３−アミノ−１−プロパンスルホン酸を送達するための方法、化合物、組成物および媒体
本発明は、対象、好ましくはヒト対象において３−アミノ−１−プロパンスルホン酸（３ＡＰＳ）を送達するための方法、化合物、組成物、および媒体に関する。本発明は、体外または体内のいずれかで３ＡＰＳを産出または生成する化合物を包含する。好ましい化合物としては、これに限定されるものではないが、アルツハイマー病の予防および治療に使用するための３ＡＰＳのアミノ酸プロドラッグを含む。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）式Ｉの化合物であって、
Ｂ−Ｌ−Ａ （Ｉ）
式中、Ｂは、薬物動態的調節部分であり、直接的または間接的にさらなる連結基Ｌを介して任意にＡにも結合し、
Ａは、３−アミノ−１−プロパンスルホン酸部分であり、
Ｌは、ＮＨ２基を介して共有結合的および解離的にＢをＡにカップリングするための開裂可能な連結であり、それによってＬは、開裂可能な連結を提供する直接結合または追加の化学構造となり得る、化合物、
ｂ）式Ｉ−Ａの化合物であって、
式中、ＲｘおよびＲｙは、水素および保護基から独立して選択され、ＲｘおよびＲｙは、両方が共に水素になることはなく、
Ｌ１およびＬ２は、それぞれ開裂可能な連結であり、ＲｘがＨである場合、Ｌ１は存在せず、ＲｙがＨである場合、Ｌ２は存在しない、化合物、
ｃ）式ＩＩの化合物であって、
式中、ＡＡは、天然もしくは非天然アミノ酸残基、または２つ、３つもしくはそれ以上の天然もしくは非天然アミノ酸残基を含有するペプチドである、化合物、
ｄ）式ＶＩＩの化合物であって、
式中、Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１５ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ５−Ｃ１５ヘテロアリール、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、およびＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選択される置換もしくは未置換基であり、
Ｒ６は、水素またはＣ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、およびＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選択される置換もしくは未置換基であり、またはＲ５およびＲ６は、隣接する炭素原子と合わせて、置換もしくは未置換Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｍは、酸素、硫黄、窒素から成る群から選択されるであるか、または存在しない、化合物、
ｅ）式ＶＩＩＩの化合物であって、
式中、Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１５ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ５−Ｃ１５ヘテロアリール、Ｃ７−Ｃ１２アリールアルキル、Ｃ７−Ｃ１２ヘテロアリールアルキル、およびそれらの組み合わせから選択される置換もしくは未置換基である、化合物
ｆ）式ＩＸの化合物であって、
式中、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１５ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ５−Ｃ１５ヘテロアリールから選択される置換もしくは未置換基であり、
Ｒ９は、水素または置換もしくは未置換Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、もしくはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２であり、またはＲ８およびＲ９は、隣接する炭素原子と合わせて、置換もしくは未置換Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクロアルキルを形成する、化合物、
ｇ）式Ｘの化合物であって、
式中、Ｒ１０は、炭水化物残基、炭水化物誘導体または炭水化物由来のポリオールであり、例えば、Ｃ５−６飽和または部分的または完全不飽和シクロアルキル基であり、−ＯＨ、−ＯＡｃ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＡｃ、および＝Ｏからそれぞれ独立して選択される３から５の置換基によって置換される−Ｏ−基を任意および好ましくは含有し、
Ｌは、連結部分であるか、または存在せず、例えば、飽和もしくは不飽和しているかもしれないアルキル基、好ましくは、１つ以上の−Ｏ−および／または−ＮＨ−基によって任意に遮られ、１つ以上の＝Ｏ、−ＯＨおよび／または−ＮＨ２基によって任意に置換される低級アルキルである、化合物、
ｈ）式ＸＩの化合物であって、
式中、Ｒ１１は、水素またはＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１５ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ５−Ｃ１５ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、およびＣ（Ｏ）ＯＲ１３から選択される置換もしくは未置換基であり、
Ｒ１２およびＲ１３は、置換または未置換Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１５ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１５アリール、およびＣ５−Ｃ１５ヘテロアリールから独立して選択される、化合物、
