６−置換フェノキシクロマンカルボン酸誘導体
式Ｉの化合物：
（式中、Ａ１、Ａ２、Ｗ、Ｌ、Ｇ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は明細書で示した意味を有する）は免疫疾患の治療において有用なＤＰ２受容体調節物質である。本発明による化合物は、ＤＰ２拮抗薬であることが見出されており、喘息およびアレルギー性炎症などの免疫疾患の治療において有用である。本発明によるある化合物は、１つ以上の不斉中心を含み得、そのため、ラセミ混合物などの異性体混合物で、または鏡像異性的に純粋な形態で調製および単離され得ることは認識されるであろう。
（式中、Ａ１、Ａ２、Ｗ、Ｌ、Ｇ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は明細書で示した意味を有する）は免疫疾患の治療において有用なＤＰ２受容体調節物質である。本発明による化合物は、ＤＰ２拮抗薬であることが見出されており、喘息およびアレルギー性炎症などの免疫疾患の治療において有用である。本発明によるある化合物は、１つ以上の不斉中心を含み得、そのため、ラセミ混合物などの異性体混合物で、または鏡像異性的に純粋な形態で調製および単離され得ることは認識されるであろう。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉの化合物、またはその塩：
【化２４２】
（式中、
Ａ１は水素、ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＯＭｅ、（１〜４Ｃアルキル）またはシクロプロピルであり、
Ａ２は水素、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、（１〜４Ｃアルキル）またはシクロプロピルであり、
Ｗは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１−または−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、水素またはメチルであり、
Ｌは結合、−（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−（ＣＲａＲｂ）ｍ−（ＣＲ５Ｒ６）−＊、（２〜４Ｃ）アルケニレン、−Ｏ（１〜４Ｃアルキル）−＊、−（１〜４Ｃアルキル）−Ｏ−＊、−（１〜４Ｃアルキル）−Ｓ−＊、（３〜６Ｃ）シクロアルキレンまたはｈｅｔＣｙｃ１であり、ここで、＊は、Ｇへの結合点を示し、ただし、Ｗが−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）−である場合、Ｌは−（ＣＨ＝ＣＨ）−ではなく、
ｍは０、１または２であり、
ｎは０または１であり、
ＲａおよびＲｂは、水素および（１〜４Ｃアルキル）から独立して選択され、
Ｒ３は水素、（１〜４Ｃアルキル）またはＣＨ２ＯＨであり、
Ｒ４は水素またはメチルであり、
Ｒ５は水素、（１〜４Ｃアルキル）、ＯＨ、−Ｏ（１〜４Ｃアルキル）またはＦであり、
Ｒ６は水素、Ｆまたはメチルであり、
あるいはＲ５およびＲ６はそれらが結合する炭素と一緒になって、シクロプロピル環を形成し、
ｈｅｔＣｙｃ１は下記式：
【化２４３】
を有する基であり、式中、ｔは１または２であり、ｐは０または１であり、＊は、Ｇへの結合点を示し、
ＧはＡｒ１、Ａｒ２、ナフチル、ＣｌおよびＯＭｅから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたベンゾ−縮合（５〜６Ｃ）シクロアルキル環、ＯおよびＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有するベンゾ−縮合５〜６員複素環、（１〜４）アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換された（３〜６Ｃ）シクロアルキル環、オキサスピロノナニル環、またはｔ−ブチルであり、
Ａｒ１はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、（１〜４Ｃ）アルキル、ＯＨ、−Ｏ（１〜４Ｃアルキル）、−Ｓ（１−３Ｃアルキル）、−ＳＣＦ３、シクロプロピル、−ＣＨ２Ｎ（１〜３Ｃアルキル）２、−Ｏ−（２〜３Ｃ）フルオロアルキル、−Ｏ−（１〜３Ｃ）ジフルオロアルキル、−Ｏ−（１〜３Ｃ）トリフルオロアルキル、−ＯＣＨ２（シクロプロピル）、および（３〜４Ｃ）アルキニルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
Ａｒ２はＡｒ３、−Ｏ−Ａｒ４、ｈｅｔＡｒ１または−Ｏ−ｈｅｔＡｒ２で置換されたフェニルであり、ここで、Ａｒ２はＦ、ＣｌおよびＣＦ３から独立して選択される１つ以上の置換基で任意にさらに置換されており、
Ａｒ３はＦ、Ｃｌ、Ｂｒおよび（１〜４Ｃアルキル）から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
Ａｒ４はＦ、Ｃｌ、Ｂｒおよび（１〜４Ｃアルキル）から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
ｈｅｔＡｒ１は１〜２つの窒素原子を有し、（１〜４Ｃアルキル）から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換された６員ヘテロアリールであり、
ｈｅｔＡｒ２は１〜２つの窒素原子を有し、（１〜４Ｃアルキル）およびＣＦ３から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換された６員ヘテロアリールであり、
