックシンドローム障害の治療、並びに糖尿病、メタボリックシンドローム、肥満症、高血糖、アテローム性動脈硬化症、虚血性心疾患、発作、神経病変の治療、及び損傷回復に使用するための、式Ｉの化合物若しくはその製薬塩、又は式Ｉの化合物若しくはその製薬塩並びに薬理学的に許容できる担体、希釈剤若しくは賦形剤を含有する医薬組成物の提供に関する。すなわち、本発明の方法には、式Ｉの化合物の予防的及び治療的投与が包含される。
【００２３】
本発明は更に、１１−β−ＨＳＤ１活性の阻害用薬剤の製造、１１−β−ＨＳＤ１活性により媒介される哺乳類の細胞応答の阻害用薬剤の製造、哺乳類における糖血値の抑制用薬剤の製造、過剰な１１−β−ＨＳＤ１活性から生じる疾患の治療用薬剤の製造、哺乳類における糖尿病及び他のメタボリックシンドローム障害の治療用薬剤の製造、並びに糖尿病、メタボリックシンドローム、肥満症、高血糖、アテローム性動脈硬化症、虚血性心疾患、発作、神経病変及び不良な損傷回復の治療用薬剤の製造への、式Ｉの化合物若しくはその製薬塩の使用方法の提供に関する。
【００２４】
本発明は更に、哺乳類における過剰な１１−β−ＨＳＤ１活性から生じる疾患の治療方法、哺乳類における１１−β−ＨＳＤ１活性の阻害方法、１１−β−ＨＳＤ１活性により媒介される哺乳類の細胞応答の阻害方法、哺乳類における糖血値の低減方法、哺乳類における糖尿病及び他のメタボリックシンドローム障害の治療方法、並びに糖尿病、メタボリックシンドローム、肥満症、高血糖、アテローム性動脈硬化症、虚血性心疾患、発作、神経病変及び不良な損傷回復の治療方法であって、かかる治療を必要とする哺乳類に、１１−β−ＨＳＤ１活性の阻害に十分な量の、式Ｉの化合物若しくはその薬理学的に許容できる塩又は式Ｉの化合物若しくはその製薬塩、並びに薬理学的に許容できる担体、希釈剤若しくは添加剤を含んでなる医薬組成物を投与することを含んでなる前記方法の提供に関する。
【００２５】
本発明は更に、式Ｉの化合物若しくはその製薬塩、並びに薬理学的に許容できる担体、希釈剤若しくは添加剤を含んでなる医薬組成物であって、１１−β−ＨＳＤ１活性の阻害、１１−β−ＨＳＤ１活性により媒介される細胞応答の阻害、哺乳類における糖血値の減少、哺乳類における糖尿病及び他のメタボリックシンドローム障害の治療、並びに糖尿病、メタボリックシンドローム、肥満症、高血糖、アテローム性動脈硬化症、虚血性心疾患、発作、神経病変及び不良な損傷回復の予防又は治療用に調製された、前記医薬組成物の提供に関する。
【００２６】
本発明の更なる態様では、本発明の化合物は、更なる１つ以上の活性物質と適切な比率で組み合わされて投与される。かかる更なる活性物質は、例えば抗糖尿病剤、抗肥満症剤、降圧剤、糖尿病に起因若しくは関連する合併症の治療剤、並びに肥満症に起因若しくは関連する合併症及び障害の治療剤から選択されてもよい。以下のリストにおいて、かかる組合せの幾つかのグループを列挙する。以下に名称を列挙する各々の薬剤を、同様に名称を列挙する他の薬剤と混合して、更なる組合せを提供してもよいことが理解されよう。
【００２７】
すなわち、本発明の別の実施形態では、本発明の化合物を、１つ以上の抗糖尿病剤との組み合わせで投与してもよい。
【００２８】
好適な抗糖尿病剤としては、インシュリン、インシュリンアナログ及び誘導体（欧州特許出願公開第７９２２９０号（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ Ａ／Ｓ）に記載の例えばＮεＢ２９−テトラデカノイル・デス（Ｂ３０）ヒトインスリン、欧州特許出願公開第２１４８２６号及び第７０５２７５号（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ Ａ／Ｓ）に記載の例えばＡｓｐＢ２８ヒトインスリン、米国特許第５５０４１８８号（イーライ・リリー）に記載の例えばＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン、欧州特許出願公開第３６８１８７号（アベンティス）に記載の例えばＬａｎｔｕｓ（登録商標））、ＧＬＰ−１及びＧＬＰ−１誘導体（例えば国際公開第９８／０８８７１号（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ Ａ／Ｓ）に記載のもの）、並びに経口投与において有効な血糖降下剤が挙げられる。
【００２９】
経口投与で有効な血糖降下剤としては、以下のものが包含される：イミダゾリン、スルホニルウレア、ビグアニド、メグリチニド、オキサジアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン、インシュリン増感剤、インシュリン分泌促進物質（例えばグリメピリド）、α−グルコシダーゼ阻害剤、及びβ−細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャネルに作用する物質（例えば国際公開第９７／２６２６５号、国際公開第９９／０３８６１号及び国際公開第００／３７４７４号（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ Ａ／Ｓ）（本明細書に援用される）において開示されるようなカリウムチャネル開放物質、又はミチグリニド、又はカリウムチャネルブロッカー（例えばＢＴＳ−６７５８２）、ナテグリニド、グリカゴン拮抗剤（例えば、国際公開第９９／０１４２３号及び第００／３９０８８号（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ Ａ／Ｓ及びＡｇｏｕｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ．）に開示される）、ＧＬＰ−１アンタゴニスト、ＤＰＰ−ＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ）阻害剤、ＰＴＰアーゼ（チロシンホスファターゼ）阻害剤、糖新生及び／又は糖原分解の刺激に関係する肝酵素阻害剤、グルコース取り込み調節因子、グルコキナーゼ（ＧＫ）の活性剤（例えば、国際公開第００／５８２９３号、国際公開第０１／４４２１６号、国際公開第０１／８３４６５号、国際公開第０１／８３４７８号、国際公開第０１／８５７０６号、国際公開第０１／８５７０７号及び国際公開第０２／０８２０９号（Ｈｏｆｆｍａｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ社）に開示されるもの、又は国際公開第０３／００２６２号、国際公開第０３／００２６７号及び国際公開第０３／１５７７４号（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ社）（本明細書に援用される）において開示されるもの）、ＧＳＫ−３（グリコゲン合成酵素キナーゼ−３）阻害剤、ＨＭＧ ＣｏＡ阻害剤（スタチン）などの抗脂質物質などの脂質代謝調節化合物、摂食を低下させる化合物、ＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ−γ及びＰＰＡＲ−δサブタイプを含むＰＰＡＲ（ペルオキシソーム増殖剤で活性化する受容体）リガンド及びＲＸＲ（レチノイドＸ受容体）アゴニスト（例えばＡＬＲＴ−２６８、ＬＧ−１２６８又はＬＧ−１０６９）。
【００３０】
他の実施形態では、本発明の化合物はインスリン又はＮεＢ２９−テトラデカノイル−デス（Ｂ３０）ヒトインスリン、ＡｓｐＢ２８ヒトインスリン、ＬｙｓＢ２８ ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン、Ｌａｎｔｕｓ（登録商標）などのインスリンアナログ又は誘導体、又はこれらの１つ又はそれ以上からなる混合製剤と併用して投与される。
【００３１】
本発明の更なる実施形態では、本発明の化合物はグリベンクラミド、グリピジド、トルブタマイド、クロロパミデム、トラザミド、グリメプリド、グリカジド及びグリブリドなどのスルホニル尿素と併用して投与される。
【００３２】
本発明の他の実施形態では、本発明の化合物はビグアニド例えばメトルミンと併用して投与される。
【００３３】
本発明の更に他の実施形態では、本発明の化合物はメグリチニド例えばレパグリニド又はナテグリニドと併用して投与される。
【００３４】
本発明の更に他の実施形態では、本発明の化合物はチアゾリジンジオンインスリン抵抗性改善薬例えばトログリタゾン、シグリタゾン、ピオリタゾン、ロシグリタゾン、イサグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、ＣＳ−０１１／ＣＩ−１０３７又はＴ１７４又は、本明細書に援用する国際公開第９７／４１０９７号パンフレット、国際公開第９７／４１１１９号パンフレット、国際公開第９７／４１１２０号パンフレット、国際公開第００／４１１２１号パンフレット及び国際公開第９８／４５２９２号パンフレット（Ｄｒ． Ｒｅｄｄｙ’ｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）に開示された化合物と併用して投与される。
【００３５】
本発明の更に他の実施形態では、本発明の化合物は、例えばＧＩ２６２５７０、ＹＭ−４４０、ＭＣＣ−５５５、ＪＴＴ−５０１、ＡＲ水素０３９２４２、ＫＲＰ−１９７、ＧＷ−４０９５４４、ＣＲＥ−１６３３６、ＡＲ水素０４９０２０、ＬＹ５１０９２９、ＬＹ５１０９２９、ＭＢＸ−１０２、ＣＬＸ−０９４０、ＧＷ−５０１５１６などのインスリン抵抗性改善薬と又はラガグリタザール（ＮＮ ６２２又は（−）ＤＲＦ ２７２５）（Ｄｒ． Ｒｅｄｄｙ’ｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）などの国際公開第９９／１９３１３号パンフレット、国際公開第００／５０４１４号パンフレット、国際公開第００／６３１９１号パンフレット、国際公開第００／６３１９２号パンフレット、国際公開第００／６３１９３号パンフレットなどに開示される、及び本明細書に援用する国際公開第００／２３４２５号パンフレット、国際公開第００／２３４１５号パンフレット、国際公開第００／２３４５１号パンフレット、国際公開第００／２３４４５号パンフレット、国際公開第００／２３４１７号パンフレット、国際公開第００／２３４１６号パンフレット、国際公開第００／６３１５３号パンフレット、国際公開第００／６３１９６号パンフレット、国際公開第００／６３２０９号パンフレット、国際公開第００／６３１９０号パンフレット及び国際公開第００／６３１８９号パンフレット（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ Ａ／Ｓ）に開示される化合物と併用して投与してもよい。
【００３６】
本発明の更なる実施形態では、本発明の化合物はα−グルコシダーゼ阻害剤、例えばボグリボース、エミグリテート、ミグリトール又はアカルボースと併用して投与される。
【００３７】
本発明の他の実施形態では、本発明の化合物はβ−細胞のＡＴＰ−依存性のカリウムチャネルに作用する薬剤、例えばトルブタマイド、グリベンクラミド、グリピジド、グリカジド、ＢＴＳ−６７５８２又はレパグリニドと併用して投与される。
【００３８】
本発明の更に他の実施形態では、ナテグリニドと併用して本発明の化合物を投与してもよい。
【００３９】
本発明の更に他の実施形態では、本発明の化合物は抗脂血薬又は抗高脂血薬、例えばコレスチラミン、コレスチポル、クロフィブレート、ゲムフィブロジル、ロバスタチン、プラバスタチン、シムバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、プロブコル、デキストロチロキシン、フェノフィブレート又はアトロバスチンと併用して投与される。
【００４０】
本発明の更に他の実施形態では、本発明の化合物は食物摂取を低下させる化合物と併用して投与される。
【００４１】
本発明の他の実施形態では、本発明の化合物は一種以上の上記化合物と併用して、例えば、メトホルミンとグリブライドなどのスルホニル尿素、スルホニル尿素とアカルボース、ナテグリニドとメトホルミン、レパグリニドとメトホルミン、アカルボースとメトホルミン、スルホニル尿素、メトホルミンとトログリタゾン、インスリンとスルホニル尿素、インスリンとメトホルミン、インスリン、メトホルミン及びスルホニル尿素、インスリンとトログリタゾン、インスリンとロバスタチン等と併用して投与される。
【００４２】
本願明細書における化合物の説明に使用される用語は、それらの通常の意味を有する。
【００４３】
本発明の用語「（Ｃ１−Ｃ３）アルキル」、「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」又は「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」は、示された炭素原子数の直鎖又は分岐鎖状の飽和脂肪族基（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルなど）を指す。用語「（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ」は、酸素原子を介して結合したＣ１−Ｃ６アルキル基を指し、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ基などが包含される。「ハロゲン」という用語はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素のことを指す。用語「（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子数（通常３〜７個の炭素原子数）の飽和若しくは部分的に飽和した炭素環式化合物のことを指す。（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル基などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４４】
本明細書で用いられる「任意に置換されてもよい」又は「任意の置換基」という用語は、対象となる基が、非置換でもよく、又は１つ以上の特定の置換基で置換されてもよいことを意味する。その対象となる基が複数の置換基で置換されるとき、それらの置換基は同じでもよく、異なってもよい。更に、用語「独立に」、「独立に…である」及び「独立に…から選択される」とは、対象となる基が同じでもよく、あるいは異なってもよいことを意味する。本願明細書で定義される具体的な用語は構造式中で複数回用いられてもよく、また各々の用語は各々の出現の際に個別的に定義されるものとする。
【００４５】
例えばモルモット、イヌ、ネコ、ネズミ、マウス、ハムスター及び霊長類（ヒトを含む）は、本発明の用語「患者」の範囲内に包含されるものと理解される。好適な患者はヒトである。「患者」という用語には家畜が包含される。家畜は食糧生産のために飼育される動物である。乳牛、種牛、雌牛、去勢ウシ、ヒツジ、バッファロ、バイソン、ヤギ及びアンテロープのようないわゆる反芻動物が、家畜の例として挙げられる。家畜の他の例としては、ブタ及び鳥（家禽）（例えば鶏、カモ、シチメンチョウ及びガチョウ）などが挙げられる。治療対象となる患者は、好ましくは哺乳類（特にヒト）である。
【００４６】
本明細書に用いられる用語「治療」、「処置する」及び「治療する」はそれらの一般的に容認される意味を包含し、即ち、特定の症状又は病気の発現及び進行のリスクを予防・減少し、本明細書に記載の病気、疾患又は病理的状態の進行又は重症化を防止、阻害、抑制、緩和、改善、緩慢化、停止、遅延又は逆転させ、検査し、及び／又は現存する症状を治療するための、患者の管理及び看護を含み、例えば症状又は合併症の緩和又は軽減、又はその病気、疾患又は病理的状態の治癒又は排除を包含する。本発明の方法は、必要に応じて、医学的な治療及び／又は予防的治療の両方を含んでなる。
【００４７】
本発明の用語「治療上有効量」とは、本願明細書に記載の様々な病的症状の症候を緩和するのに十分な、本発明の化合物の量を意味する。本発明により投与される化合物の具体的な投与量は、当然ながら、例えば投与される化合物、投与経路、患者健康状態及び治療対象の病的症状などの、個別的な症状を取り巻く具体的な状況を考慮して決定される。
【００４８】
「組成物」とは医薬組成物を意味し、１つ以上の式Ｉの化合物を含有する１つ以上の主成分と、担体を構成する１つ以上の不活性成分を含んでなる医薬製剤が包含される。したがって、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物と、薬理学的に許容できる担体とを混ぜることにより調製されるあらゆる組成物が包含される。
【００４９】
「実質的に純粋な」という用語は、所望の結晶形態の化合物を約９０％超、好ましくは所望の結晶形態の化合物を約９５％超含有する、純粋な結晶形態の状態のことを指す。
【００５０】
用語「適切な溶媒」とは、反応物質を十分に溶解させ、進行中の反応に影響を与えず、所望の反応のための媒体を提供する、あらゆる溶媒又は溶媒の混合物のことを指す。
【００５１】
用語「ユニットドーズの形態」とは被験者及び他の非ヒト動物に対する単位の薬用量として適切な物理的に個別の単位を意味し、各単位は適当な医薬担体との組み合わせで所望の治療効果を生じると計算された活性物質の所定量を含有する。
【００５２】
本発明の化合物は１つ以上のキラル中心を有してもよく、種々の立体配座を有してもよい。本発明の化合物は、これらのキラル中心の結果として、ラセミ化合物として存在してもよく、個々のエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物として存在してもよく、あるいはジアステレオマー若しくはジアステレオマー混合物として存在してもよい。全てのかかるラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー及び混合物は、純粋であっても、部分的に精製されていても、未精製の混合物であっても、本発明の範囲内に包含される。本願明細書において、提供される例において、キラル中心又は周知の立体配座中心を含有する分子を示すときは、その立体化学を、化合物名と分子の構造表示を用いて示すものとする。立体化学が不明若しくは未定義である場合、その立体化学は化合物名又は分子の構造表示では示さない。本発明の実施形態には、本願明細書において、提供される実施例が含有され、その実施例においては１つのキラル若しくは立体配座の形又はその塩のみが記載されているが、当然ながら、本発明の別の実施形態には他の全ての立体異性体及び／又構造異性体、並びにその薬理学的に許容できる塩が包含される。これらの実施形態には、あらゆる単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー、及び／又はこれらの構造異性体、並びに複数の形を含んでいるいかなる混合物も包含される。
【００５３】
更に、分子中に、二重結合、完全若しくは部分的に飽和した環系、又は回転が制限された１以上の不斉中心又は結合が存在するとき、ジアステレオマーが形成されうる。本発明では、単離された、純粋な、部分的に精製されたジアステレオマー又はそれらの混合物としてのいかなるジアステレオマーであってもよく、本発明の範囲内に包含されることに留意すべきである。更にまた、本発明の化合物の幾つかは異なる互変異体の形として存在してもよく、当該化合物がとることができるいかなる互変異体の形態も本発明の範囲内に包含されることに留意すべきである。
【００５４】
本明細書で用いられる用語「エナンチオマー富化」は、一方のエナンチオマーの量の、他方のエナンチオマーと比較しての増大を指す。達成されたエナンチオマー富化を表現する簡便な方法は、エナンチオマー過剰率の概念、すなわち「ｅｅ」の概念であって、以下の式を用いて表される。
ｅｅ＝（Ｅ１−Ｅ２）／（Ｅ１＋Ｅ２）×１００
式中、Ｅ１は第１のエナンチオマーの量であり、Ｅ２は第２のエナンチオマーの量である。すなわち、二つのエナンチオマーの最初の比がラセミ体混合物のように５０：５０であり、かつ、７０：３０の最終比を生じさせるのに十分なエナンチオマー富化がなされる場合、第１のエナンチオマーに関する上記ｅｅ（エナンチオマー過剰率）は４０％である。しかしながら、最終比が９０：１０である場合、第１のエナンチオマーに関する上記ｅｅ（エナンチオマー過剰率）は８０％である。９０％を超えないｅｅが好ましく、９５％を超えないｅｅが最も好ましく、９９％を超えないｅｅが特に最も好ましい。エナンチオマー富化は当業者によりキラルカラムによるガスクロマトグラフィ又は高性能液体クロマトグラフィなどの標準の技法及び方法を使用して容易に決定される。エナンチオマー対の分離実施に必要な適切なキラルカラム、溶出液及び条件の選択は、当業者にとって公知である。更に、式Ｉの化合物の特異的な立体異性体及びエナンチオマーは当業者によって、Ｊ．Ｊａｃｑｕｅｓら、「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ」Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．、１９８１、及びＥ．Ｌ．ＥｌｉｅｌとＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ １９９４）、並びに１９９８年４月２９日発行の欧州特許出願公開第８３８４４８号明細書に開示されたような周知の技法及び分離法を利用して調製できる。分離の例としては、再結晶技法又はキラルクロマトグラフィーが挙げられる。
【００５５】
式（Ｉ）の化合物を「シス」又は「トランス」で示す場合、それは２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン核のＲａに対するカルボニル基の相対的な位置関係のことを指す。
【００５６】
「トランス」と示される化合物は、化合物ＩＩ及びＩＩＩにおける、以下のようなカルボニル基に対するＲａ１の相対的な位置関係を有する（Ｒａ１が−ＯＨ及び−Ｏ−Ｐｇであり、Ｐｇが保護基（例えば−Ｓｉ（フェニル）２−Ｃ（ＣＨ３）３）である）。
【化４６】
【００５７】
「シス」と示される化合物は、化合物ＩＶ及びＶにおける、以下のようなカルボニル基に対するＲａ１の相対的な位置関係を有する（Ｒａ１が−ＯＨ及び−Ｏ−Ｐｇであり、Ｐｇが保護基（例えば−Ｓｉ（フェニル）２−Ｃ（ＣＨ３）３）である）。
【化４７】
【００５８】
式Ｉの化合物は種々の手順により当該技術の当業者により調製できるが、その幾つかに関して、以下に記載の手順及び反応式において、示すこととする。式Ｉの化合物の生成必要な具体的な工程の順序は、合成しようとする具体的な化合物、出発物質及び置換基の相対的反応性などにより変化する。試薬又は出発物質は当業者であれば容易に入手でき、市販品でない材料の場合には、当業者に公知の通常用いられる標準的な工程に従い、下記の種々の工程及び反応式に沿って容易に合成できる。
【００５９】
以下の反応式、調製、実施例及び手順は本発明の実施をより詳細に説明するために提供されるものに過ぎず、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。当業者であれば、本発明の技術思想と範囲から逸脱することなく多様な改善を実施できることを認識するであろう。本明細書で言及される全ての刊行物は、本発明が属する分野の当業者のレベルを示す。
【００６０】
反応式、調製、実施例及び手順における最適反応時間は、反応の進行を通常のクロマトグラフィによりモニターすることにより決定できる。更に、本発明の化学反応は、アルゴン又は特に窒素などの不活性雰囲気下で実施することが好ましい。溶媒の選択は、その使用する溶媒が進行中の反応に不活性で、かつ反応物質を十分に可溶化して所望の反応を実施するものである限り、通常問題とはならない。化合物は、その後の反応に供する前に分離・精製することが好ましい。化合物形成反応の間に反応溶液から化合物を析出させ、濾過して回収してもよいし、あるいは反応溶媒を抽出、蒸発又は流出させて除去してもよい。中間体及び式Ｉの最終産物は、必要に応じ、再結晶又はシリカゲル又はアルミナなどの固体支持体上のクロマトグラフィ等、通常の方法で更に精製してもよい。
【００６１】
熟練した当業者は全ての置換基が全ての反応条件と適合するわけではないことを認識する。これらの化合物は合成の際、公知の方法により適切なタイミングで保護又は修飾してもよい。
【００６２】
本明細書の反応式、調製、実施例及び工程に用いられる用語並びに略語は、特に指示されない限り通常の意味を有する。例えば、本願明細書では以下の用語はそれぞれ以下の意味を有する。「ｐｓｉ」はインチ当たりのポンド（圧力）を指す。「ＴＬＣ」は薄層クロマトグラフィを指す。「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィを指す。「Ｒｆ」は保持係数を指す。「Ｒｔ」は滞留時間を指す。「δ」はテトラメチルシランからのｐｐｍダウンフィールドを指す。「ＭＳ」は質量分析を指す。測定された分子量は、特に明記しない限り［Ｍ＋Ｈ］のことを指す。“ＭＳ（ＡＰＣｉ）は気圧化学イオン化法のことを指す。「ＵＶ」は紫外線分光測定法を指す。「１Ｈ ＮＭＲ」は陽子核磁気共鳴分光測定法を指す。「ＬＣＭＳ」は液体クロマトグラフィ−質量分析のことを指す。「ＧＣ／ＭＳ」はガスクロマトグラフィ／質量分析のことを指す。「ＩＲ」は赤外線スペクトロメトリのことを指し、ＩＲスペクトラムとして列挙される最大吸収は対象となる部分のみを示し、全ての最大吸収を観察したものではない。「ＲＴ」は室温のことを指す。
【００６３】
「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランのことを指す。「ＬＡＨ」は水素化アルミニウムリチウムのことを指す。「ＬＤＡ」はリチウムジイソプロピルアミドのことを指す。「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドのことを指す。「ＤＭＦ」はジメチルホルムアミドのことを指す。「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルのことを指す。「Ｐｄ−Ｃ」はパラジウム／炭素のことを指す。「ＤＣＭ」はジクロロメタンのことを指す。「ＤＭＡＰ」はジメチルアミノピリジンのことを指す。「ＬｉＨＭＤＳ」はリチウムヘキサメチルジシリザンのことを指す。「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸のことを指す。「ＥＤＡＣ」はＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸のことを指す。「ＨＯＢＴ」は１−ヒドロキシベンゾトリアゾールのことを指す。「Ｂｎ−９−ＢＢＮ」はベンジル−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンのことを指す。「Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２」は、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）のことを指す。「ＥＤＣＩ」はＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸のことを指す。「ＤＢＵ」は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７のことを指す。「ＴＢＳＣｌ」はｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチルクロリドのことを指す。「ＮＢＳ」はＮ−ブロモスクシニミドのことを指す。「ＴｓＯＨ」はｐ−トルエンスルホン酸のことを指す。「ＤＣＥ」はジクロロエタンのことを指す。「ＤＡＳＴ」は三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄のことを指す。「ＥＡ／Ｈ」は酢酸エチル／ヘキサン混合物のことを指す。「Ｐｄ２（ｄｂａ）３」はビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウムのことを指す。「ＢＩＮＡＰ」は２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ−１，１’−ビナフタレンのことを指す。「ＮＭＰ」はＮ−メチルピロリジンのことを指す。「ＴＭＳＣＮ」はトリメチルシリルシアニドのことを指す。「ＴＢＡＦ」はテトラブチルアンモニウムフルオライドのことを指す。「Ｔｆ２Ｏ」はトリフルオロメタンスルホン酸無水物のことを指す。「ＴＢＳＯ」はｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシのことを指す。「ＯＴｆ」はトリフルオロメタンスルホネートのことを指す。「ＭｅＴｉ（Ｏｉ−Ｐｒ））３」はトリイソプロポキシメチルチタンのことを指す。「ＢＢｒ３」は三臭化ホウ素のことを指す。「ＰＢｒ３」は三臭化リンのことを指す。「Ｐｄ（ＰＰｈ３）４」はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のことを指す。「ＯＡｃ」はアセテートのことを指す。「ＤＭＥ」はジメチルエタンのことを指す。「Ｅｔ２Ｏ」はジエチルエーテルのことを指す。「（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ」はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のことを指す。「ＤＭＦＤＭＡ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールのことを指す。「Ｅｔ３Ｎ」はトリエチルアミンのことを指す。「ｔＢｕ」はｔ−ブチルのことを指す。「ＤＩＰＥＡ」はジイソプロピルエチルアミンのことを指す。「ＥＤＣ」は−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸のことを指す。「ＨＯＡｃ」は酢酸のことを指す。「ｂｏｃ」はｔ−ブトキシカルボニルのことを指す。構造式中、「Ｐｈ」はフェニル基のことを指し、「Ｍｅ」はメチル基のことを指し、「Ｅｔ」はエチル基のことを指し、「Ｂｎ」はベンジル基のことを指し、「ＭｅＯＨ」はメタノールのことを指し、「ＯＴｆ」はトリフルオロメタンスルホネートのことを指し、「ＴＩＰＳＯ」はトリイソプロピルシラニルオキシ基のことを指し、「ＴＢＳＯ」はｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ基のことを指す。
【００６４】
本明細書に記載する実施例は本発明を例示するものであり、請求項に記載された本発明の範囲を限定することを目的とするものではない。調製例及び実施例では、ＭＤＬ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍｓ社製のＣｈｅｍＤｒａｗ ＵｌｔｒａのＡｕｔｏＮｏｍ ２．２又はＭＤＬ ＩＳＩＳ／Ｄｒａｗ Ｖｅｒｓｉｏｎ２．５ ＳＰ１のＡｕｔｏＮｏｍ ２０００を使用するか、又はＣｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ Ｓｅｒｖｉｃｅｓを利用することにより命名した。
【００６５】
Ｖａｒｉａｎ ＩＮＯＶＡ ４００ＭＨｚスペクトロメータを用い、１Ｈ ＮＭＲスペクトル（溶媒中）を得た。Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＭＳＤ ＳＬ）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ ＨＰ１１００計測器を用いてＬＣＭＳを実施した。Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ、３．５ミクロン）を固定相として用い、標準的な方法として、５−１００％のアセトニトリル／メタノール（５０：５０）の勾配（０．２％のギ酸アンモニウムを含有）で３．５分間処理し、更に５０℃のカラム温度で０．５分間、１００％のＢ液で１．０ｍＬ／分の流速で処理する方法を用いた。他の標準的な方法として、５−１００％のアセトニトリル／メタノール（５０：５０）の勾配（０．２％のギ酸アンモニウムを含有）で７分間処理し、更に５０℃のカラム温度で１分間、１００％のＢ液で１．０ｍＬ／分の流速で処理する方法を用いた。Ａｇｉｌｅｎｔ ＭＳＤ（ループマシン）を経た更なるＭＳ分析は、標準的なフロー注入分析（ＦＩＡ）であり、カラムを用いず、０．５ｍｌ／分の流速で、８０％のＭｅＯＨ（６．５ｍＭの酢酸アンモニウムを含有）で、３０秒のラン時間で処理することにより実施した。
