３．１．０二環式ＧｌｙＴ１阻害剤ならびにその作製および使用の方法
一態様では、本発明は、グリシントランスポーター１型（ＧｌｙＴ１）活性の阻害剤として有用である化合物；該化合物を作製するための合成方法；該化合物を含む医薬組成物；および該化合物および組成物を使用して、グリシントランスポーター１型（ＧｌｙＴ１）活性に関連する障害を処置する方法；に関する。この要約は、特定の技術分野における検索目的での選別手段としてのものであり、本発明を限定するものではない。少なくとも１つの細胞におけるｇｌｙＴ１活性を阻害する方法であって、少なくとも１つの細胞におけるｇｌｙＴ１受容体活性を阻害するのに有効な量の少なくとも１種の開示の化合物および／または生成物と、少なくとも１つの細胞とを接触させるステップを含む方法も開示される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式によって表される構造を有する化合物：
【化７４】
（式中、Ｒ１は、１から１２個の炭素原子を含む任意選択で置換された有機残基であり；
式中、Ｒ２ａおよびＲ２ｂはそれぞれ、水素、ハロゲン、ＯＲ、ニトリル、ニトロ、ＳＲ、Ｎ（Ｒ）２、および、１から６個の炭素を含む任意選択で置換された有機残基から独立に選択される２個の置換基を含み；
式中、各Ｒは独立に、水素、または任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族である、あるいは同じ窒素上の２個のＲ基が該窒素と共に、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の複素環式環を形成し；
式中、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、互いに対してｓｙｎ配置に配向された２個の置換基であり、ここでは、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは独立に、水素、および１から６個の炭素を含む任意選択で置換された有機残基から選択され；
式中、Ｒ４は、水素、ハロゲン、ＯＲ、シアノ、ニトロ、ＳＲ、Ｎ（Ｒ）２、および、１から１２個の炭素を含む任意選択で置換された有機残基から選択され；
式中、Ｒ５は、水素、ハロゲン、ＯＲ、シアノ、ニトロ、ＳＲ、Ｎ（Ｒ）２、および、１から６個の炭素を含む任意選択で置換された有機残基から独立に選択される２個の置換基を含み；
式中、Ｒ６は、水素、ハロゲン、ＯＲ、シアノ、ニトロ ＳＲ、Ｎ（Ｒ）２、および、１から６個の炭素原子を含む任意選択で置換された有機残基から独立に選択される５個の置換基を含む）
またはその医薬として許容され得る誘導体。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｃ３〜Ｃ１２単環式または二環式シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１２単環式または二環式シクロアルケニル、３〜１２員の単環式または二環式の飽和または部分的不飽和ヘテロシクリル、フェニル、８〜１０員のアリール、あるいは、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール、から選択される任意選択で置換された基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが独立に、水素、および１から６個の炭素を含む任意選択で置換された有機残基から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４が、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルまたはＣ２〜Ｃ１２アルケニルまたはＣ２〜Ｃ１２アルキニル、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ１２ヘテロアルキルまたはＣ２〜Ｃ１２ヘテロアルケニルまたはＣ２〜Ｃ１２ヘテロアルキニル、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ１２ヘテロシクロアルケニル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリールから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
各Ｒ５が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
各Ｒ６が独立に、水素、ハロゲン、および、１から６個の炭素を含む任意選択で置換された有機残基から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
前記化合物の存在下でのＪＡＲ細胞における非最大濃度のグリシンに対する応答が、該化合物の非存在下での同等のＪＡＲ細胞のグリシンに対する応答と比較して低下を示す通り、グリシンに対するＧｌｙＴ１受容体応答を阻害する、ＩＣ５０が約１００μＭ未満である請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
ある化合物を調製する方法であって、次式によって表される構造を有する第１の化合物：
【化７５】
（式中、Ｒ２ａおよびＲ２ｂはそれぞれ、水素、ハロゲン、ＯＲ、ニトリル、ニトロ、ＳＲ、Ｎ（Ｒ）２、および、１から６個の炭素を含む任意選択で置換された有機残基から独立に選択される２個の置換基を含み；
式中、各Ｒは独立に、水素、または任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族である、あるいは同じ窒素上の２個のＲ基が該窒素と共に、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の複素環式環を形成し；
式中、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、互いに対してｓｙｎ配置に配向された２個の置換基であり、ここでは、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは独立に、水素、および１から６個の炭素を含む任意選択で置換された有機残基から選択され；
