ＣＣＲ３受容体アンタゴニスト
本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ9、Ａｒ、Ｕc、Ｘ、Ｙ、Ｑ、ｎおよびｐは明細書に定義されたとおりである）の化合物に関する。この化合物は、ＣＣＲ−３受容体アンタゴニストとして有用であり、したがってＣＣＲ−３により媒介される疾患の処置のために使用できる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＣＣＲ−３受容体アンタゴニストとして有用な、一つの置換基が二環式ヘテロシクリルアルキル基である、ある種の二置換ピペリジニルおよびピペラジニル化合物、ならびにそれらを含有する医薬組成物および喘息のようなＣＣＲ−３により媒介される疾患を処置するためのそれらの使用に関するものである。
【０００２】
組織での好酸球増加は、喘息、鼻炎、湿疹および寄生虫感染のような多数の病理学的状態の特質である（Bousquet, J. ら、N. Eng. J. Med. 323: 1033-1039 (1990) ならびに Kay, A. B. ら、Br. Med. Bull. 48: 51-64 (1992) 参照）。喘息において、好酸球の蓄積および活性化は、気管支上皮の損傷および収縮メディエーターに対する応答性亢進に関連している。ＲＡＮＴＥＳ、エオタキシンおよびＭＣＰ−３のようなケモカインは、好酸球を活性化することが既知である（Baggiolini, M. ら、Immunol. Today. 15: 127-133 (1994), Rot, A. M.ら、J. Exp. Med. 176, 1489-1495 (1992) ならびに Ponath, P. D. ら、J. Clin. Invest., Vol. 97, No. 3, pp. 604-612 (1996) 参照）。しかしながら、他の白血球細胞型の遊走も誘導するＲＡＮＴＥＳおよびＭＣＰ−３とは異なり、エオタキシンは、好酸球に対して選択的に走化性である（Griffith-Johnson, D. A. ら、Biochem. Biophy. Res. Commun. Vol. 197: 1167 (1993) および Jose, P. J. ら、Biochem. Biophy. Res. Commun. Vol. 207, 788 (1994) 参照）。皮内もしくは腹腔内投与の場合にも、またはエアロゾル吸入の場合にも、エオタキシンの投与部位には、特異的な好酸球蓄積が観察された（Griffith-Johnson, D. A. ら、Biochem. Biophy. Res. Commun. 197: 1167 (1993); Jose, P. J. ら、J. Exp. Med. 179, 881-887 (1994); Rothenberg, M. E.ら、J. Exp. Med. 181, 1211 (1995) および Ponath, P. D., J. Clin. Invest., Vol. 97, No. 3, 604-612 (1996) 参照）。
【０００３】
デキサメタゾン、メチルプレドニゾロンおよびヒドロコルチゾンのようなグルココルチコイドが、気管支喘息を含む多くの好酸球関連障害を処置するために使用されている（R. P. Schleimer ら、Am. Rev. Respir. Dis., 141, 559 (1990)）。グルココルチコイドは、これらの疾患におけるＩＬ−５およびＩＬ−３により媒介される好酸球生存を阻害すると考えられている。しかしながら、グルココルチコイドの長期使用は、緑内障、骨粗鬆症および成長遅滞のような副作用を患者にもたらす場合がある（Hanania, N. A.ら、J. Allergy and Clin. Immunol., Vol.96, 571-579 (1995) およびSaha, M. T.ら、Acta Paediatrica, Vol. 86, No. 2, 138-142 (1997) 参照）。これらの有害な副作用を招くことのない、代替的な好酸球関連疾患の処置手段を有することは望ましい。
【０００４】
エオタキシン、ＲＡＮＴＥＳおよびＭＣＰ−３に対する応答のために好酸球が使用している主要なケモカイン受容体として、ＣＣＲ−３受容体が同定された。マウスプレベータリンパ腫系にトランスフェクトされた場合、ＣＣＲ−３と結合したエオタキシン、ＲＡＮＴＥＳおよびＭＣＰ−３は、エオタキシン、ＲＡＮＴＥＳおよびＭＣＰ−３に対する走化応答をこれらの細胞に付与した（Ponath, P.D.ら、J. Exp. Med. 183, 2437-2448 (1996) 参照）。ＣＣＲ−３受容体は、好酸球、Ｔ細胞（サブタイプＴｈ−２）、好塩基球および肥満細胞の表面に発現しており、エオタキシンに対して高度に選択的である。研究は、抗ＣＣＲ−３ ｍＡｂによる好酸球の前処理が、エオタキシン、ＲＡＮＴＥＳおよびＭＣＰ−３に対する好酸球走化性を完全に阻害することを示している（Heath, H. ら、J. Clin. Invest., Vol. 99, No. 2, 178-184 (1997) 参照）。本出願人らの２００１年１２月１９日出願の米国特許出願番号１０／０３４，０３４号ならびに本出願人に発行された米国特許第６，１４０，３４４号、第６，１６６，０１５号、第６，３２３，２２３号、第６，３３９，０８７号は、それぞれ、ＣＣＲ−３アンタゴニストである化合物を記載しており、１９９９年３月２４日公開の欧州出願ＥＰ９０３３４９は、エオタキシンのようなケモカインによる好酸球動員を阻害するＣＣＲ−３アンタゴニストを開示している。
【０００５】
したがって、ＣＣＲ−３受容体のＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−３およびエオタキシンとの結合能の阻止、ならびにそれによる好酸球の動員の防止は、好酸球により媒介される炎症性疾患の処置を提供するはずである。
【０００６】
本発明は、エオタキシンのＣＣＲ−３受容体との結合を阻害することができ、それにより、喘息のような好酸球により誘起される疾患に対抗する手段を提供する、ＣＣＲ−３受容体アンタゴニストとして有用なピペリジニルおよびピペラジニル化合物に関する。
【０００７】
第一の態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【０００８】
【化１２】
【０００９】
〔式中：
Ａｒは、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−またはＣ1-2アルキレンであり；
Ｘは、ＮまたはＮ+Ｒ9aＺ-であり；
Ｙは、ＣＲ9aまたはＮであり；
Ｚ-は、薬学的に許容されうるアニオンであり；
Ｒ2は、水素またはアルキルであり；
Ｒ3およびＲ4は、互いに独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、−（アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ1または−（アルキレン）−Ｃ（Ｏ）2−Ｚ1であり、ここで、Ｚ1は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリール、またはヘテロアリールオキシであり；
Ｕcは、（Ｓ）、（Ｔ）、（Ｖ）、および（Ｗ）：
【００１０】
【化１３】
【００１１】
（式中、Ｔ1は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ5であり、ここで、Ｒ5は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群より選択され；Ｖ1およびＷ1は、場合により置換されている５〜６員のヘテロ環を表すが、ただし、Ｕcが（Ｔ）であって且つＴ1がＳである場合には、Ｒ3およびＲ4の少なくとも一つは水素ではなく、ＸとＹの双方がＮである場合には、Ｕcは（Ｔ）ではない）からなる群より選択され；
Ｒ9は、ピペリジニルまたはピペラジニル環の任意の結合可能な炭素原子に結合し、ヒドロキシ、低級アルコキシ、オキソ（＝Ｏ）、ハロゲン、シアノ、ハロＣ1-4アルキル、ハロＣ1-4アルコキシおよびＲ15から独立に選択される１個または２個の置換基で場合により置換されている低級アルキルからなる群より独立に選択され；
Ｒ9aおよびＲ9bは、水素および、Ｒ15から独立に選択される１個または２個の置換基で場合により置換されている低級アルキルからなる群より選択され；
Ｒ10は、ベンゾまたはフェニル環の任意の結合可能な炭素原子に結合し、存在ごとに、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはフェニルからなる群より独立に選択され、該ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびフェニルは、Ｒ16から独立に選択される１〜３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ15は、存在ごとに、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、およびアルキルアミノからなる群より独立に選択され；
Ｒ16は、存在ごとに、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、およびアルキルアミノからなる群より独立に選択され；
ｍは、０、１、２、３、または４であり；
ｎは、０または１であり；
ｐは、０、１、２、３、または４である〕
の化合物、ならびにそのプロドラッグ、異性体、異性体の混合物、または薬学的に許容されうる塩を提供する。
【００１２】
また、上で定義された化合物の中で〔それらは、以下において、（ｉ）と称する〕、好ましいものは以下の化合物である：
【００１３】
ii）Ｕcが、（Ｓ）、（Ｔ）、（Ｖ’）、および（Ｗ’）：
【００１４】
【化１４】
【００１５】
〔式中、Ｒ’およびＲ”は、存在ごとに、互いに独立に、水素、Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-8アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ハロＣ1-8アルコキシ、アミノまたはアルキルアミノであり、ａは、２または３の整数である〕
からなる群より選択される、（ｉ）の化合物。
【００１６】
（iii）Ｕcが、（Ｔ）であり、Ｒ4が、メチル、エチル、１−メチルエチル、イソプロピル、１−ヒドロキシエチルまたは２−ヒドロキシエチルである、（i）および（ii）のいずれか一項の化合物。
【００１７】
（iv）Ａｒが、場合により置換されているフェニルまたは場合により置換されているピリミジニルであり；
Ｑが、ＣＨ2であり；
Ｒ2が、水素であり；
Ｒ3およびＲ4が、互いに独立に、水素、Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシＣ1-8アルキル、またはＣ1-8アルコキシＣ1-8アルキルであり；
Ｒ9が、メチル、エチル、ヒドロキシ、メトキシ、オキソ（＝Ｏ）、ハロ、およびシアノから選択され；
Ｒ9aおよびＲ9bが、水素、メチルおよびエチルより選択され；
ｎが、１であり；
ｐが、０または１である、
（i）および（ii）のいずれか一項記載の化合物。
【００１８】
（v）Ｘが、Ｎであり、Ｙが、ＣＲ9bである、（i）〜（iv）のいずれか一項記載の化合物。
【００１９】
（vi）ＸおよびＹの双方が、Ｎである、（i）〜（iv）のいずれか一項記載の化合物。
【００２０】
（vii）Ｘが、Ｎ+Ｒ9aＺ-であり、Ｙが、ＣＲ9bである、（i）〜（iv）のいずれか一項記載の化合物。
【００２１】
（viii）Ｕcが、（IIIａ）：
【００２２】
【化１５】
【００２３】
（式中、Ｒ10は、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、シアノ、およびＣ1-4アルコキシより選択され；ｍは、０、１、または２である）
である、（i）および（ii）のいずれか一項記載の化合物。
【００２４】
（ix）Ｕcが、（IIIｂ）：
【００２５】
【化１６】
【００２６】
（式中、Ｒ10は、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、シアノ、およびＣ1-4アルコキシより選択され；ｍは、０、１、または２である）
である、（i）および（ii）のいずれか一項記載の化合物。
【００２７】
（x）Ａｒが、ハロ、Ｃ1-8アルキル、ヘテロアルキル、Ｃ1-8アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1-8アルキルスルホニル、および場合により置換されているフェニルからなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で場合により置換されているフェニルまたはピリミジニルであり；
Ｑが、ＣＨ2であり；
Ｒ2が、水素であり；
Ｒ3が、水素であり；
Ｒ4が、メチル、エチル、１−メチルエチル、イソプロピル、１−ヒドロキシエチルまたは２−ヒドロキシエチルであり；
Ｒ9が、Ｃ1-4アルキル、オキソ（＝Ｏ）、ハロゲン、およびヒドロキシから選択される、（ix）に記載の化合物。
【００２８】
（xi）Ｕcが、（IIIｃ）：
【００２９】
【化１７】
【００３０】
（式中、Ｒ10は、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、シアノ、およびＣ1-4アルコキシより選択され；ｍは、０、１、または２である）
である、（i）および（ii）のいずれか一項記載の化合物。
【００３１】
（xii）Ｒ2およびＲ3が、水素であり；
Ｒ4が、メチル、エチル、１−メチルエチル、イソプロピル、１−ヒドロキシエチルまたは２−ヒドロキシエチルである、
（xi）に記載の化合物。
【００３２】
（xiii）Ｕcが、（IIIｄ）：
【００３３】
【化１８】
【００３４】
（式中、Ｒ10は、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、シアノ、およびＣ1-4アルコキシより選択され；ｍは、０、１、または２である）
である、（i）および（ii）のいずれか一項記載の化合物。
【００３５】
（xiv）Ｕcが、（IIIｅ）：
【００３６】
【化１９】
【００３７】
（式中、Ｒ10は、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、シアノ、およびＣ1-4アルコキシより選択され；ｍは、０、１、または２である）
である、（i）および（ii）のいずれか一項記載の化合物。
【００３８】
（xv）Ｕcが、（IIIｆ）：
【００３９】
【化２０】
【００４０】
（式中、Ｒ10は、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、シアノ、およびＣ1-4アルコキシより選択され；ｍは、０、１、または２である）
である、（i）および（ii）のいずれか一項記載の化合物。
【００４１】
（xvi）式（Ｉａ）：
【００４２】
【化２１】
【００４３】
（式中：
Ｘは、ＮまたはＮ+Ｒ9aＺ-であり；Ｙは、ＣＲ9aまたはＮであり；
Ｚは、薬学的に許容されうるアニオンであり；
Ｒ2およびＲ3は、水素であり；
Ｒ9aは、水素またはＣ1-4アルキルであり；
Ｒ21、Ｒ22、およびＲ23は、フェニル環の任意の結合可能な炭素原子に結合しており、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ1-4アルキルスルホニル、アミノ、およびアルキルアミノより独立に選択され；
ｎは、１であり；
Ｕc、Ｑ、Ｐ、Ｒ4およびＲ9は、請求項１または２で定義されたとおりである）
を有する、（i）および（ii）のいずれか一項記載の化合物。
【００４４】
（xvii）Ｑが、ＣＨ2である、（xvi）に記載の化合物。
【００４５】
（xviii）Ｒ21、Ｒ22、およびＲ23、ならびにそれらが結合しているフェニル環が、４−クロロフェニルまたは３，４−ジクロロフェニルを形成し；
Ｒ4が、メチル、エチル、１−メチルエチル、イソプロピル、１−ヒドロキシエチルまたは２−ヒドロキシエチルであり；
ｐが、０または１である、
（xvi）および（xvii）のいずれか一項記載の化合物。
【００４６】
（xix）Ｕcが、
【００４７】
【化２２】
【００４８】
（式中、Ｒ10は、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、シアノ、およびＣ1-4アルコキシより選択され；ｍは、０、１、または２である）
からなる群より選択される、（xvi）、（xvii）および（xviii）のいずれか一項記載の化合物。
【００４９】
第二の態様において、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩と薬学的に許容しうる賦形剤とを含有する医薬組成物を提供する。
【００５０】
第三の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を調製するための本明細書に開示された方法を提供する。
【００５１】
第四の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を調製するのに有用な、本明細書に開示された新規の中間体を提供する。
【００５２】
第五の態様において、本発明は、医学的な治療または診断において使用するための、特に、喘息のような呼吸器疾患を含むＣＣＲ−３により媒介される疾患の処置において使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容されうる塩を提供する。
【００５３】
第六の態様において、本発明は、ＣＣＲ−３受容体アンタゴニストの投与により処置可能な哺乳動物における疾患（例えば、喘息）を処置するのに有用な医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容されうる塩の使用を提供する。
【００５４】
特に断りない限り、本明細書および特許請求の範囲において使用される以下の用語は、下記の意味を有する。
【００５５】
「アルキル」とは、炭素原子１〜８個の直鎖飽和一価炭化水素基または炭素原子３〜８個の分岐飽和一価炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルを意味する。「低級アルキル」とは、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基である。
【００５６】
「アルケニル」とは、二重結合を少なくとも１個含有している炭素原子２〜８個の直鎖一価炭化水素基または炭素原子３〜８個の分岐一価炭化水素基、例えば、エテニル、プロペニルを意味する。
【００５７】
「アルキニル」とは、三重結合を少なくとも１個含有している炭素原子２〜８個の直鎖一価炭化水素基または炭素原子３〜８個の分岐一価炭化水素基、例えば、エチニル、プロピニルを意味する。
【００５８】
「アルキレン」とは、炭素原子１〜８個の二価の直鎖状飽和炭化水素基または炭素原子３〜８個の二価の分岐鎖状飽和炭化水素基、たとえばメチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、２−メチルプロピレン、ペンチレンを意味する。「低級アルキレン」とは、１〜４個の炭素原子を有する該二価基である。
【００５９】
「アルケニレン」とは、二重結合を少なくとも１個含有している炭素原子２〜８個の直鎖二価炭化水素基または炭素原子３〜８個の分岐二価炭化水素基、例えば、メテニレン、エテニレン、２，２−ジメチルエテニレン、２−メチルプロピレン、ペンチレンを意味する。「低級アルケニレン」とは、１〜４個の炭素原子を有する該二価基である。
【００６０】
「置換アルキル」とは、本明細書に定義される、アシル、アシルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ハロアルキル、ハロ、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよび／またはヘテロシクリルからなる群より選択される１個、２個または３個の置換基を有するアルキル基を意味する。置換低級アルキルは、置換アルキルで挙げたものより、好ましくはヒドロキシ、ハロ、低級アルコキシ、シアノ、およびハロアルコキシより選択される１〜３個の置換基を有する１〜４個の炭素原子のアルキルである。
【００６１】
用語「アルキル」が、「フェニルアルキル」または「ヒドロキシアルキル」中のように、他の用語に続く接尾語として使用される場合、これは、上記のように、他の、特定の名称が付けられた基から選択される１〜２個の置換基（好ましくは１個の置換基）で置換されているアルキル基を表すことを意図している。そこで、例えば、「フェニルアルキル」とは、１〜２個のフェニル置換基を有するアルキル基を表し、従って、ベンジル、フェニルエチル、およびビフェニルが挙げられる。「アルキルアミノアルキル」とは、１〜２個のアルキルアミノ置換基を有するアルキル基である。「ヒドロキシアルキル」としては、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピルが挙げられる。従って、本明細書で使用されるように、用語「ヒドロキシアルキル」は、以下で定義されるヘテロアルキル基の下位集合を定義するために使用される。
【００６２】
「アシル」とは、基−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ〔ここで、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルまたはフェニルアルキル（ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびフェニルアルキルとは、本明細書において定義されたものである）である〕を意味する。代表例には、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル、ベンジルカルボニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６３】
「アシルアミノ」とは、基−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ〔ここで、Ｒ’は、水素またはアルキルであり、かつＲは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルまたはフェニルアルキル（ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびフェニルアルキル基とは、本明細書において定義されたものである）である〕を意味する。代表例には、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ、シクロヘキシルメチル−カルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ、ベンジルカルボニルアミノが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６４】
「アルコキシ」とは、基−ＯＲ〔ここで、Ｒは本明細書において定義されたアルキルである〕、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシを意味する。「低級アルコキシ」は、アルキル（Ｒ）基が１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基である。
【００６５】
用語「オキシ」が「アリールオキシ」、「ヘテロアリールオキシ」または「アリールアルキルオキシ」中のように、他の用語に続く接尾語として使用される場合、これは、酸素原子が、他の、特定の名称が付けられた基に対する結合基として存在することを意味している。従って、例えば、「アリールオキシ」は、Ｒがアリールである、基−Ｏ−Ｒを表し；「ヘテロアリールオキシ」は、Ｒ’がヘテロアリールである、基−Ｏ−Ｒ’を表す。
【００６６】
「アルコキシカルボニル」とは、基−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ〔ここで、Ｒは、本明細書において定義されたアルコキシである〕を意味する。
【００６７】
「アルキルアミノ」とは、基−ＮＨＲまたは−ＮＲＲ〔ここで、Ｒは、本明細書において定義されたアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル基を表す〕を意味する。代表例には、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６８】
「アルキルスルホニル」とは、基−Ｓ（Ｏ）2Ｒ〔ここで、Ｒは、本明細書において定義されたアルキル基、シクロアルキル基またはシクロアルキルアルキル基である〕、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、シクロヘキシルスルホニルを意味する。
【００６９】
「アルキルスルフィニル」とは、基−Ｓ（Ｏ）Ｒ〔ここで、Ｒは、本明細書において定義されたアルキル基、シクロアルキル基またはシクロアルキルアルキル基である〕、例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、シクロヘキシルスルフィニルを意味する。
【００７０】
「アルキルチオ」とは、基−ＳＲ〔ここで、Ｒは、上で定義されたアルキルである〕、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオを意味する。メルカプトは、−ＳＨである。
【００７１】
「アリール」とは、アルキル、ヘテロアルキル、アシル、アシルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、−ＳＯ2ＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’およびＲ”は、独立に、水素またはアルキルである）、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、メルカプト、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アシルアルキル、アシルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、シアノアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ハロアルキル、ハロアルキル（アルキル）、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルチオアルキル、または以下に定義される場合により置換されているフェニルからなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で場合により置換されている、単環式または二環式の芳香族炭化水素基を意味する。より具体的には、アリールという用語には、フェニル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、フルオロフェニル、メトキシフェニル、メチルフェニル、ジメチルフェニル、メチルメトキシフェニル、１−ナフチル、２−ナフチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７２】
「カルバモイル」とは、基−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ’（ここで、ＲおよびＲ’は、独立に、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルである）を意味する。
【００７３】
「シクロアルキル」とは、３〜７個の環原子の飽和一価環式炭化水素基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、４−メチルシクロヘキシルを指し、さらに、１、２、または３個の橋頭炭素原子の炭素−炭素ブリッジを有し、および／またはそれに縮合した第二の環を有し、そのような場合に結合点は、非芳香族炭素環部位であると理解される、環を包含する。従って、用語「シクロアルキル」とは、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル等の環を包含する。さらに、シクロアルキル基の１または２個の炭素原子は、例えば、環中の１または２個の原子が式−Ｃ（＝Ｏ）−の基である、カルボニル酸素基を場合により含む。
【００７４】
「置換シクロアルキル」とは、アリールに対して記載された置換基の群から独立に選択される１〜４個（好ましくは、１〜２個）の置換基を有する、上で定義されたシクロアルキル基である。
【００７５】
「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、好ましくはフルオロおよびクロロを意味する。
【００７６】
「ハロアルキル」とは、同一のまたは異なるハロ原子１個以上で置換されているアルキル、例えば、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＣｌ3を意味する。
【００７７】
「ハロアルコキシ」とは、Ｒが、上で定義されたようなハロアルキルである、基ＯＲを意味する。従って、それは、−Ｏ−ＣＨＦ2、−Ｏ−ＣＦ3のような基を包含する。
【００７８】
「ヘテロアリール」とは、ヘテロアリール基が二環系である場合、ヘテロアリール基の結合点が少なくとも１個のヘテロ原子を含む芳香環上にあるとの理解で、Ｎ、ＯまたはＳより選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子はＣである少なくとも１個の芳香環を有する、５〜１２個の環原子の単環式または二環式基を意味する。ヘテロアリール環は、アルキル、ヘテロアルキル、アシル、アシルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、−ＳＯ2ＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’およびＲ”は、独立に、水素またはアルキルである）、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、メルカプト、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アシルアルキル、アシルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、シアノアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ハロアルキル、ハロアルキル（アルキル）、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、およびアルキルチオアルキル、または以下に定義される場合により置換されているフェニルより独立に選択される１個、２個、３個または４個の置換基、好ましくは１または２個の置換基で場合により置換されている。より具体的には、ヘテロアリールという用語は、ピリジル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジニル、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリミジン−２−イル、５−（４−メトキシフェニル）−ピリミジン−２−イル、５−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピリミジン−２−イル、ベンゾフラニル、テトラヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾオキサゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリルまたはベンゾチエニルおよびそれらの誘導体を包含する。
【００７９】
「ヘテロアルキル」とは、ヘテロアルキル基の結合点が炭素原子を介しているとの理解で、１個、２個または３個の水素原子が、−ＯＲa、−ＮＲbＲcおよびＳ（Ｏ）nＲd（ここで、ｎは０〜２の整数である）〔ここで、Ｒaは、水素、アシル、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり；ＲbおよびＲcは、互いに独立に、水素、アシル、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり；ｎが０である場合、Ｒdは、水素、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり、ｎが１または２である場合、Ｒdは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、またはアルキルアミノである〕より独立に選択される置換基に置換されている、本明細書において定義されたアルキル基を意味する。代表例としては、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチルエチル、３−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルスルホニルエチル、アミノスルホニルメチル、アミノスルホニルエチル、アミノスルホニルプロピル、メチルアミノスルホニルメチル、メチルアミノスルホニルエチル、メチルアミノスルホニルプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８０】
「ヘテロシクリル」とは、１個または２個の環原子が、Ｏ、Ｓ（Ｏ）n（式中、ｎは０〜２の整数である）およびＮＲx｛ここで、各Ｒxは、独立に、水素、アルキル、アシル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、（アルキルアミノ）スルホニル、カルバモイル、（アルキルアミノ）カルボニル、（カルバモイル）アルキル、または（アルキルアミノ）カルボニルアルキルである｝、より選択されたヘテロ原子であり、残りの環原子がＣである、３〜８個の環原子の飽和または不飽和の非芳香族環式基を意味する。ヘテロシクリル環は、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、シアノアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、−（Ｘ）n−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（ここで、ＸはＯまたはＮＲ’であり、ｎは０または１であり、Ｒは水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、またはアルキルアミノである）、−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒは水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、またはアルキルアミノである）および／または−Ｓ（Ｏ）nＲd（ここで、ｎは０〜２の整数であり、Ｒdは水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アルキルアミノまたはヒドロキシアルキルであるが、ただし、ｎが１または２である場合、Ｒdは水素ではない）より、価数が許容するように、独立に選択される１個、２個または３個の置換基で、場合により置換されている。より具体的には、ヘテロシクリルという用語には、テトラヒドロピラニル、ピペリジノ、Ｎ−メチルピペリジン−３−イル、ピペラジノ、Ｎ−メチルピロリジン−３−イル、３−ピロリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノ−１−オキシド、チオモルホリノ−１，１−ジオキシド、テトラヒドロチオフェニル−Ｓ，Ｓ−ジオキシド、ピロリニル、イミダゾリニルおよびその誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８１】