【実施例】
【００６６】
反応式Ａ
【化４８】
反応式Ａにおいて、任意に置換されたアニリンを化合物２に変換し、更に離脱基（Ｌｇ）を有する化合物３に変換した。好ましくは、化合物２をＮ−ブロモスクシンイミドで処理し、ブロモメチル化合物を形成させる。
【００６７】
反応式Ｂ
【化４９】
反応式Ｂにおいて、任意に置換されたフェノール（４）を（例えばＴＢＳＣｌ）で保護して化合物５を形成させ、更に化合物５をアルデヒド（６）に変換した。化合物６を、保護基（Ｐｇ）及び離脱基（Ｌｇ）を有する化合物と反応させ、エーテル化合物７を得た。Ｐｇは−ＣＨ３又は−ＣＨ２−フェニルであってもよく、Ｌｇはメシレート又はハロであってもよい。好ましくはＬｇ−Ｐｇ化合物は、ＩＣＨ３又はＢｒ−ＣＨ２−フェニルである。アルデヒドを還元してアルコール（８）を形成させ、更に、化合物９に変換させた。好ましくは化合物８をＰＢｒ３でハロゲン化し、２−ブロモメチル化合物を得た。
【００６８】
化合物の保護及び脱保護による式Ｉａ及びその他の化合物の形成は、当業者に公知であり、文献にも記載されている（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．，１９９９）。
【００６９】
反応式Ｃ
【化５０】
反応式Ｃにおいて、シクロヘキサンカルボン酸エステル（１０）を、ＬＤＡなどの塩基と反応させ、非プロトン性溶媒（好ましくはＴＨＦ）中でブロモアセトニトリルでアルキル化し、化合物（１１）を形成させた。ニトリル（１１）を還元し、文献で説明されているように環化し、化合物（１２）を調製した（Ｒｅｄｄｙ，Ｐ．Ａ．；Ｈｓｉａｎｇ，Ｂ．Ｃ．Ｈ．；Ｌａｔｉｆｉ，Ｔ．Ｎ．；Ｈｉｌｌ，Ｍ．Ｗ．；Ｗｏｏｄｗａｒｄ Ｋ．Ｅ．；Ｒｏｔｈｍａｎ，Ｓ．Ｍ．；Ｆｅｒｒｅｎｄｅｌｌｉ，Ｊ．Ａ．；Ｃｏｖｅｙ，Ｄ．Ｆ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，１８９８−１９０６）。化合物（１２）を塩基（好ましくはＮａＨ）で処理し、化合物（３）でアルキル化して化合物（１３）を得た。フェニルホウ酸性試薬及び触媒（例えばパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン）を使用して、化合物（１３）をカップリング反応に供し、エステル（１４）を調製した。化合物（１４）を加水分解して酸（１５）を得、更に標準的なアミドカップリング条件（例えば１，１’−カルボニルジイミダゾール）を使用してアミンとカップリングし、（１６）を得た。
【００７０】
反応式Ｄ
【化５１】
反応式Ｄにおいて、化合物（１２）を塩基（好ましくはＮａＨ）で処理し、化合物（９）でアルキル化し、化合物（１７）を形成した。触媒と共に水素を使用するなどの適切な方法で化合物（１７）を脱保護し、得られたフェノールはトリフレート無水物（トリフルオロメタンスルホン酸無水物）及び塩基（例えばピリジン）と反応させ、（１８）を調製した。トリフレート（１８）を、文献（Ｘｕ Ｇ．、Ｗａｎｇ、Ｙ．Ｇ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００４、６、９８５−９８７）で説明される方法に従い、ＮＭＰ（１−メチル−２−ピロリジノン）中でアミン（例えばモルホリン）と反応させ、化合物（１９）を得た。
【００７１】
反応式Ｅ：
【化５２】
反応式Ｅにおいて、４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エステル（２０）のシス／トランス混合物を、適切な保護基（例えばＴＢＤＰＳ（ｔｅｒｔブチルジフェニルシリル））で保護し、化合物（２１）を調製した（Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．，１９９９を参照）。エステル（２１）を、ＬＤＡなどの塩基と反応させ、更に非プロトン性溶媒（好ましくはＴＨＦ）中でブロモアセトニトリルでアルキル化し、化合物（２２）を形成させた。ニトリル（２２）を還元し、文献で説明されているように環化し、化合物（２３）を調製した（Ｒｅｄｄｙ，Ｐ．Ａ．；Ｈｓｉａｎｇ，Ｂ．Ｃ．Ｈ．；Ｌａｔｉｆｉ，Ｔ．Ｎ．；Ｈｉｌｌ，Ｍ．Ｗ．；Ｗｏｏｄｗａｒｄ Ｋ．Ｅ．；Ｒｏｔｈｍａｎ，Ｓ．Ｍ．；Ｆｅｒｒｅｎｄｅｌｌｉ，Ｊ．Ａ．；Ｃｏｖｅｙ，Ｄ．Ｆ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，１８９８−１９０６）。化合物（２３）を塩基（好ましくはＮａＨ）で処理し、化合物（９）でアルキル化して化合物（２４）を形成し、更に通常の精製技術によりシス／トランス異性体の混合物として分離した。
【００７２】
反応式Ｆ
【化５３】
反応式Ｆにおいて、化合物（２４）を適切な方法（例えば触媒と水素を使用）によって脱保護し、フェノール（２５）を得、更にトリフレート無水物（トリフルオロメタンスルホン酸無水物）及び塩基（例えばピリジン）と反応させて（２６）を調製した。フェニルホウ酸性試薬及び触媒（例えばパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン）を用いて化合物（２６）をカップリング反応に供し、エステル（２７）を調製した。化合物（２７）の加水分解により保護された酸（２８）を得、それを標準的なアミドカップリング条件（例えば１，１’−カルボニルジイミダゾール）を使用してアミンとカップリングし、脱保護の後、アルコール（２９）を得た。純粋なトランス（又はシス）アルコール（２９）を、標準的な条件で酸化、還元することができ、それによりシス／トランスアルコール（３０）の混合物を調製し、更に標準的な精製技術を使用して分離した。
【００７３】
反応式Ｇ
【化５４】
反応式Ｇにおいて、化合物（３１）を、標準的な条件（例えばＴＥＭＰＯ（２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ）及びＮａＯＣｌ）を使用して酸化し、ケトン（３２）を調製した。ケトン（３２）を、ｔｅｒｔ−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン、更にヒドラジン水和物で段階的に反応させ、ラセミ体のピラゾール（３３）を調製した。キラルＨＰＬＣで精製し、純粋な鏡像異性体を分離した。
【００７４】
調製１：
３，５−ジクロロ−４−メチルアニリン
１，３−ジクロロ−２−メチル−５−ニトロベンゼン（０．５０ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ中に溶解させ、塩化スズ（ＩＩ）２水和物（２．７４ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）で一度に処理した。反応液を１時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過した。濾過液を水で４回、及び塩水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、暗色油状物となるまで濃縮した。残余物をシリカゲルクロマトグラフィで、５％〜１０％の酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶出して精製し、白いフレーク状の標題の生成物３４２ｍｇ（８０％）を得た。
【００７５】
調製２：
５−ブロモ−１，３−ジクロロ−２−メチルベンゼン
３，５−ジクロロ−４−メチルアニリンを４８％のＨＢｒ（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の中に懸濁し、沸点に近い温度となるまで混合物をヒートガンで加熱した。室温にスラリーを冷却し、更に氷／塩水浴で０℃に冷却した。亜硝酸ナトリウム（１０９ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の水溶液（２ｍＬ）を滴加した。添加終了後、反応液を冷水浴において更に１５分撹拌した。ＣｕＢｒ（１．０８ｇ、７．５３ｍｍｏｌ）の４８％のＨＢｒ（２ｍＬ）溶液を添加し、反応液を急速に撹拌しながら５０℃で１時間、加熱した。室温に反応液を冷却し、反応液を酢酸エチルで希釈して、水性層を除去した。水及び塩水で有機層を洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、セライトで濾過し、濃縮し、オレンジ色の残余物を得た。シリカゲルクロマトグラフィを使いヘキサンで溶出して残余物を精製し、黄色の固体として生成物１６４ｍｇ（４５％）を得た。
【００７６】
調製３：
５−ブロモ−２−（ブロモメチル）−１，３−ジクロロベンゼン
Ｎ２下で５−ブロモ−１，３−ジクロロ−２−メチルベンゼン（９７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（７６ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）及び過酸化ベンゾイル（１６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（５ｍＬ）溶液を３時間還流加熱した。室温に反応液を冷却し、濃縮し、オレンジ色の残余物を得た。シリカゲルクロマトグラフィを使いヘキサンで溶出して残余物を精製し、白い結晶として生成物１１２ｍｇ（８７％）を得た。
【００７７】
調製４：
Ｔｅｒｔ−ブチル−（３，５−ジクロロ−フェノキシ）−ジメチル−シラン
３Ｌのジメチルホルムアミド中に３，５−ジクロロフェノール（１ｋｇ、６．１３モル）を溶解させ、０℃に冷却した。イミダゾール（９１８．７４ｇ、６．７５ｍｏｌ）、更にｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（１０１７．１３ｇ、６．７５ｍｏｌ）を添加した。室温に混合物を加温し、１５分間撹拌した。水（６Ｌ）中に注ぎ、エーテル（４Ｌ）で抽出した。水で２回、１０％の塩化リチウム水溶液、更にブラインで有機層を洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、真空濃縮し、油状物１３５ｇを得た。
【００７８】
調製５：
２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド
４Ｌの無水テトラヒドロフラン中にｔｅｒｔ−ブチル−（３，５−ジクロロ−フェノキシ）−ジメチル−シラン（４２５ｇ、１．５モル）を溶解させ、−６８℃に冷却した。徐々にｓｅｃ−ブチルリチウム１．１当量（１０３．１ｇ、１．６１ｍｏｌ）を−６８℃で添加（〜１．７５時間）した。添加終了後、反応液を−７０℃で３０分間撹拌した。ジメチルホルムアミド（１６８．５ｇ、２．３ｍｏｌ）を添加し、反応液を−７０℃で１時間撹拌した。１Ｍの塩酸水溶液（３．５Ｌ）を添加し、反応液を室温に加温した。反応混合物をエーテル（５Ｌ）に注入し、水、更にブラインで洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させ、橙色固体となるまで真空濃縮した。冷却したジクロロメタンでリンスして粉末状とし、濾過し、２５０ｇ（８０％）の淡黄色の固体を得た。
【００７９】
調製６：
２，６−ジクロロ−４−ベンジルオキシ−ベンズアルデヒド
２Ｌのジメチルホルムアミド中の、２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（２５０ｇ、１．３ｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３６１．８ｇ、２．６２ｍｏｌ）の混合物を、臭化ベンジル（２６８．６４ｇ、１．５７ｍｏｌ）で処理した。室温で１時間、反応液を撹拌した。固体を濾別し、１２Ｌの水に注いだ。固体を濾別し、水で数回洗浄し、空気乾燥し、酢酸エチル中に溶解させた。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、〜１．５Ｌとなるまで真空濃縮した。一晩静置し、濾過した。最少量のヘキサンで固体を洗浄し、真空乾燥した。濾過物を真空下で濃縮し、ヘキサンでトリチュレートして第２の生成物を得、それを第１の生成物と混合し、２４５ｇの白色の結晶を得た。操作を繰り返し、３回目の生成物として淡い褐色の粉末８０ｇを得た（８８％の収率）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２６（ｓ、１Ｈ）７．４３（ｍ、５Ｈ）７．２８（ｓ、２Ｈ）５．２５（ｓ、２Ｈ）。
【００８０】
調製７：
（２，６−ジクロロ−４−ベンジルオキシ−フェニル）−メタノール
エタノール（３Ｌ）中の２，６−ジクロロ−４−ベンジルオキシ−ベンズアルデヒド（２４５ｇ、０．８７１モル）の０℃混合液を、水素化ホウ素ナトリウム（３２．９７ｇ、０．８９７モル）で処理した。室温に反応液を加温し、２時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム（８Ｌ）に添加した。ＣＨ２Ｃｌ２で混合物を抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で有機層を乾燥させた。真空内で溶媒を除去し、標題の生成物２４７ｇ（１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３８（ｍ、４Ｈ）７．３３（ｍ、１Ｈ）７．１２（ｓ、２Ｈ）５．１４（ｓ、２Ｈ）５．０５（ｔ、１Ｈ）４．５９（ｄ、２Ｈ）。
【００８１】
調製８：
２−ブロモメチル−１，３−ジクロロ−５−ベンジルオキシ−ベンゼン
ＴＨＦ（２．５Ｌ）中の（２，６−ジクロロ−４−ベンジルオキシ−フェニル）−メタノール（２４７ｇ、０．８７２モル）の０℃溶液を、三臭化リン（９４．４５ｇ、０．３５モル）で処理し、Ｎ２下、０℃で３０分間撹拌した。反応液を飽和ＮａＨＣＯ３に注入し、酢酸エチルで二度抽出した。Ｎａ２ＳＯ４で有機層を乾燥させ、真空内で溶媒を除去し、標題の生成物２６９ｇ（８９％）を得た。ＥＳ ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４６（Ｍ＋１）。
【００８２】
調製９：
１−シアノメチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
メチルシクロヘキサンカルボキシレート（１５．０ｇ、０．１０５モル）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の−７８℃溶液を、２Ｍのリチウムジイソプロピルアミドのヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン溶液（６３．３ｍＬ、０．１２６モル）で処理し、Ｎ２下、−７８℃で２０分間撹拌した。反応液をブロモアセトニトリル（２５．３１ｇ、０．２１１モル）で処理し、−７８℃で１５分間撹拌した。室温に反応液を加温し、４時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌで反応液を酸性化し、反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空内で溶媒を除去し、粗生成物を得た。シリカゲル上で０〜３０％の酢酸エチル／ヘキサン勾配で精製し、標題の生成物７．７８ｇ（４１％）を得た。Ｒｆ＝０．３２（３／１ヘキサン／酢酸エチル）。
【００８３】
調製１０：
２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
１−シアノメチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（４．２８ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）及び塩化コバルト（ＩＩ）六水化物（２．８１ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（８０ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）中の０℃混合液を、水素化ホウ素ナトリウム（４．４７ｇ、０．１１８モル）で徐々に処理し、室温に加温し、Ｎ２下で４８時間撹拌した。反応液を２８％の水酸化アンモニウム（３．１ｍＬ）で処理し、ｈｙｆｌｏで濾過した。濾過液から溶媒を真空内除去し、残留物を最少量の水及び塩水で希釈し、３：１＝クロロホルム：イソプロパノールで３回抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、溶媒を真空内で除去して粗生成物を得、シリカゲル上で０〜１０％のメタノール／ＣＨ２Ｃｌ２勾配で精製し、標題の生成物１．９５ｇ（５４％）を得た。Ｒｆ＝０．４６（９／１＝ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１５４（Ｍ＋）。
【００８４】
調製１１：
１−（２−フルオロ−エチル）−ピペラジンビストリフルオロ酢酸塩
１−ｂｏｃ−ピペラジン（４．０８ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−フルオロエタン（１６．６８ｇ、０．１３１モル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７．０ｇ、０．１３１モル）のアセトニトリル（４０ｍＬ）中の混合物を５０℃で１６時間加熱し、更に７時間還流加熱した。室温に反応液を冷却し、真空内で溶媒を除去した。残余物を１Ｎ ＮａＯＨ（２５ｍＬ）で処理し、酢酸エチルで二度抽出した。Ｎａ２ＳＯ４で有機層を乾燥させ、０〜１０％のメタノール勾配／ＣＨ２Ｃｌ２でシリカ上で粗生成物を精製し、４−（２−フルオロ−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５．０１ｇ（９９％）を得た（Ｒｆ＝０．３６（９／１＝ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール、Ｉ２染色）。４−（２−フルオロ−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液をＴＦＡ（１０ｍＬ）で処理し、室温で２時間撹拌した。真空内で溶媒を除去して油状物を得、次にジエチルエーテルを添加した。固体を沈殿させてスラリーを得、Ｎ２のコーン（ｃｏｎｅ）下で濾過した。フィルタ上で乾燥させ、標題の生成物の塩２．７３ｇ（８８％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１３３（Ｍ＋）。
【００８５】
調製１２：
２−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（０．５０ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液を６０％の水素化ナトリウム（０．２０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）で処理し、Ｎ２下で室温で２０分間撹拌した。０℃に反応液を冷却し、２−ブロモメチル−１，３−ジクロロ−５−ベンジルオキシ−ベンゼン（１．２４ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で１５分間撹拌し、室温に加温し、Ｎ２下で２時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌで反応液を酸性化し、反応液をジエチルエーテルで希釈し、更に水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で有機層を乾燥させ、真空内で溶媒を除去し粗生成物を得た。シリカゲル上で０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサン勾配で精製し、標題の生成物１．２３ｇ（９０％）を得た。Ｒｆ＝０．２３（３／１＝酢酸エチル／ヘキサン）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１８（Ｍ＋）。
【００８６】
調製１３：
２−（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
２−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（１．１８ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）及び２０％水酸化パラジウム（ＩＩ）／炭素（０．５０ｇ）の酢酸エチル（１００ｍＬ）中混合物をＮ２及びＨ２でパージし、室温で４時間、Ｈ２バルーン下で撹拌した。硫酸ナトリウムを混合物に添加し、ｈｙｆｌｏでろ過した。真空内で溶媒を除去し、９：１＝クロロホルム：メチルｔ−ブチルエーテルによって無勾配的にシリカゲル上で粗生成物を精製し、標題の生成物０．７２ｇ（７８％）を得た。Ｒｆ＝０．１８（９：１＝クロロホルム：メチルｔ−ブチルエーテル）。
【００８７】
調製１４：
トリフルオロメタン硫酸 ３，５−ジクロロ−４−（１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デス−２−イルメチル）−フェニルエステル
２−（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（０．２２９ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．３５ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．０２７ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の０℃溶液を、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．８７ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）で処理し、Ｎ２下、０℃で１時間撹拌した。反応液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ及び水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で有機層を乾燥させて、真空内で溶媒を除去し、標題の生成物０．８３ｇ（８２％）を得た。Ｒｆ＝０．５４（１／１＝ヘキサン／酢酸エチル）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６０（Ｍ＋）。
【００８８】
調製１５：
４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
シス／トランスのエチル４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸（２１．３ｇ、０．１２４モル）及びイミダゾール（１０．１０ｇ、０．１４８モル）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）溶液を、ｔ−ブチル−ジフェニルシリルクロリド（３７．３９ｇ、０．１３６モル）で処理し、室温で７２時間撹拌した。反応液をジエチルエーテルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ及び水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で有機層を乾燥させ、真空内で溶媒を除去し、粗生成物を得た。シリカゲル上で０〜２０％の酢酸エチル／ヘキサン勾配を使って精製し、標題の生成物４０．４ｇ（８０％）を得た。Ｒｆ＝０．４９及び０．２９（５／１＝ヘキサン／酢酸エチル）。
【００８９】
調製１６：
４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−１−シアノメチル−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（２１．２２ｇ、５１．７ｍｍｏｌ）の−７８℃ＴＨＦ（２００ｍＬ）の溶液を、ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン（３１ｍＬ、６２．０ｍｍｏｌ）中リチウムジイソプロピルアミドの２Ｍ溶液で処理し、Ｎ２下、−７８℃で１５分間撹拌した。反応液を−２０℃に加温し、再び−７８℃に冷却した。反応液をブロモアセトニトリル（９．３０ｇ、７７．５ｍｍｏｌ）で処理し、−７８℃で１時間撹拌した。室温に反応液を加温し、１時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌで反応液を酸性化し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で有機層を乾燥させ、真空内で溶媒を除去し、粗生成物を得、それをシリカゲル上で０〜２０％の酢酸エチル／ヘキサン勾配を使って精製し、標題の生成物１０．９６ｇ（４７％）を得た。Ｒｆ＝０．２５及び０．２１（５／１＝ヘキサン／酢酸エチル）ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５０（Ｍ＋）。
【００９０】
調製１７：
８−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−１−シアノメチル−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（７．１９ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）、塩化コバルト（ＩＩ）６水化物（１．９０ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１３０ｍＬ）及び水（６５ｍＬ）の０℃混合液を、水素化ホウ素ナトリウム（３．０２ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）を滴加して処理した。室温に加温し、Ｎ２下で１６時間撹拌した。反応液を５０℃で８時間加熱し、室温に冷却し、Ｎ２下で１６時間撹拌した。反応液を２８％の水酸化アンモニウム（２ｍＬ）で処理し、ｈｙｆｌｏで濾過した。真空内で濾過液から溶媒を除去し、最少量の水及び塩水で残余物を希釈し、３：１＝クロロホルム：イソプロパノールで３回抽出した。Ｎａ２ＳＯ４で有機層を乾燥させ、真空内で溶媒を除去し、粗生成物を得た。シリカゲル上で０〜１０％のメタノール／ＣＨ２Ｃｌ２勾配を使って精製し、標題の生成物１．２０ｇ（１８％）を得た。Ｒｆ＝０．４８及び０．６１（９／１＝ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０８（Ｍ＋）。
【００９１】
調製１８：
シス／トランス ２−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−８−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
８−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（２．３７ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液を、６０％の水素化ナトリウム（０．３５ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）で処理し、Ｎ２下、室温で１５分間撹拌した。０℃に反応液を冷却し、５−ベンジルオキシ−２−ブロモメチル−１，３−ジクロロ−ベンゼン（２．２１ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で１５分間撹拌し、室温に加温し、Ｎ２下で４時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌで反応を酸性化した。反応液をジエチルエーテルで希釈し、水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で有機層を乾燥させ、真空内で溶媒を除去し、粗生成物を得た。シリカゲル上で０〜２０％の酢酸エチル／ヘキサン勾配を使って精製し、２．９６ｇの異性体１（シス）Ｒｆ＝０．４６（３／１＝酢酸エチル／ヘキサン）、及び０．２３６ｇの異性体２（トランス）Ｒｆ＝０．３７（３／１＝酢酸エチル／ヘキサン）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７２（Ｍ＋）。
【００９２】
調製１９：
トランス ８−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
異性体２（トランス）２−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−８−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（０．２３６ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及び２０％の水酸化パラジウム（ＩＩ）／炭素（５０ｍｇ）の、ＴＨＦ（２５ｍＬ）及び酢酸エチル（５ｍＬ）中の混合物をＮ２及びＨ２でパージし、室温で１６時間、Ｈ２バルーン下で撹拌した。硫酸ナトリウムを混合物に添加し、ｈｙｆｌｏで濾過した。真空内で濾過液から溶媒を除去し、標題の生成物０．２２９ｇ（１００％）を得た。Ｒｆ＝０．２２（１／１＝酢酸エチル／ヘキサン）。
【００９３】
調製２０：
トリフルオロメタンスルホン酸 トランス ４−［８−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］１０−２−イルメチル］−３，５−ジクロロフェニルエステル
８−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（０．２２９ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．０６１ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．００５ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）の、０℃ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）溶液を、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．１６７ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）で処理し、Ｎ２下、０℃で１時間撹拌した。反応液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ及び水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で有機層を乾燥させて、真空内で溶媒を除去し、標題の生成物０．２３０ｇ（８２％）を得た。Ｒｆ＝０．２９（３／１＝ヘキサン／酢酸エチル）。
【００９４】
調製２１：
トランス ４’−［８−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］１０−２−イルメチル］−３’，５’−ジクロロ−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル
トリフルオロメタンスルホン酸 ４−［８−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デス−２−イルメチル］−３，５−ジクロロフェニルエステル（０．２３ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及び４−メトキシカルボニルフェニルホウ酸（０．０６８ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５ｍＬ）及び２Ｍの炭酸ナトリウム（０．５ｍＬ）中の混合物をＮ２でパージした。反応液をＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１８ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）で処理し、Ｎ２下、８０℃で９０分間加熱した。反応液を冷却し、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ及び水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で有機層を乾燥させ、真空内で溶媒を除去し、粗生成物を得た。シリカゲル上で０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサン勾配を使って精製し、標題の生成物０．２２ｇ（１００％）を得た。Ｒｆ＝０．２０（３／１＝ヘキサン／酢酸エチル）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７００（Ｍ＋）。
【００９５】
調製２２：
トランス ４’−［８−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デス−２−イルメチル］−３’，５’−ジクロロ−ビフェニル−４−カルボン酸
調製２１（０．２２ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）及びメタノール（０．５ｍＬ）中混合物を、２Ｍの水酸化リチウム（０．８ｍＬ）で処理し、室温で１６時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ及び水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で有機層を乾燥させ、真空内で溶媒を除去し、標題の生成物０．１８５ｇ（８６％）を得た。Ｒｆ＝０．１１（１／１＝ヘキサン／酢酸エチル）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７００（Ｍ＋）。
【００９６】
調製２３：
トランス ８−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−［３，５−ジクロロ−４’−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
調製２２（０．１８３ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）溶液を、１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．０６９ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）で処理し、Ｎ２下、室温で１時間撹拌した。更に、反応液を４−（トリフルオロメチル）ピペリジンＨＣｌ（０．１０１ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）で処理し、Ｎ２下、室温で１６時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ及び水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で有機層を乾燥させ、真空内で溶媒を除去し、粗生成物を得た。シリカゲル上で０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサン勾配で精製し、標題の生成物０．１９ｇ（８７％）を得た。Ｒｆ＝０．２６（１／１＝ヘキサン／酢酸エチル）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：８２１（Ｍ＋）。
【００９７】
調製２４：
２−［３，５−ジクロロ−４’−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１，８−ジオン
シス−［３，５−ジクロロ−４’−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−８−ヒドロキシ−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（５８２ｇ、１．０６ｍｍｏｌ、０．）及び２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ（ＴＥＭＰＯ）（０．０１３ｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）溶液を、臭化カリウム（０．０１０ｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）溶液と混合し、０℃に冷却した。５．２５％のＮａＯＣｌ（３ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３（０．１３３ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃反応混合物に添加し、３０分間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で有機層を乾燥させて、真空内で溶媒を除去し、標題の生成物０．５４７９ｇ（９４％）を得た。Ｒｆ＝０．４３（１００％の酢酸エチル）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４９（Ｍ＋）。
【００９８】
調製２５：
シス８−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−（３，５−ジクロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
トリフルオロメタンスルホン酸 ４−［８−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デス−２−イルメチル］−３，５−ジクロロフェニルエステル（１．１９ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）及び４−フルオロフェニルホウ酸（０．２７ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２４ｍＬ）及び２Ｍの炭酸ナトリウム（２．４ｍＬ）中混合物を、Ｎ２でパージした。反応液をＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０９４ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）で処理し、Ｎ２下、８０℃で９０分間加熱した。反応液を冷却し、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ及び水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で有機層を乾燥させ、真空内で溶媒を除去し、粗生成物を得た。シリカゲル上で０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサン勾配を使って精製し、標題の生成物０．８１ｇ（７６％）を得た。Ｒｆ＝０．４７（３／１＝ヘキサン／酢酸エチル）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７００（Ｍ＋）。
【００９９】
調製２６：
２−［３，５−ジクロロ−４’−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１，８−ジオン
シス２−［３，５−ジクロロ−４’−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−８−ヒドロキシ−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（０．２３２ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及び２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ（ＴＥＭＰＯ）（０．００５ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）溶液を、臭化カリウム（０．００４ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）溶液と混合し、０℃に冷却した。５．２５％のＮａＯＣｌ（１．１３ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３（０．０５０ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液を調製し、０℃の反応混合液に添加し、得られた混合液を３０分間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、溶媒を真空内で除去して粗生成物を得、それをシリカゲル上で酢酸エチルの５０〜１００％／ヘキサンの勾配を使用して精製し、標題の生成物０．１９１ｇ（８３％）を得た。Ｒｆ＝０．３２（１００％の酢酸エチル）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４９（Ｍ＋）。
【０１００】
実施例１：
２−（４−ブロモ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
【化５５】
２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（０．１３８ｇ、０．９０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を、６０％の水素化ナトリウム（０．０５４ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）で処理し、Ｎ２下、室温で１５分間撹拌した。０℃に反応液を冷却し、５−ブロモ−２−（ブロモメチル）−１，３−ジクロロベンゼン（０．３１６ｇ、０．９９１ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で１５分間撹拌した。室温に加温し、Ｎ２下で２時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌで反応液を酸性化した。ジエチルエーテルで希釈し、水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で有機層を乾燥させ、真空内で溶媒を除去し、粗生成物を得た。シリカゲル上で０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサン勾配を使って精製し、標題の生成物０．２５８ｇ（７３％）を得た。Ｒｆ＝０．２４（３／１＝酢酸エチル／ヘキサン）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９２（Ｍ＋）。
【０１０１】
実施例２：
２−（３，５−ジクロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
【化５６】
２−（４−ブロモ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（０．０９１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び４−フルオロフェニルホウ酸（０．０９７ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の、トルエン（６ｍＬ）及び２Ｍの炭酸ナトリウム（０．８ｍＬ）混合液をＮ２でパージした。反応液をＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１３ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）で処理し、Ｎ２下、９０℃で２時間加熱した。反応液を冷却し、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ及び水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で有機層を乾燥させ、真空内で溶媒を除去し、粗生成物を得た。シリカゲル上で０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサン勾配を使って精製し、標題の生成物０．０９６ｇ（１００％）を得た。Ｒｆ＝０．２５（３／１＝ヘキサン／酢酸エチル）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０６（Ｍ＋）。
【０１０２】
実施例３：
３’，５’−ジクロロ−４’−（１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デス−２−イルメチル）−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル
【化５７】
２−（４−ブロモ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（０．１４ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及び４−メトキシカルボニルフェニルホウ酸（０．１９ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の、トルエン（１０ｍＬ）及び２Ｍの炭酸ナトリウム（１．２５ｍＬ）混合液を、Ｎ２でパージした。反応液をＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０４１ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）で処理し、Ｎ２下、９０℃で４時間加熱した。反応液を冷却し、酢酸エチルで希釈し、更に１Ｎ ＨＣｌ及び水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で有機層を乾燥させ、真空内で溶媒を除去し、粗生成物を得た。シリカゲル上で０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサン勾配を使って精製し、標題の生成物０．１０２ｇ（６４％）を得た。Ｒｆ＝０．５１（１／１＝ヘキサン／酢酸エチル）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４６（Ｍ＋）。
【０１０３】
実施例４：
３’，５’−ジクロロ−４’−（１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デス−２−イルメチル）−ビフェニル−４−カルボン酸
【化５８】
実施例３（０．０８７ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液を５Ｎ ＮａＯＨ（０．６０ｍＬ）で処理し、室温で１６時間撹拌した。真空内で溶媒を除去し、残余物を得、それを１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。混合液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で有機層を乾燥させ、真空内で溶媒を除去し、標題の生成物０．０８６ｇ（１００％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３２（Ｍ＋）。
【０１０４】
実施例５：
２−［３，５−ジクロロ−４’−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
【化５９】
実施例４（０．０７９ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）溶液を１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．０４７ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）で処理し、Ｎ２下、室温で１時間撹拌した。更に、反応液を４−（トリフルオロメチル）ピペリジンＨＣｌ（０．０８７ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）で処理し、Ｎ２下、室温で１６時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ及び水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で有機層を乾燥させ、真空内で溶媒を除去し、粗生成物を得た。シリカゲル上で０〜１０％のメタノール／ＣＨ２Ｃｌ２勾配、更にシリカゲル上で無勾配的に５０／５０＝酢酸エチル／ヘキサンで精製し、標題の生成物０．０６７ｇ（６４％）を得た。Ｒｆ＝０．６８（９／１＝ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６７（Ｍ＋）。
【０１０５】
実施例６：
２−｛３，５−ジクロロ−４’−［４−（２−フルオロ−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ビフェニル−４−イルメチル｝−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
【化６０】
実施例４及び１−（２−フルオロ−エチル）−ピペラジンビストリフルオロ酢酸塩を用い、実施例５に記載の方法に基本的に従い、実施例６を調製した。シリカゲル上で精製し、標題の生成物０．１５３ｇを得た。Ｒｆ＝０．４２（９：１＝ＣＨ２Ｃｌ２：メタノール）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４６（Ｍ＋）。
【０１０６】
実施例７：
２−（２，６−ジクロロ−４−モルホリン−４−イル−ベンジル）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
【化６１】
トリフルオロメタンスルホン酸 ３，５−ジクロロ−４−（１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デス−２−イルメチル）−フェニルエステル（０．１５ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びモルホリン（０．０９９ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の、１−メチル−２−ピロリジン（２．５ｍＬ）溶液を、マイクロ波反応器内で２０１℃で１．５時間加熱した。室温に反応を冷却し、２ＭのＬｉＯＨ（１ｍＬ）で処理し、室温で１６時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で有機層を乾燥させ、真空内で溶媒を除去し、粗生成物を得た。５％のメチルｔ−ブチルエーテル／クロロホルムを使用して、無勾配的にシリカゲルクロマトで精製し、標題の生成物０．０６４ｇ（５０％）を得た。Ｒｆ＝０．２２（９：１＝クロロホルム：メチルｔ−ブチルエーテル）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９７（Ｍ＋）。
【０１０７】
実施例８：
トランス ２−［３，５−ジクロロ−４’−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−８−ヒドロキシ−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
【化６２】
８−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−［３，５−ジクロロ−４’−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（０．１９ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（６ｍＬ）及び水（３ｍＬ）混合液をトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）で処理し、還流加熱し、Ｎ２下で２時間撹拌した。反応液を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水及び飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で有機層を乾燥させ、真空内で溶媒を除去し、粗生成物を得た。シリカゲル上で５０〜１００％の酢酸／エチルヘキサン勾配を使って精製し、標題の生成物０．８９ｇ（５７％）を得た。Ｒｆ＝０．０９（１００％の酢酸エチル）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８３（Ｍ＋）。
【０１０８】
実施例９：
シス２−［３，５−ジクロロ−４’−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−８−ヒドロキシ−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
【化６３】
異性体１（シス）２−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−８−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オンを使用して、実施例８に記載の方法に基本的に従い、実施例９を調製し、標題の生成物０．１８５ｇを得た。Ｒｆ＝０．１５（１００％の酢酸エチル）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８３（Ｍ＋）。
【０１０９】
実施例１０：
シス−［３，５−ジクロロ−４’−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−８−ヒドロキシ−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
【化６４】
異性体１（シス）２−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−８−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン及び４，４−ジフルオロピペリジン塩酸を用い、実施例８に記載の方法に基本的に従い、実施例１０を調製した。シリカゲル上で精製し、標題の生成物０．６４ｇを得た。Ｒｆ＝０．１４（１００％の酢酸エチル）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５１（Ｍ＋）。
【０１１０】
実施例１１：
トランス−［３，５−ジクロロ−４’−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−８−ヒドロキシ−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
【化６５】
２−［３，５−ジクロロ−４’−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１，８−ジオン（０．３８６ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の０℃メタノール（１０ｍＬ）溶液を、水素化ホウ素ナトリウム（０．０４０ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で３０分間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌで反応液を酸性化し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で有機層を乾燥させ、真空内で溶媒を除去し、シス：トランス異性体の混合物を得た。シリカゲル上で酢酸エチルの５０〜１００％／ヘキサン勾配を使用してシリカゲル精製し、標題の生成物０．０７３ｇ（１９％）を得た。Ｒｆ＝０．１３（１００％の酢酸エチル）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５１（Ｍ＋）。
【０１１１】
実施例１２：
シス２−（３，５−ジクロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−８−ヒドロキシ−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
【化６６】
８−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−（３，５−ジクロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オンを使用して、実施例８に記載の方法に基本的に従い、実施例１２を調製し、標題の生成物０．４４ｇを得た。Ｒｆ＝０．２２（１００％の酢酸エチル）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２２（Ｍ＋）。
【０１１２】
実施例１３：
【化６７】
２−［３，５−ジクロロ−４’−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１，８−ジオン（０．１６０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍＬ）溶液を、ｔｅｒｔ−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン（０．０６２ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）で処理し、９０℃に加熱し、Ｎ２下で２．５時間撹拌した。反応液を冷却し、真空内で溶媒を除去して、油状物を得、メタノール（３ｍＬ）中に当該油状物を溶解させた。ヒドラジン水和物（０．０１５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加し、Ｎ２下、室温で１６時間反応液を撹拌した。真空内で溶媒を除去して油状物を得、それを酢酸エチルに溶解した。水で有機層を抽出して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去し、粗生成物を得た。０〜１０％のメタノール／ＣＨ２Ｃｌ２勾配を使用してシリカゲル精製し、標題の生成物０．１０９ｇ（６６％）を得た。Ｒｆ＝０．４０（９／１＝ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０５（Ｍ＋）。
【０１１３】
実施例１４：
【化６８】
シス−２−（３，５−ジクロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−８−ヒドロキシ−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オンを使用して、実施例１３に記載の方法に基本的に従い、実施例１４を調製し、標題の生成物０．３１９ｇを得た。Ｒｆ＝０．３９（９／１＝ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４４（Ｍ＋）。
【０１１４】
実施例１５及び１６
【化６９】
キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ ８×３５ｃｍカラム、無勾配５０：５０＝３Ａエタノール：ヘプタン／０．２％のジメチルエチルアミン、４００ｍＬ／分、ＵＶ２６０ｎｍ）で実施例１４を鏡像異性体に分離し、１２０ｍｇの鏡像異性体１（ｅｅ＝９７．０％）及び９６ｍｇの鏡像異性体２（ｅｅ＝９５．６％）を得た。分析ＨＰＬＣ：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ ４．６×１５０ｍｍのカラム、無勾配５０：５０＝３Ａ エタノール：ヘプタン／０．２％のジメチルエチルアミン、０．６ｍＬ／分、２５０ｎｍＵＶ、異性体１が５．５分後に溶出、異性体２が６．６分後に溶出。ＥＳ ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４４（Ｍ＋）。
実施例１５＝異性体１。
実施例１６＝異性体２。
【０１１５】
実施例１７及び１８：
【化７０】
キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ ５×３３ｃｍカラム、無勾配６０：４０＝３Ａエタノール：ヘプタン／０．２％のジメチルエチルアミン、１５００ｍＬ／分、ＵＶ２７０ｎｍ）で実施例１３を鏡像異性体に分離し、３２ｍｇの鏡像異性体１（＞９９％のｅｅ）及び２８ｍｇの鏡像異性体２（９８．２％のｅｅ）を得た。分析ＨＰＬＣ：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ ４．６×１５０ｍｍのカラム、無勾配６０：４０＝３Ａ エタノール：ヘプタン／０．２％のジメチルエチルアミン、０．６ｍＬ／分、２７０ｎｍＵＶ、異性体１が１１．６分後に溶出、異性体２が１４．７分後に溶出。ＥＳ ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０５（Ｍ＋）。
実施例１７＝異性体１。
実施例１８＝異性体２。
【０１１６】
以下のセクションにおいて、酵素的及び機能的アッセイによる本発明の化合物の評価に関して記載する。
【０１１７】
１１β−ＨＳＤ １型酵素アッセイ
ヒトの１１β−ＨＳＤ １型の活性は、蛍光試験法を用い、ＮＡＤＰＨ生成をアッセイすることにより測定した。固体の化合物は、１０ｍＭの濃度となるようにＤＭＳＯに溶解させた。各々の２０μＬを９６穴ポリプロピレン製ヌンクプレートのカラムへ添加し、そこで更に５０倍に希釈し、その後二段階滴定し、それをＴｅｃａｎ Ｇｅｎｅｓｉｓ ２００自動化システムを使用して更にＤＭＳＯを添加しながら、プレート全体にわたり、１０回行った。プレートを更に、Ｔｅｃａｎ Ｔｅｍｏ ９６穴ヘッド及びＵｌｔｒａ ３８４プレートリーダーを装備したＴｅｃａｎ Ｆｒｅｅｄｏｍ ２００システムへ取付けた。９６穴ポリプロピレン製ヌンクプレートに試薬を添加し、以下のとおり、黒い９６穴Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｈｉｇｈ Ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙアッセイプレート（４０μＬ／ウェル）に個々に添加した。基質（２．２２ｍＭのＮＡＤＰ、５５．５μＭ Ｃｏｒｔｉｓｏｌ、１０ｍＭのトリス、０．２５％のＰｒｉｏｎｅｘ、０．１％のトリトンＸ−１００）：９μＬ／ウェル、水：３μＬ／ウェル（化合物用のウェル又はコントロール及びスタンダードウェル）、組換えヒト１１β−ＨＳＤ １型酵素：６μＬ／ウェル、希釈した化合物：２μＬ／ウェル。最終的な阻害％の算出は、最小及び最大のアッセイデータを示す一連のウェルのデータを加算して行った（６６７μＭカルベノキソロンと共に基質を含有する１セット（バックグラウンド）、及び化合物を含まず、基質及び酵素を含有する他のセット（最大シグナル）。最終的なＤＭＳＯ濃度は全ての化合物、コントロール及びスタンダードにおいて、０．５％であった。次にプレートを１５秒間Ｔｅｃａｎのロボットアームによってシェーカーに配置し、カバーをかけ、室温で３時間インキュベートした。インキュベート終了後、Ｔｅｃａｎロボットアームによって、個々のスタッカから各プレートを取り出し、２５０μＭカルベノキソロン溶液を５μＬ／ウェルで添加し、酵素反応を停止させた。プレートを更に１５秒間振とうし、次にｕｌｔｒａ ３８４マイクロプレートリーダー（３５５ＥＸ／４６０ＥＭ）でＮＡＤＰＨの蛍光を検出した。
【０１１８】
実施例化合物の１１−βＨＳＤ１アッセイのデータを以下に示す。
【０１１９】
【表１】
【０１２０】
また本発明の化合物を、１１−βＨＳＤ１の場合と同様のアッセイ（代わりに１１−βＨＳＤ２エンザイムを用いた）で、１１−βＨＳＤ２に対する選択性を解析した。１１−βＨＳＤ２エンザイムを用いたアッセイは、本願明細書に記載のとおりに実施し、また公知の方法により補足できる。
【０１２１】
