７−（２，５−ジヒドロ−４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロロ−３−イル）−９−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−（１−ピペリジニル−カルボニル）ピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピンによる癌化学療法の相乗作用
患者の胃癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、又は大腸癌を治療する方法、並びに該方法のために有用な7-(2,5-ジヒドロ-4-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル-2,5-ジオキソ-1H-ピロロ-3-イル)-9-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-(1-ピペリジニル-カルボニル)ピロロ[3,2,1-jk][1,4]ベンゾジアゼピンを含む医薬組成物と該医薬組成物を調製する方法が記載される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
いかなる癌化学療法の有効性も、特定の治療に対する特定の癌の感受性によって制限される。癌が特定の化学療法に対して敏感であっても、化学療法に付随する急性毒性及び慢性毒性は、投与量を削減したり、治療を全く中断したりする結果を招くことがある。無反応の癌を治療する、又は投与量を制限する毒性を克服するための一つの方法は、異なる作用機構を介して作用する医薬品を併用することである。いくつかの効果的な化学療法の併用が発見されているが、特定の癌について有効性を大きく改善するか、又は患者の耐容性を改良する医薬品の併用方法を見出すことは、基本的には経験に頼っている。
【背景技術】
【０００２】
グリコーゲン合成酵素キナーゼ３β（ＧＳＫ３β）は、多様な細胞機能を調節することで知られる様々な信号伝達ネットワークに関与するセリン／トレオニンキナーゼである。癌治療におけるＧＳＫ３βの役割は不明である。例えば、ラパマイシンは、ＧＳＫ３βの活性化による乳癌細胞においては、パクリタキセル、ビノレルビン、及びカルボプラチンの効果を劇的に強化するが、ドキソルビシン又はゲムシタビンの効果は強化しないことが報告されている。この相乗効果は、周知のＧＳＫ３β阻害剤である塩化リチウム、ＳＢ２１６７６３、及びＳＢ４１５２８６によって阻害される（非特許文献１）。対照的に、ＧＳＫ３βの阻害剤である塩化リチウム及びＳＢ２１６７６３は、ｐ５３陽性及びｐ５３陰性の前立腺癌細胞の両方において、毒性水準下の濃度で、腫瘍ネクローシス因子関連のアポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）の抗腫瘍有効性を劇的に強化することが示されている（非特許文献２）。同様に、塩化リチウムは、ヒト横紋筋肉腫細胞及びマウス線維肉腫細胞において腫瘍細胞を腫瘍ネクローシス因子（ＴＮＦ）に対して敏感化することが示されたが、ＧＳＫ３β阻害剤であるＲｏ３１−８２２０、バルプロ酸及びインジルビン−３’−モノキシムでは同効果の強化はなかった（非特許文献３）。最終的には、ＧＳＫ３β阻害剤である塩化リチウム及びＬＹ２１１９３０１は、ｐ５３陽性の大腸癌細胞においてアドリアマイシン、エトポシド、及び５−フルオロウラシルの効果を強化することが報告されているが、ＳＢ２１６７６３もＳＢ４１５２８６も試験されたいずれの医薬品の効果も強化せず、全ての試験されたＧＳＫ３β阻害剤は、ｐ５３陰性の大腸癌セルラインにおいて所望の相乗効果を示さなかった（非特許文献４）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】１Ｄｏｎｇら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第６５巻、第５号、１９６１〜１９７２ページ、２００５年
【非特許文献２】Ｌｉａｏら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第２巻、１２１５−１２２２ページ、２００３年
【非特許文献３】Ｓｃｈｏｅｔｔｅら、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第２７６号、第２８巻、２５９３９−２５９４５ページ、２００１年
【非特許文献４】Ｔａｎら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第６５巻、第１９号、９０１２〜９０２０ページ、２００５年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
特定の癌を有する癌患者の治療において有効性の改善を示し、化学療法への患者の耐容性を改善する医薬品の特定の併用方法が求められている。ＧＳＫ３β阻害剤である７−（２，５−ジヒドロ−４−イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−３−イル−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−９−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−（１−ピペリジニル−カルボニル）ピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピンは、特定の癌において、ある化学療法剤の効果を強化する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、卵巣癌、非小細胞肺癌、又は大腸癌を治療する方法であって、当該治療を必要とする癌患者に対して、７−（２，５−ジヒドロ−４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−９−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−（１−ピペリジニルカルボニル）−ピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン又はその薬理学的に許容できる塩あるいは溶媒和物の有効量を併用して、ＣＰＴ−１１、ペメトレキセド、ゲムシタビン、エトポシド、ドキソルビシン及びプラチナ化学療法剤からなる群から選ばれる化学療法剤の有効量を投与することを含む方法を提供する。
【０００６】
本発明は、さらに、治療を必要とする癌患者に、７−（２，５−ジヒドロ−４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−９−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−（１−ピペリジニルカルボニル）−ピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン又はその薬理学的に許容できる塩あるいは溶媒和物の有効量を併用して、５−フルオロウラシル及びプラチナ化学療法剤からなる群から選ばれる化学療法剤の有効量を投与することを含む、胃癌を治療する方法を提供する。
【０００７】
本発明は、卵巣癌、非小細胞肺癌、又は大腸癌の治療のための、ＣＰＴ−１１、ペメトレキセド、ゲムシタビン、エトポシド、ドキソルビシン及びプラチナ化学療法剤からなる群から選ばれる化学療法剤と併用して使用する薬剤調製のための、７−（２，５−ジヒドロ−４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−９−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−（１−ピペリジニルカルボニル）−ピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］−ベンゾジアゼピン又はその薬理学的に許容できる塩あるいは溶媒和物の使用も提供する。
【０００８】
本発明は、胃癌の治療のための、５−フルオロウラシル及びプラチナ化学療法剤からなる群から選ばれる化学療法剤と併用して使用する薬剤調製のための、７−（２，５−ジヒドロ−４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−９−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−（１−ピペリジニルカルボニル）−ピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］−ベンゾジアゼピン又はその薬理学的に許容できる塩あるいは溶媒和物の使用も提供する。
【０００９】
本発明は、さらに、
ａ）７−（２，５−ジヒドロ−４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−９−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−（１−ピペリジニル−カルボニル）ピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン又はその薬理学的に許容できる塩あるいは溶媒和物を、少なくとも１モル当量のＳＢＥ７−β−ＣＤ及び適宜薬理学的に許容できるバッファを含有する水溶液にｐＨ５．５未満で添加することと、
ｂ）薬理学的に許容できる酸又は塩基を用いて生成溶液のｐＨを２．５から３．５の間に調節することと、
ｃ）該生成溶液を適宜凍結乾燥することと、
を含むステップによって得られる医薬組成物を提供する。
【００１０】
本発明は、１モル当量の７−（２，５−ジヒドロ−４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−９−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−（１−ピペリジニルカルボニル）−ピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン又はその薬理学的に許容できる塩あるいは溶媒和物、少なくとも１モル当量のＳＢＥ７−β−ＣＤ、及び適宜薬理学的に許容できるバッファを含む、注射又は点滴によって患者へ投与するのに適した溶液に水で再構成可能な医薬組成物も提供する。
【００１１】
本発明のさらなる態様は、１モル当量の７−（２，５−ジヒドロ−４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−９−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−（１−ピペリジニルカルボニル）−ピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾ−ジアゼピン及び少なくとも１モル当量のＳＢＥ７−β−ＣＤを含む医薬組成物である。
【００１２】
加えて、本発明は、注射又は点滴によって患者へ投与するのに適した溶液に水で再構成可能な７−２，５−ジヒドロ−４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−９−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−（１−ピペリジニル−カルボニル）ピロロ−［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピンを含む医薬組成物を調整するための方法であって、
ａ）７−（２，５−ジヒドロ−４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−９−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−（１−ピペリジニル−カルボニル）ピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン又はその薬理学的に許容できる塩あるいは溶媒和物を、少なくとも１モル当量のＳＢＥ７−β−ＣＤ及び適宜薬理学的に許容できるバッファを含有する水溶液にｐＨ５．５未満で添加することと、
ｂ）薬理学的に許容できる酸又は塩基を用いて生成溶液のｐＨを２．５から３．５の間に調節することと、
ｃ）該生成溶液を凍結乾燥することと、
を含む方法を提供する。
【００１３】
本発明は、治療を必要とする患者の卵巣癌、非小細胞肺癌、又は大腸癌の治療におけるＣＰＴ−１１、ペメトレキセド、ゲムシタビン、エトポシド、ドキソルビシン、及びプラチナ化学療法剤の使用の改善の方法であって、該改善は、７−（２，５−ジヒドロ−４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−９−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−（１−ピペリジニル−カルボニル）−ピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン又はその薬理学的に許容できる塩あるいは溶媒和物の同時投与を含む、方法も提供する。
【００１４】
本発明は、治療を必要とする癌患者の胃癌の治療において、５−フルオロウラシル又はプラチナ化学療法剤を用いる改善の方法であって、該改善は、７−（２，５−ジヒドロ−４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−９−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−（１−ピペリジニル−カルボニル）−ピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン又はその薬理学的に許容できる塩あるいは溶媒和物の同時投与を含む、方法も提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
化合物ＣＰＴ−１１は、イリノテカンとしても知られ、カンプト（ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標））という商標名で販売されている。ＣＰＴ−１１は、大腸及び結腸の進行した癌を有する患者の治療に用いられる化学療法の薬剤である。これは、ボーラス又は点滴によって、６週間の治療周期に１２０〜１８０ｍｇ／ｍ２の投与量で周期的に投与される。ＣＰＴ−１１は、通常、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）及びロイコボリン（ＬＶ）と併用して投与される。
【００１６】
化合物ペメトレキセドは、アリムタ（ＡＬＩＭＴＡ（登録商標））という商標名で販売されている。ペメトレキセドは、以前の化学療法後に局所的に進行した又は転移性の非小細胞肺癌を有する患者の治療に用いられる化学療法の薬剤である。シスプラチンを併用したペメトレキセドは、疾患が切除不能であるか、又は根治目的の手術の候補者ではない、悪性胸膜中皮腫を有する患者の治療に適用される。通常、５００ｍｇ／ｍ２のペメトレキセドが、葉酸、ビタミン及びＢ１２及びデキサメタゾンによる前処置の後に２１日ごとに１０分かけて点滴により患者に投与される。
【００１７】
“プラチナ化学療法剤”という用語は、プラチナを含有する癌化学療法剤を意味する。本発明の方法によって想定される特定のプラチナ化学療法剤は、シスプラチン、カルボプラチン、及びオキサリプラチンを含む。シスプラチン又はカルボプラチンの使用が、好ましい。
【００１８】
化合物シスプラチンは、プラチノール（ＰＬＡＴＩＮＯＬ（登録商標））−ＡＱという商標名で販売されている。シスプラチンは、すでに適切な外科的及び／又は放射線化学療法の処置を受けた転移性卵巣腫瘍を有する患者の治療のために投与される。単独の医薬品として、シスプラチンは、通常、４週間に１回、１周期に１００ｍｇ／ｍ２を静注（ＩＶ）投与される。シスプラチンは、また、シトキサン（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標））と併用して投与されてもよい。
【００１９】
化合物カルボプラチンは、パラプラチン（ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ（登録商標））という商標名で販売されている。カルボプラチンは、卵巣癌を有する患者に投与される。単独の医薬品として、カルボプラチンは、通常、４週間に１回、１周期に３６０ｍｇ／ｍ２を静注投与される。カルボプラチンは、また、シクロホスホアミドと共に投与されてもよい。
【００２０】
化合物オキサリプラチンは、エロキサチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標））という商標名で販売されている。オキサリプラチンは、大腸癌を有する患者に投与される。これは、通常、５−ＦＵ及びＬＶと併用して、２週間に１回、１周期に８５ｍｇ／ｍ２を静注（ＩＶ）投与される。
【００２１】
ドキソルビシン化合物は、アドリアマイシン（ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標））及びルベックス（ＲＵＢＥＸ（登録商標））という商標名で販売されている。ドキソルビシンは、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄芽球性白血病、ウィルムス腫瘍、神経芽細胞腫、軟部組織及び骨の肉腫、乳癌、卵巣癌、移行細胞膀胱癌、甲状腺癌、胃癌、ホジキン病、悪性リンパ腫、及び気管支癌等の散在性新生物の症状における退行生成に成功してきた。通常は、２１日間隔で６０〜７５ｍｇ／ｍ２の投与量で静注（ＩＶ）投与される。
【００２２】
化合物エトポシドは、エトポホス（ＥＴＯＰＯＰＨＯＳ（登録商標））、トポサール（ＴＯＰＯＳＡＲ（登録商標））及びベプシド（ＶＥＰＥＳＩＤ（登録商標））という商標名で販売されている。エトポシドは、精巣又は肺の癌を有する患者に投与される。これは、通常、５から１００ｍｇ／ｍ２．の投与量で注射によって投与される。
【００２３】
化合物５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）は、アドルシル（ＡＤＲＵＣＩＬ（登録商標））という商標名で販売されている。これは、結腸、直腸、胸部、胃及び膵臓の癌を有する患者に投与される。５−ＦＵは、通常、４日間連続して１日１回、１２ｍｇ／ｋｇの投与量で静注投与される。
【００２４】
ゲムシタビンは、ジェムザール（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標））という商標名で販売されている。これは、最も一般的には、非小細胞肺癌、膵臓癌、膀胱癌、及び乳癌の治療に用いられる。これは、通常、４週間中の連続３週間の間に、毎週３０分以上かけて１０００ｍｇ／ｍ２の投与量で静注投与される。
【００２５】
熟練者であれば、患者の治療に必要な上述のいずれの医薬品の正確な投与量及び治療サイクル数も、その疾病の段階及び重症度並びに個々の患者の特定の必要性及び反応を考慮して、医師により決定されることを理解している。
【００２６】
化合物７−（２，５−ジヒドロ−４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−９−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−（１−ピペリジニル−カルボニル）−ピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピンは、ＷＯ０３／０７６４４２においてＧＳＫ−３βの阻害剤であることが教示され、これは、３−（９−フルオロ−６−（ピペリジン−１−イル）カルボニル）−６，７−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジアゼピノ−［６，７，１−ｈｉ］インドール−１−イル）−４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２，５−ジオキソピロールとして参照される（実施例３６５、１１３ページ）。上述の二つの命名規則は、同義であると解釈され、それぞれ次の構造を特定すると解釈される。
【化１】
【００２７】
化合物Ｉは、塩基であり、したがって任意の数の無機酸及び有機酸と反応でき、薬理学的に許容できる酸付加塩を生成できる。好適な薬理学的に許容できる塩は、ＨＣｌ、ＨＢｒ、硫酸、又はメタンスルホン酸を用いて生成されるものである。