「脱離基」とは、合成有機化学において通常付随している意味を有し、即ち、求核剤により置き換え得る原子または基を意味し、ハロ（クロロ、ブロモおよびヨードなど）、アルカンスルホニルオキシ、アレーンスルホニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ（例えば、アセトキシ）、アリールカルボニルオキシ、メシルオキシ、トシルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、アリールオキシ（例えば、２，４−ジニトロフェノキシ）、メトキシ、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノを包含する。
【００８２】
「場合による」または「場合により」とは、その後に記載された事象または状況が生じてもよいが、生じる必要はなく、その記載が、その事象または状況が生じる場合と、生じない場合とを含むことを意味する。例えば、「アルキル基で場合により置換されているアリール基」とは、アルキルが存在してもよいが、存在する必要はなく、その記載が、アリール基がアルキル基で一置換または二置換されている場合と、アリール基がアルキル基で置換されていない場合とを含むことを意味する。
【００８３】
「場合により置換されているフェニル」とは、アルキル、ヘテロアルキル、アシル、アシルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、−ＳＯ2ＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’およびＲ”は、独立して、水素またはアルキルである）、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、メルカプト、アシルアルキル、アシルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、シアノアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ハロアルキル、ハロアルキル（アルキル）、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、およびアルキルチオアルキルから選択される１個、２個または３個（好ましくは１個または２個）の置換基で場合により置換されていてもよいフェニル基を意味する。より具体的には、その用語には、フェニル、クロロフェニル、フルオロフェニル、ブロモフェニル、メチルフェニル、エチルフェニル、メトキシフェニル、シアノフェニル、４−ニトロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３−メチル−４−ニトロフェニル、３−クロロ−４−メチルフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニルまたは３，４−ジクロロフェニルおよびその誘導体があげられるが、それに限定されない。「場合により置換されているピリミジニル」とは、場合により置換されているフェニルに対して記載されたそれらから選択される１個、２個または３個（好ましくは１個または２個）の置換基を場合により有するピリミジニル基を意味する。
【００８４】
その定義が上で与えられている化学基に対する好ましい基は、実施例で具体的に例示されているものである。
【００８５】
「薬学的に許容されうる賦形剤」とは、一般的に安全で、無毒であり、かつ生物学的にもその他の面においても有害ではない、医薬組成物の調製において有用な賦形剤を意味し、獣医学的使用にもヒトにおける医薬的使用にも許容されうる賦形剤を包含する。「薬学的に許容されうる賦形剤」とは、本明細書および特許請求の範囲において使用されるように、１のそのような賦形剤、および複数のそのような賦形剤の両方を含む。
【００８６】
ある化合物の「薬学的に許容されうる塩」とは、一般的に安全で、無毒であり、かつ生物学的にもその他の面においても有害ではなく、かつ親化合物の所望の薬理学的活性を保有している塩を意味する。そのような塩には、（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等のような無機酸により形成された；もしくは酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、４−メチルビシクロ〔２．２．２〕−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸のような有機酸により形成された酸付加塩；あるいは（２）親化合物内に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンもしくはアルミニウムイオンに置換された場合；またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンのような有機塩基と配位結合した場合に形成される塩が含まれる。
【００８７】
本明細書中で使用される用語「薬学的に許容されうるアニオン」とは、上記の薬学的に許容されうる塩を形成するために使用される無機酸または有機酸の共役塩基、例えばＣｌ-、Ｉ-を指す。酸がプロトンを放出すると、残りの種は、プロトンが以前に結合していた電子対を保持している。この種は、原則として、プロトンを再び獲得することができ、共役塩基と称される。
【００８８】
式（Ｉ）の化合物の「プロドラッグ」とは、そのようなプロドラッグが哺乳動物対象へ投与された場合に、in vivoで式（Ｉ）に係る活性親薬物を放出する任意の化合物を意味する。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、修飾がin vivoで切断されて式（Ｉ）の化合物が放出されるよう、式（Ｉ）の化合物内に存在する１以上の官能基を修飾することにより調製される。プロドラッグには、式（Ｉ）の化合物内のヒドロキシ基、アミノ基またはスルフヒドリル基が、in vivoで切断されてそれぞれ遊離のヒドロキシル基、アミノ基またはスルフヒドリル基が再生されるような任意の基と結合しているような、式（Ｉ）の化合物が含まれる。プロドラッグの例には、式（Ｉ）の化合物内のヒドロキシ官能基のエステル（例えば、酢酸、ギ酸および安息香酸の誘導体）、カーバメート（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）が挙げられるが、それに限定されない。
【００８９】
「保護基」とは、分子内の反応性基に結合した場合に、その反応性を封鎖、低下または防止する原子の群を指す。保護基の例は、T. W. Green および P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry（Wiley、2nd ed.、1991年）ならびに Harrison および Harrisonら、Compendium of Synthetic Organic Methods、第１〜８巻（John Wiley and Sons, 1971〜1996年）に見出すことができる。代表的なアミノ保護基には、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、tert-ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル（ＳＥＳ）、トリチル基および置換されたトリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ニトロ−ベラトリルオキシカルボニル（ＮＶＯＣ）等が含まれる。代表的なヒドロキシ保護基には、ベンジルおよびトリチルエーテル、ならびにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテルおよびアリルエーテルのような、ヒドロキシ基がアシル化またはアルキル化されるものが含まれる。
【００９０】
疾患の「処置すること」または「処置」には、（１）病気を予防すること、すなわち、疾患に曝されているか、もしくはその素因を有しているかもしれないが、未だその疾患の症状を経験していないか、もしくは示していない哺乳動物において、疾患の臨床的症状を発生させないようにすること；（２）疾患を阻害すること、即ち、疾患もしくはその臨床的症状の発生を阻止するかもしくは低下させること；または（３）疾患を軽減させること、即ち、疾患もしくはその臨床的症状の寛解を引き起こすこと、が含まれる。
【００９１】
「治療有効量」とは、疾病の処置のために哺乳動物に投与された場合、その疾病に対して当該処置を生じさせるのに十分である化合物の量をいう。「治療有効量」は、化合物、疾病およびその重篤度ならびに処置を受ける哺乳動物の年齢、体重などに依存して異なる。
【００９２】
同一の分子式を有するが、原子の結合の性質もしくは順序、または原子の空間配置が異なる化合物は、「異性体」と呼ばれる。原子の空間配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像ではない立体異性体は「ジアステレオマー」と呼ばれ、重なり合わない互いの鏡像であるものは「エナンチオマー」と呼ばれる。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、炭素原子が４個の異なる基と結合している場合、１対のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対配置により特徴付けることができ、ＣａｈｎおよびＰｒｅｌｏｇのＲ／Ｓ順位則により記載されるか、または分子が偏光の面を回す様式により、右旋性もしくは左旋性（すなわち、それぞれ（＋）または（−）−異性体）と表記される。キラル化合物は、個々のエナンチオマーとして存在してもよいし、またはそれらの混合物として存在してもよい。等しい割合のエナンチオマーを含有している混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【００９３】
本発明の化合物は、１個以上の不斉中心を保有するかもしれず；従って、そのような化合物は、個々の（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−立体異性体として、またはそれらの混合物として製造することができる。特に断りない限り、本明細書および特許請求の範囲における特定の化合物の記載または命名は、個々のエナンチオマーおよびそれらの混合物（ラセミ化合物であってもよいしまたはそうでなくてもよい）の両方を含むものとする。立体化学の決定および立体異性体の分離のための方法は、当技術分野において周知である（「Advanced Organic Chemistry」、第４版、J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992年の４章の考察を参照のこと）。
【００９４】
本発明の最も広い定義は前記の通りであるが、ある種の式（Ｉ）の化合物が好ましい。例えば、好ましい化合物は、式（Ｉａ）：
【００９５】
【化２３】
【００９６】
（式中、
Ｘは、ＮまたはＮ+Ｒ9aＺ-であり；
Ｙは、ＮまたはＣＲ9bであり；
Ｚは、薬学的に許容されるアニオンであり；
Ｑが、ＣＨ2であり；
Ｕcは、（Ｓ）、（Ｔ）、（Ｖ）、および（Ｗ）：
【００９７】
【化２４】
【００９８】
（式中、Ｔ1は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ5であり、ここで、Ｒ5は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクリルより選択され；Ｖ1およびＷ1は、場合により置換されている５〜６員のヘテロ環を表すが、ただし、Ｕcが（Ｔ）であって且つＴ1がＳである場合には、Ｒ3およびＲ4の少なくとも一つは水素ではなく、ＸとＹの双方がＮである場合には、Ｕcは（Ｔ）ではない）より選択され；
Ｒ2およびＲ3は、水素であり；
Ｒ4は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり；
Ｒ9は、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシおよびオキソ（＝Ｏ）から選択され；
Ｒ9aは、低級アルキルであり；
Ｒ9bは、水素、メチルおよびエチルより選択され；
Ｒ21、Ｒ22、およびＲ23は、フェニル環の任意の結合可能な炭素原子に結合しており、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ1-4アルキルスルホニル、アミノ、およびアルキルアミノより選択され；
ｎは、１であり；
ｐは、０、１、または２である）
の化合物である。
【００９９】
より好ましいものは、
Ｒ4が、アルキル、特に、メチル、エチル、１−メチルエチル、イソプロピル、またはヒドロキシアルキル、特に、１−ヒドロキシエチルまたは２−ヒドロキシエチルであり；
Ｒ9が、メチル、エチル、オキソ（＝Ｏ）、およびヒドロキシから選択され；
Ｒ9aが、低級アルキルであり；
Ｒ9bが、水素、メチルおよびエチルより選択され；
ｐが、０または１である、
すぐ上で定義された、式（Ｉａ）の化合物である。
【０１００】
上記の、式（Ｉａ）の化合物において、好ましくは、Ｒ21は水素であり、Ｒ22およびＲ23は、水素、ハロゲン、メチル、およびメトキシから選択される。より好ましいものは、Ｒ21、Ｒ22、およびＲ23、ならびにそれらが結合しているフェニル環が、モノまたはジクロロ置換フェニル、特に４−クロロフェニルまたは３，４−ジクロロフェニルを形成する化合物である。
【０１０１】
本発明の他の態様によれば、化合物の好ましい群は、Ｕcが、（Ｔ）であり、Ｒ4が、メチル、エチル、１−メチルエチル、イソプロピル、１−ヒドロキシエチルまたは２−ヒドロキシエチルである、式（Ｉ）または（Ｉａ）のそれらの化合物である。
【０１０２】
本発明の他の態様によれば、化合物の好ましい群は、ＱがＣＨ2である、式（Ｉ）または（Ｉａ）のそれらの化合物である。
【０１０３】
本発明の他の態様によれば、化合物の好ましい群は、Ｒ2が、水素であり；
Ｒ3およびＲ4が、互いに独立に、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルである、式（Ｉ）または（Ｉａ）のそれらの化合物である。
【０１０４】
本発明の他の態様によれば、化合物の好ましい群は、Ｒ9が、メチル、エチル、ヒドロキシ、メトキシ、オキソ（＝Ｏ）、ハロ、およびシアノから選択され；Ｒ9aおよびＲ9bが、水素、メチルおよびエチルより選択される、式（Ｉ）または（Ｉａ）のそれらの化合物である。
【０１０５】
本発明の他の態様によれば、化合物の好ましい群は、ｎが１である、式（Ｉ）または（Ｉａ）のそれらの化合物である。
【０１０６】
本発明の他の態様によれば、化合物の好ましい群は、ｐが０である、式（Ｉ）または（Ｉａ）のそれらの化合物である。
【０１０７】
本発明の他の態様によれば、化合物の好ましい群は、ＹがＮである、式（Ｉ）または（Ｉａ）のそれらの化合物である。
【０１０８】
本発明の他の態様によれば、化合物の好ましい群は、Ｕcが、（IIIａ）：
【０１０９】
【化２５】
【０１１０】
であり、Ｒ10が、低級アルキル、ハロゲン、シアノ、および低級アルコキシより選択され；ｍが、０、１、または２である、式（Ｉ）または（Ｉａ）のそれらの化合物である。
【０１１１】
本発明の他の態様によれば、化合物の好ましい群は、Ｕcが、（IIIｂ）：
【０１１２】
【化２６】
【０１１３】
であり、Ｒ10が、低級アルキル、ハロゲン、シアノ、および低級アルコキシより選択され；ｍが、０、１、または２である、式（Ｉ）または（Ｉａ）のそれらの化合物である。
【０１１４】
本発明の他の態様によれば、化合物の好ましい群は、Ｕcが、（IIIｃ）：
【０１１５】
【化２７】
【０１１６】
であり、Ｒ10が、低級アルキル、ハロゲン、シアノ、および低級アルコキシより選択され；ｍが、０、１、または２である、式（Ｉ）または（Ｉａ）のそれらの化合物である。
【０１１７】
本発明の他の態様によれば、化合物の好ましい群は、Ｕcが、（IIIｄ）：
【０１１８】
【化２８】
【０１１９】
であり、Ｒ10が、低級アルキル、ハロゲン、シアノ、および低級アルコキシより選択され；ｍが、０、１、または２である、式（Ｉ）または（Ｉａ）のそれらの化合物である。
【０１２０】
本発明の他の態様によれば、化合物の好ましい群は、Ｕcが、（IIIｅ）：
【０１２１】
【化２９】
【０１２２】
であり、Ｒ10が、低級アルキル、ハロゲン、シアノ、および低級アルコキシより選択され；ｍが、０、１、または２である、式（Ｉ）または（Ｉａ）のそれらの化合物である。
【０１２３】
本発明の他の態様によれば、化合物の好ましい群は、Ｕcが、（IIIｆ）：
【０１２４】
【化３０】
【０１２５】
であり、Ｒ10が、低級アルキル、ハロゲン、シアノ、および低級アルコキシより選択され；ｍが、０、１、または２である、式（Ｉ）または（Ｉａ）のそれらの化合物である。
【０１２６】
好ましい基および／または特に好ましい基の他の組合せは、好ましい化合物のさらなる他の群を形成することができる。例えば、同じく好ましいものは、式（Ｉａ）：
【０１２７】
【化３１】
【０１２８】
（式中、
Ｘは、ＮまたはＮ+Ｒ9aＺ-であり；
Ｙは、ＮまたはＣＲ9bであり；
Ｚは、薬学的に許容されるアニオンであり；
Ｒ2およびＲ3は、水素であり；
Ｒ4は、メチル、エチル、１−メチルエチル、イソプロピル、１−ヒドロキシエチルまたは２−ヒドロキシエチルであり；
Ｒ9は、メチル、エチル、ヒドロキシ、メトキシ、オキソ（＝Ｏ）、ハロ、およびシアノから選択され；
Ｒ9aは、低級アルキルであり；
Ｒ9bは、水素、メチルまたはエチルであり；
Ｒ21、Ｒ22、およびＲ23は、フェニル環の任意の結合可能な炭素原子に結合しており、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ1-4アルキルスルホニル、アミノ、およびアルキルアミノより独立に選択され；
Ｕcは、
【０１２９】
【化３２】
【０１３０】
（式中、Ｒ10は、低級アルキル、ハロゲン、シアノ、および低級アルコキシより選択され、ｍは、０、１、または２である）の一つより選択され；
ｎは、１であり；
ｐは、０または１である）
の化合物である。
【０１３１】
他のより好ましい実施態様は、Ｑが、ＣＨ2である、すぐ上で定義された化合物である。
【０１３２】
さらにより好ましいものは、Ｒ21、Ｒ22、およびＲ23、ならびにそれらが結合しているフェニル環が、４−クロロフェニルまたは３，４−ジクロロフェニルを形成する、すぐ上で定義された化合物である。
【０１３３】
本発明の化合物は、ＣＣＲ−３受容体アンタゴニストであり、ＲＡＮＴＥＳ、エオタキシン、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３およびＭＣＰ−４のようなＣＣＲ−３ケモカインによる好酸球動員を阻害する。本発明の化合物およびそれらを含有する組成物は、喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、および好酸球性肺炎（例えば、慢性好酸球性肺炎）のような呼吸器アレルギー性疾患のみならず、炎症性腸疾患（例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎）；ならびに乾癬および炎症性皮膚病（例えば、皮膚炎および湿疹）等の、炎症性またはアレルギー性の疾患を含む、好酸球により誘起される疾患の処置において有用である。
【０１３４】
一般に、本発明の化合物は、類似した有用性を果たす薬剤のための一般に認められている投与形式のうちのいずれかにより、治療有効量で投与され得る。本発明の化合物、すなわち活性成分の実際の量は、処置される疾患の重度、対象の年齢および相対的健康状態、使用される化合物の効力、投与の経路および形態、ならびにその他の要因のような多数の要因に依存するであろう。
【０１３５】
式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、１日当たりレシピエントの体重１キログラム当たりおよそ０．０１〜２０mgの範囲；好ましくは、約０．１〜１０mg／kg／日である。そこで、７０kgのヒトへの投与の場合、投薬量範囲は、最も好ましくは、１日当たり約７mg〜０．７ｇであろう。
【０１３６】
一般に、本発明の化合物は、以下の経路のうちのいずれかによって医薬組成物として投与されるであろう：経口、経皮、吸入（例えば、鼻腔内もしくは口腔内吸入）または非経口（例えば、筋肉内、静脈内もしくは皮下）投与。好ましい投与の様式は、罹患の程度に依って調整され得る、簡便な一日投薬量計画を使用する経口である。組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、半固形剤、散剤、徐放性製剤、液剤、懸濁液剤、リポソーム剤、エリキシル剤またはその他の任意の適切な組成物の形態をとることができる。本発明の化合物を投与するためのもう一つの好ましい様式は、吸入である。これは、喘息およびその他の類似したまたは関連した気道障害のような疾患の処置のため、気道に直接治療剤を送達させるための有効な手段である（例えば、米国特許第５，６０７，９１５号参照）。
【０１３７】
製剤の選択は、薬物投与の形式および薬物物質のバイオアベイラビリティのような様々な要因に依存する。吸入を介した送達の場合、化合物は、液状の溶液もしくは懸濁液、エアロゾル噴霧剤または乾燥粉末として製剤化され、投与のための適当なディスペンサーへロードされる。医薬的吸入装置には、ネブライザー吸入器、定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）および乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）という三つの型が存在する。ネブライザー装置は、患者の気道へ運搬されるミストとして、治療剤（液状の形態で製剤化）の噴霧を引き起こす高速空気流を生成する。ＭＤＩは、典型的には、圧縮ガスと共に封入された製剤を有する。その装置は、作動させることにより、計測された量の治療剤を圧縮ガスによって排出し、したがって、設定された量の薬剤を投与する信頼性のある方法を与える。ＤＰＩは、装置により呼吸の間に患者の吸気流中に分散させられ得る流動性の高い粉末（free flowing powder）の形態で治療剤を投与する。流動性の高い粉末を達成するために、治療剤は、乳糖のような賦形剤を用いて製剤化される。計測された量の治療薬が、カプセル形態で保管され、作動させるたび毎に患者に分配される。最近、表面積を増加させる（すなわち、粒子サイズを減少させる）ことにより、バイオアベイラビリティを増加させることができるという原理に基づき、特に乏しいバイオアベイラビリティを示す薬物のための医薬製剤が開発された。例えば、米国特許第４，１０７，２８８号は、活性物質が高分子の架橋されたマトリックス上に支持されている１０〜１，０００nmのサイズ範囲の粒子を有する医薬製剤を記載している。米国特許第５，１４５，６８４号は、著しく高いバイオアベイラビリティを示す医薬製剤を与えるために、原薬を表面修飾剤の存在下でナノ粒子（平均粒径４００nm）へと粉砕し、次いで液体媒体に分散させる、医薬製剤の作製を記載している。組成物は、上記の、薬学的に許容されうる賦形剤少なくとも１種と組み合わせられた式（Ｉ）の化合物を含む。そのような賦形剤は、当業者に一般に入手可能な、固形、液状、半固形、またはエアロゾル組成物の場合にはガス状の任意の賦形剤である。
【０１３８】
固形の医薬賦形剤には、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、乳糖、ショ糖、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセリン、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク等が含まれる。液状および半固形の賦形剤は、グリセリン、プロピレングリコール、水、エタノール、ならびに石油、動物、植物または合成起源のものを含む様々な油、例えば落花生油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油等より選択しうる。好ましい液状の担体には、特に注射可能溶液の場合、水、生理ブライン、水性デキストロースおよびグリコールが含まれる。
【０１３９】
エアロゾルの形態で本発明の化合物を分散させるためには、圧縮ガスを使用しうる。この目的に適した不活性ガスは、窒素、二酸化炭素等である。
【０１４０】
非経口または経口の送達のための薬物のリポソーム製剤の場合には、薬物および脂質を、適当な有機溶媒、例えばtert-ブタノール、シクロヘキサン（１％エタノール）に溶解させる。その溶液を凍結乾燥させ、脂質混合物を水性バッファーに懸濁させ、リポソームを形成させる。必要であれば、リポソーム径は、超音波処理により低下させることができる。（Frank Szoka, Jr. および Demetrios Papahadjopoulos、「Comparative Properties and Methods of Preparation of Lipid Vesicles (Liposomes)」、Ann. Rev. Biophys. Bioeng., 9: 467-508（1980）、ならびにD.D. Lasic、「Novel Applications of Liposomes」、Trends in Biotech., 16: 467-608, (1998) 参照）。
【０１４１】
その他の適当な医薬賦形剤およびそれらの製剤化は、Remington's Pharmaceutical Sciences, E. W. Martin 編（Mack Publishing Company、18th ed.、1990）に記載されている。
【０１４２】
製剤中の化合物のレベルは、当業者により使用される全範囲内で変動することができる。典型的には、製剤は、重量パーセント（wt％）に基づき、製剤全体に対して約０．０１〜９９．９９wt％の式（Ｉ）の化合物を含有しているであろう（その残りは、１種以上の適当な医薬賦形剤である）。好ましくは、化合物は、約１〜８０wt％のレベルで存在する。式（Ｉ）の化合物を含有する代表的な医薬製剤は、以下に記載される。
【０１４３】
本発明の化合物のＣＣＲ−３アンタゴニスト活性は、以下により詳細に記載されるようなリガンド結合アッセイおよび走化性アッセイのようなin vitroアッセイによって測定することができる。in vivo 活性は、以下に、より詳細に記載されるようなＢａｌｂ／ｃマウスモデルにおけるオボアルブミンにより誘起される喘息においてアッセイすることができる。
【０１４４】
参照を容易にするために、以下の略語が下記のスキームおよび実施例で使用される：
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＥｔＯＨ＝エタノール
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＨＯＡｃ＝酢酸
ＤＣＥ＝１，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＥＤＣＩ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
Ｅｔ＝エチル
Ｍｅ＝メチル
ｉ−Ｐｒ＝イソ−プロピル
ＰＣＣ＝クロロクロム酸ピリジニウム
ＰＤＣ＝二クロム酸ピリジニウム
ＴＥＡまたはＥｔ3Ｎ＝トリエチルアミン
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ｒｔ．＝室温
【０１４５】
本発明の化合物は、当業者に既知の多数の方式で製造することができる。好ましい方法には、下記の一般的な合成手順が含まれるが、これらに限定されない。
【０１４６】
使用される出発原料および試薬は、アルドリッチケミカル社（Aldrich Chemical Co.）（Milwaukee, Wis., USA）、バッケム（Bachem）（Torrance, Calif., USA）、エニカケミー（Enika-Chemie）もしくはシグマ（Sigma）（St.Louis, Mo., USA）、メイブリッジ（Maybridge）（Dist: Ryan Scientific, P.O. Box 6496, Columbia, S.C. 92960）等のような商業的な供給元から入手されるか、またはFieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis、第１〜１７巻（John Wiley and Sons, 1991）；Rodd's Chemistry of Carbon Compounds、第１〜５巻および増補版（Elsevier Science Publishers、1989）、Organic Reactions、第１〜４０巻（John Wiley and Sons, 1991）、March's Advanced Organic Chemistry（John Wiley and Sons、1992）ならびにLarock's Comprehensive Organic Transformations（VCH Publishers Inc., 1989）のような文献に記述された手順に従い当業者に既知の方法によって調製される。これらのスキームは、単に例示するものにすぎず、様々な修飾がこれらのスキームに施されてもよく、それらは、当業者に示唆されるであろう。
【０１４７】
反応の出発材料および中間体は、ろ過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等を含むが、これらに限定されない従来の技術を使用して、所望により、単離され精製されてもよい。そのような材料は、物理定数およびスペクトルデータを含む従来の手段を使用して特徴付けられ得る。スキームにおいて、変数Ｘ、Ｙ、Ｑ、Ａｒ、Ｒ4、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、ｐ、ｑ等は、請求項に記載されたように定義される。
【０１４８】
【化３３】
【０１４９】
スキーム１は、ピペリジニル中間体（７）の一般的な製造方法を説明するものであり、その化合物は、その後、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸tert-ブチルエステル（１）は、Ｃ−４置換基を導入するのに好適な出発原料である。ハロゲン化トリフェニル（場合により置換された）ベンジルホスホニウムとのウィッティヒ縮合は、Ｃ−４ケトンを（場合により置換された）フェニルアルキリデン２置換基に変換する。ウィッティヒ反応のいくつかの変形がこの分野で周知であり、各々を本発明の化合物の製造に適合させることができる（例えば、J. March Advanced Organic Chemistry 4th ed., John Wiley & Sons, New York, 1992, pp. 956-963; A. Maercker, Organic Reactions, John Wiley & Sons, New York, 1965, v. 14 p 270-490；ホスホリル安定化カルバニオン、W. S. Wadsworth Jr. Organic Reactions John Wiley & Sons, New York, v. 25, 1977, pp. 74-257；ピーターソンオレフィン化、D. Ager, Organic Reactions John Wiley & Sons, New York, v. 38, 1990, pp. 1-224参照）。ウィッティヒ反応は、一般に、−７８℃〜０℃で、不活性溶媒中に溶解または懸濁されたホスホニウム塩を強塩基、例えば、ｎ−ブチルリチウムまたはリチウムジイソプロピルアミドで処理することにより、進行する。このようにして生成するイリドを、１に加え、−７８℃〜０℃の範囲の温度で反応が完結するまで攪拌し、生成物を、標準的な手法で精製する。必要なホスホニウム塩は、ハロゲン化（場合により置換された）ベンジルをトリフェニルホスフィンと接触させることにより調製される。ハロゲン化ベンジルは、フリーラジカル誘起ベンジルハロゲン化反応により、容易に入手することができる。例示されたプロセスにおいて、３，４−ジクロロトルエンは、Sigma-Aldrich（カタログ番号１６，１３６−５）より市販されている。
【０１５０】
オレフィンの還元は、接触水素化を含む種々の方法により、容易に達成することができ、窒素原子からのｂｏｃ保護基の除去は、標準的な手順（T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 同上）により達成される。ｂｏｃ保護基は、酸感受性であり、ｂｏｃ基の切断手順は、典型的には、０℃〜室温の範囲の温度で、カルバーメートをトリフルオロ酢酸および塩化メチレンと接触することである。あるいは、塩酸等の他の酸もまた、ｂｏｃ基を容易に切断する。
【０１５１】
ピペリジニル窒素の置換は、アシル化および得られるアミドの還元を含む２工程手順により、容易に達成される（スキーム２をも参照）。窒素のアシル化は、ペプチド合成に対して開発されたアミンアシル化手順を利用して容易に達成され、これにより、隣接するキラル中心のラセミ化を伴うことなく、アミドが高化学収率で製造されて、６を与える。
【０１５２】
アミノ酸とのアシル化を行う前に、アミノ酸のアミノ基は、望ましくないアミド形成を防ぐために保護される必要がある。種々のＮ−保護基が開発されており、それらは種々の条件下で選択的に切断することができる。アミノ酸カップリング用の保護ストラテジーは、広範囲にわたって概説されている（例えば、M. Bodanszky, Principles of Peptide Synthesis, Springer Verlag, New York 1993; P. Lloyd-Williams and F. Albericio Chemical Methods for the Synthesis of Peptides and Proteins CRC Press, Boca Raton, FL 1997参照）。これらの参考文献は、それらの全体が本明細書に組み込まれる。本発明に有用な種々のアミノ保護基として、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−（ｃｂｚ）、tert-ブトキシ−カルボニル（Ｂｏｃ）、Ｎ−ホルミル−およびＮ−ウレタン−Ｎ−カルボキシ無水物が挙げられ、これらは全て市販されている（SNPE Inc., Princeton, N.J., Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wis., and Sigma Chemical Co., St. Louis, Mo.）。Ｎ−ウレタンアミノ保護環状アミノ酸無水物は、また、文献に記載されており（William D. Fuller ら、 J. Am. Chem. Soc. 1990 112:7414-7416）、これは参照により本明細書に組み込まれる。これらの多くが本プロセスで有効に使用することができるが、好ましいウレタン保護基として、tert-ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルが挙げられる。
【０１５３】