式中、Ｒ４は、水素、ハロゲン、ＯＲ、シアノ、ニトロ、ＳＲ、Ｎ（Ｒ）２、および、１から１２個の炭素を含む任意選択で置換された有機残基から選択され；
式中、Ｒ５は、水素、ハロゲン、ＯＲ、シアノ、ニトロ、ＳＲ、Ｎ（Ｒ）２、および、１から６個の炭素を含む任意選択で置換された有機残基から独立に選択される２個の置換基を含み；
式中、Ｇは、水素、保護基、または次式によって表される構造であり：
【化７６】
式中、Ｒ８は、１から１２個の炭素原子を含む任意選択で置換された有機残基である）
またはその誘導体と、
次式によって表される構造を有する第２の化合物：
【化７７】
（式中、Ｒ６は、水素、ハロゲン、ＯＲ、シアノ、ニトロ ＳＲ、Ｎ（Ｒ）２、および、１から６個の炭素原子を含む任意選択で置換された有機残基から独立に選択される５個の置換基を含み；
式中、Ｘは、脱離基である）
またはその合成等価物とを反応させるステップを含む方法。
【請求項９】
Ｒ１が、Ｃ３〜Ｃ１２単環式または二環式シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１２単環式または二環式シクロアルケニル、３〜１２員の単環式または二環式の飽和または部分的不飽和ヘテロシクリル、フェニル、８〜１０員のアリール、あるいは、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール、から選択される任意選択で置換された基である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ４が、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルまたはＣ２〜Ｃ１２アルケニルまたはＣ２〜Ｃ１２アルキニル、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ１２ヘテロアルキルまたはＣ２〜Ｃ１２ヘテロアルケニルまたはＣ２〜Ｃ１２ヘテロアルキニル、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ１２ヘテロシクロアルケニル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリールから選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
哺乳動物におけるグリシン作動性またはグルタミン酸作動性神経伝達機能異常に伴う障害を処置する方法であって、該哺乳動物における該障害を処置するのに有効な投薬量および量の、次式によって表される構造を有する少なくとも１種の化合物：
【化７８】
（式中、Ｒ１は、１から１２個の炭素原子を含む任意選択で置換された有機残基であり；
式中、Ｒ２ａおよびＲ２ｂはそれぞれ、水素、ハロゲン、ＯＲ、ニトリル、ニトロ、ＳＲ、Ｎ（Ｒ）２、および、１から６個の炭素を含む任意選択で置換された有機残基から独立に選択される２個の置換基を含み；式中、各Ｒは独立に、水素、または任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族である、あるいは同じ窒素上の２個のＲ基が該窒素と共に、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の複素環式環を形成し；
式中、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、互いに対してｓｙｎ配置に配向された２個の置換基であり、ここでは、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは独立に、水素、および１から６個の炭素を含む任意選択で置換された有機残基から選択され；
式中、Ｒ４は、水素、ハロゲン、ＯＲ、シアノ、ニトロ、ＳＲ、Ｎ（Ｒ）２、および、１から１２個の炭素を含む任意選択で置換された有機残基から選択され；
式中、Ｒ５は、水素、ハロゲン、ＯＲ、シアノ、ニトロ、ＳＲ、Ｎ（Ｒ）２、および、１から６個の炭素を含む任意選択で置換された有機残基から独立に選択される２個の置換基を含み；
式中、Ｒ６は、水素、ハロゲン、ＯＲ、シアノ、ニトロ ＳＲ、Ｎ（Ｒ）２、および、１から６個の炭素原子を含む任意選択で置換された有機残基から独立に選択される５個の置換基を含む）
またはその医薬として許容され得る誘導体を、該哺乳動物に投与するステップを含む方法。
【請求項１２】
前記障害が、精神病、統合失調症、行為障害、破壊的行動障害、双極性障害、不安の精神病性エピソード、精神病に伴う不安症、精神病性気分障害（重度の大うつ病性障害など）；精神病性障害に伴う気分障害、急性躁病、双極性障害に伴ううつ病、統合失調症に伴う気分障害、精神遅滞の行動的徴候、行為障害、自閉症性障害；運動障害、トゥレット症候群、無動−硬直症候群、パーキンソン病に伴う運動障害、遅発性ジスキネジー、薬物誘発性ジスキネジー、神経変性に基づくジスキネジー、注意欠陥多動性障害、認知障害、認知症、および記憶障害から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記障害が統合失調症である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記障害が、ｇｌｙＴ１受容体の活性異常に伴う神経および／または精神障害である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
前記障害が、統合失調症、精神病、「統合失調症圏」障害、うつ病、双極性障害、認知障害、せん妄、健忘障害、不安障害、注意障害、肥満症、摂食障害、およびＮＭＤＡ受容体関連障害：から選択されるグルタミン酸作動性神経伝達機能異常に伴う神経または精神障害である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１】
次式によって表される構造を有する化合物：
【化７４】
（式中、Ｒ１は、１から１２個の炭素原子を含む任意選択で置換された有機残基であり；
式中、Ｒ２ａおよびＲ２ｂはそれぞれ、水素、ハロゲン、ＯＲ、ニトリル、ニトロ、ＳＲ、Ｎ（Ｒ）２、および、１から６個の炭素を含む任意選択で置換された有機残基から独立に選択される２個の置換基を含み；