【００２８】
化合物Ｉは、例えば、水、メタノール、及びエタノールと溶媒和を形成する。好適な溶媒和物は、エタノールで生成されるものである。
【００２９】
化合物Ｉは、それ自体では有用な抗腫瘍活性を欠いているが、ＣＰＴ−１１、ペメトレキセド、ゲムシタビン、エトポシド、ドキソルビシン、又はプラチナ化学療法剤と併用して投与されるときに、ＣＰＴ−１１、ペメトレキセド、ゲムシタビン、エトポシド、ドキソルビシン、又はプラチナ化学療法剤を単独で用いる治療と比較して、卵巣癌、非小細胞肺癌、又は大腸癌の治療における顕著な治療上の有用性が実現される。この併用の一つの利点は、ＣＰＴ−１１、ペメトレキセド、ゲムシタビン、エトポシド、ドキソルビシン及びプラチナ化学療法剤の治療効果が、化合物Ｉとの同時投与によって強化されることである。すなわち、ＣＰＴ−１１、ペメトレキセド、ゲムシタビン、エトポシド、ドキソルビシン、又はプラチナ化学療法剤を通常投与よりも低い投与量で、患者に同様の治療効果を提供することになる。さらに、これらの医薬品が化合物Ｉと同時投与されるときに、通常投与量において、ＣＰＴ−１１、ペメトレキセド、ゲムシタビン、エトポシド、ドキソルビシン、又はプラチナ化学療法剤の治療効果増大が実現することになる。この治療方法は、さらに、ＣＰＴ−１１、ペメトレキセド、ゲムシタビン、エトポシド、ドキソルビシン、又はプラチナ化学療法剤と同一の治療スケジュールにおいて化合物Ｉを投与でき、患者及び医師に利便を提供する効果がある。
【００３０】
本発明の併用療法は、卵巣癌、非小細胞肺癌、又は大腸癌を罹病している患者を治療する改良された方法である。患者は、哺乳動物であり、好適な哺乳動物はヒトである。
【００３１】
化合物Ｉ又はその薬理学的に許容できる塩あるいは溶媒和物及び化学療法剤の上記記載の併用方法は、全て有用であるが、ある特定の併用方法が好適である。一つの好適な併用は、７−（２，５−ジヒドロ−４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−９−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−（１−ピペリジニル−カルボニル）−ピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン又はその薬理学的に許容できる塩あるいは溶媒和物を、プラチナ化学療法剤と同時投与することである。別の実施形態は、７−（２，５−ジヒドロ−４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−９−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−（１−ピペリジニル−カルボニル）−ピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン又はその薬理学的に許容できる塩あるいは溶媒和物を、シスプラチン又はカルボプラチンのいずれかと同時投与することである。本発明のさらなる実施形態は、７−（２，５−ジヒドロ−４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−９−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−（１−ピペリジニル−カルボニル）−ピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン又はその薬理学的に許容できる塩あるいは溶媒和物を、ペメトレキセド及びプラチナ化学療法剤と共に投与することである。７−（２，５−ジヒドロ−４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−９−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−（１−ピペリジニル−カルボニル）−ピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン又はその薬理学的に許容できる塩あるいは溶媒和物は、ペメトレキセド及びカルボプラチンと共に投与されることが好ましい。
【００３２】
「化学療法剤の有効量」という用語は、特定の化学療法剤が化合物Ｉ又はその薬理学的に許容できる塩あるいは溶媒和物と併用して投与されるときに、標的癌細胞を破壊するか、又は患者における癌の進行を低下又は停止するために必要な該化学療法剤の投与量を意味する。
【００３３】
「７−（２，５−ジヒドロ−４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−９−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−（１−ピペリジニルカルボニル）−ピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン又はその薬理学的に許容できる塩あるいは溶媒和物の有効量」という用語は、標的癌細胞を破壊するか、又は患者における癌の進行を低下又は停止する目的で、特定の化学療法剤の特定の投与量の効果を強化するのに必要な、化合物Ｉ又はその薬理学的に許容できる塩あるいは溶媒和物の投与量を意味する。化合物Ｉ又はその薬理学的に許容できる塩あるいは溶媒和物の予想される投与量は、患者あたり１日５から６００ｍｇの範囲にある。好適な投与量は、患者あたり１日５０から４００ｍｇの範囲にある。最も好適な投与量は、患者あたり１日１００から４００ｍｇの範囲にある。患者を治療するために要する正確な投与量は、疾病の段階及び重症度並びに個人の患者の必要性及び反応を考慮して、医師によって決定される。
【００３４】
「特定の化学療法剤の特定の投与量の効果を強化する」という用語は、化合物Ｉ又はその薬理学的に許容できる塩あるいは溶媒和物と共に同時投与されるときに、通常投与されるよりも低い投与量が有効な投与量となること、又は化学療法剤の治療効果の増大が、通常投与量で患者により実現されることを意味する。
【００３５】
「同時投与される」と「同時投与」、並びに「併用して」と「併用して投与される」という本願明細書に用いる用語は、化合物Ｉ又はその薬理学的に許容できる塩あるいは溶媒和物が、ＣＰＴ−１１、ペメトレキセド、又はプラチナ化学療法剤と同一の治療サイクル中に患者に与えられることを意味する。すなわち、化合物Ｉ又はその薬理学的に許容できる塩あるいは溶媒和物は、腫瘍の種類、疾病の段階、使用される特定の化学療法剤、及び患者の症状及び感受性を考慮し、医師の判断によって、ＣＰＴ−１１、ペメトレキセド、又はプラチナ化学療法剤の投与前、投与中、又は投与後に投与されてもよい。
【００３６】
以下の、インビトロ及びインビボ研究は、これらの併用の効果を説明するものである。
【００３７】
（インビトロ有効性の例）
アポトーシスすなわちプログラムされた細胞死は、一連の生化学反応により特徴付けられ、その一つはカスパーゼの誘導である。活性化カスパーゼは、細胞の恒常性及び修復に関与する重要酵素を無効化する、連鎖的な開裂反応に参加するプロテアーゼである。カスパーゼ３及び７は、アポトーシスにおいて重要なエフェクタの役割を演じ、蛍光生化学分析によって検出及び測定が可能である。細胞中カスパーゼ−３／７活性の増加は、アポトーシス活性に直接的に相関する（Ｄ．Ｗ．Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ、第３７６巻、３７−４３ページ、１９９５年）。プロメガ（Ｐｒｏｍｅｇａ）社Ａｐｏ−ＯＮＥ（登録商標）ホモジニアスカスパーゼ−３／７アッセイキットが用いられた（カタログ番号Ｇ７７９１）。このアッセイバッファは、３０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−Ｎ’−（２−エタンスルホン酸）ｐＨ７．４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、５０ｍＭ ＫＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．４ｍＭ ＥＧＴＡ（エチレングリコール四酢酸）、０．５％ノニデット（Ｎｏｎｉｄｅｔ）Ｐ４０（オクチルフェノールポリ（エチレングリコールエーテル））、０．１％ＣＨＡＰＳ（３−［（３−コラミドプロピル）ジメト−イルアンモニオ］−１−プロパンスルホナート水和物及び１０％スクロースを含有し、前蛍光性ローダミン１１０に結合する培養細胞、カスパーゼ３／７基質、Ｚ−ＤＥＶＤ（Ｚ−Ａｓｐ（ＯＭｅ）−Ｇｌｕ（ＯＭｅ）−Ｖａｌ−Ａｓｐ（ＯＭｅ））を溶解／透過処理する。バッファ−基質混合物が試験試料に添加されると、カスパーゼ３／７活性による開裂及び後続のＤＥＤＶペプチド除去により、ローダミン１１０脱離基の蛍光増強が生じ、これは４９９ｎｍの励起により検出される。蛍光生成物の量は、試料中カスパーゼ３／７の開裂活性の量に比例する。
【００３８】
試験化合物のアポトーシス効果を測定するため、腫瘍細胞は、９６ウェルのプレート内にプレートあたり１×１０４細胞をプレーティングし、５％ＣＯ２と共に３７℃で終夜インキュベートする。腫瘍細胞は、所望濃度の試験化合物で３回処理し、未処理／ネガティブ対照ウェルを含める。アッセイプレートは、４８時間、再度インキュベートする。インキュベート期間終了時に、アッセイバッファ混合物及び基質は、それぞれの試料ウェルに添加される。それぞれのウェルの蛍光は、励起波長４８５±２０ｎｍ及び放出波長５３０±２５ｎｍで測定される。カスパーゼ活性の％増加は、無治療対照群に対して算出される。
【００３９】
ＨＣＴ−１１６及びｃｏｌｏ−２０５は、結腸直腸癌であり、Ａ２７８０及びＳＫＯＶ３は、卵巣癌であり、Ａ５４９、Ｃａｌｕ−６、及びＮＣＩ Ｈ−４６０は、非小細胞肺癌であり、ＡＧＳ、ＫＡＴＯ ＩＩＩ、及びＭＫＮ ４５は胃癌である。以下の表において、「化合物Ｉ」は、７−（２，５−ジヒドロ−４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−９−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−（１−ピペリジニル−カルボニル）−ピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピンを指す。
【００４０】
化学療法剤は、以下の濃度で試験した。
【表１】
【００４１】
表１から１２のデータは、特に記載のない限り、無治療対照群に対するカスパーゼ活性の％増加として表される。
【００４２】
【表２】
【００４３】
【表３】
【００４４】
【表４】
【００４５】
【表５】
【００４６】
【表６】
【００４７】
【表７】
【００４８】
【表８】
【００４９】
【表９】
【００５０】
【表１０】
【００５１】
【表１１】
【００５２】
【表１２】
【００５３】
【表１３】
【００５４】
表１〜１２の増加率データは、化学療法薬剤単独のアポトーシス効果に対する、化合物Ｉの同時投与による細胞における化学療法薬剤媒介アポトーシスの相乗作用を反映する。
【００５５】
（インビボ有効性の例）
培養細胞は、ベンダーからの受入後に動物施設内で１週間順応させた、メスＣＤ−１ ｎｕ／ｎｕ系統マウスの背側の側腹部に皮下移植される。マウスは、グループあたり７から８のマウス群にランダム化し、平均の腫瘍体積が約１００ｍｍ３に達したときに処理を開始した。化合物Ｉは静注投与され、化学療法剤は腹腔注射（ＩＰ）した。医薬品が併用して与えられるときには、化学療法剤は、化合物Ｉの６０分前に投与した。腫瘍は、電子ノギスで各週２回測定し、成長曲線をプロットする。腫瘍成長遅延は、対照群と比較して、腫瘍の体積が１０００ｍｍ３に達するのに要する時間の中央値の増加である。動物は、体重における変動及び生存についても監視される。
【００５６】
表１３：Ａ２７８０ヒト卵巣癌異種移植における化合物Ｉを併用したシスプラチン
５ｍｇ／ｋｇシスプラチンは、単独で、及び５ｍｇ／ｋｇの化合物Ｉ（静注）を併用して、腹腔注射にて投与した。５ｍｇ／ｋｇの化合物Ｉ（静注）を、対照群として単独でも投与した。動物は、シスプラチン及び化合物Ｉを３連続サイクル受け、各サイクルは７日の間隔を設けた。
【００５７】
【表１４】
【００５８】
表１４：ＨＣＴ−１１６ヒト結腸直腸癌異種移植における化合物Ｉを併用したシスプラチン
１０ｍｇ／ｋｇシスプラチンは、単独で、及び５ｍｇ／ｋｇの化合物Ｉ（静注）を併用して、腹腔注射にて投与した。５ｍｇ／ｋｇの化合物Ｉ（静注）を、対照群として単独でも投与した。動物は、シスプラチン及びＬＹ２０９０３１４を３連続サイクル受け、各サイクルは７日の間隔を設けた。
【００５９】
【表１５】
【００６０】
表１５：Ｃｏｌｏ−２０５ヒト結腸直腸癌異種移植における化合物Ｉを併用したシスプラチン
５ｍｇ／ｋｇシスプラチンは、単独で、及び５ｍｇ／ｋｇの化合物Ｉ（静注）を併用して、腹腔注射にて投与した。５ｍｇ／ｋｇの化合物Ｉ（静注）を、対照群として単独でも投与した。動物は、シスプラチン及び化合物Ｉを３連続サイクル受け、各サイクルは７日の間隔を設けた。
【００６１】
【表１６】
【００６２】
表１６：ＮＣＩ−Ｈ４６０ヒト非小細胞肺癌異種移植における化合物Ｉを併用したシスプラチン
化合物Ｉは、単独で、及び５０ｍｇ／ｋｇカルボプラチン腹腔注射と共に、５ｍｇ／ｋｇで静注投与した。投与は、１４日ごとに３周期行った。化合物Ｉ及びカルボプラチンの両者を受ける治療群に対して、カルボプラチンは、化合物Ｉの６０分前に投与した。
【００６３】
【表１７】
【００６４】
表１７：ＮＣＩ−Ｈ４６０ヒト非小細胞肺癌異種移植における化合物Ｉを併用したカルボプラチン及びペメトレキセド
化合物Ｉは、単独で、１０ｍｇ／ｋｇカルボプラチン腹腔注射と共に、３００ｍｇ／ｋｇペメトレキセド腹腔注射と共に、及び１０ｍｇ／ｋｇカルボプラチン腹腔注射と３００ｍｇ／ｋｇペメトレキセド腹腔注射と共に、５ｍｇ／ｋｇで静注投与した。投与は、１４日ごとに３周期行った。化合物Ｉ及びカルボプラチンの両者を受ける治療群に対し、カルボプラチンは、化合物Ｉの６０分前に投与した。化合物Ｉ及びペメトレキセドの両者を受ける治療群に対し、ペメトレキセドは、化合物Ｉの２４時間前に投与した。化合物Ｉ、カルボプラチン及びペメトレキセドを受ける治療群に対し、ペメトレキセドは、化合物Ｉの２４時間前に投与し、カルボプラチンは、化合物Ｉの６０分前に投与した。
【００６５】
【表１８】
【００６６】
表１３から１７のデータは、化合物Ｉによって化学療法薬剤が誘導する腫瘍増殖遅延が強化されることは、単独の化学療法薬剤によって起こされる腫瘍増殖遅延に対して、統計学的に有意であることを示す。
【００６７】
（調製１）
２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−アセトアミド４，４−ジメトキシ−ブト−２−エン酸エチルエステル
炭酸カリウム（１６．５ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を、ジメトキシアセトアルデヒド（６０重量％水溶液）（１５ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）及びトリエチルホスホノアセタート（２０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）の２１０ｍＬテトラヒドロフラン及び３０ｍＬ水溶液に加えた。混合物を室温で４時間かき混ぜた。反応混合物をジエチルエーテル（２００ｍＬ）に注ぎ、飽和食塩水で洗った。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、所望の化合物を黄色オイルとして得た（１５．８ｇ、９０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ６．７７（ｄｄ、Ｊ＝１５．９、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．１３（ｄｄ、Ｊ＝１５．９、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．９５（ｄｄ、Ｊ＝４．０、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．３４（ｓ、６Ｈ）、１．３０（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【００６８】
イミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル−酢酸エチルエステル
４，４−ジメトキシ−ブト−２−エン酸エチルエステル（４３．５ｇ、２５０ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（４．７５ｇ、２５ｍｍｏｌ）の混合物をアセトニトリル（２４０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）で加熱し、２時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、２−アミノピリジン（１８．８ｇ、２００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間加熱還流し、次いで室温まで冷却した。反応混合物を酢酸エチル（１２００ｍＬ）で希釈し、飽和重曹水溶液（６００ｍＬ×３）及び飽和食塩水（６００ｍＬ×２）で順次洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、所望の化合物を褐色オイルとして得た（３０ｇ、７３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．０６（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｄｄ、Ｊ＝８．９、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、２Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
【００６９】
アミド形成
イミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル−酢酸エチルエステル（３０ｇ、１４７ｍｍｏｌ）のＮＨ３／ＭｅＯＨ（７Ｎ溶液、２５０ｍＬ）溶液を密閉チューブ内で８５℃に１５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン処理し、超音波処理し、残った沈殿をろ過して、所望の生成物を黄色固体として得た（８．９ｇ、３５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ８．３０（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｄｄ、Ｊ＝７．７、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、６．９１（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、２Ｈ）。
【００７０】
（調製２）
９−フルオロ−７−メトキシオキザリル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−ジブトキシムエチル−４−フルオロ−１−ニトロ−ベンゼン
５−フルオロ−２−ニトロ−ベンズアルデヒド（１０ｇ、５９．１７ｍｍｏｌ）、ブタノール（２０ｍＬ、２１９ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（６００ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）のトルエン（２００ｍＬ）溶液を、ディーンスタークトラップを備えたフラスコ内で２時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、飽和重曹水溶液（３００ｍＬ×３）及び飽和食塩水（３００ｍＬ×２）で順次洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、所望の化合物を黄色オイルとして得た（１７ｇ、９６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．９１（ｄｄ、Ｊ＝８．９、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄｄ、Ｊ＝９．３、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５−７．０９（ｍ、１Ｈ）、６．０４（ｓ、１Ｈ）、３．６７−３．５０（ｍ、４Ｈ）、１．６３−１．５４（ｍ、４Ｈ）、１．４４−１．３２（ｍ、４Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、６Ｈ）。