Ｎ−保護アミノ酸の効果的なカップリングのプロトコルは、広く最適化されている（M. Bodanszky 上記；P. Lloyd-Williams and F. Albericio 上記）。少なくとも１当量の保護されたアミノ酸および少なくとも１当量の好適なカップリング剤または脱水剤、例えば、１，３-ジシクロヘキシルカルボジイミドもしくはそのようなジイミドと塩基群との塩、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）カルボジイミド塩酸塩を開始から使用する必要がある。他の脱水剤、例えばＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、無水トリフルオロ酢酸無水物、混合無水物、酸塩化物を使用してもよい。カップリング効率を改善し、α−アミノ酸のラセミ化を制限する、多くの添加剤が明らかになっており、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン（W. Koenig and R. Geiger, Chem. Ber. 1970 788:2024 and 2034）、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド（E. Wunsch and F. Frees, Chem. Ber. 1966 99:110）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（L. A. Carpino J. Am. Chem. Soc. 1993 115:4397-4398）が挙げられる。アミニウム／ウロニウムおよびホスホニウムＨＯＢｔ／ＨＯＡｔ系カップリング試薬が開発され、例えば、その系列のペプチドカップリング試薬、例えばヘキサフルオロリン酸１−ベンソトリアゾール−１−イルオキシ−ビス（ピロリジノ）ウロニウム（J. Xu and S. Chen, Tetrahedron Lett. 1992 33:647）、ヘキサクロロアンチモン酸１−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミニウム（P. Li and J. Xu, Tetrahedron Lett. 1999 40:3606）、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルアンモニウムウロニウム（L. A. Carpino, J. Am. Chem. Soc. 1993 115:4397）、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−ビス−（テトラメチレン）ウロニウム（A. Erlich ら、 Tetrahedron Lett. 1993 34:4781）、テトラフルオロホウ酸２−（３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３，４−ベンゾトリアジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（R. Knorr ら、 Tetrahedron Lett. 1989 30:1927）、ヘキサフルオロリン酸７−アザベンゾトリアゾリルオキシ−トリス−（ピロリジノ）（F. Albericio ら、 Tetrahedron Lett. 1997 38:4853）、ヘキサフルオロリン酸１−べンゾトリアゾリルオキシ−トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウム（B. Castro ら、 Tetrahedron Lett. 1976 14:1219）、およびヘキサフルオロリン酸１−べンゾトリアゾロキシ−トリス−ピロリジノホスホニウム（J. Coste ら、Tetrahedron Lett. 1990. 31:205）が挙げられる。
【０１５４】
上記と類似の方法でｂｏｃ保護基を除去すると、７が得られ、これは、本発明の化合物に変換することができる。６の還元は、典型的には、当業者に周知の方法で、ＴＨＦ中のジボランの溶液を用いて行われる（例えば、反応は、不活性溶媒、典型的には環状または非環状エーテルを用いて、約−２０℃〜７０℃で、不活性条件下に行われる）。代替の還元剤は、この分野で周知である（J. March,同上p.1212-1213；A. G. M. Barret Reduction of Carboxylic Acid Derivatives to Alcohols, Ethers, and Amines in Comprehensive Organic Synthesis vol. 8, I. Fleming (Ed) 1991 248-251）。２工程アシル化および還元手順の代替方法は、ピペリジニル窒素の直接アルキル化であり、これは、アミンおよびアルキル化剤の性質によっては有利となる（Gibson in The Chemistry of the Amino Group S. Patai (ed), John Wiley, New York, 1968 p. 45-55）。
【０１５５】
【化３４】
【０１５６】
スキーム２に示される３−｛１−〔４−（３，４−ジクロロ−ベンジル）ピペリジン−１−イルメチル〕−２−メチル−プロピル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン（１０）の製造は、一級アミンから環状尿素、特に４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オンへを説明している。アミン７の１−ブロモメチル−２−ニトロベンゼンでのアルキル化は、８を与える。ニトロ基の一級アミンへの還元は、接触水素化により達成され、９を生成する。ニトロ基の還元の代替方法は周知であり、本発明の化合物の製造に適合させることができる（J. March, 上記、p.1216-1217）。一級アミンと二級アミンのホスゲンまたはジイミダゾールカルボニル等のホスゲン等価体での分子内環化は、尿素１０を与える（A. F. Katritzky amd A. F. Pozharskii Handbook of Heterocyclic Chemistry, 2nd Ed. Pergamon Press, Oxford 2000, p.573; A. F. Hegarty and L. J. Diennen, Functions Containing Carbonyl Groups and Two Heteroatoms other then a Halogen of a Chalcone in Comprehensive Organic Functional Group Transformations, T. L. Gilchrist (ed.) v. 6 chapter 6.16, Pergamon Press, Oxford 1995 pp. 506-507；対応する分子間プロセスについてはpp.500-501参照）。
【０１５７】
【化３５】
【０１５８】
４のピペリジニル窒素を置換するためのアミンアシル化／還元またはアルキル化手順の代替は、還元的アミノ化である。スキーム３は、そのプロセスの３−フェニル−イミダゾリジン−２−オンの合成への適合である。２−フェニルアミノエタノール（１１）をジ−tert-ブチル−ジカーボネートで処理してＢｏｃ保護基を導入し、続いて、二クロム酸ピリジニウムで酸化することにより１３に変換して、１３を得る。ピペリジン７との還元的アミノ化（R. M. Hutchings and M. K. Hutchings, Reduction of C=N to CHNH by Metal Hydrides in Comprehensive Organic Synthesis col. 8, I. Fleming (Ed) Pergamon, Oxford 1991 pp. 47-54）は、トリアミン１４を与え、それをホスゲンでの分子内環化に付すと、１−｛１−〔４−（３，４−ジクロロ−ベンジル）ピペリジン−１−イルメチル〕−２−メチル−プロピル｝−３−フェニル−イミダゾリジン−２−オン（１５）を生成する。スキーム４は、二種のアミン、７および２,３−ジヒドロインドールのホスゲンで媒介される分子間カップリングで尿素１６を得ることを示している。
【０１５９】
【化３６】
【０１６０】
本発明のピペラジン誘導体は、市販の１−ｂｏｃ−ピペラジン（Fluka; カタログ番号１５５０２）から製造することができる。非保護アミンは、アミンの直接アルキル化により、あるいは上記のアシル化／還元手順により置換させることができる（スキーム５）。例示の合成において、アミンは、３，４−ジクロロ−ブロモメチル−ベンゼンによりアルキル化される。ｂｏｃ保護基の酸での除去は、１８ｂを与える。Ｎ−（２−アミノ−３−メチルブチル）置換基は、スキーム１に記載の手順と同様に、アシル化／還元により導入される。１８ａのＢｏｃ−ＮＨ−Ｖａｌ−ＯＨとのカップリングは、アミド１９を与え、それはＴＦＡ処理により脱保護され、続いて、ジボラン−ＴＨＦで還元されて、１−〔４−（３，４−ジクロロ−ベンジル）ピペラジン−１−イルメチル〕−２−メチル−プロピルアミン（２１）を与える。一級アミンのホスゲンまたは等価体での分子内環化は、先にスキーム２および３中で例示の、Ｎ−カルバモイル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オンおよびイミダゾリジン−２−オン誘導体を与える。
【０１６１】
【化３７】
【０１６２】
ヘテロ環置換アミンは、求核剤の攻撃に感受性である、場合により置換されたヘテロ環と２１を接触させることにより製造された。２−クロロベンゾオキサゾール誘導体２３は、求核性アミンでの攻撃と引き続く塩素イオンの脱離に感受性であり、２−アミノベンゾオキサゾール化合物を与える。２１と２３との反応により、ベンゾオキサゾール−２−イル−｛１−〔４−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イルメチル〕−２−メチル−プロピル｝−アミン（２４）が得られる。２−クロロ−ベンゾオキサゾール（スキーム６）を、エトキシジチオカルボン酸カリウムと塩化チオニルでの連続的な処理により調製して、２３が得られる。ベンゾオキサゾールの製造は、概説されている（G. V. Boyd, Comprehensive Heterocyclic Chemistry, K. T. Potts (ed.) v. 6, part 4B pp. 216-227）。
【０１６３】
本発明のベンゾチアゾールおよびベンゾイミダゾールは、好適な前駆体から、ベンゾチアゾールおよびベンゾイミダゾールから同様に製造することができる。ベンゾチアゾールおよびベンゾイミダゾールの合成は、この分野で周知である（ベンゾチアゾール；J. Metzger, Thiazoles and their Benzo Derivatives in Comprehensive Heterocyclic Chemistry K.T. Potts (ed) v. 6, part 4B, Pergamon Press, Oxford pp. 321-326; A. Dondonni and P. Merino, Comprehensive Heterocyclic Chemistry II v. 3, I. Shinkai (ed) Pergamon Press Oxford, 1996, pp. 431-452; ベンゾイミダゾール；M. R. Grimmett, Imidazole and their Benzo Derivatives (iii) Synthesis and Applications in Comprehensive Heterocyclic Chemistry K. T. Potts (ed.) Pergamon Press, Oxford v. 5, pp. 457-496; M. R. Grimmett, Imidazole and their Benzo Derivatives (iii) Synthesis and Applications in Comprehensive Heterocyclic Chemistry II I. Shinkai (ed) v. 3, Pergamon Press, Oxford, 1996, pp. 185-213）。
【０１６４】
【化３８】
【０１６５】
実施例
以下の製剤および実施例は、当業者が本発明をより明瞭に理解および実施できるようにするために、示される。しかしながら、これらの実施例は、本発明の範囲を限定するものではなく、単にそれを例示し、代表するものであると考えるべきである。
【０１６６】
一般に、本願において使用される名称は、ＩＵＰＡＣ系統的命名（IUPAC systematic nomenclature）の作成のためのバイルシュタインインスティテュート（Beilstein Institute）のコンピュータ化システム、ＡＵＴＯＮＯＭ（登録商標）Ｖ．４．０に基づく。便宜および整合性のために、酸付加塩は、プロトン化されたピペリジニル窒素で示す。これは、限定することを意図するものではなく、個々の場合において、他の窒素原子のプロトン化が生じることがあり、全てのプロトン化された種は、本発明の範囲内のものである。
【０１６７】
実施例１
３−｛１−〔４−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イルメチル〕−２−メチル−プロピル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【０１６８】
【化３９】
【０１６９】
工程１
ｎ−ブチルリチウム（４３．２ml、ペンタン中２Ｍ、１０８mmol）を、アルゴン雰囲気下、乾燥ＴＨＦ（５００ml）中の臭化３，４−ジクロロ−ベンジルトリフェニルホスホニウム（５４ｇ、１０８mmol）（ＴＨＦ中、６５℃で一晩、等モル量の臭化３，４−ジクロロ−ベンジルとトリフェニルホスフィンを攪拌して調製）の氷冷懸濁液に徐々に加えた。１５分後、反応混合物を室温に暖め、次いで、さらに２時間攪拌した。１−tert−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン（２１．４ｇ、１０８mmol）を加え、攪拌を一晩続けた。ヘキサン（２ｌ）を加え、反応物を攪拌し、次いで、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、橙色のガム４１．８ｇを得た。シリカゲルおよびヘキサン中の７０％ＤＣＭ、続いて１００％ＤＣＭおよび１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭのグラジエントでのカラム精製により、１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−ベンジリデン）ピペリジン（２９ｇ）が明黄褐色油状体として得られた。
【０１７０】
工程２
酸化白金（０．３ｇ）を、ＥｔＯＡｃ（５００ml）中の１−（tert−ブトキシカルボニル）−３，４−ジクロロベンジリデン）ピペリジン（２９ｇ、８５mmol）の溶液に加え、混合物を水素雰囲気下に一晩攪拌した。反応混合物をセライト床を通して濾過し、濾液を濃縮して、１−（tert−ブトキシカルボニル）−３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン（３０ｇ）が油状体として得られた。
【０１７１】
工程３
ＴＦＡ（５０ml）を、ＤＣＭ（１５０ml）中の１−（tert−ブトキシカルボニル）−３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン（２４ｇ、７０mmol）の溶液に加え、反応混合物を１時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、続いて、ＥｔＯＡｃ（２００ml）を加え、得られた混合物を、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にした。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン（１７ｇ）が淡褐色油状体として得られた。
【０１７２】
工程４
４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン（２３ｇ、１．３当量）の溶液に、Ｄ−ＢＯＣ−バリン（２０ｇ、８２mmol）、ＥＤＣＩ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド）（２０．３ｇ、１．３当量）およびＨＯＢＴ（ベンゾトリアゾール−１−オール、２．２ｇ、０．２当量）を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。揮発物を除去し、残渣をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ3水溶液の間で分配した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。粗生成物を、ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムで精製して、｛１−〔４−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペリジン−１−カルボニル〕−２−メチル−プロピル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（３６ｇ）が白色泡状物質として得られた。
【０１７３】
工程５
ＣＨ2ＣＨ2 １００ml中の｛１−〔４−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペリジン−１−カルボニル〕−２−メチル−プロピル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（３６ｇ、０．０８mol）の溶液に、ＴＦＡ（３５ml、０．４５mol）を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌した後、揮発物を除去し、残渣をＥｔＯＡｃと水１００ml中のＫＯＨ（２０ｇ）の間で分配した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。濃縮により、２−アミノ−１−〔４−（３，４−ジクロロ−ベンジル）ピペリジン−１−イル〕−３−メチル−ブタン−１−オン２８ｇが得られた。
【０１７４】
工程６
２−アミノ−１−〔４−（３，４−ジクロロ−ベンジル）ピペリジン−１−イル〕−３−メチル−ブタン−１−オン（２８ｇ、０．０８mol）をＴＨＦ２５０ml中に溶解し、ＢＨ3−ＴＨＦ（１．０Ｍ）５００mlと混合した。反応混合物を３時間、加熱還流し、次いで、室温に冷却し、その後、氷浴温度に冷却した。溶液を、ｐＨ＜３まで、３Ｎ ＨＣｌを滴下して酸性にした。揮発物を除去し、残渣をＥｔＯＨ１００mlと３Ｎ ＨＣｌ ３００ml中でもどした。得られた混合物を８２℃で１．５時間加熱した後、それを室温に冷却し、次いで、ＮａＯＨ（水）で塩基性にした。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。ＣＨ2ＣＨ2中の（ＭｅＯＨ中の１０％ＮＨ4ＯＨ）の２．５％〜５％を用いるシリカゲルでのカラム精製により、１−〔４−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イルメチル〕−２−メチルプロピルアミン２４ｇが得られた。
【０１７５】
工程７
臭化２−ニトロベンジル（６９mg、１．０５ｇ）を、Ｋ2ＣＯ3（８４mg、２当量）の存在下に、ＣＨ2ＣＨ2 ５ml中の１−〔４−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イルメチル〕−２−メチルプロピルアミン（１００mg，０．３mmol）と混合した。混合物を室温で一晩攪拌した後、それを水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。ヘキサン中の２５％アセトン、２５％ＣＨ2ＣＨ2を用いるシリカゲル上でのカラム精製により、｛１−〔４−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イルメチル〕−２−メチルプロピル｝−（２−ニトロ−ベンジル）−アミン１００mgが油状体として得られた。
【０１７６】
工程８
｛１−〔４−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イルメチル〕−２−メチルプロピル｝−（２−ニトロ−ベンジル）−アミン（９０mg、０．１９mmol）を、ＰｔＯ2の存在下に、ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ（５ml／５ml）中で１気圧のＨ2下に還元した。２時間攪拌した後、それをセライト床を通して濾過し、濃縮して、２−（｛１−〔４−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イルメチル〕−２−メチルプロピルアミノ｝−メチル）−フェニルアミン８９mgを得た。
【０１７７】
工程９
乾燥ＴＨＦ１０ml中の２−（｛１−〔４−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イルメチル〕−２−メチルプロピルアミノ｝−メチル）−フェニルアミン（８０mg、０．１８mmol）の溶液に、Ｅｔ3Ｎ（０．０９４ml、３．７当量）を加え、続いて、トルエン中の２０％ホスゲン（０．０８７ml、０．１８mmol）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌した後、揮発物を除去した。残渣を水とＣＨ2ＣＨ2との間で分配した。有機層を、水、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。ＣＨ2ＣＨ2中の５％ＭｅＯＨを用いるカラム精製により、所望の生成物、３−｛１−〔４−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イルメチル〕−２−メチル−プロピル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン７０mgを得た。
【０１７８】
実施例２
１−｛１−〔４−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イルメチル〕−２−メチル−プロピル｝−３−フェニル−イミダゾリジン−２−オン
【０１７９】
【化４０】
【０１８０】
工程１
ＴＨＦ５０ml中の２−フェニルアミノ−エタノール（５．０ｇ、３６mmol）およびジ−ｔ−ブチル−ジカーボネート（１．９ｇ、１．５当量）を５５℃で７時間加熱した。揮発物を減圧下に除去した。粗生成物をＣＨ2ＣＨ2とヘキサンから再結晶して、白色結晶物質（（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル−カルバミン酸tert−ブチルエステル）８．１ｇを得た。
【０１８１】
工程２
（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（３．０ｇ、１３mmol）をＣＨ2ＣＨ2 ５０ml中のＰＤＣ（５．３ｇ、１．１当量）と混合し、室温で１６時間攪拌した。次いで、反応混合物をＥｔ2Ｏで希釈し、フロリジル（florisil）を通して濾過し、無色の濾液を濃縮した。残渣をヘキサン中の１５％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムで精製して、（２−オキソ−エチル）−フェニル−カルバミン酸tert−ブチルエステル１．６ｇを無色油状体として得た。
【０１８２】
工程３
ＭｅＯＨ３０ml中の（２−オキソ−エチル）−フェニル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．５ｇ、２．１３mmol）と１−〔４−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イルメチル〕−２−メチルプロピルアミン（０．７ｇ、１当量）の混合物を、３Åモレキュラーシーブ（１０ｇ）と０．５時間攪拌した。次いで、ＮａＣＮＢＨ3（０．０８１ｇ、０．６当量）を加え、混合物をさらに３時間攪拌した。反応物を数滴の３Ｎ ＨＣｌでクエンチし、セライト床を通して濾過した。粗生成物を、ＣＨ2ＣＨ2中の３％（ＭｅＯＨ中の１０％ＮＨ4ＯＨ）を用いてシリカゲルでのカラム精製により、Ｎ−｛１−〔４−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イルメチル〕−２−メチルプロピル｝−Ｎ’−フェニル−エタン−１，２−ジアミン０．３５ｇが得られた。
【０１８３】
工程４
ＴＨＦ２５ml中のＮ−｛１−〔４−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イルメチル〕−２−メチルプロピル｝−Ｎ’−フェニル−エタン−１，２−ジアミン（０．２ｇ、０．４５mmol）とＥｔ3Ｎ（０．２２ml、３．５当量）の溶液に、トルエン中の２０％ホスゲン（０．４２ml、０．８５mmol）を滴下した。溶液を室温で１時間攪拌し、揮発物を除去した。残渣をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ3（水）との間で分配した。有機層を、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。ＣＨ2ＣＨ2中の５％ＭｅＯＨ、２．５％ヘキサンを用いる分離用ＴＬＣにより、実施例２、すなわち、１−｛１−〔４−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イルメチル〕−２−メチル−プロピル｝−３−フェニル−イミダゾリジン−２−オン０．１２ｇを得、これはＨＣｌ塩に変換された。
【０１８４】
参考例１
ベンゾチアゾール−２−イル−｛１−〔４−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イルメチル〕−２−メチル−プロピル｝−アミン
【０１８５】
【化４１】
【０１８６】
工程１
臭化３，４−ジクロロベンジル（３５．２ｇ、１５０mmol）を、ＤＣＭ（１００mL）中のＮ−（tert−ブトキシカルボニル）ピペラジン（２４．８ｇ、１３０mmol）とトリエチルアミン（２１mL、１５０mmol）の溶液に、３０分かけて加えた。１時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、生成物を、１Ｎ塩化水素水溶液を加えて、塩酸塩として析出させた。固体生成物を濾過し、水で洗浄し、次いで、ＥｔＯＡｃ中に再懸濁した。２当量の１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、遊離アミンをＥｔＯＡｃに抽出した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−ベンジル）ピペラジン（４５ｇ）を得た。
【０１８７】
工程２
ＴＦＡ（７５ml、０．９７mmol）を、ＤＣＭ（７５ml）中の１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン（４５ｇ、０．１３mol）の溶液に加えた。混合物を１時間室温で攪拌し、次いで、水酸化ナトリウム溶液で塩基性にした。生成物をＥｔＯＡｃに抽出し、有機層を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン（３５．８ｇ）を固体として得た。
【０１８８】
工程３
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５．０８ｇ、２６．５mmol）を、ＤＣＭ中の１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン（５ｇ、２０．４mmol）と（Ｄ，Ｌ）−Ｂｏｃ−バリン（５．７６ｇ、２６．５mmol）に加えた。２時間後、生成物をＥｔＯＡｃに抽出した。有機層を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）を用いるカラムクロマトグラフィーにより、１−〔４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イルカルボニル〕−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−２−メチルプロピルアミン（５．４６ｇ）が泡状体として得られた。
【０１８９】
工程４
エーテル性塩化水素溶液（８０ml、８０mmol）を、ＭｅＯＨ（５０ml）中の１−〔４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イルカルボニル〕−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−２−メチルプロピルアミン（４．２８ｇ、９．６４mmol）の溶液に加え、混合物を７０℃に加熱した。２．５時間後、反応混合物を濃縮し、固体をエーテル中に懸濁し、濾過して、１−〔４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イルカルボニル〕−２−メチルプロピルアミンを塩酸塩として得た。生成物を水に溶解し、トリエチルアミン（４ml）で処理し、遊離アミンをＥｔＯＡｃに抽出した。ＥｔＯＡｃ層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、１−〔４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イルカルボニル〕−２−メチルプロピルアミン（３．２ｇ）を遊離アミンとして得た。
【０１９０】
工程５
ＴＨＦ中の１．０Ｍジボラン溶液（６５．２ml、６５．２mmol）を、ＴＨＦ（１５ml）中の１−〔４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イルカルボニル〕−２−メチルプロピルアミン（３．２ｇ、９．３mmol）の溶液に加えた。混合物を窒素下に２時間、加熱還流し、次いで、減圧下に濃縮した。残渣をＭｅＯＨに溶解し、６Ｎ塩化水素溶液（５０ml）で酸性にし、次いで、７０℃に再加熱した。１時間後、反応混合物を冷却し、水酸化ナトリウム溶液で塩基性にし、生成物をＥｔＯＡｃに抽出した。ＥｔＯＡｃ層を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、１−〔４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イルメチル〕−２−メチルプロピルアミン（３．５３ｇ）を油状体として得た。
【０１９１】
工程６
酢酸１５mLに溶解した２−メチルスルファニル−ベンゾチアゾール（１．２２、６．７mmol）の溶液に、Ｈ2Ｏ１７mL中の過マンガン酸カリウム（１．８１ｇ、１．７当量）を加えた。得られた混合物を３０分間加熱し、室温で４８時間攪拌した。反応をＮａＨＳＯ3でクエンチし、溶液のｐＨをＮＨ4ＯＨで８に調整した。反応物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＥｔＯＡｃ層をＨ2Ｏで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮して、所望の生成物、２−メタンスルホニル−ベンゾチアゾールを得た。Ｍ＋：２１３。
【０１９２】
工程７
２−メタンスルホニルベンゾチアゾール（０．０５５ｇ、０．２５mmol）と１−〔４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イルメチル〕−２−メチルプロピルアミン（８４mg、０．２５mmol）をアルゴン下に１３０℃に加熱した。９０分後、混合物を冷却した。次いで、それをまず、ヘキサン中の４０％ＥｔＯＡｃ、続いて、ＥｔＯＡｃ中の１％Ｉ−ＰｒＮＨ2、１０％ＭｅＯＨを用いて、シリカゲルカラムで精製して、ベンゾチアゾール−２−イル−｛１−〔４−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イルメチル〕−２−メチル−プロピル｝−アミン（３９％）を得た。Ｍ＋：４６２。
【０１９３】
参考例２
ベンゾオキサゾール−２−イル−｛１−〔４−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イルメチル〕−２−メチルプロピル｝アミン
【０１９４】
【化４２】
【０１９５】
ＴＨＦ１．５ml中の１−〔４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イルメチル〕−２−メチルプロピルアミン（０．１０８ｇ、０．３３mmol）とジイソプロピルエチルアミン（０．１７ml、３当量）の溶液に、ＴＨＦ０．３６ml中の２−クロロ−ベンゾオキサゾール（０．０４ml、０．３６mmol）を０℃で滴下した。得られた混合物を０℃で２時間攪拌し、次いで、室温まで暖め、さらに２時間攪拌した。揮発物を減圧下に除去し、残渣をＥｔＯＡｃと水の間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。粗生成物を、まず、ヘキサン中の４０％ＥｔＯＡｃ、続いて、ＥｔＯＡｃ中の１％ｉ−ＰｒＮＨ2、１０％ＭｅＯＨを用いて、シリカゲルカラムで精製して、ベンゾオキサゾール−２−イル−｛１−〔４−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イルメチル〕−２−メチルプロピル｝アミン（８５％）を得た。Ｍ＋：４４６。
【０１９６】
実施例３〜５
表１に記載の化合物を、上記の参考例１、工程１〜５および参考例２に記載の手順に従って製造したが、ＢＯＣ−バリンは、所望のアミノ酸、すなわち、Ｌ−ＢＯＣ−バリン（実施例３）、Ｄ−ＢＯＣ−バリン（実施例４）、およびＢＯＣ−グリシン（実施例５）に置き換えた。
【０１９７】
【表１】
【０１９８】
参考例３
｛１−〔４−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イルメチル〕−２−メチル−プロピル｝−（６−メトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−アミン
【０１９９】
【化４３】
【０２００】
工程１
２−アミノ−５−メトキシ−フェノール塩酸塩（０．２０３ｇ、１．２mmol）およびジチオ炭酸Ｏ−エチルエステルのカリウム塩をピリジン４mlに溶解し、２時間、加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、（氷冷）水５mlに注いでクエンチした。混合物に、濃ＨＣｌ ０．２２mlを加え、３０分攪拌した。固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下に一晩乾燥した。上記の生成物に、ＳＯＣｌ2（０．５５ml、７．６mmol）およびＤＭＦ２滴を加えた。反応物を７０℃で３０分加熱した後、室温に冷却した。過剰のＳＯＣｌ2を減圧下に除去し、残渣を、ＣＨ2ＣＨ2中の５％ＭｅＯＨを用いて、シリカゲルカラムで精製して、｛１−〔４−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イルメチル〕−２−メチル−プロピル｝−（６−メトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−アミンを得た。
【０２０１】
参考例４
｛１−〔４−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イルメチル〕−２−メチル−プロピル｝−（５−メチル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−アミン
【０２０２】
【化４４】
【０２０３】
工程１
ＥｔＯＨ３０ml中の２−アミノ−ｐ−クレゾール（１．８１ｇ、０．０１５mmol）とＫＯＨ（１．２当量、０．９９ｇ）の溶液に、メタンジチオン（１８ml）を加えた。得られた混合物を、１８時間、加熱還流した。冷却して、揮発物を減圧下に除去し、残渣をＥｔＯＡｃと１Ｎ ＨＣｌ １８mlの間で分配した。有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、５−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−チオン（１．２ｇ、Ｍ＋１：１６５）を得た。