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂおよびＲ８はそれぞれ独立して水素またはメチルであり、
Ｒ９は水素、メチル、フルオロまたはＮＯ２であり、そして
Ｒ１０は水素、メチルまたはフルオロである）。
【請求項２】
Ｗが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１−である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｌが結合、−（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−（ＣＲａＲｂ）ｍ−（ＣＲ５Ｒ６）−＊、および（３〜６Ｃ）シクロアルキレンから選択され、そして
ＧがＡｒ１、Ａｒ２、および（３〜６Ｃ）シクロアルキル環から選択される、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｌが結合および−（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−（ＣＲａＲｂ）ｍ−（ＣＲ５Ｒ６）−＊から選択される、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
ＬがｈｅｔＣｙｃ１、−Ｏ（１〜４Ｃアルキル）−＊、−（１〜４Ｃアルキル）−Ｏ−＊および−（１〜４Ｃアルキル）−Ｓ−＊から選択される、請求項１または２記載の化合物。
【請求項６】
ＧがＡｒ１またはＡｒ２である、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ａｒ１がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、メチル、エチル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ＯＨ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ＳＭｅ、ＳＣＦ３、シクロプロピル、ＣＨ２ＮＭｅ２、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２（シクロプロピル）、およびプロピニルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
Ａｒ３がフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、３，４−メジチルフェニル、および２，３−メジチルフェニルから選択され、
−Ｏ−Ａｒ４が下記式：
【化２４４】
（式中、Ｘ１およびＸ２はフルオロ、クロロおよびブロモから独立して選択される）
を有する基から選択され、
ｈｅｔＡｒ１がピリジルおよびピリミジル環から選択され、それらの各々が１つ以上の（１〜４Ｃアルキル）基で任意に置換されており、
Ｏ−ｈｅｔＡｒ２がピリジニルオキシおよびピリミジニルオキシ環から選択され、それらの各々がＣＦ３で任意にさらに置換されている、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｇが（３〜６Ｃ）シクロアルキル環である、請求項１〜２のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ａ１がＣｌ、ＣＮおよびシクロプロピルから選択され、Ａ２がＨ、Ｃｌおよびシクロプロピルから選択される、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ａ１がＣＮ、Ｃｌまたはシクロプロピルである、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
Ａ１がＣＮである、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ａ１がＣｌである、請求項１０記載の化合物。
【請求項１３】
Ａ２が水素およびシクロプロピルから選択される、請求項１０記載の化合物。
【請求項１４】
Ａ１がＣＮ、Ｃｌまたはシクロプロピルであり、
Ａ２が水素、Ｃｌ、Ｂｒ、またはシクロプロピルであり、
Ｗが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｌが結合または−（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−（ＣＲａＲｂ）ｍ−（ＣＲ５Ｒ６）−であり、そして
ＧがＡｒ１、Ａｒ２、ナフチル、または（１〜４）アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換された（３〜６Ｃ）シクロアルキル環である、請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
ＧがＡｒ１であり、ここで、Ａｒ１がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、メチル、エチル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ＯＨ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ＳＭｅ、ＳＣＦ３、シクロプロピル、ＣＨ２ＮＭｅ２、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２（シクロプロピル）、およびプロピニルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルである、請求項１３記載の化合物。