【００７１】
５−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−カルバルデヒド
ビニルマグネシウムブロミド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、８５．２ｍＬ、８５．２ｍｍｏｌ）を、２−ジブトキシメチル−４−フルオロ−１−ニトロ−ベンゼン（８．５ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）溶液に、−７８℃で滴下して加えた。反応混合物を−４５℃から−５０℃に３０分温め、−７８℃に冷却し、ビニルマグネシウムブロミド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、８５．２ｍＬ、８５．２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を−４５℃から−５０℃に２０分温め、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液（３００ｍＬ）を加えた。混合物を室温まで温め、ジエチルエーテル（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を、飽和食塩水（４００ｍＬ×２）で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解し、０．５Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加えて２０分かき混ぜた。混合物をジエチルエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、飽和重曹水溶液（２００ｍＬ×３）及び飽和食塩水（２００ｍＬ×２）で順次洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィにかけ、５％から１０％のヘキサン中酢酸エチルで溶出して、所望の化合物を淡黄色の固体として得た（２．６ｇ、５６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．０７（ｓ、１Ｈ）、１０．０５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２−７．３９（ｍ、２Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）。
【００７２】
２−［（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−イルメチル）−アミノ］−エタノール
２−アミノエタノール（１．９３ｍＬ、３２．０ｍｍｏｌ）、続いて酢酸（２．０１ｍＬ、４８．０ｍｍｏｌ）を、５−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−カルバルデヒド（２．６ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（４０ｍＬ）溶液に加えた。室温で１５分かき混ぜた。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（４．０７ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応溶液を室温で３時間かき混ぜた。飽和重曹水溶液（１００ｍＬ）をゆっくり加えた後、１Ｎ ＮａＯＨでｐＨ〜９とした。酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を飽和食塩水で洗い（２００ｍＬ×２）、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、所望の化合物を黄色固体として得た（３．２ｇ、９６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ９．７１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄｄ、Ｊ＝９．５、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄｄ、Ｊ＝９．８、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．４９（ｄｄ、Ｊ＝３．１、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５（ｓ、２Ｈ）、３．７７（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．８４（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）。
【００７３】
（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−イルメチル）−（２−ヒドロキシ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（３．６３ｇ、１６．６５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液を、２−［（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−イルメチル）−アミノ］−エタノール（３．１５ｇ、１５．１４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液に０℃で滴下して加えた。反応溶液を室温で２時間かき混ぜた。酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、飽和食塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、所望の化合物を黄色オイルとして得た（４．９ｇ、＞１００％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．１７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．２７−７．２３（ｍ、２Ｈ）、６．８１（ｄｄ、Ｊ＝９．４、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．５０（ｄｄ、Ｊ＝２．９、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７（ｓ、２Ｈ）、３．７２（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．３３（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）。
【００７４】
メタンスルホン酸２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−イルメチル）−アミノ］−エチルエステル
トリエチルアミン（４．６４ｍＬ、３３．３ｍｍｏｌ）次いでメタンスルホン酸クロリド（１．２９ｍＬ、１６．６５ｍｍｏｌ）を、（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−イルメチル）−（２−ヒドロキシエチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．９ｇ、推定１５．１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７０ｍＬ）溶液に、０℃で加えた。反応混合物を、３０分間、０℃でかき混ぜた。酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、飽和重曹水溶液（２００ｍＬ×３）及び飽和食塩水（２００ｍＬ×２）で順次洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、所望の化合物を褐色オイルとして得た（５．９ｇ、＞１００％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．０７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．２８−７．２（ｍ、２Ｈ）、６．８３（ｄｄ、Ｊ＝９．３、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．５０（ｄｄ、Ｊ＝２．９、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７（ｓ、２Ｈ）、４．１７（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．５１（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）、１．５１（ｓ、９Ｈ）。
【００７５】
９−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ナトリウムヒドリド（６０％）（６６６ｍｇ、１６．６５ｍｍｏｌ）を、一度に、メタンスルホン酸２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−イルメチル）−アミノ］−エチルエステル（５．９ｇ、推定１５．１４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）溶液に、０℃で加えた。反応混合物を、０℃で１０分間、室温で３０分間、かき混ぜた。水（２００ｍＬ）をゆっくりと加えた。ろ過して乾燥し、生成した黄色沈殿を所望の化合物とした（４．１４ｇ、９４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．１５（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、６．７８（ｄｄ、Ｊ＝１４．７、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．４９（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１（ｓ、１Ｈ）、４．７６（ｓ、１Ｈ）、４．２５−４．２３（ｍ、２Ｈ）、３．９４−３．８３（ｍ、２Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）。
【００７６】
９−フルオロ−７−メトキシオキザリル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
塩化オキザリル（１．６２ｍＬ、１８．５６ｍｍｏｌ）を、９−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．１４ｇ、１４．２８ｍｍｏｌ）のメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１００ｍＬ）溶液に、−５℃で加えた。反応混合物を１．５時間かけて室温に温め、次いで−５℃に冷却した。メタノール（１１．６ｍＬ、２８６ｍｍｏｌ）を加え、−５℃で３０分間かき混ぜた。飽和重曹水溶液（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、飽和重曹水溶液（２００ｍＬ×３）及び飽和食塩水（２００ｍＬ×２）で順次洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧下で濃縮し、表題の化合物を黄色固体として得た（５．１３ｇ、９３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．３８（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄｄ、Ｊ＝１９．７、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．９０（ｓ、１Ｈ）、４．８１（ｓ、１Ｈ）、４．４５−４．４３（ｍ、２Ｈ）、４．０５−３．９３（ｍ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）。
【００７７】
（調製３）
３−（９−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−７−イル）−４−イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−３−イル−ピロールｅ−２，５−ジオンジヒドロクロリド
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．５８ｇ、４０．９２ｍｍｏｌ）を、一度に、９−フルオロ−７−メトキシオキザリル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．１３ｇ、１３．６４ｍｍｏｌ）及び２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−アセトアミド（２．３９ｇ、１３．６４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）溶液に加えた。反応溶液を、室温で３時間かき混ぜた。飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、飽和食塩水（２００ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、４Ｎ ＨＣｌのジオキサン（４０ｍＬ）溶液を滴下して加え、次いで室温で４時間かき混ぜた。生成した沈殿をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄して、表題の化合物を赤色固体として得た（４．４ｇ、６８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４０２［Ｃ２２Ｈ１６ＦＮ５Ｏ２＋Ｈ］＋。
【００７８】
（実施例１）
７−（２，５−ジヒドロ−４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−９−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−（１−ピペリジニル−カルボニル）−ピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ピペリジン−１−塩化カルボニル（０．５ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を、３−（９−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−７−イル）−４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−ピロールｅ−２，５−ジオン（１．４２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．０９ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）のメタノール（８０ｍＬ）溶液に加えた。室温で終夜かき混ぜた。トリエチルアミン（１．０４ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）及びピペリジン−１−塩化カルボニル（０．５ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５時間かき混ぜた。酢酸エチル（５００ｍＬ）を加え、飽和重曹水溶液（３００ｍＬ×３）及び飽和食塩水（２００ｍＬ）で連続して洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィにかけ、０％から３％メタノールの酢酸エチル溶液で溶出して、表題の化合物を赤色固体として得た（７００ｍｇ、４５％）。
ｍ．ｐ．＝１８８−１９０℃。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５１３［Ｃ２８Ｈ２５ＦＮ６Ｏ３＋Ｈ］＋。
【００７９】
（実施例２）
７−（２，５−ジヒドロ−４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−９−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−（１−ピペリジニル−カルボニル）−ピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピンメタンスルホナート
７−（２，５−ジヒドロ−４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−９−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−（１−ピペリジニル−カルボニル）−ピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン（５００ｍｇ、０．９７６ｍｍｏｌ）のメタノール（２．５ｍＬ）中スラリーを、６４℃に加熱した。メタンスルホン酸（６４μＬ、０．９７６ｍｍｏｌ）のメタノール（１．０ｍＬ）溶液を、５分間かけて加えた。混合物を６４℃で１５分間かき混ぜ、次いでイソプロパノール（５．０ｍＬ）を３０分間かけて加えた。生成したスラリーを１時間かけて室温まで放冷し、次いで室温で４時間かき混ぜた。スラリーをろ過し、イソプロパノールで洗浄し、４２℃で減圧乾燥して、表題の化合物をオレンジ色の固体として得た（４７８ｍｇ、８８．５％（出発化合物中に９．９％の揮発物、及び生成物中に１．０％の揮発物として調節））。
ｍ．ｐ．＝２８２．３℃（ＤＳＣ）
【００８０】
（実施例３）
７−（２，５−ジヒドロ−４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−９−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−（１−ピペリジニル−カルボニル）−ピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピンエタノラート
７−（２，５−ジヒドロ−４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−９−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−（１−ピペリジニル−カルボニル）−ピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン（２．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）中のスラリーを、７０℃に加熱した。５Ｍ ＨＣｌ（０．７３ｍＬ）の全量を一度に加えた。混合物を７０℃で１０分間かき混ぜ、次いで１Ｎ ＮａＯＨ（３．６３ｍＬ）を３分間かけて加えた。混合物を７０℃で２時間かき混ぜた。生成したスラリーを１時間かけて室温まで放冷し、次いで室温で３．５時間かき混ぜた。スラリーをろ過し、エタノールで洗浄し、４２℃で減圧乾燥して、表題の化合物をオレンジ色の固体として得た（１．８４ｇ、９２％（出発化合物中に７．５％の揮発物、及び生成物中に７．７％の揮発物として調節））。
ｍ．ｐ．＝１７９．４℃（ＤＳＣ）
粉末Ｘ線第１ピーク（２θ角、強度）：８．９８９°、１００％；９．７８７°、４８．７％；１２．８４６°、２０．０％；及び７．４４４°、１７．５％。
【００８１】
（実施例４）
７−（２，５−ジヒドロ−４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−９−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−（１−ピペリジニル−カルボニル）−ピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン水和物Ｉ
