１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１阻害剤としての、シクロヘキシルイミダゾールラクタム誘導体
本発明は１１β−ＨＳＤ １型アンタゴニスト活性を有する、式Ｉで表される新規な化合物
（Ｉ）
、並びにかかる化合物の調製方法の提供に関する。他の実施形態では本発明は式Ｉの化合物を含んでなる医薬組成物、並びに、糖尿病、高血糖、肥満、高血圧、高脂血症、メタボリックシンドローム及び１１ｂ−ＨＳＤタイプ１活性と関連する他の症状の治療のための、当該化合物及び組成物の使用方法の提供に関する。
（Ｉ）
、並びにかかる化合物の調製方法の提供に関する。他の実施形態では本発明は式Ｉの化合物を含んでなる医薬組成物、並びに、糖尿病、高血糖、肥満、高血圧、高脂血症、メタボリックシンドローム及び１１ｂ−ＨＳＤタイプ１活性と関連する他の症状の治療のための、当該化合物及び組成物の使用方法の提供に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本特許出願は、２００６年４月２１日に出願の米国仮特許出願第６０／７４５３２１号の優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ タイプ１（１１−β−ＨＳＤ１）の阻害剤としての化合物、それを含有する医薬組成物、ヒト若しくは動物の治療へのこれらの化合物及び組成物の使用、並びに当該阻害剤の調製に有用な新規な中間体の提供に関する。本発明の化合物は１１−β−ＨＳＤ１に対する有効かつ選択的な阻害効果を示し、それにより、１１−β−ＨＳＤ１の変調に応答する障害（例えば糖尿病、メタボリックシンドローム、認識障害など）の治療に有効である。
【背景技術】
【０００３】
肝、脂肪組織及び筋において、活性を示す糖質コルチコイドは、グルコース、脂質及びタンパク質代謝の重要なレギュレータである。慢性的な糖質コルチコイド過剰はインスリン抵抗性、内臓の肥満症、高血圧及び異脂肪血症を伴い、またメタボリックシンドロームの古典的な特徴を示す。１１−β−ＨＳＤ１は、不活性コルチゾンの活性コルチゾルへの転換を触媒するため、メタボリックシンドロームの進行との関連がこれまで示唆されている。特にげっ歯類及びヒトにおける研究成果から、メタボリックシンドロームと１１−β−ＨＳＤ１との関連が示されている。また更なる研究成果から、２型糖尿病患者において、１１−β−ＨＳＤ１を特異的に阻害する薬剤が、肝臓における糖新生によって、血糖を低下させ、中心性肥満を減少させ、アテローム生成的なリポタンパク質表現型を改良し、血圧を低下させ、インスリン抵抗性を低下させることが示されている。筋肉内におけるインシュリン効果が強化され、更に小島β細胞からのインシュリン分泌も増加されうる。また、動物及びヒトにおける研究成果から、糖質コルチコイドの過剰により認知機能が損なわれることが示されている。更に最近の研究成果から、１１−β−ＨＳＤ１の不活性化により、ヒト及びマウスにおいて、記憶が強化されることが示されている。更に、１１−β−ＨＳＤ阻害化合物カルベノキソロンが健康な初老の人及び２型糖尿病患者の認知機能を改良し、また１１−β−ＨＳＤ１遺伝子の不活性化によりマウスの老化により誘発される障害を防止することが示されている。更に、医薬品による１１−β−ＨＳＤ１の選択的阻害により、マウスの記憶力が改良されることが最近示されている。
【０００４】
１１−β−ＨＳＤ１阻害剤に関する報告が、近年幾つかなされている。例えば、１１−β−ＨＳＤの阻害化合物としてアダマンチルアセトアミドを開示している特許文献１、１１−β−ＨＳＤの阻害化合物としてピロリジン−２−オン及びピペリジン−２−オン誘導体を開示している特許文献２、及び１１−β−ＨＳＤの阻害化合物としてアダマンチルピロリジン−２−オン誘導体を開示している特許文献３を参照されたい。１１−β−ＨＳＤ１が関与する疾患の治療法が多く存在するにもかかわらず、現在行われている治療法に幾つかの欠点が存在する（例えば不十分な効果、許容できない副作用及び特定の患者集団における禁忌など）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
以上より、１１−β−ＨＳＤ１を阻害し、１１−β−ＨＳＤ１阻害が良好な効果をもたらしうる疾患を治療するための、代替的若しくは改良された医薬品を使用することを特徴とする、新規な治療方法に対するニーズが依然存在する。本発明は、ある新規な化合物が１１−β−ＨＳＤ１に対する強力かつ選択的な阻害活性を示すという発見に基づくものであり、それは当該技術分野に対する貢献となる。本発明は特定の構造及びそれらの活性において、先行技術を凌駕するものである。糖尿病、メタボリックシンドローム及び認知障害を治療するための新規な方法に対するニーズが依然存在するため、これらの及びその他のニーズを満たすことが本発明の目的である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、以下の式Ｉにより表される構造を有する化合物：
【化１】
（Ｉ）
又はその薬理学的に許容できる塩の提供に関する。詳細には、式中、
Ｒ１は水素、ハロゲン、−Ｏ−ＣＨ３（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）又は−ＣＨ３（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２は水素、ハロゲン、−Ｏ−ＣＨ３（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）又は−ＣＨ３（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ３は水素又はハロゲンであり、
Ｒ４は−ＯＨ、ハロゲン、シアノ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、ＳＣＦ３、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、Ｏ−フェニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＣＨ２−フェニル、ＮＨＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＮＨＳＯ２−フェニル（Ｒ２１）（Ｒ２１）、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、
【化２】
であり、式中、点線は式ＩのＲ４位置への結合部位を表し、
Ｒ５は水素、ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８）、
【化３】
であり、式中、点線はＲ５位置への結合部位を表し、
式中、ｍは１、２又は３であり、
式中、ｎは０、１又は２であり、ｎが０であるとき“（ＣＨ２）ｎ”は結合であり、
Ｒ６は水素、ハロゲン、−ＣＮ又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ７は水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ８は各々独立に水素、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル又は−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ９は水素又はハロゲンであり、
Ｒ１０及びＲ１１は各々独立に水素、又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、又はＲ１０及びＲ１１はそれらが結合する窒素原子と共にピペリジニル、ピペラジニル又はピロリジニル基を形成し、
Ｒ２０は各々独立に水素又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２１は各々独立に水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２２は各々独立に水素又は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２３は各々独立に水素、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。本発明は１１−β−ＨＳＤ１の強力かつ選択的な阻害にとり有用である、式Ｉの化合物の提供に関する。
【０００７】
本発明は更に、式Ｉの化合物又はその製薬塩、並びに薬理学的に許容できる担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物の提供に関する。本発明は更に、メタボリックシンドローム及びそれに関係する障害の治療方法であって、かかる障害に罹患する患者に有効量の式Ｉの化合物又はその薬理学的に許容できる塩を投与することを含んでなる方法の提供に関する。
【０００８】
一実施形態では本発明は上記で説明した、式Ｉの化合物又はその薬理学的に許容できる塩の提供に関する。本発明に係る化合物の全てが有用であるが、その中でも幾つかの化合物が特に興味深く、好適である。以下に幾つかの好適な化合物群を示す。
【０００９】
別の実施形態では、本発明は式Ｉａにより表される構造を有する化合物、
【化４】
（Ｉａ）
又はその薬理学的に許容できる塩の提供に関する。詳細には、式中、
Ｒ０は
【化５】
であり、式中、点線は式ＩａのＲ０位置への結合部位を表し、
Ｒ１はハロゲンであり、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３は水素又はハロゲンであり、
Ｒ４は
【化６】
であり、式中、点線は式ＩａのＲ４位置への結合部位を表し、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）基であり、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８）、
【化７】
であり、式中、点線はＲ５位置への結合部位を表し、
式中、ｍは１、２又は３であり、
式中、ｎは０、１又は２であり、ｎが０であるとき“（ＣＨ２）ｎ”は結合であり、
Ｒ６は水素、ハロゲン、−ＣＮ又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ７は水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ８は各々独立に−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル又は−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ９は水素又はハロゲンであり、
Ｒ２０は各々独立に水素又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２１は各々独立に水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２２は各々独立に水素又は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２３は各々独立に水素、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
別の実施形態では、本発明は式Ｉａで表される構造を有する化合物、
【化８】
（Ｉａ）
又はその薬理学的に許容できる塩の提供に関する。詳細には、式中、
Ｒ０は
【化９】
であり、式中、点線は式ＩａのＲ０位置への結合部位を表し、
Ｒ１は塩素、フッ素又は臭素であり、Ｒ２は塩素、フッ素又は臭素であり、Ｒ３は水素又はハロゲンであり、
Ｒ４は
【化１０】
であり、式中、点線は式ＩａのＲ４位置への結合部位を表し、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、（−Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８）、
【化１１】
であり、式中、点線はＲ５位置への結合部位を表し、式中、ｍは１、２又は３であり、
Ｒ６は水素、ハロゲン、−ＣＮ又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ７は水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ８は各々独立に水素、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル又は−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ９は水素又はハロゲンであり、
Ｒ２０は各々独立に水素又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２１は各々独立に水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２２は各々独立に水素又は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２３は各々独立に水素、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
別の実施形態では、本発明は式Ｉａで表される構造を有する化合物、
【化１２】
（Ｉａ）
又はその薬理学的に許容できる塩の提供に関する。詳細には、式中、
Ｒ０は
【化１３】
であり、式中、点線は式ＩａのＲ０位置への結合部位を表し、
Ｒ１は塩素、フッ素又は臭素であり、Ｒ２は塩素、フッ素又は臭素であり、Ｒ３は水素又はハロゲンであり、
Ｒ４は
【化１４】
であり、式中、破線は式ＩａのＲ４位置への結合部位を表し、
Ｒ５は水素、ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８）、
【化１５】
であり、式中、点線はＲ５位置への結合部位を表し、式中、ｍは１、２又は３であり、
Ｒ６は水素、ハロゲン、−ＣＮ又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ７は水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ８は各々独立に水素、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル又は−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ９は水素又はハロゲンであり、
Ｒ２０は各々独立に水素又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２１は各々独立に水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２２は各々独立に水素又は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２３は各々独立に水素、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
別の実施形態では、本発明は式Ｉａで表される構造を有する化合物、
【化１６】
（Ｉａ）
又はその薬理学的に許容できる塩の提供に関する。詳細には、式中、
Ｒ０は
【化１７】
であり、式中、点線は式ＩａのＲ０位置への結合部位を表し、
Ｒ１は塩素、フッ素又は臭素であり、Ｒ２は塩素、フッ素又は臭素であり、Ｒ３は水素又はハロゲンであり、
Ｒ４は
【化１８】
であり、式中、点線は式ＩａのＲ４位置への結合部位を表し、
Ｒ５は
【化１９】
であり、式中、点線はＲ５位置への結合部位を表し、
Ｒ６は水素、ハロゲン、−ＣＮ又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ７は水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ８は各々独立に水素、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル又は−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ９は水素又はハロゲンであり、
Ｒ２０は各々独立に水素又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２１は各々独立に水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２２は各々独立に水素又は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２３は各々独立に水素、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
別の実施形態では、本発明は式Ｉａで表される構造を有する化合物、
【化２０】
（Ｉａ）
又はその薬理学的に許容できる塩の提供に関する。詳細には、式中、
Ｒ０は
【化２１】
であり、式中、点線は式ＩａのＲ０位置への結合部位を表し、
Ｒ１は塩素、フッ素又は臭素であり、Ｒ２は塩素、フッ素又は臭素であり、Ｒ３は水素又はハロゲンであり、
Ｒ４は
【化２２】
であり、式中、点線は式ＩａのＲ４位置への結合部位を表し、
Ｒ５は−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
【化２３】
であり、式中、点線はＲ５位置への結合部位を表し、式中、ｍは１、２又は３であり、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＣＮ又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ７は、水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ８は各々独立に水素、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル又は−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）である。
【００１０】
別の実施形態では、本発明は式Ｉａで表される構造を有する化合物、
【化２４】
（Ｉａ）
又はその薬理学的に許容できる塩の提供に関する。詳細には、式中、
Ｒ０は
【化２５】
であり、式中、点線は式ＩａのＲ０位置への結合部位を表し、
Ｒ１は塩素、フッ素又は臭素であり、Ｒ２は塩素、フッ素又は臭素であり、Ｒ３は水素又はハロゲンであり、
Ｒ４は
【化２６】
であり、式中、点線は式ＩａのＲ４位置への結合部位を表し、
Ｒ５は−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８）、
【化２７】
であり、式中、点線はＲ５位置への結合部位を表し、
Ｒ６は水素、ハロゲン、−ＣＮ又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ７は水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ８は各々独立に水素、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル又は−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）である。
【００１１】
本発明の別の実施形態は上記の実施形態を更に限定した形態の提供に関し、それは以下から選択される。具体的には下記の各々の形態を各々独立に、上記の実施形態の各々と組み合わせてもよく、またかかる特定の組合せを選択し、かかる選択の際に可変部分を適宜調整することにより、更に限定された他の実施形態とすることができる。
【００１２】
本発明の好適な実施形態は、以下の構造式で表される。
【化２８】
式中、Ｒ０は
【化２９】
又はその立体異性体、又はそれらの薬理学的に許容できる塩である。
【００１３】
好ましくはＲ０は
【化３０】
である。好ましくはＲ０は
【化３１】
である。好ましくはＲ１はハロゲンである。好ましくはＲ１は−ＣＨ３である。好ましくはＲ１は塩素、フッ素又は臭素である。好ましくはＲ１は塩素である。好ましくはＲ１はフッ素である。好ましくはＲ１は臭素である。好ましくはＲ２はハロゲンである。好ましくはＲ２は−ＣＨ３である。好ましくはＲ２は塩素、フッ素又は臭素である。好ましくはＲ２は塩素である。好ましくはＲ２はフッ素である。好ましくはＲ２は臭素である。好ましくはＲ１は塩素であり、Ｒ２は塩素である。好ましくはＲ３は水素である。好ましくはＲ３はハロゲンである。
【００１４】
好ましくはＲ４は
【化３２】
である。好ましくはＲ４は
【化３３】
である。好ましくはＲ４は
【化３４】
である。好ましくはＲ４は
【化３５】
であり、Ｒ６は水素である。好ましくはＲ４は
【化３６】
である。好ましくはＲ４は
【化３７】
であり、Ｒ７は水素である。好ましくはＲ４は
【化３８】
である。好ましくはＲ４は
【化３９】
である。好ましくはＲ４は
【化４０】
である。好ましくはＲ４は
【化４１】
である。好ましくはＲ４は
【化４２】
である。好ましくはＲ５は−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８）、
【化４３】
である。好ましくはＲ５は−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
【化４４】
である。好ましくはＲ５は
【化４５】
である。好ましくはＲ５は
【化４６】
であり、Ｒ８は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）である。好ましくはＲ５はハロゲンである。好ましくはＲ５は塩素である。好ましくはＲ５はフッ素である。
好ましくはＲ６は水素である。好ましくはＲ６はハロゲンである。好ましくはＲ６は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）である。好ましくはＲ７は水素である。好ましくはＲ７はハロゲン又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）である。好ましくはＲ７はハロゲンである。好ましくはＲ７は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）である。好ましくはＲ８は各々独立に水素である。好ましくはＲ８は各々独立に−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。好ましくはＲ８は各々独立に−ＣＨ３である。好ましくはＲ９は水素である。好ましくはＲ９はハロゲンである。好ましくはＲ７はフッ素であり、Ｒ９はフッ素である。
【００１５】
別の実施形態では、本発明は式Ｉａで表される構造を有する化合物、又はその薬理学的に許容できる塩の提供に関する。詳細には、式中、
Ｒ０は
【化４７】
であり、式中、点線は式ＩａのＲ０位置に取付けの位置を表し、Ｒ１は塩素であり、Ｒ２は塩素であり、Ｒ３は水素であり、
Ｒ４は
【化４８】
であり、式中、点線は式ＩａのＲ４位置への結合部位を表し、
Ｒ５は水素、塩素、フッ素、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ３、−Ｎ（−ＣＨ３）−ＣＨ３、
【化４９】
であり、式中、点線はＲ５位置への結合部位を表し、式中、ｍは１、２又は３であり、
Ｒ６は水素、塩素、フッ素、臭素、−ＣＨ３、ＣＦ３であり、
Ｒ７は水素、塩素、フッ素、臭素であり、
Ｒ８は各々独立に水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）３又は−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、
Ｒ９は水素、又は塩素、フッ素、臭素であり、
Ｒ２０は各々独立に水素、−ＣＨ３であり、
Ｒ２２は各々独立に水素である。
【００１６】
本発明の好適な実施形態は、（Ｒ）−３−（３，５−ジクロロ−４’−モルホリン−４−イル−ビフェニル−４−イルメチル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル）−ピロリジン−２−オン、（Ｒ）−３−［２，６−ジクロロ−４−（２−フルオロ−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル）−ピロリジン−２−オン、３−［Ｒ］−［３，５−ジクロロ−４’−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル）−ピロリジン−２−オン又は３−（３，５−ジクロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル）−ピロリジン−２−オンである化合物、又はその立体異性体、又はそれらの薬理学的に許容できる塩の提供に関する。本発明の別の実施形態は本願明細書に記載の新規な中間体であって、１１−β−ＨＳＤ１の阻害に有用な、本願明細書に記載の式Ｉの化合物及びそれに関連する諸実施形態に係る化合物の調製用の中間体の提供に関する。
【００１７】
２型糖尿病患者では通常、罹患率及び早熟性の死亡率の増加につながる異常なグルコースホメオスタシス及び高血糖症の原因となる「インシュリン耐性」が進行する。異常なグルコースホメオスタシスは肥満症、高血圧、並びに脂質、リポタンパク質及びアポリポタンパク質の代謝の変調を伴う。２型糖尿病患者では心血管性の合併症（例えばアテローム性動脈硬化症、冠状心疾患、発作、末梢血管疾患、高血圧、腎症、神経病変及び網膜症）が発症する危険性が高い。したがって、グルコースホメオスタシス、脂質代謝、肥満症及び高血圧の治療的制御は糖尿病の抑制及び治療において、重要である。インスリン抵抗性を有するが２型糖尿病を示さない多くの患者は「Ｘ症候群」又は「メタボリックシンドローム」に罹患する危険性が高い。メタボリックシンドロームは腹部の肥満、高インスリン血症、高血圧症、低ＨＤＬ、高ＶＬＤＬ、高血圧、アテローム性動脈硬化症、冠状心疾患及び慢性腎不全と共にインスリン抵抗性が示されるのが特徴である。これらの患者は顕性の糖尿病が進行しているか否かに関わらず、上記の心血管性の合併症に罹患する危険性が高い。
【００１８】
本発明の化合物は１１−β−ＨＳＤ１を阻害することにより、１１−β−ＨＳＤ１の阻害が効果的である、広範囲にわたる症状及び障害の治療に有用である。これらの障害及び症状を、「糖尿病性障害」及び「メタボリックシンドローム障害」として本願明細書では定義する。当業者であれば、１１−β−ＨＳＤ１活性の、障害時における病態又は障害へのホメオスタシス応答との関連性から、「糖尿病性障害」及び「メタボリックシンドローム障害」を同定することが可能である。すなわち、当該化合物は例えば「糖尿病性障害」及び「メタボリックシンドローム障害」の疾患、症状、関連する症候又は後遺症の予防、治療又は軽減にとり有用である。
【００１９】
「糖尿病性障害」及び「メタボリックシンドローム障害」としては、限定されないが、糖尿病、１型糖尿病、２型糖尿病、高血糖、高インシュリン血症、β細胞不全、第１段階応答の復元によるβ細胞機能の改良、食事による高血糖、アポトーシス防止、障害性の絶食時グルコースレベル（ＩＦＧ）、メタボリックシンドローム、低血糖、高／低カリウム血症、標準グルカゴンレベル、改良されたＬＤＬ／ＨＤＬ比率、間食の減少、摂食障害、体重減少、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、糖尿病の結果としての肥満症、成人における不顕性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、インスリン症、小島移植、小児糖尿病、妊娠糖尿病、糖尿病性の遅い合併症、ミクロ／マクロアルブミン尿症、腎症、網膜症、神経病変、糖尿病性足潰瘍、グルカゴン投与による腸運動性の減少、短小腸症候群、制瀉、胃液分泌増加、血流減少、勃起障害、緑内障、手術後侵襲、虚血後の血流再潅流によって生じる器官・組織損傷の回復、虚血心障害、心臓機能不全、うっ血性心不全、発作、心筋梗塞、不整脈、早死、抗アポトーシス、癒傷、耐糖能異常（ＩＧＴ）、インスリン抵抗症候群、メタボリックシンドローム、エックス症候群、高脂血症、異脂肪血症、過トリグリセリド血症、リポ蛋白過剰血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症などの動脈硬化、グルカゴノーマ、急性膵炎、循環器病、高血圧、心臓肥大症、胃腸障害、肥満症、肥満症の結果としての糖尿病、糖尿病性異脂肪血症などが挙げられる。すなわち、本発明はまた、「糖尿病性障害」及び「メタボリックシンドローム障害」の治療に伴う不必要な副作用の１つ以上を低減又は排除する、当該障害の治療方法の提供に関する。
【００２０】
本発明は更に、１１−β−ＨＳＤ１活性の阻害、１１−β−ＨＳＤ１活性により媒介される哺乳類の細胞応答の阻害、哺乳類における糖血値の減少、過剰な１１−β−ＨＳＤ１活性から生じる疾患の治療、哺乳類における糖尿病及び他のメタボリックシンドローム障害の治療、並びに糖尿病、メタボリックシンドローム、肥満症、高血糖、アテローム性動脈硬化症、虚血性心疾患、発作、神経病変の治療、及び損傷回復に使用するための、式Ｉの化合物若しくはその製薬塩、又は式Ｉの化合物若しくはその製薬塩並びに薬理学的に許容できる担体、希釈剤若しくは賦形剤を含有する医薬組成物の提供に関する。すなわち、本発明の方法には式Ｉの化合物の予防的及び治療的投与が包含される。
【００２１】
本発明は更に、１１−β−ＨＳＤ１活性の阻害用薬剤の製造、１１−β−ＨＳＤ１活性により媒介される哺乳類の細胞応答の阻害用薬剤の製造、哺乳類における糖血値の抑制用薬剤の製造、過剰な１１−β−ＨＳＤ１活性から生じる疾患の治療用薬剤の製造、哺乳類における糖尿病及び他のメタボリックシンドローム障害の治療用薬剤の製造、並びに糖尿病、メタボリックシンドローム、肥満症、高血糖、アテローム性動脈硬化症、虚血性心疾患、発作、神経病変及び不良な損傷回復の治療用薬剤の製造への、式Ｉの化合物若しくはその製薬塩の使用方法の提供に関する。
【００２２】
本発明は更に、哺乳類における過剰な１１−β−ＨＳＤ１活性から生じる疾患の治療方法、哺乳類における１１−β−ＨＳＤ１活性の阻害方法、１１−β−ＨＳＤ１活性により媒介される哺乳類の細胞応答の阻害方法、哺乳類における糖血値の低減方法、哺乳類における糖尿病及び他のメタボリックシンドローム障害の治療方法、並びに糖尿病、メタボリックシンドローム、肥満症、高血糖、アテローム性動脈硬化症、虚血性心疾患、発作、神経病変及び不良な損傷回復の治療方法であって、かかる治療を必要とする哺乳類に、１１−β−ＨＳＤ１活性の阻害に十分な量の、式Ｉの化合物若しくはその薬理学的に許容できる塩、又は式Ｉの化合物若しくはその製薬塩、並びに薬理学的に許容できる担体、希釈剤若しくは添加剤を含んでなる医薬組成物を投与することを含んでなる前記方法の提供に関する。
【００２３】
本発明は更に、式Ｉの化合物若しくはその製薬塩、並びに薬理学的に許容できる担体、希釈剤若しくは添加剤を含んでなる医薬組成物であって、１１−β−ＨＳＤ１活性の阻害、１１−β−ＨＳＤ１活性により媒介される細胞応答の阻害、哺乳類における糖血値の減少、哺乳類における糖尿病及び他のメタボリックシンドローム障害の治療、並びに糖尿病、メタボリックシンドローム、肥満症、高血糖、アテローム性動脈硬化症、虚血性心疾患、発作、神経病変及び損傷回復の予防又は治療用に調製された、前記医薬組成物の提供に関する。
【００２４】
本発明の更なる態様では本発明の化合物は更なる１つ以上の活性物質と適切な比率で組み合わされて投与される。かかる更なる活性物質は例えば抗糖尿病剤、抗肥満症剤、降圧剤、糖尿病に起因若しくは関連する合併症の治療剤、並びに肥満症に起因若しくは関連する合併症及び障害の治療剤から選択されてもよい。以下のリストにおいて、かかる組合せの幾つかのグループを列挙する。以下に名称を列挙する各々の薬剤を、同様に名称を列挙する他の薬剤と混合して、更なる組合せを提供してもよいことが理解されよう。
【００２５】
すなわち、本発明の別の実施形態では本発明の化合物を、１つ以上の抗糖尿病剤との組み合わせで投与してもよい。
【００２６】
好適な抗糖尿病剤としては、インシュリン、インシュリンアナログ及び誘導体（欧州特許出願公開第７９２２９０号（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ Ａ／Ｓ）に記載の例えばＮεＢ２９−テトラデカノイル・デス（Ｂ３０）ヒトインスリン、欧州特許出願公開第２１４８２６号及び第７０５２７５号（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ Ａ／Ｓ）に記載の例えばＡｓｐＢ２８ヒトインスリン、米国特許第５５０４１８８号（イーライ・リリー）に記載の例えばＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン、欧州特許出願公開第３６８１８７号（アベンティス）に記載の例えばＬａｎｔｕｓ（登録商標））、ＧＬＰ−１及びＧＬＰ−１誘導体（例えば国際公開第９８／０８８７１号（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ Ａ／Ｓ）に記載のもの）、並びに経口投与において有効な血糖降下剤が挙げられる。
【００２７】
経口投与で有効な血糖降下剤としては、以下のものが挙げられる：イミダゾリン、スルホニルウレア、ビグアニド、メグリチニド、オキサジアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン、インシュリン増感剤、インシュリン分泌促進物質（例えばグリメピリド）、α−グルコシダーゼ阻害剤、及びβ−細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャネルに作用する物質（例えば国際公開第９７／２６２６５号、国際公開第９９／０３８６１号及び国際公開第００／３７４７４号（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ Ａ／Ｓ）において開示されるようなカリウムチャネル開放物質、又はミチグリニド、又はカリウムチャネルブロッカー（例えばＢＴＳ−６７５８２）、ナテグリニド、グルカゴン拮抗剤（例えば国際公開第９９／０１４２３号及び第００／３９０８８号（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ Ａ／Ｓ及びＡｇｏｕｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ．）、ＧＬＰ−１アンタゴニスト、ＤＰＰ−ＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ）阻害剤、ＰＴＰアーゼ（チロシンホスファターゼ）阻害剤、糖新生及び／又は糖原分解の刺激に関係する肝酵素阻害剤、グルコース取り込み調節因子、グルコキナーゼ（ＧＫ）の活性剤（例えば、国際公開第００／５８２９３号、国際公開第０１／４４２１６号、国際公開第０１／８３４６５号、国際公開第０１／８３４７８号、国際公開第０１／８５７０６号、国際公開第０１／８５７０７号及び国際公開第０２／０８２０９号（Ｈｏｆｆｍａｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ社）に開示されるもの、又は国際公開第０３／００２６２号、国際公開第０３／００２６７号及び国際公開第０３／１５７７４号（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ社）（本明細書に援用される）において開示されるもの）、ＧＳＫ−３（グリコゲン合成酵素キナーゼ−３）阻害剤、ＨＭＧ ＣｏＡ阻害剤（スタチン）などの抗脂質物質などの脂質代謝調節化合物、摂食を低下させる化合物、ＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ−γ及びＰＰＡＲ−δサブタイプを含むＰＰＡＲ（ペルオキシソーム増殖剤で活性化する受容体）リガンド及びＲＸＲ（レチノイドＸ受容体）アゴニスト（例えばＡＬＲＴ−２６８、ＬＧ−１２６８又はＬＧ−１０６９）。