【請求項１６】
Ｌが結合またはＣＨ２ＣＨ２である、請求項１４または１５記載の化合物。
【請求項１７】
Ａｒ１が１〜３つの前記置換基で置換されている、請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂおよびＲ８がそれぞれ、水素である、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ９およびＲ１０がそれぞれ、水素である、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれか１つに記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される希釈剤または担体を含む、薬学的組成物。
【請求項２１】
哺乳類に治療的有効量の、請求項１〜１９のいずれか１つに記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、哺乳類において免疫障害を治療する方法。
【請求項２２】
免疫障害を治療するための、請求項１〜１９のいずれか１つに記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
（ａ）Ａ１がＣＮであり、Ａ２が水素である式Ｉの化合物に対し、式（ＩＩ）：
【化２４５】
（式中、Ｐ１は水素原子またはカルボキシル保護基を表し、Ｚ１は脱離原子または基を表す）
を有する対応する化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化２４６】
を有する対応する化合物と、塩基の存在下で反応させること、あるいは
（ｂ）式（ＩＶ）：
【化２４７】
（式中、Ｐ２はＰ１に対して規定した通りであり、Ｚ２は−ＮＨ２または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨを表す）
の化合物、またはその反応性誘導体を、式（Ｖ）：
【化２４８】
（式中、Ｚ３はそれぞれ、ＯＣ（＝Ｏ）またはＮＨを表す）
の化合物、またはその反応性誘導体とカップリングさせること、あるいは
（ｃ）Ａ１がＣｌ、（１〜４Ｃアルキル）、ＯＭｅまたはシクロプロピルであり、Ａ２が（１〜４Ｃアルキル）、クロロ、ブロモまたはシクロプロピルである式Ｉの化合物に対し、式（ＶＩ）：
【化２４９】
（式中、Ｐ３はＰ１に対して規定した通りであり、Ａ１はＣｌ、（１〜４Ｃアルキル）、またはシクロプロピルであり、Ａ２は（１〜４Ｃアルキル）、クロロ、ブロモまたはシクロプロピルである）
を有する化合物を、式（ＶＩＩ）：
【化２５０】
（式中、Ｅは電子求引基であり、Ｚ４は脱離原子である）
を有する対応する化合物と、塩基の存在下で、カップリングさせ、所望であれば、前記電子求引基を除去すること、あるいは
（ｄ）ＧがＡｒｘであり、ここで、Ａｒｘは（１）シクロプロピルまたは（１〜４Ｃアルキル）で置換され、Ａｒ１に対して規定したように、任意にさらに置換されたＡｒ１、または（２）Ａｒ３で置換され、ＦまたはＣｌで任意にさらに置換されたフェニルであるＡｒ２である式Ｉの化合物に対し、式（ＶＩＩＩ）：
【化２５１】
（式中、Ｐ４はＰ１に対して規定した通りであり、Ｚ５は脱離原子または基である）
を有する対応する化合物を、式Ｙ−Ｂ（ＯＨ）２（式中、Ｙはシクロプロピル、（１〜４Ｃアルキル）またはＡｒ３である）を有する化合物と、遷移金属触媒およびリガンドの存在下で反応させること、あるいは
（ｅ）Ｌが結合であり、ＧがＡｒ１またはＡｒ２である式Ｉの化合物に対し、式（ＩＸ）：
【化２５２】
（式中、Ｐ５はＰ１に対して規定した通りである）
を有する対応する化合物を、式Ａｒ１−Ｚ６またはＡｒ２−Ｚ６（式中、Ｚ６は脱離原子または基である）を有する化合物と、金属触媒およびリガンドの存在下で反応させること、あるいは
（ｆ）Ａ１がクロロであり、Ａ２がシクロプロピルであり、Ｒ９およびＲ１０が水素でありＷがＣ（＝Ｏ）ＮＨである式Ｉの化合物に対し、式（Ｘ）：
【化２５３】
（式中、Ｐ６はＰ１に対して規定した通りであり、Ｅは電子求引基であり、ＢはＯ−ｔｅｒｔブチル、ＮＨ２またはＮＨ−Ｌ−Ｇである）
を有する対応する化合物を、約２当量のシクロプロピルボロン酸と、適した塩基、金属触媒、およびリガンドの存在下、約１００℃〜約１５０℃の間の温度で反応させ、続いて、所望であれば、電子求引基を除去し、ＢがＯ−ｔＢｕである場合は式Ｈ２Ｎ−Ｌ−Ｇを有する化合物とカップリングさせ、またはＢがＮＨ２である場合は式Ｘ−Ｌ−Ｇ（式中、Ｘは脱離基または原子である）を有する化合物とカップリングさせること、あるいは
（ｇ）Ａ１がシクロプロピルであり、Ａ２がシクロプロピルであり、Ｒ９およびＲ１０が水素であり、ＷがＣ（＝Ｏ）ＮＨである式Ｉの化合物に対し、式（Ｘ）を有する対応する化合物を、約４当量のシクロプロピルボロン酸と、適した塩基、金属触媒、およびリガンドの存在下、約１００℃〜約１５０℃の間の温度で反応させ、続いて、所望であれば、電子求引基を除去し、ＢがＯ−ｔＢｕである場合は式Ｈ２Ｎ−Ｌ−Ｇを有する化合物とカップリングさせ、またはＢがＮＨ２である場合は式Ｘ−Ｌ−Ｇ（式中、Ｘは脱離基または原子である）を有する化合物とカップリングさせること、あるいは
（ｈ）Ａ１がシクロプロピルであり、Ａ２が水素であり、Ｒ９およびＲ１０が水素であり、ＷがＣ（＝Ｏ）ＮＨである式Ｉの化合物に対し、式（ＸＩ）
【化２５４】