式中、各Ｒは独立に、水素、または任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族である、あるいは同じ窒素上の２個のＲ基が該窒素と共に、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の複素環式環を形成し；
式中、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、互いに対してｓｙｎ配置に配向された２個の置換基であり、ここでは、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは独立に、水素、および１から６個の炭素を含む任意選択で置換された有機残基から選択され；
式中、Ｒ４は、水素、ハロゲン、ＯＲ、シアノ、ニトロ、ＳＲ、Ｎ（Ｒ）２、および、１から１２個の炭素を含む任意選択で置換された有機残基から選択され；
式中、Ｒ５は、水素、ハロゲン、ＯＲ、シアノ、ニトロ、ＳＲ、Ｎ（Ｒ）２、および、１から６個の炭素を含む任意選択で置換された有機残基から独立に選択される２個の置換基を含み；
式中、Ｒ６は、水素、ハロゲン、ＯＲ、シアノ、ニトロ ＳＲ、Ｎ（Ｒ）２、および、１から６個の炭素原子を含む任意選択で置換された有機残基から独立に選択される５個の置換基を含む）
またはその医薬として許容され得る誘導体。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｃ３〜Ｃ１２単環式または二環式シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１２単環式または二環式シクロアルケニル、３〜１２員の単環式または二環式の飽和または部分的不飽和ヘテロシクリル、フェニル、８〜１０員のアリール、あるいは、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール、から選択される任意選択で置換された基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが独立に、水素、および１から６個の炭素を含む任意選択で置換された有機残基から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４が、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルまたはＣ２〜Ｃ１２アルケニルまたはＣ２〜Ｃ１２アルキニル、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ１２ヘテロアルキルまたはＣ２〜Ｃ１２ヘテロアルケニルまたはＣ２〜Ｃ１２ヘテロアルキニル、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ１２ヘテロシクロアルケニル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリールから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
各Ｒ５が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
各Ｒ６が独立に、水素、ハロゲン、および、１から６個の炭素を含む任意選択で置換された有機残基から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
前記化合物の存在下でのＪＡＲ細胞における非最大濃度のグリシンに対する応答が、該化合物の非存在下での同等のＪＡＲ細胞のグリシンに対する応答と比較して低下を示す通り、グリシンに対するＧｌｙＴ１受容体応答を阻害する、ＩＣ５０が約１００μＭ未満である請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
ある化合物を調製する方法であって、次式によって表される構造を有する第１の化合物：
【化７５】
（式中、Ｒ２ａおよびＲ２ｂはそれぞれ、水素、ハロゲン、ＯＲ、ニトリル、ニトロ、ＳＲ、Ｎ（Ｒ）２、および、１から６個の炭素を含む任意選択で置換された有機残基から独立に選択される２個の置換基を含み；
式中、各Ｒは独立に、水素、または任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族である、あるいは同じ窒素上の２個のＲ基が該窒素と共に、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の複素環式環を形成し；
式中、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、互いに対してｓｙｎ配置に配向された２個の置換基であり、ここでは、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは独立に、水素、および１から６個の炭素を含む任意選択で置換された有機残基から選択され；
式中、Ｒ４は、水素、ハロゲン、ＯＲ、シアノ、ニトロ、ＳＲ、Ｎ（Ｒ）２、および、１から１２個の炭素を含む任意選択で置換された有機残基から選択され；
式中、Ｒ５は、水素、ハロゲン、ＯＲ、シアノ、ニトロ、ＳＲ、Ｎ（Ｒ）２、および、１から６個の炭素を含む任意選択で置換された有機残基から独立に選択される２個の置換基を含み；
式中、Ｇは、水素、保護基、または次式によって表される構造であり：
【化７６】
式中、Ｒ８は、１から１２個の炭素原子を含む任意選択で置換された有機残基である）
またはその誘導体と、
次式によって表される構造を有する第２の化合物：
【化７７】
（式中、Ｒ６は、水素、ハロゲン、ＯＲ、シアノ、ニトロ ＳＲ、Ｎ（Ｒ）２、および、１から６個の炭素原子を含む任意選択で置換された有機残基から独立に選択される５個の置換基を含み；
式中、Ｘは、脱離基である）
またはその合成等価物とを反応させるステップを含む方法。
【請求項９】