ヒトの大動脈平滑筋細胞アッセイ：
ヒトの大動脈平滑筋細胞（ＡｏＳＭＣ）の初代細胞を、継代数６となるまで５％ウシ胎児血清を含有する培地中で培養し、次に遠心分離してペレット化し、１１β−ＨＳＤ１の発現を誘導するために、１２ｎｇ／ｍＬのｈＴＮＦαを含有する０．５％ウシ胎児血清入りの試験培地中に９×１０４細胞／ｍＬの密度で再懸濁した。１００μＬ／ウェル（９×１０３細胞／ウェル）で９６穴の組織培養アッセイプレートに細胞を播き、３７℃で４８時間（５％のＣＯ２）インキュベートした。誘導後、細胞を３７℃で４時間、５％のＣＯ２条件下で、試験化合物を含有するアッセイ培地中でインキュベートし、アッセイ用培地中に溶解させた１０μＬ／ウェルの１０μＭコルチゾン溶液で処理し、３７℃で１６時間（５％のＣＯ２）インキュベートした。各ウェルの培地を、競合的蛍光共鳴時間分割イムノアッセイを使用する、コルチゾルによる次のアッセイ用のプレートへ移した。溶液中では、アロフィコシアニン（ＡＰＣ）−コルチゾルコンジュゲートと、遊離コルチゾル検体が、マウス抗コルチゾル抗体／ユーロピウム（Ｅｕ）−抗マウスＩｇＧ複合体との結合に関して競合する。遊離コルチゾルの濃度増加により、ユーロピウム−ＩｇＧからのＡＰＣ−コルチゾル複合体へのエネルギー移動が減少し、それによりＡＰＣ蛍光が減弱する。ユーロピウム及びＡＰＣの蛍光輝度を、ＬＪＬ Ａｎａｌｙｓｔ ＡＤを使用して測定した。ユーロピウム及びＡＰＣの励起は３６０ｎｍの励起により行い、各々６１５ｎｍ及び６５０ｎｍの発光フィルターを使用して発行を測定した。ユーロピウムの時間分割パラメータは、２００μｓの遅延を伴う、１０００μｓインテグレーション時間とした。ＡＰＣパラメータは、５０μｓの遅延を伴う１５０μｓインテグレーション時間とした。ＡＰＣにおいて、測定する蛍光輝度は、Ｅｕ蛍光輝度で除算（ＡＰＣ／Ｅｕ）することにより修飾した。更にこの比率を用い、４−パラメータロジスティック方程式にフィットさせたコルチゾル標準曲線を使用して、内挿法により、未知のコルチゾル濃度を測定した。更にこれらの濃度を用い、濃度対阻害％をプロットし、４−パラメータ曲線にフィットさせ、ＩＣ５０濃度をレポートすることによって、化合物の活性を測定した。
【０１２２】
本願明細書に開示される全ての実施例は、５００ｎＭ未満のＩＣ５０で、ヒト大動脈平滑筋細胞アッセイにおいて活性を示した。本願明細書に開示される好適な実施例は、３００ｎＭ未満のＩＣ５０で、ヒト大動脈平滑筋細胞アッセイにおいて活性を示した。ヒト大動脈平滑筋細胞アッセイにおける、実施例化合物のデータを以下に示す。
【０１２３】
【表２】
【０１２４】
急性Ｉｎ Ｖｉｖｏコルチゾン転換アッセイ
化合物をマウスに経口投与し、そのマウスに、化合物投与後、所定の時点でコルチゾンを皮下注射し、その後各マウスの血液を採取した。次に単離した血清をＬＣ−ＭＳ／ＭＳを用いてコルチゾン及びコルチゾルのレベルを分析し、更に平均コルチゾルレベル及び各投与群の阻害％の算出を行った。具体的には、オスのＣ５７ＢＬ／６マウス（２５ｇの平均体重）を、Ｈａｒｌａｎ Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙから入手した。正確な体重を到着時点で測定し、同様の体重を有するマウス群に無作為に分けた。化合物は２５ｇの推定平均重量で、様々な投与量となるように１％（ｗ−ｗ）ＨＥＣ、０．２５％（ｗ−ｗ）ポリソルベート８０、０．０５％（ｗ−ｗ）ダウコーニング消泡剤＃１５１０−ＵＳ混合液中で調製した。化合物を経口投与（動物につき２００μｌ）し、更に化合物投与後、１〜２４時間において、３０ｍｇ／ｋｇのコルチゾンを、動物あたり２００μｌで皮下投与した。コルチゾン投与の１０分後、各動物をＣＯ２室で１分間置いて安楽死させ、更に心臓穿刺を介して血清分離チューブ中に血液を採取した。完全に凝固させた後、チューブを２５００×ｇで４℃で１５分間遠心分離し、９６穴プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ社、Ｃｏｓｔａｒ ＃４４１０、クラスターチューブ、１．２ｍｌ、ポリプロピレン製）のウェルへ単離した血清を添加し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ解析を行うまで、プレートを−２０℃で凍結させた。解析時に血清サンプルを解凍し、アセトニトリルを含有するｄ４−コルチゾル内部スタンダードを添加してタンパク質を析出させた。サンプルをボルテックスして混合し、遠心分離した。加温した窒素流中で上澄を蒸発除去させた。抽出物をメタノール／水（１：１）中で再調製し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳシステムへ注入した。コルチゾン及びコルチゾル濃度を、３重の四重極子質量分光光度計上で陽ＡＣＰＩイオン化後に、選択的な反応モニタリングモードによりアッセイした。
【０１２５】
実施例化合物による、急性ｉｎ ｖｉｖｏコルチゾン転換アッセイのデータを以下に示す。
【０１２６】
【表３】
【０１２７】
薬理学的に許容できる塩、及びそれらを調製するための一般方法は公知である。詳細は、例えばＰ．Ｓｔａｈｌら、“ＨＡＮＤＢＯＯＫ ＯＦ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＳＡＬＴＳ：ＰＲＯＰＥＲＴＩＥＳ，ＳＥＬＥＣＴＩＯＮ ＡＮＤ ＵＳＥ”，（ＶＣＨＡ／Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２００２）、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら、”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，”Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．６６，Ｎｏ．１，Ｊａｎｕａｒｙ １９７７を参照されたい。本発明の化合物は好ましくは種々の経路で投与される医薬組成物として製剤化される。最も好ましくはかかる組成物は経口投与用に製剤化する。かかる医薬組成物及びその調製方法は公知技術である。かかる形態では、製剤は適切な量（例えば所望の効果を得るための有効量）の有効成分を含む適切なサイズのユニットドーズに分割する。例えば「ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ：ＴＨＥ ＳＣＩＥＮＣＥ ＡＮＤ ＰＲＡＣＴＩＣＥ ＯＦ ＰＨＡＲＭＡＣＹ」（Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏら編、１９版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，１９９５）を参照のこと。
【０１２８】
本発明の有効量を構成するのに必要となる、式（Ｉ）の化合物又はその薬理学的に許容できる塩の具体的な量は、治療しようとする症状の具体的な状況により変化する。投与量、投与経路及び投与回数等は、主治医により決定されるのが最も好ましい。通常、経口投与又は非経口投与のための許容・有効量範囲は約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、ヒト患者に換算すると約６ｍｇ〜６００ｍｇ、より典型的には３０ｍｇ〜２００ｍｇである。本願明細書に記載されている疾患の治療においては、かかる投与は、治療を必要とする患者に１〜３回／日で行うか、又は効果的である限り、必要な頻度で行う。
【０１２９】
製剤を調製する当業者は、選択される化合物、障害又は治療される状態、障害又は状態のステージ及び他の関連した状況の特定の特徴によって、適当な形及び投与様式を直ちに選択できる。（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．（１９９０））。本願明細書に係る化合物は、種々の経路で投与できる。本願明細書に記載されている障害に罹患する、若しくはそれが進行するリスクを有する患者を治療する際、式（Ｉ）の化合物又はその薬理学的に許容できる塩を、有効量で生物学的に利用可能となる、いかなる形態又は方法（経口及び腸管外経路など）によって、投与してもよい。例えば、有効成分を直腸内、経口、吸入、皮下、筋肉注射、経静脈、経皮、鼻腔内、眼内、局所、舌下、バッカル及び他の任意の経路で投与できる。特に、経口投与が、本願明細書に記載の障害の治療においては好ましい。経口投与が不可能で、かつ望ましくない場合には、非経口的投与（例えば腹腔内、筋肉内、経静脈）に適する形態で当該組成物を調製できる。
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本特許出願は、２００６年４月２５日に出願の米国仮特許出願第６０／７４５５７４号の優先権を主張する。
【０００２】
（技術分野）
本発明は１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ タイプ１（以下「１１−β−ＨＳＤ１」）の阻害化合物、並びにその医薬組成物及びヒト又は動物の治療への当該化合物及び組成物の使用、並びに当該阻害化合物の調製に有用な新規な中間体の提供に関する。本発明の化合物は、１１−β−ＨＳＤ１を強力かつ選択的に阻害し、それにより１１−β−ＨＳＤ１の変調に応答する障害（例えば糖尿病、メタボリックシンドローム、認知障害など）の治療に有用である。
【背景技術】
【０００３】
肝、脂肪組織及び筋において、活性を示す糖質コルチコイドは、グルコース、脂質及びタンパク質代謝の重要なレギュレータである。慢性的な糖質コルチコイド過剰はインスリン抵抗性、内臓の肥満症、高血圧及び異脂肪血症を伴い、またメタボリックシンドロームの古典的な特徴を示す。１１−β−ＨＳＤ１は、不活性コルチゾンの活性コルチゾルへの転換を触媒するため、メタボリックシンドロームの進行との関連がこれまで示唆されている。特にげっ歯類及びヒトにおける研究成果から、メタボリックシンドロームと１１−β−ＨＳＤ１との関連が示されている。また更なる研究成果から、２型糖尿病患者において、１１−β−ＨＳＤ１を特異的に阻害する薬剤が、肝臓における糖新生によって、血糖を低下させ、中心性肥満を減少させ、アテローム生成的なリポタンパク質表現型を改良し、血圧を低下させ、インスリン抵抗性を低下させることが示されている。筋肉内におけるインシュリン効果が強化され、更に小島β細胞からのインシュリン分泌も増加されうる。また、動物及びヒトにおける研究成果から、糖質コルチコイドの過剰により認知機能が損なわれることが示されている。更に最近の研究成果から、１１−β−ＨＳＤ１の不活性化により、ヒト及びマウスにおいて、記憶が強化されることが示されている。更に、１１−β−ＨＳＤ阻害化合物カルベノキソロンが健康な初老の男性及び２型糖尿病患者の認知機能を改良し、また１１−β−ＨＳＤ１遺伝子の不活性化によりマウスの老化により誘発される障害を防止することが示されている。更に、医薬品による１１−β−ＨＳＤ１の選択的阻害により、マウスの記憶力が改良されることが最近示されている。
【０００４】
１１−β−ＨＳＤ１阻害剤に関する報告が、近年幾つかなされている。例えば、１１−β−ＨＳＤの阻害化合物としてアダマンチルアセトアミドを開示している特許文献１、１１−β−ＨＳＤの阻害化合物としてピロリジン−２−オン及びピペリジン−２−オン誘導体を開示している特許文献２、及び１１−β−ＨＳＤの阻害化合物としてアダマンチルピロリジン−２−オン誘導体を開示している特許文献３を参照されたい。１１−β−ＨＳＤ１が関与する疾患の治療法が多く存在するにもかかわらず、現在行われている治療法に幾つかの欠点が存在する（例えば不十分な効果、許容できない副作用及び特定の患者集団における禁忌など）。
【特許文献１】国際公開第２００４／０５６７４４号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００５／１０８３６０号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００５／１０８３６１号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
以上より、１１−β−ＨＳＤ１を阻害し、１１−β−ＨＳＤ１阻害が良好な効果をもたらしうる疾患を治療するための、代替的若しくは改良された医薬品を使用することを特徴とする、新規な治療方法に対するニーズが依然存在する。本発明は、ある新規な化合物が１１−β−ＨＳＤ１に対する強力かつ選択的な阻害活性を示すという発見に基づくものであり、それは当該技術分野に対する貢献となる。本発明は特定の構造及びそれらの活性において、先行技術を凌駕するものである。糖尿病、メタボリックシンドローム及び認知障害を治療するための新規な方法に対するニーズが依然存在するため、これらの及びその他のニーズを満たすことが本発明の目的である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、以下の式Ｉの構造式で表される化合物、又はその薬理学的に許容できる塩の提供に関する。
【化１】
（Ｉ）
詳細には、式中、Ｒａは水素又は−ＯＨであり、Ｒｂは水素であるか、又は、Ｒａ及びＲｂはそれらが結合しているシクロヘキシル環と共に結合して
【化２】
を形成し、式中、星印は式Ｉのラクタム環と共有される炭素原子を表し、
Ｒ１は水素、ハロゲン、−Ｏ−ＣＨ３（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、又は−ＣＨ３（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２は水素、ハロゲン、−Ｏ−ＣＨ３（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、又は−ＣＨ３（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ３は水素又はハロゲンであり、
Ｒ４は−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、
−ＳＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、
−Ｏ−フェニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＨ２−フェニル、−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
−ＮＨＳＯ２−フェニル（Ｒ２１）（Ｒ２１）、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、
【化３】
であり、式中、点線は式ＩのＲ４位置への結合部位を表し、
Ｒ５は水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８）、−フェニル（Ｒ２１）（Ｒ２１）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
【化４】
であり、式中、点線はＲ５により示される位置への結合部位を表し、
式中、ｍは１、２又は３であり、
式中、ｎは０、１又は２であり、ｎが０であるとき（ＣＨ２）ｎは結合であり、
Ｒ６は水素、ハロゲン、−ＣＮ又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ７は水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ８は各々独立に、水素又は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ９は水素又はハロゲンであり、
Ｒ１０及びＲ１１は各々独立に、水素若しくは−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、又はＲ１０及びＲ１１はそれらが結合する窒素原子と共にピペリジニル、ピペラジニル又はピロリジニル基を形成し、
Ｒ２０は各々独立に、水素又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２１は各々独立に、水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２２は各々独立に、水素又は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２３は各々独立に、水素、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
【０００７】
本発明は１１−β−ＨＳＤ１の強力かつ選択的な阻害にとり有用である、式Ｉの化合物の提供に関する。本発明は更に、式Ｉの化合物又はその製薬塩、並びに薬理学的に許容できる担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物の提供に関する。本発明は更に、メタボリックシンドローム及びそれに関係する障害の治療方法であって、かかる障害に罹患する患者に有効量の式Ｉの化合物又はその薬理学的に許容できる塩を投与することを含んでなる方法の提供に関する。
【０００８】
一実施形態では、本発明は上記で説明した、式Ｉの化合物又はその薬理学的に許容できる塩の提供に関する。本発明に係る化合物の全てが有用であるが、その中でも幾つかの化合物が特に興味深く、好適である。以下に幾つかの好適な化合物群を示す。
【０００９】
本発明は、式Ｉの構造式で表される化合物、又はその薬理学的に許容できる塩の提供に関する。詳細には、式中、
Ｒａは水素又は−ＯＨであり、
Ｒｂは水素であるか、又は、
Ｒａ及びＲｂはそれらが結合しているシクロヘキシル環と共に結合して
【化５】
を形成し、式中、星印は式Ｉのラクタム環と共有される炭素原子を表し、
Ｒ１はハロゲンであり、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３は水素又はハロゲンであり、
Ｒ４は−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、
−ＳＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、
−Ｏ−フェニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＨ２−フェニル、−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
−ＮＨＳＯ２−フェニル（Ｒ２１）（Ｒ２１）、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、
【化６】
であり、式中、点線は式ＩのＲ４位置への結合部位を表し、
Ｒ５は水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８）、−フェニル（Ｒ２１）（Ｒ２１）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
【化７】
であり、式中、点線はＲ５により示される位置への結合部位を表し、
式中、ｍは１、２又は３であり、
式中、ｎは０、１又は２であり、ｎが０であるとき（ＣＨ２）ｎは結合であり、
Ｒ６は水素、ハロゲン、−ＣＮ又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ７は水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ８は各々独立に、水素又は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ９は水素又はハロゲンであり、
Ｒ１０及びＲ１１は各々独立に、水素若しくは−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、又はＲ１０及びＲ１１はそれらが結合する窒素原子と共にピペリジニル、ピペラジニル又はピロリジニル基を形成し、
Ｒ２０は各々独立に、水素又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２１は各々独立に、水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２２は各々独立に、水素又は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２３は各々独立に、水素、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
【００１０】
本発明は、式Ｉの構造式で表される化合物、又はその薬理学的に許容できる塩の提供に関する。詳細には、式中、
Ｒａは水素又は−ＯＨであり、
Ｒｂは水素であるか、又は、
Ｒａ及びＲｂはそれらが結合しているシクロヘキシル環と共に結合して
【化８】
を形成し、式中、星印は式Ｉのラクタム環と共有される炭素原子を表し、
Ｒ１は塩素、フッ素又は臭素であり、Ｒ２は塩素、フッ素又は臭素であり、Ｒ３は水素又はハロゲンであり、
Ｒ４は
【化９】
であり、式中、点線は式ＩのＲ４位置への結合部位を表し、
Ｒ５は水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８）、−フェニル（Ｒ２１）（Ｒ２１）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
【化１０】
であり、式中、点線はＲ５により示される位置への結合部位を表し、式中、ｍは１、２又は３であり、
Ｒ６は水素、ハロゲン、−ＣＮ又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ７は水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ８は各々独立に、水素又は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ９は水素又はハロゲンであり、
Ｒ２０は各々独立に、水素又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２１は各々独立に、水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２２は各々独立に、水素又は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２３は各々独立に、水素、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
【００１１】
本発明は、式Ｉの構造式で表される化合物、又はその薬理学的に許容できる塩の提供に関する。詳細には、式中、
Ｒａは水素又は−ＯＨであり、
Ｒｂは水素であるか、又は、
Ｒａ及びＲｂはそれらが結合しているシクロヘキシル環と共に結合して
【化１１】
を形成し、式中、星印は式Ｉのラクタム環と共有される炭素原子を表し、
Ｒ１は塩素、フッ素又は臭素であり、Ｒ２は塩素、フッ素又は臭素であり、Ｒ３は水素又はハロゲンであり、
Ｒ４は
【化１２】
であり、式中、点線は式ＩのＲ４位置への結合部位を表し、
Ｒ５は水素、ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、
−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８）、
【化１３】
であり、式中、点線はＲ５により示される位置への結合部位を表し、式中、ｍは１、２又は３であり、
Ｒ６は水素、ハロゲン、−ＣＮ又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ７は水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ８は各々独立に、水素又は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ９は水素又はハロゲンであり、
Ｒ２０は各々独立に、水素又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２１は各々独立に、水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２２は各々独立に、水素又は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２３は各々独立に、水素、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
【００１２】
本発明は、式Ｉの構造式で表される化合物、又はその薬理学的に許容できる塩の提供に関する。詳細には、式中、
Ｒａは水素又は−ＯＨであり、
Ｒｂは水素であるか、又は、
Ｒａ及びＲｂはそれらが結合しているシクロヘキシル環と共に結合して
【化１４】
を形成し、式中、星印は式Ｉのラクタム環と共有される炭素原子を表し、
Ｒ１は塩素、フッ素又は臭素であり、Ｒ２は塩素、フッ素又は臭素であり、Ｒ３は水素又はハロゲンであり、
Ｒ４は
【化１５】
であり、式中、点線は式ＩのＲ４位置への結合部位を表し、
Ｒ５は
【化１６】
であり、式中、点線はＲ５により示される位置への結合部位を表し、
Ｒ６は水素、ハロゲン、−ＣＮ又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ７は水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ８は各々独立に、水素又は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ９は水素又はハロゲンであり、
Ｒ２０は各々独立に、水素又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２１は各々独立に、水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２２は各々独立に、水素又は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２３は各々独立に、水素、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
【００１３】
本発明は、式Ｉの構造式で表される化合物、又はその薬理学的に許容できる塩の提供に関する。詳細には、式中、
Ｒａは水素又は−ＯＨであり、
Ｒｂは水素であるか、又は、
Ｒａ及びＲｂはそれらが結合しているシクロヘキシル環と共に結合して
【化１７】
を形成し、式中、星印は式Ｉのラクタム環と共有される炭素原子を表し、
Ｒ１は塩素、フッ素又は臭素であり、Ｒ２は塩素、フッ素又は臭素であり、Ｒ３は水素又はハロゲンであり、
Ｒ４は
【化１８】
であり、式中、点線は式ＩのＲ４位置への結合部位を表し、
Ｒ５は−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
【化１９】
であり、式中、点線はＲ５により示される位置への結合部位を表し、式中、ｍは１、２又は３であり、
Ｒ６は水素、ハロゲン、−ＣＮ又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ７は水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ８は各々独立に、水素又は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）である。
【００１４】
本発明は、式Ｉの構造式で表される化合物、又はその薬理学的に許容できる塩の提供に関する。詳細には、式中、
Ｒａは水素又は−ＯＨであり、
Ｒｂは水素であるか、又は、
Ｒａ及びＲｂはそれらが結合しているシクロヘキシル環と共に結合して
【化２０】
を形成し、式中、星印は式Ｉのラクタム環と共有される炭素原子を表し、
Ｒ１は塩素、フッ素又は臭素であり、Ｒ２は塩素、フッ素又は臭素であり、Ｒ３は水素又はハロゲンであり、
Ｒ４は
【化２１】
であり、式中、点線は式ＩのＲ４位置への結合部位を表し、
Ｒ５は−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８）、
【化２２】
であり、式中、点線はＲ５により示される位置への結合部位を表し、
Ｒ６は水素、ハロゲン、−ＣＮ又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ７は水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ８は各々独立に、水素又は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）である。
【００１５】
本発明の別の実施形態は、上記の実施形態を更に限定した形態の提供に関し、それは以下から選択される。具体的には、下記の各々の形態を各々独立に、上記の実施形態の各々と組み合わせてもよく、またかかる特定の組合せを選択し、かかる選択の際に可変部分を適宜調整することにより、更に限定された他の実施形態とすることができる。
【００１６】
本発明の好適な実施形態は、以下の構造式で表される。
【化２３】
式中、Ｒａは−ＯＨである。好ましくはＲａ及びＲｂは、それらが結合するシクロヘキシル環と共に
【化２４】
を形成し、式中、星印は式Ｉのラクタム環と共有される炭素原子を表す。好ましくはＲ１はハロゲンである。
好ましくはＲ１は−ＣＨ３である。好ましくはＲ１は塩素、フッ素又は臭素である。好ましくはＲ１は塩素である。好ましくはＲ１はフッ素である。好ましくはＲ１は臭素である。好ましくはＲ２はハロゲンである。好ましくはＲ２は−ＣＨ３である。好ましくはＲ２は塩素、フッ素又は臭素である。好ましくはＲ２は塩素である。好ましくはＲ２はフッ素である。好ましくはＲ２は臭素である。好ましくはＲ１は塩素であり、Ｒ２は塩素である。好ましくはＲ３は水素である。好ましくはＲ３はハロゲンである。好ましくはＲ１は塩素であり、Ｒ２は塩素であり、Ｒ３は水素である。
好ましくはＲ４は
【化２５】
である。好ましくはＲ４は
【化２６】
である。好ましくはＲ４は
【化２７】
である。好ましくはＲ４は
【化２８】
である。好ましくはＲ４は
【化２９】
であり、Ｒ６は水素である。好ましくはＲ４は
【化３０】
である。好ましくはＲ４は
【化３１】
である。好ましくはＲ４は
【化３２】
である。好ましくはＲ４は
【化３３】
である。好ましくはＲ４は
【化３４】
である。好ましくはＲ５は−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８）、
【化３５】
である。
好ましくはＲ５は−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
【化３６】
である。
好ましくはＲ５は
【化３７】
である。好ましくはＲ５は
【化３８】
であり、Ｒ８は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、又は
【化３９】
である。好ましくはＲ５は
【化４０】
である。好ましくはＲ５は
【化４１】
である。好ましくはＲ５は
【化４２】
であり、Ｒ８は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）である。好ましくはＲ５は塩素又はフッ素である。好ましくはＲ６は水素である。好ましくはＲ６はハロゲンである。好ましくはＲ６は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）である。好ましくはＲ７は水素である。好ましくはＲ７はハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）である。好ましくはＲ７はハロゲンである。好ましくはＲ７は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）である。好ましくはＲ８は各々独立に、水素である。好ましくはＲ８は各々独立に、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。好ましくはＲ８は各々独立に、−ＣＨ３である。好ましくはＲ９は水素である。好ましくはＲ９はハロゲンである。好ましくはＲ９は−ＣＦ３である。好ましくはＲ７はフッ素であり、Ｒ９はフッ素である。
【００１７】
本発明は、式Ｉの構造式で表される化合物、又はその薬理学的に許容できる塩の提供に関する。詳細には、式中、