【０２０４】
工程２
５−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−チオン（０．５３９ｇ、１．６４mmol）および１−〔４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イルメチル〕−２−メチルプロピルアミン（０．２２５ｇ、１．６４mmol）をトルエン１．５mlに溶解し、２時間、加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、揮発物を減圧下に除去した。粗生成物を、ヘキサン中の４０％ＥｔＯＡｃ、続いて、ＥｔＯＡｃ中の１％ｉ−ＰｒＮＨ2、９％ＭｅＯＨを用いて、シリカゲルカラムで精製して、｛１−〔４−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イルメチル〕−２−メチル−プロピル｝−（５−メチル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−アミン０．２５ｇを得た。Ｍ．ｐ．１５５．３〜１５６．９℃；ＭＳ：Ｍ+＋１：４６１。
【０２０５】
実施例６
表２に記載の化合物を、実施例１、工程１〜６および参考例１に記載の手順に従って製造したが、ＢＯＣ−バリンは、所望のアミノ酸、ＢＯＣ−グリシン（実施例６）に置き換えた。
【０２０６】
【表２】
【０２０７】
実施例７〜２５
表３に記載の実施例７〜２５を、上記の実施例１〜６および参考例１〜４に記載のものと同一または類似の手順に従って製造した。
【０２０８】
【表３】
【０２０９】
実施例２６：製剤例
以下は、式（Ｉ）の化合物を含有する代表的な医薬製剤である。
【０２１０】
錠剤製剤
以下の成分を充分に混合し、一割線錠剤へと圧縮した。
【０２１１】
【表４】
【０２１２】
カプセル製剤
以下の成分を充分に混合し、硬ゼラチンカプセルに充填した。
【０２１３】
【表５】
【０２１４】
懸濁液製剤
以下の成分を混合して、経口投与用の懸濁液を形成した。
【０２１５】
【表６】
【０２１６】
注射可能製剤
以下の成分を混合して、注射可能製剤を形成した。
【０２１７】
【表７】
【０２１８】
リポソーム製剤
以下の成分を混合して、リポソーム製剤を形成した。
【０２１９】
【表８】
【０２２０】
実施例２７
ＣＣＲ−３受容体結合アッセイ−In vitro
本発明の化合物のＣＣＲ−３アンタゴニスト活性を、125ＩエオタキシンのＣＣＲ−３Ｌ１．２トランスフェクタント細胞との結合を阻害する能力により決定した（Ponath, P. D.ら、J. Exp. Med., Vol. 183, 2437-2448, (1996) 参照）。
【０２２１】
アッセイは、コスター（Costar）９６穴ポリプロピレン丸底プレートで実施した。テスト化合物をＤＭＳＯに溶解させ、次いで、最終ＤＭＳＯ濃度が２％となるように、結合バッファー（５０mM ＨＥＰＥＳ、１mM ＣａＣｌ2、５mM ＭｇＣｌ2、０．５％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、０．０２％アジ化ナトリウム、ｐＨ７．２４）で希釈した。テスト溶液またはＤＭＳＯを含むバッファーのみ（対照試料）２５μlを各ウェルに添加し、続いて125Ｉ−エオタキシン（１００ｐmol）（NEX314, New England Nuclear, Boston, Mass.）２５μlおよびＣＣＲ−３Ｌ１．２トランスフェクト細胞１．５×１０5個を含む結合バッファー２５μlを添加した。最終反応容量は７５μlであった。
【０２２２】
反応混合物を室温で１時間インキュベートした後、反応混合物をポリエチレンイミンで処理されたパッカードユニフィルター（Packard Unifilter）ＧＦ／Ｃフィルタープレート（Packard, Chicago, Ill.）を通して濾過することにより反応を停止させた。そのフィルターを、１０mm ＨＥＰＥＳおよび０．５M 塩化ナトリウムを含有している氷冷洗浄バッファー（ｐＨ７．２）で４回洗浄し、６５℃でおよそ１０分間乾燥させた。２５μl／ウェルのマイクロシント（Microscint）−２０（登録商標）シンチレーション液（Packard）を添加し、フィルター上に保持された放射能をパッカードトップカウント（Packard TopCount）（登録商標）を使用することにより決定した。本発明の化合物が試験され、このアッセイにおいて測定可能な活性を有していた。
【０２２３】
【表９】
【０２２４】
実施例２８
エオタキシンにより媒介されるＣＣＲ−３Ｌ１．２トランスフェクタント細胞の走化性の阻害−In vitroアッセイ
本発明の化合物のＣＣＲ−３アンタゴニスト活性は、Ponath, P. D.ら、J. Clin. Invest. 97: 604-612（1996）に記載された方法をわずかに改変したものを使用して、エオタキシンにより媒介されるＣＣＲ−３Ｌ１．２トランスフェクタント細胞の走化性の阻害を測定することにより決定することができる。アッセイは、２４穴ケモタキシスプレート（Costar Corp., Cambridge, Mass.）において実施した。ＣＣＲ−３Ｌ１．２トランスフェクタント細胞を、ＲＰＭＩ１６４０、１０％ハイクローン（Hyclone）（登録商標）ウシ胎仔血清、５５mM ２−メルカプトエタノールおよびジェネテシン(Geneticin)４１８（０．８mg／ml）を含有している培養培地中で増殖させた。アッセイの１８〜２４時間前に、トランスフェクト細胞を、最終濃度５mM／１×１０6細胞／mlのｎ−酪酸で処理し、単離し、等部のＲＰＭＩ１６４０およびメディウム（Medium）１９９（Ｍ１９９）を０．５％ウシ血清アルブミンと共に含有しているアッセイ培地中に１×１０7個／mlで再懸濁させた。
【０２２５】
リン酸緩衝生理ブラインに１mg／mlで懸濁したヒトエオタキシンを、最終濃度１００nmで下室に添加した。３ミクロンの孔サイズを有するトランスウェルカルチャーインサート（Costar Corp., Cambridge, Mass.）を各ウェルに挿入し、Ｌ１．２細胞（１×１０6個）を、最終容量１００μlで上室に添加した。ＤＭＳＯ中のテスト化合物を、最終ＤＭＳＯ容量が０．５％となるよう、上室および下室の両方に添加した。アッセイは、２セットの対照に対して実施した。陽性対照は、上室にテスト化合物なしに細胞を含有し、下室にエオタキシンのみを含有していた。陰性対照は、上室にテスト化合物なしに細胞を含有し、下室にはエオタキシンもテスト化合物も含有していなかった。プレートを３７℃でインキュベートした。４時間後、インサートを各室から除去し、下室から１．２mlクラスター（Cluster）チューブ（Costar）へと細胞懸濁液５００μlをピペットで取り出し、それらをＦＡＣＳで３０秒間計数することにより、下室へ遊走した細胞を計数した。
【０２２６】
実施例２９
エオタキシンにより媒介されるヒト好酸球の走化性の阻害−In vitroアッセイ
本発明の化合物のエオタキシンにより媒介されるヒト好酸球の走化性を阻害する能力は、Carr, M. W. ら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91: 3652-3656（1994）に記載された手順をわずかに改変したものを使用して評価することができる。実験は、２４穴ケモタキシスプレート（Costar Corp.,Cambridge, Mass.）を使用して実施した。ＰＣＴ出願公開第ＷＯ９６／２２３７１号に記載された手順を使用して、血液から好酸球を単離した。使用した内皮細胞は、European Collection of Animal Cell Cultures（Porton Down, Salisbury, U.K.）より入手した内皮細胞系ＥＣＶ３０４であった。内皮細胞を、３．０μMの孔サイズを有する直径６．５mmのバイオコート（Biocoat）（商標）トランスウェルティッシュカルチャーインサート（Costar Corp., Cambridge, Mass.）で培養した。ＥＣＶ３０４細胞用の培養培地は、Ｍ１９９、１０％ウシ胎仔血清、Ｌ−グルタミンおよび抗生物質からなる。アッセイ培地は、等部のＲＰＭＩ１６４０およびＭ１９９と０．５％ＢＳＡとからなる。アッセイの２４時間前に、ＥＣＶ３０４細胞２×１０5個を２４穴ケモタキシスプレートの各インサートに播き、３７℃でインキュベートした。アッセイ培地で希釈された２０nMエオタキシンを下室に添加した。下室内の最終容量は６００μlであった。内皮でコーティングされたティッシュカルチャーインサートを各ウェルに挿入した。アッセイバッファー１００μlに懸濁した好酸球細胞１０6個を、上室に添加した。ＤＭＳＯに溶解したテスト化合物を、各ウェル内の最終ＤＭＳＯ容量が０．５％となるよう、上室および下室の両方に添加した。アッセイは、２セットの対照に対して実施した。陽性対照は、上室に細胞を含有し、下室にエオタキシンを含有していた。陰性対照は、上室に細胞を含有し、下室にアッセイバッファーのみを含有していた。プレートを３７℃で５％ＣＯ2／９５％空気中で１〜１．５時間インキュベートした。
【０２２７】
フローサイトメトリーを使用して、下室へ遊走した細胞を計数した。下室からチューブへと細胞懸濁液５００μlを移し、設定された３０秒という時間、イベントを獲得することにより、相対細胞数を得た。
【０２２８】
実施例３０
ＣＣＲ−３アンタゴニストによる、オボアルブミンにより感作されたＢａｌｂ／ｃマウスの肺への好酸球流入の阻害--in vivoアッセイ
本発明の化合物の、肺への白血球浸潤を阻害する能力は、エアロゾルによる抗原チャレンジ後のオボアルブミン（ＯＡ）感作ｂａｌｂ／ｃマウスの細気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）液への好酸球蓄積の阻害を測定することにより決定することができる。簡単に説明すると、１日目および１４日目に、体重２０〜２５gの雄性ｂａｌｂ／ｃマウスをＯＡ（水酸化アルミニウム溶液０．２ml中１０μg）で腹腔内感作した。１週間後、マウスを１０群に分割した。テスト化合物もしくは媒体のみ（対照群）または抗エオタキシン抗体（陽性対照群）を、腹腔内、皮下または経口のいずれかで投与した。１時間後、マウスをプレキシグラス（Plexiglass）ボックスに置き、ＰＡＲＩＳＴＡＲ（商標）ネブライザー（PARI, Richmond, Va.）より発生したＯＡエアロゾルに２０分間曝した。未感作または未チャレンジのマウスを陰性対照として含めた。２４時間後または７２時間後、マウスを麻酔し（ウレタン、およそ１ｇ／kg、ｉ．ｐ．）、気管カニューレ（ＰＥ６０チューブ）を挿入し、ＰＢＳ ０．３mlで４回肺を洗浄した。ＢＡＬ液をプラスチックチューブに移し、氷上で維持した。ＢＡＬ液のアリコート２０μl中の全白血球を、コールターカウンター（Coulter Counter）（商標）（Coulter, Miami, Fla.）により決定した。種類別白血球計数を、標準的な形態学的基準を使用して、光学顕微鏡により、改変ライト（Wright's）染色（DiffQuick）（商標））により染色されたサイトスピン（Cytospin）（商標）調製物に対して行った。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＣＣＲ−３受容体アンタゴニストとして有用な、一つの置換基が二環式ヘテロシクリルアルキル基である、ある種の二置換ピペリジニルおよびピペラジニル化合物、ならびにそれらを含有する医薬組成物および喘息のようなＣＣＲ−３により媒介される疾患を処置するためのそれらの使用に関するものである。
【０００２】
組織での好酸球増加は、喘息、鼻炎、湿疹および寄生虫感染のような多数の病理学的状態の特質である（Bousquet, J. ら、N. Eng. J. Med. 323: 1033-1039 (1990) ならびに Kay, A. B. ら、Br. Med. Bull. 48: 51-64 (1992) 参照）。喘息において、好酸球の蓄積および活性化は、気管支上皮の損傷および収縮メディエーターに対する応答性亢進に関連している。ＲＡＮＴＥＳ、エオタキシンおよびＭＣＰ−３のようなケモカインは、好酸球を活性化することが既知である（Baggiolini, M. ら、Immunol. Today. 15: 127-133 (1994), Rot, A. M.ら、J. Exp. Med. 176, 1489-1495 (1992) ならびに Ponath, P. D. ら、J. Clin. Invest., Vol. 97, No. 3, pp. 604-612 (1996) 参照）。しかしながら、他の白血球細胞型の遊走も誘導するＲＡＮＴＥＳおよびＭＣＰ−３とは異なり、エオタキシンは、好酸球に対して選択的に走化性である（Griffith-Johnson, D. A. ら、Biochem. Biophy. Res. Commun. Vol. 197: 1167 (1993) および Jose, P. J. ら、Biochem. Biophy. Res. Commun. Vol. 207, 788 (1994) 参照）。皮内もしくは腹腔内投与の場合にも、またはエアロゾル吸入の場合にも、エオタキシンの投与部位には、特異的な好酸球蓄積が観察された（Griffith-Johnson, D. A. ら、Biochem. Biophy. Res. Commun. 197: 1167 (1993); Jose, P. J. ら、J. Exp. Med. 179, 881-887 (1994); Rothenberg, M. E.ら、J. Exp. Med. 181, 1211 (1995) および Ponath, P. D., J. Clin. Invest., Vol. 97, No. 3, 604-612 (1996) 参照）。
【０００３】
デキサメタゾン、メチルプレドニゾロンおよびヒドロコルチゾンのようなグルココルチコイドが、気管支喘息を含む多くの好酸球関連障害を処置するために使用されている（R. P. Schleimer ら、Am. Rev. Respir. Dis., 141, 559 (1990)）。グルココルチコイドは、これらの疾患におけるＩＬ−５およびＩＬ−３により媒介される好酸球生存を阻害すると考えられている。しかしながら、グルココルチコイドの長期使用は、緑内障、骨粗鬆症および成長遅滞のような副作用を患者にもたらす場合がある（Hanania, N. A.ら、J. Allergy and Clin. Immunol., Vol.96, 571-579 (1995) およびSaha, M. T.ら、Acta Paediatrica, Vol. 86, No. 2, 138-142 (1997) 参照）。これらの有害な副作用を招くことのない、代替的な好酸球関連疾患の処置手段を有することは望ましい。
【０００４】
エオタキシン、ＲＡＮＴＥＳおよびＭＣＰ−３に対する応答のために好酸球が使用している主要なケモカイン受容体として、ＣＣＲ−３受容体が同定された。マウスプレベータリンパ腫系にトランスフェクトされた場合、ＣＣＲ−３と結合したエオタキシン、ＲＡＮＴＥＳおよびＭＣＰ−３は、エオタキシン、ＲＡＮＴＥＳおよびＭＣＰ−３に対する走化応答をこれらの細胞に付与した（Ponath, P.D.ら、J. Exp. Med. 183, 2437-2448 (1996) 参照）。ＣＣＲ−３受容体は、好酸球、Ｔ細胞（サブタイプＴｈ−２）、好塩基球および肥満細胞の表面に発現しており、エオタキシンに対して高度に選択的である。研究は、抗ＣＣＲ−３ ｍＡｂによる好酸球の前処理が、エオタキシン、ＲＡＮＴＥＳおよびＭＣＰ−３に対する好酸球走化性を完全に阻害することを示している（Heath, H. ら、J. Clin. Invest., Vol. 99, No. 2, 178-184 (1997) 参照）。本出願人らの２００１年１２月１９日出願の米国特許出願番号１０／０３４，０３４号ならびに本出願人に発行された米国特許第６，１４０，３４４号、第６，１６６，０１５号、第６，３２３，２２３号、第６，３３９，０８７号は、それぞれ、ＣＣＲ−３アンタゴニストである化合物を記載しており、１９９９年３月２４日公開の欧州出願ＥＰ９０３３４９は、エオタキシンのようなケモカインによる好酸球動員を阻害するＣＣＲ−３アンタゴニストを開示している。
【０００５】
したがって、ＣＣＲ−３受容体のＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−３およびエオタキシンとの結合能の阻止、ならびにそれによる好酸球の動員の防止は、好酸球により媒介される炎症性疾患の処置を提供するはずである。
【０００６】
本発明は、エオタキシンのＣＣＲ−３受容体との結合を阻害することができ、それにより、喘息のような好酸球により誘起される疾患に対抗する手段を提供する、ＣＣＲ−３受容体アンタゴニストとして有用なピペリジニルおよびピペラジニル化合物に関する。
【０００７】
第一の態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【０００８】
【化１２】
【０００９】
〔式中：
Ａｒは、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−またはＣ1-2アルキレンであり；
Ｘは、ＮまたはＮ+Ｒ9aＺ-であり；
Ｙは、ＣＲ9aまたはＮであり；
Ｚ-は、薬学的に許容されうるアニオンであり；
Ｒ2は、水素またはアルキルであり；
Ｒ3およびＲ4は、互いに独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、−（アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ1または−（アルキレン）−Ｃ（Ｏ）2−Ｚ1であり、ここで、Ｚ1は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリール、またはヘテロアリールオキシであり；
Ｕcは、（Ｓ）、（Ｔ）、（Ｖ）、および（Ｗ）：
【００１０】
【化１３】
【００１１】
（式中、Ｔ1は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ5であり、ここで、Ｒ5は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群より選択され；Ｖ1およびＷ1は、場合により置換されている５〜６員のヘテロ環を表すが、ただし、Ｕcが（Ｔ）であって且つＴ1がＳである場合には、Ｒ3およびＲ4の少なくとも一つは水素ではなく、ＸとＹの双方がＮである場合には、Ｕcは（Ｔ）ではない）からなる群より選択され；
Ｒ9は、ピペリジニルまたはピペラジニル環の任意の結合可能な炭素原子に結合し、ヒドロキシ、低級アルコキシ、オキソ（＝Ｏ）、ハロゲン、シアノ、ハロＣ1-4アルキル、ハロＣ1-4アルコキシおよびＲ15から独立に選択される１個または２個の置換基で場合により置換されている低級アルキルからなる群より独立に選択され；
Ｒ9aおよびＲ9bは、水素および、Ｒ15から独立に選択される１個または２個の置換基で場合により置換されている低級アルキルからなる群より選択され；
Ｒ10は、ベンゾまたはフェニル環の任意の結合可能な炭素原子に結合し、存在ごとに、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはフェニルからなる群より独立に選択され、該ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびフェニルは、Ｒ16から独立に選択される１〜３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ15は、存在ごとに、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、およびアルキルアミノからなる群より独立に選択され；
Ｒ16は、存在ごとに、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、およびアルキルアミノからなる群より独立に選択され；
ｍは、０、１、２、３、または４であり；
ｎは、０または１であり；
ｐは、０、１、２、３、または４である〕
の化合物、ならびにそのプロドラッグ、異性体、異性体の混合物、または薬学的に許容されうる塩を提供する。
【００１２】
また、上で定義された化合物の中で〔それらは、以下において、（ｉ）と称する〕、好ましいものは以下の化合物である：
【００１３】
ii）Ｕcが、（Ｓ）、（Ｔ）、（Ｖ’）、および（Ｗ’）：
【００１４】
【化１４】
【００１５】
〔式中、Ｒ’およびＲ”は、存在ごとに、互いに独立に、水素、Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-8アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ハロＣ1-8アルコキシ、アミノまたはアルキルアミノであり、ａは、２または３の整数である〕
からなる群より選択される、（ｉ）の化合物。
【００１６】
（iii）Ｕcが、（Ｔ）であり、Ｒ4が、メチル、エチル、１−メチルエチル、イソプロピル、１−ヒドロキシエチルまたは２−ヒドロキシエチルである、（i）および（ii）のいずれか一項の化合物。
【００１７】
（iv）Ａｒが、場合により置換されているフェニルまたは場合により置換されているピリミジニルであり；
Ｑが、ＣＨ2であり；
Ｒ2が、水素であり；
Ｒ3およびＲ4が、互いに独立に、水素、Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシＣ1-8アルキル、またはＣ1-8アルコキシＣ1-8アルキルであり；
Ｒ9が、メチル、エチル、ヒドロキシ、メトキシ、オキソ（＝Ｏ）、ハロ、およびシアノから選択され；
Ｒ9aおよびＲ9bが、水素、メチルおよびエチルより選択され；
ｎが、１であり；
ｐが、０または１である、
（i）および（ii）のいずれか一項記載の化合物。
【００１８】
（v）Ｘが、Ｎであり、Ｙが、ＣＲ9bである、（i）〜（iv）のいずれか一項記載の化合物。
【００１９】
（vi）ＸおよびＹの双方が、Ｎである、（i）〜（iv）のいずれか一項記載の化合物。
【００２０】
（vii）Ｘが、Ｎ+Ｒ9aＺ-であり、Ｙが、ＣＲ9bである、（i）〜（iv）のいずれか一項記載の化合物。
【００２１】
（viii）Ｕcが、（IIIａ）：
【００２２】
【化１５】
【００２３】
（式中、Ｒ10は、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、シアノ、およびＣ1-4アルコキシより選択され；ｍは、０、１、または２である）
である、（i）および（ii）のいずれか一項記載の化合物。
【００２４】
（ix）Ｕcが、（IIIｂ）：
【００２５】
【化１６】
【００２６】
（式中、Ｒ10は、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、シアノ、およびＣ1-4アルコキシより選択され；ｍは、０、１、または２である）
である、（i）および（ii）のいずれか一項記載の化合物。
【００２７】
（x）Ａｒが、ハロ、Ｃ1-8アルキル、ヘテロアルキル、Ｃ1-8アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1-8アルキルスルホニル、および場合により置換されているフェニルからなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で場合により置換されているフェニルまたはピリミジニルであり；
Ｑが、ＣＨ2であり；
Ｒ2が、水素であり；
Ｒ3が、水素であり；
Ｒ4が、メチル、エチル、１−メチルエチル、イソプロピル、１−ヒドロキシエチルまたは２−ヒドロキシエチルであり；
Ｒ9が、Ｃ1-4アルキル、オキソ（＝Ｏ）、ハロゲン、およびヒドロキシから選択される、（ix）に記載の化合物。
【００２８】
（xi）Ｕcが、（IIIｃ）：
【００２９】
【化１７】
【００３０】
（式中、Ｒ10は、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、シアノ、およびＣ1-4アルコキシより選択され；ｍは、０、１、または２である）
である、（i）および（ii）のいずれか一項記載の化合物。
【００３１】
（xii）Ｒ2およびＲ3が、水素であり；
Ｒ4が、メチル、エチル、１−メチルエチル、イソプロピル、１−ヒドロキシエチルまたは２−ヒドロキシエチルである、
（xi）に記載の化合物。
【００３２】
（xiii）Ｕcが、（IIIｄ）：
【００３３】
【化１８】
【００３４】
（式中、Ｒ10は、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、シアノ、およびＣ1-4アルコキシより選択され；ｍは、０、１、または２である）
である、（i）および（ii）のいずれか一項記載の化合物。
【００３５】
（xiv）Ｕcが、（IIIｅ）：
【００３６】
【化１９】
【００３７】
（式中、Ｒ10は、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、シアノ、およびＣ1-4アルコキシより選択され；ｍは、０、１、または２である）
である、（i）および（ii）のいずれか一項記載の化合物。
【００３８】
（xv）Ｕcが、（IIIｆ）：
【００３９】
【化２０】
【００４０】
（式中、Ｒ10は、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、シアノ、およびＣ1-4アルコキシより選択され；ｍは、０、１、または２である）
である、（i）および（ii）のいずれか一項記載の化合物。
【００４１】
（xvi）式（Ｉａ）：
【００４２】
【化２１】
【００４３】
（式中：
Ｘは、ＮまたはＮ+Ｒ9aＺ-であり；Ｙは、ＣＲ9aまたはＮであり；
Ｚは、薬学的に許容されうるアニオンであり；
Ｒ2およびＲ3は、水素であり；
Ｒ9aは、水素またはＣ1-4アルキルであり；
Ｒ21、Ｒ22、およびＲ23は、フェニル環の任意の結合可能な炭素原子に結合しており、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ1-4アルキルスルホニル、アミノ、およびアルキルアミノより独立に選択され；
ｎは、１であり；
Ｕc、Ｑ、Ｐ、Ｒ4およびＲ9は、請求項１または２で定義されたとおりである）
を有する、（i）および（ii）のいずれか一項記載の化合物。
【００４４】
（xvii）Ｑが、ＣＨ2である、（xvi）に記載の化合物。
【００４５】
（xviii）Ｒ21、Ｒ22、およびＲ23、ならびにそれらが結合しているフェニル環が、４−クロロフェニルまたは３，４−ジクロロフェニルを形成し；
Ｒ4が、メチル、エチル、１−メチルエチル、イソプロピル、１−ヒドロキシエチルまたは２−ヒドロキシエチルであり；
ｐが、０または１である、
（xvi）および（xvii）のいずれか一項記載の化合物。
【００４６】
（xix）Ｕcが、
【００４７】
【化２２】
【００４８】
（式中、Ｒ10は、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、シアノ、およびＣ1-4アルコキシより選択され；ｍは、０、１、または２である）
からなる群より選択される、（xvi）、（xvii）および（xviii）のいずれか一項記載の化合物。
【００４９】
第二の態様において、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩と薬学的に許容しうる賦形剤とを含有する医薬組成物を提供する。
【００５０】
第三の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を調製するための本明細書に開示された方法を提供する。
【００５１】
第四の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を調製するのに有用な、本明細書に開示された新規の中間体を提供する。
【００５２】
第五の態様において、本発明は、医学的な治療または診断において使用するための、特に、喘息のような呼吸器疾患を含むＣＣＲ−３により媒介される疾患の処置において使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容されうる塩を提供する。
【００５３】
第六の態様において、本発明は、ＣＣＲ−３受容体アンタゴニストの投与により処置可能な哺乳動物における疾患（例えば、喘息）を処置するのに有用な医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容されうる塩の使用を提供する。
【００５４】
特に断りない限り、本明細書および特許請求の範囲において使用される以下の用語は、下記の意味を有する。
【００５５】
「アルキル」とは、炭素原子１〜８個の直鎖飽和一価炭化水素基または炭素原子３〜８個の分岐飽和一価炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルを意味する。「低級アルキル」とは、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基である。
【００５６】
「アルケニル」とは、二重結合を少なくとも１個含有している炭素原子２〜８個の直鎖一価炭化水素基または炭素原子３〜８個の分岐一価炭化水素基、例えば、エテニル、プロペニルを意味する。
【００５７】
「アルキニル」とは、三重結合を少なくとも１個含有している炭素原子２〜８個の直鎖一価炭化水素基または炭素原子３〜８個の分岐一価炭化水素基、例えば、エチニル、プロピニルを意味する。
【００５８】
「アルキレン」とは、炭素原子１〜８個の二価の直鎖状飽和炭化水素基または炭素原子３〜８個の二価の分岐鎖状飽和炭化水素基、たとえばメチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、２−メチルプロピレン、ペンチレンを意味する。「低級アルキレン」とは、１〜４個の炭素原子を有する該二価基である。
【００５９】
「アルケニレン」とは、二重結合を少なくとも１個含有している炭素原子２〜８個の直鎖二価炭化水素基または炭素原子３〜８個の分岐二価炭化水素基、例えば、メテニレン、エテニレン、２，２−ジメチルエテニレン、２−メチルプロピレン、ペンチレンを意味する。「低級アルケニレン」とは、１〜４個の炭素原子を有する該二価基である。
【００６０】
「置換アルキル」とは、本明細書に定義される、アシル、アシルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ハロアルキル、ハロ、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよび／またはヘテロシクリルからなる群より選択される１個、２個または３個の置換基を有するアルキル基を意味する。置換低級アルキルは、置換アルキルで挙げたものより、好ましくはヒドロキシ、ハロ、低級アルコキシ、シアノ、およびハロアルコキシより選択される１〜３個の置換基を有する１〜４個の炭素原子のアルキルである。
【００６１】
用語「アルキル」が、「フェニルアルキル」または「ヒドロキシアルキル」中のように、他の用語に続く接尾語として使用される場合、これは、上記のように、他の、特定の名称が付けられた基から選択される１〜２個の置換基（好ましくは１個の置換基）で置換されているアルキル基を表すことを意図している。そこで、例えば、「フェニルアルキル」とは、１〜２個のフェニル置換基を有するアルキル基を表し、従って、ベンジル、フェニルエチル、およびビフェニルが挙げられる。「アルキルアミノアルキル」とは、１〜２個のアルキルアミノ置換基を有するアルキル基である。「ヒドロキシアルキル」としては、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピルが挙げられる。従って、本明細書で使用されるように、用語「ヒドロキシアルキル」は、以下で定義されるヘテロアルキル基の下位集合を定義するために使用される。
【００６２】
「アシル」とは、基−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ〔ここで、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルまたはフェニルアルキル（ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびフェニルアルキルとは、本明細書において定義されたものである）である〕を意味する。代表例には、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル、ベンジルカルボニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６３】
「アシルアミノ」とは、基−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ〔ここで、Ｒ’は、水素またはアルキルであり、かつＲは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルまたはフェニルアルキル（ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルおよびフェニルアルキル基とは、本明細書において定義されたものである）である〕を意味する。代表例には、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ、シクロヘキシルメチル−カルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ、ベンジルカルボニルアミノが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６４】
「アルコキシ」とは、基−ＯＲ〔ここで、Ｒは本明細書において定義されたアルキルである〕、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシを意味する。「低級アルコキシ」は、アルキル（Ｒ）基が１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基である。
【００６５】
用語「オキシ」が「アリールオキシ」、「ヘテロアリールオキシ」または「アリールアルキルオキシ」中のように、他の用語に続く接尾語として使用される場合、これは、酸素原子が、他の、特定の名称が付けられた基に対する結合基として存在することを意味している。従って、例えば、「アリールオキシ」は、Ｒがアリールである、基−Ｏ−Ｒを表し；「ヘテロアリールオキシ」は、Ｒ’がヘテロアリールである、基−Ｏ−Ｒ’を表す。
【００６６】
「アルコキシカルボニル」とは、基−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ〔ここで、Ｒは、本明細書において定義されたアルコキシである〕を意味する。
【００６７】
「アルキルアミノ」とは、基−ＮＨＲまたは−ＮＲＲ〔ここで、Ｒは、本明細書において定義されたアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル基を表す〕を意味する。代表例には、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６８】
「アルキルスルホニル」とは、基−Ｓ（Ｏ）2Ｒ〔ここで、Ｒは、本明細書において定義されたアルキル基、シクロアルキル基またはシクロアルキルアルキル基である〕、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、シクロヘキシルスルホニルを意味する。
【００６９】