【００２８】
もう１つの実施形態では、本発明の化合物はインスリン又はＮεＢ２９−テトラデカノイル‐デス（Ｂ３０）ヒトインスリン、ＡｓｐＢ２８ヒトインスリン、ＬｙｓＢ２８ ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン、Ｌａｎｔｕｓ（登録商標）などのインスリンアナログ又は誘導体、又はこれらの１つ又はそれ以上からなる混合製剤と併用して投与される。
【００２９】
本発明の更なる実施形態では本発明の化合物はグリベンクラミド、グリピジド、トルブタマイド、クロロパミデム、トラザミド、グリメプリド、グリカジド及びグリブリドなどのスルホニル尿素と併用して投与される。
【００３０】
本発明の他の実施形態では本発明の化合物はビグアニド例えばメトルミンと併用して投与される。
【００３１】
本発明の更に他の実施形態では本発明の化合物はメグリチニド例えばレパグリニド又はナテグリニドと併用して投与される。
【００３２】
本発明の更に別の実施形態では本発明の化合物はチアゾリジンジオンインスリン抵抗性改善薬例えばトログリタゾン、シグリタゾン、ピオリタゾン、ロシグリタゾン、イサグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、ＣＳ−０１１／ＣＩ−１０３７又はＴ１７４又は国際公開第９７／４１０９７号パンフレット、国際公開第９７／４１１１９号パンフレット、国際公開第９７／４１１２０号パンフレット、国際公開第００／４１１２１号パンフレット及び国際公開第９８／４５２９２号パンフレット（Ｄｒ． Ｒｅｄｄｙ’ｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）に開示された化合物と併用して投与される。
【００３３】
本発明の更に他の実施形態では本発明の化合物は例えばＧＩ２６２５７０、ＹＭ−４４０、ＭＣＣ−５５５、ＪＴＴ−５０１、ＡＲ水素０３９２４２、ＫＲＰ−１９７、ＧＷ−４０９５４４、ＣＲＥ−１６３３６、ＡＲ水素０４９０２０、ＬＹ５１０９２９、ＬＹ５１０９２９、ＭＢＸ−１０２、ＣＬＸ−０９４０、ＧＷ−５０１５１６などのインスリン抵抗性改善薬と、又はラガグリタザール（ＮＮ ６２２又は（−）ＤＲＦ ２７２５）（Ｄｒ． Ｒｅｄｄｙ’ｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）などの国際公開第９９／１９３１３号パンフレット、国際公開第００／５０４１４号パンフレット、国際公開第００／６３１９１号パンフレット、国際公開第００／６３１９２号パンフレット及び国際公開第００／６３１９３号パンフレット）、及び国際公開第００／２３４２５号パンフレット、国際公開第００／２３４１５号パンフレット、国際公開第００／２３４５１号パンフレット、国際公開第００／２３４４５号パンフレット、国際公開第００／２３４１７号パンフレット、国際公開第００／２３４１６号パンフレット、国際公開第００／６３１５３号パンフレット、国際公開第００／６３１９６号パンフレット、国際公開第００／６３２０９号パンフレット、国際公開第００／６３１９０号パンフレット及び国際公開第００／６３１８９号パンフレット（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ Ａ／Ｓ）に開示される化合物と併用して投与してもよい。
【００３４】
本発明の更なる実施形態では本発明の化合物はα−グルコシダーゼ阻害剤、例えばボグリボース、エミグリテート、ミグリトール又はアカルボースと併用して投与される。
【００３５】
本発明の他の実施形態では本発明の化合物はβ−細胞のＡＴＰ−依存性のカリウムチャネルに作用する薬剤、例えばトルブタマイド、グリベンクラミド、グリピジド、グリカジド、ＢＴＳ−６７５８２又はレパグリニドと併用して投与される。
【００３６】
本発明の更に他の実施形態ではナテグリニドと併用して本発明の化合物を投与してもよい。
【００３７】
本発明の更に他の実施形態では本発明の化合物は抗脂血薬又は抗高脂血薬、例えばコレスチラミン、コレスチポル、クロフィブレート、ゲムフィブロジル、ロバスタチン、プラバスタチン、シムバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、プロブコル、デキストロチロキシン、フェノフィブレート又はアトロバスチンと併用して投与される。
【００３８】
本発明の更に他の実施形態では本発明の化合物は食物摂取を低下させる化合物と併用して投与される。
【００３９】
本発明の他の実施形態では本発明の化合物は一種以上の上記化合物と併用して、例えば、メトホルミンとグリブライドなどのスルホニル尿素、スルホニル尿素とアカルボース、ナテグリニドとメトホルミン、レパグリニドとメトホルミン、アカルボースとメトホルミン、スルホニル尿素、メトホルミンとトログリタゾン、インスリンとスルホニル尿素、インスリンとメトホルミン、インスリン、メトホルミン及びスルホニル尿素、インスリンとトログリタゾン、インスリンとロバスタチン等と併用して投与される。
【００４０】
本願明細書における化合物の説明に使用される用語はそれらの通常の意味を有する。
【００４１】
本発明の用語「（Ｃ１−Ｃ３）アルキル」、「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」又は「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」は示された炭素原子数の直鎖又は分岐鎖状の飽和脂肪族基（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルなど）を指す。用語「（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ」は酸素原子を介して結合したＣ１−Ｃ６アルキル基を指し、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ基などが包含される。「ハロゲン」という用語はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素のことを指す。用語「（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル」は３〜８個の炭素原子数（通常３〜７個の炭素原子数）の飽和若しくは部分的に飽和した炭素環式化合物のことを指す。（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルの例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル基などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４２】
本明細書で用いられる「任意に置換されてもよい」又は「任意の置換基」という用語は対象となる基が、非置換でもよく、又は１つ以上の特定の置換基で置換されてもよいことを意味する。その対象となる基が複数の置換基で置換されるとき、それらの置換基は同じでもよく、異なってもよい。更に、用語「独立に」、「独立に…である」及び「独立に…から選択される」とは対象となる基が同じでもよく、あるいは異なってもよいことを意味する。本願明細書で定義される具体的な用語は構造式中で複数回用いられてもよく、また各々の用語は各々の出現の際に個別的に定義されるものとする。
【００４３】
例えばモルモット、イヌ、ネコ、ネズミ、マウス、ハムスター及び霊長類（ヒトを含む）は本発明の用語「患者」の範囲内に包含されるものと理解される。好適な患者はヒトである。「患者」という用語には家畜が包含される。家畜は食糧生産のために飼育される動物である。乳牛、種牛、雌牛、去勢ウシ、ヒツジ、バッファロ、バイソン、ヤギ及びアンテロープのようないわゆる反芻動物が、家畜の例として挙げられる。家畜の他の例としてはブタ及び鳥（家禽）（例えば鶏、カモ、シチメンチョウ及びガチョウ）などが挙げられる。治療対象となる患者は好ましくは哺乳類（特にヒト）である。
【００４４】
本明細書に用いられる用語「治療」、「処置する」及び「治療する」はそれらの一般的に容認される意味を包含し、即ち、特定の症状又は病気の発現及び進行のリスクを予防・低減し、本明細書に記載の病気、疾患又は病理的状態の進行又は重症化を防止、阻害、抑制、緩和、改善、緩慢化、停止、遅延又は逆転させ、検査し、及び／又は現存する症状を治療するための、患者の管理及び看護を含み、例えば症状又は合併症の緩和又は軽減、又はその病気、疾患又は病理的状態の治癒又は排除を包含する。本発明の方法は必要に応じて、医学的な治療及び／又は予防的治療の両方を含んでなる。
【００４５】
本発明の用語「治療上有効量」とは本願明細書に記載の様々な病的症状の症候を緩和するのに十分な、本発明の化合物の量を意味する。本発明により投与される化合物の具体的な投与量は当然ながら、例えば投与される化合物、投与経路、患者健康状態及び治療対象の病的症状などの、個別的な症状を取り巻く具体的な状況を考慮して決定される。
【００４６】
「組成物」とは医薬組成物を意味し、１つ以上の式Ｉの化合物を含有する１つ以上の主成分と、担体を構成する１つ以上の不活性成分を含んでなる医薬製剤が包含される。したがって、本発明の医薬組成物には本発明の化合物と、薬理学的に許容できる担体とを混ぜることにより調製されるあらゆる組成物が包含される。
【００４７】
「実質的に純粋な」という用語は所望の結晶形態の化合物を約９０％超、好ましくは所望の結晶形態の化合物を約９５％超含有する、純粋な結晶形態の状態のことを指す。
【００４８】
用語「適切な溶媒」とは反応物質を十分に溶解させ、進行中の反応に影響を与えず、所望の反応のための媒体を提供する、あらゆる溶媒又は溶媒の混合物のことを指す。
【００４９】
用語「ユニットドーズの形態」とは被験者及び他の非ヒト動物に対する単位の薬用量として適切な物理的に個別の単位を意味し、各単位は適当な医薬担体との組み合わせで所望の治療効果を生じると計算された活性物質の所定量を含有する。
【００５０】
本発明の化合物は１つ以上のキラル中心を有してもよく、種々の立体配座を有してもよい。本発明の化合物はこれらのキラル中心の結果として、ラセミ化合物として存在してもよく、個々の鏡像異性体若しくは鏡像異性体の混合物として存在してもよく、あるいはジアステレオマー若しくはジアステレオマー混合物として存在してもよい。全てのかかるラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー及び混合物は純粋であっても、部分的に精製されていても、未精製の混合物であっても、本発明の範囲内に包含される。本願明細書において、提供される例において、キラル中心又は周知の立体配座中心を含有する分子を示すときはその立体化学を、化合物名と分子の構造表示を用いて示すものとする。立体化学が不明若しくは未定義である場合、その立体化学は化合物名又は分子の構造表示では示さない。本発明の実施形態には本願明細書において、提供される実施例が含有され、その実施例においては１つのキラル若しくは立体配座の形又はその塩のみが記載されているが、当然ながら、本発明の別の実施形態には他の全ての立体異性体及び／又構造異性体、並びにその薬理学的に許容できる塩が包含される。これらの実施形態にはあらゆる単離された鏡像異性体、ジアステレオマー、及び／又はこれらの構造異性体、並びに複数の形を含んでいるいかなる混合物も包含される。
【００５１】
更に、分子中に、二重結合、完全若しくは部分的に飽和した環系、又は回転が制限された１以上の不斉中心又は結合が存在するとき、ジアステレオマーが形成されうる。本発明では単離された、純粋な、部分的に精製されたジアステレオマー又はそれらの混合物としてのいかなるジアステレオマーであってもよく、本発明の範囲内に包含されることに留意すべきである。
【００５２】
更にまた、本発明の化合物の幾つかは異なる互変異体の形として存在してもよく、当該化合物がとることができるいかなる互変異体の形態も本発明の範囲内に包含されることに留意すべきである。
【００５３】
本明細書で用いられる用語「鏡像異性体富化」は一方の鏡像異性体の量の、他方の鏡像異性体と比較しての増大を指す。達成された鏡像異性体富化を表現する簡便な方法は鏡像異性体過剰率の概念、すなわち「ｅｅ」の概念であって、以下の式を用いて表される。
ｅｅ＝（Ｅ１−Ｅ２）／（Ｅ１＋Ｅ２）×１００
式中、Ｅ１は第１の鏡像異性体の量であり、Ｅ２は第２の鏡像異性体の量である。このようにして、二つの鏡像異性体の第一の比がラセミ体混合物に存在するように５０：５０であり、かつ、７０：３０の最終比を生じるに十分な鏡像異性体富化が達成される場合、第１の鏡像異性体に関する上記ｅｅ（鏡像異性体過剰率）は４０％である。しかしながら、最終比が９０：１０である場合、第１の鏡像異性体に関する上記ｅｅ（鏡像異性体過剰率）は８０％である。９０％を超えるｅｅが好ましく、９５％を超えるｅｅが最も好ましく、９９％を超えるｅｅが特に最も好ましい。鏡像異性体富化は当業者によりキラルカラムによるガスクロマトグラフィ又は高性能液体クロマトグラフィなどの標準の技法及び方法を使用して容易に決定される。鏡像異性体対の分離実施に必要な適切なキラルカラム、溶出液及び条件の選択は当業者にとって公知である。更に、式Ｉの化合物の特異的な立体異性体及び鏡像異性体は当業者によって、Ｊ．Ｊａｃｑｕｅｓら、「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ」Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．、１９８１、及びＥ．Ｌ．ＥｌｉｅｌとＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ １９９４）、並びに１９９８年４月２９日公開の欧州特許出願公開第８３８４４８号明細書に開示されたような周知の技法及び分離法を利用して調製できる。分離の例としては再結晶技法又はキラルクロマトグラフィーが挙げられる。
【００５４】
式Ｉの化合物は種々の手順により当該技術の当業者により調製できるが、その幾つかに関して、以下に記載の手順及び反応式において、示すこととする。式Ｉの化合物の生成必要な具体的な工程の順序は合成しようとする具体的な化合物、出発物質及び置換基の相対的反応性などにより変化する。試薬又は出発物質は当業者であれば容易に入手でき、市販品でない材料の場合には当業者に公知の通常用いられる標準的な工程に従い、下記の種々の工程及び反応式に沿って容易に合成できる。
【００５５】
以下の反応式、調製、実施例及び手順は本発明の実施をより詳細に説明するために提供されるものに過ぎず、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。当業者であれば、本発明の技術思想と範囲から逸脱することなく多様な改善を実施できることを認識するであろう。本明細書で言及される全ての刊行物は本発明が属する分野の当業者のレベルを示す。
【００５６】
反応式、調製、実施例及び手順における最適反応時間は反応の進行を通常のクロマトグラフィによりモニターすることにより決定できる。更に、本発明の化学反応はアルゴン又は窒素などの不活性雰囲気下で実施することが好ましい。溶媒の選択はその使用する溶媒が進行中の反応に不活性で、かつ反応物質を十分に可溶化して所望の反応を実施するものである限り、通常問題とはならない。化合物はその後の反応に供する前に分離・精製することが好ましい。化合物形成反応の間に反応溶液から化合物を析出させ、濾過して回収してもよいし、あるいは反応溶媒を抽出、蒸発又は流出させて除去してもよい。中間体及び式Ｉの最終産物は必要に応じ、再結晶又はシリカゲル又はアルミナなどの固体支持体上のクロマトグラフィ等、通常の方法で更に精製してもよい。
【００５７】
熟練した当業者は全ての置換基が全ての反応条件と適合するわけではないことを認識する。これらの化合物は合成の際、公知の方法により適切なタイミングで保護又は修飾してもよい。
【００５８】
本明細書の反応式、調製、実施例及び工程に用いられる用語並びに略語は、特に指示されない限り通常の意味を有する。例えば、本願明細書では以下の用語はそれぞれ以下の意味を有する。「ｐｓｉ」は平方インチ当たりのポンド（圧力）を指す。「ＴＬＣ」は薄層クロマトグラフィを指す。「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィを指す。「Ｒｆ」は保持係数を指す。「Ｒｔ」は滞留時間を指す。「δ」はテトラメチルシランからのｐｐｍダウンフィールドを指す。「ＭＳ」は質量分析を指す。測定された分子量は、特に明記しない限り［Ｍ＋Ｈ］のことを指す。“ＭＳ（ＡＰＣｉ）は気圧化学イオン化法のことを指す。「ＵＶ」は紫外線分光測定法を指す。「１Ｈ ＮＭＲ」は陽子核磁気共鳴分光測定法を指す。「ＬＣＭＳ」は液体クロマトグラフィ−質量分析のことを指す。「ＧＣ／ＭＳ」はガスクロマトグラフィ／質量分析のことを指す。「ＩＲ」は赤外線スペクトロメトリのことを指し、ＩＲスペクトラムとして列挙される最大吸収は対象となる部分のみを示し、全ての最大吸収を観察したものではない。「ＲＴ」は室温のことを指す。
【００５９】
「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランのことを指す。「ＬＡＨ」は水素化アルミニウムリチウムのことを指す。「ＬＤＡ」はリチウムジイソプロピルアミドのことを指す。「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドのことを指す。「ＤＭＦ」はジメチルホルムアミドのことを指す。「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルのことを指す。「Ｐｄ−Ｃ」はパラジウム／炭素のことを指す。「ＤＣＭ」はジクロロメタンのことを指す。「ＤＭＡＰ」はジメチルアミノピリジンのことを指す。「ＬｉＨＭＤＳ」はリチウムヘキサメチルジシリザンのことを指す。「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸のことを指す。「ＥＤＡＣ」はＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸のことを指す。「ＨＯＢＴ」は１−ヒドロキシベンゾトリアゾールのことを指す。「Ｂｎ−９−ＢＢＮ」はベンジル−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンのことを指す。「Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２」は、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）のことを指す。「ＥＤＣＩ」はＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸のことを指す。「ＤＢＵ」は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７のことを指す。「ＴＢＳＣｌ」はｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチルクロリドのことを指す。「ＮＢＳ」はＮ−ブロモスクシニミドのことを指す。「ＴｓＯＨ」はｐ−トルエンスルホン酸のことを指す。「ＤＣＥ」はジクロロエタンのことを指す。「ＤＡＳＴ」は三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄のことを指す。「ＥＡ／Ｈ」は酢酸エチル／ヘキサン混合物のことを指す。「Ｐｄ２（ｄｂａ）３」はビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウムのことを指す。「ＢＩＮＡＰ」は２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ−１，１’−ビナフタレンのことを指す。「ＮＭＰ」はＮ−メチルピロリジンのことを指す。「ＴＭＳＣＮ」はトリメチルシリルシアニドのことを指す。「ＴＢＡＦ」はテトラブチルアンモニウムフルオライドのことを指す。「Ｔｆ２Ｏ」はトリフルオロメタンスルホン酸無水物のことを指す。「ＴＢＳＯ」はｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシのことを指す。「ＯＴｆ」はトリフルオロメタンスルホネートのことを指す。「ＭｅＴｉ（Ｏｉ−Ｐｒ））３」はトリイソプロポキシメチルチタンのことを指す。「ＢＢｒ３」は三臭化ホウ素のことを指す。「ＰＢｒ３」は三臭化リンのことを指す。「Ｐｄ（ＰＰｈ３）４」はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のことを指す。「ＯＡｃ」はアセテートのことを指す。「ＤＭＥ」はジメチルエタンのことを指す。「Ｅｔ２Ｏ」はジエチルエーテルのことを指す。「（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ」はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のことを指す。「ＤＭＦＤＭＡ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールのことを指す。「Ｅｔ３Ｎ」はトリエチルアミンのことを指す。「ｔＢｕ」はｔ−ブチルのことを指す。「ＤＩＰＥＡ」はジイソプロピルエチルアミンのことを指す。「ＥＤＣ」は−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸のことを指す。「ＨＯＡｃ」は酢酸のことを指す。「ｂｏｃ」はｔ−ブトキシカルボニルのことを指す。構造式中、「Ｐｈ」はフェニル基のことを指し、「Ｍｅ」はメチル基のことを指し、「Ｅｔ」はエチル基のことを指し、「Ｂｎ」はベンジル基のことを指し、「ＭｅＯＨ」はメタノールのことを指し、「ＯＴｆ」はトリフルオロメタンスルホネートのことを指し、「ＴＩＰＳＯ」はトリイソプロピルシラニルオキシ基のことを指し、「ＴＢＳＯ」はｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ基のことを指す。
【００６０】
本明細書に記載する実施例は本発明を例示するものであり、請求項に記載された本発明の範囲を限定することを目的とするものではない。調製例及び実施例ではＭＤＬ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍｓ社製のＣｈｅｍＤｒａｗ ＵｌｔｒａのＡｕｔｏＮｏｍ ２．２又はＭＤＬ ＩＳＩＳ／Ｄｒａｗ Ｖｅｒｓｉｏｎ２．５ ＳＰ１のＡｕｔｏＮｏｍ ２０００を使用するか、又はＣｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ Ｓｅｒｖｉｃｅｓを利用することにより命名した。
【００６１】
Ｖａｒｉａｎ ＩＮＯＶＡ ４００ＭＨｚスペクトロメータを用い、１Ｈ ＮＭＲスペクトル（溶媒中）を得た。Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＭＳＤ ＳＬ）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ ＨＰ１１００計測器を用いてＬＣＭＳを実施した。Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ、３．５ミクロン）を固定相として用い、標準的な方法として、５−１００％のアセトニトリル／メタノール（５０：５０）の勾配（０．２％のギ酸アンモニウムを含有）で３．５分間処理し、更に５０℃のカラム温度で０．５分間、１００％のＢ液で１．０ｍＬ／分の流速で処理する方法を用いた。他の標準的な方法として、５−１００％のアセトニトリル／メタノール（５０：５０）の勾配（０．２％のギ酸アンモニウムを含有）で７分間処理し、更に５０℃のカラム温度で１分間、１００％のＢ液で１．０ｍＬ／分の流速で処理する方法を用いた。Ａｇｉｌｅｎｔ ＭＳＤ（ループマシン）を経た更なるＭＳ分析は標準的なフロー注入分析（ＦＩＡ）であり、カラムを用いず、０．５ｍｌ／分の流速で、８０％のＭｅＯＨ（６．５ｍＭの酢酸アンモニウムを含有）で、３０秒のラン時間で処理することにより実施した。
【化５０】
【００６２】
反応式Ａにおいて、任意に置換されてもよいフェノール（１）を（例えばＴＢＳＣｌで）保護して化合物２を形成し、更に化合物２をアルデヒド（３）に変換させる。化合物３を、保護基（Ｐｇ）及び脱離基（Ｌｇ）を含む化合物と反応させ、エーテル化合物４を得る。Ｐｇは−ＣＨ３又は−ＣＨ２−フェニル基であり、Ｌｇはメシラート又はハロであってもよい。好ましくは、Ｌｇ−Ｐｇ化合物はＩ−ＣＨ３又はＢｒＣＨ２−フェニル基である。アルデヒドを還元してアルコール（５）を形成させ、更に化合物６に変化させる。好ましくは化合物５をＰＢｒ３でハロゲン化し、２−ブロモメチル化合物を調製する。
【００６３】
式Ｉの化合物及びその他の化合物を保護及び脱保護する方法は当業者にとり公知であり、文献にも記載されている（例えばＧｒｅｅｎ及びＷｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、ジョンワイリー社、１９９９を参照）。
【化５１】
【００６４】
反応式Ｂにおいて、式Ｉａの化合物を合成するにあたり、最初に化合物６（反応式Ａ）を化合物７と反応させ、化合物８を形成させる。更にジメトキシ化合物８をアルデヒド（９）に変化させる。化合物９をテトラヒドロ−ベンゾイミダゾル−５−イルアミン（１０）と反応させてラセミ体のラクタム（１１）を形成させ、更に化合物１３に変換する。化合物１３を脱保護してフェノール（１４）を調製する。化合物１４はトリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させて異性体（１５）のペアに変換する。ホウ酸試薬（Ｒ４−Ｂ（ＯＨ）２）及び触媒（例えばテトラキス（トリフェニルホスフェン）パラジウム（０））を使用し、１５のカップリング反応を実施する。
【化５２】
【００６５】
反応式Ｃは、立体選択的な合成方法による中間体化合物１８の形成を示す。市販の（Ｒ）−４−ベンジル−オキサゾリジン−２−オンを、塩化４−ペンテノイルでアシル化し、化合物１６を形成する。更に任意に置換されてもよい化合物６（反応式Ａを参照）でアルキル化し、化合物１７を調製する。化合物１７を、オゾン、及びトリフェニルホスフィン又は四酸化オスミウム、及びメタ過ヨウ素酸ナトリウムなどのオキシダントを使用して酸化し、アルデヒド中間体化合物１８を形成する。
【化５３】
【００６６】
反応式Ｄにおいて、中間体（１８）をラクタム化合物２０に変換し、「Ｒ」立体配座とする。脱保護を実施して化合物２１を調製し、更にトリフレート化し（トリフルオロメタンスルホン酸無水物）し、異性体（２２）のペアを調製する。ホウ酸試薬（Ｒ４−Ｂ（ＯＨ）２）及び触媒（例えばテトラキス（トリフェニルホスフェン）パラジウム（０）を使用し、化合物２２のカップリング反応を実施する。
【化５４】
【００６７】
反応式Ｅにおいて、ニトロベンズイミダゾール（２３）を水素化し、ラセミ体の４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イルアミン（２４）を形成させる。更に、化合物２５を、ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸（Ｓｉｅｇｆｒｉｅｄ Ｓｃｈｗａｒｚ ａｎｄ Ｗａｌｔｅｒ Ｓｃｈｕｎａｃｋ；Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（３１２），ｐｐ９３３−９３９，１９７９）を使用して分別結晶化により分離する。
【化５５】
【００６８】
反応式Ｆにおいて、中間体（１８）を、分離された化合物２５（反応式Ｅ）と反応させ、「Ｒ」立体配座のラクタム化合物２６を形成させる。脱保護を行い化合物２７を調製し、更にトリフレート化（トリフルオロメタンスルホン酸無水物）して異性体対（２８）を形成させる。ホウ酸試薬（Ｒ４−Ｂ（ＯＨ）２）及び触媒（例えばテトラキス（トリフェニルホスフェン）パラジウム（０）を使用して２８のカップリング反応を実施する。
【００６９】
調製１：
２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド
３Ｌのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中に、３，５ジクロロフェノール（１ｋｇ、６．１３ｍｏｌ）を溶解し、０℃に冷却した。イミダゾール（９１８．７４ｇ、６．７５ｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（１０１７．１３ｇ、６．７５ｍｏｌ）を添加した。室温に混合物を加温し、１５分間撹拌した。水（６Ｌ）中に注ぎ、エーテル（４Ｌ）で抽出した。水で２回、１０％の塩化リチウム水溶液、更にブラインで有機層を洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、真空下で濃縮し、油状物としてｔｅｒｔ−ブチル−（３，５−ジクロロフェノキシ）−ジメチル−シラン（１７００ｇ）を得た。
【００７０】
４Ｌの無水テトラヒドロフラン中にｔｅｒｔ−ブチル−（３，５−ジクロロフェノキシ）−ジメチル−シラン（４２５ｇ、１．５ｍｏｌ）を溶解させ、−６８℃に冷却した。徐々にｓｅｃ−ブチルリチウム（１０３．１ｇ、１．６１ｍｏｌ）１．１当量を−６８℃（〜１．７５時間）で添加した。添加終了後、反応液を−７０℃で３０分間撹拌した。ジメチルホルムアミド（１６８．５ｇ、２．３ｍｏｌ）を添加し、反応液を−７０℃で１時間撹拌した。１Ｍの塩酸水溶液（３．５Ｌ）を添加し、反応液を室温に加温した。
【００７１】
反応混合物をエーテル（５Ｌ）に注入し、水、更にブラインで洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させ、橙色固体となるまで真空濃縮した。冷却したジクロロメタンでリンスして粉末状とし、濾過し、２５０ｇ（８０％）の淡黄色の固体を得た。
【００７２】
調製２：
２，６−ジクロロ−４メトキシベンズアルデヒド
９００ｍＬのジメチルホルムアミド中で２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（１２０ｇ、６２８．２４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１７３．６５ｇ、１２５６．５ｍｍｏｌ）を混合し、ヨウ化メチル（１０７ｇ、７５３．９ｍｍｏｌ）で処理した。室温で３時間反応液を撹拌した。固体を濾過して除去し、６Ｌの水に注いだ。固体を濾過し、水で数回洗浄し、空気乾燥し、酢酸エチル中に溶解させた。水、更にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、〜１００ｍＬの体積となるまで真空濃縮し、固体を析出させた。更に濾過し、濾過物を濃縮し、第２の生成物を得た。ヘキサンで洗浄し、全ての固体を混合し、真空乾燥し、１１２．３ｇのオフホワイトの固体を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．４１（ｓ、１Ｈ）６．９０（ｓ、２Ｈ）３．８７（ｓ、３Ｈ）。
【００７３】
調製３：
２，６−ジクロロ−４−ベンジルオキシ−ベンズアルデヒド
２Ｌのジメチルホルムアミド中の、２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（２５０ｇ、１．３ｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３６１．８ｇ、２．６２ｍｏｌ）の混合物を、臭化ベンジル（２６８．６４ｇ、１．５７ｍｏｌ）で処理した。室温で１時間、反応液を撹拌した。固体を濾過して除去し、１２Ｌの水に注いだ。固体を濾過して除去し、水で数回洗浄し、空気乾燥し、酢酸エチル中に溶解させた。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、〜１．５Ｌとなるまで真空濃縮した。一晩静置し、濾過した。最少量のヘキサンで固体を洗浄し、真空乾燥した。濾過物を真空下で濃縮し、ヘキサンで粉砕して第２の生成物を得、それを第１の生成物と混合し、２４５ｇの白色の結晶を得た。同様の操作を繰り返し、第３の生成物として淡い褐色の粉末８０ｇ（８８％の全収率）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２６（ｓ、１Ｈ）７．４３（ｍ、５Ｈ）７．２８（ｓ、２Ｈ）５．２５（ｓ、２Ｈ）。
【００７４】
調製４：
（２，６−ジクロロ−４−メトキシフェニル）−メタノール
１５００ｍＬのエタノール中に２，６−ジクロロ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（１１２ｇ、５４６ｍｍｏｌ）を懸濁し、氷浴中で７℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（２０．６７、５４６ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、溶液を調製した。氷浴を除去し、２時間撹拌した。反応混合物に慎重に飽和塩化アンモニウム溶液（〜４Ｌ）を添加し、完全に反応が停止するまで撹拌した。ジクロロメタン（３×１Ｌ）で抽出し、硫酸ナトリウム上で混合有機抽出液を乾燥させた。濾過し、真空下で濃縮し、淡い褐色の固体１１３ｇを得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．８６（ｓ、２Ｈ）４．８６（ｓ、２Ｈ）３．７８（ｓ、３Ｈ）２．０７（ｓ、１Ｈ）。
【００７５】
調製５：
（２，６−ジクロロ−４−ベンジルオキシ−フェニル）−メタノール
基本的に調製４の方法に従い、標記の化合物を調製した。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３８（ｍ、４Ｈ）７．３３（ｍ、１Ｈ）７．１２（ｓ、２Ｈ）５．１４（ｓ、２Ｈ）５．０５（ｔ、１Ｈ）４．５９（ｄ、２Ｈ）。