Ｒａは水素又は−ＯＨであり、Ｒｂは水素であるか、又は、
Ｒａ及びＲｂは、それらが結合するシクロヘキシル環と共に
【化４３】
を形成し、式中、星印は式Ｉのラクタム環と共有される炭素原子を表し、
Ｒ１は塩素であり、Ｒ２は塩素であり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４はハロゲン、
【化４４】
式中、点線は式ＩのＲ４位置への結合部位を表し、
Ｒ５は水素、塩素、フッ素、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ３、−Ｎ（−ＣＨ３）（−ＣＨ３）、
【化４５】
であり、式中、点線はＲ５により示される位置への結合部位を表し、式中、ｍは１、２又は３であり、
Ｒ６は水素、塩素、フッ素、臭素、−ＣＨ３、ＣＦ３であり、
Ｒ７は水素、塩素、フッ素、臭素であり、
Ｒ８は、各々独立に水素又は−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、
Ｒ９は水素、又は塩素、フッ素、臭素であり、
Ｒ２０は各々独立に、水素、−ＣＨ３であり、
Ｒ２２は各々独立に水素である。
【００１８】
本発明の好ましい実施形態は、２−［３，５−ジクロロ−４’−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、及び２−｛３，５−ジクロロ−４’−［４−（２−フルオロ−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ビフェニル−４−イルメチル｝である−２、−アザスピロ［４．５］デカン−１−オンである化合物である。本発明の別の実施形態は、本願明細書に記載の新規な中間体であって、１１−β−ＨＳＤ１の阻害に有用な、本願明細書に記載の式Ｉの化合物及びそれに関連する諸実施形態に係る化合物の調製用の中間体の提供に関する。本発明の別の実施形態は、本願明細書に記載されている新規な中間体調製物であり、それらは２−［３，５−ジクロロ−４’−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン及び２−｛３，５−ジクロロ−４’−［４−（２−フルオロ−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ビフェニル−４−イルメチル｝−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン、又はその薬理学的に許容できる塩の調製にとり有用である。
【００１９】
２型糖尿病患者では通常、罹患率及び早熟性の死亡率の増加につながる異常なグルコースホメオスタシス及び高血糖症の原因となる「インシュリン耐性」が進行する。異常なグルコースホメオスタシスは、肥満症、高血圧、並びに脂質、リポタンパク質及びアポリポタンパク質の代謝の変調を伴う。２型糖尿病患者では、心血管性の合併症（例えばアテローム性動脈硬化症、冠状心疾患、発作、末梢血管疾患、高血圧、腎症、神経病変及び網膜症）が発症する危険性が高い。したがって、グルコースホメオスタシス、脂質代謝、肥満症及び高血圧の治療的制御は、糖尿病の抑制及び治療において、重要である。インスリン抵抗性を有するが２型糖尿病を示さない多くの患者は「Ｘ症候群」又は「メタボリックシンドローム」に罹患する危険性が高い。メタボリックシンドロームは、腹部の肥満、高インスリン血症、高血圧症、低ＨＤＬ、高ＶＬＤＬ、高血圧、アテローム性動脈硬化症、冠状心疾患及び慢性腎不全と共にインスリン抵抗性が示されるのが特徴である。これらの患者は、顕性の糖尿病が進行しているか否かに関わらず、上記の心血管性の合併症に罹患する危険性が高い。
【００２０】
本発明の化合物は、１１−β−ＨＳＤ１を阻害することにより、１１−β−ＨＳＤ１の阻害が効果的である、広範囲にわたる症状及び障害の治療に有用である。これらの障害及び症状を、「糖尿病性障害」及び「メタボリックシンドローム障害」として本願明細書では定義する。当業者であれば、１１−β−ＨＳＤ１活性の、障害時における病態又は障害へのホメオスタシス応答との関連性から、「糖尿病性障害」及び「メタボリックシンドローム障害」を同定することが可能である。すなわち、当該化合物は、例えば「糖尿病性障害」及び「メタボリックシンドローム障害」の疾患、症状、関連する症候又は後遺症の予防、治療又は軽減にとり有用である。
【００２１】
「糖尿病性障害」及び「メタボリックシンドローム障害」としては、限定されないが、糖尿病、１型糖尿病、２型糖尿病、高血糖、高インシュリン血症、β細胞不全、第１段階反応の復元によるβ細胞機能の改良、食事による高血糖、アポトーシス防止、障害性の絶食時グルコースレベル（ＩＦＧ）、メタボリックシンドローム、低血糖、高／低カリウム血症、標準グルカゴンレベル、改良されたＬＤＬ／ＨＤＬ比率、間食の減少、摂食障害、体重減少、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、糖尿病の結果としての肥満症、成人における不顕性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、インスリン症、小島移植、小児糖尿病、妊娠糖尿病、糖尿病性の遅い合併症、ミクロ／マクロアルブミン尿症、腎症、網膜症、神経病変、糖尿病性足潰瘍、グルカゴン投与による腸運動性の減少、短小腸症候群、制瀉、胃液分泌増加、血流減少、勃起障害、緑内障、手術後侵襲、虚血後の血流再潅流によって生じる器官・組織損傷の回復、虚血心障害、心臓機能不全、うっ血性心不全、発作、心筋梗塞、不整脈、早死、抗アポトーシス、癒傷、耐糖能異常（ＩＧＴ）、インスリン抵抗症候群、メタボリックシンドローム、エックス症候群、高脂血症、異脂肪血症、過トリグリセリド血症、リポ蛋白過剰血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症などの動脈硬化、グルカゴノーマ、急性膵炎、循環器病、高血圧、心臓肥大症、胃腸障害、肥満症、肥満症の結果としての糖尿病、糖尿病性異脂肪血症などが挙げられる。すなわち、本発明はまた、「糖尿病性障害」及び「メタボリックシンドローム障害」の治療に伴う不必要な副作用の１つ以上を低減又は排除する、当該障害の治療方法の提供に関する。
【００２２】
本発明は更に、１１−β−ＨＳＤ１活性の阻害、１１−β−ＨＳＤ１活性により媒介される哺乳類の細胞応答の阻害、哺乳類における糖血値の減少、過剰な１１−β−ＨＳＤ１活性から生じる疾患の治療、哺乳類における糖尿病及び他のメタボリックシンドローム障害の治療、並びに糖尿病、メタボリックシンドローム、肥満症、高血糖、アテローム性動脈硬化症、虚血性心疾患、発作、神経病変の治療、及び損傷回復に使用するための、式Ｉの化合物若しくはその製薬塩、又は式Ｉの化合物若しくはその製薬塩並びに薬理学的に許容できる担体、希釈剤若しくは賦形剤を含有する医薬組成物の提供に関する。すなわち、本発明の方法には、式Ｉの化合物の予防的及び治療的投与が包含される。
【００２３】
本発明は更に、１１−β−ＨＳＤ１活性の阻害用薬剤の製造、１１−β−ＨＳＤ１活性により媒介される哺乳類の細胞応答の阻害用薬剤の製造、哺乳類における糖血値の抑制用薬剤の製造、過剰な１１−β−ＨＳＤ１活性から生じる疾患の治療用薬剤の製造、哺乳類における糖尿病及び他のメタボリックシンドローム障害の治療用薬剤の製造、並びに糖尿病、メタボリックシンドローム、肥満症、高血糖、アテローム性動脈硬化症、虚血性心疾患、発作、神経病変及び不良な損傷回復の治療用薬剤の製造への、式Ｉの化合物若しくはその製薬塩の使用方法の提供に関する。
【００２４】
本発明は更に、哺乳類における過剰な１１−β−ＨＳＤ１活性から生じる疾患の治療方法、哺乳類における１１−β−ＨＳＤ１活性の阻害方法、１１−β−ＨＳＤ１活性により媒介される哺乳類の細胞応答の阻害方法、哺乳類における糖血値の低減方法、哺乳類における糖尿病及び他のメタボリックシンドローム障害の治療方法、並びに糖尿病、メタボリックシンドローム、肥満症、高血糖、アテローム性動脈硬化症、虚血性心疾患、発作、神経病変及び不良な損傷回復の治療方法であって、かかる治療を必要とする哺乳類に、１１−β−ＨＳＤ１活性の阻害に十分な量の、式Ｉの化合物若しくはその薬理学的に許容できる塩又は式Ｉの化合物若しくはその製薬塩、並びに薬理学的に許容できる担体、希釈剤若しくは添加剤を含んでなる医薬組成物を投与することを含んでなる前記方法の提供に関する。
【００２５】
本発明は更に、式Ｉの化合物若しくはその製薬塩、並びに薬理学的に許容できる担体、希釈剤若しくは添加剤を含んでなる医薬組成物であって、１１−β−ＨＳＤ１活性の阻害、１１−β−ＨＳＤ１活性により媒介される細胞応答の阻害、哺乳類における糖血値の減少、哺乳類における糖尿病及び他のメタボリックシンドローム障害の治療、並びに糖尿病、メタボリックシンドローム、肥満症、高血糖、アテローム性動脈硬化症、虚血性心疾患、発作、神経病変及び不良な損傷回復の予防又は治療用に調製された、前記医薬組成物の提供に関する。
【００２６】
本発明の更なる態様では、本発明の化合物は、更なる１つ以上の活性物質と適切な比率で組み合わされて投与される。かかる更なる活性物質は、例えば抗糖尿病剤、抗肥満症剤、降圧剤、糖尿病に起因若しくは関連する合併症の治療剤、並びに肥満症に起因若しくは関連する合併症及び障害の治療剤から選択されてもよい。以下のリストにおいて、かかる組合せの幾つかのグループを列挙する。以下に名称を列挙する各々の薬剤を、同様に名称を列挙する他の薬剤と混合して、更なる組合せを提供してもよいことが理解されよう。
【００２７】
すなわち、本発明の別の実施形態では、本発明の化合物を、１つ以上の抗糖尿病剤との組み合わせで投与してもよい。
【００２８】
好適な抗糖尿病剤としては、インシュリン、インシュリンアナログ及び誘導体（欧州特許出願公開第７９２２９０号（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ Ａ／Ｓ）に記載の例えばＮεＢ２９−テトラデカノイル・デス（Ｂ３０）ヒトインスリン、欧州特許出願公開第２１４８２６号及び第７０５２７５号（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ Ａ／Ｓ）に記載の例えばＡｓｐＢ２８ヒトインスリン、米国特許第５５０４１８８号（イーライ・リリー）に記載の例えばＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン、欧州特許出願公開第３６８１８７号（アベンティス）に記載の例えばＬａｎｔｕｓ（登録商標））、ＧＬＰ−１及びＧＬＰ−１誘導体（例えば国際公開第９８／０８８７１号（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ Ａ／Ｓ）に記載のもの）、並びに経口投与において有効な血糖降下剤が挙げられる。
【００２９】
経口投与で有効な血糖降下剤としては、以下のものが包含される：イミダゾリン、スルホニルウレア、ビグアニド、メグリチニド、オキサジアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン、インシュリン増感剤、インシュリン分泌促進物質（例えばグリメピリド）、α−グルコシダーゼ阻害剤、及びβ−細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャネルに作用する物質（例えば国際公開第９７／２６２６５号、国際公開第９９／０３８６１号及び国際公開第００／３７４７４号（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ Ａ／Ｓ）（本明細書に援用される）において開示されるようなカリウムチャネル開放物質、又はミチグリニド、又はカリウムチャネルブロッカー（例えばＢＴＳ−６７５８２）、ナテグリニド、グリカゴン拮抗剤（例えば、国際公開第９９／０１４２３号及び第００／３９０８８号（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ Ａ／Ｓ及びＡｇｏｕｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ．）に開示される）、ＧＬＰ−１アンタゴニスト、ＤＰＰ−ＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ）阻害剤、ＰＴＰアーゼ（チロシンホスファターゼ）阻害剤、糖新生及び／又は糖原分解の刺激に関係する肝酵素阻害剤、グルコース取り込み調節因子、グルコキナーゼ（ＧＫ）の活性剤（例えば、国際公開第００／５８２９３号、国際公開第０１／４４２１６号、国際公開第０１／８３４６５号、国際公開第０１／８３４７８号、国際公開第０１／８５７０６号、国際公開第０１／８５７０７号及び国際公開第０２／０８２０９号（Ｈｏｆｆｍａｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ社）に開示されるもの、又は国際公開第０３／００２６２号、国際公開第０３／００２６７号及び国際公開第０３／１５７７４号（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ社）（本明細書に援用される）において開示されるもの）、ＧＳＫ−３（グリコゲン合成酵素キナーゼ−３）阻害剤、ＨＭＧ ＣｏＡ阻害剤（スタチン）などの抗脂質物質などの脂質代謝調節化合物、摂食を低下させる化合物、ＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ−γ及びＰＰＡＲ−δサブタイプを含むＰＰＡＲ（ペルオキシソーム増殖剤で活性化する受容体）リガンド及びＲＸＲ（レチノイドＸ受容体）アゴニスト（例えばＡＬＲＴ−２６８、ＬＧ−１２６８又はＬＧ−１０６９）。
【００３０】
他の実施形態では、本発明の化合物はインスリン又はＮεＢ２９−テトラデカノイル−デス（Ｂ３０）ヒトインスリン、ＡｓｐＢ２８ヒトインスリン、ＬｙｓＢ２８ ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン、Ｌａｎｔｕｓ（登録商標）などのインスリンアナログ又は誘導体、又はこれらの１つ又はそれ以上からなる混合製剤と併用して投与される。
【００３１】
本発明の更なる実施形態では、本発明の化合物はグリベンクラミド、グリピジド、トルブタマイド、クロロパミデム、トラザミド、グリメプリド、グリカジド及びグリブリドなどのスルホニル尿素と併用して投与される。
【００３２】
本発明の他の実施形態では、本発明の化合物はビグアニド例えばメトルミンと併用して投与される。
【００３３】
本発明の更に他の実施形態では、本発明の化合物はメグリチニド例えばレパグリニド又はナテグリニドと併用して投与される。
【００３４】
本発明の更に他の実施形態では、本発明の化合物はチアゾリジンジオンインスリン抵抗性改善薬例えばトログリタゾン、シグリタゾン、ピオリタゾン、ロシグリタゾン、イサグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、ＣＳ−０１１／ＣＩ−１０３７又はＴ１７４又は、本明細書に援用する国際公開第９７／４１０９７号パンフレット、国際公開第９７／４１１１９号パンフレット、国際公開第９７／４１１２０号パンフレット、国際公開第００／４１１２１号パンフレット及び国際公開第９８／４５２９２号パンフレット（Ｄｒ． Ｒｅｄｄｙ’ｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）に開示された化合物と併用して投与される。
【００３５】
本発明の更に他の実施形態では、本発明の化合物は、例えばＧＩ２６２５７０、ＹＭ−４４０、ＭＣＣ−５５５、ＪＴＴ−５０１、ＡＲ水素０３９２４２、ＫＲＰ−１９７、ＧＷ−４０９５４４、ＣＲＥ−１６３３６、ＡＲ水素０４９０２０、ＬＹ５１０９２９、ＬＹ５１０９２９、ＭＢＸ−１０２、ＣＬＸ−０９４０、ＧＷ−５０１５１６などのインスリン抵抗性改善薬と又はラガグリタザール（ＮＮ ６２２又は（−）ＤＲＦ ２７２５）（Ｄｒ． Ｒｅｄｄｙ’ｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）などの国際公開第９９／１９３１３号パンフレット、国際公開第００／５０４１４号パンフレット、国際公開第００／６３１９１号パンフレット、国際公開第００／６３１９２号パンフレット、国際公開第００／６３１９３号パンフレットなどに開示される、及び本明細書に援用する国際公開第００／２３４２５号パンフレット、国際公開第００／２３４１５号パンフレット、国際公開第００／２３４５１号パンフレット、国際公開第００／２３４４５号パンフレット、国際公開第００／２３４１７号パンフレット、国際公開第００／２３４１６号パンフレット、国際公開第００／６３１５３号パンフレット、国際公開第００／６３１９６号パンフレット、国際公開第００／６３２０９号パンフレット、国際公開第００／６３１９０号パンフレット及び国際公開第００／６３１８９号パンフレット（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ Ａ／Ｓ）に開示される化合物と併用して投与してもよい。
【００３６】
本発明の更なる実施形態では、本発明の化合物はα−グルコシダーゼ阻害剤、例えばボグリボース、エミグリテート、ミグリトール又はアカルボースと併用して投与される。
【００３７】
本発明の他の実施形態では、本発明の化合物はβ−細胞のＡＴＰ−依存性のカリウムチャネルに作用する薬剤、例えばトルブタマイド、グリベンクラミド、グリピジド、グリカジド、ＢＴＳ−６７５８２又はレパグリニドと併用して投与される。
【００３８】
本発明の更に他の実施形態では、ナテグリニドと併用して本発明の化合物を投与してもよい。
【００３９】
本発明の更に他の実施形態では、本発明の化合物は抗脂血薬又は抗高脂血薬、例えばコレスチラミン、コレスチポル、クロフィブレート、ゲムフィブロジル、ロバスタチン、プラバスタチン、シムバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、プロブコル、デキストロチロキシン、フェノフィブレート又はアトロバスチンと併用して投与される。
【００４０】
本発明の更に他の実施形態では、本発明の化合物は食物摂取を低下させる化合物と併用して投与される。
【００４１】
本発明の他の実施形態では、本発明の化合物は一種以上の上記化合物と併用して、例えば、メトホルミンとグリブライドなどのスルホニル尿素、スルホニル尿素とアカルボース、ナテグリニドとメトホルミン、レパグリニドとメトホルミン、アカルボースとメトホルミン、スルホニル尿素、メトホルミンとトログリタゾン、インスリンとスルホニル尿素、インスリンとメトホルミン、インスリン、メトホルミン及びスルホニル尿素、インスリンとトログリタゾン、インスリンとロバスタチン等と併用して投与される。
【００４２】
本願明細書における化合物の説明に使用される用語は、それらの通常の意味を有する。
【００４３】
本発明の用語「（Ｃ１−Ｃ３）アルキル」、「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」又は「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」は、示された炭素原子数の直鎖又は分岐鎖状の飽和脂肪族基（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルなど）を指す。用語「（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ」は、酸素原子を介して結合したＣ１−Ｃ６アルキル基を指し、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ基などが包含される。「ハロゲン」という用語はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素のことを指す。用語「（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子数（通常３〜７個の炭素原子数）の飽和若しくは部分的に飽和した炭素環式化合物のことを指す。（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル基などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４４】
本明細書で用いられる「任意に置換されてもよい」又は「任意の置換基」という用語は、対象となる基が、非置換でもよく、又は１つ以上の特定の置換基で置換されてもよいことを意味する。その対象となる基が複数の置換基で置換されるとき、それらの置換基は同じでもよく、異なってもよい。更に、用語「独立に」、「独立に…である」及び「独立に…から選択される」とは、対象となる基が同じでもよく、あるいは異なってもよいことを意味する。本願明細書で定義される具体的な用語は構造式中で複数回用いられてもよく、また各々の用語は各々の出現の際に個別的に定義されるものとする。
【００４５】
例えばモルモット、イヌ、ネコ、ネズミ、マウス、ハムスター及び霊長類（ヒトを含む）は、本発明の用語「患者」の範囲内に包含されるものと理解される。好適な患者はヒトである。「患者」という用語には家畜が包含される。家畜は食糧生産のために飼育される動物である。乳牛、種牛、雌牛、去勢ウシ、ヒツジ、バッファロ、バイソン、ヤギ及びアンテロープのようないわゆる反芻動物が、家畜の例として挙げられる。家畜の他の例としては、ブタ及び鳥（家禽）（例えば鶏、カモ、シチメンチョウ及びガチョウ）などが挙げられる。治療対象となる患者は、好ましくは哺乳類（特にヒト）である。
【００４６】
本明細書に用いられる用語「治療」、「処置する」及び「治療する」はそれらの一般的に容認される意味を包含し、即ち、特定の症状又は病気の発現及び進行のリスクを予防・減少し、本明細書に記載の病気、疾患又は病理的状態の進行又は重症化を防止、阻害、抑制、緩和、改善、緩慢化、停止、遅延又は逆転させ、検査し、及び／又は現存する症状を治療するための、患者の管理及び看護を含み、例えば症状又は合併症の緩和又は軽減、又はその病気、疾患又は病理的状態の治癒又は排除を包含する。本発明の方法は、必要に応じて、医学的な治療及び／又は予防的治療の両方を含んでなる。
【００４７】
本発明の用語「治療上有効量」とは、本願明細書に記載の様々な病的症状の症候を緩和するのに十分な、本発明の化合物の量を意味する。本発明により投与される化合物の具体的な投与量は、当然ながら、例えば投与される化合物、投与経路、患者健康状態及び治療対象の病的症状などの、個別的な症状を取り巻く具体的な状況を考慮して決定される。
【００４８】
「組成物」とは医薬組成物を意味し、１つ以上の式Ｉの化合物を含有する１つ以上の主成分と、担体を構成する１つ以上の不活性成分を含んでなる医薬製剤が包含される。したがって、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物と、薬理学的に許容できる担体とを混ぜることにより調製されるあらゆる組成物が包含される。
【００４９】
「実質的に純粋な」という用語は、所望の結晶形態の化合物を約９０％超、好ましくは所望の結晶形態の化合物を約９５％超含有する、純粋な結晶形態の状態のことを指す。
【００５０】
用語「適切な溶媒」とは、反応物質を十分に溶解させ、進行中の反応に影響を与えず、所望の反応のための媒体を提供する、あらゆる溶媒又は溶媒の混合物のことを指す。
【００５１】
用語「ユニットドーズの形態」とは被験者及び他の非ヒト動物に対する単位の薬用量として適切な物理的に個別の単位を意味し、各単位は適当な医薬担体との組み合わせで所望の治療効果を生じると計算された活性物質の所定量を含有する。
【００５２】
本発明の化合物は１つ以上のキラル中心を有してもよく、種々の立体配座を有してもよい。本発明の化合物は、これらのキラル中心の結果として、ラセミ化合物として存在してもよく、個々のエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物として存在してもよく、あるいはジアステレオマー若しくはジアステレオマー混合物として存在してもよい。全てのかかるラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー及び混合物は、純粋であっても、部分的に精製されていても、未精製の混合物であっても、本発明の範囲内に包含される。本願明細書において、提供される例において、キラル中心又は周知の立体配座中心を含有する分子を示すときは、その立体化学を、化合物名と分子の構造表示を用いて示すものとする。立体化学が不明若しくは未定義である場合、その立体化学は化合物名又は分子の構造表示では示さない。本発明の実施形態には、本願明細書において、提供される実施例が含有され、その実施例においては１つのキラル若しくは立体配座の形又はその塩のみが記載されているが、当然ながら、本発明の別の実施形態には他の全ての立体異性体及び／又構造異性体、並びにその薬理学的に許容できる塩が包含される。これらの実施形態には、あらゆる単離されたエナンチオマー、ジアステレオマー、及び／又はこれらの構造異性体、並びに複数の形を含んでいるいかなる混合物も包含される。
【００５３】
更に、分子中に、二重結合、完全若しくは部分的に飽和した環系、又は回転が制限された１以上の不斉中心又は結合が存在するとき、ジアステレオマーが形成されうる。本発明では、単離された、純粋な、部分的に精製されたジアステレオマー又はそれらの混合物としてのいかなるジアステレオマーであってもよく、本発明の範囲内に包含されることに留意すべきである。更にまた、本発明の化合物の幾つかは異なる互変異体の形として存在してもよく、当該化合物がとることができるいかなる互変異体の形態も本発明の範囲内に包含されることに留意すべきである。
【００５４】
本明細書で用いられる用語「エナンチオマー富化」は、一方のエナンチオマーの量の、他方のエナンチオマーと比較しての増大を指す。達成されたエナンチオマー富化を表現する簡便な方法は、エナンチオマー過剰率の概念、すなわち「ｅｅ」の概念であって、以下の式を用いて表される。
ｅｅ＝（Ｅ１−Ｅ２）／（Ｅ１＋Ｅ２）×１００
式中、Ｅ１は第１のエナンチオマーの量であり、Ｅ２は第２のエナンチオマーの量である。すなわち、二つのエナンチオマーの最初の比がラセミ体混合物のように５０：５０であり、かつ、７０：３０の最終比を生じさせるのに十分なエナンチオマー富化がなされる場合、第１のエナンチオマーに関する上記ｅｅ（エナンチオマー過剰率）は４０％である。しかしながら、最終比が９０：１０である場合、第１のエナンチオマーに関する上記ｅｅ（エナンチオマー過剰率）は８０％である。９０％を超えないｅｅが好ましく、９５％を超えないｅｅが最も好ましく、９９％を超えないｅｅが特に最も好ましい。エナンチオマー富化は当業者によりキラルカラムによるガスクロマトグラフィ又は高性能液体クロマトグラフィなどの標準の技法及び方法を使用して容易に決定される。エナンチオマー対の分離実施に必要な適切なキラルカラム、溶出液及び条件の選択は、当業者にとって公知である。更に、式Ｉの化合物の特異的な立体異性体及びエナンチオマーは当業者によって、Ｊ．Ｊａｃｑｕｅｓら、「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ」Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．、１９８１、及びＥ．Ｌ．ＥｌｉｅｌとＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ １９９４）、並びに１９９８年４月２９日発行の欧州特許出願公開第８３８４４８号明細書に開示されたような周知の技法及び分離法を利用して調製できる。分離の例としては、再結晶技法又はキラルクロマトグラフィーが挙げられる。
【００５５】
式（Ｉ）の化合物を「シス」又は「トランス」で示す場合、それは２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン核のＲａに対するカルボニル基の相対的な位置関係のことを指す。
【００５６】
「トランス」と示される化合物は、化合物ＩＩ及びＩＩＩにおける、以下のようなカルボニル基に対するＲａ１の相対的な位置関係を有する（Ｒａ１が−ＯＨ及び−Ｏ−Ｐｇであり、Ｐｇが保護基（例えば−Ｓｉ（フェニル）２−Ｃ（ＣＨ３）３）である）。
【化４６】
【００５７】
「シス」と示される化合物は、化合物ＩＶ及びＶにおける、以下のようなカルボニル基に対するＲａ１の相対的な位置関係を有する（Ｒａ１が−ＯＨ及び−Ｏ−Ｐｇであり、Ｐｇが保護基（例えば−Ｓｉ（フェニル）２−Ｃ（ＣＨ３）３）である）。
【化４７】
【００５８】
式Ｉの化合物は種々の手順により当該技術の当業者により調製できるが、その幾つかに関して、以下に記載の手順及び反応式において、示すこととする。式Ｉの化合物の生成必要な具体的な工程の順序は、合成しようとする具体的な化合物、出発物質及び置換基の相対的反応性などにより変化する。試薬又は出発物質は当業者であれば容易に入手でき、市販品でない材料の場合には、当業者に公知の通常用いられる標準的な工程に従い、下記の種々の工程及び反応式に沿って容易に合成できる。
【００５９】
以下の反応式、調製、実施例及び手順は本発明の実施をより詳細に説明するために提供されるものに過ぎず、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。当業者であれば、本発明の技術思想と範囲から逸脱することなく多様な改善を実施できることを認識するであろう。本明細書で言及される全ての刊行物は、本発明が属する分野の当業者のレベルを示す。
【００６０】
反応式、調製、実施例及び手順における最適反応時間は、反応の進行を通常のクロマトグラフィによりモニターすることにより決定できる。更に、本発明の化学反応は、アルゴン又は特に窒素などの不活性雰囲気下で実施することが好ましい。溶媒の選択は、その使用する溶媒が進行中の反応に不活性で、かつ反応物質を十分に可溶化して所望の反応を実施するものである限り、通常問題とはならない。化合物は、その後の反応に供する前に分離・精製することが好ましい。化合物形成反応の間に反応溶液から化合物を析出させ、濾過して回収してもよいし、あるいは反応溶媒を抽出、蒸発又は流出させて除去してもよい。中間体及び式Ｉの最終産物は、必要に応じ、再結晶又はシリカゲル又はアルミナなどの固体支持体上のクロマトグラフィ等、通常の方法で更に精製してもよい。
【００６１】
熟練した当業者は全ての置換基が全ての反応条件と適合するわけではないことを認識する。これらの化合物は合成の際、公知の方法により適切なタイミングで保護又は修飾してもよい。
【００６２】
本明細書の反応式、調製、実施例及び工程に用いられる用語並びに略語は、特に指示されない限り通常の意味を有する。例えば、本願明細書では以下の用語はそれぞれ以下の意味を有する。「ｐｓｉ」はインチ当たりのポンド（圧力）を指す。「ＴＬＣ」は薄層クロマトグラフィを指す。「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィを指す。「Ｒｆ」は保持係数を指す。「Ｒｔ」は滞留時間を指す。「δ」はテトラメチルシランからのｐｐｍダウンフィールドを指す。「ＭＳ」は質量分析を指す。測定された分子量は、特に明記しない限り［Ｍ＋Ｈ］のことを指す。“ＭＳ（ＡＰＣｉ）は気圧化学イオン化法のことを指す。「ＵＶ」は紫外線分光測定法を指す。「１Ｈ ＮＭＲ」は陽子核磁気共鳴分光測定法を指す。「ＬＣＭＳ」は液体クロマトグラフィ−質量分析のことを指す。「ＧＣ／ＭＳ」はガスクロマトグラフィ／質量分析のことを指す。「ＩＲ」は赤外線スペクトロメトリのことを指し、ＩＲスペクトラムとして列挙される最大吸収は対象となる部分のみを示し、全ての最大吸収を観察したものではない。「ＲＴ」は室温のことを指す。
【００６３】