ｉ）式ＸＩＩの化合物であって、
式中、Ｄは、カルボニル、アミノ酸残基、または置換メチレン基であり、
Ｘは、Ｏ、ＮＨおよびＳから選択される、化合物、
ｊ）式ＸＩＩＩの化合物であって、
式中、Ｒ１５およびＲ１６は、水素またはＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１５ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１５アリール、およびＣ５−Ｃ１５ヘテロアリールから選択される置換もしくは未置換基から独立して選択される、化合物、および
ｋ）式Ｉ−Ｐの化合物であって、
Ａ−（Ｌｘ−Ａ）ｐ−Ｌｘ−Ａ （Ｉ）
式中、Ａは、３−アミノ−１−プロパンスルホン酸部分であり、
Ｌｘは、２つの隣接する３ＡＰＳ部分を共有結合的および解離的にカップリングするための開裂可能な連結であり、
ｐは、０、または１から５、例えば、２、３、４、もしくは５と変化し得る整数である化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物から成る群から選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
前記式ＩＩの化合物は、
ａ）式ＩＩＩの化合物であって、
式中、ａａ１は、天然もしくは非天然アミノ酸残基であり、
ａａ２およびａａ３は、それぞれ独立して天然もしくは非天然アミノ酸残基であるか、または存在しない、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物である、化合物、
ｂ）式ＩＶの化合物であって、
式中、ａａ１は、天然もしくは非天然アミノ酸残基であり、
ａａ２は、天然もしくは非天然アミノ酸残基であるか、または存在しない、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物である、化合物、
ｃ）式Ｖの化合物であって、
式中、ａａ１は、天然もしくは非天然アミノ酸、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物である、化合物、および
ｄ）式Ｖ−Ａの化合物であって、
式中、ａａｘは、バリン、プロリン、リジン、ロイシン、メチオニン、Ｄ−メチオニン、セリン、アラニン、Ｄ−アラニン、グリシン、イソロイシン、ヒスチジン、アミノイソ酪酸、フェニルグリシン、トリプトファン、チロシン、Ｏ−ベンジルセリン、Ｏ−ベンジルグルタミン、およびγ−アミノ酪酸から選択されるアミノ酸残基、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物である、化合物、
から成る群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記ａａ１、ａａ２、およびａａ３は、式ＶＩのアミノ酸残基であり、
式中、Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、およびＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１５ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ５−Ｃ１５ヘテロアリール、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、およびＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選択される置換もしくは未置換基から成る群からそれぞれ独立して選択され、またはＲ１およびＲ２は、隣接する炭素原子と合わせて、置換もしくは未置換Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ３は、Ｈ、およびＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１５ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ５−Ｃ１５ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、およびＣ（Ｏ）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）から選択される置換もしくは未置換基から成る群から選択され、またはＲ３は、少なくとも２つのアミノ酸残基が存在する場合、２つのアミノ酸残基の間の結合であり、
Ｒ４は、Ｈ、およびＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルから選択される置換もしくは未置換基から成る群から選択され、またはＲ１およびＲ４は、隣接する炭素および窒素原子と合わせて、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルを形成し、
ｎは、１から１０から選択される整数である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
前記式ＸＩＩの化合物は、式ＸＩＩ−Ａの化合物であり、
式中、Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１５ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ５−Ｃ１５ヘテロアリールから選択される置換もしくは未置換基、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記式Ｉ−Ｐの化合物は、
ａ）式Ｉ−Ｐ２の化合物であって、
Ｌｙ（Ａ）ｍ （Ｉ−Ｐ２）
ｍは、２から５までの整数であり、
Ａは、３−アミノ−１−プロパンスルホン酸部分であり、