「アルキルスルフィニル」とは、基−Ｓ（Ｏ）Ｒ〔ここで、Ｒは、本明細書において定義されたアルキル基、シクロアルキル基またはシクロアルキルアルキル基である〕、例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、シクロヘキシルスルフィニルを意味する。
【００７０】
「アルキルチオ」とは、基−ＳＲ〔ここで、Ｒは、上で定義されたアルキルである〕、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオを意味する。メルカプトは、−ＳＨである。
【００７１】
「アリール」とは、アルキル、ヘテロアルキル、アシル、アシルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、−ＳＯ2ＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’およびＲ”は、独立に、水素またはアルキルである）、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、メルカプト、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アシルアルキル、アシルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、シアノアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ハロアルキル、ハロアルキル（アルキル）、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルチオアルキル、または以下に定義される場合により置換されているフェニルからなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で場合により置換されている、単環式または二環式の芳香族炭化水素基を意味する。より具体的には、アリールという用語には、フェニル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、フルオロフェニル、メトキシフェニル、メチルフェニル、ジメチルフェニル、メチルメトキシフェニル、１−ナフチル、２−ナフチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７２】
「カルバモイル」とは、基−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ’（ここで、ＲおよびＲ’は、独立に、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルである）を意味する。
【００７３】
「シクロアルキル」とは、３〜７個の環原子の飽和一価環式炭化水素基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、４−メチルシクロヘキシルを指し、さらに、１、２、または３個の橋頭炭素原子の炭素−炭素ブリッジを有し、および／またはそれに縮合した第二の環を有し、そのような場合に結合点は、非芳香族炭素環部位であると理解される、環を包含する。従って、用語「シクロアルキル」とは、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル等の環を包含する。さらに、シクロアルキル基の１または２個の炭素原子は、例えば、環中の１または２個の原子が式−Ｃ（＝Ｏ）−の基である、カルボニル酸素基を場合により含む。
【００７４】
「置換シクロアルキル」とは、アリールに対して記載された置換基の群から独立に選択される１〜４個（好ましくは、１〜２個）の置換基を有する、上で定義されたシクロアルキル基である。
【００７５】
「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、好ましくはフルオロおよびクロロを意味する。
【００７６】
「ハロアルキル」とは、同一のまたは異なるハロ原子１個以上で置換されているアルキル、例えば、−ＣＨＦ2、−ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＣｌ3を意味する。
【００７７】
「ハロアルコキシ」とは、Ｒが、上で定義されたようなハロアルキルである、基ＯＲを意味する。従って、それは、−Ｏ−ＣＨＦ2、−Ｏ−ＣＦ3のような基を包含する。
【００７８】
「ヘテロアリール」とは、ヘテロアリール基が二環系である場合、ヘテロアリール基の結合点が少なくとも１個のヘテロ原子を含む芳香環上にあるとの理解で、Ｎ、ＯまたはＳより選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子はＣである少なくとも１個の芳香環を有する、５〜１２個の環原子の単環式または二環式基を意味する。ヘテロアリール環は、アルキル、ヘテロアルキル、アシル、アシルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、−ＳＯ2ＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’およびＲ”は、独立に、水素またはアルキルである）、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、メルカプト、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アシルアルキル、アシルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、シアノアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ハロアルキル、ハロアルキル（アルキル）、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、およびアルキルチオアルキル、または以下に定義される場合により置換されているフェニルより独立に選択される１個、２個、３個または４個の置換基、好ましくは１または２個の置換基で場合により置換されている。より具体的には、ヘテロアリールという用語は、ピリジル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジニル、５−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリミジン−２−イル、５−（４−メトキシフェニル）−ピリミジン−２−イル、５−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピリミジン−２−イル、ベンゾフラニル、テトラヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾオキサゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリルまたはベンゾチエニルおよびそれらの誘導体を包含する。
【００７９】
「ヘテロアルキル」とは、ヘテロアルキル基の結合点が炭素原子を介しているとの理解で、１個、２個または３個の水素原子が、−ＯＲa、−ＮＲbＲcおよびＳ（Ｏ）nＲd（ここで、ｎは０〜２の整数である）〔ここで、Ｒaは、水素、アシル、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり；ＲbおよびＲcは、互いに独立に、水素、アシル、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり；ｎが０である場合、Ｒdは、水素、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり、ｎが１または２である場合、Ｒdは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、またはアルキルアミノである〕より独立に選択される置換基に置換されている、本明細書において定義されたアルキル基を意味する。代表例としては、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチルエチル、３−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルスルホニルエチル、アミノスルホニルメチル、アミノスルホニルエチル、アミノスルホニルプロピル、メチルアミノスルホニルメチル、メチルアミノスルホニルエチル、メチルアミノスルホニルプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８０】
「ヘテロシクリル」とは、１個または２個の環原子が、Ｏ、Ｓ（Ｏ）n（式中、ｎは０〜２の整数である）およびＮＲx｛ここで、各Ｒxは、独立に、水素、アルキル、アシル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、（アルキルアミノ）スルホニル、カルバモイル、（アルキルアミノ）カルボニル、（カルバモイル）アルキル、または（アルキルアミノ）カルボニルアルキルである｝、より選択されたヘテロ原子であり、残りの環原子がＣである、３〜８個の環原子の飽和または不飽和の非芳香族環式基を意味する。ヘテロシクリル環は、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、シアノアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、−（Ｘ）n−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（ここで、ＸはＯまたはＮＲ’であり、ｎは０または１であり、Ｒは水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、またはアルキルアミノである）、−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒは水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、またはアルキルアミノである）および／または−Ｓ（Ｏ）nＲd（ここで、ｎは０〜２の整数であり、Ｒdは水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アルキルアミノまたはヒドロキシアルキルであるが、ただし、ｎが１または２である場合、Ｒdは水素ではない）より、価数が許容するように、独立に選択される１個、２個または３個の置換基で、場合により置換されている。より具体的には、ヘテロシクリルという用語には、テトラヒドロピラニル、ピペリジノ、Ｎ−メチルピペリジン−３−イル、ピペラジノ、Ｎ−メチルピロリジン−３−イル、３−ピロリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノ−１−オキシド、チオモルホリノ−１，１−ジオキシド、テトラヒドロチオフェニル−Ｓ，Ｓ−ジオキシド、ピロリニル、イミダゾリニルおよびその誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８１】
「脱離基」とは、合成有機化学において通常付随している意味を有し、即ち、求核剤により置き換え得る原子または基を意味し、ハロ（クロロ、ブロモおよびヨードなど）、アルカンスルホニルオキシ、アレーンスルホニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ（例えば、アセトキシ）、アリールカルボニルオキシ、メシルオキシ、トシルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、アリールオキシ（例えば、２，４−ジニトロフェノキシ）、メトキシ、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノを包含する。
【００８２】
「場合による」または「場合により」とは、その後に記載された事象または状況が生じてもよいが、生じる必要はなく、その記載が、その事象または状況が生じる場合と、生じない場合とを含むことを意味する。例えば、「アルキル基で場合により置換されているアリール基」とは、アルキルが存在してもよいが、存在する必要はなく、その記載が、アリール基がアルキル基で一置換または二置換されている場合と、アリール基がアルキル基で置換されていない場合とを含むことを意味する。
【００８３】
「場合により置換されているフェニル」とは、アルキル、ヘテロアルキル、アシル、アシルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、−ＳＯ2ＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’およびＲ”は、独立して、水素またはアルキルである）、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、メルカプト、アシルアルキル、アシルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、シアノアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ハロアルキル、ハロアルキル（アルキル）、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、およびアルキルチオアルキルから選択される１個、２個または３個（好ましくは１個または２個）の置換基で場合により置換されていてもよいフェニル基を意味する。より具体的には、その用語には、フェニル、クロロフェニル、フルオロフェニル、ブロモフェニル、メチルフェニル、エチルフェニル、メトキシフェニル、シアノフェニル、４−ニトロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３−メチル−４−ニトロフェニル、３−クロロ−４−メチルフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニルまたは３，４−ジクロロフェニルおよびその誘導体があげられるが、それに限定されない。「場合により置換されているピリミジニル」とは、場合により置換されているフェニルに対して記載されたそれらから選択される１個、２個または３個（好ましくは１個または２個）の置換基を場合により有するピリミジニル基を意味する。
【００８４】
その定義が上で与えられている化学基に対する好ましい基は、実施例で具体的に例示されているものである。
【００８５】
「薬学的に許容されうる賦形剤」とは、一般的に安全で、無毒であり、かつ生物学的にもその他の面においても有害ではない、医薬組成物の調製において有用な賦形剤を意味し、獣医学的使用にもヒトにおける医薬的使用にも許容されうる賦形剤を包含する。「薬学的に許容されうる賦形剤」とは、本明細書および特許請求の範囲において使用されるように、１のそのような賦形剤、および複数のそのような賦形剤の両方を含む。
【００８６】
ある化合物の「薬学的に許容されうる塩」とは、一般的に安全で、無毒であり、かつ生物学的にもその他の面においても有害ではなく、かつ親化合物の所望の薬理学的活性を保有している塩を意味する。そのような塩には、（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等のような無機酸により形成された；もしくは酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、４−メチルビシクロ〔２．２．２〕−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸のような有機酸により形成された酸付加塩；あるいは（２）親化合物内に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンもしくはアルミニウムイオンに置換された場合；またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンのような有機塩基と配位結合した場合に形成される塩が含まれる。
【００８７】
本明細書中で使用される用語「薬学的に許容されうるアニオン」とは、上記の薬学的に許容されうる塩を形成するために使用される無機酸または有機酸の共役塩基、例えばＣｌ-、Ｉ-を指す。酸がプロトンを放出すると、残りの種は、プロトンが以前に結合していた電子対を保持している。この種は、原則として、プロトンを再び獲得することができ、共役塩基と称される。
【００８８】
式（Ｉ）の化合物の「プロドラッグ」とは、そのようなプロドラッグが哺乳動物対象へ投与された場合に、in vivoで式（Ｉ）に係る活性親薬物を放出する任意の化合物を意味する。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、修飾がin vivoで切断されて式（Ｉ）の化合物が放出されるよう、式（Ｉ）の化合物内に存在する１以上の官能基を修飾することにより調製される。プロドラッグには、式（Ｉ）の化合物内のヒドロキシ基、アミノ基またはスルフヒドリル基が、in vivoで切断されてそれぞれ遊離のヒドロキシル基、アミノ基またはスルフヒドリル基が再生されるような任意の基と結合しているような、式（Ｉ）の化合物が含まれる。プロドラッグの例には、式（Ｉ）の化合物内のヒドロキシ官能基のエステル（例えば、酢酸、ギ酸および安息香酸の誘導体）、カーバメート（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）が挙げられるが、それに限定されない。
【００８９】
「保護基」とは、分子内の反応性基に結合した場合に、その反応性を封鎖、低下または防止する原子の群を指す。保護基の例は、T. W. Green および P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry（Wiley、2nd ed.、1991年）ならびに Harrison および Harrisonら、Compendium of Synthetic Organic Methods、第１〜８巻（John Wiley and Sons, 1971〜1996年）に見出すことができる。代表的なアミノ保護基には、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、tert-ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル（ＳＥＳ）、トリチル基および置換されたトリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ニトロ−ベラトリルオキシカルボニル（ＮＶＯＣ）等が含まれる。代表的なヒドロキシ保護基には、ベンジルおよびトリチルエーテル、ならびにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテルおよびアリルエーテルのような、ヒドロキシ基がアシル化またはアルキル化されるものが含まれる。
【００９０】
疾患の「処置すること」または「処置」には、（１）病気を予防すること、すなわち、疾患に曝されているか、もしくはその素因を有しているかもしれないが、未だその疾患の症状を経験していないか、もしくは示していない哺乳動物において、疾患の臨床的症状を発生させないようにすること；（２）疾患を阻害すること、即ち、疾患もしくはその臨床的症状の発生を阻止するかもしくは低下させること；または（３）疾患を軽減させること、即ち、疾患もしくはその臨床的症状の寛解を引き起こすこと、が含まれる。
【００９１】
「治療有効量」とは、疾病の処置のために哺乳動物に投与された場合、その疾病に対して当該処置を生じさせるのに十分である化合物の量をいう。「治療有効量」は、化合物、疾病およびその重篤度ならびに処置を受ける哺乳動物の年齢、体重などに依存して異なる。
【００９２】
同一の分子式を有するが、原子の結合の性質もしくは順序、または原子の空間配置が異なる化合物は、「異性体」と呼ばれる。原子の空間配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像ではない立体異性体は「ジアステレオマー」と呼ばれ、重なり合わない互いの鏡像であるものは「エナンチオマー」と呼ばれる。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、炭素原子が４個の異なる基と結合している場合、１対のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対配置により特徴付けることができ、ＣａｈｎおよびＰｒｅｌｏｇのＲ／Ｓ順位則により記載されるか、または分子が偏光の面を回す様式により、右旋性もしくは左旋性（すなわち、それぞれ（＋）または（−）−異性体）と表記される。キラル化合物は、個々のエナンチオマーとして存在してもよいし、またはそれらの混合物として存在してもよい。等しい割合のエナンチオマーを含有している混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【００９３】
本発明の化合物は、１個以上の不斉中心を保有するかもしれず；従って、そのような化合物は、個々の（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−立体異性体として、またはそれらの混合物として製造することができる。特に断りない限り、本明細書および特許請求の範囲における特定の化合物の記載または命名は、個々のエナンチオマーおよびそれらの混合物（ラセミ化合物であってもよいしまたはそうでなくてもよい）の両方を含むものとする。立体化学の決定および立体異性体の分離のための方法は、当技術分野において周知である（「Advanced Organic Chemistry」、第４版、J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992年の４章の考察を参照のこと）。
【００９４】
本発明の最も広い定義は前記の通りであるが、ある種の式（Ｉ）の化合物が好ましい。例えば、好ましい化合物は、式（Ｉａ）：
【００９５】
【化２３】
【００９６】
（式中、
Ｘは、ＮまたはＮ+Ｒ9aＺ-であり；
Ｙは、ＮまたはＣＲ9bであり；
Ｚは、薬学的に許容されるアニオンであり；
Ｑが、ＣＨ2であり；
Ｕcは、（Ｓ）、（Ｔ）、（Ｖ）、および（Ｗ）：
【００９７】
【化２４】
【００９８】
（式中、Ｔ1は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ5であり、ここで、Ｒ5は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクリルより選択され；Ｖ1およびＷ1は、場合により置換されている５〜６員のヘテロ環を表すが、ただし、Ｕcが（Ｔ）であって且つＴ1がＳである場合には、Ｒ3およびＲ4の少なくとも一つは水素ではなく、ＸとＹの双方がＮである場合には、Ｕcは（Ｔ）ではない）より選択され；
Ｒ2およびＲ3は、水素であり；
Ｒ4は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり；
Ｒ9は、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシおよびオキソ（＝Ｏ）から選択され；
Ｒ9aは、低級アルキルであり；
Ｒ9bは、水素、メチルおよびエチルより選択され；
Ｒ21、Ｒ22、およびＲ23は、フェニル環の任意の結合可能な炭素原子に結合しており、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ1-4アルキルスルホニル、アミノ、およびアルキルアミノより選択され；
ｎは、１であり；
ｐは、０、１、または２である）
の化合物である。
【００９９】
より好ましいものは、
Ｒ4が、アルキル、特に、メチル、エチル、１−メチルエチル、イソプロピル、またはヒドロキシアルキル、特に、１−ヒドロキシエチルまたは２−ヒドロキシエチルであり；
Ｒ9が、メチル、エチル、オキソ（＝Ｏ）、およびヒドロキシから選択され；
Ｒ9aが、低級アルキルであり；
Ｒ9bが、水素、メチルおよびエチルより選択され；
ｐが、０または１である、
すぐ上で定義された、式（Ｉａ）の化合物である。
【０１００】
上記の、式（Ｉａ）の化合物において、好ましくは、Ｒ21は水素であり、Ｒ22およびＲ23は、水素、ハロゲン、メチル、およびメトキシから選択される。より好ましいものは、Ｒ21、Ｒ22、およびＲ23、ならびにそれらが結合しているフェニル環が、モノまたはジクロロ置換フェニル、特に４−クロロフェニルまたは３，４−ジクロロフェニルを形成する化合物である。
【０１０１】
本発明の他の態様によれば、化合物の好ましい群は、Ｕcが、（Ｔ）であり、Ｒ4が、メチル、エチル、１−メチルエチル、イソプロピル、１−ヒドロキシエチルまたは２−ヒドロキシエチルである、式（Ｉ）または（Ｉａ）のそれらの化合物である。
【０１０２】
本発明の他の態様によれば、化合物の好ましい群は、ＱがＣＨ2である、式（Ｉ）または（Ｉａ）のそれらの化合物である。
【０１０３】
本発明の他の態様によれば、化合物の好ましい群は、Ｒ2が、水素であり；
Ｒ3およびＲ4が、互いに独立に、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルである、式（Ｉ）または（Ｉａ）のそれらの化合物である。
【０１０４】
本発明の他の態様によれば、化合物の好ましい群は、Ｒ9が、メチル、エチル、ヒドロキシ、メトキシ、オキソ（＝Ｏ）、ハロ、およびシアノから選択され；Ｒ9aおよびＲ9bが、水素、メチルおよびエチルより選択される、式（Ｉ）または（Ｉａ）のそれらの化合物である。
【０１０５】
本発明の他の態様によれば、化合物の好ましい群は、ｎが１である、式（Ｉ）または（Ｉａ）のそれらの化合物である。
【０１０６】
本発明の他の態様によれば、化合物の好ましい群は、ｐが０である、式（Ｉ）または（Ｉａ）のそれらの化合物である。
【０１０７】
本発明の他の態様によれば、化合物の好ましい群は、ＹがＮである、式（Ｉ）または（Ｉａ）のそれらの化合物である。
【０１０８】
本発明の他の態様によれば、化合物の好ましい群は、Ｕcが、（IIIａ）：
【０１０９】
【化２５】
【０１１０】
であり、Ｒ10が、低級アルキル、ハロゲン、シアノ、および低級アルコキシより選択され；ｍが、０、１、または２である、式（Ｉ）または（Ｉａ）のそれらの化合物である。
【０１１１】
本発明の他の態様によれば、化合物の好ましい群は、Ｕcが、（IIIｂ）：
【０１１２】
【化２６】
【０１１３】
であり、Ｒ10が、低級アルキル、ハロゲン、シアノ、および低級アルコキシより選択され；ｍが、０、１、または２である、式（Ｉ）または（Ｉａ）のそれらの化合物である。
【０１１４】
本発明の他の態様によれば、化合物の好ましい群は、Ｕcが、（IIIｃ）：
【０１１５】
【化２７】
【０１１６】
であり、Ｒ10が、低級アルキル、ハロゲン、シアノ、および低級アルコキシより選択され；ｍが、０、１、または２である、式（Ｉ）または（Ｉａ）のそれらの化合物である。
【０１１７】
本発明の他の態様によれば、化合物の好ましい群は、Ｕcが、（IIIｄ）：
【０１１８】
【化２８】
【０１１９】
であり、Ｒ10が、低級アルキル、ハロゲン、シアノ、および低級アルコキシより選択され；ｍが、０、１、または２である、式（Ｉ）または（Ｉａ）のそれらの化合物である。
【０１２０】
本発明の他の態様によれば、化合物の好ましい群は、Ｕcが、（IIIｅ）：
【０１２１】
【化２９】
【０１２２】
であり、Ｒ10が、低級アルキル、ハロゲン、シアノ、および低級アルコキシより選択され；ｍが、０、１、または２である、式（Ｉ）または（Ｉａ）のそれらの化合物である。
【０１２３】
本発明の他の態様によれば、化合物の好ましい群は、Ｕcが、（IIIｆ）：
【０１２４】
【化３０】
【０１２５】
であり、Ｒ10が、低級アルキル、ハロゲン、シアノ、および低級アルコキシより選択され；ｍが、０、１、または２である、式（Ｉ）または（Ｉａ）のそれらの化合物である。
【０１２６】
好ましい基および／または特に好ましい基の他の組合せは、好ましい化合物のさらなる他の群を形成することができる。例えば、同じく好ましいものは、式（Ｉａ）：
【０１２７】
【化３１】
【０１２８】
（式中、
Ｘは、ＮまたはＮ+Ｒ9aＺ-であり；
Ｙは、ＮまたはＣＲ9bであり；
Ｚは、薬学的に許容されるアニオンであり；
Ｒ2およびＲ3は、水素であり；
Ｒ4は、メチル、エチル、１−メチルエチル、イソプロピル、１−ヒドロキシエチルまたは２−ヒドロキシエチルであり；
Ｒ9は、メチル、エチル、ヒドロキシ、メトキシ、オキソ（＝Ｏ）、ハロ、およびシアノから選択され；
Ｒ9aは、低級アルキルであり；
Ｒ9bは、水素、メチルまたはエチルであり；
Ｒ21、Ｒ22、およびＲ23は、フェニル環の任意の結合可能な炭素原子に結合しており、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ1-4アルキルスルホニル、アミノ、およびアルキルアミノより独立に選択され；
Ｕcは、
【０１２９】
【化３２】
【０１３０】
（式中、Ｒ10は、低級アルキル、ハロゲン、シアノ、および低級アルコキシより選択され、ｍは、０、１、または２である）の一つより選択され；
ｎは、１であり；
ｐは、０または１である）
の化合物である。
【０１３１】
他のより好ましい実施態様は、Ｑが、ＣＨ2である、すぐ上で定義された化合物である。
【０１３２】
さらにより好ましいものは、Ｒ21、Ｒ22、およびＲ23、ならびにそれらが結合しているフェニル環が、４−クロロフェニルまたは３，４−ジクロロフェニルを形成する、すぐ上で定義された化合物である。
【０１３３】
本発明の化合物は、ＣＣＲ−３受容体アンタゴニストであり、ＲＡＮＴＥＳ、エオタキシン、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３およびＭＣＰ−４のようなＣＣＲ−３ケモカインによる好酸球動員を阻害する。本発明の化合物およびそれらを含有する組成物は、喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、および好酸球性肺炎（例えば、慢性好酸球性肺炎）のような呼吸器アレルギー性疾患のみならず、炎症性腸疾患（例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎）；ならびに乾癬および炎症性皮膚病（例えば、皮膚炎および湿疹）等の、炎症性またはアレルギー性の疾患を含む、好酸球により誘起される疾患の処置において有用である。
【０１３４】
一般に、本発明の化合物は、類似した有用性を果たす薬剤のための一般に認められている投与形式のうちのいずれかにより、治療有効量で投与され得る。本発明の化合物、すなわち活性成分の実際の量は、処置される疾患の重度、対象の年齢および相対的健康状態、使用される化合物の効力、投与の経路および形態、ならびにその他の要因のような多数の要因に依存するであろう。
【０１３５】
式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、１日当たりレシピエントの体重１キログラム当たりおよそ０．０１〜２０mgの範囲；好ましくは、約０．１〜１０mg／kg／日である。そこで、７０kgのヒトへの投与の場合、投薬量範囲は、最も好ましくは、１日当たり約７mg〜０．７ｇであろう。
【０１３６】
一般に、本発明の化合物は、以下の経路のうちのいずれかによって医薬組成物として投与されるであろう：経口、経皮、吸入（例えば、鼻腔内もしくは口腔内吸入）または非経口（例えば、筋肉内、静脈内もしくは皮下）投与。好ましい投与の様式は、罹患の程度に依って調整され得る、簡便な一日投薬量計画を使用する経口である。組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、半固形剤、散剤、徐放性製剤、液剤、懸濁液剤、リポソーム剤、エリキシル剤またはその他の任意の適切な組成物の形態をとることができる。本発明の化合物を投与するためのもう一つの好ましい様式は、吸入である。これは、喘息およびその他の類似したまたは関連した気道障害のような疾患の処置のため、気道に直接治療剤を送達させるための有効な手段である（例えば、米国特許第５，６０７，９１５号参照）。
【０１３７】
製剤の選択は、薬物投与の形式および薬物物質のバイオアベイラビリティのような様々な要因に依存する。吸入を介した送達の場合、化合物は、液状の溶液もしくは懸濁液、エアロゾル噴霧剤または乾燥粉末として製剤化され、投与のための適当なディスペンサーへロードされる。医薬的吸入装置には、ネブライザー吸入器、定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）および乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）という三つの型が存在する。ネブライザー装置は、患者の気道へ運搬されるミストとして、治療剤（液状の形態で製剤化）の噴霧を引き起こす高速空気流を生成する。ＭＤＩは、典型的には、圧縮ガスと共に封入された製剤を有する。その装置は、作動させることにより、計測された量の治療剤を圧縮ガスによって排出し、したがって、設定された量の薬剤を投与する信頼性のある方法を与える。ＤＰＩは、装置により呼吸の間に患者の吸気流中に分散させられ得る流動性の高い粉末（free flowing powder）の形態で治療剤を投与する。流動性の高い粉末を達成するために、治療剤は、乳糖のような賦形剤を用いて製剤化される。計測された量の治療薬が、カプセル形態で保管され、作動させるたび毎に患者に分配される。最近、表面積を増加させる（すなわち、粒子サイズを減少させる）ことにより、バイオアベイラビリティを増加させることができるという原理に基づき、特に乏しいバイオアベイラビリティを示す薬物のための医薬製剤が開発された。例えば、米国特許第４，１０７，２８８号は、活性物質が高分子の架橋されたマトリックス上に支持されている１０〜１，０００nmのサイズ範囲の粒子を有する医薬製剤を記載している。米国特許第５，１４５，６８４号は、著しく高いバイオアベイラビリティを示す医薬製剤を与えるために、原薬を表面修飾剤の存在下でナノ粒子（平均粒径４００nm）へと粉砕し、次いで液体媒体に分散させる、医薬製剤の作製を記載している。組成物は、上記の、薬学的に許容されうる賦形剤少なくとも１種と組み合わせられた式（Ｉ）の化合物を含む。そのような賦形剤は、当業者に一般に入手可能な、固形、液状、半固形、またはエアロゾル組成物の場合にはガス状の任意の賦形剤である。
【０１３８】
固形の医薬賦形剤には、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、乳糖、ショ糖、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセリン、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク等が含まれる。液状および半固形の賦形剤は、グリセリン、プロピレングリコール、水、エタノール、ならびに石油、動物、植物または合成起源のものを含む様々な油、例えば落花生油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油等より選択しうる。好ましい液状の担体には、特に注射可能溶液の場合、水、生理ブライン、水性デキストロースおよびグリコールが含まれる。
【０１３９】
エアロゾルの形態で本発明の化合物を分散させるためには、圧縮ガスを使用しうる。この目的に適した不活性ガスは、窒素、二酸化炭素等である。
【０１４０】