「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランのことを指す。「ＬＡＨ」は水素化アルミニウムリチウムのことを指す。「ＬＤＡ」はリチウムジイソプロピルアミドのことを指す。「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドのことを指す。「ＤＭＦ」はジメチルホルムアミドのことを指す。「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルのことを指す。「Ｐｄ−Ｃ」はパラジウム／炭素のことを指す。「ＤＣＭ」はジクロロメタンのことを指す。「ＤＭＡＰ」はジメチルアミノピリジンのことを指す。「ＬｉＨＭＤＳ」はリチウムヘキサメチルジシリザンのことを指す。「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸のことを指す。「ＥＤＡＣ」はＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸のことを指す。「ＨＯＢＴ」は１−ヒドロキシベンゾトリアゾールのことを指す。「Ｂｎ−９−ＢＢＮ」はベンジル−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンのことを指す。「Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２」は、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）のことを指す。「ＥＤＣＩ」はＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸のことを指す。「ＤＢＵ」は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７のことを指す。「ＴＢＳＣｌ」はｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチルクロリドのことを指す。「ＮＢＳ」はＮ−ブロモスクシニミドのことを指す。「ＴｓＯＨ」はｐ−トルエンスルホン酸のことを指す。「ＤＣＥ」はジクロロエタンのことを指す。「ＤＡＳＴ」は三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄のことを指す。「ＥＡ／Ｈ」は酢酸エチル／ヘキサン混合物のことを指す。「Ｐｄ２（ｄｂａ）３」はビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウムのことを指す。「ＢＩＮＡＰ」は２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ−１，１’−ビナフタレンのことを指す。「ＮＭＰ」はＮ−メチルピロリジンのことを指す。「ＴＭＳＣＮ」はトリメチルシリルシアニドのことを指す。「ＴＢＡＦ」はテトラブチルアンモニウムフルオライドのことを指す。「Ｔｆ２Ｏ」はトリフルオロメタンスルホン酸無水物のことを指す。「ＴＢＳＯ」はｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシのことを指す。「ＯＴｆ」はトリフルオロメタンスルホネートのことを指す。「ＭｅＴｉ（Ｏｉ−Ｐｒ））３」はトリイソプロポキシメチルチタンのことを指す。「ＢＢｒ３」は三臭化ホウ素のことを指す。「ＰＢｒ３」は三臭化リンのことを指す。「Ｐｄ（ＰＰｈ３）４」はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のことを指す。「ＯＡｃ」はアセテートのことを指す。「ＤＭＥ」はジメチルエタンのことを指す。「Ｅｔ２Ｏ」はジエチルエーテルのことを指す。「（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ」はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のことを指す。「ＤＭＦＤＭＡ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールのことを指す。「Ｅｔ３Ｎ」はトリエチルアミンのことを指す。「ｔＢｕ」はｔ−ブチルのことを指す。「ＤＩＰＥＡ」はジイソプロピルエチルアミンのことを指す。「ＥＤＣ」は−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸のことを指す。「ＨＯＡｃ」は酢酸のことを指す。「ｂｏｃ」はｔ−ブトキシカルボニルのことを指す。構造式中、「Ｐｈ」はフェニル基のことを指し、「Ｍｅ」はメチル基のことを指し、「Ｅｔ」はエチル基のことを指し、「Ｂｎ」はベンジル基のことを指し、「ＭｅＯＨ」はメタノールのことを指し、「ＯＴｆ」はトリフルオロメタンスルホネートのことを指し、「ＴＩＰＳＯ」はトリイソプロピルシラニルオキシ基のことを指し、「ＴＢＳＯ」はｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ基のことを指す。
【００６４】
本明細書に記載する実施例は本発明を例示するものであり、請求項に記載された本発明の範囲を限定することを目的とするものではない。調製例及び実施例では、ＭＤＬ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍｓ社製のＣｈｅｍＤｒａｗ ＵｌｔｒａのＡｕｔｏＮｏｍ ２．２又はＭＤＬ ＩＳＩＳ／Ｄｒａｗ Ｖｅｒｓｉｏｎ２．５ ＳＰ１のＡｕｔｏＮｏｍ ２０００を使用するか、又はＣｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ Ｓｅｒｖｉｃｅｓを利用することにより命名した。
【００６５】
Ｖａｒｉａｎ ＩＮＯＶＡ ４００ＭＨｚスペクトロメータを用い、１Ｈ ＮＭＲスペクトル（溶媒中）を得た。Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＭＳＤ ＳＬ）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ ＨＰ１１００計測器を用いてＬＣＭＳを実施した。Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ、３．５ミクロン）を固定相として用い、標準的な方法として、５−１００％のアセトニトリル／メタノール（５０：５０）の勾配（０．２％のギ酸アンモニウムを含有）で３．５分間処理し、更に５０℃のカラム温度で０．５分間、１００％のＢ液で１．０ｍＬ／分の流速で処理する方法を用いた。他の標準的な方法として、５−１００％のアセトニトリル／メタノール（５０：５０）の勾配（０．２％のギ酸アンモニウムを含有）で７分間処理し、更に５０℃のカラム温度で１分間、１００％のＢ液で１．０ｍＬ／分の流速で処理する方法を用いた。Ａｇｉｌｅｎｔ ＭＳＤ（ループマシン）を経た更なるＭＳ分析は、標準的なフロー注入分析（ＦＩＡ）であり、カラムを用いず、０．５ｍｌ／分の流速で、８０％のＭｅＯＨ（６．５ｍＭの酢酸アンモニウムを含有）で、３０秒のラン時間で処理することにより実施した。
【実施例】
【００６６】
反応式Ａ
【化４８】
反応式Ａにおいて、任意に置換されたアニリンを化合物２に変換し、更に離脱基（Ｌｇ）を有する化合物３に変換した。好ましくは、化合物２をＮ−ブロモスクシンイミドで処理し、ブロモメチル化合物を形成させる。
【００６７】
反応式Ｂ
【化４９】
反応式Ｂにおいて、任意に置換されたフェノール（４）を（例えばＴＢＳＣｌ）で保護して化合物５を形成させ、更に化合物５をアルデヒド（６）に変換した。化合物６を、保護基（Ｐｇ）及び離脱基（Ｌｇ）を有する化合物と反応させ、エーテル化合物７を得た。Ｐｇは−ＣＨ３又は−ＣＨ２−フェニルであってもよく、Ｌｇはメシレート又はハロであってもよい。好ましくはＬｇ−Ｐｇ化合物は、ＩＣＨ３又はＢｒ−ＣＨ２−フェニルである。アルデヒドを還元してアルコール（８）を形成させ、更に、化合物９に変換させた。好ましくは化合物８をＰＢｒ３でハロゲン化し、２−ブロモメチル化合物を得た。
【００６８】
化合物の保護及び脱保護による式Ｉａ及びその他の化合物の形成は、当業者に公知であり、文献にも記載されている（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．，１９９９）。
【００６９】
反応式Ｃ
【化５０】
反応式Ｃにおいて、シクロヘキサンカルボン酸エステル（１０）を、ＬＤＡなどの塩基と反応させ、非プロトン性溶媒（好ましくはＴＨＦ）中でブロモアセトニトリルでアルキル化し、化合物（１１）を形成させた。ニトリル（１１）を還元し、文献で説明されているように環化し、化合物（１２）を調製した（Ｒｅｄｄｙ，Ｐ．Ａ．；Ｈｓｉａｎｇ，Ｂ．Ｃ．Ｈ．；Ｌａｔｉｆｉ，Ｔ．Ｎ．；Ｈｉｌｌ，Ｍ．Ｗ．；Ｗｏｏｄｗａｒｄ Ｋ．Ｅ．；Ｒｏｔｈｍａｎ，Ｓ．Ｍ．；Ｆｅｒｒｅｎｄｅｌｌｉ，Ｊ．Ａ．；Ｃｏｖｅｙ，Ｄ．Ｆ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，１８９８−１９０６）。化合物（１２）を塩基（好ましくはＮａＨ）で処理し、化合物（３）でアルキル化して化合物（１３）を得た。フェニルホウ酸性試薬及び触媒（例えばパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン）を使用して、化合物（１３）をカップリング反応に供し、エステル（１４）を調製した。化合物（１４）を加水分解して酸（１５）を得、更に標準的なアミドカップリング条件（例えば１，１’−カルボニルジイミダゾール）を使用してアミンとカップリングし、（１６）を得た。
【００７０】
反応式Ｄ
【化５１】
反応式Ｄにおいて、化合物（１２）を塩基（好ましくはＮａＨ）で処理し、化合物（９）でアルキル化し、化合物（１７）を形成した。触媒と共に水素を使用するなどの適切な方法で化合物（１７）を脱保護し、得られたフェノールはトリフレート無水物（トリフルオロメタンスルホン酸無水物）及び塩基（例えばピリジン）と反応させ、（１８）を調製した。トリフレート（１８）を、文献（Ｘｕ Ｇ．、Ｗａｎｇ、Ｙ．Ｇ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００４、６、９８５−９８７）で説明される方法に従い、ＮＭＰ（１−メチル−２−ピロリジノン）中でアミン（例えばモルホリン）と反応させ、化合物（１９）を得た。
【００７１】
反応式Ｅ：
【化５２】
反応式Ｅにおいて、４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エステル（２０）のシス／トランス混合物を、適切な保護基（例えばＴＢＤＰＳ（ｔｅｒｔブチルジフェニルシリル））で保護し、化合物（２１）を調製した（Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．，１９９９を参照）。エステル（２１）を、ＬＤＡなどの塩基と反応させ、更に非プロトン性溶媒（好ましくはＴＨＦ）中でブロモアセトニトリルでアルキル化し、化合物（２２）を形成させた。ニトリル（２２）を還元し、文献で説明されているように環化し、化合物（２３）を調製した（Ｒｅｄｄｙ，Ｐ．Ａ．；Ｈｓｉａｎｇ，Ｂ．Ｃ．Ｈ．；Ｌａｔｉｆｉ，Ｔ．Ｎ．；Ｈｉｌｌ，Ｍ．Ｗ．；Ｗｏｏｄｗａｒｄ Ｋ．Ｅ．；Ｒｏｔｈｍａｎ，Ｓ．Ｍ．；Ｆｅｒｒｅｎｄｅｌｌｉ，Ｊ．Ａ．；Ｃｏｖｅｙ，Ｄ．Ｆ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，１８９８−１９０６）。化合物（２３）を塩基（好ましくはＮａＨ）で処理し、化合物（９）でアルキル化して化合物（２４）を形成し、更に通常の精製技術によりシス／トランス異性体の混合物として分離した。
【００７２】
反応式Ｆ
【化５３】
反応式Ｆにおいて、化合物（２４）を適切な方法（例えば触媒と水素を使用）によって脱保護し、フェノール（２５）を得、更にトリフレート無水物（トリフルオロメタンスルホン酸無水物）及び塩基（例えばピリジン）と反応させて（２６）を調製した。フェニルホウ酸性試薬及び触媒（例えばパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン）を用いて化合物（２６）をカップリング反応に供し、エステル（２７）を調製した。化合物（２７）の加水分解により保護された酸（２８）を得、それを標準的なアミドカップリング条件（例えば１，１’−カルボニルジイミダゾール）を使用してアミンとカップリングし、脱保護の後、アルコール（２９）を得た。純粋なトランス（又はシス）アルコール（２９）を、標準的な条件で酸化、還元することができ、それによりシス／トランスアルコール（３０）の混合物を調製し、更に標準的な精製技術を使用して分離した。
【００７３】
反応式Ｇ
【化５４】
反応式Ｇにおいて、化合物（３１）を、標準的な条件（例えばＴＥＭＰＯ（２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ）及びＮａＯＣｌ）を使用して酸化し、ケトン（３２）を調製した。ケトン（３２）を、ｔｅｒｔ−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン、更にヒドラジン水和物で段階的に反応させ、ラセミ体のピラゾール（３３）を調製した。キラルＨＰＬＣで精製し、純粋な鏡像異性体を分離した。
【００７４】
調製１：
３，５−ジクロロ−４−メチルアニリン
１，３−ジクロロ−２−メチル−５−ニトロベンゼン（０．５０ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ中に溶解させ、塩化スズ（ＩＩ）２水和物（２．７４ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）で一度に処理した。反応液を１時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過した。濾過液を水で４回、及び塩水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、暗色油状物となるまで濃縮した。残余物をシリカゲルクロマトグラフィで、５％〜１０％の酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶出して精製し、白いフレーク状の標題の生成物３４２ｍｇ（８０％）を得た。
【００７５】
調製２：
５−ブロモ−１，３−ジクロロ−２−メチルベンゼン
３，５−ジクロロ−４−メチルアニリンを４８％のＨＢｒ（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の中に懸濁し、沸点に近い温度となるまで混合物をヒートガンで加熱した。室温にスラリーを冷却し、更に氷／塩水浴で０℃に冷却した。亜硝酸ナトリウム（１０９ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の水溶液（２ｍＬ）を滴加した。添加終了後、反応液を冷水浴において更に１５分撹拌した。ＣｕＢｒ（１．０８ｇ、７．５３ｍｍｏｌ）の４８％のＨＢｒ（２ｍＬ）溶液を添加し、反応液を急速に撹拌しながら５０℃で１時間、加熱した。室温に反応液を冷却し、反応液を酢酸エチルで希釈して、水性層を除去した。水及び塩水で有機層を洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、セライトで濾過し、濃縮し、オレンジ色の残余物を得た。シリカゲルクロマトグラフィを使いヘキサンで溶出して残余物を精製し、黄色の固体として生成物１６４ｍｇ（４５％）を得た。
【００７６】
調製３：
５−ブロモ−２−（ブロモメチル）−１，３−ジクロロベンゼン
Ｎ２下で５−ブロモ−１，３−ジクロロ−２−メチルベンゼン（９７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（７６ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）及び過酸化ベンゾイル（１６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（５ｍＬ）溶液を３時間還流加熱した。室温に反応液を冷却し、濃縮し、オレンジ色の残余物を得た。シリカゲルクロマトグラフィを使いヘキサンで溶出して残余物を精製し、白い結晶として生成物１１２ｍｇ（８７％）を得た。
【００７７】
調製４：
Ｔｅｒｔ−ブチル−（３，５−ジクロロ−フェノキシ）−ジメチル−シラン
３Ｌのジメチルホルムアミド中に３，５−ジクロロフェノール（１ｋｇ、６．１３モル）を溶解させ、０℃に冷却した。イミダゾール（９１８．７４ｇ、６．７５ｍｏｌ）、更にｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（１０１７．１３ｇ、６．７５ｍｏｌ）を添加した。室温に混合物を加温し、１５分間撹拌した。水（６Ｌ）中に注ぎ、エーテル（４Ｌ）で抽出した。水で２回、１０％の塩化リチウム水溶液、更にブラインで有機層を洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、真空濃縮し、油状物１３５ｇを得た。
【００７８】
調製５：
２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド
４Ｌの無水テトラヒドロフラン中にｔｅｒｔ−ブチル−（３，５−ジクロロ−フェノキシ）−ジメチル−シラン（４２５ｇ、１．５モル）を溶解させ、−６８℃に冷却した。徐々にｓｅｃ−ブチルリチウム１．１当量（１０３．１ｇ、１．６１ｍｏｌ）を−６８℃で添加（〜１．７５時間）した。添加終了後、反応液を−７０℃で３０分間撹拌した。ジメチルホルムアミド（１６８．５ｇ、２．３ｍｏｌ）を添加し、反応液を−７０℃で１時間撹拌した。１Ｍの塩酸水溶液（３．５Ｌ）を添加し、反応液を室温に加温した。反応混合物をエーテル（５Ｌ）に注入し、水、更にブラインで洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させ、橙色固体となるまで真空濃縮した。冷却したジクロロメタンでリンスして粉末状とし、濾過し、２５０ｇ（８０％）の淡黄色の固体を得た。
【００７９】
調製６：
２，６−ジクロロ−４−ベンジルオキシ−ベンズアルデヒド
２Ｌのジメチルホルムアミド中の、２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（２５０ｇ、１．３ｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３６１．８ｇ、２．６２ｍｏｌ）の混合物を、臭化ベンジル（２６８．６４ｇ、１．５７ｍｏｌ）で処理した。室温で１時間、反応液を撹拌した。固体を濾別し、１２Ｌの水に注いだ。固体を濾別し、水で数回洗浄し、空気乾燥し、酢酸エチル中に溶解させた。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、〜１．５Ｌとなるまで真空濃縮した。一晩静置し、濾過した。最少量のヘキサンで固体を洗浄し、真空乾燥した。濾過物を真空下で濃縮し、ヘキサンでトリチュレートして第２の生成物を得、それを第１の生成物と混合し、２４５ｇの白色の結晶を得た。操作を繰り返し、３回目の生成物として淡い褐色の粉末８０ｇを得た（８８％の収率）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２６（ｓ、１Ｈ）７．４３（ｍ、５Ｈ）７．２８（ｓ、２Ｈ）５．２５（ｓ、２Ｈ）。
【００８０】
調製７：
（２，６−ジクロロ−４−ベンジルオキシ−フェニル）−メタノール
エタノール（３Ｌ）中の２，６−ジクロロ−４−ベンジルオキシ−ベンズアルデヒド（２４５ｇ、０．８７１モル）の０℃混合液を、水素化ホウ素ナトリウム（３２．９７ｇ、０．８９７モル）で処理した。室温に反応液を加温し、２時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム（８Ｌ）に添加した。ＣＨ２Ｃｌ２で混合物を抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で有機層を乾燥させた。真空内で溶媒を除去し、標題の生成物２４７ｇ（１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３８（ｍ、４Ｈ）７．３３（ｍ、１Ｈ）７．１２（ｓ、２Ｈ）５．１４（ｓ、２Ｈ）５．０５（ｔ、１Ｈ）４．５９（ｄ、２Ｈ）。
【００８１】
調製８：
２−ブロモメチル−１，３−ジクロロ−５−ベンジルオキシ−ベンゼン
ＴＨＦ（２．５Ｌ）中の（２，６−ジクロロ−４−ベンジルオキシ−フェニル）−メタノール（２４７ｇ、０．８７２モル）の０℃溶液を、三臭化リン（９４．４５ｇ、０．３５モル）で処理し、Ｎ２下、０℃で３０分間撹拌した。反応液を飽和ＮａＨＣＯ３に注入し、酢酸エチルで二度抽出した。Ｎａ２ＳＯ４で有機層を乾燥させ、真空内で溶媒を除去し、標題の生成物２６９ｇ（８９％）を得た。ＥＳ ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４６（Ｍ＋１）。
【００８２】
調製９：
１−シアノメチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
メチルシクロヘキサンカルボキシレート（１５．０ｇ、０．１０５モル）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の−７８℃溶液を、２Ｍのリチウムジイソプロピルアミドのヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン溶液（６３．３ｍＬ、０．１２６モル）で処理し、Ｎ２下、−７８℃で２０分間撹拌した。反応液をブロモアセトニトリル（２５．３１ｇ、０．２１１モル）で処理し、−７８℃で１５分間撹拌した。室温に反応液を加温し、４時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌで反応液を酸性化し、反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空内で溶媒を除去し、粗生成物を得た。シリカゲル上で０〜３０％の酢酸エチル／ヘキサン勾配で精製し、標題の生成物７．７８ｇ（４１％）を得た。Ｒｆ＝０．３２（３／１ヘキサン／酢酸エチル）。
【００８３】
調製１０：
２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
１−シアノメチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（４．２８ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）及び塩化コバルト（ＩＩ）六水化物（２．８１ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（８０ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）中の０℃混合液を、水素化ホウ素ナトリウム（４．４７ｇ、０．１１８モル）で徐々に処理し、室温に加温し、Ｎ２下で４８時間撹拌した。反応液を２８％の水酸化アンモニウム（３．１ｍＬ）で処理し、ｈｙｆｌｏで濾過した。濾過液から溶媒を真空内除去し、残留物を最少量の水及び塩水で希釈し、３：１＝クロロホルム：イソプロパノールで３回抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、溶媒を真空内で除去して粗生成物を得、シリカゲル上で０〜１０％のメタノール／ＣＨ２Ｃｌ２勾配で精製し、標題の生成物１．９５ｇ（５４％）を得た。Ｒｆ＝０．４６（９／１＝ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１５４（Ｍ＋）。
【００８４】
調製１１：
１−（２−フルオロ−エチル）−ピペラジンビストリフルオロ酢酸塩
１−ｂｏｃ−ピペラジン（４．０８ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−フルオロエタン（１６．６８ｇ、０．１３１モル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７．０ｇ、０．１３１モル）のアセトニトリル（４０ｍＬ）中の混合物を５０℃で１６時間加熱し、更に７時間還流加熱した。室温に反応液を冷却し、真空内で溶媒を除去した。残余物を１Ｎ ＮａＯＨ（２５ｍＬ）で処理し、酢酸エチルで二度抽出した。Ｎａ２ＳＯ４で有機層を乾燥させ、０〜１０％のメタノール勾配／ＣＨ２Ｃｌ２でシリカ上で粗生成物を精製し、４−（２−フルオロ−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５．０１ｇ（９９％）を得た（Ｒｆ＝０．３６（９／１＝ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール、Ｉ２染色）。４−（２−フルオロ−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液をＴＦＡ（１０ｍＬ）で処理し、室温で２時間撹拌した。真空内で溶媒を除去して油状物を得、次にジエチルエーテルを添加した。固体を沈殿させてスラリーを得、Ｎ２のコーン（ｃｏｎｅ）下で濾過した。フィルタ上で乾燥させ、標題の生成物の塩２．７３ｇ（８８％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１３３（Ｍ＋）。
【００８５】
調製１２：
２−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（０．５０ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液を６０％の水素化ナトリウム（０．２０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）で処理し、Ｎ２下で室温で２０分間撹拌した。０℃に反応液を冷却し、２−ブロモメチル−１，３−ジクロロ−５−ベンジルオキシ−ベンゼン（１．２４ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で１５分間撹拌し、室温に加温し、Ｎ２下で２時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌで反応液を酸性化し、反応液をジエチルエーテルで希釈し、更に水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で有機層を乾燥させ、真空内で溶媒を除去し粗生成物を得た。シリカゲル上で０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサン勾配で精製し、標題の生成物１．２３ｇ（９０％）を得た。Ｒｆ＝０．２３（３／１＝酢酸エチル／ヘキサン）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１８（Ｍ＋）。
【００８６】
調製１３：
２−（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
２−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（１．１８ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）及び２０％水酸化パラジウム（ＩＩ）／炭素（０．５０ｇ）の酢酸エチル（１００ｍＬ）中混合物をＮ２及びＨ２でパージし、室温で４時間、Ｈ２バルーン下で撹拌した。硫酸ナトリウムを混合物に添加し、ｈｙｆｌｏでろ過した。真空内で溶媒を除去し、９：１＝クロロホルム：メチルｔ−ブチルエーテルによって無勾配的にシリカゲル上で粗生成物を精製し、標題の生成物０．７２ｇ（７８％）を得た。Ｒｆ＝０．１８（９：１＝クロロホルム：メチルｔ−ブチルエーテル）。
【００８７】
調製１４：
トリフルオロメタン硫酸 ３，５−ジクロロ−４−（１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デス−２−イルメチル）−フェニルエステル
２−（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（０．２２９ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．３５ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．０２７ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の０℃溶液を、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．８７ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）で処理し、Ｎ２下、０℃で１時間撹拌した。反応液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ及び水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で有機層を乾燥させて、真空内で溶媒を除去し、標題の生成物０．８３ｇ（８２％）を得た。Ｒｆ＝０．５４（１／１＝ヘキサン／酢酸エチル）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６０（Ｍ＋）。
【００８８】
調製１５：
４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
シス／トランスのエチル４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸（２１．３ｇ、０．１２４モル）及びイミダゾール（１０．１０ｇ、０．１４８モル）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）溶液を、ｔ−ブチル−ジフェニルシリルクロリド（３７．３９ｇ、０．１３６モル）で処理し、室温で７２時間撹拌した。反応液をジエチルエーテルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ及び水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で有機層を乾燥させ、真空内で溶媒を除去し、粗生成物を得た。シリカゲル上で０〜２０％の酢酸エチル／ヘキサン勾配を使って精製し、標題の生成物４０．４ｇ（８０％）を得た。Ｒｆ＝０．４９及び０．２９（５／１＝ヘキサン／酢酸エチル）。
【００８９】
調製１６：
４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−１−シアノメチル−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（２１．２２ｇ、５１．７ｍｍｏｌ）の−７８℃ＴＨＦ（２００ｍＬ）の溶液を、ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン（３１ｍＬ、６２．０ｍｍｏｌ）中リチウムジイソプロピルアミドの２Ｍ溶液で処理し、Ｎ２下、−７８℃で１５分間撹拌した。反応液を−２０℃に加温し、再び−７８℃に冷却した。反応液をブロモアセトニトリル（９．３０ｇ、７７．５ｍｍｏｌ）で処理し、−７８℃で１時間撹拌した。室温に反応液を加温し、１時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌで反応液を酸性化し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で有機層を乾燥させ、真空内で溶媒を除去し、粗生成物を得、それをシリカゲル上で０〜２０％の酢酸エチル／ヘキサン勾配を使って精製し、標題の生成物１０．９６ｇ（４７％）を得た。Ｒｆ＝０．２５及び０．２１（５／１＝ヘキサン／酢酸エチル）ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５０（Ｍ＋）。
【００９０】
調製１７：