を有する対応する化合物を、約３当量のシクロプロピルボロン酸と、適した塩基、金属触媒、およびリガンドの存在下、約９０℃〜約１５０℃の間、例えば１２０℃の温度で反応させ、続いて、所望であれば、電子求引基を除去し、ＢがＯ−ｔＢｕである場合は式Ｈ２Ｎ−Ｌ−Ｇを有する化合物とカップリングさせ、またはＢがＮＨ２である場合は式Ｘ−Ｌ−Ｇ（式中、Ｘは脱離基または原子である）を有する化合物とカップリングさせること、ならびに
任意の１つまたは複数の保護基を除去し、所望であれば、塩を形成させること
を含む、請求項１の化合物を調製するための方法。
【請求項２４】
一般式Ｉｅの化合物またはその塩：
【化２５５】
（式中、
Ｐｇはカルボキシル保護基であり、
Ａ１は水素、ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＯＭｅ、（１〜４Ｃアルキル）またはシクロプロピルであり、
Ａ２は水素、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、（１〜４Ｃアルキル）またはシクロプロピルであり、
Ｗは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１−または−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、水素またはメチルであり、
Ｌは結合、−（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−（ＣＲａＲｂ）ｍ−（ＣＲ５Ｒ６）−＊、（２〜４Ｃ）アルケニレン、−Ｏ（１〜４Ｃアルキル）−＊、−（１〜４Ｃアルキル）−Ｏ−＊、−（１〜４Ｃアルキル）−Ｓ−＊（３〜６Ｃ）シクロアルキレンまたはｈｅｔＣｙｃ１であり、ここで、＊は、Ｇへの結合点を示し、ただし、Ｗが−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）−である場合、Ｌは−（ＣＨ＝ＣＨ）−ではなく、
ｍは０、１または２であり、
ｎは０または１であり、
ＲａおよびＲｂは、水素および（１〜４Ｃアルキル）から独立して選択され、
Ｒ３は水素、（１〜４Ｃアルキル）またはＣＨ２ＯＨであり、
Ｒ４は水素またはメチルであり、
Ｒ５は水素、（１〜４Ｃアルキル）、ＯＨ、−Ｏ（１〜４Ｃアルキル）またはＦであり、
Ｒ６は水素、Ｆまたはメチルであり、
あるいはＲ５およびＲ６はそれらが結合する炭素と一緒になって、シクロプロピル環を形成し、
ｈｅｔＣｙｃ１は下記式：
【化２５６】
を有する基であり、式中、ｔは１または２であり、ｐは０または１であり、＊は、Ｇへの結合点を示し、
ＧはＡｒ１、Ａｒ２、ナフチル、ＣｌおよびＯＭｅから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたベンゾ−縮合（５〜６Ｃ）シクロアルキル環、ＯおよびＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有するベンゾ−縮合５〜６員複素環、（１〜４）アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換された（３〜６Ｃ）シクロアルキル環、オキサスピロノナニル環、またはｔ−ブチルであり、
Ａｒ１はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、（１〜４Ｃ）アルキル、ＯＨ、−Ｏ（１〜４Ｃアルキル）、−Ｓ（１−３Ｃアルキル）、−ＳＣＦ３、シクロプロピル、−ＣＨ２Ｎ（１〜３Ｃアルキル）２、−Ｏ−（２〜３Ｃ）フルオロアルキル、−Ｏ−（１〜３Ｃ）ジフルオロアルキル、−Ｏ−（１〜３Ｃ）トリフルオロアルキル、−ＯＣＨ２（シクロプロピル）、および（３〜４Ｃ）アルキニルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
Ａｒ２はＡｒ３、−Ｏ−Ａｒ４、ｈｅｔＡｒ１または−Ｏ−ｈｅｔＡｒ２で置換されたフェニルであり、ここで、Ａｒ２はＦ、ＣｌおよびＣＦ３から独立して選択される１つ以上の置換基で任意にさらに置換されており、
Ａｒ３はＦ、Ｃｌ、Ｂｒおよび（１〜４Ｃアルキル）から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
Ａｒ４はＦ、Ｃｌ、Ｂｒおよび（１〜４Ｃアルキル）から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
ｈｅｔＡｒ１は１〜２つの窒素原子を有し、（１〜４Ｃアルキル）から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換された６員ヘテロアリールであり、
ｈｅｔＡｒ２は１〜２つの窒素原子を有し、（１〜４Ｃアルキル）およびＣＦ３から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換された６員ヘテロアリールであり、
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂおよびＲ８はそれぞれ独立して水素またはメチルであり、
Ｒ９は水素、メチル、フルオロまたはＮＯ２であり、そして
Ｒ１０は水素、メチルまたはフルオロである）。
【請求項２５】
酸形態である、請求項１記載の化合物。
【請求項２６】
ナトリウム塩である、請求項１記載の化合物。
【請求項２７】
請求項１に記載され、実施例１〜２３９のいずれか１つで指名された式Ｉの化合物。
【請求項２８】
ナトリウム塩である、請求項２７記載の化合物。
【請求項１】
一般式Ｉの化合物、またはその塩：
【化２４２】
（式中、
Ａ１は水素、ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＯＭｅ、（１〜４Ｃアルキル）またはシクロプロピルであり、