７−（２，５−ジヒドロ−４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−９−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−（１−ピペリジニル−カルボニル）−ピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピンエタノラート（１９８．５ｍｇ）の水（１０ｍＬ）中スラリーを、８０℃で２．７５加熱した。３．１１ｍＬの１Ｎ ＨＣｌを加えた。温度が８０℃に戻ったときに、すばやく３．１１ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨを加えた。約１５分間、８０℃に維持し、次いで懸濁液を室温まで放冷した。ワットマン（登録商標）＃１ペーパーを通じて真空ろ過により固体を集め、軽く蓋をして終夜乾燥した。
粉末Ｘ線第１ピーク（２θ角、強度）：１２．０８９°、１００％；１０．４８５°、８３．６％；１３．２２７°、５６．０％；及び７．６６０°、８．０％。
【００８２】
（実施例５）
７−（２，５−ジヒドロ−４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−９−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−（１−ピペリジニル−カルボニル）−ピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン水和物ＩＩ
７−（２，５−ジヒドロ−４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−９−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−（１−ピペリジニル−カルボニル）−ピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピンエタノラート（２００．６ｍｇ）の（２５ｍＬ）溶液中スラリーを、７５℃で０．５時間加熱した。０．７２ｍＬの１Ｎ ＨＣｌを加え、加熱を０．７５時間続けた。すばやく０．７２ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨを加えた。懸濁液を室温まで放冷した。ワットマン（登録商標）＃１ペーパーで真空ろ過により固体を集め、２０ｍＬ脱イオン水ですすぎ、軽く蓋をして２日間乾燥した。
粉末Ｘ線第１ピーク（２θ角、強度）：６．８７８°、１００％；５．７３２°、５８．７％；１１．５５０°、８２．８％；１８．４２６°、２０．７％；及び１０．８５６°、４４．２％。
【００８３】
（実施例６）
７−（２，５−ジヒドロ−４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−９−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−（１−ピペリジニル−カルボニル）−ピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン２水和物
７−（２，５−ジヒドロ−４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−９−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−（１−ピペリジニル−カルボニル）−ピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピンエタノラート（２００．８ｍｇ）の水（２５ｍＬ）中スラリーを、７５℃で０．６７時間加熱した。０．７２ｍＬの１Ｎ ＨＣｌを加え、加熱を１．７５時間続けた。０．１Ｎ ＮａＯＨを加え、１ｍＬずつ５分ごとに、７．２ｍＬとなるまで添加した。最後の添加後に懸濁液を７５℃で０．６７時間維持させ、次いで懸濁液を室温まで放冷した。ワットマン（登録商標）＃１ペーパーで真空ろ過により固体を集め、２０ｍＬ脱イオン水ですすぎ、軽く蓋をして２日間乾燥した。
粉末Ｘ線第１ピーク（２θ角、強度）：５．４９８°、１００％；２２．１４９°、１００％；１４．９２１°、３２．９％；１１．３９９°、３６．７％；及び１１．０１９°、２０．５％。
【００８４】
化合物Ｉは、好適には、患者への投与に先立って医薬組成物として処方される。有用な処方は、化合物Ｉ又はその薬理学的に許容できる塩あるいは溶媒和物及びＳＢＥ７−β−ＣＤを含んでなる。化合物ＳＢＥ７−β−ＣＤは、米国特許第５１３４１２７号に記載の、β−シクロデキストリンのスルホブチルエーテルである。これは、キャプティソル（ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標））という商標名で販売されている。特定の処方は、以下の処方例に記載される。
【００８５】
有用な医薬組成物は、化合物Ｉ又はその薬理学的に許容できる塩あるいは溶媒和物（５０ｍｇ／ｍＬ）を、２−ピロリドン（ソルフォア（ＳＯＬＵＰＨＯＲ（登録商標））−Ｐ）に溶解することにより調製できる。次いで、この溶液は、ＳＢＥ７−β−ＣＤ（３０％体積）及びポロキサマー１８８（ルトロール（Ｌｕｔｒｏｌ（登録商標））−Ｆ６８）（１０％体積）の水溶液で希釈する。
【００８６】
（処方例１）
３０．０ｇのＳＢＥ７−β−ＣＤを７１．２５ｍＬの水に加えて第一溶液を調製し、完全に溶解するまでかき混ぜるか又は激しく撹拌した。１０．０ｇのポロキサマー１８８を加え、完全に溶解するまでかき混ぜた。次式にしたがって、化合物Ｉのエタノラートを２−ピロリドンに加えることにより第二溶液を調製した。２−ピロリドン（ｍＬ）＝（化合物Ｉのエタノラートの実際の重量（ｍｇ）／５０ｍｇ／ｍＬ）×０．５。第一溶液を第二溶液に加えた。生成した溶液を０．２μｍスーポア（ＳＵＰＯＲ（登録商標））（親水性ポリエタンスルホン）フィルタ（ポール・コーポレーション社）で、無塵コンテナ内にろ過した。
【００８７】
さらなる医薬組成物の実施形態は、化合物Ｉ又はその薬理学的に許容できる塩あるいは溶媒和物に、薬理学的に許容できる酸の水溶液の等モル量を混合することにより調製した。次いで、この混合物は、水溶液として少なくとも１モル当量のＳＢＥ７−β−ＣＤと混合した。好適な薬理学的に許容できる酸としては、ＨＣｌ、ＨＢｒ、硫酸及びメタンスルホン酸が挙げられる。ＨＣｌの使用は、特に好ましい。
【００８８】
（処方例２）
２０．０ｇのＳＢＥ７−β−ＣＤを８０．００ｍＬの水に加えて第一溶液を調製し、完全に溶解するまでかき混ぜるか又は激しく撹拌した。次式にしたがって、この溶液を化合物Ｉに加えた。第一溶液（ｍＬ）＝（化合物Ｉのエタノラートの実際の重量（ｍｇ）／２０ｍｇ／ｍＬ）−（化合物Ｉのエタノラートの実際の重量（ｍｇ）／１２００ｍｇ／ｍＬ）−（化合物Ｉのエタノラートの実際の重量（ｍｇ）×０．００１９５１０７ｍＬの１Ｎ ＨＣｌ／化合物Ｉのエタノラート（ｍｇ））。次式にしたがって、１Ｎ ＨＣｌを加えた。加える１Ｎ ＨＣｌ（ｍＬ）＝（化合物Ｉのエタノラートの実際の重量（ｍｇ）×０．００１９５１０７ｍＬの１Ｎ ＨＣｌ／化合物Ｉのエタノラート（ｍｇ））。全ての化合物が溶解するまで、かき混ぜるか又は超音波バス処理した。
【００８９】
好適な医薬組成物の実施形態は、適宜薬理学的に許容できるバッファを存在させて、１モル当量の化合物Ｉ又はその薬理学的に許容できる塩あるいは溶媒和物を、ｐＨ５．５未満（最初の溶液ｐＨ）で、少なくとも１モル当量のＳＢＥ７−β−ＣＤの水溶液に加え、化合物Ｉ又はその薬理学的に許容できる塩あるいは溶媒和物が溶解するまで混ぜることにより、調製される。次いで、ｐＨは、薬理学的に許容できる塩基を用いて、２．５から３．５の間に調節される（最終的な溶液ｐＨ）。この生成した処方溶液は、患者に直接投与してもよく、該溶液は、好適には凍結乾燥され、水で再構成可能な固体処方としてもよい。
【００９０】
ＳＢＥ７−β−ＣＤは、１モル当量から、１日に患者に１３．４ｍｇ以下のＳＢＥ７−β−ＣＤを投与するために必要な量までの範囲で、存在してもよい。好適なＳＢＥ７−β−ＣＤの量は、１．０から４．０モル当量であり、より好適には２．０から３．０モル当量であり、化合物Ｉに対して２．５から２．７モル当量が特に好ましい。
【００９１】
最初の溶液ｐＨは５．５未満ならいくらでも許容できるが、最初の溶液ｐＨは３．０未満が好ましく、最初の溶液ｐＨは１．０から２．０がより好ましく、最初の溶液ｐＨは１．２から１．４が最も好ましい。目標とする最初の溶液ｐＨは、溶液のｐＨを５．５未満に調節できる、いかなる薬理学的な酸の添加によっても達成される。塩酸の使用が好ましい。
【００９２】
処方は、適宜、薬理学的に許容できるバッファを含有してもよい。薬理学的に許容できるバッファは、特定のｐＨ範囲において最終的な溶液のｐＨを安定化させるため、製剤処方の当業者によって使用される化合物である。薬理学的に許容できるバッファとしては、リン酸バッファ、並びにクエン酸、グリシン、及び酒石酸又はこれらの薬理学的に許容できる塩が挙げられる。これらの酸の薬理学的に許容できる塩としては、ナトリウム及びカリウム塩が挙げられる。薬理学的に許容できるバッファは、処方中に存在することが好ましい。酒石酸は、好適な薬理学的に許容できるバッファである。
【００９３】
ｐＨが最終的な溶液のｐＨに調節される前に、化合物Ｉが完全に溶解されることが重要である。溶解は、任意のメカニカルミキシングによって、必要又は所望であれば溶液の温度を調節することによって、補助されてもよい。室温でかき混ぜることが、好ましい。
【００９４】
最終的な溶液のｐＨは、溶液のｐＨを２．５から３．５のｐＨ範囲に調節可能な、いずれの薬理学的に許容できる塩基の添加によっても達成される。水酸化ナトリウムの使用が、好ましい。最終的な溶液のｐＨは、２．５から３．５の範囲でもよいが、好適には２．５から３．１の範囲である。最終的な溶液のｐＨは、２．７から３．１の範囲が最も好ましい。最終的な溶液のｐＨが達成されると、溶液は、必要又は所望に応じて、水で再構成するのに適した固体の医薬組成物を生成するため、標準的な凍結乾燥条件の下で凍結乾燥してもよい。
【００９５】
（処方例３）
０．１５ｇの酒石酸及び１２ｇ（５．５５ｍｍｏｌ）のＳＢＥ７−β−ＣＤの、水７０ｍＬ中の溶液を調製した。５ｍＬの１．０Ｎ ＨＣｌを加え、室温で攪拌した。１．１ｇ（２．１５ｍｍｏｌ）の化合物Ｉのエタノラートを加え、溶解するまで室温でかき混ぜた。１Ｎ水酸化ナトリウムを加えてｐＨを約２．９とした。十分量の水を加え、最終的な体積を１００ｍＬとした。この溶液を凍結乾燥し、非結晶の橙赤色の固体を得た。
【技術分野】
【０００１】
いかなる癌化学療法の有効性も、特定の治療に対する特定の癌の感受性によって制限される。癌が特定の化学療法に対して敏感であっても、化学療法に付随する急性毒性及び慢性毒性は、投与量を削減したり、治療を全く中断したりする結果を招くことがある。無反応の癌を治療する、又は投与量を制限する毒性を克服するための一つの方法は、異なる作用機構を介して作用する医薬品を併用することである。いくつかの効果的な化学療法の併用が発見されているが、特定の癌について有効性を大きく改善するか、又は患者の耐容性を改良する医薬品の併用方法を見出すことは、基本的には経験に頼っている。
【背景技術】
【０００２】
グリコーゲン合成酵素キナーゼ３β（ＧＳＫ３β）は、多様な細胞機能を調節することで知られる様々な信号伝達ネットワークに関与するセリン／トレオニンキナーゼである。癌治療におけるＧＳＫ３βの役割は不明である。例えば、ラパマイシンは、ＧＳＫ３βの活性化による乳癌細胞においては、パクリタキセル、ビノレルビン、及びカルボプラチンの効果を劇的に強化するが、ドキソルビシン又はゲムシタビンの効果は強化しないことが報告されている。この相乗効果は、周知のＧＳＫ３β阻害剤である塩化リチウム、ＳＢ２１６７６３、及びＳＢ４１５２８６によって阻害される（非特許文献１）。対照的に、ＧＳＫ３βの阻害剤である塩化リチウム及びＳＢ２１６７６３は、ｐ５３陽性及びｐ５３陰性の前立腺癌細胞の両方において、毒性水準下の濃度で、腫瘍ネクローシス因子関連のアポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）の抗腫瘍有効性を劇的に強化することが示されている（非特許文献２）。同様に、塩化リチウムは、ヒト横紋筋肉腫細胞及びマウス線維肉腫細胞において腫瘍細胞を腫瘍ネクローシス因子（ＴＮＦ）に対して敏感化することが示されたが、ＧＳＫ３β阻害剤であるＲｏ３１−８２２０、バルプロ酸及びインジルビン−３’−モノキシムでは同効果の強化はなかった（非特許文献３）。最終的には、ＧＳＫ３β阻害剤である塩化リチウム及びＬＹ２１１９３０１は、ｐ５３陽性の大腸癌細胞においてアドリアマイシン、エトポシド、及び５−フルオロウラシルの効果を強化することが報告されているが、ＳＢ２１６７６３もＳＢ４１５２８６も試験されたいずれの医薬品の効果も強化せず、全ての試験されたＧＳＫ３β阻害剤は、ｐ５３陰性の大腸癌セルラインにおいて所望の相乗効果を示さなかった（非特許文献４）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】１Ｄｏｎｇら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第６５巻、第５号、１９６１〜１９７２ページ、２００５年
【非特許文献２】Ｌｉａｏら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第２巻、１２１５−１２２２ページ、２００３年
【非特許文献３】Ｓｃｈｏｅｔｔｅら、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第２７６号、第２８巻、２５９３９−２５９４５ページ、２００１年
【非特許文献４】Ｔａｎら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第６５巻、第１９号、９０１２〜９０２０ページ、２００５年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
特定の癌を有する癌患者の治療において有効性の改善を示し、化学療法への患者の耐容性を改善する医薬品の特定の併用方法が求められている。ＧＳＫ３β阻害剤である７−（２，５−ジヒドロ−４−イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−３−イル−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−９−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−（１−ピペリジニル−カルボニル）ピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピンは、特定の癌において、ある化学療法剤の効果を強化する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、卵巣癌、非小細胞肺癌、又は大腸癌を治療する方法であって、当該治療を必要とする癌患者に対して、７−（２，５−ジヒドロ−４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−９−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−（１−ピペリジニルカルボニル）−ピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン又はその薬理学的に許容できる塩あるいは溶媒和物の有効量を併用して、ＣＰＴ−１１、ペメトレキセド、ゲムシタビン、エトポシド、ドキソルビシン及びプラチナ化学療法剤からなる群から選ばれる化学療法剤の有効量を投与することを含む方法を提供する。
【０００６】
本発明は、さらに、治療を必要とする癌患者に、７−（２，５−ジヒドロ−４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−９−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−（１−ピペリジニルカルボニル）−ピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン又はその薬理学的に許容できる塩あるいは溶媒和物の有効量を併用して、５−フルオロウラシル及びプラチナ化学療法剤からなる群から選ばれる化学療法剤の有効量を投与することを含む、胃癌を治療する方法を提供する。
【０００７】
本発明は、卵巣癌、非小細胞肺癌、又は大腸癌の治療のための、ＣＰＴ−１１、ペメトレキセド、ゲムシタビン、エトポシド、ドキソルビシン及びプラチナ化学療法剤からなる群から選ばれる化学療法剤と併用して使用する薬剤調製のための、７−（２，５−ジヒドロ−４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−９−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−（１−ピペリジニルカルボニル）−ピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］−ベンゾジアゼピン又はその薬理学的に許容できる塩あるいは溶媒和物の使用も提供する。
【０００８】
本発明は、胃癌の治療のための、５−フルオロウラシル及びプラチナ化学療法剤からなる群から選ばれる化学療法剤と併用して使用する薬剤調製のための、７−（２，５−ジヒドロ−４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−９−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−（１−ピペリジニルカルボニル）−ピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］−ベンゾジアゼピン又はその薬理学的に許容できる塩あるいは溶媒和物の使用も提供する。
【０００９】
本発明は、さらに、
ａ）７−（２，５−ジヒドロ−４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−９−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−（１−ピペリジニル−カルボニル）ピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン又はその薬理学的に許容できる塩あるいは溶媒和物を、少なくとも１モル当量のＳＢＥ７−β−ＣＤ及び適宜薬理学的に許容できるバッファを含有する水溶液にｐＨ５．５未満で添加することと、
ｂ）薬理学的に許容できる酸又は塩基を用いて生成溶液のｐＨを２．５から３．５の間に調節することと、
ｃ）該生成溶液を適宜凍結乾燥することと、
を含むステップによって得られる医薬組成物を提供する。
【００１０】
本発明は、１モル当量の７−（２，５−ジヒドロ−４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−９−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−（１−ピペリジニルカルボニル）−ピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン又はその薬理学的に許容できる塩あるいは溶媒和物、少なくとも１モル当量のＳＢＥ７−β−ＣＤ、及び適宜薬理学的に許容できるバッファを含む、注射又は点滴によって患者へ投与するのに適した溶液に水で再構成可能な医薬組成物も提供する。
【００１１】
本発明のさらなる態様は、１モル当量の７−（２，５−ジヒドロ−４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−９−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−（１−ピペリジニルカルボニル）−ピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾ−ジアゼピン及び少なくとも１モル当量のＳＢＥ７−β−ＣＤを含む医薬組成物である。