８−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−１−シアノメチル−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（７．１９ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）、塩化コバルト（ＩＩ）６水化物（１．９０ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１３０ｍＬ）及び水（６５ｍＬ）の０℃混合液を、水素化ホウ素ナトリウム（３．０２ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）を滴加して処理した。室温に加温し、Ｎ２下で１６時間撹拌した。反応液を５０℃で８時間加熱し、室温に冷却し、Ｎ２下で１６時間撹拌した。反応液を２８％の水酸化アンモニウム（２ｍＬ）で処理し、ｈｙｆｌｏで濾過した。真空内で濾過液から溶媒を除去し、最少量の水及び塩水で残余物を希釈し、３：１＝クロロホルム：イソプロパノールで３回抽出した。Ｎａ２ＳＯ４で有機層を乾燥させ、真空内で溶媒を除去し、粗生成物を得た。シリカゲル上で０〜１０％のメタノール／ＣＨ２Ｃｌ２勾配を使って精製し、標題の生成物１．２０ｇ（１８％）を得た。Ｒｆ＝０．４８及び０．６１（９／１＝ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０８（Ｍ＋）。
【００９１】
調製１８：
シス／トランス ２−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−８−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
８−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（２．３７ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液を、６０％の水素化ナトリウム（０．３５ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）で処理し、Ｎ２下、室温で１５分間撹拌した。０℃に反応液を冷却し、５−ベンジルオキシ−２−ブロモメチル−１，３−ジクロロ−ベンゼン（２．２１ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で１５分間撹拌し、室温に加温し、Ｎ２下で４時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌで反応を酸性化した。反応液をジエチルエーテルで希釈し、水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で有機層を乾燥させ、真空内で溶媒を除去し、粗生成物を得た。シリカゲル上で０〜２０％の酢酸エチル／ヘキサン勾配を使って精製し、２．９６ｇの異性体１（シス）Ｒｆ＝０．４６（３／１＝酢酸エチル／ヘキサン）、及び０．２３６ｇの異性体２（トランス）Ｒｆ＝０．３７（３／１＝酢酸エチル／ヘキサン）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７２（Ｍ＋）。
【００９２】
調製１９：
トランス ８−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
異性体２（トランス）２−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−８−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（０．２３６ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及び２０％の水酸化パラジウム（ＩＩ）／炭素（５０ｍｇ）の、ＴＨＦ（２５ｍＬ）及び酢酸エチル（５ｍＬ）中の混合物をＮ２及びＨ２でパージし、室温で１６時間、Ｈ２バルーン下で撹拌した。硫酸ナトリウムを混合物に添加し、ｈｙｆｌｏで濾過した。真空内で濾過液から溶媒を除去し、標題の生成物０．２２９ｇ（１００％）を得た。Ｒｆ＝０．２２（１／１＝酢酸エチル／ヘキサン）。
【００９３】
調製２０：
トリフルオロメタンスルホン酸 トランス ４−［８−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］１０−２−イルメチル］−３，５−ジクロロフェニルエステル
８−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（０．２２９ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．０６１ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．００５ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）の、０℃ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）溶液を、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．１６７ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）で処理し、Ｎ２下、０℃で１時間撹拌した。反応液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ及び水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で有機層を乾燥させて、真空内で溶媒を除去し、標題の生成物０．２３０ｇ（８２％）を得た。Ｒｆ＝０．２９（３／１＝ヘキサン／酢酸エチル）。
【００９４】
調製２１：
トランス ４’−［８−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］１０−２−イルメチル］−３’，５’−ジクロロ−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル
トリフルオロメタンスルホン酸 ４−［８−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デス−２−イルメチル］−３，５−ジクロロフェニルエステル（０．２３ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及び４−メトキシカルボニルフェニルホウ酸（０．０６８ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５ｍＬ）及び２Ｍの炭酸ナトリウム（０．５ｍＬ）中の混合物をＮ２でパージした。反応液をＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１８ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）で処理し、Ｎ２下、８０℃で９０分間加熱した。反応液を冷却し、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ及び水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で有機層を乾燥させ、真空内で溶媒を除去し、粗生成物を得た。シリカゲル上で０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサン勾配を使って精製し、標題の生成物０．２２ｇ（１００％）を得た。Ｒｆ＝０．２０（３／１＝ヘキサン／酢酸エチル）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７００（Ｍ＋）。
【００９５】
調製２２：
トランス ４’−［８−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デス−２−イルメチル］−３’，５’−ジクロロ−ビフェニル−４−カルボン酸
調製２１（０．２２ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）及びメタノール（０．５ｍＬ）中混合物を、２Ｍの水酸化リチウム（０．８ｍＬ）で処理し、室温で１６時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ及び水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で有機層を乾燥させ、真空内で溶媒を除去し、標題の生成物０．１８５ｇ（８６％）を得た。Ｒｆ＝０．１１（１／１＝ヘキサン／酢酸エチル）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７００（Ｍ＋）。
【００９６】
調製２３：
トランス ８−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−［３，５−ジクロロ−４’−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
調製２２（０．１８３ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）溶液を、１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．０６９ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）で処理し、Ｎ２下、室温で１時間撹拌した。更に、反応液を４−（トリフルオロメチル）ピペリジンＨＣｌ（０．１０１ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）で処理し、Ｎ２下、室温で１６時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ及び水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で有機層を乾燥させ、真空内で溶媒を除去し、粗生成物を得た。シリカゲル上で０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサン勾配で精製し、標題の生成物０．１９ｇ（８７％）を得た。Ｒｆ＝０．２６（１／１＝ヘキサン／酢酸エチル）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：８２１（Ｍ＋）。
【００９７】
調製２４：
２−［３，５−ジクロロ−４’−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１，８−ジオン
シス−［３，５−ジクロロ−４’−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−８−ヒドロキシ−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（５８２ｇ、１．０６ｍｍｏｌ、０．）及び２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ（ＴＥＭＰＯ）（０．０１３ｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）溶液を、臭化カリウム（０．０１０ｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）溶液と混合し、０℃に冷却した。５．２５％のＮａＯＣｌ（３ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３（０．１３３ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃反応混合物に添加し、３０分間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で有機層を乾燥させて、真空内で溶媒を除去し、標題の生成物０．５４７９ｇ（９４％）を得た。Ｒｆ＝０．４３（１００％の酢酸エチル）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４９（Ｍ＋）。
【００９８】
調製２５：
シス８−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−（３，５−ジクロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
トリフルオロメタンスルホン酸 ４−［８−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デス−２−イルメチル］−３，５−ジクロロフェニルエステル（１．１９ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）及び４−フルオロフェニルホウ酸（０．２７ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２４ｍＬ）及び２Ｍの炭酸ナトリウム（２．４ｍＬ）中混合物を、Ｎ２でパージした。反応液をＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０９４ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）で処理し、Ｎ２下、８０℃で９０分間加熱した。反応液を冷却し、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ及び水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で有機層を乾燥させ、真空内で溶媒を除去し、粗生成物を得た。シリカゲル上で０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサン勾配を使って精製し、標題の生成物０．８１ｇ（７６％）を得た。Ｒｆ＝０．４７（３／１＝ヘキサン／酢酸エチル）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７００（Ｍ＋）。
【００９９】
調製２６：
２−［３，５−ジクロロ−４’−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１，８−ジオン
シス２−［３，５−ジクロロ−４’−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−８−ヒドロキシ−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（０．２３２ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及び２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ（ＴＥＭＰＯ）（０．００５ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）溶液を、臭化カリウム（０．００４ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）溶液と混合し、０℃に冷却した。５．２５％のＮａＯＣｌ（１．１３ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３（０．０５０ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液を調製し、０℃の反応混合液に添加し、得られた混合液を３０分間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、溶媒を真空内で除去して粗生成物を得、それをシリカゲル上で酢酸エチルの５０〜１００％／ヘキサンの勾配を使用して精製し、標題の生成物０．１９１ｇ（８３％）を得た。Ｒｆ＝０．３２（１００％の酢酸エチル）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４９（Ｍ＋）。
【０１００】
実施例１：
２−（４−ブロモ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
【化５５】
２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（０．１３８ｇ、０．９０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を、６０％の水素化ナトリウム（０．０５４ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）で処理し、Ｎ２下、室温で１５分間撹拌した。０℃に反応液を冷却し、５−ブロモ−２−（ブロモメチル）−１，３−ジクロロベンゼン（０．３１６ｇ、０．９９１ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で１５分間撹拌した。室温に加温し、Ｎ２下で２時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌで反応液を酸性化した。ジエチルエーテルで希釈し、水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で有機層を乾燥させ、真空内で溶媒を除去し、粗生成物を得た。シリカゲル上で０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサン勾配を使って精製し、標題の生成物０．２５８ｇ（７３％）を得た。Ｒｆ＝０．２４（３／１＝酢酸エチル／ヘキサン）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９２（Ｍ＋）。
【０１０１】
実施例２：
２−（３，５−ジクロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
【化５６】
２−（４−ブロモ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（０．０９１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び４−フルオロフェニルホウ酸（０．０９７ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の、トルエン（６ｍＬ）及び２Ｍの炭酸ナトリウム（０．８ｍＬ）混合液をＮ２でパージした。反応液をＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１３ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）で処理し、Ｎ２下、９０℃で２時間加熱した。反応液を冷却し、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ及び水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で有機層を乾燥させ、真空内で溶媒を除去し、粗生成物を得た。シリカゲル上で０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサン勾配を使って精製し、標題の生成物０．０９６ｇ（１００％）を得た。Ｒｆ＝０．２５（３／１＝ヘキサン／酢酸エチル）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０６（Ｍ＋）。
【０１０２】
実施例３：
３’，５’−ジクロロ−４’−（１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デス−２−イルメチル）−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル
【化５７】
２−（４−ブロモ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（０．１４ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及び４−メトキシカルボニルフェニルホウ酸（０．１９ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の、トルエン（１０ｍＬ）及び２Ｍの炭酸ナトリウム（１．２５ｍＬ）混合液を、Ｎ２でパージした。反応液をＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０４１ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）で処理し、Ｎ２下、９０℃で４時間加熱した。反応液を冷却し、酢酸エチルで希釈し、更に１Ｎ ＨＣｌ及び水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で有機層を乾燥させ、真空内で溶媒を除去し、粗生成物を得た。シリカゲル上で０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサン勾配を使って精製し、標題の生成物０．１０２ｇ（６４％）を得た。Ｒｆ＝０．５１（１／１＝ヘキサン／酢酸エチル）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４６（Ｍ＋）。
【０１０３】
実施例４：
３’，５’−ジクロロ−４’−（１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デス−２−イルメチル）−ビフェニル−４−カルボン酸
【化５８】
実施例３（０．０８７ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液を５Ｎ ＮａＯＨ（０．６０ｍＬ）で処理し、室温で１６時間撹拌した。真空内で溶媒を除去し、残余物を得、それを１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。混合液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で有機層を乾燥させ、真空内で溶媒を除去し、標題の生成物０．０８６ｇ（１００％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３２（Ｍ＋）。
【０１０４】
実施例５：
２−［３，５−ジクロロ−４’−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
【化５９】
実施例４（０．０７９ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）溶液を１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．０４７ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）で処理し、Ｎ２下、室温で１時間撹拌した。更に、反応液を４−（トリフルオロメチル）ピペリジンＨＣｌ（０．０８７ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）で処理し、Ｎ２下、室温で１６時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ及び水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で有機層を乾燥させ、真空内で溶媒を除去し、粗生成物を得た。シリカゲル上で０〜１０％のメタノール／ＣＨ２Ｃｌ２勾配、更にシリカゲル上で無勾配的に５０／５０＝酢酸エチル／ヘキサンで精製し、標題の生成物０．０６７ｇ（６４％）を得た。Ｒｆ＝０．６８（９／１＝ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６７（Ｍ＋）。
【０１０５】
実施例６：
２−｛３，５−ジクロロ−４’−［４−（２−フルオロ−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ビフェニル−４−イルメチル｝−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
【化６０】
実施例４及び１−（２−フルオロ−エチル）−ピペラジンビストリフルオロ酢酸塩を用い、実施例５に記載の方法に基本的に従い、実施例６を調製した。シリカゲル上で精製し、標題の生成物０．１５３ｇを得た。Ｒｆ＝０．４２（９：１＝ＣＨ２Ｃｌ２：メタノール）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４６（Ｍ＋）。
【０１０６】
実施例７：
２−（２，６−ジクロロ−４−モルホリン−４−イル−ベンジル）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
【化６１】
トリフルオロメタンスルホン酸 ３，５−ジクロロ−４−（１−オキソ−２−アザ−スピロ［４．５］デス−２−イルメチル）−フェニルエステル（０．１５ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びモルホリン（０．０９９ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の、１−メチル−２−ピロリジン（２．５ｍＬ）溶液を、マイクロ波反応器内で２０１℃で１．５時間加熱した。室温に反応を冷却し、２ＭのＬｉＯＨ（１ｍＬ）で処理し、室温で１６時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で有機層を乾燥させ、真空内で溶媒を除去し、粗生成物を得た。５％のメチルｔ−ブチルエーテル／クロロホルムを使用して、無勾配的にシリカゲルクロマトで精製し、標題の生成物０．０６４ｇ（５０％）を得た。Ｒｆ＝０．２２（９：１＝クロロホルム：メチルｔ−ブチルエーテル）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９７（Ｍ＋）。
【０１０７】
実施例８：
トランス ２−［３，５−ジクロロ−４’−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−８−ヒドロキシ−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
【化６２】
８−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−［３，５−ジクロロ−４’−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（０．１９ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（６ｍＬ）及び水（３ｍＬ）混合液をトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）で処理し、還流加熱し、Ｎ２下で２時間撹拌した。反応液を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水及び飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で有機層を乾燥させ、真空内で溶媒を除去し、粗生成物を得た。シリカゲル上で５０〜１００％の酢酸／エチルヘキサン勾配を使って精製し、標題の生成物０．８９ｇ（５７％）を得た。Ｒｆ＝０．０９（１００％の酢酸エチル）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８３（Ｍ＋）。
【０１０８】
実施例９：
シス２−［３，５−ジクロロ−４’−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−８−ヒドロキシ−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
【化６３】
異性体１（シス）２−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−８−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オンを使用して、実施例８に記載の方法に基本的に従い、実施例９を調製し、標題の生成物０．１８５ｇを得た。Ｒｆ＝０．１５（１００％の酢酸エチル）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８３（Ｍ＋）。
【０１０９】
実施例１０：
シス−［３，５−ジクロロ−４’−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−８−ヒドロキシ−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
【化６４】
異性体１（シス）２−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−８−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン及び４，４−ジフルオロピペリジン塩酸を用い、実施例８に記載の方法に基本的に従い、実施例１０を調製した。シリカゲル上で精製し、標題の生成物０．６４ｇを得た。Ｒｆ＝０．１４（１００％の酢酸エチル）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５１（Ｍ＋）。
【０１１０】
実施例１１：
トランス−［３，５−ジクロロ−４’−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−８−ヒドロキシ−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
【化６５】
２−［３，５−ジクロロ−４’−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１，８−ジオン（０．３８６ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の０℃メタノール（１０ｍＬ）溶液を、水素化ホウ素ナトリウム（０．０４０ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で３０分間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌで反応液を酸性化し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で有機層を乾燥させ、真空内で溶媒を除去し、シス：トランス異性体の混合物を得た。シリカゲル上で酢酸エチルの５０〜１００％／ヘキサン勾配を使用してシリカゲル精製し、標題の生成物０．０７３ｇ（１９％）を得た。Ｒｆ＝０．１３（１００％の酢酸エチル）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５１（Ｍ＋）。
【０１１１】
実施例１２：
シス２−（３，５−ジクロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−８−ヒドロキシ−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
【化６６】
８−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−（３，５−ジクロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オンを使用して、実施例８に記載の方法に基本的に従い、実施例１２を調製し、標題の生成物０．４４ｇを得た。Ｒｆ＝０．２２（１００％の酢酸エチル）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２２（Ｍ＋）。
【０１１２】
実施例１３：
【化６７】