非経口または経口の送達のための薬物のリポソーム製剤の場合には、薬物および脂質を、適当な有機溶媒、例えばtert-ブタノール、シクロヘキサン（１％エタノール）に溶解させる。その溶液を凍結乾燥させ、脂質混合物を水性バッファーに懸濁させ、リポソームを形成させる。必要であれば、リポソーム径は、超音波処理により低下させることができる。（Frank Szoka, Jr. および Demetrios Papahadjopoulos、「Comparative Properties and Methods of Preparation of Lipid Vesicles (Liposomes)」、Ann. Rev. Biophys. Bioeng., 9: 467-508（1980）、ならびにD.D. Lasic、「Novel Applications of Liposomes」、Trends in Biotech., 16: 467-608, (1998) 参照）。
【０１４１】
その他の適当な医薬賦形剤およびそれらの製剤化は、Remington's Pharmaceutical Sciences, E. W. Martin 編（Mack Publishing Company、18th ed.、1990）に記載されている。
【０１４２】
製剤中の化合物のレベルは、当業者により使用される全範囲内で変動することができる。典型的には、製剤は、重量パーセント（wt％）に基づき、製剤全体に対して約０．０１〜９９．９９wt％の式（Ｉ）の化合物を含有しているであろう（その残りは、１種以上の適当な医薬賦形剤である）。好ましくは、化合物は、約１〜８０wt％のレベルで存在する。式（Ｉ）の化合物を含有する代表的な医薬製剤は、以下に記載される。
【０１４３】
本発明の化合物のＣＣＲ−３アンタゴニスト活性は、以下により詳細に記載されるようなリガンド結合アッセイおよび走化性アッセイのようなin vitroアッセイによって測定することができる。in vivo 活性は、以下に、より詳細に記載されるようなＢａｌｂ／ｃマウスモデルにおけるオボアルブミンにより誘起される喘息においてアッセイすることができる。
【０１４４】
参照を容易にするために、以下の略語が下記のスキームおよび実施例で使用される：
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＥｔＯＨ＝エタノール
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＨＯＡｃ＝酢酸
ＤＣＥ＝１，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＥＤＣＩ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
Ｅｔ＝エチル
Ｍｅ＝メチル
ｉ−Ｐｒ＝イソ−プロピル
ＰＣＣ＝クロロクロム酸ピリジニウム
ＰＤＣ＝二クロム酸ピリジニウム
ＴＥＡまたはＥｔ3Ｎ＝トリエチルアミン
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ｒｔ．＝室温
【０１４５】
本発明の化合物は、当業者に既知の多数の方式で製造することができる。好ましい方法には、下記の一般的な合成手順が含まれるが、これらに限定されない。
【０１４６】
使用される出発原料および試薬は、アルドリッチケミカル社（Aldrich Chemical Co.）（Milwaukee, Wis., USA）、バッケム（Bachem）（Torrance, Calif., USA）、エニカケミー（Enika-Chemie）もしくはシグマ（Sigma）（St.Louis, Mo., USA）、メイブリッジ（Maybridge）（Dist: Ryan Scientific, P.O. Box 6496, Columbia, S.C. 92960）等のような商業的な供給元から入手されるか、またはFieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis、第１〜１７巻（John Wiley and Sons, 1991）；Rodd's Chemistry of Carbon Compounds、第１〜５巻および増補版（Elsevier Science Publishers、1989）、Organic Reactions、第１〜４０巻（John Wiley and Sons, 1991）、March's Advanced Organic Chemistry（John Wiley and Sons、1992）ならびにLarock's Comprehensive Organic Transformations（VCH Publishers Inc., 1989）のような文献に記述された手順に従い当業者に既知の方法によって調製される。これらのスキームは、単に例示するものにすぎず、様々な修飾がこれらのスキームに施されてもよく、それらは、当業者に示唆されるであろう。
【０１４７】
反応の出発材料および中間体は、ろ過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等を含むが、これらに限定されない従来の技術を使用して、所望により、単離され精製されてもよい。そのような材料は、物理定数およびスペクトルデータを含む従来の手段を使用して特徴付けられ得る。スキームにおいて、変数Ｘ、Ｙ、Ｑ、Ａｒ、Ｒ4、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、ｐ、ｑ等は、請求項に記載されたように定義される。
【０１４８】
【化３３】
【０１４９】
スキーム１は、ピペリジニル中間体（７）の一般的な製造方法を説明するものであり、その化合物は、その後、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸tert-ブチルエステル（１）は、Ｃ−４置換基を導入するのに好適な出発原料である。ハロゲン化トリフェニル（場合により置換された）ベンジルホスホニウムとのウィッティヒ縮合は、Ｃ−４ケトンを（場合により置換された）フェニルアルキリデン２置換基に変換する。ウィッティヒ反応のいくつかの変形がこの分野で周知であり、各々を本発明の化合物の製造に適合させることができる（例えば、J. March Advanced Organic Chemistry 4th ed., John Wiley & Sons, New York, 1992, pp. 956-963; A. Maercker, Organic Reactions, John Wiley & Sons, New York, 1965, v. 14 p 270-490；ホスホリル安定化カルバニオン、W. S. Wadsworth Jr. Organic Reactions John Wiley & Sons, New York, v. 25, 1977, pp. 74-257；ピーターソンオレフィン化、D. Ager, Organic Reactions John Wiley & Sons, New York, v. 38, 1990, pp. 1-224参照）。ウィッティヒ反応は、一般に、−７８℃〜０℃で、不活性溶媒中に溶解または懸濁されたホスホニウム塩を強塩基、例えば、ｎ−ブチルリチウムまたはリチウムジイソプロピルアミドで処理することにより、進行する。このようにして生成するイリドを、１に加え、−７８℃〜０℃の範囲の温度で反応が完結するまで攪拌し、生成物を、標準的な手法で精製する。必要なホスホニウム塩は、ハロゲン化（場合により置換された）ベンジルをトリフェニルホスフィンと接触させることにより調製される。ハロゲン化ベンジルは、フリーラジカル誘起ベンジルハロゲン化反応により、容易に入手することができる。例示されたプロセスにおいて、３，４−ジクロロトルエンは、Sigma-Aldrich（カタログ番号１６，１３６−５）より市販されている。
【０１５０】
オレフィンの還元は、接触水素化を含む種々の方法により、容易に達成することができ、窒素原子からのｂｏｃ保護基の除去は、標準的な手順（T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 同上）により達成される。ｂｏｃ保護基は、酸感受性であり、ｂｏｃ基の切断手順は、典型的には、０℃〜室温の範囲の温度で、カルバーメートをトリフルオロ酢酸および塩化メチレンと接触することである。あるいは、塩酸等の他の酸もまた、ｂｏｃ基を容易に切断する。
【０１５１】
ピペリジニル窒素の置換は、アシル化および得られるアミドの還元を含む２工程手順により、容易に達成される（スキーム２をも参照）。窒素のアシル化は、ペプチド合成に対して開発されたアミンアシル化手順を利用して容易に達成され、これにより、隣接するキラル中心のラセミ化を伴うことなく、アミドが高化学収率で製造されて、６を与える。
【０１５２】
アミノ酸とのアシル化を行う前に、アミノ酸のアミノ基は、望ましくないアミド形成を防ぐために保護される必要がある。種々のＮ−保護基が開発されており、それらは種々の条件下で選択的に切断することができる。アミノ酸カップリング用の保護ストラテジーは、広範囲にわたって概説されている（例えば、M. Bodanszky, Principles of Peptide Synthesis, Springer Verlag, New York 1993; P. Lloyd-Williams and F. Albericio Chemical Methods for the Synthesis of Peptides and Proteins CRC Press, Boca Raton, FL 1997参照）。これらの参考文献は、それらの全体が本明細書に組み込まれる。本発明に有用な種々のアミノ保護基として、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−（ｃｂｚ）、tert-ブトキシ−カルボニル（Ｂｏｃ）、Ｎ−ホルミル−およびＮ−ウレタン−Ｎ−カルボキシ無水物が挙げられ、これらは全て市販されている（SNPE Inc., Princeton, N.J., Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wis., and Sigma Chemical Co., St. Louis, Mo.）。Ｎ−ウレタンアミノ保護環状アミノ酸無水物は、また、文献に記載されており（William D. Fuller ら、 J. Am. Chem. Soc. 1990 112:7414-7416）、これは参照により本明細書に組み込まれる。これらの多くが本プロセスで有効に使用することができるが、好ましいウレタン保護基として、tert-ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルが挙げられる。
【０１５３】
Ｎ−保護アミノ酸の効果的なカップリングのプロトコルは、広く最適化されている（M. Bodanszky 上記；P. Lloyd-Williams and F. Albericio 上記）。少なくとも１当量の保護されたアミノ酸および少なくとも１当量の好適なカップリング剤または脱水剤、例えば、１，３-ジシクロヘキシルカルボジイミドもしくはそのようなジイミドと塩基群との塩、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）カルボジイミド塩酸塩を開始から使用する必要がある。他の脱水剤、例えばＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、無水トリフルオロ酢酸無水物、混合無水物、酸塩化物を使用してもよい。カップリング効率を改善し、α−アミノ酸のラセミ化を制限する、多くの添加剤が明らかになっており、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン（W. Koenig and R. Geiger, Chem. Ber. 1970 788:2024 and 2034）、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド（E. Wunsch and F. Frees, Chem. Ber. 1966 99:110）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（L. A. Carpino J. Am. Chem. Soc. 1993 115:4397-4398）が挙げられる。アミニウム／ウロニウムおよびホスホニウムＨＯＢｔ／ＨＯＡｔ系カップリング試薬が開発され、例えば、その系列のペプチドカップリング試薬、例えばヘキサフルオロリン酸１−ベンソトリアゾール−１−イルオキシ−ビス（ピロリジノ）ウロニウム（J. Xu and S. Chen, Tetrahedron Lett. 1992 33:647）、ヘキサクロロアンチモン酸１−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミニウム（P. Li and J. Xu, Tetrahedron Lett. 1999 40:3606）、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルアンモニウムウロニウム（L. A. Carpino, J. Am. Chem. Soc. 1993 115:4397）、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−ビス−（テトラメチレン）ウロニウム（A. Erlich ら、 Tetrahedron Lett. 1993 34:4781）、テトラフルオロホウ酸２−（３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３，４−ベンゾトリアジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（R. Knorr ら、 Tetrahedron Lett. 1989 30:1927）、ヘキサフルオロリン酸７−アザベンゾトリアゾリルオキシ−トリス−（ピロリジノ）（F. Albericio ら、 Tetrahedron Lett. 1997 38:4853）、ヘキサフルオロリン酸１−べンゾトリアゾリルオキシ−トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウム（B. Castro ら、 Tetrahedron Lett. 1976 14:1219）、およびヘキサフルオロリン酸１−べンゾトリアゾロキシ−トリス−ピロリジノホスホニウム（J. Coste ら、Tetrahedron Lett. 1990. 31:205）が挙げられる。
【０１５４】
上記と類似の方法でｂｏｃ保護基を除去すると、７が得られ、これは、本発明の化合物に変換することができる。６の還元は、典型的には、当業者に周知の方法で、ＴＨＦ中のジボランの溶液を用いて行われる（例えば、反応は、不活性溶媒、典型的には環状または非環状エーテルを用いて、約−２０℃〜７０℃で、不活性条件下に行われる）。代替の還元剤は、この分野で周知である（J. March,同上p.1212-1213；A. G. M. Barret Reduction of Carboxylic Acid Derivatives to Alcohols, Ethers, and Amines in Comprehensive Organic Synthesis vol. 8, I. Fleming (Ed) 1991 248-251）。２工程アシル化および還元手順の代替方法は、ピペリジニル窒素の直接アルキル化であり、これは、アミンおよびアルキル化剤の性質によっては有利となる（Gibson in The Chemistry of the Amino Group S. Patai (ed), John Wiley, New York, 1968 p. 45-55）。
【０１５５】
【化３４】
【０１５６】
スキーム２に示される３−｛１−〔４−（３，４−ジクロロ−ベンジル）ピペリジン−１−イルメチル〕−２−メチル−プロピル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン（１０）の製造は、一級アミンから環状尿素、特に４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オンへを説明している。アミン７の１−ブロモメチル−２−ニトロベンゼンでのアルキル化は、８を与える。ニトロ基の一級アミンへの還元は、接触水素化により達成され、９を生成する。ニトロ基の還元の代替方法は周知であり、本発明の化合物の製造に適合させることができる（J. March, 上記、p.1216-1217）。一級アミンと二級アミンのホスゲンまたはジイミダゾールカルボニル等のホスゲン等価体での分子内環化は、尿素１０を与える（A. F. Katritzky amd A. F. Pozharskii Handbook of Heterocyclic Chemistry, 2nd Ed. Pergamon Press, Oxford 2000, p.573; A. F. Hegarty and L. J. Diennen, Functions Containing Carbonyl Groups and Two Heteroatoms other then a Halogen of a Chalcone in Comprehensive Organic Functional Group Transformations, T. L. Gilchrist (ed.) v. 6 chapter 6.16, Pergamon Press, Oxford 1995 pp. 506-507；対応する分子間プロセスについてはpp.500-501参照）。
【０１５７】
【化３５】
【０１５８】
４のピペリジニル窒素を置換するためのアミンアシル化／還元またはアルキル化手順の代替は、還元的アミノ化である。スキーム３は、そのプロセスの３−フェニル−イミダゾリジン−２−オンの合成への適合である。２−フェニルアミノエタノール（１１）をジ−tert-ブチル−ジカーボネートで処理してＢｏｃ保護基を導入し、続いて、二クロム酸ピリジニウムで酸化することにより１３に変換して、１３を得る。ピペリジン７との還元的アミノ化（R. M. Hutchings and M. K. Hutchings, Reduction of C=N to CHNH by Metal Hydrides in Comprehensive Organic Synthesis col. 8, I. Fleming (Ed) Pergamon, Oxford 1991 pp. 47-54）は、トリアミン１４を与え、それをホスゲンでの分子内環化に付すと、１−｛１−〔４−（３，４−ジクロロ−ベンジル）ピペリジン−１−イルメチル〕−２−メチル−プロピル｝−３−フェニル−イミダゾリジン−２−オン（１５）を生成する。スキーム４は、二種のアミン、７および２,３−ジヒドロインドールのホスゲンで媒介される分子間カップリングで尿素１６を得ることを示している。
【０１５９】
【化３６】
【０１６０】
本発明のピペラジン誘導体は、市販の１−ｂｏｃ−ピペラジン（Fluka; カタログ番号１５５０２）から製造することができる。非保護アミンは、アミンの直接アルキル化により、あるいは上記のアシル化／還元手順により置換させることができる（スキーム５）。例示の合成において、アミンは、３，４−ジクロロ−ブロモメチル−ベンゼンによりアルキル化される。ｂｏｃ保護基の酸での除去は、１８ｂを与える。Ｎ−（２−アミノ−３−メチルブチル）置換基は、スキーム１に記載の手順と同様に、アシル化／還元により導入される。１８ａのＢｏｃ−ＮＨ−Ｖａｌ−ＯＨとのカップリングは、アミド１９を与え、それはＴＦＡ処理により脱保護され、続いて、ジボラン−ＴＨＦで還元されて、１−〔４−（３，４−ジクロロ−ベンジル）ピペラジン−１−イルメチル〕−２−メチル−プロピルアミン（２１）を与える。一級アミンのホスゲンまたは等価体での分子内環化は、先にスキーム２および３中で例示の、Ｎ−カルバモイル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オンおよびイミダゾリジン−２−オン誘導体を与える。
【０１６１】
【化３７】
【０１６２】
ヘテロ環置換アミンは、求核剤の攻撃に感受性である、場合により置換されたヘテロ環と２１を接触させることにより製造された。２−クロロベンゾオキサゾール誘導体２３は、求核性アミンでの攻撃と引き続く塩素イオンの脱離に感受性であり、２−アミノベンゾオキサゾール化合物を与える。２１と２３との反応により、ベンゾオキサゾール−２−イル−｛１−〔４−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イルメチル〕−２−メチル−プロピル｝−アミン（２４）が得られる。２−クロロ−ベンゾオキサゾール（スキーム６）を、エトキシジチオカルボン酸カリウムと塩化チオニルでの連続的な処理により調製して、２３が得られる。ベンゾオキサゾールの製造は、概説されている（G. V. Boyd, Comprehensive Heterocyclic Chemistry, K. T. Potts (ed.) v. 6, part 4B pp. 216-227）。
【０１６３】
本発明のベンゾチアゾールおよびベンゾイミダゾールは、好適な前駆体から、ベンゾチアゾールおよびベンゾイミダゾールから同様に製造することができる。ベンゾチアゾールおよびベンゾイミダゾールの合成は、この分野で周知である（ベンゾチアゾール；J. Metzger, Thiazoles and their Benzo Derivatives in Comprehensive Heterocyclic Chemistry K.T. Potts (ed) v. 6, part 4B, Pergamon Press, Oxford pp. 321-326; A. Dondonni and P. Merino, Comprehensive Heterocyclic Chemistry II v. 3, I. Shinkai (ed) Pergamon Press Oxford, 1996, pp. 431-452; ベンゾイミダゾール；M. R. Grimmett, Imidazole and their Benzo Derivatives (iii) Synthesis and Applications in Comprehensive Heterocyclic Chemistry K. T. Potts (ed.) Pergamon Press, Oxford v. 5, pp. 457-496; M. R. Grimmett, Imidazole and their Benzo Derivatives (iii) Synthesis and Applications in Comprehensive Heterocyclic Chemistry II I. Shinkai (ed) v. 3, Pergamon Press, Oxford, 1996, pp. 185-213）。
【０１６４】
【化３８】
【０１６５】
実施例
以下の製剤および実施例は、当業者が本発明をより明瞭に理解および実施できるようにするために、示される。しかしながら、これらの実施例は、本発明の範囲を限定するものではなく、単にそれを例示し、代表するものであると考えるべきである。
【０１６６】
一般に、本願において使用される名称は、ＩＵＰＡＣ系統的命名（IUPAC systematic nomenclature）の作成のためのバイルシュタインインスティテュート（Beilstein Institute）のコンピュータ化システム、ＡＵＴＯＮＯＭ（登録商標）Ｖ．４．０に基づく。便宜および整合性のために、酸付加塩は、プロトン化されたピペリジニル窒素で示す。これは、限定することを意図するものではなく、個々の場合において、他の窒素原子のプロトン化が生じることがあり、全てのプロトン化された種は、本発明の範囲内のものである。
【０１６７】
実施例１
３−｛１−〔４−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イルメチル〕−２−メチル−プロピル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【０１６８】
【化３９】
【０１６９】
工程１
ｎ−ブチルリチウム（４３．２ml、ペンタン中２Ｍ、１０８mmol）を、アルゴン雰囲気下、乾燥ＴＨＦ（５００ml）中の臭化３，４−ジクロロ−ベンジルトリフェニルホスホニウム（５４ｇ、１０８mmol）（ＴＨＦ中、６５℃で一晩、等モル量の臭化３，４−ジクロロ−ベンジルとトリフェニルホスフィンを攪拌して調製）の氷冷懸濁液に徐々に加えた。１５分後、反応混合物を室温に暖め、次いで、さらに２時間攪拌した。１−tert−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン（２１．４ｇ、１０８mmol）を加え、攪拌を一晩続けた。ヘキサン（２ｌ）を加え、反応物を攪拌し、次いで、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、橙色のガム４１．８ｇを得た。シリカゲルおよびヘキサン中の７０％ＤＣＭ、続いて１００％ＤＣＭおよび１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭのグラジエントでのカラム精製により、１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−ベンジリデン）ピペリジン（２９ｇ）が明黄褐色油状体として得られた。
【０１７０】
工程２
酸化白金（０．３ｇ）を、ＥｔＯＡｃ（５００ml）中の１−（tert−ブトキシカルボニル）−３，４−ジクロロベンジリデン）ピペリジン（２９ｇ、８５mmol）の溶液に加え、混合物を水素雰囲気下に一晩攪拌した。反応混合物をセライト床を通して濾過し、濾液を濃縮して、１−（tert−ブトキシカルボニル）−３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン（３０ｇ）が油状体として得られた。
【０１７１】
工程３
ＴＦＡ（５０ml）を、ＤＣＭ（１５０ml）中の１−（tert−ブトキシカルボニル）−３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン（２４ｇ、７０mmol）の溶液に加え、反応混合物を１時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、続いて、ＥｔＯＡｃ（２００ml）を加え、得られた混合物を、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にした。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン（１７ｇ）が淡褐色油状体として得られた。
【０１７２】
工程４
４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン（２３ｇ、１．３当量）の溶液に、Ｄ−ＢＯＣ−バリン（２０ｇ、８２mmol）、ＥＤＣＩ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド）（２０．３ｇ、１．３当量）およびＨＯＢＴ（ベンゾトリアゾール−１−オール、２．２ｇ、０．２当量）を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。揮発物を除去し、残渣をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ3水溶液の間で分配した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。粗生成物を、ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムで精製して、｛１−〔４−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペリジン−１−カルボニル〕−２−メチル−プロピル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（３６ｇ）が白色泡状物質として得られた。
【０１７３】
工程５
ＣＨ2ＣＨ2 １００ml中の｛１−〔４−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペリジン−１−カルボニル〕−２−メチル−プロピル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（３６ｇ、０．０８mol）の溶液に、ＴＦＡ（３５ml、０．４５mol）を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌した後、揮発物を除去し、残渣をＥｔＯＡｃと水１００ml中のＫＯＨ（２０ｇ）の間で分配した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。濃縮により、２−アミノ−１−〔４−（３，４−ジクロロ−ベンジル）ピペリジン−１−イル〕−３−メチル−ブタン−１−オン２８ｇが得られた。
【０１７４】
工程６
２−アミノ−１−〔４−（３，４−ジクロロ−ベンジル）ピペリジン−１−イル〕−３−メチル−ブタン−１−オン（２８ｇ、０．０８mol）をＴＨＦ２５０ml中に溶解し、ＢＨ3−ＴＨＦ（１．０Ｍ）５００mlと混合した。反応混合物を３時間、加熱還流し、次いで、室温に冷却し、その後、氷浴温度に冷却した。溶液を、ｐＨ＜３まで、３Ｎ ＨＣｌを滴下して酸性にした。揮発物を除去し、残渣をＥｔＯＨ１００mlと３Ｎ ＨＣｌ ３００ml中でもどした。得られた混合物を８２℃で１．５時間加熱した後、それを室温に冷却し、次いで、ＮａＯＨ（水）で塩基性にした。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。ＣＨ2ＣＨ2中の（ＭｅＯＨ中の１０％ＮＨ4ＯＨ）の２．５％〜５％を用いるシリカゲルでのカラム精製により、１−〔４−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イルメチル〕−２−メチルプロピルアミン２４ｇが得られた。
【０１７５】
工程７
臭化２−ニトロベンジル（６９mg、１．０５ｇ）を、Ｋ2ＣＯ3（８４mg、２当量）の存在下に、ＣＨ2ＣＨ2 ５ml中の１−〔４−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イルメチル〕−２−メチルプロピルアミン（１００mg，０．３mmol）と混合した。混合物を室温で一晩攪拌した後、それを水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。ヘキサン中の２５％アセトン、２５％ＣＨ2ＣＨ2を用いるシリカゲル上でのカラム精製により、｛１−〔４−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イルメチル〕−２−メチルプロピル｝−（２−ニトロ−ベンジル）−アミン１００mgが油状体として得られた。
【０１７６】
工程８
｛１−〔４−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イルメチル〕−２−メチルプロピル｝−（２−ニトロ−ベンジル）−アミン（９０mg、０．１９mmol）を、ＰｔＯ2の存在下に、ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ（５ml／５ml）中で１気圧のＨ2下に還元した。２時間攪拌した後、それをセライト床を通して濾過し、濃縮して、２−（｛１−〔４−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イルメチル〕−２−メチルプロピルアミノ｝−メチル）−フェニルアミン８９mgを得た。
【０１７７】
工程９
乾燥ＴＨＦ１０ml中の２−（｛１−〔４−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イルメチル〕−２−メチルプロピルアミノ｝−メチル）−フェニルアミン（８０mg、０．１８mmol）の溶液に、Ｅｔ3Ｎ（０．０９４ml、３．７当量）を加え、続いて、トルエン中の２０％ホスゲン（０．０８７ml、０．１８mmol）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌した後、揮発物を除去した。残渣を水とＣＨ2ＣＨ2との間で分配した。有機層を、水、ＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。ＣＨ2ＣＨ2中の５％ＭｅＯＨを用いるカラム精製により、所望の生成物、３−｛１−〔４−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イルメチル〕−２−メチル−プロピル｝−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン７０mgを得た。
【０１７８】
実施例２
１−｛１−〔４−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イルメチル〕−２−メチル−プロピル｝−３−フェニル−イミダゾリジン−２−オン
【０１７９】
【化４０】
【０１８０】
工程１
ＴＨＦ５０ml中の２−フェニルアミノ−エタノール（５．０ｇ、３６mmol）およびジ−ｔ−ブチル−ジカーボネート（１．９ｇ、１．５当量）を５５℃で７時間加熱した。揮発物を減圧下に除去した。粗生成物をＣＨ2ＣＨ2とヘキサンから再結晶して、白色結晶物質（（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル−カルバミン酸tert−ブチルエステル）８．１ｇを得た。
【０１８１】
工程２
（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（３．０ｇ、１３mmol）をＣＨ2ＣＨ2 ５０ml中のＰＤＣ（５．３ｇ、１．１当量）と混合し、室温で１６時間攪拌した。次いで、反応混合物をＥｔ2Ｏで希釈し、フロリジル（florisil）を通して濾過し、無色の濾液を濃縮した。残渣をヘキサン中の１５％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムで精製して、（２−オキソ−エチル）−フェニル−カルバミン酸tert−ブチルエステル１．６ｇを無色油状体として得た。
【０１８２】
工程３
ＭｅＯＨ３０ml中の（２−オキソ−エチル）−フェニル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．５ｇ、２．１３mmol）と１−〔４−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イルメチル〕−２−メチルプロピルアミン（０．７ｇ、１当量）の混合物を、３Åモレキュラーシーブ（１０ｇ）と０．５時間攪拌した。次いで、ＮａＣＮＢＨ3（０．０８１ｇ、０．６当量）を加え、混合物をさらに３時間攪拌した。反応物を数滴の３Ｎ ＨＣｌでクエンチし、セライト床を通して濾過した。粗生成物を、ＣＨ2ＣＨ2中の３％（ＭｅＯＨ中の１０％ＮＨ4ＯＨ）を用いてシリカゲルでのカラム精製により、Ｎ−｛１−〔４−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イルメチル〕−２−メチルプロピル｝−Ｎ’−フェニル−エタン−１，２−ジアミン０．３５ｇが得られた。
【０１８３】
工程４
ＴＨＦ２５ml中のＮ−｛１−〔４−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イルメチル〕−２−メチルプロピル｝−Ｎ’−フェニル−エタン−１，２−ジアミン（０．２ｇ、０．４５mmol）とＥｔ3Ｎ（０．２２ml、３．５当量）の溶液に、トルエン中の２０％ホスゲン（０．４２ml、０．８５mmol）を滴下した。溶液を室温で１時間攪拌し、揮発物を除去した。残渣をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ3（水）との間で分配した。有機層を、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。ＣＨ2ＣＨ2中の５％ＭｅＯＨ、２．５％ヘキサンを用いる分離用ＴＬＣにより、実施例２、すなわち、１−｛１−〔４−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イルメチル〕−２−メチル−プロピル｝−３−フェニル−イミダゾリジン−２−オン０．１２ｇを得、これはＨＣｌ塩に変換された。