【００７６】
調製６：
２−ブロモメチル−１，３−ジクロロ−５メトキシベンゼン
１２００ｍＬの無水ＴＨＦ中に（２，６−ジクロロ−４−メトキシ−フェニル）−メタノール（１１３ｇ、５４５．７６ｍｍｏｌ）を溶解させ、窒素雰囲気下で０℃まで冷却した。窒素雰囲気下でＰＢｒ３（５９．１ｇ、２１８．３ｍｍｏｌ）を加えて、３０分間の０°Ｃで攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。乾燥させ、真空濃縮し、オフホワイトの固体として１２９．４ｇの生成物を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．８８（ｓ、２Ｈ）４．７３（ｓ、２Ｈ）３．７９（ｓ、３Ｈ）。
【００７７】
調製７：
２−ブロモメチル−１，３−ジクロロ−５−ベンジルオキシ−ベンゼン
基本的に調製６の方法に従い、８９％の収率で標記化合物を調製した。ＥＳ ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４７（Ｍ＋１）。
【００７８】
調製８：
４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イルアミン 二塩酸
５００ｍｌのガラス製Ｐａｒｒボトルに、５％のＲｈ／Ｃ（５．２１５ｇ）を添加した。窒素でボトルをパージし、３Ｎ ＨＣｌ（５０ｍｌ）で５％のＲｈ／Ｃをウェットな状態にした。次に６−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１０．３５４ｇ、０．０６３５ｍｏｌ）及び３Ｎ ＨＣｌ（１００ｍｌ）を、パージ後のボトルに添加した。Ｐａｒｒボトルを封止し、窒素（３×）、及び水素（３×）で反応容器をパージした。次に水素（６０ｐｓｉｇ）で反応混合物を加圧し、容器を密閉し、必要に応じて６０ｐｓｉｇを維持するために水素を添加し、反応液を撹拌し、８０℃に加熱した。反応を２４時間継続させ、加熱を停止し、反応混合物を室温に冷却させた。容器から過剰な水素を排出し、窒素（３×）で容器をパージし、反応混合物を濾過し、５％のＲｈ／Ｃ触媒を除去した。濾過液を回転蒸発装置を用いて高真空下で乾燥させ、濃縮した。２０ｍＬのメタノール中に固体残留物を溶解させ、約６０℃に加熱し、メタノールを添加（〜約１０ｍＬ、又は必要に応じた量）し、残留物を完全に溶解させた。室温まで溶液を冷却し、エーテル（４０ｍＬ）を添加した。白色固体を分離し、濾過し、高真空下で乾燥させ、生成物（８ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ１．８０−２．１１（１Ｈ）２．０９−２．２２（１Ｈ）２．６０−２．７９（４Ｈ）３．０１−３．１５（１Ｈ）３．６１−３．７５（１Ｈ）８．４１（１Ｈ）。
【００７９】
調製９：
２−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−２−（２，２−ジメトキシ−エチル）−マロン酸 ジエチルエステル
５０ｍＬのＴＨＦ中の２−（２，２−ジメトキシ−エチル）−マロン酸ジエチルエステル（４．５ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を−７８℃に冷却し、リチウムヘキサメチルシランアミド（１Ｍ、１７ｍＬ）を滴下して添加した。１５分後に、１０ｍＬのＴＨＦ中の５−ベンジルオキシ−２−ブロモメチル−１，３−ジクロロ−ベンゼン（１７．９ｍｍｏｌ、６．２ｇ）を添加した。この混合物を室温に加温し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、順相カラムクロマトグラフィで精製し、白色固体（７．０ｇ、８０％）として標題化合物を得た。
【００８０】
調製１０：
２−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−２−（２−オキソ−エチル）−マロン酸 ジエチルエステル
９５ｍＬのアセトン中の２−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−２−（２，２−ジメトキシ−エチル）−マロン酸 ジエチルエステル（１０．０ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）（調製９）の溶液に、１０ｍｌのギ酸を添加した。２４時間後、反応液を濃縮し、黄色の油状物（６．７ｇ、８０％）として２−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−２−（２−オキソ−エチル）−マロン酸ジエチルエステルを得た。
【００８１】
調製１１：
３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−２−オキソ−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル）−ピロリジン−３−カルボン酸 エチルエステル
７０ｍｌのメタノール中の２−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−２−（２−オキソ−エチル）−マロン酸 ジエチルエステル（６．７ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）（調製１０）、及び４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イルアミン二塩酸塩（６．０ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）（調製１）の溶液に、ナトリウムシアノボロハイドライド（３．６ｇ、５７．４ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。３時間後、４ｍｌの酢酸を添加し、６０℃で１６時間加熱した。大部分のメタノールを回転蒸発により除去した。飽和重炭酸塩で得られた混合物をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。硫酸ナトリウム上で抽出物を乾燥させ、濃縮し、順相カラムクロマトグラフィ（０−１０％のメタノール／酢酸エチル）で精製し、白色固体（３ｇ）として３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−２−オキソ−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステルを得た。
【００８２】
調製１２：
３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル）−ピロリジン−２−オン
３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−２−オキソ−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（３ｇ、５．５ｍｍｏｌ）（調製１１）を、１０ｍｌのメタノールに溶解させ、次に１０ｍｌの２Ｎ ＮａＯＨを添加した。この混合物を１６時間撹拌し、濃縮し、次にジオキサン及び酢酸を添加し、３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−２−オキソ−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル）−ピロリジン−３−カルボン酸を得た（分離は行わなかった）。一晩混合物を還流し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。飽和重炭酸塩で抽出液を洗浄し、濃縮して３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル）−ピロリジン−２−オン（２．６ｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＝４７０。
【００８３】
調製１３：
３−（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル）−ピロリジン−２−オン
５０ｍｌの酢酸エチル及び１５ｍｌのメタノール中の、３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル）−ピロリジン−２−オン（４．３ｇ、９．２ｍｍｏｌ）（調製１２）溶液（窒素パージ済み）に水酸化パラジウムを添加した。窒素により約２２ｐｓｉで加圧し、１６時間撹拌した。この混合物を濾過し、濃縮し、固体生成物（２ｇ）として３−（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル）−ピロリジン−２−オンを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＝３８０。
【００８４】
調製１４：
トリフルオロメタン硫酸の３，５−ジクロロ−４−［２−オキソ−１−（３−トリフルオロメタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−ピロリジン−３−イルメチル］−フェニルエステル、及び、トリフルオロメタン硫酸の３，５−ジクロロ−４−［２−オキソ−１−（１−トリフルオロメタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−ピロリジン−３−イルメチル］−フェニルエステル
【化５６】
ＤＣＭ（２ｍＬ）及びピリジン（２ｍＬ）中に、３−（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−ピロリジン−２−オン（０．５ｇ）（調製１３）を添加した。溶液を氷浴中で０℃に冷却し、撹拌しながらトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．５ｍＬ）を滴下して添加した。次に反応混合物を−３０℃で一晩フリーザー中に保存した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。１ＭのＨＣｌ水溶液（２×５０ｍＬ）、ブライン５０ｍＬで洗浄した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、回転蒸発装置を用いて濃縮した。残留物を高真空下で乾燥させ、黄色の泡状の固体（６５０ｍｇ）として、トリフルオロメタン硫酸の３，５−ジクロロ−４−［２−オキソ−１−（３−トリフルオロメタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−ピロリジン−３−イルメチル］−フェニルエステル、及び、トリフルオロメタン硫酸の３，５−ジクロロ−４−［２−オキソ−１−（１−トリフルオロメタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−ピロリジン−３−イルメチル］−フェニルエステルの混合物を得た。精製せずに次の工程に用いた。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＝６４３。
【００８５】
調製１５：
（Ｒ）−４−ベンジル−３−ペント−４−エノイル−オキサゾリジン−２−オン
撹拌装置、内部温度プローブ／Ｎ２導入口及び１Ｌの滴下漏斗を備えた１２Ｌの３口丸底フラスコに、２０分間窒素フラッシュし、（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン（２５０ｇ、１．４１ｍｏｌ）を添加した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１．８Ｌ）で希釈し、ドライアイス／アセトン浴槽中で内部温度が−７４℃となるまで冷却した。カニューレを介してｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍのヘキサン溶液（９７０ｍＬ、１．５５２ｍｏｌ）を滴下漏斗へ移し、内部温度が−６５℃を超えない速度でオキサゾリジノン溶液に添加した。添加終了後、反応液を３０分間、冷却浴中で撹拌した。４−ペントエノイルクロリド（１７５ｍＬ、１．５８５ｍｏｌ）を滴下漏斗へ移し、２５分間にわたりアニオン溶液に滴加した。冷却浴中で４５分間反応液を撹拌した。冷却浴を除去し、１８時間反応液を撹拌させ、徐々に室温に加温した。混合液を、１Ｎ塩酸水溶液（１．５ｌＬ）及びジエチルエーテル（１Ｌ）で希釈した。層分離させ、水（２×１Ｌ）、ブライン（１Ｌ）で有機相を洗浄した。混合した水洗浄層をエーテル（１Ｌ）で抽出した。無水硫酸マグネシウム上で混合有機相を乾燥させ、濾過し、淡い黄褐色の油状物３９０ｇとなるまで濃縮した。ヘキサン：酢酸エチルを使用し、シリカゲルクロマトグラフィによって、この材料を精製し、澄んだ黄色の油状物３４５ｇ（９４．５％）を得た。
【００８６】
調製１６：
（Ｒ）−４−ベンジル−３−［（Ｓ）−２−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−ペント−４−エノイル］−オキサゾリジン−２−オン
内部温度プローブ／窒素導入口及び滴下漏斗を備える１２Ｌの３口丸底フラスコ中で（Ｒ）−４−ベンジル−３−ペント−４−エノイル−オキサゾリジン−２−オン（３４５ｇ、１．３３ｍｏｌ）及びＴＨＦ（１．８Ｌ）の混合液を窒素雰囲気下で撹拌し、−７５℃に冷却した。１Ｍ ＬｉＨＭＤＳ（１．６Ｌ）を滴下漏斗へ移し、内部温度が−６０℃を超えない速度で徐々に添加した。添加終了後、−２５℃で３０分間反応液を撹拌し、約−６０℃に冷却した。この時点で、５分間にわたり固体状の２−ブロモメチル−１，３−ジクロロ−５−ベンジルオキシ−ベンゼンを徐々に添加した。添加終了後、反応容器を−１０℃アセトン浴槽に移し、１０℃未満の内部反応温度となるように１時間維持した。０℃に混合物を冷却し、２Ｌの１Ｎ塩酸水溶液でクエンチした。混合物を２２Ｌの分液漏斗へ移し、２．５Ｌの水及び２Ｌのエーテルで希釈した。層を分離し、エーテルで水性層を抽出した。無水硫酸マグネシウム上で混合有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮し、濃い油状物８００ｇを得た。ヘキサン：酢酸エチルを使用し、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、無色油状物５９７ｇ（８６％）を得た。
【００８７】
調製１７：
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−４−オキソ−ブチルアルデヒド
（Ｒ）−４−ベンジル−３−［（Ｓ）−２−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロベンジル）−ペント−４−エノイル］−オキサゾリジン−２−オン（１００ｇ、１９０．６８ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（８００ｍＬ）の混合液を−７４℃に冷却した。オゾン（７５％の速度でＡ−１１３オゾン発生器から発生）を、５ＣＦＭの速度でキャリアーエアーと共に反応液に供給してバブリングし、溶液が青色となるまで（約３時間）反応させた。２００ｍＬジクロロメタン溶液中のトリフェニルホスフィン（６０ｇ、２２８．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を撹拌し、一晩かけて室温に加温した。真空下で溶液を濃縮し、２０−５０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配溶出を用いてシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、白いフォーム状物として生成物８２．１ｇ（８２％）を得た：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２６（Ｍ＋）。
【００８８】
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロベンジル）−４−オキソ−ブチルアルデヒドの代替調製方法：
【００８９】
（Ｒ）−４−ベンジル−３−［（Ｓ）−２−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−ペント−４−エノイル］−オキサゾリジン−２−オン（０．９６ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２１ｍＬ）及び水（７ｍＬ）の混合物を、２．５％の四酸化オスミウムのｔ−ブタノール（４６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）溶液で処理した。過ヨウ素酸ソーダ（１．１７ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４時間反応液を撹拌した。水で反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。１Ｎチオ硫酸ナトリウム水溶液、更にブラインで有機相を洗浄した。硫酸マグネシウム上で有機層を乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ヘキサン：酢酸エチルを使用し、シリカゲルクロマトグラフィで粗生成物を精製し、純粋な生成物を溶出させた。真空下で生成物を含有するフラクションを濃縮し、所望の生成物０．４６ｇ（４８％）を得た：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２６（Ｍ＋）。
【００９０】
調製１８：
３−［Ｒ］−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンズイミダゾール−３−イル）−ピロリジン−２−オン
調製１０（５．２５ｇ）を、イミダゾロシクロヘキシ−３−アミン塩酸塩（２ｇｍ）（調製８）のメタノール（３０ｍＬ）中の懸濁液に添加した。室温で３０分間混合物を撹拌した。ナトリウムシアノボロハイドライド（１ｇ）を添加し、２時間混合物を撹拌した。５０℃で２時間反応混合物を加熱した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で混合物を洗浄した。硫酸ナトリウム上で酢酸エチル層を乾燥させ、回転蒸発器を用いて濃縮し、粗生成物を得た。当該粗生成物を、シリカフラッシュクロマトグラフィで、０−５％メタノール／ＤＣＭ勾配で溶出し、ジアステレオマー混合物として３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンズイミダゾール−３−イル）−ピロリジン−２−オン（４．５ｇｍ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７０（Ｍ＋１）。
【００９１】
調製１９：
３−［Ｒ］−（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−ピロリジン−２−オン
圧力瓶中のメタノール（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（３０ｍＬ）中に、３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンズイミダゾール−３−イル）−ピロリジン−２−オン（２．５ｇ）（調製１８）を添加した。水酸化パラジウム触媒（５００ｍｇ）を添加し、４０℃で水素雰囲気（３０ｐｓｉ）下で一晩反応混合物を撹拌した。セライトを用いて反応混合物を濾過した。濾過液を濃縮し、３−［Ｒ］−（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−１−［Ｒ／Ｓ］−（４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−ピロリジン−２−オンの混合物として白色固体状の生成物（１．６ｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７９（Ｍ＋１）。
【００９２】
調製２０：
トリフルオロメタン硫酸の３，５−ジクロロ−４−［２−オキソ−１−（３−トリフルオロメタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−ピロリジン−３−［Ｒ］−イルメチル］−フェニルエステル、及び、トリフルオロメタン硫酸の３，５−ジクロロ−４−［２−オキソ−１−（１−トリフルオロメタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−ピロリジン−３−［Ｒ］−イルメチル］−フェニルエステル（１３）
【化５７】
【００９３】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）及びピリジン（５ｍＬ）中に、３−［Ｒ］−（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−ピロリジン−２−オン（１．６ｇ）（調製１９）を添加した。溶液を−７８℃に冷却し、撹拌しながら、トリフルオロスルホン酸無水物（３ｍＬ）を滴下して添加した。次に反応混合物をフリーザー中で４８時間保存した。反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈した。１Ｍの水性ＨＣｌ（２×５０ｍＬ）、ブライン５０ｍＬで洗浄した。硫酸ナトリウム上で酢酸エチル層を乾燥させ、回転蒸発器で濃縮した。高真空下で残留物を乾燥させ、トリフルオロメタン硫酸の３，５−ジクロロ−４−［２−オキソ−１−（３−トリフルオロメタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−ピロリジン−３−イルメチル］−フェニルエステル、及び、トリフルオロメタン硫酸の３，５−ジクロロ−４−［２−オキソ−１−（１−トリフルオロメタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−ピロリジン−３−イルメチル］−フェニルエステルの混合物として固体（２．０１ｇ）を得た。当該混合物を、更に精製せずに次の工程に用いた。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＝６４３。
【００９４】
調製２１及び２２：
３−［Ｒ］−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−３−イル）−ピロリジン−２−オンのキラル精製
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈカラム（０．４６×１５ｃｍ）において、３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−３−イル）−ピロリジン−２−オン（２ｇ）（調製１８）のジアステレオ異性体混合物を、３Ａエタノール／ヘプタン／ＤＭＥＡ＝６０：４０：０．２溶出（流速＝０．６ｍＬ／分）により精製し、異性体１（調製２１、５．４分の滞留時間、９２２ｍｇ）及び異性体２（調製２２、７．１分の滞留時間、８６６ｍｇ）を得た。調製２３に異性体２を使用した。
【００９５】
調製２３：
４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イルアミン ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸（Ｓｉｅｇｆｒｉｅｄ Ｓｃｈｗａｒｚ ａｎｄ Ｗａｌｔｅｒ Ｓｃｈｕｎａｃｋ；Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．ｖｏｌ３１２，ｐｐ９３３−９３９，１９７９）
４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イルアミン二塩酸塩（４２ｇ、２００ｍｍｏｌ）（調製８）を３５０ｍｌのＨ２Ｏ中に溶解させた。バブリングが終了するまで、この溶液に重炭酸ナトリウム（５０ｇ、６００ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。必要に応じて６０℃に加熱して、当該塩を完全にクエンチさせる。最終的なｐＨは１０であった。この水性混合物を濃縮し、一晩真空ポンプで乾燥させた。加温したエタノール（４００ｍｌ）を添加し、撹拌して塩固体を溶解させ、濾過した。抽出をもう一度繰り返した。必要に応じて撹拌装置を用いて一晩撹拌し、全ての固体を溶解させる。エタノール抽出液を８００ｍｌまで濃縮し、４００ｍｌのＨ２Ｏ及びジベンジル−Ｄ−酒石酸（７５ｇ、２１０ｍｍｏｌ）を添加した。１０〜１５分以内に固体が形成された。この混合物を一晩撹拌した。固体を濾過し、４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イルアミン ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩を得、それをコニカルフラスコ中で、メタノール（３５０ｍＬ）に溶解させ、撹拌しながら５０〜６０℃に加熱し、再結晶させた。必要に応じて更にメタノールを追加し、全ての材料を溶解させる。混合物を加温しながら水（２０ｍＬ）を添加した。撹拌しながら混合物を室温に冷却し、白色固体の懸濁液が得られた。固体を濾過し、乾燥させ、アミノシクロヘキシルイミダゾールジベンジル−Ｄ−酒石酸塩の濃縮物を得た。更に再結晶操作を同様に３回繰り返し、濃縮物（収量＝２５．４ｇ、ｅｅ〜９２％）を得た。
【００９６】
調製２４：
３−［Ｒ］−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンズイミダゾール−３−イル）−ピロリジン−２−オン
調製１７（４．８７ｇ）を、４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イルアミン ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸（調製２３）のメタノール（２０ｍＬ）懸濁液に添加した。室温で３０分間混合物を撹拌した。ナトリウムシアノボロハイドライド（０．７５ｇ）を添加し、混合物を２時間撹拌した。５０℃で２時間、反応混合物を加熱した。反応混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×１００ｍＬ）、更に水（１００ｍＬ）で混合物を洗浄した。硫酸ナトリウム上でＤＣＭ層を乾燥させ、回転蒸発により濃縮し、粗生成物を得た。当該粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィに供し、０−５％のメタノール／ＤＣＭで勾配溶出して精製し、標題化合物（３．３５ｇｍ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＝４７０。
【００９７】
調製２５：
３−［Ｒ］−（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−ピロリジン−２−オン
圧力瓶中で、メタノール（３０ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）中に３−［Ｒ］−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンズイミダゾール−３−イル）−ピロリジン−２−オン（３．３５ｇ）（調製２４）を添加した。水酸化パラジウム触媒（５００ｍｇ）を添加し、水素雰囲気（３０ｐｓｉ）下、４０℃で４時間、更に室温で一晩、反応混合物を撹拌した。セライト上で反応混合物を濾過した。濾過液を濃縮し、白色固体（２．６９ｇｍ）として標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７９（Ｍ＋１）。
【００９８】
調製２６：
トリフルオロメタン硫酸の３，５−ジクロロ−４−［２−オキソ−１−（３−トリフルオロメタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−ピロリジン−３−［Ｒ］−イルメチル］−フェニルエステル、及び、トリフルオロメタン硫酸の３，５−ジクロロ−４−［２−オキソ−１−（１−トリフルオロメタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−ピロリジン−３−［Ｒ］−イルメチル］−フェニルエステル
【化５８】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びピリジン（１０ｍＬ）中に、３−［Ｒ］−（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−ピロリジン−２−オン（調製２５）（２．５ｇ）を添加した。溶液を−７８℃に冷却し、撹拌しながらトリフルオロスルホン酸無水物（４ｍＬ）を滴下して添加した。次に反応混合物を一晩静置した。反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈した。１ＭのＨＣｌ（２×１００ｍＬ）水溶液、ブライン１００ｍＬで洗浄した。硫酸ナトリウム上で酢酸エチル層を乾燥させ、回転蒸発器を用いて濃縮した。高真空下で残留物を乾燥させ、黄色の泡状の固体（３．４ｇ）として標題化合物の混合物を得た。
【００９９】
調製２７：
エチル２−（４−ブロモ−２−クロロベンジル）−４−オキソブタノエート
エチル２−（４−ブロモ−２−クロロベンジル）ペント−４−エノエート（２１ｇ、６３ｍｍｏｌ）、２．５重量％ＯｓＯ４（６４ｇ、６．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）及び水（１６０ｍＬ）溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（４１ｇ、１９０ｍｍｏｌ）を添加し、２時間撹拌した。酢酸エチルで反応混合物を抽出し、チオ硫酸ナトリウム溶液で有機層を洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムで残留物を精製し、無色油状物として標題化合物（１５．９ｇ、７５％）を得た。
【０１００】
調製２８：
（４Ｒ，５Ｓ）−（シス）−３−ペント−４−エノイル−４，５−ジフェニル−オキサゾリジン−２−オン
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中に（４Ｒ，５Ｓ）−（＋）−シス−４，５−ジフェニル−２−オキサゾリジノン（２．０６ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）を溶解させ、−７８℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、５．６６ｍＬ、９．０５ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した。次にペント−４−エノイルクロライド（１．５３ｇ、１２．９３ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で水性層を抽出した。有機層を混合し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、２０〜４０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製し、白色固体として標題化合物１．４２ｇ（５１％）を得た。
【０１０１】
調製２９：
３−ベンジル−１−シクロヘキシル−ピロリジン−２−オン
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中に１−シクロヘキシル−ピロリジン−２−オン（４００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加し、−７８℃に冷却した。徐々にＬＤＡ（２．０Ｍ、２．４ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を添加し、１５分間撹拌した。臭化ベンジル（１．２３ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を添加し、３時間撹拌した。塩化アンモニウムでクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル（２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物４３２ｍｇ（７０％）を得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２５８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０２】
調製３０：
（４Ｒ，５Ｓ）−（シス）−３−［２−（Ｓ）−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジル）−ペント−４−エノイル］−４，５−ジフェニル−オキサゾリジン−２−オン
調製２９の合成方法を使用して、２−ブロモメチル−１−クロロ−３−フルオロ−ベンゼンで（４Ｒ，５Ｓ）−（シス）−３−ペント−４−エノイル−４，５−ジフェニル−オキサゾリジン−２−オン（１．４８ｇ、６．６１ｍｍｏｌ）をアルキル化し、白色固体として標題化合物１．２８ｇ（６２％）を得た。
【０１０３】
調製３１：
（４Ｒ，５Ｓ）−（シス）−３−（２−（Ｒ）−クロロ−６−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−４−（２−オキソ−４，５−ジフェニル−オキサゾリジン−３−イル）−ブチルアルデヒド
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中に（４Ｒ，５Ｓ）−（シス）−３−［２−（Ｓ）−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジル）−ペント−４−エノイル］−４，５−ジフェニル−オキサゾリジン−２−オン（１．２８ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を溶解させ、０℃に冷却した。撹拌しながらオゾンで溶液をバブリングし、溶液が青色になるまで反応させた。溶液を１時間撹拌し、青色が消えるまで、混合物を窒素でバブリングした。Ｍｅ２Ｓ（０．８５ｇ、１３．７５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を６時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、２０〜４０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製し、無色油状物として標題化合物０．４５ｇ（３５％）を得た。
【０１０４】
調製３２：
３−（Ｒ）−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジル）−１−シクロヘキシル−ピロリジン−２−オン