Ａ２は水素、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、（１〜４Ｃアルキル）またはシクロプロピルであり、
Ｗは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１−または−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、水素またはメチルであり、
Ｌは結合、−（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−（ＣＲａＲｂ）ｍ−（ＣＲ５Ｒ６）−＊、（２〜４Ｃ）アルケニレン、−Ｏ（１〜４Ｃアルキル）−＊、−（１〜４Ｃアルキル）−Ｏ−＊、−（１〜４Ｃアルキル）−Ｓ−＊、（３〜６Ｃ）シクロアルキレンまたはｈｅｔＣｙｃ１であり、ここで、＊は、Ｇへの結合点を示し、ただし、Ｗが−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）−である場合、Ｌは−（ＣＨ＝ＣＨ）−ではなく、
ｍは０、１または２であり、
ｎは０または１であり、
ＲａおよびＲｂは、水素および（１〜４Ｃアルキル）から独立して選択され、
Ｒ３は水素、（１〜４Ｃアルキル）またはＣＨ２ＯＨであり、
Ｒ４は水素またはメチルであり、
Ｒ５は水素、（１〜４Ｃアルキル）、ＯＨ、−Ｏ（１〜４Ｃアルキル）またはＦであり、
Ｒ６は水素、Ｆまたはメチルであり、
あるいはＲ５およびＲ６はそれらが結合する炭素と一緒になって、シクロプロピル環を形成し、
ｈｅｔＣｙｃ１は下記式：
【化２４３】
を有する基であり、式中、ｔは１または２であり、ｐは０または１であり、＊は、Ｇへの結合点を示し、
ＧはＡｒ１、Ａｒ２、ナフチル、ＣｌおよびＯＭｅから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたベンゾ−縮合（５〜６Ｃ）シクロアルキル環、ＯおよびＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有するベンゾ−縮合５〜６員複素環、（１〜４）アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換された（３〜６Ｃ）シクロアルキル環、オキサスピロノナニル環、またはｔ−ブチルであり、
Ａｒ１はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、（１〜４Ｃ）アルキル、ＯＨ、−Ｏ（１〜４Ｃアルキル）、−Ｓ（１−３Ｃアルキル）、−ＳＣＦ３、シクロプロピル、−ＣＨ２Ｎ（１〜３Ｃアルキル）２、−Ｏ−（２〜３Ｃ）フルオロアルキル、−Ｏ−（１〜３Ｃ）ジフルオロアルキル、−Ｏ−（１〜３Ｃ）トリフルオロアルキル、−ＯＣＨ２（シクロプロピル）、および（３〜４Ｃ）アルキニルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
Ａｒ２はＡｒ３、−Ｏ−Ａｒ４、ｈｅｔＡｒ１または−Ｏ−ｈｅｔＡｒ２で置換されたフェニルであり、ここで、Ａｒ２はＦ、ＣｌおよびＣＦ３から独立して選択される１つ以上の置換基で任意にさらに置換されており、
Ａｒ３はＦ、Ｃｌ、Ｂｒおよび（１〜４Ｃアルキル）から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
Ａｒ４はＦ、Ｃｌ、Ｂｒおよび（１〜４Ｃアルキル）から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
ｈｅｔＡｒ１は１〜２つの窒素原子を有し、（１〜４Ｃアルキル）から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換された６員ヘテロアリールであり、
ｈｅｔＡｒ２は１〜２つの窒素原子を有し、（１〜４Ｃアルキル）およびＣＦ３から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換された６員ヘテロアリールであり、
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂおよびＲ８はそれぞれ独立して水素またはメチルであり、
Ｒ９は水素、メチル、フルオロまたはＮＯ２であり、そして
Ｒ１０は水素、メチルまたはフルオロである）。
【請求項２】
Ｗが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１−である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｌが結合、−（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−（ＣＲａＲｂ）ｍ−（ＣＲ５Ｒ６）−＊、および（３〜６Ｃ）シクロアルキレンから選択され、そして
ＧがＡｒ１、Ａｒ２、および（３〜６Ｃ）シクロアルキル環から選択される、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｌが結合および−（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−（ＣＲａＲｂ）ｍ−（ＣＲ５Ｒ６）−＊から選択される、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
ＬがｈｅｔＣｙｃ１、−Ｏ（１〜４Ｃアルキル）−＊、−（１〜４Ｃアルキル）−Ｏ−＊および−（１〜４Ｃアルキル）−Ｓ−＊から選択される、請求項１または２記載の化合物。