【０１８４】
参考例１
ベンゾチアゾール−２−イル−｛１−〔４−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イルメチル〕−２−メチル−プロピル｝−アミン
【０１８５】
【化４１】
【０１８６】
工程１
臭化３，４−ジクロロベンジル（３５．２ｇ、１５０mmol）を、ＤＣＭ（１００mL）中のＮ−（tert−ブトキシカルボニル）ピペラジン（２４．８ｇ、１３０mmol）とトリエチルアミン（２１mL、１５０mmol）の溶液に、３０分かけて加えた。１時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、生成物を、１Ｎ塩化水素水溶液を加えて、塩酸塩として析出させた。固体生成物を濾過し、水で洗浄し、次いで、ＥｔＯＡｃ中に再懸濁した。２当量の１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、遊離アミンをＥｔＯＡｃに抽出した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−ベンジル）ピペラジン（４５ｇ）を得た。
【０１８７】
工程２
ＴＦＡ（７５ml、０．９７mmol）を、ＤＣＭ（７５ml）中の１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン（４５ｇ、０．１３mol）の溶液に加えた。混合物を１時間室温で攪拌し、次いで、水酸化ナトリウム溶液で塩基性にした。生成物をＥｔＯＡｃに抽出し、有機層を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン（３５．８ｇ）を固体として得た。
【０１８８】
工程３
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５．０８ｇ、２６．５mmol）を、ＤＣＭ中の１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン（５ｇ、２０．４mmol）と（Ｄ，Ｌ）−Ｂｏｃ−バリン（５．７６ｇ、２６．５mmol）に加えた。２時間後、生成物をＥｔＯＡｃに抽出した。有機層を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）を用いるカラムクロマトグラフィーにより、１−〔４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イルカルボニル〕−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−２−メチルプロピルアミン（５．４６ｇ）が泡状体として得られた。
【０１８９】
工程４
エーテル性塩化水素溶液（８０ml、８０mmol）を、ＭｅＯＨ（５０ml）中の１−〔４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イルカルボニル〕−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−２−メチルプロピルアミン（４．２８ｇ、９．６４mmol）の溶液に加え、混合物を７０℃に加熱した。２．５時間後、反応混合物を濃縮し、固体をエーテル中に懸濁し、濾過して、１−〔４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イルカルボニル〕−２−メチルプロピルアミンを塩酸塩として得た。生成物を水に溶解し、トリエチルアミン（４ml）で処理し、遊離アミンをＥｔＯＡｃに抽出した。ＥｔＯＡｃ層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、１−〔４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イルカルボニル〕−２−メチルプロピルアミン（３．２ｇ）を遊離アミンとして得た。
【０１９０】
工程５
ＴＨＦ中の１．０Ｍジボラン溶液（６５．２ml、６５．２mmol）を、ＴＨＦ（１５ml）中の１−〔４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イルカルボニル〕−２−メチルプロピルアミン（３．２ｇ、９．３mmol）の溶液に加えた。混合物を窒素下に２時間、加熱還流し、次いで、減圧下に濃縮した。残渣をＭｅＯＨに溶解し、６Ｎ塩化水素溶液（５０ml）で酸性にし、次いで、７０℃に再加熱した。１時間後、反応混合物を冷却し、水酸化ナトリウム溶液で塩基性にし、生成物をＥｔＯＡｃに抽出した。ＥｔＯＡｃ層を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、１−〔４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イルメチル〕−２−メチルプロピルアミン（３．５３ｇ）を油状体として得た。
【０１９１】
工程６
酢酸１５mLに溶解した２−メチルスルファニル−ベンゾチアゾール（１．２２、６．７mmol）の溶液に、Ｈ2Ｏ１７mL中の過マンガン酸カリウム（１．８１ｇ、１．７当量）を加えた。得られた混合物を３０分間加熱し、室温で４８時間攪拌した。反応をＮａＨＳＯ3でクエンチし、溶液のｐＨをＮＨ4ＯＨで８に調整した。反応物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＥｔＯＡｃ層をＨ2Ｏで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮して、所望の生成物、２−メタンスルホニル−ベンゾチアゾールを得た。Ｍ＋：２１３。
【０１９２】
工程７
２−メタンスルホニルベンゾチアゾール（０．０５５ｇ、０．２５mmol）と１−〔４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イルメチル〕−２−メチルプロピルアミン（８４mg、０．２５mmol）をアルゴン下に１３０℃に加熱した。９０分後、混合物を冷却した。次いで、それをまず、ヘキサン中の４０％ＥｔＯＡｃ、続いて、ＥｔＯＡｃ中の１％Ｉ−ＰｒＮＨ2、１０％ＭｅＯＨを用いて、シリカゲルカラムで精製して、ベンゾチアゾール−２−イル−｛１−〔４−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イルメチル〕−２−メチル−プロピル｝−アミン（３９％）を得た。Ｍ＋：４６２。
【０１９３】
参考例２
ベンゾオキサゾール−２−イル−｛１−〔４−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イルメチル〕−２−メチルプロピル｝アミン
【０１９４】
【化４２】
【０１９５】
ＴＨＦ１．５ml中の１−〔４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イルメチル〕−２−メチルプロピルアミン（０．１０８ｇ、０．３３mmol）とジイソプロピルエチルアミン（０．１７ml、３当量）の溶液に、ＴＨＦ０．３６ml中の２−クロロ−ベンゾオキサゾール（０．０４ml、０．３６mmol）を０℃で滴下した。得られた混合物を０℃で２時間攪拌し、次いで、室温まで暖め、さらに２時間攪拌した。揮発物を減圧下に除去し、残渣をＥｔＯＡｃと水の間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。粗生成物を、まず、ヘキサン中の４０％ＥｔＯＡｃ、続いて、ＥｔＯＡｃ中の１％ｉ−ＰｒＮＨ2、１０％ＭｅＯＨを用いて、シリカゲルカラムで精製して、ベンゾオキサゾール−２−イル−｛１−〔４−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イルメチル〕−２−メチルプロピル｝アミン（８５％）を得た。Ｍ＋：４４６。
【０１９６】
実施例３〜５
表１に記載の化合物を、上記の参考例１、工程１〜５および参考例２に記載の手順に従って製造したが、ＢＯＣ−バリンは、所望のアミノ酸、すなわち、Ｌ−ＢＯＣ−バリン（実施例３）、Ｄ−ＢＯＣ−バリン（実施例４）、およびＢＯＣ−グリシン（実施例５）に置き換えた。
【０１９７】
【表１】
【０１９８】
参考例３
｛１−〔４−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イルメチル〕−２−メチル−プロピル｝−（６−メトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−アミン
【０１９９】
【化４３】
【０２００】
工程１
２−アミノ−５−メトキシ−フェノール塩酸塩（０．２０３ｇ、１．２mmol）およびジチオ炭酸Ｏ−エチルエステルのカリウム塩をピリジン４mlに溶解し、２時間、加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、（氷冷）水５mlに注いでクエンチした。混合物に、濃ＨＣｌ ０．２２mlを加え、３０分攪拌した。固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下に一晩乾燥した。上記の生成物に、ＳＯＣｌ2（０．５５ml、７．６mmol）およびＤＭＦ２滴を加えた。反応物を７０℃で３０分加熱した後、室温に冷却した。過剰のＳＯＣｌ2を減圧下に除去し、残渣を、ＣＨ2ＣＨ2中の５％ＭｅＯＨを用いて、シリカゲルカラムで精製して、｛１−〔４−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イルメチル〕−２−メチル−プロピル｝−（６−メトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−アミンを得た。
【０２０１】
参考例４
｛１−〔４−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イルメチル〕−２−メチル−プロピル｝−（５−メチル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−アミン
【０２０２】
【化４４】
【０２０３】
工程１
ＥｔＯＨ３０ml中の２−アミノ−ｐ−クレゾール（１．８１ｇ、０．０１５mmol）とＫＯＨ（１．２当量、０．９９ｇ）の溶液に、メタンジチオン（１８ml）を加えた。得られた混合物を、１８時間、加熱還流した。冷却して、揮発物を減圧下に除去し、残渣をＥｔＯＡｃと１Ｎ ＨＣｌ １８mlの間で分配した。有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、５−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−チオン（１．２ｇ、Ｍ＋１：１６５）を得た。
【０２０４】
工程２
５−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−チオン（０．５３９ｇ、１．６４mmol）および１−〔４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−イルメチル〕−２−メチルプロピルアミン（０．２２５ｇ、１．６４mmol）をトルエン１．５mlに溶解し、２時間、加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、揮発物を減圧下に除去した。粗生成物を、ヘキサン中の４０％ＥｔＯＡｃ、続いて、ＥｔＯＡｃ中の１％ｉ−ＰｒＮＨ2、９％ＭｅＯＨを用いて、シリカゲルカラムで精製して、｛１−〔４−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イルメチル〕−２−メチル−プロピル｝−（５−メチル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−アミン０．２５ｇを得た。Ｍ．ｐ．１５５．３〜１５６．９℃；ＭＳ：Ｍ+＋１：４６１。
【０２０５】
実施例６
表２に記載の化合物を、実施例１、工程１〜６および参考例１に記載の手順に従って製造したが、ＢＯＣ−バリンは、所望のアミノ酸、ＢＯＣ−グリシン（実施例６）に置き換えた。
【０２０６】
【表２】
【０２０７】
実施例７〜２５
表３に記載の実施例７〜２５を、上記の実施例１〜６および参考例１〜４に記載のものと同一または類似の手順に従って製造した。
【０２０８】
【表３】
【０２０９】
実施例２６：製剤例
以下は、式（Ｉ）の化合物を含有する代表的な医薬製剤である。
【０２１０】
錠剤製剤
以下の成分を充分に混合し、一割線錠剤へと圧縮した。
【０２１１】
【表４】
【０２１２】
カプセル製剤
以下の成分を充分に混合し、硬ゼラチンカプセルに充填した。
【０２１３】
【表５】
【０２１４】
懸濁液製剤
以下の成分を混合して、経口投与用の懸濁液を形成した。
【０２１５】
【表６】
【０２１６】
注射可能製剤
以下の成分を混合して、注射可能製剤を形成した。
【０２１７】
【表７】
【０２１８】
リポソーム製剤
以下の成分を混合して、リポソーム製剤を形成した。
【０２１９】
【表８】
【０２２０】
実施例２７
ＣＣＲ−３受容体結合アッセイ−In vitro
本発明の化合物のＣＣＲ−３アンタゴニスト活性を、125ＩエオタキシンのＣＣＲ−３Ｌ１．２トランスフェクタント細胞との結合を阻害する能力により決定した（Ponath, P. D.ら、J. Exp. Med., Vol. 183, 2437-2448, (1996) 参照）。
【０２２１】
アッセイは、コスター（Costar）９６穴ポリプロピレン丸底プレートで実施した。テスト化合物をＤＭＳＯに溶解させ、次いで、最終ＤＭＳＯ濃度が２％となるように、結合バッファー（５０mM ＨＥＰＥＳ、１mM ＣａＣｌ2、５mM ＭｇＣｌ2、０．５％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、０．０２％アジ化ナトリウム、ｐＨ７．２４）で希釈した。テスト溶液またはＤＭＳＯを含むバッファーのみ（対照試料）２５μlを各ウェルに添加し、続いて125Ｉ−エオタキシン（１００ｐmol）（NEX314, New England Nuclear, Boston, Mass.）２５μlおよびＣＣＲ−３Ｌ１．２トランスフェクト細胞１．５×１０5個を含む結合バッファー２５μlを添加した。最終反応容量は７５μlであった。
【０２２２】
反応混合物を室温で１時間インキュベートした後、反応混合物をポリエチレンイミンで処理されたパッカードユニフィルター（Packard Unifilter）ＧＦ／Ｃフィルタープレート（Packard, Chicago, Ill.）を通して濾過することにより反応を停止させた。そのフィルターを、１０mm ＨＥＰＥＳおよび０．５M 塩化ナトリウムを含有している氷冷洗浄バッファー（ｐＨ７．２）で４回洗浄し、６５℃でおよそ１０分間乾燥させた。２５μl／ウェルのマイクロシント（Microscint）−２０（登録商標）シンチレーション液（Packard）を添加し、フィルター上に保持された放射能をパッカードトップカウント（Packard TopCount）（登録商標）を使用することにより決定した。本発明の化合物が試験され、このアッセイにおいて測定可能な活性を有していた。
【０２２３】
【表９】
【０２２４】
実施例２８
エオタキシンにより媒介されるＣＣＲ−３Ｌ１．２トランスフェクタント細胞の走化性の阻害−In vitroアッセイ
本発明の化合物のＣＣＲ−３アンタゴニスト活性は、Ponath, P. D.ら、J. Clin. Invest. 97: 604-612（1996）に記載された方法をわずかに改変したものを使用して、エオタキシンにより媒介されるＣＣＲ−３Ｌ１．２トランスフェクタント細胞の走化性の阻害を測定することにより決定することができる。アッセイは、２４穴ケモタキシスプレート（Costar Corp., Cambridge, Mass.）において実施した。ＣＣＲ−３Ｌ１．２トランスフェクタント細胞を、ＲＰＭＩ１６４０、１０％ハイクローン（Hyclone）（登録商標）ウシ胎仔血清、５５mM ２−メルカプトエタノールおよびジェネテシン(Geneticin)４１８（０．８mg／ml）を含有している培養培地中で増殖させた。アッセイの１８〜２４時間前に、トランスフェクト細胞を、最終濃度５mM／１×１０6細胞／mlのｎ−酪酸で処理し、単離し、等部のＲＰＭＩ１６４０およびメディウム（Medium）１９９（Ｍ１９９）を０．５％ウシ血清アルブミンと共に含有しているアッセイ培地中に１×１０7個／mlで再懸濁させた。
【０２２５】
リン酸緩衝生理ブラインに１mg／mlで懸濁したヒトエオタキシンを、最終濃度１００nmで下室に添加した。３ミクロンの孔サイズを有するトランスウェルカルチャーインサート（Costar Corp., Cambridge, Mass.）を各ウェルに挿入し、Ｌ１．２細胞（１×１０6個）を、最終容量１００μlで上室に添加した。ＤＭＳＯ中のテスト化合物を、最終ＤＭＳＯ容量が０．５％となるよう、上室および下室の両方に添加した。アッセイは、２セットの対照に対して実施した。陽性対照は、上室にテスト化合物なしに細胞を含有し、下室にエオタキシンのみを含有していた。陰性対照は、上室にテスト化合物なしに細胞を含有し、下室にはエオタキシンもテスト化合物も含有していなかった。プレートを３７℃でインキュベートした。４時間後、インサートを各室から除去し、下室から１．２mlクラスター（Cluster）チューブ（Costar）へと細胞懸濁液５００μlをピペットで取り出し、それらをＦＡＣＳで３０秒間計数することにより、下室へ遊走した細胞を計数した。
【０２２６】
実施例２９
エオタキシンにより媒介されるヒト好酸球の走化性の阻害−In vitroアッセイ
本発明の化合物のエオタキシンにより媒介されるヒト好酸球の走化性を阻害する能力は、Carr, M. W. ら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91: 3652-3656（1994）に記載された手順をわずかに改変したものを使用して評価することができる。実験は、２４穴ケモタキシスプレート（Costar Corp.,Cambridge, Mass.）を使用して実施した。ＰＣＴ出願公開第ＷＯ９６／２２３７１号に記載された手順を使用して、血液から好酸球を単離した。使用した内皮細胞は、European Collection of Animal Cell Cultures（Porton Down, Salisbury, U.K.）より入手した内皮細胞系ＥＣＶ３０４であった。内皮細胞を、３．０μMの孔サイズを有する直径６．５mmのバイオコート（Biocoat）（商標）トランスウェルティッシュカルチャーインサート（Costar Corp., Cambridge, Mass.）で培養した。ＥＣＶ３０４細胞用の培養培地は、Ｍ１９９、１０％ウシ胎仔血清、Ｌ−グルタミンおよび抗生物質からなる。アッセイ培地は、等部のＲＰＭＩ１６４０およびＭ１９９と０．５％ＢＳＡとからなる。アッセイの２４時間前に、ＥＣＶ３０４細胞２×１０5個を２４穴ケモタキシスプレートの各インサートに播き、３７℃でインキュベートした。アッセイ培地で希釈された２０nMエオタキシンを下室に添加した。下室内の最終容量は６００μlであった。内皮でコーティングされたティッシュカルチャーインサートを各ウェルに挿入した。アッセイバッファー１００μlに懸濁した好酸球細胞１０6個を、上室に添加した。ＤＭＳＯに溶解したテスト化合物を、各ウェル内の最終ＤＭＳＯ容量が０．５％となるよう、上室および下室の両方に添加した。アッセイは、２セットの対照に対して実施した。陽性対照は、上室に細胞を含有し、下室にエオタキシンを含有していた。陰性対照は、上室に細胞を含有し、下室にアッセイバッファーのみを含有していた。プレートを３７℃で５％ＣＯ2／９５％空気中で１〜１．５時間インキュベートした。
【０２２７】
フローサイトメトリーを使用して、下室へ遊走した細胞を計数した。下室からチューブへと細胞懸濁液５００μlを移し、設定された３０秒という時間、イベントを獲得することにより、相対細胞数を得た。
【０２２８】
実施例３０
ＣＣＲ−３アンタゴニストによる、オボアルブミンにより感作されたＢａｌｂ／ｃマウスの肺への好酸球流入の阻害--in vivoアッセイ
本発明の化合物の、肺への白血球浸潤を阻害する能力は、エアロゾルによる抗原チャレンジ後のオボアルブミン（ＯＡ）感作ｂａｌｂ／ｃマウスの細気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）液への好酸球蓄積の阻害を測定することにより決定することができる。簡単に説明すると、１日目および１４日目に、体重２０〜２５gの雄性ｂａｌｂ／ｃマウスをＯＡ（水酸化アルミニウム溶液０．２ml中１０μg）で腹腔内感作した。１週間後、マウスを１０群に分割した。テスト化合物もしくは媒体のみ（対照群）または抗エオタキシン抗体（陽性対照群）を、腹腔内、皮下または経口のいずれかで投与した。１時間後、マウスをプレキシグラス（Plexiglass）ボックスに置き、ＰＡＲＩＳＴＡＲ（商標）ネブライザー（PARI, Richmond, Va.）より発生したＯＡエアロゾルに２０分間曝した。未感作または未チャレンジのマウスを陰性対照として含めた。２４時間後または７２時間後、マウスを麻酔し（ウレタン、およそ１ｇ／kg、ｉ．ｐ．）、気管カニューレ（ＰＥ６０チューブ）を挿入し、ＰＢＳ ０．３mlで４回肺を洗浄した。ＢＡＬ液をプラスチックチューブに移し、氷上で維持した。ＢＡＬ液のアリコート２０μl中の全白血球を、コールターカウンター（Coulter Counter）（商標）（Coulter, Miami, Fla.）により決定した。種類別白血球計数を、標準的な形態学的基準を使用して、光学顕微鏡により、改変ライト（Wright's）染色（DiffQuick）（商標））により染色されたサイトスピン（Cytospin）（商標）調製物に対して行った。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
〔式中：
Ａｒは、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−またはＣ1-2アルキレンであり；
Ｘは、ＮまたはＮ+Ｒ9aＺ-であり；Ｙは、ＣＲ9aまたはＮであり；
Ｚは、薬学的に許容されうるアニオンであり；
Ｒ2は、水素またはＣ1-8アルキルであり；
Ｒ3およびＲ4は、互いに独立に、水素、Ｃ1-8アルキル、置換Ｃ1-8アルキル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、−（Ｃ1-8アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ1または−（Ｃ1-8アルキレン）−Ｃ（Ｏ）2−Ｚ1であり、ここで、Ｚ1は、Ｃ1-8アルキル、ハロＣ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、ハロＣ1-8アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリール、アリールＣ1-8アルキル、アリールオキシ、アリールＣ1-8アルキルオキシ、ヘテロアリール、またはヘテロアリールオキシであり；
Ｕcは、（Ｓ）、（Ｔ）、（Ｖ）、および（Ｗ）：
【化２】
（式中、Ｔ1は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ5であり、ここで、Ｒ5は、水素、Ｃ1-8アルキル、置換Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群より選択され；Ｖ1およびＷ1は、場合により置換されている５〜６員のヘテロ環を表すが、ただし、Ｕcが（Ｔ）であって且つＴ1がＳである場合には、Ｒ3およびＲ4の少なくとも一つは水素ではなく、ＸとＹの双方がＮである場合には、Ｕcは（Ｔ）ではない）からなる群より選択され；
Ｒ9は、ピペリジニルまたはピペラジニル環の任意の結合可能な炭素原子に結合し、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、オキソ（＝Ｏ）、ハロゲン、シアノ、ハロＣ1-4アルキル、ハロＣ1-4アルコキシおよびＲ15から独立に選択される１個または２個の置換基で場合により置換されているＣ1-4アルキルからなる群より選択され；
Ｒ9aおよびＲ9bは、水素および、Ｒ15から独立に選択される１個または２個の置換基で場合により置換されているＣ1-8アルキルからなる群より独立に選択され；
Ｒ10は、ベンゾまたはフェニル環の任意の結合可能な炭素原子に結合し、存在ごとに、Ｃ1-8アルキル、置換Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-8アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ハロＣ1-8アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ3-7シクロアルキルまたはフェニルからなる群より独立に選択され、該ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ3-7シクロアルキルおよびフェニルは、Ｒ16から独立に選択される１〜３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ15は、存在ごとに、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、およびアルキルアミノからなる群より独立に選択され；
Ｒ16は、存在ごとに、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、およびアルキルアミノからなる群より独立に選択され；
ｍは、０、１、２、３、または４であり；
ｎは、０または１であり；
ｐは、０、１、２、３、または４である〕
の化合物、あるいはそのプロドラッグ、異性体、異性体の混合物、または薬学的に許容されうる塩
〔ここで、
用語「アリール」とは、Ｃ1-8アルキル、ヘテロアルキル、アシル、アシルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、Ｃ1-8アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、−ＳＯ2ＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ’およびＲ”は、独立に、水素またはＣ1-8アルキルである）、Ｃ1-8アルコキシ、ハロＣ1-8アルコキシ、Ｃ1-8アルコキシカルボニル、カルバモイル、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、メルカプト、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アシルＣ1-8アルキル、アシルアミノＣ1-8アルキル、ヒドロキシＣ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシＣ1-8アルキル、ハロＣ1-8アルコキシＣ1-8アルキル、シアノＣ1-8アルキル、アミノＣ1-8アルキル、アルキルアミノＣ1-8アルキル、ハロＣ1-8アルキル、ハロＣ1-8アルキル（Ｃ1-8アルキル）、Ｃ1-8アルコキシカルボニルＣ1-8アルキル、アルキルスルホニルＣ1-8アルキル、アルキルスルフィニルＣ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキルチオＣ1-8アルキルおよび場合により置換されているフェニルからなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で場合により置換されている単環式または二環式の芳香族炭化水素基を意味し；
用語「ヘテロアリール」とは、ヘテロアリール基が二環系である場合、ヘテロアリール基への結合点が少なくとも１個のヘテロ原子を含む芳香環にあるとの理解で、Ｎ、ＯまたはＳより選択された１個、２個または３個の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子はＣである芳香環を少なくとも１個有する５〜１２環原子の単環式基または二環式基を意味し、ヘテロアリール基は、Ｃ1-8アルキル、ヘテロアルキル、アシル、アシルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、Ｃ1-8アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、−ＳＯ2ＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ’およびＲ”は、独立に、水素またはＣ1-8アルキルである）、Ｃ1-8アルコキシ、ハロＣ1-8アルコキシ、Ｃ1-8アルコキシカルボニル、カルバモイル、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、メルカプト、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アシルＣ1-8アルキル、アシルアミノＣ1-8アルキル、ヒドロキシＣ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシＣ1-8アルキル、ハロＣ1-8アルコキシＣ1-8アルキル、シアノＣ1-8アルキル、アミノＣ1-8アルキル、アルキルアミノＣ1-8アルキル、ハロＣ1-8アルキル、ハロＣ1-8アルキル（Ｃ1-8アルキル）、Ｃ1-8アルコキシカルボニルＣ1-8アルキル、アルキルスルホニルＣ1-8アルキル、アルキルスルフィニルＣ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキルチオＣ1-8アルキルおよび場合により置換されているフェニルからなる群より独立に選択される１個、２個、３個または４個の置換基で場合により置換されており；
用語「置換アルキル」とは、アシル、アシルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ1-8アルコキシ、ハロＣ1-8アルコキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ハロＣ1-8アルキル、ハロ、Ｃ1-8アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、Ｃ1-8アルキルチオ、アリール、Ｃ3-7シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択される１個、２個または３個の置換基を有するアルキル基を意味し；
用語「ヘテロシクリル」とは、１個または２個の環原子が、Ｏ、Ｓ（Ｏ）n（式中、ｎは０〜２の整数である）およびＮＲx｛ここで、各Ｒxは、独立に、水素、Ｃ1-8アルキル、アシル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、（アルキルアミノ）スルホニル、カルバモイル、（アルキルアミノ）カルボニル、（カルバモイル）Ｃ1-8アルキルまたは（アルキルアミノ）カルボニルＣ1-8アルキルである｝より選択されたヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素原子である、３〜８個の環原子の飽和または不飽和の非芳香族環式基を意味し、ヘテロシクリル環は、Ｃ1-8アルキル、ハロＣ1-8アルキル、ヘテロアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、シアノＣ1-8アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1-8アルキル、アミノ、アルキルアミノ、−（Ｘ）n−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（ここで、ＸはＯまたはＮＲ’であり、ｎは０または１であり、Ｒは水素、Ｃ1-8アルキル、ハロＣ1-8アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-8アルコキシ、アミノ、またはアルキルアミノである）；−Ｃ1-8アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒは水素、Ｃ1-8アルキル、ハロＣ1-8アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-8アルコキシ、アミノまたはアルキルアミノである）；および−Ｓ（Ｏ）nＲd（ここで、ｎは０〜２の整数であり、Ｒdは水素、Ｃ1-8アルキル、ハロＣ1-8アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-8アルキル、アミノ、アルキルアミノ、またはヒドロキシＣ1-8アルキルであるが、ただし、ｎが１または２である場合には、Ｒdは水素ではない）からなる群より、価数が許容するように、独立に選択される１個、２個または３個の置換基で場合により置換されており；
用語「ヘテロアルキル」とは、ヘテロアルキル基の結合点が炭素原子を介しているとの理解で、１個、２個または３個の水素原子が、−ＯＲa、−ＮＲbＲcおよびＳ（Ｏ）nＲd（ここで、ｎは０〜２の整数である）〔ここで、Ｒaは、水素、アシル、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたはＣ3-7シクロアルキルＣ1-8アルキルであり；ＲbおよびＲcは、互いに独立に、水素、アシル、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたはＣ3-7シクロアルキルＣ1-8アルキルであり；ｎが０である場合、Ｒdは、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたはＣ3-7シクロアルキルＣ1-8アルキルであり、ｎが１または２である場合、Ｒdは、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-8アルキル、アミノ、アシルアミノ、またはアルキルアミノである〕より独立に選択される置換基に置換されている、アルキル基を意味し；
用語「アルキルアミノ」とは、基−ＮＨＲまたは−ＮＲＲ（ここで、Ｒは、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたはＣ3-7シクロアルキルＣ1-8アルキルから選択される）を意味し；
用語「アシル」とは、基−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒは、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-8アルキル、フェニルまたはフェニルＣ1-8アルキルである）を意味し；
用語「場合により置換されているフェニル」または「場合により置換されているピリミジニル」とは、Ｃ1-8アルキル、ヘテロアルキル、アシル、アシルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、Ｃ1-8アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、−ＳＯ2ＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ’およびＲ”は、独立に、水素またはＣ1-8アルキルである）、Ｃ1-8アルコキシ、ハロＣ1-8アルコキシ、Ｃ1-8アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、メルカプト、アシルＣ1-8アルキル、アシルアミノＣ1-8アルキル、ヒドロキシＣ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシＣ1-8アルキル、ハロＣ1-8アルコキシＣ1-8アルキル、シアノＣ1-8アルキル、アミノＣ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキルアミノＣ1-8アルキル、ハロＣ1-8アルキル、ハロＣ1-8アルキル（Ｃ1-8アルキル）、Ｃ1-8アルコキシカルボニルＣ1-8アルキル、アルキルスルホニルＣ1-8アルキル、アルキルスルフィニルＣ1-8アルキル、およびＣ1-8アルキルチオＣ1-8アルキルからなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で場合により置換されているフェニル基またはピリミジニル基を意味し；