Ｒ１が、Ｃ３〜Ｃ１２単環式または二環式シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１２単環式または二環式シクロアルケニル、３〜１２員の単環式または二環式の飽和または部分的不飽和ヘテロシクリル、フェニル、８〜１０員のアリール、あるいは、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール、から選択される任意選択で置換された基である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ４が、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルまたはＣ２〜Ｃ１２アルケニルまたはＣ２〜Ｃ１２アルキニル、任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ１２ヘテロアルキルまたはＣ２〜Ｃ１２ヘテロアルケニルまたはＣ２〜Ｃ１２ヘテロアルキニル、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ１２シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ１２ヘテロシクロアルケニル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリールから選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
哺乳動物におけるグリシン作動性またはグルタミン酸作動性神経伝達機能異常に伴う障害を処置する方法であって、該哺乳動物における該障害を処置するのに有効な投薬量および量の、次式によって表される構造を有する少なくとも１種の化合物：
【化７８】
（式中、Ｒ１は、１から１２個の炭素原子を含む任意選択で置換された有機残基であり；
式中、Ｒ２ａおよびＲ２ｂはそれぞれ、水素、ハロゲン、ＯＲ、ニトリル、ニトロ、ＳＲ、Ｎ（Ｒ）２、および、１から６個の炭素を含む任意選択で置換された有機残基から独立に選択される２個の置換基を含み；式中、各Ｒは独立に、水素、または任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族である、あるいは同じ窒素上の２個のＲ基が該窒素と共に、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の複素環式環を形成し；
式中、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、互いに対してｓｙｎ配置に配向された２個の置換基であり、ここでは、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは独立に、水素、および１から６個の炭素を含む任意選択で置換された有機残基から選択され；
式中、Ｒ４は、水素、ハロゲン、ＯＲ、シアノ、ニトロ、ＳＲ、Ｎ（Ｒ）２、および、１から１２個の炭素を含む任意選択で置換された有機残基から選択され；
式中、Ｒ５は、水素、ハロゲン、ＯＲ、シアノ、ニトロ、ＳＲ、Ｎ（Ｒ）２、および、１から６個の炭素を含む任意選択で置換された有機残基から独立に選択される２個の置換基を含み；
式中、Ｒ６は、水素、ハロゲン、ＯＲ、シアノ、ニトロ ＳＲ、Ｎ（Ｒ）２、および、１から６個の炭素原子を含む任意選択で置換された有機残基から独立に選択される５個の置換基を含む）
またはその医薬として許容され得る誘導体を、該哺乳動物に投与するステップを含む方法。
【請求項１２】
前記障害が、精神病、統合失調症、行為障害、破壊的行動障害、双極性障害、不安の精神病性エピソード、精神病に伴う不安症、精神病性気分障害（重度の大うつ病性障害など）；精神病性障害に伴う気分障害、急性躁病、双極性障害に伴ううつ病、統合失調症に伴う気分障害、精神遅滞の行動的徴候、行為障害、自閉症性障害；運動障害、トゥレット症候群、無動−硬直症候群、パーキンソン病に伴う運動障害、遅発性ジスキネジー、薬物誘発性ジスキネジー、神経変性に基づくジスキネジー、注意欠陥多動性障害、認知障害、認知症、および記憶障害から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記障害が統合失調症である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記障害が、ｇｌｙＴ１受容体の活性異常に伴う神経および／または精神障害である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
前記障害が、統合失調症、精神病、「統合失調症圏」障害、うつ病、双極性障害、認知障害、せん妄、健忘障害、不安障害、注意障害、肥満症、摂食障害、およびＮＭＤＡ受容体関連障害：から選択されるグルタミン酸作動性神経伝達機能異常に伴う神経または精神障害である、請求項１１に記載の方法。
【公表番号】特表２０１２−５１４００６（Ｐ２０１２−５１４００６Ａ）
【公表日】平成２４年６月２１日（２０１２．６．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５４３７１７（Ｐ２０１１−５４３７１７）
【出願日】平成２１年１２月２９日（２００９．１２．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０６９７１６
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０７８３４８
【国際公開日】平成２２年７月８日（２０１０．７．８）
【出願人】（５００１６７８８１）バンダービルト ユニバーシティ (11)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年６月２１日（２０１２．６．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１２月２９日（２００９．１２．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０６９７１６
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０７８３４８
【国際公開日】平成２２年７月８日（２０１０．７．８）
【出願人】（５００１６７８８１）バンダービルト ユニバーシティ (11)
【Ｆターム（参考）】
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