Ｌｙは、Ａのアミノまたはスルホン酸端のいずれかで、２つから５つのＡ部分を共有結合的および解離的にカップリングするための多価担体部分、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物である、化合物、およびその医薬的に許容される塩、エステルおよび溶媒和物、
ｂ）式Ｉ−Ｃの化合物であって、
式中、Ｌ３は、３ＡＰＳの２つの分子を、アミド連結およびカルバメート連結を含むが、これに限定されるものではない、本明細書で定義されるものと同等または異なる連結のいずれかを使用して、それらのアミノ基で連結させる二価架橋剤、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物である、化合物、
ｃ）式Ｉ−Ｄの化合物であって、
式中、Ｌ４は、Ｘが酸素であるエステル連結もしくは無水物連結、またはＸが窒素（ＮＨ、またはＮＲ）であるスルホンアミド連結、またはＸが硫黄であるチオ硫酸塩連結を含むが、これに限定されるものではない、本明細書で定義されるものと同等または異なる連結を使用して、３ＡＰＳの２つの分子を、それらのスルホン酸基で連結する二価架橋剤、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物である、化合物、および
ｄ）式Ｉ−Ｅの化合物であって、
式中、Ｌ５は、３ＡＰＳの２つの分子を、式Ｉ−Ｃで定義される連結を使用して１つの３ＡＰＳにおいてアミノ基で、式Ｉ−Ｄで定義される連結を使用して他の３ＡＰＳでスルホン酸基において連結させる二価架橋剤であって、Ｐは、本明細書で定義されるように水素またはＮ−保護基である二価架橋剤、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物である、化合物、
から成る群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
前記化合物は、
から成る群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
医薬的に許容される担体とともに、請求項１に記載の化合物を含有する、医薬組成物。
【請求項８】
前記化合物は、
から成る群から選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記プロドラッグは、請求項１に記載の化合物である、３−アミノ−１−プロパンスルホン酸のプロドラッグ。
【請求項１０】
治療有効量の請求項１の化合物を、それを必要とするヒト対象に投与するステップを含む、アルツハイマー病、軽度認識障害ダウン症、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血、脳アミロイドアンギオパチー、変性認知症、血管性と退化性の両方が原因の認知症、パーキンソン病に関連する認知症、進行性核上麻痺に関連する認知症、皮質基底の退化に関連する認知症、またはレヴィー小体型の広範性アルツハイマー病を治療または予防するための方法。
【請求項１１】
前記化合物を、体外または体内で前記化合物を３ＡＰＳに代謝する酵素に接触させるステップを含む、請求項１に記載の化合物を３−アミノ−１−プロパンスルホン酸に変換するためのプロセス。
【請求項１２】
前記化合物を血漿、血液および／または脳細胞に接触させるステップを含む、請求項１１に記載のプロセス。
【請求項１３】
ヒト対象において３ＡＰＳの治療的生体内分布を増加させるための方法であって、３ＡＰＳがヒト対象に投与される場合に生じる、３ＡＰＳの代謝を減少させるステップを含む、方法。
【請求項１４】
前記代謝は、初回通過代謝である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
ヒト対象において３ＡＰＳの胃腸不耐性副作用を軽減または予防するための方法であって、３ＡＰＳがヒト対象に投与される場合に生じる、３ＡＰＳの代謝を減少させるステップを含む、方法。
【請求項１６】
３ＡＰＳは、前記ヒト対象に投与された後に３ＡＰＳを産出または生成する３ＡＰＳのプロドラッグの形態で投与される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記プロドラッグは、請求項１０のプロドラッグである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
３ＡＰＳは、呼吸器系を介して、気管内に、鼻腔内に、粘膜を介して、または粘膜下、耳を介して、経直腸的に、または経膣的に、または移植、スプレー、鼻腔用スプレー、チューインガム、点眼薬、点耳薬、坐薬、かん腸剤、または膣クリームもしくはローションによって投与される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１９】
３ＡＰＳのバイオアベイラビリティ、３ＡＰＳのＡＵＣ、３ＡＰＳの脳内レベル、３ＡＰＳのＣＳＦレベル、３ＡＰＳのＣｍａｘ、３ＡＰＳのＴｍａｘ、または３ＡＰＳのバイオ吸収のうちの少なくとも１つが増加する、請求項１３に記載の方法。
【請求項２０】
アルツハイマー病が治療または予防される、請求項１３に記載の方法。
【請求項２１】
前記ヒト対象の脳における３ＡＰＳのレベルを増加させる、請求項１３に記載の方法。
【請求項２２】
３ＡＰＳの経口ＡＵＣが、少なくとも２０％増加する、請求項１９に記載の方法。
【請求項１】
ａ）式Ｉの化合物であって、
Ｂ−Ｌ−Ａ （Ｉ）
式中、Ｂは、薬物動態的調節部分であり、直接的または間接的にさらなる連結基Ｌを介して任意にＡにも結合し、
Ａは、３−アミノ−１−プロパンスルホン酸部分であり、
Ｌは、ＮＨ２基を介して共有結合的および解離的にＢをＡにカップリングするための開裂可能な連結であり、それによってＬは、開裂可能な連結を提供する直接結合または追加の化学構造となり得る、化合物、
ｂ）式Ｉ−Ａの化合物であって、