２−［３，５−ジクロロ−４’−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１，８−ジオン（０．１６０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍＬ）溶液を、ｔｅｒｔ−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン（０．０６２ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）で処理し、９０℃に加熱し、Ｎ２下で２．５時間撹拌した。反応液を冷却し、真空内で溶媒を除去して、油状物を得、メタノール（３ｍＬ）中に当該油状物を溶解させた。ヒドラジン水和物（０．０１５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加し、Ｎ２下、室温で１６時間反応液を撹拌した。真空内で溶媒を除去して油状物を得、それを酢酸エチルに溶解した。水で有機層を抽出して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去し、粗生成物を得た。０〜１０％のメタノール／ＣＨ２Ｃｌ２勾配を使用してシリカゲル精製し、標題の生成物０．１０９ｇ（６６％）を得た。Ｒｆ＝０．４０（９／１＝ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０５（Ｍ＋）。
【０１１３】
実施例１４：
【化６８】
シス−２−（３，５−ジクロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−８−ヒドロキシ−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オンを使用して、実施例１３に記載の方法に基本的に従い、実施例１４を調製し、標題の生成物０．３１９ｇを得た。Ｒｆ＝０．３９（９／１＝ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４４（Ｍ＋）。
【０１１４】
実施例１５及び１６
【化６９】
キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ ８×３５ｃｍカラム、無勾配５０：５０＝３Ａエタノール：ヘプタン／０．２％のジメチルエチルアミン、４００ｍＬ／分、ＵＶ２６０ｎｍ）で実施例１４を鏡像異性体に分離し、１２０ｍｇの鏡像異性体１（ｅｅ＝９７．０％）及び９６ｍｇの鏡像異性体２（ｅｅ＝９５．６％）を得た。分析ＨＰＬＣ：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ ４．６×１５０ｍｍのカラム、無勾配５０：５０＝３Ａ エタノール：ヘプタン／０．２％のジメチルエチルアミン、０．６ｍＬ／分、２５０ｎｍＵＶ、異性体１が５．５分後に溶出、異性体２が６．６分後に溶出。ＥＳ ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４４（Ｍ＋）。
実施例１５＝異性体１。
実施例１６＝異性体２。
【０１１５】
実施例１７及び１８：
【化７０】
キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ ５×３３ｃｍカラム、無勾配６０：４０＝３Ａエタノール：ヘプタン／０．２％のジメチルエチルアミン、１５００ｍＬ／分、ＵＶ２７０ｎｍ）で実施例１３を鏡像異性体に分離し、３２ｍｇの鏡像異性体１（＞９９％のｅｅ）及び２８ｍｇの鏡像異性体２（９８．２％のｅｅ）を得た。分析ＨＰＬＣ：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ ４．６×１５０ｍｍのカラム、無勾配６０：４０＝３Ａ エタノール：ヘプタン／０．２％のジメチルエチルアミン、０．６ｍＬ／分、２７０ｎｍＵＶ、異性体１が１１．６分後に溶出、異性体２が１４．７分後に溶出。ＥＳ ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０５（Ｍ＋）。
実施例１７＝異性体１。
実施例１８＝異性体２。
【０１１６】
以下のセクションにおいて、酵素的及び機能的アッセイによる本発明の化合物の評価に関して記載する。
【０１１７】
１１β−ＨＳＤ １型酵素アッセイ
ヒトの１１β−ＨＳＤ １型の活性は、蛍光試験法を用い、ＮＡＤＰＨ生成をアッセイすることにより測定した。固体の化合物は、１０ｍＭの濃度となるようにＤＭＳＯに溶解させた。各々の２０μＬを９６穴ポリプロピレン製ヌンクプレートのカラムへ添加し、そこで更に５０倍に希釈し、その後二段階滴定し、それをＴｅｃａｎ Ｇｅｎｅｓｉｓ ２００自動化システムを使用して更にＤＭＳＯを添加しながら、プレート全体にわたり、１０回行った。プレートを更に、Ｔｅｃａｎ Ｔｅｍｏ ９６穴ヘッド及びＵｌｔｒａ ３８４プレートリーダーを装備したＴｅｃａｎ Ｆｒｅｅｄｏｍ ２００システムへ取付けた。９６穴ポリプロピレン製ヌンクプレートに試薬を添加し、以下のとおり、黒い９６穴Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｈｉｇｈ Ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙアッセイプレート（４０μＬ／ウェル）に個々に添加した。基質（２．２２ｍＭのＮＡＤＰ、５５．５μＭ Ｃｏｒｔｉｓｏｌ、１０ｍＭのトリス、０．２５％のＰｒｉｏｎｅｘ、０．１％のトリトンＸ−１００）：９μＬ／ウェル、水：３μＬ／ウェル（化合物用のウェル又はコントロール及びスタンダードウェル）、組換えヒト１１β−ＨＳＤ １型酵素：６μＬ／ウェル、希釈した化合物：２μＬ／ウェル。最終的な阻害％の算出は、最小及び最大のアッセイデータを示す一連のウェルのデータを加算して行った（６６７μＭカルベノキソロンと共に基質を含有する１セット（バックグラウンド）、及び化合物を含まず、基質及び酵素を含有する他のセット（最大シグナル）。最終的なＤＭＳＯ濃度は全ての化合物、コントロール及びスタンダードにおいて、０．５％であった。次にプレートを１５秒間Ｔｅｃａｎのロボットアームによってシェーカーに配置し、カバーをかけ、室温で３時間インキュベートした。インキュベート終了後、Ｔｅｃａｎロボットアームによって、個々のスタッカから各プレートを取り出し、２５０μＭカルベノキソロン溶液を５μＬ／ウェルで添加し、酵素反応を停止させた。プレートを更に１５秒間振とうし、次にｕｌｔｒａ ３８４マイクロプレートリーダー（３５５ＥＸ／４６０ＥＭ）でＮＡＤＰＨの蛍光を検出した。
【０１１８】
実施例化合物の１１−βＨＳＤ１アッセイのデータを以下に示す。
【０１１９】
【表１】
【０１２０】
また本発明の化合物を、１１−βＨＳＤ１の場合と同様のアッセイ（代わりに１１−βＨＳＤ２エンザイムを用いた）で、１１−βＨＳＤ２に対する選択性を解析した。１１−βＨＳＤ２エンザイムを用いたアッセイは、本願明細書に記載のとおりに実施し、また公知の方法により補足できる。
【０１２１】
ヒトの大動脈平滑筋細胞アッセイ：
ヒトの大動脈平滑筋細胞（ＡｏＳＭＣ）の初代細胞を、継代数６となるまで５％ウシ胎児血清を含有する培地中で培養し、次に遠心分離してペレット化し、１１β−ＨＳＤ１の発現を誘導するために、１２ｎｇ／ｍＬのｈＴＮＦαを含有する０．５％ウシ胎児血清入りの試験培地中に９×１０４細胞／ｍＬの密度で再懸濁した。１００μＬ／ウェル（９×１０３細胞／ウェル）で９６穴の組織培養アッセイプレートに細胞を播き、３７℃で４８時間（５％のＣＯ２）インキュベートした。誘導後、細胞を３７℃で４時間、５％のＣＯ２条件下で、試験化合物を含有するアッセイ培地中でインキュベートし、アッセイ用培地中に溶解させた１０μＬ／ウェルの１０μＭコルチゾン溶液で処理し、３７℃で１６時間（５％のＣＯ２）インキュベートした。各ウェルの培地を、競合的蛍光共鳴時間分割イムノアッセイを使用する、コルチゾルによる次のアッセイ用のプレートへ移した。溶液中では、アロフィコシアニン（ＡＰＣ）−コルチゾルコンジュゲートと、遊離コルチゾル検体が、マウス抗コルチゾル抗体／ユーロピウム（Ｅｕ）−抗マウスＩｇＧ複合体との結合に関して競合する。遊離コルチゾルの濃度増加により、ユーロピウム−ＩｇＧからのＡＰＣ−コルチゾル複合体へのエネルギー移動が減少し、それによりＡＰＣ蛍光が減弱する。ユーロピウム及びＡＰＣの蛍光輝度を、ＬＪＬ Ａｎａｌｙｓｔ ＡＤを使用して測定した。ユーロピウム及びＡＰＣの励起は３６０ｎｍの励起により行い、各々６１５ｎｍ及び６５０ｎｍの発光フィルターを使用して発行を測定した。ユーロピウムの時間分割パラメータは、２００μｓの遅延を伴う、１０００μｓインテグレーション時間とした。ＡＰＣパラメータは、５０μｓの遅延を伴う１５０μｓインテグレーション時間とした。ＡＰＣにおいて、測定する蛍光輝度は、Ｅｕ蛍光輝度で除算（ＡＰＣ／Ｅｕ）することにより修飾した。更にこの比率を用い、４−パラメータロジスティック方程式にフィットさせたコルチゾル標準曲線を使用して、内挿法により、未知のコルチゾル濃度を測定した。更にこれらの濃度を用い、濃度対阻害％をプロットし、４−パラメータ曲線にフィットさせ、ＩＣ５０濃度をレポートすることによって、化合物の活性を測定した。
【０１２２】
本願明細書に開示される全ての実施例は、５００ｎＭ未満のＩＣ５０で、ヒト大動脈平滑筋細胞アッセイにおいて活性を示した。本願明細書に開示される好適な実施例は、３００ｎＭ未満のＩＣ５０で、ヒト大動脈平滑筋細胞アッセイにおいて活性を示した。ヒト大動脈平滑筋細胞アッセイにおける、実施例化合物のデータを以下に示す。
【０１２３】
【表２】
【０１２４】
急性Ｉｎ Ｖｉｖｏコルチゾン転換アッセイ
化合物をマウスに経口投与し、そのマウスに、化合物投与後、所定の時点でコルチゾンを皮下注射し、その後各マウスの血液を採取した。次に単離した血清をＬＣ−ＭＳ／ＭＳを用いてコルチゾン及びコルチゾルのレベルを分析し、更に平均コルチゾルレベル及び各投与群の阻害％の算出を行った。具体的には、オスのＣ５７ＢＬ／６マウス（２５ｇの平均体重）を、Ｈａｒｌａｎ Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙから入手した。正確な体重を到着時点で測定し、同様の体重を有するマウス群に無作為に分けた。化合物は２５ｇの推定平均重量で、様々な投与量となるように１％（ｗ−ｗ）ＨＥＣ、０．２５％（ｗ−ｗ）ポリソルベート８０、０．０５％（ｗ−ｗ）ダウコーニング消泡剤＃１５１０−ＵＳ混合液中で調製した。化合物を経口投与（動物につき２００μｌ）し、更に化合物投与後、１〜２４時間において、３０ｍｇ／ｋｇのコルチゾンを、動物あたり２００μｌで皮下投与した。コルチゾン投与の１０分後、各動物をＣＯ２室で１分間置いて安楽死させ、更に心臓穿刺を介して血清分離チューブ中に血液を採取した。完全に凝固させた後、チューブを２５００×ｇで４℃で１５分間遠心分離し、９６穴プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ社、Ｃｏｓｔａｒ ＃４４１０、クラスターチューブ、１．２ｍｌ、ポリプロピレン製）のウェルへ単離した血清を添加し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ解析を行うまで、プレートを−２０℃で凍結させた。解析時に血清サンプルを解凍し、アセトニトリルを含有するｄ４−コルチゾル内部スタンダードを添加してタンパク質を析出させた。サンプルをボルテックスして混合し、遠心分離した。加温した窒素流中で上澄を蒸発除去させた。抽出物をメタノール／水（１：１）中で再調製し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳシステムへ注入した。コルチゾン及びコルチゾル濃度を、３重の四重極子質量分光光度計上で陽ＡＣＰＩイオン化後に、選択的な反応モニタリングモードによりアッセイした。
【０１２５】
実施例化合物による、急性ｉｎ ｖｉｖｏコルチゾン転換アッセイのデータを以下に示す。
【０１２６】
【表３】
【０１２７】
薬理学的に許容できる塩、及びそれらを調製するための一般方法は公知である。詳細は、例えばＰ．Ｓｔａｈｌら、“ＨＡＮＤＢＯＯＫ ＯＦ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＳＡＬＴＳ：ＰＲＯＰＥＲＴＩＥＳ，ＳＥＬＥＣＴＩＯＮ ＡＮＤ ＵＳＥ”，（ＶＣＨＡ／Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２００２）、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら、”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，”Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．６６，Ｎｏ．１，Ｊａｎｕａｒｙ １９７７を参照されたい。本発明の化合物は好ましくは種々の経路で投与される医薬組成物として製剤化される。最も好ましくはかかる組成物は経口投与用に製剤化する。かかる医薬組成物及びその調製方法は公知技術である。かかる形態では、製剤は適切な量（例えば所望の効果を得るための有効量）の有効成分を含む適切なサイズのユニットドーズに分割する。例えば「ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ：ＴＨＥ ＳＣＩＥＮＣＥ ＡＮＤ ＰＲＡＣＴＩＣＥ ＯＦ ＰＨＡＲＭＡＣＹ」（Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏら編、１９版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，１９９５）を参照のこと。
【０１２８】
本発明の有効量を構成するのに必要となる、式（Ｉ）の化合物又はその薬理学的に許容できる塩の具体的な量は、治療しようとする症状の具体的な状況により変化する。投与量、投与経路及び投与回数等は、主治医により決定されるのが最も好ましい。通常、経口投与又は非経口投与のための許容・有効量範囲は約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、ヒト患者に換算すると約６ｍｇ〜６００ｍｇ、より典型的には３０ｍｇ〜２００ｍｇである。本願明細書に記載されている疾患の治療においては、かかる投与は、治療を必要とする患者に１〜３回／日で行うか、又は効果的である限り、必要な頻度で行う。
【０１２９】
製剤を調製する当業者は、選択される化合物、障害又は治療される状態、障害又は状態のステージ及び他の関連した状況の特定の特徴によって、適当な形及び投与様式を直ちに選択できる。（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．（１９９０））。本願明細書に係る化合物は、種々の経路で投与できる。本願明細書に記載されている障害に罹患する、若しくはそれが進行するリスクを有する患者を治療する際、式（Ｉ）の化合物又はその薬理学的に許容できる塩を、有効量で生物学的に利用可能となる、いかなる形態又は方法（経口及び腸管外経路など）によって、投与してもよい。例えば、有効成分を直腸内、経口、吸入、皮下、筋肉注射、経静脈、経皮、鼻腔内、眼内、局所、舌下、バッカル及び他の任意の経路で投与できる。特に、経口投与が、本願明細書に記載の障害の治療においては好ましい。経口投与が不可能で、かつ望ましくない場合には、非経口的投与（例えば腹腔内、筋肉内、経静脈）に適する形態で当該組成物を調製できる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造式で表される化合物、又はその薬理学的に許容できる塩：
【化１】
（式中、Ｒａは水素又は−ＯＨであり、
Ｒｂは水素であるか、又は、
Ｒａ及びＲｂはシクロヘキシル環と結合して
【化２】
を形成し、式中、星印はラクタム環と共有される炭素原子を表し、
Ｒ１は水素、ハロゲン、−Ｏ−ＣＨ３（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、又は−ＣＨ３（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２は水素、ハロゲン、−Ｏ−ＣＨ３（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、又は−ＣＨ３（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ３は水素又はハロゲンであり、
Ｒ４は−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−ＳＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−Ｏ−フェニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＨ２−フェニル、−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＳＯ２−フェニル（Ｒ２１）（Ｒ２１）、
−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、
【化３】
であり、式中、点線はＲ４位置への結合部位を表し、
Ｒ５は水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、
−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８）、−フェニル（Ｒ２１）（Ｒ２１）、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
【化４】
であり、式中、点線はＲ５により示される位置への結合部位を表し、
式中、ｍは１、２又は３であり、
式中、ｎは０、１又は２であり、ｎが０であるとき（ＣＨ２）ｎは結合であり、
Ｒ６は水素、ハロゲン、−ＣＮ又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ７は水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ８は各々独立に、水素又は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ９は水素又はハロゲンであり、
Ｒ１０及びＲ１１は各々独立に、水素若しくは−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、又はＲ１０及びＲ１１はそれらが結合する窒素原子と共にピペリジニル、ピペラジニル又はピロリジニル基を形成し、
Ｒ２０は各々独立に、水素又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２１は各々独立に、水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２２は各々独立に、水素又は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２３は各々独立に、水素、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである）。
【請求項２】
Ｒａ及びＲｂが水素である、請求項１記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項３】
Ｒａが−ＯＨであり、Ｒｂが水素である、請求項１記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項４】
Ｒａ及びＲｂがそれらが結合するシクロヘキシル環と共に結合して
【化５】
を形成し、式中、星印がラクタム環と共有される炭素原子を表す、請求項１記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項５】
Ｒ１が塩素であり、Ｒ２が塩素であり、Ｒ３が水素である、請求項１から４のいずれか１項記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項６】
Ｒ４が
【化６】
である、請求項１から５のいずれか１項記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項７】
Ｒ４が
【化７】
であり、Ｒ６が水素である、請求項１から５のいずれか１項記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項８】
Ｒ５が
【化８】
であり、Ｒ８が−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）又は
【化９】
である、請求項６又は７記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項９】
Ｒ５が
【化１０】
である、請求項６又は７記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項１０】
Ｒ５が
【化１１】
である、請求項６又は７記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項１１】
Ｒ５が
【化１２】
であり、Ｒ８が−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）である、請求項６又は７記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項１２】
Ｒ５が塩素又はフッ素である、請求項６又は７記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項１３】
２−［３，５−ジクロロ−４’−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オンである化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項１４】
２−｛３，５−ジクロロ−４’−［４−（２−フルオロ−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ビフェニル−４−イルメチル｝−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オンである化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項１５】
請求項１から１４のいずれか１項記載の化合物、又はその立体異性体、又はその薬理学的に許容できる塩、並びに薬理学的に許容できる担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項１６】
治療用の、請求項１から１４のいずれか１項記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項１７】
薬剤の調製用の、請求項１から１４のいずれか１項記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項１８】
患者の２型糖尿病の治療方法であって、それを必要とする前記患者に、有効量の、請求項１から１４のいずれか１項記載の化合物又はその薬理学的に許容できる塩を投与することを含んでなる方法。
【請求項１９】
請求項１３記載の化合物を調製するための中間体であって、
【化１３】
である中間体。
【請求項１】
以下の構造式で表される化合物、又はその薬理学的に許容できる塩：
【化１】
（式中、Ｒａは水素又は−ＯＨであり、
Ｒｂは水素であるか、又は、
Ｒａ及びＲｂはシクロヘキシル環と結合して
【化２】
を形成し、式中、星印はラクタム環と共有される炭素原子を表し、
Ｒ１は水素、ハロゲン、−Ｏ−ＣＨ３（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、又は−ＣＨ３（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２は水素、ハロゲン、−Ｏ−ＣＨ３（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、又は−ＣＨ３（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ３は水素又はハロゲンであり、
Ｒ４は−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−ＳＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−Ｏ−フェニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＨ２−フェニル、−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＳＯ２−フェニル（Ｒ２１）（Ｒ２１）、
−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、
【化３】
であり、式中、点線はＲ４位置への結合部位を表し、
Ｒ５は水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、
−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８）、−フェニル（Ｒ２１）（Ｒ２１）、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
【化４】
であり、式中、点線はＲ５により示される位置への結合部位を表し、
式中、ｍは１、２又は３であり、
式中、ｎは０、１又は２であり、ｎが０であるとき（ＣＨ２）ｎは結合であり、
Ｒ６は水素、ハロゲン、−ＣＮ又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ７は水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ８は各々独立に、水素又は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ９は水素又はハロゲンであり、
Ｒ１０及びＲ１１は各々独立に、水素若しくは−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、又はＲ１０及びＲ１１はそれらが結合する窒素原子と共にピペリジニル、ピペラジニル又はピロリジニル基を形成し、
Ｒ２０は各々独立に、水素又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２１は各々独立に、水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２２は各々独立に、水素又は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２３は各々独立に、水素、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである）。
【請求項２】
Ｒａ及びＲｂが水素である、請求項１記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項３】
Ｒａが−ＯＨであり、Ｒｂが水素である、請求項１記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項４】
Ｒａ及びＲｂがそれらが結合するシクロヘキシル環と共に結合して
【化５】
を形成し、式中、星印がラクタム環と共有される炭素原子を表す、請求項１記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項５】
Ｒ１が塩素であり、Ｒ２が塩素であり、Ｒ３が水素である、請求項１から４のいずれか１項記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項６】
Ｒ４が
【化６】
である、請求項１から５のいずれか１項記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項７】
Ｒ４が
【化７】
であり、Ｒ６が水素である、請求項１から５のいずれか１項記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項８】
Ｒ５が
【化８】
であり、Ｒ８が−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）又は
【化９】
である、請求項６又は７記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項９】
Ｒ５が
【化１０】
である、請求項６又は７記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項１０】
Ｒ５が
【化１１】
である、請求項６又は７記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項１１】
Ｒ５が
【化１２】
であり、Ｒ８が−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）である、請求項６又は７記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項１２】
Ｒ５が塩素又はフッ素である、請求項６又は７記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項１３】
２−［３，５−ジクロロ−４’−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オンである化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項１４】
２−｛３，５−ジクロロ−４’−［４−（２−フルオロ−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ビフェニル−４−イルメチル｝−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オンである化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項１５】
請求項１から１４のいずれか１項記載の化合物、又はその立体異性体、又はその薬理学的に許容できる塩、並びに薬理学的に許容できる担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項１６】
治療用の、請求項１から１４のいずれか１項記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項１７】
薬剤の調製用の、請求項１から１４のいずれか１項記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項１８】
患者の２型糖尿病の治療方法であって、それを必要とする前記患者に、有効量の、請求項１から１４のいずれか１項記載の化合物又はその薬理学的に許容できる塩を投与することを含んでなる方法。
【請求項１９】
請求項１３記載の化合物を調製するための中間体であって、
【化１３】
である中間体。
【公表番号】特表２００９−５３５３５７（Ｐ２００９−５３５３５７Ａ）
【公表日】平成２１年１０月１日（２００９．１０．１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５０７９３６（Ｐ２００９−５０７９３６）
【出願日】平成１９年４月２５日（２００７．４．２５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０６７３５０
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１２７７６３
【国際公開日】平成１９年１１月８日（２００７．１１．８）
【出願人】（５９４１９７８７２）イーライ リリー アンド カンパニー (301)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１０月１日（２００９．１０．１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年４月２５日（２００７．４．２５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０６７３５０
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１２７７６３
【国際公開日】平成１９年１１月８日（２００７．１１．８）
【出願人】（５９４１９７８７２）イーライ リリー アンド カンパニー (301)
【Ｆターム（参考）】
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