【００１２】
加えて、本発明は、注射又は点滴によって患者へ投与するのに適した溶液に水で再構成可能な７−２，５−ジヒドロ−４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−９−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−（１−ピペリジニル−カルボニル）ピロロ−［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピンを含む医薬組成物を調整するための方法であって、
ａ）７−（２，５−ジヒドロ−４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−９−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−（１−ピペリジニル−カルボニル）ピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン又はその薬理学的に許容できる塩あるいは溶媒和物を、少なくとも１モル当量のＳＢＥ７−β−ＣＤ及び適宜薬理学的に許容できるバッファを含有する水溶液にｐＨ５．５未満で添加することと、
ｂ）薬理学的に許容できる酸又は塩基を用いて生成溶液のｐＨを２．５から３．５の間に調節することと、
ｃ）該生成溶液を凍結乾燥することと、
を含む方法を提供する。
【００１３】
本発明は、治療を必要とする患者の卵巣癌、非小細胞肺癌、又は大腸癌の治療におけるＣＰＴ−１１、ペメトレキセド、ゲムシタビン、エトポシド、ドキソルビシン、及びプラチナ化学療法剤の使用の改善の方法であって、該改善は、７−（２，５−ジヒドロ−４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−９−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−（１−ピペリジニル−カルボニル）−ピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン又はその薬理学的に許容できる塩あるいは溶媒和物の同時投与を含む、方法も提供する。
【００１４】
本発明は、治療を必要とする癌患者の胃癌の治療において、５−フルオロウラシル又はプラチナ化学療法剤を用いる改善の方法であって、該改善は、７−（２，５−ジヒドロ−４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−９−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−（１−ピペリジニル−カルボニル）−ピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン又はその薬理学的に許容できる塩あるいは溶媒和物の同時投与を含む、方法も提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
化合物ＣＰＴ−１１は、イリノテカンとしても知られ、カンプト（ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標））という商標名で販売されている。ＣＰＴ−１１は、大腸及び結腸の進行した癌を有する患者の治療に用いられる化学療法の薬剤である。これは、ボーラス又は点滴によって、６週間の治療周期に１２０〜１８０ｍｇ／ｍ２の投与量で周期的に投与される。ＣＰＴ−１１は、通常、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）及びロイコボリン（ＬＶ）と併用して投与される。
【００１６】
化合物ペメトレキセドは、アリムタ（ＡＬＩＭＴＡ（登録商標））という商標名で販売されている。ペメトレキセドは、以前の化学療法後に局所的に進行した又は転移性の非小細胞肺癌を有する患者の治療に用いられる化学療法の薬剤である。シスプラチンを併用したペメトレキセドは、疾患が切除不能であるか、又は根治目的の手術の候補者ではない、悪性胸膜中皮腫を有する患者の治療に適用される。通常、５００ｍｇ／ｍ２のペメトレキセドが、葉酸、ビタミン及びＢ１２及びデキサメタゾンによる前処置の後に２１日ごとに１０分かけて点滴により患者に投与される。
【００１７】
“プラチナ化学療法剤”という用語は、プラチナを含有する癌化学療法剤を意味する。本発明の方法によって想定される特定のプラチナ化学療法剤は、シスプラチン、カルボプラチン、及びオキサリプラチンを含む。シスプラチン又はカルボプラチンの使用が、好ましい。
【００１８】
化合物シスプラチンは、プラチノール（ＰＬＡＴＩＮＯＬ（登録商標））−ＡＱという商標名で販売されている。シスプラチンは、すでに適切な外科的及び／又は放射線化学療法の処置を受けた転移性卵巣腫瘍を有する患者の治療のために投与される。単独の医薬品として、シスプラチンは、通常、４週間に１回、１周期に１００ｍｇ／ｍ２を静注（ＩＶ）投与される。シスプラチンは、また、シトキサン（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標））と併用して投与されてもよい。
【００１９】
化合物カルボプラチンは、パラプラチン（ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ（登録商標））という商標名で販売されている。カルボプラチンは、卵巣癌を有する患者に投与される。単独の医薬品として、カルボプラチンは、通常、４週間に１回、１周期に３６０ｍｇ／ｍ２を静注投与される。カルボプラチンは、また、シクロホスホアミドと共に投与されてもよい。
【００２０】
化合物オキサリプラチンは、エロキサチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標））という商標名で販売されている。オキサリプラチンは、大腸癌を有する患者に投与される。これは、通常、５−ＦＵ及びＬＶと併用して、２週間に１回、１周期に８５ｍｇ／ｍ２を静注（ＩＶ）投与される。
【００２１】
ドキソルビシン化合物は、アドリアマイシン（ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標））及びルベックス（ＲＵＢＥＸ（登録商標））という商標名で販売されている。ドキソルビシンは、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄芽球性白血病、ウィルムス腫瘍、神経芽細胞腫、軟部組織及び骨の肉腫、乳癌、卵巣癌、移行細胞膀胱癌、甲状腺癌、胃癌、ホジキン病、悪性リンパ腫、及び気管支癌等の散在性新生物の症状における退行生成に成功してきた。通常は、２１日間隔で６０〜７５ｍｇ／ｍ２の投与量で静注（ＩＶ）投与される。
【００２２】
化合物エトポシドは、エトポホス（ＥＴＯＰＯＰＨＯＳ（登録商標））、トポサール（ＴＯＰＯＳＡＲ（登録商標））及びベプシド（ＶＥＰＥＳＩＤ（登録商標））という商標名で販売されている。エトポシドは、精巣又は肺の癌を有する患者に投与される。これは、通常、５から１００ｍｇ／ｍ２．の投与量で注射によって投与される。
【００２３】
化合物５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）は、アドルシル（ＡＤＲＵＣＩＬ（登録商標））という商標名で販売されている。これは、結腸、直腸、胸部、胃及び膵臓の癌を有する患者に投与される。５−ＦＵは、通常、４日間連続して１日１回、１２ｍｇ／ｋｇの投与量で静注投与される。
【００２４】
ゲムシタビンは、ジェムザール（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標））という商標名で販売されている。これは、最も一般的には、非小細胞肺癌、膵臓癌、膀胱癌、及び乳癌の治療に用いられる。これは、通常、４週間中の連続３週間の間に、毎週３０分以上かけて１０００ｍｇ／ｍ２の投与量で静注投与される。
【００２５】
熟練者であれば、患者の治療に必要な上述のいずれの医薬品の正確な投与量及び治療サイクル数も、その疾病の段階及び重症度並びに個々の患者の特定の必要性及び反応を考慮して、医師により決定されることを理解している。
【００２６】
化合物７−（２，５−ジヒドロ−４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−９−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−（１−ピペリジニル−カルボニル）−ピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピンは、ＷＯ０３／０７６４４２においてＧＳＫ−３βの阻害剤であることが教示され、これは、３−（９−フルオロ−６−（ピペリジン−１−イル）カルボニル）−６，７−ジヒドロ−６Ｈ−［１，４］ジアゼピノ−［６，７，１−ｈｉ］インドール−１−イル）−４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２，５−ジオキソピロールとして参照される（実施例３６５、１１３ページ）。上述の二つの命名規則は、同義であると解釈され、それぞれ次の構造を特定すると解釈される。
【化１】
【００２７】
化合物Ｉは、塩基であり、したがって任意の数の無機酸及び有機酸と反応でき、薬理学的に許容できる酸付加塩を生成できる。好適な薬理学的に許容できる塩は、ＨＣｌ、ＨＢｒ、硫酸、又はメタンスルホン酸を用いて生成されるものである。
【００２８】
化合物Ｉは、例えば、水、メタノール、及びエタノールと溶媒和を形成する。好適な溶媒和物は、エタノールで生成されるものである。
【００２９】
化合物Ｉは、それ自体では有用な抗腫瘍活性を欠いているが、ＣＰＴ−１１、ペメトレキセド、ゲムシタビン、エトポシド、ドキソルビシン、又はプラチナ化学療法剤と併用して投与されるときに、ＣＰＴ−１１、ペメトレキセド、ゲムシタビン、エトポシド、ドキソルビシン、又はプラチナ化学療法剤を単独で用いる治療と比較して、卵巣癌、非小細胞肺癌、又は大腸癌の治療における顕著な治療上の有用性が実現される。この併用の一つの利点は、ＣＰＴ−１１、ペメトレキセド、ゲムシタビン、エトポシド、ドキソルビシン及びプラチナ化学療法剤の治療効果が、化合物Ｉとの同時投与によって強化されることである。すなわち、ＣＰＴ−１１、ペメトレキセド、ゲムシタビン、エトポシド、ドキソルビシン、又はプラチナ化学療法剤を通常投与よりも低い投与量で、患者に同様の治療効果を提供することになる。さらに、これらの医薬品が化合物Ｉと同時投与されるときに、通常投与量において、ＣＰＴ−１１、ペメトレキセド、ゲムシタビン、エトポシド、ドキソルビシン、又はプラチナ化学療法剤の治療効果増大が実現することになる。この治療方法は、さらに、ＣＰＴ−１１、ペメトレキセド、ゲムシタビン、エトポシド、ドキソルビシン、又はプラチナ化学療法剤と同一の治療スケジュールにおいて化合物Ｉを投与でき、患者及び医師に利便を提供する効果がある。
【００３０】
本発明の併用療法は、卵巣癌、非小細胞肺癌、又は大腸癌を罹病している患者を治療する改良された方法である。患者は、哺乳動物であり、好適な哺乳動物はヒトである。
【００３１】
化合物Ｉ又はその薬理学的に許容できる塩あるいは溶媒和物及び化学療法剤の上記記載の併用方法は、全て有用であるが、ある特定の併用方法が好適である。一つの好適な併用は、７−（２，５−ジヒドロ−４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−９−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−（１−ピペリジニル−カルボニル）−ピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン又はその薬理学的に許容できる塩あるいは溶媒和物を、プラチナ化学療法剤と同時投与することである。別の実施形態は、７−（２，５−ジヒドロ−４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−９−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−（１−ピペリジニル−カルボニル）−ピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン又はその薬理学的に許容できる塩あるいは溶媒和物を、シスプラチン又はカルボプラチンのいずれかと同時投与することである。本発明のさらなる実施形態は、７−（２，５−ジヒドロ−４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−９−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−（１−ピペリジニル−カルボニル）−ピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン又はその薬理学的に許容できる塩あるいは溶媒和物を、ペメトレキセド及びプラチナ化学療法剤と共に投与することである。７−（２，５−ジヒドロ−４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−９−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−（１−ピペリジニル−カルボニル）−ピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン又はその薬理学的に許容できる塩あるいは溶媒和物は、ペメトレキセド及びカルボプラチンと共に投与されることが好ましい。
【００３２】
「化学療法剤の有効量」という用語は、特定の化学療法剤が化合物Ｉ又はその薬理学的に許容できる塩あるいは溶媒和物と併用して投与されるときに、標的癌細胞を破壊するか、又は患者における癌の進行を低下又は停止するために必要な該化学療法剤の投与量を意味する。
【００３３】
「７−（２，５−ジヒドロ−４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−９−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−（１−ピペリジニルカルボニル）−ピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン又はその薬理学的に許容できる塩あるいは溶媒和物の有効量」という用語は、標的癌細胞を破壊するか、又は患者における癌の進行を低下又は停止する目的で、特定の化学療法剤の特定の投与量の効果を強化するのに必要な、化合物Ｉ又はその薬理学的に許容できる塩あるいは溶媒和物の投与量を意味する。化合物Ｉ又はその薬理学的に許容できる塩あるいは溶媒和物の予想される投与量は、患者あたり１日５から６００ｍｇの範囲にある。好適な投与量は、患者あたり１日５０から４００ｍｇの範囲にある。最も好適な投与量は、患者あたり１日１００から４００ｍｇの範囲にある。患者を治療するために要する正確な投与量は、疾病の段階及び重症度並びに個人の患者の必要性及び反応を考慮して、医師によって決定される。
【００３４】
「特定の化学療法剤の特定の投与量の効果を強化する」という用語は、化合物Ｉ又はその薬理学的に許容できる塩あるいは溶媒和物と共に同時投与されるときに、通常投与されるよりも低い投与量が有効な投与量となること、又は化学療法剤の治療効果の増大が、通常投与量で患者により実現されることを意味する。
【００３５】
「同時投与される」と「同時投与」、並びに「併用して」と「併用して投与される」という本願明細書に用いる用語は、化合物Ｉ又はその薬理学的に許容できる塩あるいは溶媒和物が、ＣＰＴ−１１、ペメトレキセド、又はプラチナ化学療法剤と同一の治療サイクル中に患者に与えられることを意味する。すなわち、化合物Ｉ又はその薬理学的に許容できる塩あるいは溶媒和物は、腫瘍の種類、疾病の段階、使用される特定の化学療法剤、及び患者の症状及び感受性を考慮し、医師の判断によって、ＣＰＴ−１１、ペメトレキセド、又はプラチナ化学療法剤の投与前、投与中、又は投与後に投与されてもよい。
【００３６】
以下の、インビトロ及びインビボ研究は、これらの併用の効果を説明するものである。
【００３７】
（インビトロ有効性の例）
アポトーシスすなわちプログラムされた細胞死は、一連の生化学反応により特徴付けられ、その一つはカスパーゼの誘導である。活性化カスパーゼは、細胞の恒常性及び修復に関与する重要酵素を無効化する、連鎖的な開裂反応に参加するプロテアーゼである。カスパーゼ３及び７は、アポトーシスにおいて重要なエフェクタの役割を演じ、蛍光生化学分析によって検出及び測定が可能である。細胞中カスパーゼ−３／７活性の増加は、アポトーシス活性に直接的に相関する（Ｄ．Ｗ．Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ、第３７６巻、３７−４３ページ、１９９５年）。プロメガ（Ｐｒｏｍｅｇａ）社Ａｐｏ−ＯＮＥ（登録商標）ホモジニアスカスパーゼ−３／７アッセイキットが用いられた（カタログ番号Ｇ７７９１）。このアッセイバッファは、３０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−Ｎ’−（２−エタンスルホン酸）ｐＨ７．４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、５０ｍＭ ＫＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．４ｍＭ ＥＧＴＡ（エチレングリコール四酢酸）、０．５％ノニデット（Ｎｏｎｉｄｅｔ）Ｐ４０（オクチルフェノールポリ（エチレングリコールエーテル））、０．１％ＣＨＡＰＳ（３−［（３−コラミドプロピル）ジメト−イルアンモニオ］−１−プロパンスルホナート水和物及び１０％スクロースを含有し、前蛍光性ローダミン１１０に結合する培養細胞、カスパーゼ３／７基質、Ｚ−ＤＥＶＤ（Ｚ−Ａｓｐ（ＯＭｅ）−Ｇｌｕ（ＯＭｅ）−Ｖａｌ−Ａｓｐ（ＯＭｅ））を溶解／透過処理する。バッファ−基質混合物が試験試料に添加されると、カスパーゼ３／７活性による開裂及び後続のＤＥＤＶペプチド除去により、ローダミン１１０脱離基の蛍光増強が生じ、これは４９９ｎｍの励起により検出される。蛍光生成物の量は、試料中カスパーゼ３／７の開裂活性の量に比例する。
【００３８】
試験化合物のアポトーシス効果を測定するため、腫瘍細胞は、９６ウェルのプレート内にプレートあたり１×１０４細胞をプレーティングし、５％ＣＯ２と共に３７℃で終夜インキュベートする。腫瘍細胞は、所望濃度の試験化合物で３回処理し、未処理／ネガティブ対照ウェルを含める。アッセイプレートは、４８時間、再度インキュベートする。インキュベート期間終了時に、アッセイバッファ混合物及び基質は、それぞれの試料ウェルに添加される。それぞれのウェルの蛍光は、励起波長４８５±２０ｎｍ及び放出波長５３０±２５ｎｍで測定される。カスパーゼ活性の％増加は、無治療対照群に対して算出される。
【００３９】
ＨＣＴ−１１６及びｃｏｌｏ−２０５は、結腸直腸癌であり、Ａ２７８０及びＳＫＯＶ３は、卵巣癌であり、Ａ５４９、Ｃａｌｕ−６、及びＮＣＩ Ｈ−４６０は、非小細胞肺癌であり、ＡＧＳ、ＫＡＴＯ ＩＩＩ、及びＭＫＮ ４５は胃癌である。以下の表において、「化合物Ｉ」は、７−（２，５−ジヒドロ−４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−９−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−（１−ピペリジニル−カルボニル）−ピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピンを指す。
【００４０】
化学療法剤は、以下の濃度で試験した。
【表１】
【００４１】
表１から１２のデータは、特に記載のない限り、無治療対照群に対するカスパーゼ活性の％増加として表される。
【００４２】
【表２】
【００４３】
【表３】
【００４４】
【表４】
【００４５】
【表５】
【００４６】
【表６】
【００４７】
【表７】
【００４８】
【表８】
【００４９】
【表９】
【００５０】
【表１０】
【００５１】
【表１１】
【００５２】
【表１２】
【００５３】
【表１３】
【００５４】