式中、ＲｘおよびＲｙは、水素および保護基から独立して選択され、ＲｘおよびＲｙは、両方が共に水素になることはなく、
Ｌ１およびＬ２は、それぞれ開裂可能な連結であり、ＲｘがＨである場合、Ｌ１は存在せず、ＲｙがＨである場合、Ｌ２は存在しない、化合物、
ｃ）式ＩＩの化合物であって、
式中、ＡＡは、天然もしくは非天然アミノ酸残基、または２つ、３つもしくはそれ以上の天然もしくは非天然アミノ酸残基を含有するペプチドである、化合物、
ｄ）式ＶＩＩの化合物であって、
式中、Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１５ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ５−Ｃ１５ヘテロアリール、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、およびＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選択される置換もしくは未置換基であり、
Ｒ６は、水素またはＣ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、およびＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選択される置換もしくは未置換基であり、またはＲ５およびＲ６は、隣接する炭素原子と合わせて、置換もしくは未置換Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｍは、酸素、硫黄、窒素から成る群から選択されるであるか、または存在しない、化合物、
ｅ）式ＶＩＩＩの化合物であって、
式中、Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１５ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ５−Ｃ１５ヘテロアリール、Ｃ７−Ｃ１２アリールアルキル、Ｃ７−Ｃ１２ヘテロアリールアルキル、およびそれらの組み合わせから選択される置換もしくは未置換基である、化合物
ｆ）式ＩＸの化合物であって、
式中、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１５ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ５−Ｃ１５ヘテロアリールから選択される置換もしくは未置換基であり、
Ｒ９は、水素または置換もしくは未置換Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、もしくはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２であり、またはＲ８およびＲ９は、隣接する炭素原子と合わせて、置換もしくは未置換Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクロアルキルを形成する、化合物、
ｇ）式Ｘの化合物であって、
式中、Ｒ１０は、炭水化物残基、炭水化物誘導体または炭水化物由来のポリオールであり、例えば、Ｃ５−６飽和または部分的または完全不飽和シクロアルキル基であり、−ＯＨ、−ＯＡｃ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＡｃ、および＝Ｏからそれぞれ独立して選択される３から５の置換基によって置換される−Ｏ−基を任意および好ましくは含有し、
Ｌは、連結部分であるか、または存在せず、例えば、飽和もしくは不飽和しているかもしれないアルキル基、好ましくは、１つ以上の−Ｏ−および／または−ＮＨ−基によって任意に遮られ、１つ以上の＝Ｏ、−ＯＨおよび／または−ＮＨ２基によって任意に置換される低級アルキルである、化合物、
ｈ）式ＸＩの化合物であって、
式中、Ｒ１１は、水素またはＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１５ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ５−Ｃ１５ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、およびＣ（Ｏ）ＯＲ１３から選択される置換もしくは未置換基であり、
Ｒ１２およびＲ１３は、置換または未置換Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１５ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１５アリール、およびＣ５−Ｃ１５ヘテロアリールから独立して選択される、化合物、
ｉ）式ＸＩＩの化合物であって、
式中、Ｄは、カルボニル、アミノ酸残基、または置換メチレン基であり、
Ｘは、Ｏ、ＮＨおよびＳから選択される、化合物、
ｊ）式ＸＩＩＩの化合物であって、
式中、Ｒ１５およびＲ１６は、水素またはＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１５ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１５アリール、およびＣ５−Ｃ１５ヘテロアリールから選択される置換もしくは未置換基から独立して選択される、化合物、および
ｋ）式Ｉ−Ｐの化合物であって、
Ａ−（Ｌｘ−Ａ）ｐ−Ｌｘ−Ａ （Ｉ）
式中、Ａは、３−アミノ−１−プロパンスルホン酸部分であり、
Ｌｘは、２つの隣接する３ＡＰＳ部分を共有結合的および解離的にカップリングするための開裂可能な連結であり、
ｐは、０、または１から５、例えば、２、３、４、もしくは５と変化し得る整数である化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物から成る群から選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