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中に（４Ｒ，５Ｓ）−（シス）−３−（２−（Ｒ）−クロロ−６−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−４−（２−オキソ−４，５−ジフェニル−オキサゾリジン−３−イル）−ブチルアルデヒド（０．４５ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を溶解させた。室温、窒素雰囲気下で、シクロヘキシルアミン（０．１９ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．１２ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１時間撹拌し、更にナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（０．８２ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌し、水（５０ｍＬ）を添加した。ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で水性層を抽出した。有機層を混合し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、２０〜５０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製し、無色の油状物として標題化合物０．２６ｇ（８８％）を得た。質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝３１０．１、３１２．２、Ｍ＋１。
【０１０５】
実施例１：
１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル）−３−（３，５，４’−トリクロロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピロリジン−２−オン
【化５９】
２ｍｌのジオキサン中に、トリフルオロメタン硫酸の３，５−ジクロロ−４−［２−オキソ−１−（３−トリフルオロメタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−ピロリジン−３−イルメチル］−フェニルエステル及びトリフルオロメタン硫酸の３，５−ジクロロ−４−［２−オキソ−１−（１−トリフルオロメタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−ピロリジン−３−イルメチル］−フェニルエステル（調製１４）０．２３ｍｍｏｌ（０．１５ｇ）を溶解させ、この溶液に、４−クロロフェニルホウ酸（４５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び０．５ｍＬの２Ｍ炭酸ナトリウムを添加した。１分間混合物を窒素パージし、テトラキス（トリフェニルホスフェン）パラジウム（０）（２７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を密封し、９０℃で４５分間、マイクロ波加熱した。反応液をＳＣＸカラムにアプライし、メタノール（２カラム体積）で洗浄した。２カラム体積の２Ｎ ＮＨ３／メタノールで洗浄し、半精製物を得た。更にＨＰＬＣ又は順相クロマトグラフィを使用して精製し、白色固体（６０．０ｍｇ、４４％）として１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル）−３−（３，５，４’−トリクロロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピロリジン−２−オンを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＝４７６。
【０１０６】
表１：４−クロロフェニルホウ酸を、カラム３に示す試薬で置き換えたことを除き、基本的に実施例１にて説明した手順に従い、表１の実施例の化合物を調製した。逆相ＨＰＬＣクロマトグラフィを使用して化合物を精製し、化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。
【０１０７】
【表１】
【０１０８】
【表２】
【０１０９】
【表３】
【０１１０】
【表４】
【０１１１】
【表５】
【０１１２】
【表６】
実施例１８：
３−［３，５−ジクロロ−４’−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル）−ピロリジン−２−オン
【化６０】
２ｍｌのジオキサン（０．１５ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）中に、トリフルオロメタン硫酸の３，５−ジクロロ−４−［２−オキソ−１−（３−トリフルオロメタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−ピロリジン−３−イルメチル］−フェニルエステル、及びトリフルオロメタン硫酸の３，５−ジクロロ−４−［２−オキソ−１−（１−トリフルオロメタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−ピロリジン−３−イルメチル］−フェニルエステル（調製１４）（０．１５ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を溶解させた。この溶液に、４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル−メタノンホウ酸（６９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び０．５ｍＬ ２Ｍ炭酸ナトリウムを添加した。混合物を１分間窒素パージし、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を密封し、９０℃で４５分間マイクロ波で加熱した。反応液をＳＣＸカラムにアプライし、メタノール（２カラム体積）で洗浄した。２カラム体積の２Ｎ ＮＨ３／メタノールで洗浄し、半精製物を得た。更にＨＰＬＣ又は順相クロマトグラフィを使用して精製し、３−［３，５−ジクロロ−４’−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル）−ピロリジン−２−オン（１１０ｍｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＝５６６。
【０１１３】
表２：４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル−メタノンホウ酸を、カラム３に示す試薬と置き換えたことを除き、基本的に実施例１８にて説明した方法に従い、表２の実施例の化合物を調製した。逆相ＨＰＬＣクロマトグラフィを使用して化合物を精製し、トリフルオロ酢酸塩を得た。
【０１１４】
【表７】
【０１１５】
実施例２２及び２３：
３−［Ｒ］−［４−（４−フルオロフェニル−２，６−ジクロロ−ベンジル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−３−イル）−ピロリジン−２−オン
【化６１】
バイアル中、１０ｍＬのＤＭＥ中で、トリフルオロメタン硫酸の３，５−ジクロロ−４−［２−オキソ−１−（３−トリフルオロメタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−ピロリジン−３−イルメチル］−フェニルエステル、トリフルオロメタン硫酸の３，５−ジクロロ−４−［２−オキソ−１−（１−トリフルオロメタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−ピロリジン−３−イルメチル］−フェニルエステル（８５０ｍｇ）（調製２０）、４−フルオロフェニルホウ酸（２２１ｍｇ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１６ｍｇ）及び飽和重炭酸ナトリウム（１ｍＬ）の混合物を９０℃に加熱した。反応液を、酢酸エチル（１０ｍＬ）を用いてＳＣＸカラム（１０ｇｍ、Ｖａｒｉｏｎ）中に通して濾過した。１Ｍのアンモニア／メタノールで生成物を溶出し、回転蒸発器を用いて乾燥濃縮し、粗生成物（４００ｍｇ）を得た。この材料をＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ（４．６×１５０ｍｍ）カラムを用いて、３Ａエタノール／ヘプタン／ＤＭＥＡ＝６０：４０：０．２（流速＝０．６ｍＬ／分）で溶出することによりでキラル精製し、実施例２２（異性体１、ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＝４５８、Ｒｔ．＝５．８分、ｅｅ＞９９％、１８７ｍｇ）、及び、実施例２３（異性体２、ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＝４５８、Ｒｔ．＝９．７分、ｅｅ＞９９％、１６４ｍｇ）を得た。
【０１１６】
実施例２４及び２５：
（Ｒ）−３−［３，５−ジクロロ−４’−（モルホリン−４−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル）−ピロリジン−２−オン塩酸塩
【化６２】
４−フルオロフェニルホウ酸を、４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルホウ酸で置き換えたことを除き、基本的に実施例２２及び２３の手順に従い、実施例２４及び２５を調製した。キラル精製を行い、実施例２４（異性体１、ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＝５５３、Ｒｔ．：７．３分）、及び、実施例２５（異性体２、ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＝５５３、Ｒｔ．：１６．６分）を得た。
【０１１７】
実施例２６：
１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル）−３−［Ｒ］−［２，６−ジクロロ−４（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホニルフェニル）−フェニル−ピロリジン−２−オン
【化６３】
２ｍｌのジオキサン中に調製２６（０．１５ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を溶解させた。この溶液に、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホニルフェニルホウ酸（４５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び０．５ｍＬの２Ｍ炭酸ナトリウムを添加した。混合物を１分間窒素でパージし、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を密封し、９０℃で４５分間マイクロ波で加熱した。反応液をＳＣＸカラムにアプライし、メタノール（２カラム体積）で洗浄した。２カラム体積の２Ｎ ＮＨ３／メタノールで洗浄し、半精製物を得た。ＨＰＬＣ又は順相クロマトグラフィで更に精製し、１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル）−３−［Ｒ］−２，６−ジクロロ−４（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホニルフェニル）−フェニル−ピロリジン−２−オンを白色固体（ｍｇ、４４％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４７（Ｍ＋１）。
【０１１８】
表３：４−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホニルフェニルホウ酸を、カラム３に示す試薬で置き換えたことを除き、基本的に実施例２６にて説明した方法に従い、表３の実施例の化合物を調製した。
【０１１９】
【表８】
【０１２０】
【表９】
【０１２１】
【表１０】
【０１２２】
【表１１】
【０１２３】
【表１２】
【０１２４】
実施例４２：
３−［Ｒ］−［３，５−ジクロロ−４’−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル）−ピロリジン−２−オン
【化６４】
２ｍｌのジオキサン中に調製２６（０．１０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を溶解させた。この溶液に、（４−クロロカルボニルフェニル）ホウ酸無水物（５２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、４−トリフルオロメチルピペリジン塩酸塩（７６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及び０．５ｍＬの２Ｍ炭酸ナトリウムを添加した。混合物を１分間窒素パージし、テトラキス（トリフェニルホスフェン）パラジウム（０）（２３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を密封し、１１０℃で３０分間、マイクロ波により加熱した。反応液をＳＣＸカラムにアプライし、メタノール（２カラム体積）で洗浄した。２カラム体積の２Ｎ ＮＨ３／メタノールで洗浄し、半精製物を得た。更にＨＰＬＣ又は順相クロマトグラフィを使用して精製し、３−（３，５−ジクロロ−４’−モルホリン−４−イル−ビフェニル−４−イルメチル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル）−ピロリジン−２−オン（４３ｍｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝６２５（Ｍ＋１）。
【０１２５】
実施例４３：
（Ｒ）−３−［３，５−ジクロロ−４’−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル）−ピロリジン−２−オン
【化６５】
４−トリフルオロメチルピペリジン塩酸塩を、４，４−ジフルオロ−ピペリジンで置き換えたことを除き、基本的に実施例４２にて説明した手順に従い、実施例４３を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＝５８７。
【０１２６】
実施例４４：
３−（４−ブロモ−２−クロロベンジル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−５−イル）ピロリジン−２−オン ＴＦＡ塩
【化６６】
調製３２の合成手順を用い、エチル２−（４−ブロモ−２−クロロベンジル）−４−オキソブタノエート（０．９５ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）及び４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−５−アミン（０．４９ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を使用して、白色固体として標題化合物０．５２ｇ（４５％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓモード）ｍ／ｚ（ｒｅｌ強度）４０８．１（８０）、４１０．１（１００）。
【０１２７】
以下のセクションにおいて、酵素的及び機能的アッセイによる本発明の化合物の評価に関して記載する。
【０１２８】
１１β−ＨＳＤ １型酵素アッセイ
ヒトの１１β−ＨＳＤ １型の活性は蛍光試験法を用い、ＮＡＤＰＨ生成をアッセイすることにより測定した。固体の化合物は１０ｍＭの濃度となるようにＤＭＳＯに溶解させた。各々の２０μＬを９６穴ポリプロピレン製ヌンクプレートのカラムへ添加し、そこで更に５０倍に希釈し、その後二段階滴定し、それをＴｅｃａｎ Ｇｅｎｅｓｉｓ ２００自動化システムを使用して更にＤＭＳＯを添加しながら、プレート全体にわたり、１０回行った。プレートを更に、Ｔｅｃａｎ Ｔｅｍｏ ９６穴ヘッド及びＵｌｔｒａ ３８４プレートリーダーを装備したＴｅｃａｎ Ｆｒｅｅｄｏｍ ２００システムへ取付けた。９６穴ポリプロピレン製ヌンクプレートに試薬を添加し、以下のとおり、黒い９６穴Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｈｉｇｈ Ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙアッセイプレート（４０μＬ／ウェル）に個々に添加した。基質（２．２２ｍＭのＮＡＤＰ、５５．５μＭ Ｃｏｒｔｉｓｏｌ、１０ｍＭのトリス、０．２５％のＰｒｉｏｎｅｘ、０．１％のトリトンＸ−１００）：９μＬ／ウェル、水：３μＬ／ウェル（化合物用のウェル又はコントロール及びスタンダードウェル）、組換えヒト１１β−ＨＳＤ １型酵素：６μＬ／ウェル、希釈した化合物：２μＬ／ウェル。最終的な阻害％の算出は最小及び最大のアッセイデータを示す一連のウェルのデータを加算して行った（６６７μＭカルベノキソロンと共に基質を含有する１セット（バックグラウンド）、及び化合物を含まず、基質及び酵素を含有する他のセット（最大シグナル）。最終的なＤＭＳＯ濃度は全ての化合物、コントロール及びスタンダードにおいて、０．５％であった。次にプレートを１５秒間Ｔｅｃａｎのロボットアームによってシェーカーに配置し、カバーをかけ、室温で３時間インキュベートした。インキュベート終了後、Ｔｅｃａｎロボットアームによって、個々のスタッカから各プレートを取り出し、２５０μＭカルベノキソロン溶液を５μＬ／ウェルで添加し、酵素反応を停止させた。プレートを更に１５秒間振とうし、次にｕｌｔｒａ ３８４マイクロプレートリーダー（３５５ＥＸ／４６０ＥＭ）でＮＡＤＰＨの蛍光を検出した。
【０１２９】
実施例化合物の１１−βＨＳＤ１アッセイのデータを以下に示す。
【０１３０】
【表１３】
【０１３１】
また本発明の化合物を、１１−βＨＳＤ１の場合と同様のアッセイ（代わりに１１−βＨＳＤ２エンザイムを用いた）で、１１−βＨＳＤ２に対する選択性を解析した。１１−βＨＳＤ２エンザイムを用いたアッセイは本願明細書に記載のとおりに実施し、また公知の方法により補足できる。
【０１３２】
ヒトの大動脈平滑筋細胞アッセイ：
ヒトの大動脈平滑筋細胞（ＡｏＳＭＣ）の初代細胞を、継代数６となるまで５％ウシ胎児血清を含有する培地中で培養し、次に遠心分離してペレット化し、１１β−ＨＳＤ１の発現を誘導するために、１２ｎｇ／ｍＬのｈＴＮＦαを含有する０．５％ウシ胎児血清入りの試験培地中に９×１０４細胞／ｍＬの密度で再懸濁した。細胞を、１００μＬ／ウェル（９×１０３細胞／ウェル）で９６穴組織培養アッセイプレートに播き、３７℃（５％ＣＯ２）で４８時間インキュベートした。誘導後に、細胞を３７℃、５％のＣＯ２で４時間、試験化合物を含有するアッセイ用培地でインキュベートし、次にアッセイ培地中に溶解させた１０μＬ／ウェルの１０μＭコーチゾン溶液で処理し、３７℃、５％ＣＯ２で１６時間インキュベートした。各ウェルの培地を、競合的蛍光共鳴時間分割イムノアッセイを使用する、コルチゾルによる次のアッセイ用のプレートへ移した。溶液中ではアロフィコシアニン（ＡＰＣ）−コルチゾルコンジュゲートと、遊離コルチゾル検体が、マウス抗コルチゾル抗体／ユーロピウム（Ｅｕ）−抗マウスＩｇＧ複合体との結合に関して競合する。遊離コルチゾルの濃度増加により、ユーロピウム−ＩｇＧからのＡＰＣ−コルチゾル複合体へのエネルギー移動が減少し、それによりＡＰＣ蛍光が減弱する。ユーロピウム及びＡＰＣの蛍光輝度を、ＬＪＬ Ａｎａｌｙｓｔ ＡＤを使用して測定した。ユーロピウム及びＡＰＣの励起は３６０ｎｍの励起により行い、各々６１５ｎｍ及び６５０ｎｍの発光フィルターを使用して測定した。ユーロピウムの時間分割パラメータは２００μｓの遅延を伴う、１０００μｓインテグレーション時間とした。ＡＰＣパラメータは５０μｓの遅延を伴う１５０μｓインテグレーション時間とした。ＡＰＣにおいて、測定する蛍光輝度はＥｕ蛍光輝度で除算（ＡＰＣ／Ｅｕ）することにより修飾した。更にこの比率を用い、４−パラメータロジスティック方程式にフィットさせたコルチゾル標準曲線を使用して、内挿法により、未知のコルチゾル濃度を測定した。更にこれらの濃度を用い、濃度対阻害％をプロットし、４−パラメータ曲線にフィットさせ、ＩＣ５０濃度をレポートすることによって、化合物の活性を測定した。
【０１３３】
本願明細書に開示される全ての実施例は３００ｎＭ未満のＩＣ５０で、ヒト大動脈平滑筋細胞アッセイにおいて、活性を示した。ヒト大動脈平滑筋細胞アッセイにおける、実施例化合物のデータを以下に示す。
【０１３４】
【表１４】
【０１３５】
急性Ｉｎ Ｖｉｖｏコルチゾン転換アッセイ：
化合物をマウスに経口投与し、そのマウスに、化合物投与後、所定の時点でコルチゾンを皮下注射し、その後各マウスの血液を採取した。次に単離した血清をＬＣ−ＭＳ／ＭＳを用いてコルチゾン及びコルチゾルのレベルを分析し、更に平均コルチゾルレベル及び各投与群の阻害％の算出を行った。具体的にはオスのＣ５７ＢＬ／６マウス（２５ｇの平均体重）を、Ｈａｒｌａｎ Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙから入手した。正確な体重を到着時点で測定し、同様の体重を有するマウス群に無作為に分けた。化合物は２５ｇの推定平均重量で、様々な投与量となるように１％（ｗ−ｗ）ＨＥＣ、０．２５％（ｗ−ｗ）ポリソルベート８０、０．０５％（ｗ−ｗ）ダウコーニング消泡剤＃１５１０−ＵＳ混合液中で調製した。化合物を経口投与（動物につき２００μｌ）し、更に化合物投与後、１〜２４時間において、３０ｍｇ／ｋｇのコルチゾンを、動物あたり２００μｌで皮下投与した。１０分のポスト・コーチゾン・チャレンジで、各動物はＣＯ２室の１分間安楽死する。そして、血清セパレータ管に心臓穴を経て血液採取が続く。完全に凝固させた後、チューブを２５００×ｇで４℃で１５分間遠心分離し、９６穴プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ社、Ｃｏｓｔａｒ ＃４４１０、クラスターチューブ、１．２ｍｌ、ポリプロピレン製）のウェルへ単離した血清を添加し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ解析を行うまで、プレートを−２０℃で凍結させた。解析時に血清サンプルを解凍し、アセトニトリルを含有するｄ４−コルチゾル内部スタンダードを添加してタンパク質を析出させた。サンプルをボルテックスして混合し、遠心分離した。加温した窒素流中で上澄を蒸発除去させた。抽出物をメタノール／水（１：１）中で再調製し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳシステムへ注入した。コルチゾン及びコルチゾル濃度を、３重の四重極子質量分光光度計上で陽ＡＣＰＩイオン化後に、選択的な反応モニタリングモードによりアッセイした。
【０１３６】
実施例化合物による、急性ｉｎ ｖｉｖｏコルチゾン転換アッセイのデータを以下に示す。
【０１３７】
【表１５】
【０１３８】
薬理学的に許容できる塩、及びそれらを調製するための一般方法は公知である。例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら、ＨＡＮＤＢＯＯＫ ＯＦ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＳＡＬＴＳ：ＰＲＯＰＥＲＴＩＥＳ，ＳＥＬＥＣＴＩＯＮ ＡＮＤ ＵＳＥ，（ＶＣＨＡ／Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２００２）、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら、”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，”Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．６６，Ｎｏ．１，Ｊａｎｕａｒｙ １９７７を参照。本発明の化合物は好ましくは種々の経路で投与される医薬組成物として製剤化される。最も好ましくはかかる組成物は経口投与用に製剤化する。かかる医薬組成物及びその調製方法は公知技術である。例えばＲＥＭＩＮＧＴＯＮ：ＴＨＥ ＳＣＩＥＮＣＥ ＡＮＤ ＰＲＡＣＴＩＣＥ ＯＦ ＰＨＡＲＭＡＣＹ（Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏら編、第１９版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ社、１９９５）を参照。
【０１３９】
本発明の有効量を構成するのに必要となる、式（Ｉ）の化合物又はその薬理学的に許容できる塩の具体的な量は治療しようとする症状の具体的な状況により変化する。投与量、投与経路及び投与回数等は主治医により決定されるのが最も好ましい。通常、経口投与又は非経口投与のための許容・有効量範囲は約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、ヒト患者に換算すると約６ｍｇ〜６００ｍｇ、より典型的には３０ｍｇ〜２００ｍｇである。本願明細書に記載されている疾患の治療においてはかかる投与は治療を必要とする患者に１〜３回／日で行うか、又は効果的である限り、必要な頻度で行う。
【０１４０】
製剤を調製する当業者は選択される化合物、障害又は扱われる状態、障害又は状態のステージ及び他の関連した状況の特定の特徴によって、適当な形及び投与様式を直ちに選択できる（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．（１９９０）を参照）。本願明細書に係る化合物は種々の経路で投与できる。本願明細書に記載されている障害に罹患する、若しくはそれが進行するリスクを有する患者を治療する際、式（Ｉ）の化合物又はその薬理学的に許容できる塩を、有効量で生物学的に利用可能となる、いかなる形態又は方法（経口及び腸管外経路など）によって、投与してもよい。例えば、有効成分を直腸内、経口、吸入、皮下、筋肉注射、経静脈、経皮、鼻腔内、眼内、局所、舌下、バッカル及び他の任意の経路で投与できる。特に、経口投与が、本願明細書に記載の障害の治療においては好ましい。経口投与が不可能で、かつ望ましくない場合には、非経口的投与（例えば経静脈、腹腔内又は筋肉内）に適する形態で当該組成物を調製できる。
【技術分野】
【０００１】
本特許出願は、２００６年４月２１日に出願の米国仮特許出願第６０／７４５３２１号の優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ タイプ１（１１−β−ＨＳＤ１）の阻害剤としての化合物、それを含有する医薬組成物、ヒト若しくは動物の治療へのこれらの化合物及び組成物の使用、並びに当該阻害剤の調製に有用な新規な中間体の提供に関する。本発明の化合物は１１−β−ＨＳＤ１に対する有効かつ選択的な阻害効果を示し、それにより、１１−β−ＨＳＤ１の変調に応答する障害（例えば糖尿病、メタボリックシンドローム、認識障害など）の治療に有効である。
【背景技術】
【０００３】
肝、脂肪組織及び筋において、活性を示す糖質コルチコイドは、グルコース、脂質及びタンパク質代謝の重要なレギュレータである。慢性的な糖質コルチコイド過剰はインスリン抵抗性、内臓の肥満症、高血圧及び異脂肪血症を伴い、またメタボリックシンドロームの古典的な特徴を示す。１１−β−ＨＳＤ１は、不活性コルチゾンの活性コルチゾルへの転換を触媒するため、メタボリックシンドロームの進行との関連がこれまで示唆されている。特にげっ歯類及びヒトにおける研究成果から、メタボリックシンドロームと１１−β−ＨＳＤ１との関連が示されている。また更なる研究成果から、２型糖尿病患者において、１１−β−ＨＳＤ１を特異的に阻害する薬剤が、肝臓における糖新生によって、血糖を低下させ、中心性肥満を減少させ、アテローム生成的なリポタンパク質表現型を改良し、血圧を低下させ、インスリン抵抗性を低下させることが示されている。筋肉内におけるインシュリン効果が強化され、更に小島β細胞からのインシュリン分泌も増加されうる。また、動物及びヒトにおける研究成果から、糖質コルチコイドの過剰により認知機能が損なわれることが示されている。更に最近の研究成果から、１１−β−ＨＳＤ１の不活性化により、ヒト及びマウスにおいて、記憶が強化されることが示されている。更に、１１−β−ＨＳＤ阻害化合物カルベノキソロンが健康な初老の人及び２型糖尿病患者の認知機能を改良し、また１１−β−ＨＳＤ１遺伝子の不活性化によりマウスの老化により誘発される障害を防止することが示されている。更に、医薬品による１１−β−ＨＳＤ１の選択的阻害により、マウスの記憶力が改良されることが最近示されている。
【０００４】
１１−β−ＨＳＤ１阻害剤に関する報告が、近年幾つかなされている。例えば、１１−β−ＨＳＤの阻害化合物としてアダマンチルアセトアミドを開示している特許文献１、１１−β−ＨＳＤの阻害化合物としてピロリジン−２−オン及びピペリジン−２−オン誘導体を開示している特許文献２、及び１１−β−ＨＳＤの阻害化合物としてアダマンチルピロリジン−２−オン誘導体を開示している特許文献３を参照されたい。１１−β−ＨＳＤ１が関与する疾患の治療法が多く存在するにもかかわらず、現在行われている治療法に幾つかの欠点が存在する（例えば不十分な効果、許容できない副作用及び特定の患者集団における禁忌など）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
以上より、１１−β−ＨＳＤ１を阻害し、１１−β−ＨＳＤ１阻害が良好な効果をもたらしうる疾患を治療するための、代替的若しくは改良された医薬品を使用することを特徴とする、新規な治療方法に対するニーズが依然存在する。本発明は、ある新規な化合物が１１−β−ＨＳＤ１に対する強力かつ選択的な阻害活性を示すという発見に基づくものであり、それは当該技術分野に対する貢献となる。本発明は特定の構造及びそれらの活性において、先行技術を凌駕するものである。糖尿病、メタボリックシンドローム及び認知障害を治療するための新規な方法に対するニーズが依然存在するため、これらの及びその他のニーズを満たすことが本発明の目的である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、以下の式Ｉにより表される構造を有する化合物：
【化１】
（Ｉ）
又はその薬理学的に許容できる塩の提供に関する。詳細には、式中、
Ｒ１は水素、ハロゲン、−Ｏ−ＣＨ３（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）又は−ＣＨ３（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２は水素、ハロゲン、−Ｏ−ＣＨ３（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）又は−ＣＨ３（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ３は水素又はハロゲンであり、
Ｒ４は−ＯＨ、ハロゲン、シアノ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、ＳＣＦ３、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、Ｏ−フェニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＣＨ２−フェニル、ＮＨＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＮＨＳＯ２−フェニル（Ｒ２１）（Ｒ２１）、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、
【化２】
であり、式中、点線は式ＩのＲ４位置への結合部位を表し、
Ｒ５は水素、ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８）、
【化３】
であり、式中、点線はＲ５位置への結合部位を表し、
式中、ｍは１、２又は３であり、
式中、ｎは０、１又は２であり、ｎが０であるとき“（ＣＨ２）ｎ”は結合であり、
Ｒ６は水素、ハロゲン、−ＣＮ又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ７は水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ８は各々独立に水素、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル又は−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ９は水素又はハロゲンであり、
Ｒ１０及びＲ１１は各々独立に水素、又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、又はＲ１０及びＲ１１はそれらが結合する窒素原子と共にピペリジニル、ピペラジニル又はピロリジニル基を形成し、
Ｒ２０は各々独立に水素又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２１は各々独立に水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２２は各々独立に水素又は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２３は各々独立に水素、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。本発明は１１−β−ＨＳＤ１の強力かつ選択的な阻害にとり有用である、式Ｉの化合物の提供に関する。
【０００７】
本発明は更に、式Ｉの化合物又はその製薬塩、並びに薬理学的に許容できる担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物の提供に関する。本発明は更に、メタボリックシンドローム及びそれに関係する障害の治療方法であって、かかる障害に罹患する患者に有効量の式Ｉの化合物又はその薬理学的に許容できる塩を投与することを含んでなる方法の提供に関する。
【０００８】
一実施形態では本発明は上記で説明した、式Ｉの化合物又はその薬理学的に許容できる塩の提供に関する。本発明に係る化合物の全てが有用であるが、その中でも幾つかの化合物が特に興味深く、好適である。以下に幾つかの好適な化合物群を示す。
【０００９】
別の実施形態では、本発明は式Ｉａにより表される構造を有する化合物、
【化４】
（Ｉａ）
又はその薬理学的に許容できる塩の提供に関する。詳細には、式中、
Ｒ０は
【化５】
であり、式中、点線は式ＩａのＲ０位置への結合部位を表し、