表１〜１２の増加率データは、化学療法薬剤単独のアポトーシス効果に対する、化合物Ｉの同時投与による細胞における化学療法薬剤媒介アポトーシスの相乗作用を反映する。
【００５５】
（インビボ有効性の例）
培養細胞は、ベンダーからの受入後に動物施設内で１週間順応させた、メスＣＤ−１ ｎｕ／ｎｕ系統マウスの背側の側腹部に皮下移植される。マウスは、グループあたり７から８のマウス群にランダム化し、平均の腫瘍体積が約１００ｍｍ３に達したときに処理を開始した。化合物Ｉは静注投与され、化学療法剤は腹腔注射（ＩＰ）した。医薬品が併用して与えられるときには、化学療法剤は、化合物Ｉの６０分前に投与した。腫瘍は、電子ノギスで各週２回測定し、成長曲線をプロットする。腫瘍成長遅延は、対照群と比較して、腫瘍の体積が１０００ｍｍ３に達するのに要する時間の中央値の増加である。動物は、体重における変動及び生存についても監視される。
【００５６】
表１３：Ａ２７８０ヒト卵巣癌異種移植における化合物Ｉを併用したシスプラチン
５ｍｇ／ｋｇシスプラチンは、単独で、及び５ｍｇ／ｋｇの化合物Ｉ（静注）を併用して、腹腔注射にて投与した。５ｍｇ／ｋｇの化合物Ｉ（静注）を、対照群として単独でも投与した。動物は、シスプラチン及び化合物Ｉを３連続サイクル受け、各サイクルは７日の間隔を設けた。
【００５７】
【表１４】
【００５８】
表１４：ＨＣＴ−１１６ヒト結腸直腸癌異種移植における化合物Ｉを併用したシスプラチン
１０ｍｇ／ｋｇシスプラチンは、単独で、及び５ｍｇ／ｋｇの化合物Ｉ（静注）を併用して、腹腔注射にて投与した。５ｍｇ／ｋｇの化合物Ｉ（静注）を、対照群として単独でも投与した。動物は、シスプラチン及びＬＹ２０９０３１４を３連続サイクル受け、各サイクルは７日の間隔を設けた。
【００５９】
【表１５】
【００６０】
表１５：Ｃｏｌｏ−２０５ヒト結腸直腸癌異種移植における化合物Ｉを併用したシスプラチン
５ｍｇ／ｋｇシスプラチンは、単独で、及び５ｍｇ／ｋｇの化合物Ｉ（静注）を併用して、腹腔注射にて投与した。５ｍｇ／ｋｇの化合物Ｉ（静注）を、対照群として単独でも投与した。動物は、シスプラチン及び化合物Ｉを３連続サイクル受け、各サイクルは７日の間隔を設けた。
【００６１】
【表１６】
【００６２】
表１６：ＮＣＩ−Ｈ４６０ヒト非小細胞肺癌異種移植における化合物Ｉを併用したシスプラチン
化合物Ｉは、単独で、及び５０ｍｇ／ｋｇカルボプラチン腹腔注射と共に、５ｍｇ／ｋｇで静注投与した。投与は、１４日ごとに３周期行った。化合物Ｉ及びカルボプラチンの両者を受ける治療群に対して、カルボプラチンは、化合物Ｉの６０分前に投与した。
【００６３】
【表１７】
【００６４】
表１７：ＮＣＩ−Ｈ４６０ヒト非小細胞肺癌異種移植における化合物Ｉを併用したカルボプラチン及びペメトレキセド
化合物Ｉは、単独で、１０ｍｇ／ｋｇカルボプラチン腹腔注射と共に、３００ｍｇ／ｋｇペメトレキセド腹腔注射と共に、及び１０ｍｇ／ｋｇカルボプラチン腹腔注射と３００ｍｇ／ｋｇペメトレキセド腹腔注射と共に、５ｍｇ／ｋｇで静注投与した。投与は、１４日ごとに３周期行った。化合物Ｉ及びカルボプラチンの両者を受ける治療群に対し、カルボプラチンは、化合物Ｉの６０分前に投与した。化合物Ｉ及びペメトレキセドの両者を受ける治療群に対し、ペメトレキセドは、化合物Ｉの２４時間前に投与した。化合物Ｉ、カルボプラチン及びペメトレキセドを受ける治療群に対し、ペメトレキセドは、化合物Ｉの２４時間前に投与し、カルボプラチンは、化合物Ｉの６０分前に投与した。
【００６５】
【表１８】
【００６６】
表１３から１７のデータは、化合物Ｉによって化学療法薬剤が誘導する腫瘍増殖遅延が強化されることは、単独の化学療法薬剤によって起こされる腫瘍増殖遅延に対して、統計学的に有意であることを示す。
【００６７】
（調製１）
２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−アセトアミド４，４−ジメトキシ−ブト−２−エン酸エチルエステル
炭酸カリウム（１６．５ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を、ジメトキシアセトアルデヒド（６０重量％水溶液）（１５ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）及びトリエチルホスホノアセタート（２０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）の２１０ｍＬテトラヒドロフラン及び３０ｍＬ水溶液に加えた。混合物を室温で４時間かき混ぜた。反応混合物をジエチルエーテル（２００ｍＬ）に注ぎ、飽和食塩水で洗った。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、所望の化合物を黄色オイルとして得た（１５．８ｇ、９０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ６．７７（ｄｄ、Ｊ＝１５．９、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．１３（ｄｄ、Ｊ＝１５．９、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．９５（ｄｄ、Ｊ＝４．０、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．３４（ｓ、６Ｈ）、１．３０（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【００６８】
イミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル−酢酸エチルエステル
４，４−ジメトキシ−ブト−２−エン酸エチルエステル（４３．５ｇ、２５０ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（４．７５ｇ、２５ｍｍｏｌ）の混合物をアセトニトリル（２４０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）で加熱し、２時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、２−アミノピリジン（１８．８ｇ、２００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間加熱還流し、次いで室温まで冷却した。反応混合物を酢酸エチル（１２００ｍＬ）で希釈し、飽和重曹水溶液（６００ｍＬ×３）及び飽和食塩水（６００ｍＬ×２）で順次洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、所望の化合物を褐色オイルとして得た（３０ｇ、７３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．０６（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｄｄ、Ｊ＝８．９、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、２Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
【００６９】
アミド形成
イミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル−酢酸エチルエステル（３０ｇ、１４７ｍｍｏｌ）のＮＨ３／ＭｅＯＨ（７Ｎ溶液、２５０ｍＬ）溶液を密閉チューブ内で８５℃に１５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン処理し、超音波処理し、残った沈殿をろ過して、所望の生成物を黄色固体として得た（８．９ｇ、３５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ８．３０（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｄｄ、Ｊ＝７．７、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、６．９１（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、２Ｈ）。
【００７０】
（調製２）
９−フルオロ−７−メトキシオキザリル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−ジブトキシムエチル−４−フルオロ−１−ニトロ−ベンゼン
５−フルオロ−２−ニトロ−ベンズアルデヒド（１０ｇ、５９．１７ｍｍｏｌ）、ブタノール（２０ｍＬ、２１９ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（６００ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）のトルエン（２００ｍＬ）溶液を、ディーンスタークトラップを備えたフラスコ内で２時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、飽和重曹水溶液（３００ｍＬ×３）及び飽和食塩水（３００ｍＬ×２）で順次洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、所望の化合物を黄色オイルとして得た（１７ｇ、９６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．９１（ｄｄ、Ｊ＝８．９、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄｄ、Ｊ＝９．３、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５−７．０９（ｍ、１Ｈ）、６．０４（ｓ、１Ｈ）、３．６７−３．５０（ｍ、４Ｈ）、１．６３−１．５４（ｍ、４Ｈ）、１．４４−１．３２（ｍ、４Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、６Ｈ）。
【００７１】
５−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−カルバルデヒド
ビニルマグネシウムブロミド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、８５．２ｍＬ、８５．２ｍｍｏｌ）を、２−ジブトキシメチル−４−フルオロ−１−ニトロ−ベンゼン（８．５ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）溶液に、−７８℃で滴下して加えた。反応混合物を−４５℃から−５０℃に３０分温め、−７８℃に冷却し、ビニルマグネシウムブロミド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、８５．２ｍＬ、８５．２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を−４５℃から−５０℃に２０分温め、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液（３００ｍＬ）を加えた。混合物を室温まで温め、ジエチルエーテル（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を、飽和食塩水（４００ｍＬ×２）で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解し、０．５Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加えて２０分かき混ぜた。混合物をジエチルエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、飽和重曹水溶液（２００ｍＬ×３）及び飽和食塩水（２００ｍＬ×２）で順次洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィにかけ、５％から１０％のヘキサン中酢酸エチルで溶出して、所望の化合物を淡黄色の固体として得た（２．６ｇ、５６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．０７（ｓ、１Ｈ）、１０．０５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２−７．３９（ｍ、２Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）。
【００７２】
２−［（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−イルメチル）−アミノ］−エタノール
２−アミノエタノール（１．９３ｍＬ、３２．０ｍｍｏｌ）、続いて酢酸（２．０１ｍＬ、４８．０ｍｍｏｌ）を、５−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−カルバルデヒド（２．６ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（４０ｍＬ）溶液に加えた。室温で１５分かき混ぜた。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（４．０７ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応溶液を室温で３時間かき混ぜた。飽和重曹水溶液（１００ｍＬ）をゆっくり加えた後、１Ｎ ＮａＯＨでｐＨ〜９とした。酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を飽和食塩水で洗い（２００ｍＬ×２）、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、所望の化合物を黄色固体として得た（３．２ｇ、９６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ９．７１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄｄ、Ｊ＝９．５、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄｄ、Ｊ＝９．８、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．４９（ｄｄ、Ｊ＝３．１、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５（ｓ、２Ｈ）、３．７７（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．８４（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）。
【００７３】
（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−イルメチル）−（２−ヒドロキシ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（３．６３ｇ、１６．６５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液を、２−［（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−イルメチル）−アミノ］−エタノール（３．１５ｇ、１５．１４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液に０℃で滴下して加えた。反応溶液を室温で２時間かき混ぜた。酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、飽和食塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、所望の化合物を黄色オイルとして得た（４．９ｇ、＞１００％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．１７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．２７−７．２３（ｍ、２Ｈ）、６．８１（ｄｄ、Ｊ＝９．４、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．５０（ｄｄ、Ｊ＝２．９、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７（ｓ、２Ｈ）、３．７２（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．３３（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）。
【００７４】
メタンスルホン酸２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−イルメチル）−アミノ］−エチルエステル
トリエチルアミン（４．６４ｍＬ、３３．３ｍｍｏｌ）次いでメタンスルホン酸クロリド（１．２９ｍＬ、１６．６５ｍｍｏｌ）を、（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−イルメチル）−（２−ヒドロキシエチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．９ｇ、推定１５．１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７０ｍＬ）溶液に、０℃で加えた。反応混合物を、３０分間、０℃でかき混ぜた。酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、飽和重曹水溶液（２００ｍＬ×３）及び飽和食塩水（２００ｍＬ×２）で順次洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、所望の化合物を褐色オイルとして得た（５．９ｇ、＞１００％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．０７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．２８−７．２（ｍ、２Ｈ）、６．８３（ｄｄ、Ｊ＝９．３、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．５０（ｄｄ、Ｊ＝２．９、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７（ｓ、２Ｈ）、４．１７（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．５１（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）、１．５１（ｓ、９Ｈ）。
【００７５】
９−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ナトリウムヒドリド（６０％）（６６６ｍｇ、１６．６５ｍｍｏｌ）を、一度に、メタンスルホン酸２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−イルメチル）−アミノ］−エチルエステル（５．９ｇ、推定１５．１４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）溶液に、０℃で加えた。反応混合物を、０℃で１０分間、室温で３０分間、かき混ぜた。水（２００ｍＬ）をゆっくりと加えた。ろ過して乾燥し、生成した黄色沈殿を所望の化合物とした（４．１４ｇ、９４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．１５（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、６．７８（ｄｄ、Ｊ＝１４．７、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．４９（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１（ｓ、１Ｈ）、４．７６（ｓ、１Ｈ）、４．２５−４．２３（ｍ、２Ｈ）、３．９４−３．８３（ｍ、２Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）。