用語「アルキルスルホニル」とは、基−Ｓ（Ｏ）2Ｒ（ここで、Ｒは、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたはＣ3-7シクロアルキルＣ1-8アルキル基である）を意味し；
用語「アルキルスルフィニル」とは、基−Ｓ（Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒは、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたはＣ3-7シクロアルキルＣ1-8アルキル基である）を意味し；
用語「カルバモイル」とは、基−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ’（ここで、ＲおよびＲ’は、水素、Ｃ1-8アルキル、置換Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたはヘテロシクリルより独立に選択される）を意味する〕。
【請求項２】
Ｕcが、（Ｓ）、（Ｔ）、（Ｖ’）、および（Ｗ’）：
【化３】
〔式中、Ｒ’およびＲ”は、存在ごとに、互いに独立に、水素、Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-8アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ハロＣ1-8アルコキシ、アミノまたはアルキルアミノであり、ａは、２または３の整数である〕
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｕcが、（Ｔ）であり、Ｒ4が、メチル、エチル、１−メチルエチル、イソプロピル、１−ヒドロキシエチルまたは２−ヒドロキシエチルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａｒが、場合により置換されているフェニルまたは場合により置換されているピリミジニルであり；
Ｑが、ＣＨ2であり；
Ｒ2が、水素であり；
Ｒ3およびＲ4が、互いに独立に、水素、Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシＣ1-8アルキル、またはＣ1-8アルコキシＣ1-8アルキルであり；
Ｒ9が、メチル、エチル、ヒドロキシ、メトキシ、オキソ（＝Ｏ）、ハロ、およびシアノから選択され；
Ｒ9aおよびＲ9bが、水素、メチルおよびエチルより選択され；
ｎが、１であり；
ｐが、０または１である、
請求項１および２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが、Ｎであり、Ｙが、ＣＲ9bである、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
ＸおよびＹの双方が、Ｎである、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
Ｘが、Ｎ+Ｒ9aＺ-であり、Ｙが、ＣＲ9bである、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
Ｕcが、（IIIａ）：
【化４】
（式中、Ｒ10は、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、シアノ、およびＣ1-4アルコキシより選択され；ｍは、０、１、または２である）
である、請求項１および２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
Ｕcが、（IIIｂ）：
【化５】
（式中、Ｒ10は、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、シアノ、およびＣ1-4アルコキシより選択され；ｍは、０、１、または２である）
である、請求項１および２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
Ａｒが、ハロ、Ｃ1-8アルキル、ヘテロアルキル、Ｃ1-8アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1-8アルキルスルホニル、および場合により置換されているフェニルからなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で場合により置換されているフェニルまたはピリミジニルであり；
Ｑが、ＣＨ2であり；
Ｒ2が、水素であり；
Ｒ3が、水素であり；
Ｒ4が、メチル、エチル、１−メチルエチル、イソプロピル、１−ヒドロキシエチルまたは２−ヒドロキシエチルであり；
Ｒ9が、Ｃ1-4アルキル、オキソ（＝Ｏ）、ハロゲン、およびヒドロキシから選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｕcが、（IIIｃ）：
【化６】
（式中、Ｒ10は、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、シアノ、およびＣ1-4アルコキシより選択され；ｍは、０、１、または２である）
である、請求項１および２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ2およびＲ3が、水素であり；
Ｒ4が、メチル、エチル、１−メチルエチル、イソプロピル、１−ヒドロキシエチルまたは２−ヒドロキシエチルである、
請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｕcが、（IIIｄ）：
【化７】
（式中、Ｒ10は、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、シアノ、およびＣ1-4アルコキシより選択され；ｍは、０、１、または２である）
である、請求項１および２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
Ｕcが、（IIIｅ）：
【化８】
（式中、Ｒ10は、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、シアノ、およびＣ1-4アルコキシより選択され；ｍは、０、１、または２である）
である、請求項１および２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５】
Ｕcが、（IIIｆ）：
【化９】
（式中、Ｒ10は、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、シアノ、およびＣ1-4アルコキシより選択され；ｍは、０、１、または２である）
である、請求項１および２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
式（Ｉａ）：
【化１０】
〔式中：
Ｘは、ＮまたはＮ+Ｒ9aＺ-であり；Ｙは、ＣＲ9aまたはＮであり；
Ｚは、薬学的に許容されうるアニオンであり；
Ｒ2およびＲ3は、水素であり；
Ｒ9aは、水素またはＣ1-4アルキルであり；
Ｒ21、Ｒ22、およびＲ23は、フェニル環の任意の結合可能な炭素原子に結合しており、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ1-4アルキルスルホニル、アミノ、およびアルキルアミノより独立に選択され；
ｎは、１であり；
Ｕc、Ｑ、Ｐ、Ｒ4およびＲ9は、請求項１または２で定義されたとおりである〕
を有する、請求項１および２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１７】
Ｑが、ＣＨ2である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ21、Ｒ22、およびＲ23、ならびにそれらが結合しているフェニル環が、４−クロロフェニルまたは３，４−ジクロロフェニルを形成し；
Ｒ4が、メチル、エチル、１−メチルエチル、イソプロピル、１−ヒドロキシエチルまたは２−ヒドロキシエチルであり；
ｐが、０または１である、
請求項１６および１７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１９】
Ｕcが、
【化１１】
（式中、Ｒ10は、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、シアノ、およびＣ1-4アルコキシより選択され；ｍは、０、１、または２である）
からなる群より選択される、請求項１６、１７および１８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２０】
治療有効量の請求項１〜１９のいずれか一項記載の化合物またはその塩と薬学的に許容しうる賦形剤とを含有する医薬組成物。
【請求項２１】
医学的な治療または診断において使用するための、請求項１〜１９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２２】
ＣＣＲ−３受容体アンタゴニストにより処置可能な疾患の処置のための、請求項１〜１９のいずれか一項記載の化合物の１つ以上またはその塩を含む医薬の製造のための、請求項１〜１９のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩の使用。
【請求項２３】
疾患が喘息である、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
特に新規な化合物、中間体、医薬、使用および方法に関して明細書に記載の発明。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
〔式中：
Ａｒは、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−またはＣ1-2アルキレンであり；
Ｘは、ＮまたはＮ+Ｒ9aＺ-であり；Ｙは、ＣＲ9aまたはＮであり；
Ｚは、薬学的に許容されうるアニオンであり；
Ｒ2は、水素またはＣ1-8アルキルであり；
Ｒ3およびＲ4は、互いに独立に、水素、Ｃ1-8アルキル、置換Ｃ1-8アルキル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、−（Ｃ1-8アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ1または−（Ｃ1-8アルキレン）−Ｃ（Ｏ）2−Ｚ1であり、ここで、Ｚ1は、Ｃ1-8アルキル、ハロＣ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、ハロＣ1-8アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリール、アリールＣ1-8アルキル、アリールオキシ、アリールＣ1-8アルキルオキシ、ヘテロアリール、またはヘテロアリールオキシであり；
Ｕcは、（Ｓ）、（Ｔ）、（Ｖ）、および（Ｗ）：
【化２】
（式中、Ｔ1は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ5であり、ここで、Ｒ5は、水素、Ｃ1-8アルキル、置換Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群より選択され；Ｖ1およびＷ1は、場合により置換されている５〜６員のヘテロ環を表すが、ただし、Ｕcが（Ｔ）であって且つＴ1がＳである場合には、Ｒ3およびＲ4の少なくとも一つは水素ではなく、ＸとＹの双方がＮである場合には、Ｕcは（Ｔ）ではない）からなる群より選択され；
Ｒ9は、ピペリジニルまたはピペラジニル環の任意の結合可能な炭素原子に結合し、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、オキソ（＝Ｏ）、ハロゲン、シアノ、ハロＣ1-4アルキル、ハロＣ1-4アルコキシおよびＲ15から独立に選択される１個または２個の置換基で場合により置換されているＣ1-4アルキルからなる群より選択され；
Ｒ9aおよびＲ9bは、水素および、Ｒ15から独立に選択される１個または２個の置換基で場合により置換されているＣ1-8アルキルからなる群より独立に選択され；
Ｒ10は、ベンゾまたはフェニル環の任意の結合可能な炭素原子に結合し、存在ごとに、Ｃ1-8アルキル、置換Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-8アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ハロＣ1-8アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ3-7シクロアルキルまたはフェニルからなる群より独立に選択され、該ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ3-7シクロアルキルおよびフェニルは、Ｒ16から独立に選択される１〜３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ15は、存在ごとに、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、およびアルキルアミノからなる群より独立に選択され；
Ｒ16は、存在ごとに、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、およびアルキルアミノからなる群より独立に選択され；
ｍは、０、１、２、３、または４であり；
ｎは、０または１であり；
ｐは、０、１、２、３、または４である〕
の化合物、あるいはそのプロドラッグ、異性体、異性体の混合物、または薬学的に許容されうる塩
〔ここで、
用語「アリール」とは、Ｃ1-8アルキル、ヘテロアルキル、アシル、アシルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、Ｃ1-8アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、−ＳＯ2ＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ’およびＲ”は、独立に、水素またはＣ1-8アルキルである）、Ｃ1-8アルコキシ、ハロＣ1-8アルコキシ、Ｃ1-8アルコキシカルボニル、カルバモイル、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、メルカプト、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アシルＣ1-8アルキル、アシルアミノＣ1-8アルキル、ヒドロキシＣ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシＣ1-8アルキル、ハロＣ1-8アルコキシＣ1-8アルキル、シアノＣ1-8アルキル、アミノＣ1-8アルキル、アルキルアミノＣ1-8アルキル、ハロＣ1-8アルキル、ハロＣ1-8アルキル（Ｃ1-8アルキル）、Ｃ1-8アルコキシカルボニルＣ1-8アルキル、アルキルスルホニルＣ1-8アルキル、アルキルスルフィニルＣ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキルチオＣ1-8アルキルおよび場合により置換されているフェニルからなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で場合により置換されている単環式または二環式の芳香族炭化水素基を意味し；
用語「ヘテロアリール」とは、ヘテロアリール基が二環系である場合、ヘテロアリール基への結合点が少なくとも１個のヘテロ原子を含む芳香環にあるとの理解で、Ｎ、ＯまたはＳより選択された１個、２個または３個の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子はＣである芳香環を少なくとも１個有する５〜１２環原子の単環式基または二環式基を意味し、ヘテロアリール基は、Ｃ1-8アルキル、ヘテロアルキル、アシル、アシルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、Ｃ1-8アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、−ＳＯ2ＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ’およびＲ”は、独立に、水素またはＣ1-8アルキルである）、Ｃ1-8アルコキシ、ハロＣ1-8アルコキシ、Ｃ1-8アルコキシカルボニル、カルバモイル、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、メルカプト、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アシルＣ1-8アルキル、アシルアミノＣ1-8アルキル、ヒドロキシＣ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシＣ1-8アルキル、ハロＣ1-8アルコキシＣ1-8アルキル、シアノＣ1-8アルキル、アミノＣ1-8アルキル、アルキルアミノＣ1-8アルキル、ハロＣ1-8アルキル、ハロＣ1-8アルキル（Ｃ1-8アルキル）、Ｃ1-8アルコキシカルボニルＣ1-8アルキル、アルキルスルホニルＣ1-8アルキル、アルキルスルフィニルＣ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキルチオＣ1-8アルキルおよび場合により置換されているフェニルからなる群より独立に選択される１個、２個、３個または４個の置換基で場合により置換されており；
用語「置換アルキル」とは、アシル、アシルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ1-8アルコキシ、ハロＣ1-8アルコキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ハロＣ1-8アルキル、ハロ、Ｃ1-8アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、Ｃ1-8アルキルチオ、アリール、Ｃ3-7シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択される１個、２個または３個の置換基を有するアルキル基を意味し；
用語「ヘテロシクリル」とは、１個または２個の環原子が、Ｏ、Ｓ（Ｏ）n（式中、ｎは０〜２の整数である）およびＮＲx｛ここで、各Ｒxは、独立に、水素、Ｃ1-8アルキル、アシル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、（アルキルアミノ）スルホニル、カルバモイル、（アルキルアミノ）カルボニル、（カルバモイル）Ｃ1-8アルキルまたは（アルキルアミノ）カルボニルＣ1-8アルキルである｝より選択されたヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素原子である、３〜８個の環原子の飽和または不飽和の非芳香族環式基を意味し、ヘテロシクリル環は、Ｃ1-8アルキル、ハロＣ1-8アルキル、ヘテロアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、シアノＣ1-8アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1-8アルキル、アミノ、アルキルアミノ、−（Ｘ）n−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（ここで、ＸはＯまたはＮＲ’であり、ｎは０または１であり、Ｒは水素、Ｃ1-8アルキル、ハロＣ1-8アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-8アルコキシ、アミノ、またはアルキルアミノである）；−Ｃ1-8アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒは水素、Ｃ1-8アルキル、ハロＣ1-8アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-8アルコキシ、アミノまたはアルキルアミノである）；および−Ｓ（Ｏ）nＲd（ここで、ｎは０〜２の整数であり、Ｒdは水素、Ｃ1-8アルキル、ハロＣ1-8アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-8アルキル、アミノ、アルキルアミノ、またはヒドロキシＣ1-8アルキルであるが、ただし、ｎが１または２である場合には、Ｒdは水素ではない）からなる群より、価数が許容するように、独立に選択される１個、２個または３個の置換基で場合により置換されており；
用語「ヘテロアルキル」とは、ヘテロアルキル基の結合点が炭素原子を介しているとの理解で、１個、２個または３個の水素原子が、−ＯＲa、−ＮＲbＲcおよびＳ（Ｏ）nＲd（ここで、ｎは０〜２の整数である）〔ここで、Ｒaは、水素、アシル、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたはＣ3-7シクロアルキルＣ1-8アルキルであり；ＲbおよびＲcは、互いに独立に、水素、アシル、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたはＣ3-7シクロアルキルＣ1-8アルキルであり；ｎが０である場合、Ｒdは、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたはＣ3-7シクロアルキルＣ1-8アルキルであり、ｎが１または２である場合、Ｒdは、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-8アルキル、アミノ、アシルアミノ、またはアルキルアミノである〕より独立に選択される置換基に置換されている、アルキル基を意味し；
用語「アルキルアミノ」とは、基−ＮＨＲまたは−ＮＲＲ（ここで、Ｒは、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたはＣ3-7シクロアルキルＣ1-8アルキルから選択される）を意味し；
用語「アシル」とは、基−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒは、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-8アルキル、フェニルまたはフェニルＣ1-8アルキルである）を意味し；
用語「場合により置換されているフェニル」または「場合により置換されているピリミジニル」とは、Ｃ1-8アルキル、ヘテロアルキル、アシル、アシルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、Ｃ1-8アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、−ＳＯ2ＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ’およびＲ”は、独立に、水素またはＣ1-8アルキルである）、Ｃ1-8アルコキシ、ハロＣ1-8アルコキシ、Ｃ1-8アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、メルカプト、アシルＣ1-8アルキル、アシルアミノＣ1-8アルキル、ヒドロキシＣ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシＣ1-8アルキル、ハロＣ1-8アルコキシＣ1-8アルキル、シアノＣ1-8アルキル、アミノＣ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキルアミノＣ1-8アルキル、ハロＣ1-8アルキル、ハロＣ1-8アルキル（Ｃ1-8アルキル）、Ｃ1-8アルコキシカルボニルＣ1-8アルキル、アルキルスルホニルＣ1-8アルキル、アルキルスルフィニルＣ1-8アルキル、およびＣ1-8アルキルチオＣ1-8アルキルからなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で場合により置換されているフェニル基またはピリミジニル基を意味し；
用語「アルキルスルホニル」とは、基−Ｓ（Ｏ）2Ｒ（ここで、Ｒは、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたはＣ3-7シクロアルキルＣ1-8アルキル基である）を意味し；
用語「アルキルスルフィニル」とは、基−Ｓ（Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒは、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたはＣ3-7シクロアルキルＣ1-8アルキル基である）を意味し；
用語「カルバモイル」とは、基−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ’（ここで、ＲおよびＲ’は、水素、Ｃ1-8アルキル、置換Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたはヘテロシクリルより独立に選択される）を意味する〕。
【請求項２】
Ｕcが、（Ｓ）、（Ｔ）、（Ｖ’）、および（Ｗ’）：
【化３】
〔式中、Ｒ’およびＲ”は、存在ごとに、互いに独立に、水素、Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-8アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ハロＣ1-8アルコキシ、アミノまたはアルキルアミノであり、ａは、２または３の整数である〕
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｕcが、（Ｔ）であり、Ｒ4が、メチル、エチル、１−メチルエチル、イソプロピル、１−ヒドロキシエチルまたは２−ヒドロキシエチルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａｒが、場合により置換されているフェニルまたは場合により置換されているピリミジニルであり；
Ｑが、ＣＨ2であり；
Ｒ2が、水素であり；
Ｒ3およびＲ4が、互いに独立に、水素、Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシＣ1-8アルキル、またはＣ1-8アルコキシＣ1-8アルキルであり；
Ｒ9が、メチル、エチル、ヒドロキシ、メトキシ、オキソ（＝Ｏ）、ハロ、およびシアノから選択され；
Ｒ9aおよびＲ9bが、水素、メチルおよびエチルより選択され；
ｎが、１であり；
ｐが、０または１である、
請求項１および２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが、Ｎであり、Ｙが、ＣＲ9bである、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
ＸおよびＹの双方が、Ｎである、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
Ｘが、Ｎ+Ｒ9aＺ-であり、Ｙが、ＣＲ9bである、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
Ｕcが、（IIIａ）：
【化４】
（式中、Ｒ10は、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、シアノ、およびＣ1-4アルコキシより選択され；ｍは、０、１、または２である）
である、請求項１および２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
Ｕcが、（IIIｂ）：
【化５】
（式中、Ｒ10は、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、シアノ、およびＣ1-4アルコキシより選択され；ｍは、０、１、または２である）
である、請求項１および２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
Ａｒが、ハロ、Ｃ1-8アルキル、ヘテロアルキル、Ｃ1-8アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1-8アルキルスルホニル、および場合により置換されているフェニルからなる群より選択される１個、２個または３個の置換基で場合により置換されているフェニルまたはピリミジニルであり；
Ｑが、ＣＨ2であり；
Ｒ2が、水素であり；
Ｒ3が、水素であり；
Ｒ4が、メチル、エチル、１−メチルエチル、イソプロピル、１−ヒドロキシエチルまたは２−ヒドロキシエチルであり；
Ｒ9が、Ｃ1-4アルキル、オキソ（＝Ｏ）、ハロゲン、およびヒドロキシから選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｕcが、（IIIｃ）：
【化６】
（式中、Ｒ10は、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、シアノ、およびＣ1-4アルコキシより選択され；ｍは、０、１、または２である）
である、請求項１および２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ2およびＲ3が、水素であり；
Ｒ4が、メチル、エチル、１−メチルエチル、イソプロピル、１−ヒドロキシエチルまたは２−ヒドロキシエチルである、
請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｕcが、（IIIｄ）：
【化７】
（式中、Ｒ10は、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、シアノ、およびＣ1-4アルコキシより選択され；ｍは、０、１、または２である）
である、請求項１および２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
Ｕcが、（IIIｅ）：
【化８】
（式中、Ｒ10は、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、シアノ、およびＣ1-4アルコキシより選択され；ｍは、０、１、または２である）
である、請求項１および２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５】
Ｕcが、（IIIｆ）：
【化９】
（式中、Ｒ10は、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、シアノ、およびＣ1-4アルコキシより選択され；ｍは、０、１、または２である）
である、請求項１および２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
式（Ｉａ）：
【化１０】
〔式中：
Ｘは、ＮまたはＮ+Ｒ9aＺ-であり；Ｙは、ＣＲ9aまたはＮであり；
Ｚは、薬学的に許容されうるアニオンであり；
Ｒ2およびＲ3は、水素であり；
Ｒ9aは、水素またはＣ1-4アルキルであり；
Ｒ21、Ｒ22、およびＲ23は、フェニル環の任意の結合可能な炭素原子に結合しており、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ1-4アルキルスルホニル、アミノ、およびアルキルアミノより独立に選択され；
ｎは、１であり；
Ｕc、Ｑ、Ｐ、Ｒ4およびＲ9は、請求項１または２で定義されたとおりである〕
を有する、請求項１および２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１７】
Ｑが、ＣＨ2である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ21、Ｒ22、およびＲ23、ならびにそれらが結合しているフェニル環が、４−クロロフェニルまたは３，４−ジクロロフェニルを形成し；
Ｒ4が、メチル、エチル、１−メチルエチル、イソプロピル、１−ヒドロキシエチルまたは２−ヒドロキシエチルであり；
ｐが、０または１である、
請求項１６および１７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１９】
Ｕcが、
【化１１】
（式中、Ｒ10は、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、シアノ、およびＣ1-4アルコキシより選択され；ｍは、０、１、または２である）
からなる群より選択される、請求項１６、１７および１８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２０】
治療有効量の請求項１〜１９のいずれか一項記載の化合物またはその塩と薬学的に許容しうる賦形剤とを含有する医薬組成物。
【請求項２１】
医学的な治療または診断において使用するための、請求項１〜１９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２２】
ＣＣＲ−３受容体アンタゴニストにより処置可能な疾患の処置のための、請求項１〜１９のいずれか一項記載の化合物の１つ以上またはその塩を含む医薬の製造のための、請求項１〜１９のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩の使用。
【請求項２３】
疾患が喘息である、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
特に新規な化合物、中間体、医薬、使用および方法に関して明細書に記載の発明。
【公表番号】特表２００７−５０９０９５（Ｐ２００７−５０９０９５Ａ）
【公表日】平成１９年４月１２日（２００７．４．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５３６００５（Ｐ２００６−５３６００５）
【出願日】平成１６年１０月１４日（２００４．１０．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／０１１５４５
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０４０１２９
【国際公開日】平成１７年５月６日（２００５．５．６）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年４月１２日（２００７．４．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年１０月１４日（２００４．１０．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／０１１５４５
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０４０１２９
【国際公開日】平成１７年５月６日（２００５．５．６）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]