Ｒ１はハロゲンであり、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３は水素又はハロゲンであり、
Ｒ４は
【化６】
であり、式中、点線は式ＩａのＲ４位置への結合部位を表し、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）基であり、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８）、
【化７】
であり、式中、点線はＲ５位置への結合部位を表し、
式中、ｍは１、２又は３であり、
式中、ｎは０、１又は２であり、ｎが０であるとき“（ＣＨ２）ｎ”は結合であり、
Ｒ６は水素、ハロゲン、−ＣＮ又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ７は水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ８は各々独立に−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル又は−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ９は水素又はハロゲンであり、
Ｒ２０は各々独立に水素又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２１は各々独立に水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２２は各々独立に水素又は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２３は各々独立に水素、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
別の実施形態では、本発明は式Ｉａで表される構造を有する化合物、
【化８】
（Ｉａ）
又はその薬理学的に許容できる塩の提供に関する。詳細には、式中、
Ｒ０は
【化９】
であり、式中、点線は式ＩａのＲ０位置への結合部位を表し、
Ｒ１は塩素、フッ素又は臭素であり、Ｒ２は塩素、フッ素又は臭素であり、Ｒ３は水素又はハロゲンであり、
Ｒ４は
【化１０】
であり、式中、点線は式ＩａのＲ４位置への結合部位を表し、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、（−Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８）、
【化１１】
であり、式中、点線はＲ５位置への結合部位を表し、式中、ｍは１、２又は３であり、
Ｒ６は水素、ハロゲン、−ＣＮ又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ７は水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ８は各々独立に水素、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル又は−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ９は水素又はハロゲンであり、
Ｒ２０は各々独立に水素又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２１は各々独立に水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２２は各々独立に水素又は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２３は各々独立に水素、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
別の実施形態では、本発明は式Ｉａで表される構造を有する化合物、
【化１２】
（Ｉａ）
又はその薬理学的に許容できる塩の提供に関する。詳細には、式中、
Ｒ０は
【化１３】
であり、式中、点線は式ＩａのＲ０位置への結合部位を表し、
Ｒ１は塩素、フッ素又は臭素であり、Ｒ２は塩素、フッ素又は臭素であり、Ｒ３は水素又はハロゲンであり、
Ｒ４は
【化１４】
であり、式中、破線は式ＩａのＲ４位置への結合部位を表し、
Ｒ５は水素、ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８）、
【化１５】
であり、式中、点線はＲ５位置への結合部位を表し、式中、ｍは１、２又は３であり、
Ｒ６は水素、ハロゲン、−ＣＮ又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ７は水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ８は各々独立に水素、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル又は−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ９は水素又はハロゲンであり、
Ｒ２０は各々独立に水素又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２１は各々独立に水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２２は各々独立に水素又は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２３は各々独立に水素、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
別の実施形態では、本発明は式Ｉａで表される構造を有する化合物、
【化１６】
（Ｉａ）
又はその薬理学的に許容できる塩の提供に関する。詳細には、式中、
Ｒ０は
【化１７】
であり、式中、点線は式ＩａのＲ０位置への結合部位を表し、
Ｒ１は塩素、フッ素又は臭素であり、Ｒ２は塩素、フッ素又は臭素であり、Ｒ３は水素又はハロゲンであり、
Ｒ４は
【化１８】
であり、式中、点線は式ＩａのＲ４位置への結合部位を表し、
Ｒ５は
【化１９】
であり、式中、点線はＲ５位置への結合部位を表し、
Ｒ６は水素、ハロゲン、−ＣＮ又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ７は水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ８は各々独立に水素、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル又は−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ９は水素又はハロゲンであり、
Ｒ２０は各々独立に水素又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２１は各々独立に水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２２は各々独立に水素又は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２３は各々独立に水素、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
別の実施形態では、本発明は式Ｉａで表される構造を有する化合物、
【化２０】
（Ｉａ）
又はその薬理学的に許容できる塩の提供に関する。詳細には、式中、
Ｒ０は
【化２１】
であり、式中、点線は式ＩａのＲ０位置への結合部位を表し、
Ｒ１は塩素、フッ素又は臭素であり、Ｒ２は塩素、フッ素又は臭素であり、Ｒ３は水素又はハロゲンであり、
Ｒ４は
【化２２】
であり、式中、点線は式ＩａのＲ４位置への結合部位を表し、
Ｒ５は−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
【化２３】
であり、式中、点線はＲ５位置への結合部位を表し、式中、ｍは１、２又は３であり、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、−ＣＮ又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ７は、水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ８は各々独立に水素、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル又は−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）である。
【００１０】
別の実施形態では、本発明は式Ｉａで表される構造を有する化合物、
【化２４】
（Ｉａ）
又はその薬理学的に許容できる塩の提供に関する。詳細には、式中、
Ｒ０は
【化２５】
であり、式中、点線は式ＩａのＲ０位置への結合部位を表し、
Ｒ１は塩素、フッ素又は臭素であり、Ｒ２は塩素、フッ素又は臭素であり、Ｒ３は水素又はハロゲンであり、
Ｒ４は
【化２６】
であり、式中、点線は式ＩａのＲ４位置への結合部位を表し、
Ｒ５は−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８）、
【化２７】
であり、式中、点線はＲ５位置への結合部位を表し、
Ｒ６は水素、ハロゲン、−ＣＮ又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ７は水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ８は各々独立に水素、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル又は−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）である。
【００１１】
本発明の別の実施形態は上記の実施形態を更に限定した形態の提供に関し、それは以下から選択される。具体的には下記の各々の形態を各々独立に、上記の実施形態の各々と組み合わせてもよく、またかかる特定の組合せを選択し、かかる選択の際に可変部分を適宜調整することにより、更に限定された他の実施形態とすることができる。
【００１２】
本発明の好適な実施形態は、以下の構造式で表される。
【化２８】
式中、Ｒ０は
【化２９】
又はその立体異性体、又はそれらの薬理学的に許容できる塩である。
【００１３】
好ましくはＲ０は
【化３０】
である。好ましくはＲ０は
【化３１】
である。好ましくはＲ１はハロゲンである。好ましくはＲ１は−ＣＨ３である。好ましくはＲ１は塩素、フッ素又は臭素である。好ましくはＲ１は塩素である。好ましくはＲ１はフッ素である。好ましくはＲ１は臭素である。好ましくはＲ２はハロゲンである。好ましくはＲ２は−ＣＨ３である。好ましくはＲ２は塩素、フッ素又は臭素である。好ましくはＲ２は塩素である。好ましくはＲ２はフッ素である。好ましくはＲ２は臭素である。好ましくはＲ１は塩素であり、Ｒ２は塩素である。好ましくはＲ３は水素である。好ましくはＲ３はハロゲンである。
【００１４】
好ましくはＲ４は
【化３２】
である。好ましくはＲ４は
【化３３】
である。好ましくはＲ４は
【化３４】
である。好ましくはＲ４は
【化３５】
であり、Ｒ６は水素である。好ましくはＲ４は
【化３６】
である。好ましくはＲ４は
【化３７】
であり、Ｒ７は水素である。好ましくはＲ４は
【化３８】
である。好ましくはＲ４は
【化３９】
である。好ましくはＲ４は
【化４０】
である。好ましくはＲ４は
【化４１】
である。好ましくはＲ４は
【化４２】
である。好ましくはＲ５は−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８）、
【化４３】
である。好ましくはＲ５は−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
【化４４】
である。好ましくはＲ５は
【化４５】
である。好ましくはＲ５は
【化４６】
であり、Ｒ８は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）である。好ましくはＲ５はハロゲンである。好ましくはＲ５は塩素である。好ましくはＲ５はフッ素である。
好ましくはＲ６は水素である。好ましくはＲ６はハロゲンである。好ましくはＲ６は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）である。好ましくはＲ７は水素である。好ましくはＲ７はハロゲン又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）である。好ましくはＲ７はハロゲンである。好ましくはＲ７は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）である。好ましくはＲ８は各々独立に水素である。好ましくはＲ８は各々独立に−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。好ましくはＲ８は各々独立に−ＣＨ３である。好ましくはＲ９は水素である。好ましくはＲ９はハロゲンである。好ましくはＲ７はフッ素であり、Ｒ９はフッ素である。
【００１５】
別の実施形態では、本発明は式Ｉａで表される構造を有する化合物、又はその薬理学的に許容できる塩の提供に関する。詳細には、式中、
Ｒ０は
【化４７】
であり、式中、点線は式ＩａのＲ０位置に取付けの位置を表し、Ｒ１は塩素であり、Ｒ２は塩素であり、Ｒ３は水素であり、
Ｒ４は
【化４８】
であり、式中、点線は式ＩａのＲ４位置への結合部位を表し、
Ｒ５は水素、塩素、フッ素、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ３、−Ｎ（−ＣＨ３）−ＣＨ３、
【化４９】
であり、式中、点線はＲ５位置への結合部位を表し、式中、ｍは１、２又は３であり、
Ｒ６は水素、塩素、フッ素、臭素、−ＣＨ３、ＣＦ３であり、
Ｒ７は水素、塩素、フッ素、臭素であり、
Ｒ８は各々独立に水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）３又は−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、
Ｒ９は水素、又は塩素、フッ素、臭素であり、
Ｒ２０は各々独立に水素、−ＣＨ３であり、
Ｒ２２は各々独立に水素である。
【００１６】
本発明の好適な実施形態は、（Ｒ）−３−（３，５−ジクロロ−４’−モルホリン−４−イル−ビフェニル−４−イルメチル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル）−ピロリジン−２−オン、（Ｒ）−３−［２，６−ジクロロ−４−（２−フルオロ−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル）−ピロリジン−２−オン、３−［Ｒ］−［３，５−ジクロロ−４’−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル）−ピロリジン−２−オン又は３−（３，５−ジクロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル）−ピロリジン−２−オンである化合物、又はその立体異性体、又はそれらの薬理学的に許容できる塩の提供に関する。本発明の別の実施形態は本願明細書に記載の新規な中間体であって、１１−β−ＨＳＤ１の阻害に有用な、本願明細書に記載の式Ｉの化合物及びそれに関連する諸実施形態に係る化合物の調製用の中間体の提供に関する。
【００１７】
２型糖尿病患者では通常、罹患率及び早熟性の死亡率の増加につながる異常なグルコースホメオスタシス及び高血糖症の原因となる「インシュリン耐性」が進行する。異常なグルコースホメオスタシスは肥満症、高血圧、並びに脂質、リポタンパク質及びアポリポタンパク質の代謝の変調を伴う。２型糖尿病患者では心血管性の合併症（例えばアテローム性動脈硬化症、冠状心疾患、発作、末梢血管疾患、高血圧、腎症、神経病変及び網膜症）が発症する危険性が高い。したがって、グルコースホメオスタシス、脂質代謝、肥満症及び高血圧の治療的制御は糖尿病の抑制及び治療において、重要である。インスリン抵抗性を有するが２型糖尿病を示さない多くの患者は「Ｘ症候群」又は「メタボリックシンドローム」に罹患する危険性が高い。メタボリックシンドロームは腹部の肥満、高インスリン血症、高血圧症、低ＨＤＬ、高ＶＬＤＬ、高血圧、アテローム性動脈硬化症、冠状心疾患及び慢性腎不全と共にインスリン抵抗性が示されるのが特徴である。これらの患者は顕性の糖尿病が進行しているか否かに関わらず、上記の心血管性の合併症に罹患する危険性が高い。
【００１８】
本発明の化合物は１１−β−ＨＳＤ１を阻害することにより、１１−β−ＨＳＤ１の阻害が効果的である、広範囲にわたる症状及び障害の治療に有用である。これらの障害及び症状を、「糖尿病性障害」及び「メタボリックシンドローム障害」として本願明細書では定義する。当業者であれば、１１−β−ＨＳＤ１活性の、障害時における病態又は障害へのホメオスタシス応答との関連性から、「糖尿病性障害」及び「メタボリックシンドローム障害」を同定することが可能である。すなわち、当該化合物は例えば「糖尿病性障害」及び「メタボリックシンドローム障害」の疾患、症状、関連する症候又は後遺症の予防、治療又は軽減にとり有用である。
【００１９】
「糖尿病性障害」及び「メタボリックシンドローム障害」としては、限定されないが、糖尿病、１型糖尿病、２型糖尿病、高血糖、高インシュリン血症、β細胞不全、第１段階応答の復元によるβ細胞機能の改良、食事による高血糖、アポトーシス防止、障害性の絶食時グルコースレベル（ＩＦＧ）、メタボリックシンドローム、低血糖、高／低カリウム血症、標準グルカゴンレベル、改良されたＬＤＬ／ＨＤＬ比率、間食の減少、摂食障害、体重減少、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、糖尿病の結果としての肥満症、成人における不顕性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、インスリン症、小島移植、小児糖尿病、妊娠糖尿病、糖尿病性の遅い合併症、ミクロ／マクロアルブミン尿症、腎症、網膜症、神経病変、糖尿病性足潰瘍、グルカゴン投与による腸運動性の減少、短小腸症候群、制瀉、胃液分泌増加、血流減少、勃起障害、緑内障、手術後侵襲、虚血後の血流再潅流によって生じる器官・組織損傷の回復、虚血心障害、心臓機能不全、うっ血性心不全、発作、心筋梗塞、不整脈、早死、抗アポトーシス、癒傷、耐糖能異常（ＩＧＴ）、インスリン抵抗症候群、メタボリックシンドローム、エックス症候群、高脂血症、異脂肪血症、過トリグリセリド血症、リポ蛋白過剰血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症などの動脈硬化、グルカゴノーマ、急性膵炎、循環器病、高血圧、心臓肥大症、胃腸障害、肥満症、肥満症の結果としての糖尿病、糖尿病性異脂肪血症などが挙げられる。すなわち、本発明はまた、「糖尿病性障害」及び「メタボリックシンドローム障害」の治療に伴う不必要な副作用の１つ以上を低減又は排除する、当該障害の治療方法の提供に関する。
【００２０】
本発明は更に、１１−β−ＨＳＤ１活性の阻害、１１−β−ＨＳＤ１活性により媒介される哺乳類の細胞応答の阻害、哺乳類における糖血値の減少、過剰な１１−β−ＨＳＤ１活性から生じる疾患の治療、哺乳類における糖尿病及び他のメタボリックシンドローム障害の治療、並びに糖尿病、メタボリックシンドローム、肥満症、高血糖、アテローム性動脈硬化症、虚血性心疾患、発作、神経病変の治療、及び損傷回復に使用するための、式Ｉの化合物若しくはその製薬塩、又は式Ｉの化合物若しくはその製薬塩並びに薬理学的に許容できる担体、希釈剤若しくは賦形剤を含有する医薬組成物の提供に関する。すなわち、本発明の方法には式Ｉの化合物の予防的及び治療的投与が包含される。
【００２１】
本発明は更に、１１−β−ＨＳＤ１活性の阻害用薬剤の製造、１１−β−ＨＳＤ１活性により媒介される哺乳類の細胞応答の阻害用薬剤の製造、哺乳類における糖血値の抑制用薬剤の製造、過剰な１１−β−ＨＳＤ１活性から生じる疾患の治療用薬剤の製造、哺乳類における糖尿病及び他のメタボリックシンドローム障害の治療用薬剤の製造、並びに糖尿病、メタボリックシンドローム、肥満症、高血糖、アテローム性動脈硬化症、虚血性心疾患、発作、神経病変及び不良な損傷回復の治療用薬剤の製造への、式Ｉの化合物若しくはその製薬塩の使用方法の提供に関する。
【００２２】
本発明は更に、哺乳類における過剰な１１−β−ＨＳＤ１活性から生じる疾患の治療方法、哺乳類における１１−β−ＨＳＤ１活性の阻害方法、１１−β−ＨＳＤ１活性により媒介される哺乳類の細胞応答の阻害方法、哺乳類における糖血値の低減方法、哺乳類における糖尿病及び他のメタボリックシンドローム障害の治療方法、並びに糖尿病、メタボリックシンドローム、肥満症、高血糖、アテローム性動脈硬化症、虚血性心疾患、発作、神経病変及び不良な損傷回復の治療方法であって、かかる治療を必要とする哺乳類に、１１−β−ＨＳＤ１活性の阻害に十分な量の、式Ｉの化合物若しくはその薬理学的に許容できる塩、又は式Ｉの化合物若しくはその製薬塩、並びに薬理学的に許容できる担体、希釈剤若しくは添加剤を含んでなる医薬組成物を投与することを含んでなる前記方法の提供に関する。
【００２３】
本発明は更に、式Ｉの化合物若しくはその製薬塩、並びに薬理学的に許容できる担体、希釈剤若しくは添加剤を含んでなる医薬組成物であって、１１−β−ＨＳＤ１活性の阻害、１１−β−ＨＳＤ１活性により媒介される細胞応答の阻害、哺乳類における糖血値の減少、哺乳類における糖尿病及び他のメタボリックシンドローム障害の治療、並びに糖尿病、メタボリックシンドローム、肥満症、高血糖、アテローム性動脈硬化症、虚血性心疾患、発作、神経病変及び損傷回復の予防又は治療用に調製された、前記医薬組成物の提供に関する。
【００２４】
本発明の更なる態様では本発明の化合物は更なる１つ以上の活性物質と適切な比率で組み合わされて投与される。かかる更なる活性物質は例えば抗糖尿病剤、抗肥満症剤、降圧剤、糖尿病に起因若しくは関連する合併症の治療剤、並びに肥満症に起因若しくは関連する合併症及び障害の治療剤から選択されてもよい。以下のリストにおいて、かかる組合せの幾つかのグループを列挙する。以下に名称を列挙する各々の薬剤を、同様に名称を列挙する他の薬剤と混合して、更なる組合せを提供してもよいことが理解されよう。
【００２５】
すなわち、本発明の別の実施形態では本発明の化合物を、１つ以上の抗糖尿病剤との組み合わせで投与してもよい。
【００２６】
好適な抗糖尿病剤としては、インシュリン、インシュリンアナログ及び誘導体（欧州特許出願公開第７９２２９０号（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ Ａ／Ｓ）に記載の例えばＮεＢ２９−テトラデカノイル・デス（Ｂ３０）ヒトインスリン、欧州特許出願公開第２１４８２６号及び第７０５２７５号（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ Ａ／Ｓ）に記載の例えばＡｓｐＢ２８ヒトインスリン、米国特許第５５０４１８８号（イーライ・リリー）に記載の例えばＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン、欧州特許出願公開第３６８１８７号（アベンティス）に記載の例えばＬａｎｔｕｓ（登録商標））、ＧＬＰ−１及びＧＬＰ−１誘導体（例えば国際公開第９８／０８８７１号（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ Ａ／Ｓ）に記載のもの）、並びに経口投与において有効な血糖降下剤が挙げられる。
【００２７】
経口投与で有効な血糖降下剤としては、以下のものが挙げられる：イミダゾリン、スルホニルウレア、ビグアニド、メグリチニド、オキサジアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン、インシュリン増感剤、インシュリン分泌促進物質（例えばグリメピリド）、α−グルコシダーゼ阻害剤、及びβ−細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャネルに作用する物質（例えば国際公開第９７／２６２６５号、国際公開第９９／０３８６１号及び国際公開第００／３７４７４号（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ Ａ／Ｓ）において開示されるようなカリウムチャネル開放物質、又はミチグリニド、又はカリウムチャネルブロッカー（例えばＢＴＳ−６７５８２）、ナテグリニド、グルカゴン拮抗剤（例えば国際公開第９９／０１４２３号及び第００／３９０８８号（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ Ａ／Ｓ及びＡｇｏｕｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ．）、ＧＬＰ−１アンタゴニスト、ＤＰＰ−ＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ）阻害剤、ＰＴＰアーゼ（チロシンホスファターゼ）阻害剤、糖新生及び／又は糖原分解の刺激に関係する肝酵素阻害剤、グルコース取り込み調節因子、グルコキナーゼ（ＧＫ）の活性剤（例えば、国際公開第００／５８２９３号、国際公開第０１／４４２１６号、国際公開第０１／８３４６５号、国際公開第０１／８３４７８号、国際公開第０１／８５７０６号、国際公開第０１／８５７０７号及び国際公開第０２／０８２０９号（Ｈｏｆｆｍａｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ社）に開示されるもの、又は国際公開第０３／００２６２号、国際公開第０３／００２６７号及び国際公開第０３／１５７７４号（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ社）（本明細書に援用される）において開示されるもの）、ＧＳＫ−３（グリコゲン合成酵素キナーゼ−３）阻害剤、ＨＭＧ ＣｏＡ阻害剤（スタチン）などの抗脂質物質などの脂質代謝調節化合物、摂食を低下させる化合物、ＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ−γ及びＰＰＡＲ−δサブタイプを含むＰＰＡＲ（ペルオキシソーム増殖剤で活性化する受容体）リガンド及びＲＸＲ（レチノイドＸ受容体）アゴニスト（例えばＡＬＲＴ−２６８、ＬＧ−１２６８又はＬＧ−１０６９）。
【００２８】
もう１つの実施形態では、本発明の化合物はインスリン又はＮεＢ２９−テトラデカノイル‐デス（Ｂ３０）ヒトインスリン、ＡｓｐＢ２８ヒトインスリン、ＬｙｓＢ２８ ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン、Ｌａｎｔｕｓ（登録商標）などのインスリンアナログ又は誘導体、又はこれらの１つ又はそれ以上からなる混合製剤と併用して投与される。
【００２９】
本発明の更なる実施形態では本発明の化合物はグリベンクラミド、グリピジド、トルブタマイド、クロロパミデム、トラザミド、グリメプリド、グリカジド及びグリブリドなどのスルホニル尿素と併用して投与される。
【００３０】
本発明の他の実施形態では本発明の化合物はビグアニド例えばメトルミンと併用して投与される。
【００３１】
本発明の更に他の実施形態では本発明の化合物はメグリチニド例えばレパグリニド又はナテグリニドと併用して投与される。
【００３２】
本発明の更に別の実施形態では本発明の化合物はチアゾリジンジオンインスリン抵抗性改善薬例えばトログリタゾン、シグリタゾン、ピオリタゾン、ロシグリタゾン、イサグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、ＣＳ−０１１／ＣＩ−１０３７又はＴ１７４又は国際公開第９７／４１０９７号パンフレット、国際公開第９７／４１１１９号パンフレット、国際公開第９７／４１１２０号パンフレット、国際公開第００／４１１２１号パンフレット及び国際公開第９８／４５２９２号パンフレット（Ｄｒ． Ｒｅｄｄｙ’ｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）に開示された化合物と併用して投与される。
【００３３】
本発明の更に他の実施形態では本発明の化合物は例えばＧＩ２６２５７０、ＹＭ−４４０、ＭＣＣ−５５５、ＪＴＴ−５０１、ＡＲ水素０３９２４２、ＫＲＰ−１９７、ＧＷ−４０９５４４、ＣＲＥ−１６３３６、ＡＲ水素０４９０２０、ＬＹ５１０９２９、ＬＹ５１０９２９、ＭＢＸ−１０２、ＣＬＸ−０９４０、ＧＷ−５０１５１６などのインスリン抵抗性改善薬と、又はラガグリタザール（ＮＮ ６２２又は（−）ＤＲＦ ２７２５）（Ｄｒ． Ｒｅｄｄｙ’ｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）などの国際公開第９９／１９３１３号パンフレット、国際公開第００／５０４１４号パンフレット、国際公開第００／６３１９１号パンフレット、国際公開第００／６３１９２号パンフレット及び国際公開第００／６３１９３号パンフレット）、及び国際公開第００／２３４２５号パンフレット、国際公開第００／２３４１５号パンフレット、国際公開第００／２３４５１号パンフレット、国際公開第００／２３４４５号パンフレット、国際公開第００／２３４１７号パンフレット、国際公開第００／２３４１６号パンフレット、国際公開第００／６３１５３号パンフレット、国際公開第００／６３１９６号パンフレット、国際公開第００／６３２０９号パンフレット、国際公開第００／６３１９０号パンフレット及び国際公開第００／６３１８９号パンフレット（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ Ａ／Ｓ）に開示される化合物と併用して投与してもよい。
【００３４】
本発明の更なる実施形態では本発明の化合物はα−グルコシダーゼ阻害剤、例えばボグリボース、エミグリテート、ミグリトール又はアカルボースと併用して投与される。
【００３５】
本発明の他の実施形態では本発明の化合物はβ−細胞のＡＴＰ−依存性のカリウムチャネルに作用する薬剤、例えばトルブタマイド、グリベンクラミド、グリピジド、グリカジド、ＢＴＳ−６７５８２又はレパグリニドと併用して投与される。
【００３６】
本発明の更に他の実施形態ではナテグリニドと併用して本発明の化合物を投与してもよい。
【００３７】
本発明の更に他の実施形態では本発明の化合物は抗脂血薬又は抗高脂血薬、例えばコレスチラミン、コレスチポル、クロフィブレート、ゲムフィブロジル、ロバスタチン、プラバスタチン、シムバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、プロブコル、デキストロチロキシン、フェノフィブレート又はアトロバスチンと併用して投与される。
【００３８】
本発明の更に他の実施形態では本発明の化合物は食物摂取を低下させる化合物と併用して投与される。
【００３９】
本発明の他の実施形態では本発明の化合物は一種以上の上記化合物と併用して、例えば、メトホルミンとグリブライドなどのスルホニル尿素、スルホニル尿素とアカルボース、ナテグリニドとメトホルミン、レパグリニドとメトホルミン、アカルボースとメトホルミン、スルホニル尿素、メトホルミンとトログリタゾン、インスリンとスルホニル尿素、インスリンとメトホルミン、インスリン、メトホルミン及びスルホニル尿素、インスリンとトログリタゾン、インスリンとロバスタチン等と併用して投与される。
【００４０】
本願明細書における化合物の説明に使用される用語はそれらの通常の意味を有する。
【００４１】
本発明の用語「（Ｃ１−Ｃ３）アルキル」、「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」又は「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」は示された炭素原子数の直鎖又は分岐鎖状の飽和脂肪族基（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルなど）を指す。用語「（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ」は酸素原子を介して結合したＣ１−Ｃ６アルキル基を指し、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ基などが包含される。「ハロゲン」という用語はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素のことを指す。用語「（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル」は３〜８個の炭素原子数（通常３〜７個の炭素原子数）の飽和若しくは部分的に飽和した炭素環式化合物のことを指す。（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルの例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル基などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４２】
本明細書で用いられる「任意に置換されてもよい」又は「任意の置換基」という用語は対象となる基が、非置換でもよく、又は１つ以上の特定の置換基で置換されてもよいことを意味する。その対象となる基が複数の置換基で置換されるとき、それらの置換基は同じでもよく、異なってもよい。更に、用語「独立に」、「独立に…である」及び「独立に…から選択される」とは対象となる基が同じでもよく、あるいは異なってもよいことを意味する。本願明細書で定義される具体的な用語は構造式中で複数回用いられてもよく、また各々の用語は各々の出現の際に個別的に定義されるものとする。
【００４３】
例えばモルモット、イヌ、ネコ、ネズミ、マウス、ハムスター及び霊長類（ヒトを含む）は本発明の用語「患者」の範囲内に包含されるものと理解される。好適な患者はヒトである。「患者」という用語には家畜が包含される。家畜は食糧生産のために飼育される動物である。乳牛、種牛、雌牛、去勢ウシ、ヒツジ、バッファロ、バイソン、ヤギ及びアンテロープのようないわゆる反芻動物が、家畜の例として挙げられる。家畜の他の例としてはブタ及び鳥（家禽）（例えば鶏、カモ、シチメンチョウ及びガチョウ）などが挙げられる。治療対象となる患者は好ましくは哺乳類（特にヒト）である。
【００４４】
本明細書に用いられる用語「治療」、「処置する」及び「治療する」はそれらの一般的に容認される意味を包含し、即ち、特定の症状又は病気の発現及び進行のリスクを予防・低減し、本明細書に記載の病気、疾患又は病理的状態の進行又は重症化を防止、阻害、抑制、緩和、改善、緩慢化、停止、遅延又は逆転させ、検査し、及び／又は現存する症状を治療するための、患者の管理及び看護を含み、例えば症状又は合併症の緩和又は軽減、又はその病気、疾患又は病理的状態の治癒又は排除を包含する。本発明の方法は必要に応じて、医学的な治療及び／又は予防的治療の両方を含んでなる。