【００７６】
９−フルオロ−７−メトキシオキザリル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
塩化オキザリル（１．６２ｍＬ、１８．５６ｍｍｏｌ）を、９−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．１４ｇ、１４．２８ｍｍｏｌ）のメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１００ｍＬ）溶液に、−５℃で加えた。反応混合物を１．５時間かけて室温に温め、次いで−５℃に冷却した。メタノール（１１．６ｍＬ、２８６ｍｍｏｌ）を加え、−５℃で３０分間かき混ぜた。飽和重曹水溶液（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、飽和重曹水溶液（２００ｍＬ×３）及び飽和食塩水（２００ｍＬ×２）で順次洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧下で濃縮し、表題の化合物を黄色固体として得た（５．１３ｇ、９３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．３８（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄｄ、Ｊ＝１９．７、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．９０（ｓ、１Ｈ）、４．８１（ｓ、１Ｈ）、４．４５−４．４３（ｍ、２Ｈ）、４．０５−３．９３（ｍ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）。
【００７７】
（調製３）
３−（９−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−７−イル）−４−イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−３−イル−ピロールｅ−２，５−ジオンジヒドロクロリド
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．５８ｇ、４０．９２ｍｍｏｌ）を、一度に、９−フルオロ−７−メトキシオキザリル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．１３ｇ、１３．６４ｍｍｏｌ）及び２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−アセトアミド（２．３９ｇ、１３．６４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）溶液に加えた。反応溶液を、室温で３時間かき混ぜた。飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、飽和食塩水（２００ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、４Ｎ ＨＣｌのジオキサン（４０ｍＬ）溶液を滴下して加え、次いで室温で４時間かき混ぜた。生成した沈殿をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄して、表題の化合物を赤色固体として得た（４．４ｇ、６８％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４０２［Ｃ２２Ｈ１６ＦＮ５Ｏ２＋Ｈ］＋。
【００７８】
（実施例１）
７−（２，５−ジヒドロ−４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−９−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−（１−ピペリジニル−カルボニル）−ピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ピペリジン−１−塩化カルボニル（０．５ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を、３−（９−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−７−イル）−４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−ピロールｅ−２，５−ジオン（１．４２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．０９ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）のメタノール（８０ｍＬ）溶液に加えた。室温で終夜かき混ぜた。トリエチルアミン（１．０４ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）及びピペリジン−１−塩化カルボニル（０．５ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５時間かき混ぜた。酢酸エチル（５００ｍＬ）を加え、飽和重曹水溶液（３００ｍＬ×３）及び飽和食塩水（２００ｍＬ）で連続して洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィにかけ、０％から３％メタノールの酢酸エチル溶液で溶出して、表題の化合物を赤色固体として得た（７００ｍｇ、４５％）。
ｍ．ｐ．＝１８８−１９０℃。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５１３［Ｃ２８Ｈ２５ＦＮ６Ｏ３＋Ｈ］＋。
【００７９】
（実施例２）
７−（２，５−ジヒドロ−４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−９−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−（１−ピペリジニル−カルボニル）−ピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピンメタンスルホナート
７−（２，５−ジヒドロ−４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−９−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−（１−ピペリジニル−カルボニル）−ピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン（５００ｍｇ、０．９７６ｍｍｏｌ）のメタノール（２．５ｍＬ）中スラリーを、６４℃に加熱した。メタンスルホン酸（６４μＬ、０．９７６ｍｍｏｌ）のメタノール（１．０ｍＬ）溶液を、５分間かけて加えた。混合物を６４℃で１５分間かき混ぜ、次いでイソプロパノール（５．０ｍＬ）を３０分間かけて加えた。生成したスラリーを１時間かけて室温まで放冷し、次いで室温で４時間かき混ぜた。スラリーをろ過し、イソプロパノールで洗浄し、４２℃で減圧乾燥して、表題の化合物をオレンジ色の固体として得た（４７８ｍｇ、８８．５％（出発化合物中に９．９％の揮発物、及び生成物中に１．０％の揮発物として調節））。
ｍ．ｐ．＝２８２．３℃（ＤＳＣ）
【００８０】
（実施例３）
７−（２，５−ジヒドロ−４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−９−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−（１−ピペリジニル−カルボニル）−ピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピンエタノラート
７−（２，５−ジヒドロ−４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−９−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−（１−ピペリジニル−カルボニル）−ピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン（２．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）中のスラリーを、７０℃に加熱した。５Ｍ ＨＣｌ（０．７３ｍＬ）の全量を一度に加えた。混合物を７０℃で１０分間かき混ぜ、次いで１Ｎ ＮａＯＨ（３．６３ｍＬ）を３分間かけて加えた。混合物を７０℃で２時間かき混ぜた。生成したスラリーを１時間かけて室温まで放冷し、次いで室温で３．５時間かき混ぜた。スラリーをろ過し、エタノールで洗浄し、４２℃で減圧乾燥して、表題の化合物をオレンジ色の固体として得た（１．８４ｇ、９２％（出発化合物中に７．５％の揮発物、及び生成物中に７．７％の揮発物として調節））。
ｍ．ｐ．＝１７９．４℃（ＤＳＣ）
粉末Ｘ線第１ピーク（２θ角、強度）：８．９８９°、１００％；９．７８７°、４８．７％；１２．８４６°、２０．０％；及び７．４４４°、１７．５％。
【００８１】
（実施例４）
７−（２，５−ジヒドロ−４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−９−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−（１−ピペリジニル−カルボニル）−ピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン水和物Ｉ
７−（２，５−ジヒドロ−４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−９−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−（１−ピペリジニル−カルボニル）−ピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピンエタノラート（１９８．５ｍｇ）の水（１０ｍＬ）中スラリーを、８０℃で２．７５加熱した。３．１１ｍＬの１Ｎ ＨＣｌを加えた。温度が８０℃に戻ったときに、すばやく３．１１ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨを加えた。約１５分間、８０℃に維持し、次いで懸濁液を室温まで放冷した。ワットマン（登録商標）＃１ペーパーを通じて真空ろ過により固体を集め、軽く蓋をして終夜乾燥した。
粉末Ｘ線第１ピーク（２θ角、強度）：１２．０８９°、１００％；１０．４８５°、８３．６％；１３．２２７°、５６．０％；及び７．６６０°、８．０％。
【００８２】
（実施例５）
７−（２，５−ジヒドロ−４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−９−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−（１−ピペリジニル−カルボニル）−ピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン水和物ＩＩ
７−（２，５−ジヒドロ−４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−９−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−（１−ピペリジニル−カルボニル）−ピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピンエタノラート（２００．６ｍｇ）の（２５ｍＬ）溶液中スラリーを、７５℃で０．５時間加熱した。０．７２ｍＬの１Ｎ ＨＣｌを加え、加熱を０．７５時間続けた。すばやく０．７２ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨを加えた。懸濁液を室温まで放冷した。ワットマン（登録商標）＃１ペーパーで真空ろ過により固体を集め、２０ｍＬ脱イオン水ですすぎ、軽く蓋をして２日間乾燥した。
粉末Ｘ線第１ピーク（２θ角、強度）：６．８７８°、１００％；５．７３２°、５８．７％；１１．５５０°、８２．８％；１８．４２６°、２０．７％；及び１０．８５６°、４４．２％。
【００８３】
（実施例６）
７−（２，５−ジヒドロ−４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−９−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−（１−ピペリジニル−カルボニル）−ピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン２水和物
７−（２，５−ジヒドロ−４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−９−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−（１−ピペリジニル−カルボニル）−ピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピンエタノラート（２００．８ｍｇ）の水（２５ｍＬ）中スラリーを、７５℃で０．６７時間加熱した。０．７２ｍＬの１Ｎ ＨＣｌを加え、加熱を１．７５時間続けた。０．１Ｎ ＮａＯＨを加え、１ｍＬずつ５分ごとに、７．２ｍＬとなるまで添加した。最後の添加後に懸濁液を７５℃で０．６７時間維持させ、次いで懸濁液を室温まで放冷した。ワットマン（登録商標）＃１ペーパーで真空ろ過により固体を集め、２０ｍＬ脱イオン水ですすぎ、軽く蓋をして２日間乾燥した。
粉末Ｘ線第１ピーク（２θ角、強度）：５．４９８°、１００％；２２．１４９°、１００％；１４．９２１°、３２．９％；１１．３９９°、３６．７％；及び１１．０１９°、２０．５％。
【００８４】
化合物Ｉは、好適には、患者への投与に先立って医薬組成物として処方される。有用な処方は、化合物Ｉ又はその薬理学的に許容できる塩あるいは溶媒和物及びＳＢＥ７−β−ＣＤを含んでなる。化合物ＳＢＥ７−β−ＣＤは、米国特許第５１３４１２７号に記載の、β−シクロデキストリンのスルホブチルエーテルである。これは、キャプティソル（ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標））という商標名で販売されている。特定の処方は、以下の処方例に記載される。
【００８５】
有用な医薬組成物は、化合物Ｉ又はその薬理学的に許容できる塩あるいは溶媒和物（５０ｍｇ／ｍＬ）を、２−ピロリドン（ソルフォア（ＳＯＬＵＰＨＯＲ（登録商標））−Ｐ）に溶解することにより調製できる。次いで、この溶液は、ＳＢＥ７−β−ＣＤ（３０％体積）及びポロキサマー１８８（ルトロール（Ｌｕｔｒｏｌ（登録商標））−Ｆ６８）（１０％体積）の水溶液で希釈する。
【００８６】
（処方例１）
３０．０ｇのＳＢＥ７−β−ＣＤを７１．２５ｍＬの水に加えて第一溶液を調製し、完全に溶解するまでかき混ぜるか又は激しく撹拌した。１０．０ｇのポロキサマー１８８を加え、完全に溶解するまでかき混ぜた。次式にしたがって、化合物Ｉのエタノラートを２−ピロリドンに加えることにより第二溶液を調製した。２−ピロリドン（ｍＬ）＝（化合物Ｉのエタノラートの実際の重量（ｍｇ）／５０ｍｇ／ｍＬ）×０．５。第一溶液を第二溶液に加えた。生成した溶液を０．２μｍスーポア（ＳＵＰＯＲ（登録商標））（親水性ポリエタンスルホン）フィルタ（ポール・コーポレーション社）で、無塵コンテナ内にろ過した。
【００８７】
さらなる医薬組成物の実施形態は、化合物Ｉ又はその薬理学的に許容できる塩あるいは溶媒和物に、薬理学的に許容できる酸の水溶液の等モル量を混合することにより調製した。次いで、この混合物は、水溶液として少なくとも１モル当量のＳＢＥ７−β−ＣＤと混合した。好適な薬理学的に許容できる酸としては、ＨＣｌ、ＨＢｒ、硫酸及びメタンスルホン酸が挙げられる。ＨＣｌの使用は、特に好ましい。
【００８８】
（処方例２）
２０．０ｇのＳＢＥ７−β−ＣＤを８０．００ｍＬの水に加えて第一溶液を調製し、完全に溶解するまでかき混ぜるか又は激しく撹拌した。次式にしたがって、この溶液を化合物Ｉに加えた。第一溶液（ｍＬ）＝（化合物Ｉのエタノラートの実際の重量（ｍｇ）／２０ｍｇ／ｍＬ）−（化合物Ｉのエタノラートの実際の重量（ｍｇ）／１２００ｍｇ／ｍＬ）−（化合物Ｉのエタノラートの実際の重量（ｍｇ）×０．００１９５１０７ｍＬの１Ｎ ＨＣｌ／化合物Ｉのエタノラート（ｍｇ））。次式にしたがって、１Ｎ ＨＣｌを加えた。加える１Ｎ ＨＣｌ（ｍＬ）＝（化合物Ｉのエタノラートの実際の重量（ｍｇ）×０．００１９５１０７ｍＬの１Ｎ ＨＣｌ／化合物Ｉのエタノラート（ｍｇ））。全ての化合物が溶解するまで、かき混ぜるか又は超音波バス処理した。
【００８９】
好適な医薬組成物の実施形態は、適宜薬理学的に許容できるバッファを存在させて、１モル当量の化合物Ｉ又はその薬理学的に許容できる塩あるいは溶媒和物を、ｐＨ５．５未満（最初の溶液ｐＨ）で、少なくとも１モル当量のＳＢＥ７−β−ＣＤの水溶液に加え、化合物Ｉ又はその薬理学的に許容できる塩あるいは溶媒和物が溶解するまで混ぜることにより、調製される。次いで、ｐＨは、薬理学的に許容できる塩基を用いて、２．５から３．５の間に調節される（最終的な溶液ｐＨ）。この生成した処方溶液は、患者に直接投与してもよく、該溶液は、好適には凍結乾燥され、水で再構成可能な固体処方としてもよい。
【００９０】
ＳＢＥ７−β−ＣＤは、１モル当量から、１日に患者に１３．４ｍｇ以下のＳＢＥ７−β−ＣＤを投与するために必要な量までの範囲で、存在してもよい。好適なＳＢＥ７−β−ＣＤの量は、１．０から４．０モル当量であり、より好適には２．０から３．０モル当量であり、化合物Ｉに対して２．５から２．７モル当量が特に好ましい。
【００９１】
最初の溶液ｐＨは５．５未満ならいくらでも許容できるが、最初の溶液ｐＨは３．０未満が好ましく、最初の溶液ｐＨは１．０から２．０がより好ましく、最初の溶液ｐＨは１．２から１．４が最も好ましい。目標とする最初の溶液ｐＨは、溶液のｐＨを５．５未満に調節できる、いかなる薬理学的な酸の添加によっても達成される。塩酸の使用が好ましい。
【００９２】
処方は、適宜、薬理学的に許容できるバッファを含有してもよい。薬理学的に許容できるバッファは、特定のｐＨ範囲において最終的な溶液のｐＨを安定化させるため、製剤処方の当業者によって使用される化合物である。薬理学的に許容できるバッファとしては、リン酸バッファ、並びにクエン酸、グリシン、及び酒石酸又はこれらの薬理学的に許容できる塩が挙げられる。これらの酸の薬理学的に許容できる塩としては、ナトリウム及びカリウム塩が挙げられる。薬理学的に許容できるバッファは、処方中に存在することが好ましい。酒石酸は、好適な薬理学的に許容できるバッファである。
【００９３】
ｐＨが最終的な溶液のｐＨに調節される前に、化合物Ｉが完全に溶解されることが重要である。溶解は、任意のメカニカルミキシングによって、必要又は所望であれば溶液の温度を調節することによって、補助されてもよい。室温でかき混ぜることが、好ましい。
【００９４】
最終的な溶液のｐＨは、溶液のｐＨを２．５から３．５のｐＨ範囲に調節可能な、いずれの薬理学的に許容できる塩基の添加によっても達成される。水酸化ナトリウムの使用が、好ましい。最終的な溶液のｐＨは、２．５から３．５の範囲でもよいが、好適には２．５から３．１の範囲である。最終的な溶液のｐＨは、２．７から３．１の範囲が最も好ましい。最終的な溶液のｐＨが達成されると、溶液は、必要又は所望に応じて、水で再構成するのに適した固体の医薬組成物を生成するため、標準的な凍結乾燥条件の下で凍結乾燥してもよい。
【００９５】
（処方例３）
０．１５ｇの酒石酸及び１２ｇ（５．５５ｍｍｏｌ）のＳＢＥ７−β−ＣＤの、水７０ｍＬ中の溶液を調製した。５ｍＬの１．０Ｎ ＨＣｌを加え、室温で攪拌した。１．１ｇ（２．１５ｍｍｏｌ）の化合物Ｉのエタノラートを加え、溶解するまで室温でかき混ぜた。１Ｎ水酸化ナトリウムを加えてｐＨを約２．９とした。十分量の水を加え、最終的な体積を１００ｍＬとした。この溶液を凍結乾燥し、非結晶の橙赤色の固体を得た。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