【請求項６】
ＧがＡｒ１またはＡｒ２である、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ａｒ１がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、メチル、エチル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ＯＨ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ＳＭｅ、ＳＣＦ３、シクロプロピル、ＣＨ２ＮＭｅ２、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２（シクロプロピル）、およびプロピニルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
Ａｒ３がフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、３，４−メジチルフェニル、および２，３−メジチルフェニルから選択され、
−Ｏ−Ａｒ４が下記式：
【化２４４】
（式中、Ｘ１およびＸ２はフルオロ、クロロおよびブロモから独立して選択される）
を有する基から選択され、
ｈｅｔＡｒ１がピリジルおよびピリミジル環から選択され、それらの各々が１つ以上の（１〜４Ｃアルキル）基で任意に置換されており、
Ｏ−ｈｅｔＡｒ２がピリジニルオキシおよびピリミジニルオキシ環から選択され、それらの各々がＣＦ３で任意にさらに置換されている、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｇが（３〜６Ｃ）シクロアルキル環である、請求項１〜２のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ａ１がＣｌ、ＣＮおよびシクロプロピルから選択され、Ａ２がＨ、Ｃｌおよびシクロプロピルから選択される、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ａ１がＣＮ、Ｃｌまたはシクロプロピルである、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
Ａ１がＣＮである、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ａ１がＣｌである、請求項１０記載の化合物。
【請求項１３】
Ａ２が水素およびシクロプロピルから選択される、請求項１０記載の化合物。
【請求項１４】
Ａ１がＣＮ、Ｃｌまたはシクロプロピルであり、
Ａ２が水素、Ｃｌ、Ｂｒ、またはシクロプロピルであり、
Ｗが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり、
Ｌが結合または−（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−（ＣＲａＲｂ）ｍ−（ＣＲ５Ｒ６）−であり、そして
ＧがＡｒ１、Ａｒ２、ナフチル、または（１〜４）アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換された（３〜６Ｃ）シクロアルキル環である、請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
ＧがＡｒ１であり、ここで、Ａｒ１がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、メチル、エチル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ＯＨ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ＳＭｅ、ＳＣＦ３、シクロプロピル、ＣＨ２ＮＭｅ２、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２（シクロプロピル）、およびプロピニルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルである、請求項１３記載の化合物。
【請求項１６】
Ｌが結合またはＣＨ２ＣＨ２である、請求項１４または１５記載の化合物。
【請求項１７】
Ａｒ１が１〜３つの前記置換基で置換されている、請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂおよびＲ８がそれぞれ、水素である、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ９およびＲ１０がそれぞれ、水素である、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれか１つに記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される希釈剤または担体を含む、薬学的組成物。
【請求項２１】
哺乳類に治療的有効量の、請求項１〜１９のいずれか１つに記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、哺乳類において免疫障害を治療する方法。
【請求項２２】
免疫障害を治療するための、請求項１〜１９のいずれか１つに記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
（ａ）Ａ１がＣＮであり、Ａ２が水素である式Ｉの化合物に対し、式（ＩＩ）：
【化２４５】
（式中、Ｐ１は水素原子またはカルボキシル保護基を表し、Ｚ１は脱離原子または基を表す）