【００４５】
本発明の用語「治療上有効量」とは本願明細書に記載の様々な病的症状の症候を緩和するのに十分な、本発明の化合物の量を意味する。本発明により投与される化合物の具体的な投与量は当然ながら、例えば投与される化合物、投与経路、患者健康状態及び治療対象の病的症状などの、個別的な症状を取り巻く具体的な状況を考慮して決定される。
【００４６】
「組成物」とは医薬組成物を意味し、１つ以上の式Ｉの化合物を含有する１つ以上の主成分と、担体を構成する１つ以上の不活性成分を含んでなる医薬製剤が包含される。したがって、本発明の医薬組成物には本発明の化合物と、薬理学的に許容できる担体とを混ぜることにより調製されるあらゆる組成物が包含される。
【００４７】
「実質的に純粋な」という用語は所望の結晶形態の化合物を約９０％超、好ましくは所望の結晶形態の化合物を約９５％超含有する、純粋な結晶形態の状態のことを指す。
【００４８】
用語「適切な溶媒」とは反応物質を十分に溶解させ、進行中の反応に影響を与えず、所望の反応のための媒体を提供する、あらゆる溶媒又は溶媒の混合物のことを指す。
【００４９】
用語「ユニットドーズの形態」とは被験者及び他の非ヒト動物に対する単位の薬用量として適切な物理的に個別の単位を意味し、各単位は適当な医薬担体との組み合わせで所望の治療効果を生じると計算された活性物質の所定量を含有する。
【００５０】
本発明の化合物は１つ以上のキラル中心を有してもよく、種々の立体配座を有してもよい。本発明の化合物はこれらのキラル中心の結果として、ラセミ化合物として存在してもよく、個々の鏡像異性体若しくは鏡像異性体の混合物として存在してもよく、あるいはジアステレオマー若しくはジアステレオマー混合物として存在してもよい。全てのかかるラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー及び混合物は純粋であっても、部分的に精製されていても、未精製の混合物であっても、本発明の範囲内に包含される。本願明細書において、提供される例において、キラル中心又は周知の立体配座中心を含有する分子を示すときはその立体化学を、化合物名と分子の構造表示を用いて示すものとする。立体化学が不明若しくは未定義である場合、その立体化学は化合物名又は分子の構造表示では示さない。本発明の実施形態には本願明細書において、提供される実施例が含有され、その実施例においては１つのキラル若しくは立体配座の形又はその塩のみが記載されているが、当然ながら、本発明の別の実施形態には他の全ての立体異性体及び／又構造異性体、並びにその薬理学的に許容できる塩が包含される。これらの実施形態にはあらゆる単離された鏡像異性体、ジアステレオマー、及び／又はこれらの構造異性体、並びに複数の形を含んでいるいかなる混合物も包含される。
【００５１】
更に、分子中に、二重結合、完全若しくは部分的に飽和した環系、又は回転が制限された１以上の不斉中心又は結合が存在するとき、ジアステレオマーが形成されうる。本発明では単離された、純粋な、部分的に精製されたジアステレオマー又はそれらの混合物としてのいかなるジアステレオマーであってもよく、本発明の範囲内に包含されることに留意すべきである。
【００５２】
更にまた、本発明の化合物の幾つかは異なる互変異体の形として存在してもよく、当該化合物がとることができるいかなる互変異体の形態も本発明の範囲内に包含されることに留意すべきである。
【００５３】
本明細書で用いられる用語「鏡像異性体富化」は一方の鏡像異性体の量の、他方の鏡像異性体と比較しての増大を指す。達成された鏡像異性体富化を表現する簡便な方法は鏡像異性体過剰率の概念、すなわち「ｅｅ」の概念であって、以下の式を用いて表される。
ｅｅ＝（Ｅ１−Ｅ２）／（Ｅ１＋Ｅ２）×１００
式中、Ｅ１は第１の鏡像異性体の量であり、Ｅ２は第２の鏡像異性体の量である。このようにして、二つの鏡像異性体の第一の比がラセミ体混合物に存在するように５０：５０であり、かつ、７０：３０の最終比を生じるに十分な鏡像異性体富化が達成される場合、第１の鏡像異性体に関する上記ｅｅ（鏡像異性体過剰率）は４０％である。しかしながら、最終比が９０：１０である場合、第１の鏡像異性体に関する上記ｅｅ（鏡像異性体過剰率）は８０％である。９０％を超えるｅｅが好ましく、９５％を超えるｅｅが最も好ましく、９９％を超えるｅｅが特に最も好ましい。鏡像異性体富化は当業者によりキラルカラムによるガスクロマトグラフィ又は高性能液体クロマトグラフィなどの標準の技法及び方法を使用して容易に決定される。鏡像異性体対の分離実施に必要な適切なキラルカラム、溶出液及び条件の選択は当業者にとって公知である。更に、式Ｉの化合物の特異的な立体異性体及び鏡像異性体は当業者によって、Ｊ．Ｊａｃｑｕｅｓら、「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ」Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．、１９８１、及びＥ．Ｌ．ＥｌｉｅｌとＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ １９９４）、並びに１９９８年４月２９日公開の欧州特許出願公開第８３８４４８号明細書に開示されたような周知の技法及び分離法を利用して調製できる。分離の例としては再結晶技法又はキラルクロマトグラフィーが挙げられる。
【００５４】
式Ｉの化合物は種々の手順により当該技術の当業者により調製できるが、その幾つかに関して、以下に記載の手順及び反応式において、示すこととする。式Ｉの化合物の生成必要な具体的な工程の順序は合成しようとする具体的な化合物、出発物質及び置換基の相対的反応性などにより変化する。試薬又は出発物質は当業者であれば容易に入手でき、市販品でない材料の場合には当業者に公知の通常用いられる標準的な工程に従い、下記の種々の工程及び反応式に沿って容易に合成できる。
【００５５】
以下の反応式、調製、実施例及び手順は本発明の実施をより詳細に説明するために提供されるものに過ぎず、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。当業者であれば、本発明の技術思想と範囲から逸脱することなく多様な改善を実施できることを認識するであろう。本明細書で言及される全ての刊行物は本発明が属する分野の当業者のレベルを示す。
【００５６】
反応式、調製、実施例及び手順における最適反応時間は反応の進行を通常のクロマトグラフィによりモニターすることにより決定できる。更に、本発明の化学反応はアルゴン又は窒素などの不活性雰囲気下で実施することが好ましい。溶媒の選択はその使用する溶媒が進行中の反応に不活性で、かつ反応物質を十分に可溶化して所望の反応を実施するものである限り、通常問題とはならない。化合物はその後の反応に供する前に分離・精製することが好ましい。化合物形成反応の間に反応溶液から化合物を析出させ、濾過して回収してもよいし、あるいは反応溶媒を抽出、蒸発又は流出させて除去してもよい。中間体及び式Ｉの最終産物は必要に応じ、再結晶又はシリカゲル又はアルミナなどの固体支持体上のクロマトグラフィ等、通常の方法で更に精製してもよい。
【００５７】
熟練した当業者は全ての置換基が全ての反応条件と適合するわけではないことを認識する。これらの化合物は合成の際、公知の方法により適切なタイミングで保護又は修飾してもよい。
【００５８】
本明細書の反応式、調製、実施例及び工程に用いられる用語並びに略語は、特に指示されない限り通常の意味を有する。例えば、本願明細書では以下の用語はそれぞれ以下の意味を有する。「ｐｓｉ」は平方インチ当たりのポンド（圧力）を指す。「ＴＬＣ」は薄層クロマトグラフィを指す。「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィを指す。「Ｒｆ」は保持係数を指す。「Ｒｔ」は滞留時間を指す。「δ」はテトラメチルシランからのｐｐｍダウンフィールドを指す。「ＭＳ」は質量分析を指す。測定された分子量は、特に明記しない限り［Ｍ＋Ｈ］のことを指す。“ＭＳ（ＡＰＣｉ）は気圧化学イオン化法のことを指す。「ＵＶ」は紫外線分光測定法を指す。「１Ｈ ＮＭＲ」は陽子核磁気共鳴分光測定法を指す。「ＬＣＭＳ」は液体クロマトグラフィ−質量分析のことを指す。「ＧＣ／ＭＳ」はガスクロマトグラフィ／質量分析のことを指す。「ＩＲ」は赤外線スペクトロメトリのことを指し、ＩＲスペクトラムとして列挙される最大吸収は対象となる部分のみを示し、全ての最大吸収を観察したものではない。「ＲＴ」は室温のことを指す。
【００５９】
「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランのことを指す。「ＬＡＨ」は水素化アルミニウムリチウムのことを指す。「ＬＤＡ」はリチウムジイソプロピルアミドのことを指す。「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドのことを指す。「ＤＭＦ」はジメチルホルムアミドのことを指す。「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルのことを指す。「Ｐｄ−Ｃ」はパラジウム／炭素のことを指す。「ＤＣＭ」はジクロロメタンのことを指す。「ＤＭＡＰ」はジメチルアミノピリジンのことを指す。「ＬｉＨＭＤＳ」はリチウムヘキサメチルジシリザンのことを指す。「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸のことを指す。「ＥＤＡＣ」はＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸のことを指す。「ＨＯＢＴ」は１−ヒドロキシベンゾトリアゾールのことを指す。「Ｂｎ−９−ＢＢＮ」はベンジル−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンのことを指す。「Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２」は、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）のことを指す。「ＥＤＣＩ」はＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸のことを指す。「ＤＢＵ」は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７のことを指す。「ＴＢＳＣｌ」はｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチルクロリドのことを指す。「ＮＢＳ」はＮ−ブロモスクシニミドのことを指す。「ＴｓＯＨ」はｐ−トルエンスルホン酸のことを指す。「ＤＣＥ」はジクロロエタンのことを指す。「ＤＡＳＴ」は三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄のことを指す。「ＥＡ／Ｈ」は酢酸エチル／ヘキサン混合物のことを指す。「Ｐｄ２（ｄｂａ）３」はビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウムのことを指す。「ＢＩＮＡＰ」は２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ−１，１’−ビナフタレンのことを指す。「ＮＭＰ」はＮ−メチルピロリジンのことを指す。「ＴＭＳＣＮ」はトリメチルシリルシアニドのことを指す。「ＴＢＡＦ」はテトラブチルアンモニウムフルオライドのことを指す。「Ｔｆ２Ｏ」はトリフルオロメタンスルホン酸無水物のことを指す。「ＴＢＳＯ」はｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシのことを指す。「ＯＴｆ」はトリフルオロメタンスルホネートのことを指す。「ＭｅＴｉ（Ｏｉ−Ｐｒ））３」はトリイソプロポキシメチルチタンのことを指す。「ＢＢｒ３」は三臭化ホウ素のことを指す。「ＰＢｒ３」は三臭化リンのことを指す。「Ｐｄ（ＰＰｈ３）４」はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のことを指す。「ＯＡｃ」はアセテートのことを指す。「ＤＭＥ」はジメチルエタンのことを指す。「Ｅｔ２Ｏ」はジエチルエーテルのことを指す。「（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ」はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のことを指す。「ＤＭＦＤＭＡ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールのことを指す。「Ｅｔ３Ｎ」はトリエチルアミンのことを指す。「ｔＢｕ」はｔ−ブチルのことを指す。「ＤＩＰＥＡ」はジイソプロピルエチルアミンのことを指す。「ＥＤＣ」は−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸のことを指す。「ＨＯＡｃ」は酢酸のことを指す。「ｂｏｃ」はｔ−ブトキシカルボニルのことを指す。構造式中、「Ｐｈ」はフェニル基のことを指し、「Ｍｅ」はメチル基のことを指し、「Ｅｔ」はエチル基のことを指し、「Ｂｎ」はベンジル基のことを指し、「ＭｅＯＨ」はメタノールのことを指し、「ＯＴｆ」はトリフルオロメタンスルホネートのことを指し、「ＴＩＰＳＯ」はトリイソプロピルシラニルオキシ基のことを指し、「ＴＢＳＯ」はｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ基のことを指す。
【００６０】
本明細書に記載する実施例は本発明を例示するものであり、請求項に記載された本発明の範囲を限定することを目的とするものではない。調製例及び実施例ではＭＤＬ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍｓ社製のＣｈｅｍＤｒａｗ ＵｌｔｒａのＡｕｔｏＮｏｍ ２．２又はＭＤＬ ＩＳＩＳ／Ｄｒａｗ Ｖｅｒｓｉｏｎ２．５ ＳＰ１のＡｕｔｏＮｏｍ ２０００を使用するか、又はＣｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ Ｓｅｒｖｉｃｅｓを利用することにより命名した。
【００６１】
Ｖａｒｉａｎ ＩＮＯＶＡ ４００ＭＨｚスペクトロメータを用い、１Ｈ ＮＭＲスペクトル（溶媒中）を得た。Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＭＳＤ ＳＬ）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ ＨＰ１１００計測器を用いてＬＣＭＳを実施した。Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ、３．５ミクロン）を固定相として用い、標準的な方法として、５−１００％のアセトニトリル／メタノール（５０：５０）の勾配（０．２％のギ酸アンモニウムを含有）で３．５分間処理し、更に５０℃のカラム温度で０．５分間、１００％のＢ液で１．０ｍＬ／分の流速で処理する方法を用いた。他の標準的な方法として、５−１００％のアセトニトリル／メタノール（５０：５０）の勾配（０．２％のギ酸アンモニウムを含有）で７分間処理し、更に５０℃のカラム温度で１分間、１００％のＢ液で１．０ｍＬ／分の流速で処理する方法を用いた。Ａｇｉｌｅｎｔ ＭＳＤ（ループマシン）を経た更なるＭＳ分析は標準的なフロー注入分析（ＦＩＡ）であり、カラムを用いず、０．５ｍｌ／分の流速で、８０％のＭｅＯＨ（６．５ｍＭの酢酸アンモニウムを含有）で、３０秒のラン時間で処理することにより実施した。
【化５０】
【００６２】
反応式Ａにおいて、任意に置換されてもよいフェノール（１）を（例えばＴＢＳＣｌで）保護して化合物２を形成し、更に化合物２をアルデヒド（３）に変換させる。化合物３を、保護基（Ｐｇ）及び脱離基（Ｌｇ）を含む化合物と反応させ、エーテル化合物４を得る。Ｐｇは−ＣＨ３又は−ＣＨ２−フェニル基であり、Ｌｇはメシラート又はハロであってもよい。好ましくは、Ｌｇ−Ｐｇ化合物はＩ−ＣＨ３又はＢｒＣＨ２−フェニル基である。アルデヒドを還元してアルコール（５）を形成させ、更に化合物６に変化させる。好ましくは化合物５をＰＢｒ３でハロゲン化し、２−ブロモメチル化合物を調製する。
【００６３】
式Ｉの化合物及びその他の化合物を保護及び脱保護する方法は当業者にとり公知であり、文献にも記載されている（例えばＧｒｅｅｎ及びＷｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、ジョンワイリー社、１９９９を参照）。
【化５１】
【００６４】
反応式Ｂにおいて、式Ｉａの化合物を合成するにあたり、最初に化合物６（反応式Ａ）を化合物７と反応させ、化合物８を形成させる。更にジメトキシ化合物８をアルデヒド（９）に変化させる。化合物９をテトラヒドロ−ベンゾイミダゾル−５−イルアミン（１０）と反応させてラセミ体のラクタム（１１）を形成させ、更に化合物１３に変換する。化合物１３を脱保護してフェノール（１４）を調製する。化合物１４はトリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させて異性体（１５）のペアに変換する。ホウ酸試薬（Ｒ４−Ｂ（ＯＨ）２）及び触媒（例えばテトラキス（トリフェニルホスフェン）パラジウム（０））を使用し、１５のカップリング反応を実施する。
【化５２】
【００６５】
反応式Ｃは、立体選択的な合成方法による中間体化合物１８の形成を示す。市販の（Ｒ）−４−ベンジル−オキサゾリジン−２−オンを、塩化４−ペンテノイルでアシル化し、化合物１６を形成する。更に任意に置換されてもよい化合物６（反応式Ａを参照）でアルキル化し、化合物１７を調製する。化合物１７を、オゾン、及びトリフェニルホスフィン又は四酸化オスミウム、及びメタ過ヨウ素酸ナトリウムなどのオキシダントを使用して酸化し、アルデヒド中間体化合物１８を形成する。
【化５３】
【００６６】
反応式Ｄにおいて、中間体（１８）をラクタム化合物２０に変換し、「Ｒ」立体配座とする。脱保護を実施して化合物２１を調製し、更にトリフレート化し（トリフルオロメタンスルホン酸無水物）し、異性体（２２）のペアを調製する。ホウ酸試薬（Ｒ４−Ｂ（ＯＨ）２）及び触媒（例えばテトラキス（トリフェニルホスフェン）パラジウム（０）を使用し、化合物２２のカップリング反応を実施する。
【化５４】
【００６７】
反応式Ｅにおいて、ニトロベンズイミダゾール（２３）を水素化し、ラセミ体の４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イルアミン（２４）を形成させる。更に、化合物２５を、ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸（Ｓｉｅｇｆｒｉｅｄ Ｓｃｈｗａｒｚ ａｎｄ Ｗａｌｔｅｒ Ｓｃｈｕｎａｃｋ；Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（３１２），ｐｐ９３３−９３９，１９７９）を使用して分別結晶化により分離する。
【化５５】
【００６８】
反応式Ｆにおいて、中間体（１８）を、分離された化合物２５（反応式Ｅ）と反応させ、「Ｒ」立体配座のラクタム化合物２６を形成させる。脱保護を行い化合物２７を調製し、更にトリフレート化（トリフルオロメタンスルホン酸無水物）して異性体対（２８）を形成させる。ホウ酸試薬（Ｒ４−Ｂ（ＯＨ）２）及び触媒（例えばテトラキス（トリフェニルホスフェン）パラジウム（０）を使用して２８のカップリング反応を実施する。
【００６９】
調製１：
２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド
３Ｌのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中に、３，５ジクロロフェノール（１ｋｇ、６．１３ｍｏｌ）を溶解し、０℃に冷却した。イミダゾール（９１８．７４ｇ、６．７５ｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（１０１７．１３ｇ、６．７５ｍｏｌ）を添加した。室温に混合物を加温し、１５分間撹拌した。水（６Ｌ）中に注ぎ、エーテル（４Ｌ）で抽出した。水で２回、１０％の塩化リチウム水溶液、更にブラインで有機層を洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、真空下で濃縮し、油状物としてｔｅｒｔ−ブチル−（３，５−ジクロロフェノキシ）−ジメチル−シラン（１７００ｇ）を得た。
【００７０】
４Ｌの無水テトラヒドロフラン中にｔｅｒｔ−ブチル−（３，５−ジクロロフェノキシ）−ジメチル−シラン（４２５ｇ、１．５ｍｏｌ）を溶解させ、−６８℃に冷却した。徐々にｓｅｃ−ブチルリチウム（１０３．１ｇ、１．６１ｍｏｌ）１．１当量を−６８℃（〜１．７５時間）で添加した。添加終了後、反応液を−７０℃で３０分間撹拌した。ジメチルホルムアミド（１６８．５ｇ、２．３ｍｏｌ）を添加し、反応液を−７０℃で１時間撹拌した。１Ｍの塩酸水溶液（３．５Ｌ）を添加し、反応液を室温に加温した。
【００７１】
反応混合物をエーテル（５Ｌ）に注入し、水、更にブラインで洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させ、橙色固体となるまで真空濃縮した。冷却したジクロロメタンでリンスして粉末状とし、濾過し、２５０ｇ（８０％）の淡黄色の固体を得た。
【００７２】
調製２：
２，６−ジクロロ−４メトキシベンズアルデヒド
９００ｍＬのジメチルホルムアミド中で２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（１２０ｇ、６２８．２４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１７３．６５ｇ、１２５６．５ｍｍｏｌ）を混合し、ヨウ化メチル（１０７ｇ、７５３．９ｍｍｏｌ）で処理した。室温で３時間反応液を撹拌した。固体を濾過して除去し、６Ｌの水に注いだ。固体を濾過し、水で数回洗浄し、空気乾燥し、酢酸エチル中に溶解させた。水、更にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、〜１００ｍＬの体積となるまで真空濃縮し、固体を析出させた。更に濾過し、濾過物を濃縮し、第２の生成物を得た。ヘキサンで洗浄し、全ての固体を混合し、真空乾燥し、１１２．３ｇのオフホワイトの固体を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．４１（ｓ、１Ｈ）６．９０（ｓ、２Ｈ）３．８７（ｓ、３Ｈ）。
【００７３】
調製３：
２，６−ジクロロ−４−ベンジルオキシ−ベンズアルデヒド
２Ｌのジメチルホルムアミド中の、２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（２５０ｇ、１．３ｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３６１．８ｇ、２．６２ｍｏｌ）の混合物を、臭化ベンジル（２６８．６４ｇ、１．５７ｍｏｌ）で処理した。室温で１時間、反応液を撹拌した。固体を濾過して除去し、１２Ｌの水に注いだ。固体を濾過して除去し、水で数回洗浄し、空気乾燥し、酢酸エチル中に溶解させた。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、〜１．５Ｌとなるまで真空濃縮した。一晩静置し、濾過した。最少量のヘキサンで固体を洗浄し、真空乾燥した。濾過物を真空下で濃縮し、ヘキサンで粉砕して第２の生成物を得、それを第１の生成物と混合し、２４５ｇの白色の結晶を得た。同様の操作を繰り返し、第３の生成物として淡い褐色の粉末８０ｇ（８８％の全収率）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２６（ｓ、１Ｈ）７．４３（ｍ、５Ｈ）７．２８（ｓ、２Ｈ）５．２５（ｓ、２Ｈ）。
【００７４】
調製４：
（２，６−ジクロロ−４−メトキシフェニル）−メタノール
１５００ｍＬのエタノール中に２，６−ジクロロ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（１１２ｇ、５４６ｍｍｏｌ）を懸濁し、氷浴中で７℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（２０．６７、５４６ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、溶液を調製した。氷浴を除去し、２時間撹拌した。反応混合物に慎重に飽和塩化アンモニウム溶液（〜４Ｌ）を添加し、完全に反応が停止するまで撹拌した。ジクロロメタン（３×１Ｌ）で抽出し、硫酸ナトリウム上で混合有機抽出液を乾燥させた。濾過し、真空下で濃縮し、淡い褐色の固体１１３ｇを得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．８６（ｓ、２Ｈ）４．８６（ｓ、２Ｈ）３．７８（ｓ、３Ｈ）２．０７（ｓ、１Ｈ）。
【００７５】
調製５：
（２，６−ジクロロ−４−ベンジルオキシ−フェニル）−メタノール
基本的に調製４の方法に従い、標記の化合物を調製した。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３８（ｍ、４Ｈ）７．３３（ｍ、１Ｈ）７．１２（ｓ、２Ｈ）５．１４（ｓ、２Ｈ）５．０５（ｔ、１Ｈ）４．５９（ｄ、２Ｈ）。
【００７６】
調製６：
２−ブロモメチル−１，３−ジクロロ−５メトキシベンゼン
１２００ｍＬの無水ＴＨＦ中に（２，６−ジクロロ−４−メトキシ−フェニル）−メタノール（１１３ｇ、５４５．７６ｍｍｏｌ）を溶解させ、窒素雰囲気下で０℃まで冷却した。窒素雰囲気下でＰＢｒ３（５９．１ｇ、２１８．３ｍｍｏｌ）を加えて、３０分間の０°Ｃで攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。乾燥させ、真空濃縮し、オフホワイトの固体として１２９．４ｇの生成物を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．８８（ｓ、２Ｈ）４．７３（ｓ、２Ｈ）３．７９（ｓ、３Ｈ）。
【００７７】
調製７：
２−ブロモメチル−１，３−ジクロロ−５−ベンジルオキシ−ベンゼン
基本的に調製６の方法に従い、８９％の収率で標記化合物を調製した。ＥＳ ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４７（Ｍ＋１）。
【００７８】
調製８：
４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イルアミン 二塩酸
５００ｍｌのガラス製Ｐａｒｒボトルに、５％のＲｈ／Ｃ（５．２１５ｇ）を添加した。窒素でボトルをパージし、３Ｎ ＨＣｌ（５０ｍｌ）で５％のＲｈ／Ｃをウェットな状態にした。次に６−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１０．３５４ｇ、０．０６３５ｍｏｌ）及び３Ｎ ＨＣｌ（１００ｍｌ）を、パージ後のボトルに添加した。Ｐａｒｒボトルを封止し、窒素（３×）、及び水素（３×）で反応容器をパージした。次に水素（６０ｐｓｉｇ）で反応混合物を加圧し、容器を密閉し、必要に応じて６０ｐｓｉｇを維持するために水素を添加し、反応液を撹拌し、８０℃に加熱した。反応を２４時間継続させ、加熱を停止し、反応混合物を室温に冷却させた。容器から過剰な水素を排出し、窒素（３×）で容器をパージし、反応混合物を濾過し、５％のＲｈ／Ｃ触媒を除去した。濾過液を回転蒸発装置を用いて高真空下で乾燥させ、濃縮した。２０ｍＬのメタノール中に固体残留物を溶解させ、約６０℃に加熱し、メタノールを添加（〜約１０ｍＬ、又は必要に応じた量）し、残留物を完全に溶解させた。室温まで溶液を冷却し、エーテル（４０ｍＬ）を添加した。白色固体を分離し、濾過し、高真空下で乾燥させ、生成物（８ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ１．８０−２．１１（１Ｈ）２．０９−２．２２（１Ｈ）２．６０−２．７９（４Ｈ）３．０１−３．１５（１Ｈ）３．６１−３．７５（１Ｈ）８．４１（１Ｈ）。
【００７９】
調製９：
２−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−２−（２，２−ジメトキシ−エチル）−マロン酸 ジエチルエステル
５０ｍＬのＴＨＦ中の２−（２，２−ジメトキシ−エチル）−マロン酸ジエチルエステル（４．５ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を−７８℃に冷却し、リチウムヘキサメチルシランアミド（１Ｍ、１７ｍＬ）を滴下して添加した。１５分後に、１０ｍＬのＴＨＦ中の５−ベンジルオキシ−２−ブロモメチル−１，３−ジクロロ−ベンゼン（１７．９ｍｍｏｌ、６．２ｇ）を添加した。この混合物を室温に加温し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、順相カラムクロマトグラフィで精製し、白色固体（７．０ｇ、８０％）として標題化合物を得た。
【００８０】
調製１０：
２−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−２−（２−オキソ−エチル）−マロン酸 ジエチルエステル
９５ｍＬのアセトン中の２−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−２−（２，２−ジメトキシ−エチル）−マロン酸 ジエチルエステル（１０．０ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）（調製９）の溶液に、１０ｍｌのギ酸を添加した。２４時間後、反応液を濃縮し、黄色の油状物（６．７ｇ、８０％）として２−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−２−（２−オキソ−エチル）−マロン酸ジエチルエステルを得た。
【００８１】
調製１１：
３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−２−オキソ−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル）−ピロリジン−３−カルボン酸 エチルエステル
７０ｍｌのメタノール中の２−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−２−（２−オキソ−エチル）−マロン酸 ジエチルエステル（６．７ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）（調製１０）、及び４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イルアミン二塩酸塩（６．０ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）（調製１）の溶液に、ナトリウムシアノボロハイドライド（３．６ｇ、５７．４ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。３時間後、４ｍｌの酢酸を添加し、６０℃で１６時間加熱した。大部分のメタノールを回転蒸発により除去した。飽和重炭酸塩で得られた混合物をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。硫酸ナトリウム上で抽出物を乾燥させ、濃縮し、順相カラムクロマトグラフィ（０−１０％のメタノール／酢酸エチル）で精製し、白色固体（３ｇ）として３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−２−オキソ−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステルを得た。
【００８２】
調製１２：
３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル）−ピロリジン−２−オン
３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−２−オキソ−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（３ｇ、５．５ｍｍｏｌ）（調製１１）を、１０ｍｌのメタノールに溶解させ、次に１０ｍｌの２Ｎ ＮａＯＨを添加した。この混合物を１６時間撹拌し、濃縮し、次にジオキサン及び酢酸を添加し、３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−２−オキソ−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル）−ピロリジン−３−カルボン酸を得た（分離は行わなかった）。一晩混合物を還流し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。飽和重炭酸塩で抽出液を洗浄し、濃縮して３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル）−ピロリジン−２−オン（２．６ｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＝４７０。
【００８３】
調製１３：
３−（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル）−ピロリジン−２−オン
５０ｍｌの酢酸エチル及び１５ｍｌのメタノール中の、３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル）−ピロリジン−２−オン（４．３ｇ、９．２ｍｍｏｌ）（調製１２）溶液（窒素パージ済み）に水酸化パラジウムを添加した。窒素により約２２ｐｓｉで加圧し、１６時間撹拌した。この混合物を濾過し、濃縮し、固体生成物（２ｇ）として３−（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル）−ピロリジン−２−オンを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＝３８０。
【００８４】
調製１４：
トリフルオロメタン硫酸の３，５−ジクロロ−４−［２−オキソ−１−（３−トリフルオロメタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−ピロリジン−３−イルメチル］−フェニルエステル、及び、トリフルオロメタン硫酸の３，５−ジクロロ−４−［２−オキソ−１−（１−トリフルオロメタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−ピロリジン−３−イルメチル］−フェニルエステル