卵巣癌、非小細胞肺癌又は大腸癌を治療する方法であって、当該治療を必要とする癌患者に対して、ＣＰＴ−１１、ペメトレキセド、ゲムシタビン、エトポシド、ドキソルビシン及びプラチナ化学療法剤からなる群から選ばれる有効量の化学療法剤を有効量の７−（２，５−ジヒドロ−４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−９−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−（１−ピペリジニルカルボニル）−ピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン又はその薬理学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と併用して投与することを含む方法。
【請求項２】
治療を必要とする患者の卵巣癌、非小細胞肺癌又は大腸癌の治療におけるＣＰＴ−１１、ペメトレキセド、ゲムシタビン、エトポシド、ドキソルビシン又はプラチナ化学療法剤の使用を改善する方法であって、前記改善が７−（２，５−ジヒドロ−４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−９−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−（１−ピペリジニル−カルボニル）−ピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン又はその薬理学的に許容できる塩もしくは溶媒和物の同時投与を含む、方法。
【請求項３】
前記化学療法剤がプラチナ化学療法剤又はペメトレキセド及びプラチナ化学療法剤である、請求項１又は２のいずれかに記載の方法。
【請求項４】
前記プラチナ化学療法剤がシスプラチン又はカルボプラチンである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
卵巣癌、非小細胞肺癌又は大腸癌の治療のための、ＣＰＴ−１１、ペメトレキセド、ゲムシタビン、エトポシド、ドキソルビシン及びプラチナ化学療法剤からなる群から選ばれる化学療法剤と併用して使用する薬剤の調製のための、７−（２，５−ジヒドロ−４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−９−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−（１−ピペリジニルカルボニル）−ピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］−ベンゾジアゼピン又はその薬理学的に許容できる塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項６】
前記化学療法剤がプラチナ化学療法剤又はペメトレキセド及びプラチナ化学療法剤である、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
前記プラチナ化学療法剤がシスプラチン又はカルボプラチンである、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
治療を必要とする癌患者に、５−フルオロウラシル及びプラチナ化学療法剤からなる群から選ばれる有効量の化学療法剤を有効量の７−（２，５−ジヒドロ−４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−９−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−（１−ピペリジニルカルボニル）−ピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン又はその薬理学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と併用して投与することを含む、胃癌を治療する方法。
【請求項９】
治療を必要とする患者の胃癌の治療において、５−フルオロウラシル又はプラチナ化学療法剤の使用を改善する方法であって、前記改善が７−（２，５−ジヒドロ−４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−９−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−（１−ピペリジニル−カルボニル）−ピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン又はその薬理学的に許容できる塩もしくは溶媒和物の同時投与を含む、方法。
【請求項１０】
胃癌の治療のための５−フルオロウラシル及びプラチナ化学療法剤からなる群から選ばれる化学療法剤と併用して使用する薬剤の調製のための、７−（２，５−ジヒドロ−４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−９−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−（１−ピペリジニルカルボニル）−ピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］−ベンゾジアゼピン又はその薬理学的に許容できる塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項１１】
ａ）７−（２，５−ジヒドロ−４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−９−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−（１−ピペリジニル−カルボニル）ピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン又はその薬理学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を、少なくとも１モル当量のＳＢＥ７−β−ＣＤ及び適宜薬理学的に許容できるバッファを含有する水溶液にｐＨ５．５未満にて添加すること、
ｂ）薬理学的に許容できる酸又は塩基を用いて生成溶液のｐＨを２．５から３．５の間に調節すること、および
ｃ）前記生成溶液を適宜凍結乾燥すること
を含むステップによって得られる医薬組成物。
【請求項１２】
１モル当量の７−（２，５−ジヒドロ−４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−９−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−（１−ピペリジニルカルボニル）−ピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン又はその薬理学的に許容できる塩もしくは溶媒和物、少なくとも１モル当量のＳＢＥ７−β−ＣＤ、及び適宜薬理学的に許容できるバッファを含む、注射又は点滴によって患者へ投与するのに適した溶液に水を用いて再構成可能な医薬組成物。
【請求項１３】
前記薬理学的に許容できるバッファが存在する、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記薬理学的に許容できるバッファが酒石酸である、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
１モル当量の７−（２，５−ジヒドロ−４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−９−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−（１−ピペリジニルカルボニル）−ピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾ−ジアゼピン及び少なくとも１モル当量のＳＢＥ７−β−ＣＤを含む、医薬組成物。
【請求項１６】
注射又は点滴によって患者へ投与するのに適した溶液に水を用いて再構成可能な７−２，５−ジヒドロ−４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−９−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−（１−ピペリジニル−カルボニル）ピロロ−［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピンを含む医薬組成物の製造方法であって、
ａ）７−（２，５−ジヒドロ−４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−９−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−（１−ピペリジニル−カルボニル）ピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン又はその薬理学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を、少なくとも１モル当量のＳＢＥ７−β−ＣＤ及び適宜薬理学的に許容できるバッファを含有する水溶液にｐＨ５．５未満にて添加すること、
ｂ）薬理学的に許容できる酸又は塩基を用いて生成溶液のｐＨを２．５から３．５の間に調節すること、および
ｃ）前記生成溶液を凍結乾燥すること
を含む方法。
【請求項１】
卵巣癌、非小細胞肺癌又は大腸癌を治療する方法であって、当該治療を必要とする癌患者に対して、ＣＰＴ−１１、ペメトレキセド、ゲムシタビン、エトポシド、ドキソルビシン及びプラチナ化学療法剤からなる群から選ばれる有効量の化学療法剤を有効量の７−（２，５−ジヒドロ−４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−９−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−（１−ピペリジニルカルボニル）−ピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン又はその薬理学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と併用して投与することを含む方法。
【請求項２】
治療を必要とする患者の卵巣癌、非小細胞肺癌又は大腸癌の治療におけるＣＰＴ−１１、ペメトレキセド、ゲムシタビン、エトポシド、ドキソルビシン又はプラチナ化学療法剤の使用を改善する方法であって、前記改善が７−（２，５−ジヒドロ−４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−９−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−（１−ピペリジニル−カルボニル）−ピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン又はその薬理学的に許容できる塩もしくは溶媒和物の同時投与を含む、方法。
【請求項３】
前記化学療法剤がプラチナ化学療法剤又はペメトレキセド及びプラチナ化学療法剤である、請求項１又は２のいずれかに記載の方法。
【請求項４】
前記プラチナ化学療法剤がシスプラチン又はカルボプラチンである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
卵巣癌、非小細胞肺癌又は大腸癌の治療のための、ＣＰＴ−１１、ペメトレキセド、ゲムシタビン、エトポシド、ドキソルビシン及びプラチナ化学療法剤からなる群から選ばれる化学療法剤と併用して使用する薬剤の調製のための、７−（２，５−ジヒドロ−４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−９−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−（１−ピペリジニルカルボニル）−ピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］−ベンゾジアゼピン又はその薬理学的に許容できる塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項６】
前記化学療法剤がプラチナ化学療法剤又はペメトレキセド及びプラチナ化学療法剤である、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
前記プラチナ化学療法剤がシスプラチン又はカルボプラチンである、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
治療を必要とする癌患者に、５−フルオロウラシル及びプラチナ化学療法剤からなる群から選ばれる有効量の化学療法剤を有効量の７−（２，５−ジヒドロ−４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−９−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−（１−ピペリジニルカルボニル）−ピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン又はその薬理学的に許容できる塩もしくは溶媒和物と併用して投与することを含む、胃癌を治療する方法。
【請求項９】
治療を必要とする患者の胃癌の治療において、５−フルオロウラシル又はプラチナ化学療法剤の使用を改善する方法であって、前記改善が７−（２，５−ジヒドロ−４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−９−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−（１−ピペリジニル−カルボニル）−ピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン又はその薬理学的に許容できる塩もしくは溶媒和物の同時投与を含む、方法。
【請求項１０】
胃癌の治療のための５−フルオロウラシル及びプラチナ化学療法剤からなる群から選ばれる化学療法剤と併用して使用する薬剤の調製のための、７−（２，５−ジヒドロ−４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−９−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−（１−ピペリジニルカルボニル）−ピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］−ベンゾジアゼピン又はその薬理学的に許容できる塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項１１】
ａ）７−（２，５−ジヒドロ−４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−９−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−（１−ピペリジニル−カルボニル）ピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン又はその薬理学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を、少なくとも１モル当量のＳＢＥ７−β−ＣＤ及び適宜薬理学的に許容できるバッファを含有する水溶液にｐＨ５．５未満にて添加すること、
ｂ）薬理学的に許容できる酸又は塩基を用いて生成溶液のｐＨを２．５から３．５の間に調節すること、および
ｃ）前記生成溶液を適宜凍結乾燥すること
を含むステップによって得られる医薬組成物。
【請求項１２】
１モル当量の７−（２，５−ジヒドロ−４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−９−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−（１−ピペリジニルカルボニル）−ピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン又はその薬理学的に許容できる塩もしくは溶媒和物、少なくとも１モル当量のＳＢＥ７−β−ＣＤ、及び適宜薬理学的に許容できるバッファを含む、注射又は点滴によって患者へ投与するのに適した溶液に水を用いて再構成可能な医薬組成物。
【請求項１３】
前記薬理学的に許容できるバッファが存在する、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記薬理学的に許容できるバッファが酒石酸である、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
１モル当量の７−（２，５−ジヒドロ−４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−９−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−（１−ピペリジニルカルボニル）−ピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾ−ジアゼピン及び少なくとも１モル当量のＳＢＥ７−β−ＣＤを含む、医薬組成物。
【請求項１６】
注射又は点滴によって患者へ投与するのに適した溶液に水を用いて再構成可能な７−２，５−ジヒドロ−４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−９−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−（１−ピペリジニル−カルボニル）ピロロ−［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピンを含む医薬組成物の製造方法であって、
ａ）７−（２，５−ジヒドロ−４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−２，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−９−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−（１−ピペリジニル−カルボニル）ピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン又はその薬理学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を、少なくとも１モル当量のＳＢＥ７−β−ＣＤ及び適宜薬理学的に許容できるバッファを含有する水溶液にｐＨ５．５未満にて添加すること、
ｂ）薬理学的に許容できる酸又は塩基を用いて生成溶液のｐＨを２．５から３．５の間に調節すること、および
ｃ）前記生成溶液を凍結乾燥すること
を含む方法。
【公表番号】特表２０１０−５３２３６４（Ｐ２０１０−５３２３６４Ａ）
【公表日】平成２２年１０月７日（２０１０．１０．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５１４９９６（Ｐ２０１０−５１４９９６）
【出願日】平成２０年６月２０日（２００８．６．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０６７６１４
【国際公開番号】ＷＯ２００９／００６０４３
【国際公開日】平成２１年１月８日（２００９．１．８）
【出願人】（５９４１９７８７２）イーライ リリー アンド カンパニー (301)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年１０月７日（２０１０．１０．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年６月２０日（２００８．６．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０６７６１４
【国際公開番号】ＷＯ２００９／００６０４３
【国際公開日】平成２１年１月８日（２００９．１．８）
【出願人】（５９４１９７８７２）イーライ リリー アンド カンパニー (301)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]