を有する対応する化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化２４６】
を有する対応する化合物と、塩基の存在下で反応させること、あるいは
（ｂ）式（ＩＶ）：
【化２４７】
（式中、Ｐ２はＰ１に対して規定した通りであり、Ｚ２は−ＮＨ２または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨを表す）
の化合物、またはその反応性誘導体を、式（Ｖ）：
【化２４８】
（式中、Ｚ３はそれぞれ、ＯＣ（＝Ｏ）またはＮＨを表す）
の化合物、またはその反応性誘導体とカップリングさせること、あるいは
（ｃ）Ａ１がＣｌ、（１〜４Ｃアルキル）、ＯＭｅまたはシクロプロピルであり、Ａ２が（１〜４Ｃアルキル）、クロロ、ブロモまたはシクロプロピルである式Ｉの化合物に対し、式（ＶＩ）：
【化２４９】
（式中、Ｐ３はＰ１に対して規定した通りであり、Ａ１はＣｌ、（１〜４Ｃアルキル）、またはシクロプロピルであり、Ａ２は（１〜４Ｃアルキル）、クロロ、ブロモまたはシクロプロピルである）
を有する化合物を、式（ＶＩＩ）：
【化２５０】
（式中、Ｅは電子求引基であり、Ｚ４は脱離原子である）
を有する対応する化合物と、塩基の存在下で、カップリングさせ、所望であれば、前記電子求引基を除去すること、あるいは
（ｄ）ＧがＡｒｘであり、ここで、Ａｒｘは（１）シクロプロピルまたは（１〜４Ｃアルキル）で置換され、Ａｒ１に対して規定したように、任意にさらに置換されたＡｒ１、または（２）Ａｒ３で置換され、ＦまたはＣｌで任意にさらに置換されたフェニルであるＡｒ２である式Ｉの化合物に対し、式（ＶＩＩＩ）：
【化２５１】
（式中、Ｐ４はＰ１に対して規定した通りであり、Ｚ５は脱離原子または基である）
を有する対応する化合物を、式Ｙ−Ｂ（ＯＨ）２（式中、Ｙはシクロプロピル、（１〜４Ｃアルキル）またはＡｒ３である）を有する化合物と、遷移金属触媒およびリガンドの存在下で反応させること、あるいは
（ｅ）Ｌが結合であり、ＧがＡｒ１またはＡｒ２である式Ｉの化合物に対し、式（ＩＸ）：
【化２５２】
（式中、Ｐ５はＰ１に対して規定した通りである）
を有する対応する化合物を、式Ａｒ１−Ｚ６またはＡｒ２−Ｚ６（式中、Ｚ６は脱離原子または基である）を有する化合物と、金属触媒およびリガンドの存在下で反応させること、あるいは
（ｆ）Ａ１がクロロであり、Ａ２がシクロプロピルであり、Ｒ９およびＲ１０が水素でありＷがＣ（＝Ｏ）ＮＨである式Ｉの化合物に対し、式（Ｘ）：
【化２５３】
（式中、Ｐ６はＰ１に対して規定した通りであり、Ｅは電子求引基であり、ＢはＯ−ｔｅｒｔブチル、ＮＨ２またはＮＨ−Ｌ−Ｇである）
を有する対応する化合物を、約２当量のシクロプロピルボロン酸と、適した塩基、金属触媒、およびリガンドの存在下、約１００℃〜約１５０℃の間の温度で反応させ、続いて、所望であれば、電子求引基を除去し、ＢがＯ−ｔＢｕである場合は式Ｈ２Ｎ−Ｌ−Ｇを有する化合物とカップリングさせ、またはＢがＮＨ２である場合は式Ｘ−Ｌ−Ｇ（式中、Ｘは脱離基または原子である）を有する化合物とカップリングさせること、あるいは
（ｇ）Ａ１がシクロプロピルであり、Ａ２がシクロプロピルであり、Ｒ９およびＲ１０が水素であり、ＷがＣ（＝Ｏ）ＮＨである式Ｉの化合物に対し、式（Ｘ）を有する対応する化合物を、約４当量のシクロプロピルボロン酸と、適した塩基、金属触媒、およびリガンドの存在下、約１００℃〜約１５０℃の間の温度で反応させ、続いて、所望であれば、電子求引基を除去し、ＢがＯ−ｔＢｕである場合は式Ｈ２Ｎ−Ｌ−Ｇを有する化合物とカップリングさせ、またはＢがＮＨ２である場合は式Ｘ−Ｌ−Ｇ（式中、Ｘは脱離基または原子である）を有する化合物とカップリングさせること、あるいは
（ｈ）Ａ１がシクロプロピルであり、Ａ２が水素であり、Ｒ９およびＲ１０が水素であり、ＷがＣ（＝Ｏ）ＮＨである式Ｉの化合物に対し、式（ＸＩ）
【化２５４】
を有する対応する化合物を、約３当量のシクロプロピルボロン酸と、適した塩基、金属触媒、およびリガンドの存在下、約９０℃〜約１５０℃の間、例えば１２０℃の温度で反応させ、続いて、所望であれば、電子求引基を除去し、ＢがＯ−ｔＢｕである場合は式Ｈ２Ｎ−Ｌ−Ｇを有する化合物とカップリングさせ、またはＢがＮＨ２である場合は式Ｘ−Ｌ−Ｇ（式中、Ｘは脱離基または原子である）を有する化合物とカップリングさせること、ならびに
任意の１つまたは複数の保護基を除去し、所望であれば、塩を形成させること
を含む、請求項１の化合物を調製するための方法。
【請求項２４】
一般式Ｉｅの化合物またはその塩：
【化２５５】
（式中、
Ｐｇはカルボキシル保護基であり、
Ａ１は水素、ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＯＭｅ、（１〜４Ｃアルキル）またはシクロプロピルであり、
Ａ２は水素、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、（１〜４Ｃアルキル）またはシクロプロピルであり、
Ｗは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１−または−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、水素またはメチルであり、
Ｌは結合、−（ＣＲ３Ｒ４）ｎ−（ＣＲａＲｂ）ｍ−（ＣＲ５Ｒ６）−＊、（２〜４Ｃ）アルケニレン、−Ｏ（１〜４Ｃアルキル）−＊、−（１〜４Ｃアルキル）−Ｏ−＊、−（１〜４Ｃアルキル）−Ｓ−＊（３〜６Ｃ）シクロアルキレンまたはｈｅｔＣｙｃ１であり、ここで、＊は、Ｇへの結合点を示し、ただし、Ｗが−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）−である場合、Ｌは−（ＣＨ＝ＣＨ）−ではなく、