前記式ＩＩの化合物は、
ａ）式ＩＩＩの化合物であって、
式中、ａａ１は、天然もしくは非天然アミノ酸残基であり、
ａａ２およびａａ３は、それぞれ独立して天然もしくは非天然アミノ酸残基であるか、または存在しない、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物である、化合物、
ｂ）式ＩＶの化合物であって、
式中、ａａ１は、天然もしくは非天然アミノ酸残基であり、
ａａ２は、天然もしくは非天然アミノ酸残基であるか、または存在しない、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物である、化合物、
ｃ）式Ｖの化合物であって、
式中、ａａ１は、天然もしくは非天然アミノ酸、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物である、化合物、および
ｄ）式Ｖ−Ａの化合物であって、
式中、ａａｘは、バリン、プロリン、リジン、ロイシン、メチオニン、Ｄ−メチオニン、セリン、アラニン、Ｄ−アラニン、グリシン、イソロイシン、ヒスチジン、アミノイソ酪酸、フェニルグリシン、トリプトファン、チロシン、Ｏ−ベンジルセリン、Ｏ−ベンジルグルタミン、およびγ−アミノ酪酸から選択されるアミノ酸残基、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物である、化合物、
から成る群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記ａａ１、ａａ２、およびａａ３は、式ＶＩのアミノ酸残基であり、
式中、Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、およびＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１５ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ５−Ｃ１５ヘテロアリール、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、およびＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選択される置換もしくは未置換基から成る群からそれぞれ独立して選択され、またはＲ１およびＲ２は、隣接する炭素原子と合わせて、置換もしくは未置換Ｃ３−Ｃ１２ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ３は、Ｈ、およびＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１５ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ５−Ｃ１５ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、およびＣ（Ｏ）（Ｃ６−Ｃ１０アリール）から選択される置換もしくは未置換基から成る群から選択され、またはＲ３は、少なくとも２つのアミノ酸残基が存在する場合、２つのアミノ酸残基の間の結合であり、
Ｒ４は、Ｈ、およびＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルから選択される置換もしくは未置換基から成る群から選択され、またはＲ１およびＲ４は、隣接する炭素および窒素原子と合わせて、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルを形成し、
ｎは、１から１０から選択される整数である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
前記式ＸＩＩの化合物は、式ＸＩＩ−Ａの化合物であり、
式中、Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１５ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１５アリール、Ｃ５−Ｃ１５ヘテロアリールから選択される置換もしくは未置換基、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記式Ｉ−Ｐの化合物は、
ａ）式Ｉ−Ｐ２の化合物であって、
Ｌｙ（Ａ）ｍ （Ｉ−Ｐ２）
ｍは、２から５までの整数であり、
Ａは、３−アミノ−１−プロパンスルホン酸部分であり、
Ｌｙは、Ａのアミノまたはスルホン酸端のいずれかで、２つから５つのＡ部分を共有結合的および解離的にカップリングするための多価担体部分、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物である、化合物、およびその医薬的に許容される塩、エステルおよび溶媒和物、
ｂ）式Ｉ−Ｃの化合物であって、
式中、Ｌ３は、３ＡＰＳの２つの分子を、アミド連結およびカルバメート連結を含むが、これに限定されるものではない、本明細書で定義されるものと同等または異なる連結のいずれかを使用して、それらのアミノ基で連結させる二価架橋剤、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物である、化合物、
ｃ）式Ｉ−Ｄの化合物であって、
式中、Ｌ４は、Ｘが酸素であるエステル連結もしくは無水物連結、またはＸが窒素（ＮＨ、またはＮＲ）であるスルホンアミド連結、またはＸが硫黄であるチオ硫酸塩連結を含むが、これに限定されるものではない、本明細書で定義されるものと同等または異なる連結を使用して、３ＡＰＳの２つの分子を、それらのスルホン酸基で連結する二価架橋剤、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物である、化合物、および