【化５６】
ＤＣＭ（２ｍＬ）及びピリジン（２ｍＬ）中に、３−（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−ピロリジン−２−オン（０．５ｇ）（調製１３）を添加した。溶液を氷浴中で０℃に冷却し、撹拌しながらトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．５ｍＬ）を滴下して添加した。次に反応混合物を−３０℃で一晩フリーザー中に保存した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。１ＭのＨＣｌ水溶液（２×５０ｍＬ）、ブライン５０ｍＬで洗浄した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、回転蒸発装置を用いて濃縮した。残留物を高真空下で乾燥させ、黄色の泡状の固体（６５０ｍｇ）として、トリフルオロメタン硫酸の３，５−ジクロロ−４−［２−オキソ−１−（３−トリフルオロメタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−ピロリジン−３−イルメチル］−フェニルエステル、及び、トリフルオロメタン硫酸の３，５−ジクロロ−４−［２−オキソ−１−（１−トリフルオロメタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−ピロリジン−３−イルメチル］−フェニルエステルの混合物を得た。精製せずに次の工程に用いた。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＝６４３。
【００８５】
調製１５：
（Ｒ）−４−ベンジル−３−ペント−４−エノイル−オキサゾリジン−２−オン
撹拌装置、内部温度プローブ／Ｎ２導入口及び１Ｌの滴下漏斗を備えた１２Ｌの３口丸底フラスコに、２０分間窒素フラッシュし、（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン（２５０ｇ、１．４１ｍｏｌ）を添加した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１．８Ｌ）で希釈し、ドライアイス／アセトン浴槽中で内部温度が−７４℃となるまで冷却した。カニューレを介してｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍのヘキサン溶液（９７０ｍＬ、１．５５２ｍｏｌ）を滴下漏斗へ移し、内部温度が−６５℃を超えない速度でオキサゾリジノン溶液に添加した。添加終了後、反応液を３０分間、冷却浴中で撹拌した。４−ペントエノイルクロリド（１７５ｍＬ、１．５８５ｍｏｌ）を滴下漏斗へ移し、２５分間にわたりアニオン溶液に滴加した。冷却浴中で４５分間反応液を撹拌した。冷却浴を除去し、１８時間反応液を撹拌させ、徐々に室温に加温した。混合液を、１Ｎ塩酸水溶液（１．５ｌＬ）及びジエチルエーテル（１Ｌ）で希釈した。層分離させ、水（２×１Ｌ）、ブライン（１Ｌ）で有機相を洗浄した。混合した水洗浄層をエーテル（１Ｌ）で抽出した。無水硫酸マグネシウム上で混合有機相を乾燥させ、濾過し、淡い黄褐色の油状物３９０ｇとなるまで濃縮した。ヘキサン：酢酸エチルを使用し、シリカゲルクロマトグラフィによって、この材料を精製し、澄んだ黄色の油状物３４５ｇ（９４．５％）を得た。
【００８６】
調製１６：
（Ｒ）−４−ベンジル−３−［（Ｓ）−２−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−ペント−４−エノイル］−オキサゾリジン−２−オン
内部温度プローブ／窒素導入口及び滴下漏斗を備える１２Ｌの３口丸底フラスコ中で（Ｒ）−４−ベンジル−３−ペント−４−エノイル−オキサゾリジン−２−オン（３４５ｇ、１．３３ｍｏｌ）及びＴＨＦ（１．８Ｌ）の混合液を窒素雰囲気下で撹拌し、−７５℃に冷却した。１Ｍ ＬｉＨＭＤＳ（１．６Ｌ）を滴下漏斗へ移し、内部温度が−６０℃を超えない速度で徐々に添加した。添加終了後、−２５℃で３０分間反応液を撹拌し、約−６０℃に冷却した。この時点で、５分間にわたり固体状の２−ブロモメチル−１，３−ジクロロ−５−ベンジルオキシ−ベンゼンを徐々に添加した。添加終了後、反応容器を−１０℃アセトン浴槽に移し、１０℃未満の内部反応温度となるように１時間維持した。０℃に混合物を冷却し、２Ｌの１Ｎ塩酸水溶液でクエンチした。混合物を２２Ｌの分液漏斗へ移し、２．５Ｌの水及び２Ｌのエーテルで希釈した。層を分離し、エーテルで水性層を抽出した。無水硫酸マグネシウム上で混合有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮し、濃い油状物８００ｇを得た。ヘキサン：酢酸エチルを使用し、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、無色油状物５９７ｇ（８６％）を得た。
【００８７】
調製１７：
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−４−オキソ−ブチルアルデヒド
（Ｒ）−４−ベンジル−３−［（Ｓ）−２−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロベンジル）−ペント−４−エノイル］−オキサゾリジン−２−オン（１００ｇ、１９０．６８ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（８００ｍＬ）の混合液を−７４℃に冷却した。オゾン（７５％の速度でＡ−１１３オゾン発生器から発生）を、５ＣＦＭの速度でキャリアーエアーと共に反応液に供給してバブリングし、溶液が青色となるまで（約３時間）反応させた。２００ｍＬジクロロメタン溶液中のトリフェニルホスフィン（６０ｇ、２２８．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を撹拌し、一晩かけて室温に加温した。真空下で溶液を濃縮し、２０−５０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配溶出を用いてシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、白いフォーム状物として生成物８２．１ｇ（８２％）を得た：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２６（Ｍ＋）。
【００８８】
（Ｒ）−４−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロベンジル）−４−オキソ−ブチルアルデヒドの代替調製方法：
【００８９】
（Ｒ）−４−ベンジル−３−［（Ｓ）−２−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−ペント−４−エノイル］−オキサゾリジン−２−オン（０．９６ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２１ｍＬ）及び水（７ｍＬ）の混合物を、２．５％の四酸化オスミウムのｔ−ブタノール（４６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）溶液で処理した。過ヨウ素酸ソーダ（１．１７ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４時間反応液を撹拌した。水で反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。１Ｎチオ硫酸ナトリウム水溶液、更にブラインで有機相を洗浄した。硫酸マグネシウム上で有機層を乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ヘキサン：酢酸エチルを使用し、シリカゲルクロマトグラフィで粗生成物を精製し、純粋な生成物を溶出させた。真空下で生成物を含有するフラクションを濃縮し、所望の生成物０．４６ｇ（４８％）を得た：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２６（Ｍ＋）。
【００９０】
調製１８：
３−［Ｒ］−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンズイミダゾール−３−イル）−ピロリジン−２−オン
調製１０（５．２５ｇ）を、イミダゾロシクロヘキシ−３−アミン塩酸塩（２ｇｍ）（調製８）のメタノール（３０ｍＬ）中の懸濁液に添加した。室温で３０分間混合物を撹拌した。ナトリウムシアノボロハイドライド（１ｇ）を添加し、２時間混合物を撹拌した。５０℃で２時間反応混合物を加熱した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で混合物を洗浄した。硫酸ナトリウム上で酢酸エチル層を乾燥させ、回転蒸発器を用いて濃縮し、粗生成物を得た。当該粗生成物を、シリカフラッシュクロマトグラフィで、０−５％メタノール／ＤＣＭ勾配で溶出し、ジアステレオマー混合物として３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンズイミダゾール−３−イル）−ピロリジン−２−オン（４．５ｇｍ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７０（Ｍ＋１）。
【００９１】
調製１９：
３−［Ｒ］−（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−ピロリジン−２−オン
圧力瓶中のメタノール（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（３０ｍＬ）中に、３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンズイミダゾール−３−イル）−ピロリジン−２−オン（２．５ｇ）（調製１８）を添加した。水酸化パラジウム触媒（５００ｍｇ）を添加し、４０℃で水素雰囲気（３０ｐｓｉ）下で一晩反応混合物を撹拌した。セライトを用いて反応混合物を濾過した。濾過液を濃縮し、３−［Ｒ］−（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−１−［Ｒ／Ｓ］−（４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−ピロリジン−２−オンの混合物として白色固体状の生成物（１．６ｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７９（Ｍ＋１）。
【００９２】
調製２０：
トリフルオロメタン硫酸の３，５−ジクロロ−４−［２−オキソ−１−（３−トリフルオロメタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−ピロリジン−３−［Ｒ］−イルメチル］−フェニルエステル、及び、トリフルオロメタン硫酸の３，５−ジクロロ−４−［２−オキソ−１−（１−トリフルオロメタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−ピロリジン−３−［Ｒ］−イルメチル］−フェニルエステル（１３）
【化５７】
【００９３】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）及びピリジン（５ｍＬ）中に、３−［Ｒ］−（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−ピロリジン−２−オン（１．６ｇ）（調製１９）を添加した。溶液を−７８℃に冷却し、撹拌しながら、トリフルオロスルホン酸無水物（３ｍＬ）を滴下して添加した。次に反応混合物をフリーザー中で４８時間保存した。反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈した。１Ｍの水性ＨＣｌ（２×５０ｍＬ）、ブライン５０ｍＬで洗浄した。硫酸ナトリウム上で酢酸エチル層を乾燥させ、回転蒸発器で濃縮した。高真空下で残留物を乾燥させ、トリフルオロメタン硫酸の３，５−ジクロロ−４−［２−オキソ−１−（３−トリフルオロメタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−ピロリジン−３−イルメチル］−フェニルエステル、及び、トリフルオロメタン硫酸の３，５−ジクロロ−４−［２−オキソ−１−（１−トリフルオロメタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−ピロリジン−３−イルメチル］−フェニルエステルの混合物として固体（２．０１ｇ）を得た。当該混合物を、更に精製せずに次の工程に用いた。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＝６４３。
【００９４】
調製２１及び２２：
３−［Ｒ］−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−３−イル）−ピロリジン−２−オンのキラル精製
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈカラム（０．４６×１５ｃｍ）において、３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−３−イル）−ピロリジン−２−オン（２ｇ）（調製１８）のジアステレオ異性体混合物を、３Ａエタノール／ヘプタン／ＤＭＥＡ＝６０：４０：０．２溶出（流速＝０．６ｍＬ／分）により精製し、異性体１（調製２１、５．４分の滞留時間、９２２ｍｇ）及び異性体２（調製２２、７．１分の滞留時間、８６６ｍｇ）を得た。調製２３に異性体２を使用した。
【００９５】
調製２３：
４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イルアミン ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸（Ｓｉｅｇｆｒｉｅｄ Ｓｃｈｗａｒｚ ａｎｄ Ｗａｌｔｅｒ Ｓｃｈｕｎａｃｋ；Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．ｖｏｌ３１２，ｐｐ９３３−９３９，１９７９）
４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イルアミン二塩酸塩（４２ｇ、２００ｍｍｏｌ）（調製８）を３５０ｍｌのＨ２Ｏ中に溶解させた。バブリングが終了するまで、この溶液に重炭酸ナトリウム（５０ｇ、６００ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。必要に応じて６０℃に加熱して、当該塩を完全にクエンチさせる。最終的なｐＨは１０であった。この水性混合物を濃縮し、一晩真空ポンプで乾燥させた。加温したエタノール（４００ｍｌ）を添加し、撹拌して塩固体を溶解させ、濾過した。抽出をもう一度繰り返した。必要に応じて撹拌装置を用いて一晩撹拌し、全ての固体を溶解させる。エタノール抽出液を８００ｍｌまで濃縮し、４００ｍｌのＨ２Ｏ及びジベンジル−Ｄ−酒石酸（７５ｇ、２１０ｍｍｏｌ）を添加した。１０〜１５分以内に固体が形成された。この混合物を一晩撹拌した。固体を濾過し、４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イルアミン ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩を得、それをコニカルフラスコ中で、メタノール（３５０ｍＬ）に溶解させ、撹拌しながら５０〜６０℃に加熱し、再結晶させた。必要に応じて更にメタノールを追加し、全ての材料を溶解させる。混合物を加温しながら水（２０ｍＬ）を添加した。撹拌しながら混合物を室温に冷却し、白色固体の懸濁液が得られた。固体を濾過し、乾燥させ、アミノシクロヘキシルイミダゾールジベンジル−Ｄ−酒石酸塩の濃縮物を得た。更に再結晶操作を同様に３回繰り返し、濃縮物（収量＝２５．４ｇ、ｅｅ〜９２％）を得た。
【００９６】
調製２４：
３−［Ｒ］−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンズイミダゾール−３−イル）−ピロリジン−２−オン
調製１７（４．８７ｇ）を、４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イルアミン ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸（調製２３）のメタノール（２０ｍＬ）懸濁液に添加した。室温で３０分間混合物を撹拌した。ナトリウムシアノボロハイドライド（０．７５ｇ）を添加し、混合物を２時間撹拌した。５０℃で２時間、反応混合物を加熱した。反応混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×１００ｍＬ）、更に水（１００ｍＬ）で混合物を洗浄した。硫酸ナトリウム上でＤＣＭ層を乾燥させ、回転蒸発により濃縮し、粗生成物を得た。当該粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィに供し、０−５％のメタノール／ＤＣＭで勾配溶出して精製し、標題化合物（３．３５ｇｍ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＝４７０。
【００９７】
調製２５：
３−［Ｒ］−（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−ピロリジン−２−オン
圧力瓶中で、メタノール（３０ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）中に３−［Ｒ］−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンズイミダゾール−３−イル）−ピロリジン−２−オン（３．３５ｇ）（調製２４）を添加した。水酸化パラジウム触媒（５００ｍｇ）を添加し、水素雰囲気（３０ｐｓｉ）下、４０℃で４時間、更に室温で一晩、反応混合物を撹拌した。セライト上で反応混合物を濾過した。濾過液を濃縮し、白色固体（２．６９ｇｍ）として標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７９（Ｍ＋１）。
【００９８】
調製２６：
トリフルオロメタン硫酸の３，５−ジクロロ−４−［２−オキソ−１−（３−トリフルオロメタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−ピロリジン−３−［Ｒ］−イルメチル］−フェニルエステル、及び、トリフルオロメタン硫酸の３，５−ジクロロ−４−［２−オキソ−１−（１−トリフルオロメタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−ピロリジン−３−［Ｒ］−イルメチル］−フェニルエステル
【化５８】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びピリジン（１０ｍＬ）中に、３−［Ｒ］−（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−ピロリジン−２−オン（調製２５）（２．５ｇ）を添加した。溶液を−７８℃に冷却し、撹拌しながらトリフルオロスルホン酸無水物（４ｍＬ）を滴下して添加した。次に反応混合物を一晩静置した。反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈した。１ＭのＨＣｌ（２×１００ｍＬ）水溶液、ブライン１００ｍＬで洗浄した。硫酸ナトリウム上で酢酸エチル層を乾燥させ、回転蒸発器を用いて濃縮した。高真空下で残留物を乾燥させ、黄色の泡状の固体（３．４ｇ）として標題化合物の混合物を得た。
【００９９】
調製２７：
エチル２−（４−ブロモ−２−クロロベンジル）−４−オキソブタノエート
エチル２−（４−ブロモ−２−クロロベンジル）ペント−４−エノエート（２１ｇ、６３ｍｍｏｌ）、２．５重量％ＯｓＯ４（６４ｇ、６．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）及び水（１６０ｍＬ）溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（４１ｇ、１９０ｍｍｏｌ）を添加し、２時間撹拌した。酢酸エチルで反応混合物を抽出し、チオ硫酸ナトリウム溶液で有機層を洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムで残留物を精製し、無色油状物として標題化合物（１５．９ｇ、７５％）を得た。
【０１００】
調製２８：
（４Ｒ，５Ｓ）−（シス）−３−ペント−４−エノイル−４，５−ジフェニル−オキサゾリジン−２−オン
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中に（４Ｒ，５Ｓ）−（＋）−シス−４，５−ジフェニル−２−オキサゾリジノン（２．０６ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）を溶解させ、−７８℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、５．６６ｍＬ、９．０５ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した。次にペント−４−エノイルクロライド（１．５３ｇ、１２．９３ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で水性層を抽出した。有機層を混合し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、２０〜４０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製し、白色固体として標題化合物１．４２ｇ（５１％）を得た。
【０１０１】
調製２９：
３−ベンジル−１−シクロヘキシル−ピロリジン−２−オン
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中に１−シクロヘキシル−ピロリジン−２−オン（４００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加し、−７８℃に冷却した。徐々にＬＤＡ（２．０Ｍ、２．４ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を添加し、１５分間撹拌した。臭化ベンジル（１．２３ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を添加し、３時間撹拌した。塩化アンモニウムでクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル（２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物４３２ｍｇ（７０％）を得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２５８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０２】
調製３０：
（４Ｒ，５Ｓ）−（シス）−３−［２−（Ｓ）−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジル）−ペント−４−エノイル］−４，５−ジフェニル−オキサゾリジン−２−オン
調製２９の合成方法を使用して、２−ブロモメチル−１−クロロ−３−フルオロ−ベンゼンで（４Ｒ，５Ｓ）−（シス）−３−ペント−４−エノイル−４，５−ジフェニル−オキサゾリジン−２−オン（１．４８ｇ、６．６１ｍｍｏｌ）をアルキル化し、白色固体として標題化合物１．２８ｇ（６２％）を得た。
【０１０３】
調製３１：
（４Ｒ，５Ｓ）−（シス）−３−（２−（Ｒ）−クロロ−６−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−４−（２−オキソ−４，５−ジフェニル−オキサゾリジン−３−イル）−ブチルアルデヒド
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中に（４Ｒ，５Ｓ）−（シス）−３−［２−（Ｓ）−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジル）−ペント−４−エノイル］−４，５−ジフェニル−オキサゾリジン−２−オン（１．２８ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を溶解させ、０℃に冷却した。撹拌しながらオゾンで溶液をバブリングし、溶液が青色になるまで反応させた。溶液を１時間撹拌し、青色が消えるまで、混合物を窒素でバブリングした。Ｍｅ２Ｓ（０．８５ｇ、１３．７５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を６時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、２０〜４０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製し、無色油状物として標題化合物０．４５ｇ（３５％）を得た。
【０１０４】
調製３２：
３−（Ｒ）−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジル）−１−シクロヘキシル−ピロリジン−２−オン
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中に（４Ｒ，５Ｓ）−（シス）−３−（２−（Ｒ）−クロロ−６−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−４−（２−オキソ−４，５−ジフェニル−オキサゾリジン−３−イル）−ブチルアルデヒド（０．４５ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を溶解させた。室温、窒素雰囲気下で、シクロヘキシルアミン（０．１９ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．１２ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１時間撹拌し、更にナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（０．８２ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌し、水（５０ｍＬ）を添加した。ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で水性層を抽出した。有機層を混合し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、２０〜５０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製し、無色の油状物として標題化合物０．２６ｇ（８８％）を得た。質量スペクトル（イオンスプレー）：ｍ／ｚ＝３１０．１、３１２．２、Ｍ＋１。
【０１０５】
実施例１：
１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル）−３−（３，５，４’−トリクロロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピロリジン−２−オン
【化５９】
２ｍｌのジオキサン中に、トリフルオロメタン硫酸の３，５−ジクロロ−４−［２−オキソ−１−（３−トリフルオロメタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−ピロリジン−３−イルメチル］−フェニルエステル及びトリフルオロメタン硫酸の３，５−ジクロロ−４−［２−オキソ−１−（１−トリフルオロメタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−ピロリジン−３−イルメチル］−フェニルエステル（調製１４）０．２３ｍｍｏｌ（０．１５ｇ）を溶解させ、この溶液に、４−クロロフェニルホウ酸（４５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び０．５ｍＬの２Ｍ炭酸ナトリウムを添加した。１分間混合物を窒素パージし、テトラキス（トリフェニルホスフェン）パラジウム（０）（２７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を密封し、９０℃で４５分間、マイクロ波加熱した。反応液をＳＣＸカラムにアプライし、メタノール（２カラム体積）で洗浄した。２カラム体積の２Ｎ ＮＨ３／メタノールで洗浄し、半精製物を得た。更にＨＰＬＣ又は順相クロマトグラフィを使用して精製し、白色固体（６０．０ｍｇ、４４％）として１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル）−３−（３，５，４’−トリクロロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピロリジン−２−オンを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＝４７６。
【０１０６】
表１：４−クロロフェニルホウ酸を、カラム３に示す試薬で置き換えたことを除き、基本的に実施例１にて説明した手順に従い、表１の実施例の化合物を調製した。逆相ＨＰＬＣクロマトグラフィを使用して化合物を精製し、化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。
【０１０７】
【表１】
【０１０８】
【表２】
【０１０９】
【表３】
【０１１０】
【表４】
【０１１１】
【表５】
【０１１２】
【表６】
実施例１８：
３−［３，５−ジクロロ−４’−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル）−ピロリジン−２−オン
【化６０】
２ｍｌのジオキサン（０．１５ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）中に、トリフルオロメタン硫酸の３，５−ジクロロ−４−［２−オキソ−１−（３−トリフルオロメタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−ピロリジン−３−イルメチル］−フェニルエステル、及びトリフルオロメタン硫酸の３，５−ジクロロ−４−［２−オキソ−１−（１−トリフルオロメタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−ピロリジン−３−イルメチル］−フェニルエステル（調製１４）（０．１５ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を溶解させた。この溶液に、４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル−メタノンホウ酸（６９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び０．５ｍＬ ２Ｍ炭酸ナトリウムを添加した。混合物を１分間窒素パージし、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を密封し、９０℃で４５分間マイクロ波で加熱した。反応液をＳＣＸカラムにアプライし、メタノール（２カラム体積）で洗浄した。２カラム体積の２Ｎ ＮＨ３／メタノールで洗浄し、半精製物を得た。更にＨＰＬＣ又は順相クロマトグラフィを使用して精製し、３−［３，５−ジクロロ−４’−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル）−ピロリジン−２−オン（１１０ｍｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＝５６６。
【０１１３】
表２：４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル−メタノンホウ酸を、カラム３に示す試薬と置き換えたことを除き、基本的に実施例１８にて説明した方法に従い、表２の実施例の化合物を調製した。逆相ＨＰＬＣクロマトグラフィを使用して化合物を精製し、トリフルオロ酢酸塩を得た。
【０１１４】
【表７】
【０１１５】
実施例２２及び２３：
３−［Ｒ］−［４−（４−フルオロフェニル−２，６−ジクロロ−ベンジル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−３−イル）−ピロリジン−２−オン
【化６１】
バイアル中、１０ｍＬのＤＭＥ中で、トリフルオロメタン硫酸の３，５−ジクロロ−４−［２−オキソ−１−（３−トリフルオロメタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−ピロリジン−３−イルメチル］−フェニルエステル、トリフルオロメタン硫酸の３，５−ジクロロ−４−［２−オキソ−１−（１−トリフルオロメタンスルホニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−ピロリジン−３−イルメチル］−フェニルエステル（８５０ｍｇ）（調製２０）、４−フルオロフェニルホウ酸（２２１ｍｇ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１６ｍｇ）及び飽和重炭酸ナトリウム（１ｍＬ）の混合物を９０℃に加熱した。反応液を、酢酸エチル（１０ｍＬ）を用いてＳＣＸカラム（１０ｇｍ、Ｖａｒｉｏｎ）中に通して濾過した。１Ｍのアンモニア／メタノールで生成物を溶出し、回転蒸発器を用いて乾燥濃縮し、粗生成物（４００ｍｇ）を得た。この材料をＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ（４．６×１５０ｍｍ）カラムを用いて、３Ａエタノール／ヘプタン／ＤＭＥＡ＝６０：４０：０．２（流速＝０．６ｍＬ／分）で溶出することによりでキラル精製し、実施例２２（異性体１、ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＝４５８、Ｒｔ．＝５．８分、ｅｅ＞９９％、１８７ｍｇ）、及び、実施例２３（異性体２、ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＝４５８、Ｒｔ．＝９．７分、ｅｅ＞９９％、１６４ｍｇ）を得た。
【０１１６】
実施例２４及び２５：
（Ｒ）−３−［３，５−ジクロロ−４’−（モルホリン−４−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル）−ピロリジン−２−オン塩酸塩
【化６２】