ｍは０、１または２であり、
ｎは０または１であり、
ＲａおよびＲｂは、水素および（１〜４Ｃアルキル）から独立して選択され、
Ｒ３は水素、（１〜４Ｃアルキル）またはＣＨ２ＯＨであり、
Ｒ４は水素またはメチルであり、
Ｒ５は水素、（１〜４Ｃアルキル）、ＯＨ、−Ｏ（１〜４Ｃアルキル）またはＦであり、
Ｒ６は水素、Ｆまたはメチルであり、
あるいはＲ５およびＲ６はそれらが結合する炭素と一緒になって、シクロプロピル環を形成し、
ｈｅｔＣｙｃ１は下記式：
【化２５６】
を有する基であり、式中、ｔは１または２であり、ｐは０または１であり、＊は、Ｇへの結合点を示し、
ＧはＡｒ１、Ａｒ２、ナフチル、ＣｌおよびＯＭｅから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたベンゾ−縮合（５〜６Ｃ）シクロアルキル環、ＯおよびＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有するベンゾ−縮合５〜６員複素環、（１〜４）アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換された（３〜６Ｃ）シクロアルキル環、オキサスピロノナニル環、またはｔ−ブチルであり、
Ａｒ１はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、（１〜４Ｃ）アルキル、ＯＨ、−Ｏ（１〜４Ｃアルキル）、−Ｓ（１−３Ｃアルキル）、−ＳＣＦ３、シクロプロピル、−ＣＨ２Ｎ（１〜３Ｃアルキル）２、−Ｏ−（２〜３Ｃ）フルオロアルキル、−Ｏ−（１〜３Ｃ）ジフルオロアルキル、−Ｏ−（１〜３Ｃ）トリフルオロアルキル、−ＯＣＨ２（シクロプロピル）、および（３〜４Ｃ）アルキニルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
Ａｒ２はＡｒ３、−Ｏ−Ａｒ４、ｈｅｔＡｒ１または−Ｏ−ｈｅｔＡｒ２で置換されたフェニルであり、ここで、Ａｒ２はＦ、ＣｌおよびＣＦ３から独立して選択される１つ以上の置換基で任意にさらに置換されており、
Ａｒ３はＦ、Ｃｌ、Ｂｒおよび（１〜４Ｃアルキル）から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
Ａｒ４はＦ、Ｃｌ、Ｂｒおよび（１〜４Ｃアルキル）から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
ｈｅｔＡｒ１は１〜２つの窒素原子を有し、（１〜４Ｃアルキル）から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換された６員ヘテロアリールであり、
ｈｅｔＡｒ２は１〜２つの窒素原子を有し、（１〜４Ｃアルキル）およびＣＦ３から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換された６員ヘテロアリールであり、
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂおよびＲ８はそれぞれ独立して水素またはメチルであり、
Ｒ９は水素、メチル、フルオロまたはＮＯ２であり、そして
Ｒ１０は水素、メチルまたはフルオロである）。
【請求項２５】
酸形態である、請求項１記載の化合物。
【請求項２６】
ナトリウム塩である、請求項１記載の化合物。
【請求項２７】
請求項１に記載され、実施例１〜２３９のいずれか１つで指名された式Ｉの化合物。
【請求項２８】
ナトリウム塩である、請求項２７記載の化合物。
【公表番号】特表２０１１−５２６２９０（Ｐ２０１１−５２６２９０Ａ）
【公表日】平成２３年１０月６日（２０１１．１０．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５１６６１４（Ｐ２０１１−５１６６１４）
【出願日】平成２１年６月２４日（２００９．６．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０４８４９９
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１５８４２６
【国際公開日】平成２１年１２月３０日（２００９．１２．３０）
【出願人】（５０４３４４５０９）アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド (87)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年１０月６日（２０１１．１０．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年６月２４日（２００９．６．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０４８４９９
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１５８４２６
【国際公開日】平成２１年１２月３０日（２００９．１２．３０）
【出願人】（５０４３４４５０９）アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド (87)
【Ｆターム（参考）】
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