ｄ）式Ｉ−Ｅの化合物であって、
式中、Ｌ５は、３ＡＰＳの２つの分子を、式Ｉ−Ｃで定義される連結を使用して１つの３ＡＰＳにおいてアミノ基で、式Ｉ−Ｄで定義される連結を使用して他の３ＡＰＳでスルホン酸基において連結させる二価架橋剤であって、Ｐは、本明細書で定義されるように水素またはＮ−保護基である二価架橋剤、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物である、化合物、
から成る群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
前記化合物は、
から成る群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
医薬的に許容される担体とともに、請求項１に記載の化合物を含有する、医薬組成物。
【請求項８】
前記化合物は、
から成る群から選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記プロドラッグは、請求項１に記載の化合物である、３−アミノ−１−プロパンスルホン酸のプロドラッグ。
【請求項１０】
治療有効量の請求項１の化合物を、それを必要とするヒト対象に投与するステップを含む、アルツハイマー病、軽度認識障害ダウン症、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血、脳アミロイドアンギオパチー、変性認知症、血管性と退化性の両方が原因の認知症、パーキンソン病に関連する認知症、進行性核上麻痺に関連する認知症、皮質基底の退化に関連する認知症、またはレヴィー小体型の広範性アルツハイマー病を治療または予防するための方法。
【請求項１１】
前記化合物を、体外または体内で前記化合物を３ＡＰＳに代謝する酵素に接触させるステップを含む、請求項１に記載の化合物を３−アミノ−１−プロパンスルホン酸に変換するためのプロセス。
【請求項１２】
前記化合物を血漿、血液および／または脳細胞に接触させるステップを含む、請求項１１に記載のプロセス。
【請求項１３】
ヒト対象において３ＡＰＳの治療的生体内分布を増加させるための方法であって、３ＡＰＳがヒト対象に投与される場合に生じる、３ＡＰＳの代謝を減少させるステップを含む、方法。
【請求項１４】
前記代謝は、初回通過代謝である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
ヒト対象において３ＡＰＳの胃腸不耐性副作用を軽減または予防するための方法であって、３ＡＰＳがヒト対象に投与される場合に生じる、３ＡＰＳの代謝を減少させるステップを含む、方法。
【請求項１６】
３ＡＰＳは、前記ヒト対象に投与された後に３ＡＰＳを産出または生成する３ＡＰＳのプロドラッグの形態で投与される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記プロドラッグは、請求項１０のプロドラッグである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
３ＡＰＳは、呼吸器系を介して、気管内に、鼻腔内に、粘膜を介して、または粘膜下、耳を介して、経直腸的に、または経膣的に、または移植、スプレー、鼻腔用スプレー、チューインガム、点眼薬、点耳薬、坐薬、かん腸剤、または膣クリームもしくはローションによって投与される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１９】
３ＡＰＳのバイオアベイラビリティ、３ＡＰＳのＡＵＣ、３ＡＰＳの脳内レベル、３ＡＰＳのＣＳＦレベル、３ＡＰＳのＣｍａｘ、３ＡＰＳのＴｍａｘ、または３ＡＰＳのバイオ吸収のうちの少なくとも１つが増加する、請求項１３に記載の方法。
【請求項２０】
アルツハイマー病が治療または予防される、請求項１３に記載の方法。
【請求項２１】
前記ヒト対象の脳における３ＡＰＳのレベルを増加させる、請求項１３に記載の方法。
【請求項２２】
３ＡＰＳの経口ＡＵＣが、少なくとも２０％増加する、請求項１９に記載の方法。
【公表番号】特表２０１０−５１４６７４（Ｐ２０１０−５１４６７４Ａ）
【公表日】平成２２年５月６日（２０１０．５．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５３１９４０（Ｐ２００９−５３１９４０）
【出願日】平成１９年１０月１２日（２００７．１０．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００７／００４７０４
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０１９５３４
【国際公開日】平成２１年２月１２日（２００９．２．１２）
【出願人】（５０８２４５３０１）ベラス ヘルス （インターナショナル） リミテッド (1)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年５月６日（２０１０．５．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１０月１２日（２００７．１０．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００７／００４７０４
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０１９５３４
【国際公開日】平成２１年２月１２日（２００９．２．１２）
【出願人】（５０８２４５３０１）ベラス ヘルス （インターナショナル） リミテッド (1)
【Ｆターム（参考）】
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