４−フルオロフェニルホウ酸を、４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルホウ酸で置き換えたことを除き、基本的に実施例２２及び２３の手順に従い、実施例２４及び２５を調製した。キラル精製を行い、実施例２４（異性体１、ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＝５５３、Ｒｔ．：７．３分）、及び、実施例２５（異性体２、ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＝５５３、Ｒｔ．：１６．６分）を得た。
【０１１７】
実施例２６：
１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル）−３−［Ｒ］−［２，６−ジクロロ−４（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホニルフェニル）−フェニル−ピロリジン−２−オン
【化６３】
２ｍｌのジオキサン中に調製２６（０．１５ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を溶解させた。この溶液に、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホニルフェニルホウ酸（４５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び０．５ｍＬの２Ｍ炭酸ナトリウムを添加した。混合物を１分間窒素でパージし、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を密封し、９０℃で４５分間マイクロ波で加熱した。反応液をＳＣＸカラムにアプライし、メタノール（２カラム体積）で洗浄した。２カラム体積の２Ｎ ＮＨ３／メタノールで洗浄し、半精製物を得た。ＨＰＬＣ又は順相クロマトグラフィで更に精製し、１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル）−３−［Ｒ］−２，６−ジクロロ−４（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホニルフェニル）−フェニル−ピロリジン−２−オンを白色固体（ｍｇ、４４％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４７（Ｍ＋１）。
【０１１８】
表３：４−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホニルフェニルホウ酸を、カラム３に示す試薬で置き換えたことを除き、基本的に実施例２６にて説明した方法に従い、表３の実施例の化合物を調製した。
【０１１９】
【表８】
【０１２０】
【表９】
【０１２１】
【表１０】
【０１２２】
【表１１】
【０１２３】
【表１２】
【０１２４】
実施例４２：
３−［Ｒ］−［３，５−ジクロロ−４’−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル）−ピロリジン−２−オン
【化６４】
２ｍｌのジオキサン中に調製２６（０．１０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を溶解させた。この溶液に、（４−クロロカルボニルフェニル）ホウ酸無水物（５２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、４−トリフルオロメチルピペリジン塩酸塩（７６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及び０．５ｍＬの２Ｍ炭酸ナトリウムを添加した。混合物を１分間窒素パージし、テトラキス（トリフェニルホスフェン）パラジウム（０）（２３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を密封し、１１０℃で３０分間、マイクロ波により加熱した。反応液をＳＣＸカラムにアプライし、メタノール（２カラム体積）で洗浄した。２カラム体積の２Ｎ ＮＨ３／メタノールで洗浄し、半精製物を得た。更にＨＰＬＣ又は順相クロマトグラフィを使用して精製し、３−（３，５−ジクロロ−４’−モルホリン−４−イル−ビフェニル−４−イルメチル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル）−ピロリジン−２−オン（４３ｍｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝６２５（Ｍ＋１）。
【０１２５】
実施例４３：
（Ｒ）−３−［３，５−ジクロロ−４’−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル）−ピロリジン−２−オン
【化６５】
４−トリフルオロメチルピペリジン塩酸塩を、４，４−ジフルオロ−ピペリジンで置き換えたことを除き、基本的に実施例４２にて説明した手順に従い、実施例４３を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＝５８７。
【０１２６】
実施例４４：
３−（４−ブロモ−２−クロロベンジル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−５−イル）ピロリジン−２−オン ＴＦＡ塩
【化６６】
調製３２の合成手順を用い、エチル２−（４−ブロモ−２−クロロベンジル）−４−オキソブタノエート（０．９５ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）及び４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−５−アミン（０．４９ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を使用して、白色固体として標題化合物０．５２ｇ（４５％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓモード）ｍ／ｚ（ｒｅｌ強度）４０８．１（８０）、４１０．１（１００）。
【０１２７】
以下のセクションにおいて、酵素的及び機能的アッセイによる本発明の化合物の評価に関して記載する。
【０１２８】
１１β−ＨＳＤ １型酵素アッセイ
ヒトの１１β−ＨＳＤ １型の活性は蛍光試験法を用い、ＮＡＤＰＨ生成をアッセイすることにより測定した。固体の化合物は１０ｍＭの濃度となるようにＤＭＳＯに溶解させた。各々の２０μＬを９６穴ポリプロピレン製ヌンクプレートのカラムへ添加し、そこで更に５０倍に希釈し、その後二段階滴定し、それをＴｅｃａｎ Ｇｅｎｅｓｉｓ ２００自動化システムを使用して更にＤＭＳＯを添加しながら、プレート全体にわたり、１０回行った。プレートを更に、Ｔｅｃａｎ Ｔｅｍｏ ９６穴ヘッド及びＵｌｔｒａ ３８４プレートリーダーを装備したＴｅｃａｎ Ｆｒｅｅｄｏｍ ２００システムへ取付けた。９６穴ポリプロピレン製ヌンクプレートに試薬を添加し、以下のとおり、黒い９６穴Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｈｉｇｈ Ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙアッセイプレート（４０μＬ／ウェル）に個々に添加した。基質（２．２２ｍＭのＮＡＤＰ、５５．５μＭ Ｃｏｒｔｉｓｏｌ、１０ｍＭのトリス、０．２５％のＰｒｉｏｎｅｘ、０．１％のトリトンＸ−１００）：９μＬ／ウェル、水：３μＬ／ウェル（化合物用のウェル又はコントロール及びスタンダードウェル）、組換えヒト１１β−ＨＳＤ １型酵素：６μＬ／ウェル、希釈した化合物：２μＬ／ウェル。最終的な阻害％の算出は最小及び最大のアッセイデータを示す一連のウェルのデータを加算して行った（６６７μＭカルベノキソロンと共に基質を含有する１セット（バックグラウンド）、及び化合物を含まず、基質及び酵素を含有する他のセット（最大シグナル）。最終的なＤＭＳＯ濃度は全ての化合物、コントロール及びスタンダードにおいて、０．５％であった。次にプレートを１５秒間Ｔｅｃａｎのロボットアームによってシェーカーに配置し、カバーをかけ、室温で３時間インキュベートした。インキュベート終了後、Ｔｅｃａｎロボットアームによって、個々のスタッカから各プレートを取り出し、２５０μＭカルベノキソロン溶液を５μＬ／ウェルで添加し、酵素反応を停止させた。プレートを更に１５秒間振とうし、次にｕｌｔｒａ ３８４マイクロプレートリーダー（３５５ＥＸ／４６０ＥＭ）でＮＡＤＰＨの蛍光を検出した。
【０１２９】
実施例化合物の１１−βＨＳＤ１アッセイのデータを以下に示す。
【０１３０】
【表１３】
【０１３１】
また本発明の化合物を、１１−βＨＳＤ１の場合と同様のアッセイ（代わりに１１−βＨＳＤ２エンザイムを用いた）で、１１−βＨＳＤ２に対する選択性を解析した。１１−βＨＳＤ２エンザイムを用いたアッセイは本願明細書に記載のとおりに実施し、また公知の方法により補足できる。
【０１３２】
ヒトの大動脈平滑筋細胞アッセイ：
ヒトの大動脈平滑筋細胞（ＡｏＳＭＣ）の初代細胞を、継代数６となるまで５％ウシ胎児血清を含有する培地中で培養し、次に遠心分離してペレット化し、１１β−ＨＳＤ１の発現を誘導するために、１２ｎｇ／ｍＬのｈＴＮＦαを含有する０．５％ウシ胎児血清入りの試験培地中に９×１０４細胞／ｍＬの密度で再懸濁した。細胞を、１００μＬ／ウェル（９×１０３細胞／ウェル）で９６穴組織培養アッセイプレートに播き、３７℃（５％ＣＯ２）で４８時間インキュベートした。誘導後に、細胞を３７℃、５％のＣＯ２で４時間、試験化合物を含有するアッセイ用培地でインキュベートし、次にアッセイ培地中に溶解させた１０μＬ／ウェルの１０μＭコーチゾン溶液で処理し、３７℃、５％ＣＯ２で１６時間インキュベートした。各ウェルの培地を、競合的蛍光共鳴時間分割イムノアッセイを使用する、コルチゾルによる次のアッセイ用のプレートへ移した。溶液中ではアロフィコシアニン（ＡＰＣ）−コルチゾルコンジュゲートと、遊離コルチゾル検体が、マウス抗コルチゾル抗体／ユーロピウム（Ｅｕ）−抗マウスＩｇＧ複合体との結合に関して競合する。遊離コルチゾルの濃度増加により、ユーロピウム−ＩｇＧからのＡＰＣ−コルチゾル複合体へのエネルギー移動が減少し、それによりＡＰＣ蛍光が減弱する。ユーロピウム及びＡＰＣの蛍光輝度を、ＬＪＬ Ａｎａｌｙｓｔ ＡＤを使用して測定した。ユーロピウム及びＡＰＣの励起は３６０ｎｍの励起により行い、各々６１５ｎｍ及び６５０ｎｍの発光フィルターを使用して測定した。ユーロピウムの時間分割パラメータは２００μｓの遅延を伴う、１０００μｓインテグレーション時間とした。ＡＰＣパラメータは５０μｓの遅延を伴う１５０μｓインテグレーション時間とした。ＡＰＣにおいて、測定する蛍光輝度はＥｕ蛍光輝度で除算（ＡＰＣ／Ｅｕ）することにより修飾した。更にこの比率を用い、４−パラメータロジスティック方程式にフィットさせたコルチゾル標準曲線を使用して、内挿法により、未知のコルチゾル濃度を測定した。更にこれらの濃度を用い、濃度対阻害％をプロットし、４−パラメータ曲線にフィットさせ、ＩＣ５０濃度をレポートすることによって、化合物の活性を測定した。
【０１３３】
本願明細書に開示される全ての実施例は３００ｎＭ未満のＩＣ５０で、ヒト大動脈平滑筋細胞アッセイにおいて、活性を示した。ヒト大動脈平滑筋細胞アッセイにおける、実施例化合物のデータを以下に示す。
【０１３４】
【表１４】
【０１３５】
急性Ｉｎ Ｖｉｖｏコルチゾン転換アッセイ：
化合物をマウスに経口投与し、そのマウスに、化合物投与後、所定の時点でコルチゾンを皮下注射し、その後各マウスの血液を採取した。次に単離した血清をＬＣ−ＭＳ／ＭＳを用いてコルチゾン及びコルチゾルのレベルを分析し、更に平均コルチゾルレベル及び各投与群の阻害％の算出を行った。具体的にはオスのＣ５７ＢＬ／６マウス（２５ｇの平均体重）を、Ｈａｒｌａｎ Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙから入手した。正確な体重を到着時点で測定し、同様の体重を有するマウス群に無作為に分けた。化合物は２５ｇの推定平均重量で、様々な投与量となるように１％（ｗ−ｗ）ＨＥＣ、０．２５％（ｗ−ｗ）ポリソルベート８０、０．０５％（ｗ−ｗ）ダウコーニング消泡剤＃１５１０−ＵＳ混合液中で調製した。化合物を経口投与（動物につき２００μｌ）し、更に化合物投与後、１〜２４時間において、３０ｍｇ／ｋｇのコルチゾンを、動物あたり２００μｌで皮下投与した。１０分のポスト・コーチゾン・チャレンジで、各動物はＣＯ２室の１分間安楽死する。そして、血清セパレータ管に心臓穴を経て血液採取が続く。完全に凝固させた後、チューブを２５００×ｇで４℃で１５分間遠心分離し、９６穴プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ社、Ｃｏｓｔａｒ ＃４４１０、クラスターチューブ、１．２ｍｌ、ポリプロピレン製）のウェルへ単離した血清を添加し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ解析を行うまで、プレートを−２０℃で凍結させた。解析時に血清サンプルを解凍し、アセトニトリルを含有するｄ４−コルチゾル内部スタンダードを添加してタンパク質を析出させた。サンプルをボルテックスして混合し、遠心分離した。加温した窒素流中で上澄を蒸発除去させた。抽出物をメタノール／水（１：１）中で再調製し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳシステムへ注入した。コルチゾン及びコルチゾル濃度を、３重の四重極子質量分光光度計上で陽ＡＣＰＩイオン化後に、選択的な反応モニタリングモードによりアッセイした。
【０１３６】
実施例化合物による、急性ｉｎ ｖｉｖｏコルチゾン転換アッセイのデータを以下に示す。
【０１３７】
【表１５】
【０１３８】
薬理学的に許容できる塩、及びそれらを調製するための一般方法は公知である。例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら、ＨＡＮＤＢＯＯＫ ＯＦ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＳＡＬＴＳ：ＰＲＯＰＥＲＴＩＥＳ，ＳＥＬＥＣＴＩＯＮ ＡＮＤ ＵＳＥ，（ＶＣＨＡ／Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２００２）、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら、”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，”Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．６６，Ｎｏ．１，Ｊａｎｕａｒｙ １９７７を参照。本発明の化合物は好ましくは種々の経路で投与される医薬組成物として製剤化される。最も好ましくはかかる組成物は経口投与用に製剤化する。かかる医薬組成物及びその調製方法は公知技術である。例えばＲＥＭＩＮＧＴＯＮ：ＴＨＥ ＳＣＩＥＮＣＥ ＡＮＤ ＰＲＡＣＴＩＣＥ ＯＦ ＰＨＡＲＭＡＣＹ（Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏら編、第１９版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ社、１９９５）を参照。
【０１３９】
本発明の有効量を構成するのに必要となる、式（Ｉ）の化合物又はその薬理学的に許容できる塩の具体的な量は治療しようとする症状の具体的な状況により変化する。投与量、投与経路及び投与回数等は主治医により決定されるのが最も好ましい。通常、経口投与又は非経口投与のための許容・有効量範囲は約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、ヒト患者に換算すると約６ｍｇ〜６００ｍｇ、より典型的には３０ｍｇ〜２００ｍｇである。本願明細書に記載されている疾患の治療においてはかかる投与は治療を必要とする患者に１〜３回／日で行うか、又は効果的である限り、必要な頻度で行う。
【０１４０】
製剤を調製する当業者は選択される化合物、障害又は扱われる状態、障害又は状態のステージ及び他の関連した状況の特定の特徴によって、適当な形及び投与様式を直ちに選択できる（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．（１９９０）を参照）。本願明細書に係る化合物は種々の経路で投与できる。本願明細書に記載されている障害に罹患する、若しくはそれが進行するリスクを有する患者を治療する際、式（Ｉ）の化合物又はその薬理学的に許容できる塩を、有効量で生物学的に利用可能となる、いかなる形態又は方法（経口及び腸管外経路など）によって、投与してもよい。例えば、有効成分を直腸内、経口、吸入、皮下、筋肉注射、経静脈、経皮、鼻腔内、眼内、局所、舌下、バッカル及び他の任意の経路で投与できる。特に、経口投与が、本願明細書に記載の障害の治療においては好ましい。経口投与が不可能で、かつ望ましくない場合には、非経口的投与（例えば経静脈、腹腔内又は筋肉内）に適する形態で当該組成物を調製できる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造式で表される化合物
【化１】
（式中、
Ｒ１は水素、ハロゲン、−Ｏ−ＣＨ３（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）又は−ＣＨ３（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２は水素、ハロゲン、−Ｏ−ＣＨ３（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）又は−ＣＨ３（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ３は水素又はハロゲンであり、
Ｒ４は−ＯＨ、ハロゲン、シアノ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、ＳＣＦ３、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、Ｏ−フェニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＣＨ２−フェニル、ＮＨＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＮＨＳＯ２−フェニル（Ｒ２１）（Ｒ２１）、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、
【化２】
であり、式中、点線はＲ４位置への結合部位を表し、
Ｒ５は水素、ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｏ（Ｃ１− Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、ＳＯ２（Ｃ１− Ｃ４）アルキル、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８）、
【化３】
であり、式中、点線はＲ５位置への結合部位を表し、式中、ｍは１、２又は３であり、式中、ｎは０、１又は２であり、ｎが０であるとき“（ＣＨ２）ｎ”は結合であり、
Ｒ６は水素、ハロゲン、−ＣＮ又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ７は水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ８は各々独立に水素、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、又は−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ９は水素又はハロゲンであり、
Ｒ１０及びＲ１１は各々独立に水素若しくは−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、又はＲ１０及びＲ１１はそれらが結合する窒素原子と共にピペリジニル、ピペラジニル又はピロリジニル基を形成し、
Ｒ２０は各々独立に水素又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２１は各々独立に水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２２は各々独立に水素又は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２３は各々独立に水素、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１− Ｃ４）アルキルである。）、
又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項２】
以下の式で表される構造を有する請求項１記載の化合物
【化４】
（式中、
Ｒ０は
【化５】
である）又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項３】
Ｒ１及びＲ２が塩素である、請求項１又は請求項２に記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項４】
Ｒ３が水素である、請求項１から３のいずれか１項記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項５】
Ｒ０が
【化６】
である、請求項２から４のいずれか１項記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項６】
Ｒ０が
【化７】
である、請求項２から４のいずれか１項記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項７】
Ｒ４が
【化８】
であり、Ｒ７が水素である、請求項１から６のいずれか１項記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項８】
Ｒ４が
【化９】
であり、Ｒ６が水素である、請求項１から６のいずれか１項記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項９】
Ｒ５が
【化１０】
であり、Ｒ８が−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）である、請求項１から８のいずれか１項記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項１０】
Ｒ５が塩素又はフッ素である、請求項１から８のいずれか１項記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項１１】
Ｒ５がフッ素である、請求項１から８のいずれか１項記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項１２】
（Ｒ）−３−（３，５−ジクロロ−４’−モルホリン−４−イル−ビフェニル−４−イルメチル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル）−ピロリジン−２−オンである化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項１３】
３−（３，５−ジクロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル）−ピロリジン−２−オンである化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項１４】
３−［Ｒ］−［３，５−ジクロロ−４’−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル）−ピロリジン−２−オンである化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項１５】
請求項１から１４のいずれか１項記載の化合物又はその薬理学的に許容できる塩、並びに薬理学的に許容できる担体を含有する医薬組成物。
【請求項１６】
薬剤の調製用の、請求項１から１４のいずれか１項記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項１７】
患者のメタボリックシンドロームの治療方法であって、それを必要とする前記患者に、有効量の、請求項１から１４のいずれか１項記載の化合物又はその薬理学的に許容できる塩を投与することを含んでなる方法。
【請求項１８】
患者の２型糖尿病の治療方法であって、それを必要とする前記患者に、有効量の、請求項１から１４のいずれか１項記載の化合物又はその薬理学的に許容できる塩を投与することを含んでなる方法。
【請求項１９】
患者のアテローム性動脈硬化症の治療方法であって、それを必要とする前記患者に、有効量の、請求項１から１４のいずれか１項記載の化合物又はその薬理学的に許容できる塩を投与することを含んでなる方法。
【請求項２０】
請求項１２、１３又は１４のいずれか１項記載の化合物の調製用の中間体であって、
【化１１】
である、前記中間体。
【請求項１】
以下の構造式で表される化合物
【化１】
（式中、
Ｒ１は水素、ハロゲン、−Ｏ−ＣＨ３（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）又は−ＣＨ３（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２は水素、ハロゲン、−Ｏ−ＣＨ３（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）又は−ＣＨ３（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ３は水素又はハロゲンであり、
Ｒ４は−ＯＨ、ハロゲン、シアノ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、ＳＣＦ３、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、Ｏ−フェニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＣＨ２−フェニル、ＮＨＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＮＨＳＯ２−フェニル（Ｒ２１）（Ｒ２１）、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、
【化２】
であり、式中、点線はＲ４位置への結合部位を表し、
Ｒ５は水素、ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｏ（Ｃ１− Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、ＳＯ２（Ｃ１− Ｃ４）アルキル、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８）、
【化３】
であり、式中、点線はＲ５位置への結合部位を表し、式中、ｍは１、２又は３であり、式中、ｎは０、１又は２であり、ｎが０であるとき“（ＣＨ２）ｎ”は結合であり、
Ｒ６は水素、ハロゲン、−ＣＮ又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ７は水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ８は各々独立に水素、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、又は−Ｓ（Ｏ２）−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ９は水素又はハロゲンであり、
Ｒ１０及びＲ１１は各々独立に水素若しくは−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、又はＲ１０及びＲ１１はそれらが結合する窒素原子と共にピペリジニル、ピペラジニル又はピロリジニル基を形成し、
Ｒ２０は各々独立に水素又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２１は各々独立に水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２２は各々独立に水素又は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２３は各々独立に水素、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１− Ｃ４）アルキルである。）、
又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項２】
以下の式で表される構造を有する請求項１記載の化合物
【化４】
（式中、
Ｒ０は
【化５】
である）又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項３】
Ｒ１及びＲ２が塩素である、請求項１又は請求項２に記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項４】
Ｒ３が水素である、請求項１から３のいずれか１項記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項５】
Ｒ０が
【化６】
である、請求項２から４のいずれか１項記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項６】
Ｒ０が
【化７】
である、請求項２から４のいずれか１項記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項７】
Ｒ４が
【化８】
であり、Ｒ７が水素である、請求項１から６のいずれか１項記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項８】
Ｒ４が
【化９】
であり、Ｒ６が水素である、請求項１から６のいずれか１項記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項９】
Ｒ５が
【化１０】
であり、Ｒ８が−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）である、請求項１から８のいずれか１項記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項１０】
Ｒ５が塩素又はフッ素である、請求項１から８のいずれか１項記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項１１】
Ｒ５がフッ素である、請求項１から８のいずれか１項記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項１２】
（Ｒ）−３−（３，５−ジクロロ−４’−モルホリン−４−イル−ビフェニル−４−イルメチル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル）−ピロリジン−２−オンである化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項１３】
３−（３，５−ジクロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル）−ピロリジン−２−オンである化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項１４】
３−［Ｒ］−［３，５−ジクロロ−４’−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル）−ピロリジン−２−オンである化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項１５】
請求項１から１４のいずれか１項記載の化合物又はその薬理学的に許容できる塩、並びに薬理学的に許容できる担体を含有する医薬組成物。
【請求項１６】
薬剤の調製用の、請求項１から１４のいずれか１項記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項１７】
患者のメタボリックシンドロームの治療方法であって、それを必要とする前記患者に、有効量の、請求項１から１４のいずれか１項記載の化合物又はその薬理学的に許容できる塩を投与することを含んでなる方法。
【請求項１８】
患者の２型糖尿病の治療方法であって、それを必要とする前記患者に、有効量の、請求項１から１４のいずれか１項記載の化合物又はその薬理学的に許容できる塩を投与することを含んでなる方法。
【請求項１９】
患者のアテローム性動脈硬化症の治療方法であって、それを必要とする前記患者に、有効量の、請求項１から１４のいずれか１項記載の化合物又はその薬理学的に許容できる塩を投与することを含んでなる方法。
【請求項２０】
請求項１２、１３又は１４のいずれか１項記載の化合物の調製用の中間体であって、
【化１１】
である、前記中間体。
【公表番号】特表２００９−５３４４１２（Ｐ２００９−５３４４１２Ａ）
【公表日】平成２１年９月２４日（２００９．９．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５０６７６０（Ｐ２００９−５０６７６０）
【出願日】平成１９年４月１９日（２００７．４．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０６６９０７
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１２４３２９
【国際公開日】平成１９年１１月１日（２００７．１１．１）
【出願人】（５９４１９７８７２）イーライ リリー アンド カンパニー (301)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年９月２４日（２００９．９．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年４月１９日（２００７．４．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０６６９０７
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１２４３２９
【国際公開日】平成１９年１１月１日（２００７．１１．１）
【出願人】（５９４１９７８７２）イーライ リリー アンド カンパニー (301)
【Ｆターム（参考）】
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