D−アミノ酸オキシダーゼ阻害剤
本発明は、酵素D−アミノ酸オキシダーゼの新規阻害剤を提供する。本発明の化合物は、D−セリンレベルおよび/またはその酸化生成物の調節が症状の軽減に有効な、疾患および/または状態の治療または予防に有用である。本発明は、学習、記憶および/または認知力を向上させる方法をさらに提供する。例えば、本発明は、アルツハイマー病などの神経変性疾患に関連する記憶喪失および/または認知を治療または予防する方法を提供する。本発明は、神経変性疾患に特徴的な神経機能喪失を予防する方法をさらに提供する。さらに、神経精神病(例えば統合失調症)を治療または予防する方法ならびに疼痛および運動失調を治療または予防する方法を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(VI)による構造を有する化合物
【化1】
[式中、
Zは、OおよびSから選択されたメンバーであり;
X、QおよびYは、−CR1R2−、C=O、C=S、C=NR3およびC=CR40R41から独立して選択されたメンバーであり、
ただし、X、QおよびYのうちの少なくとも1つは、−CH2−以外であり、
XおよびQは、任意選択により結合して3、4または5員環を形成し;
YおよびQは、任意選択により結合して3、4または5員環を形成し;
XおよびYは、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択により結合して5〜7員環を形成して、二環式のサブ構造を形成し;
R3は、H、OR12、アシル、NR12R13、SO2R13、SOR13、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルから選択されたメンバーであり、
R12およびR13は、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルから独立して選択されたメンバーであり;
R4は、H、CF3、F、Cl、Br、CN、OR14、NR14R15、C4〜C6の非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のヘテロアリールアルキル、シクロアルキルで置換したアルキルおよびヘテロシクロアルキルで置換したアルキルから選択されたメンバーであり、
R14およびR15は、H、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルから独立して選択されたメンバーであり;
各R1、各R2、各R40および各R41は、H、ハロゲン、CN、CF3、アシル、C(O)OR14’、C(O)NR14’R15’、OR14’、S(O)2OR14’、S(O)pR14’、SO2NR14’R15’、NR14’R15’、NR14’C(O)R15’、NR14’S(O)2R15’、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルから独立して選択されたメンバーであり、
隣接するR1およびR2は、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択により結合して3、4または5員環を形成し;
pは、0〜2から選択された整数であり;
R14’およびR15’は、H、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルから独立して選択されたメンバーであり、R14およびR15は、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択により結合して5〜7員環を形成し;
R6は、OHおよびO−X+から選択されたメンバーであり、X+は陽イオンである]
ならびにその任意の鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ混合物、鏡像異性体に富む混合物、および鏡像異性的に純粋な形態。
【請求項2】
R1、R2、R3、R40およびR41のうちの少なくとも1つが以下の式を有する、請求項1に記載の化合物
【化2】
[式中、
R50は、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキルおよび縮合環系から選択されたメンバーであり;
L1は、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルから選択されたメンバーである、リンカー部分である]。
【請求項3】
R1、R2およびR3のうちの少なくとも1つが、以下から選択されたメンバーである式を有する、請求項2に記載の化合物
【化3】
[式中、
nは、1〜5の整数であり;
各Eは、−O−、−S−、−NR43−、−C(O)NR43−、−NR43C(O)−、−S(O)2NR43−および−NR43S(O)2−から独立して選択されたメンバーであり、各R43は、H、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルから独立して選択されたメンバーであり;
R16およびR17は、H、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルから独立して選択されたメンバーであり、
R1、R16およびR17のうちの2つまたはR2、R16およびR17のうちの2つは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意選択により結合して3〜7員環を形成し、前記環は、置換または非置換のシクロアルキルおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルから選択されたメンバーであり、前記環は、任意選択により、R50と縮合している]。
【請求項4】
(CR16R17)nが、−CH2−、−CH2CH2−および−CH2CH2CH2−から選択されたメンバーである、請求項3に記載の化合物。
【請求項5】
R50が、置換または非置換のアリールおよび置換または非置換のヘテロアリールから選択されたメンバーである、請求項3に記載の化合物。
【請求項6】
前記置換または非置換のアリールが以下の式を有する、請求項5に記載の化合物
【化4】
[式中、
mは、0〜5の整数であり;
各R5は、H、ハロゲン、CN、CF3、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、C(O)OR18、OC(O)R18、NR18R19、C(O)NR18R19、NR18C(O)R20、NR18SO2R20、S(O)2R20、S(O)R20、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルから独立して選択されたメンバーであり、隣接するR5は、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択により結合して環を形成し、前記環は、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリールおよび置換または非置換のヘテロアリールから選択されたメンバーであり、
R18およびR19は、H、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルから独立して選択されたメンバーであり;
R20は、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルから選択されたメンバーであり;
R18、R19およびR20のうちの2つは、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択により結合して5〜7員環を形成する]。
【請求項7】
以下から選択されたメンバーである式を有する、請求項1に記載の化合物。
【化5】
【請求項8】
以下から選択されたメンバーである式を有する、請求項7に記載の化合物。
【化6】
【請求項9】
以下から選択された構造を有する、請求項8に記載の化合物
【化7】
[式中、R30およびR31は、H、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルから独立して選択されたメンバーである]。
【請求項10】
R30およびR31のうちの少なくとも1つが以下の式を有する、請求項9に記載の化合物
【化8】
[式中、
R55は、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキルおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルから選択されたメンバーであり;
各nは、0〜5の整数であり;
各R32および各R33は、H、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルから独立して選択されたメンバーであり、
R32およびR33は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意選択により結合して3〜7員環を形成し、これは、任意選択により、R55と縮合している]。
【請求項11】
以下の式を有する、請求項1に記載の化合物
【化9】
[式中、
R1およびR2のうちの少なくとも1つは、H以外であり;
隣接するR1およびR2は、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択により結合して3、4または5員環を形成する]。
【請求項12】
以下から選択されたメンバーである式を有する、請求項11に記載の化合物
【化10】
[式中、R1はH以外である]。
【請求項13】
R1が置換または非置換のアルキルである、請求項12に記載の化合物。
【請求項14】
R1が、置換または非置換のメチル、置換または非置換のエチル、置換または非置換のn−プロピル、置換または非置換のイソプロピル、置換または非置換のn−ブチルおよび置換または非置換のイソブチルから選択されたメンバーである、請求項13に記載の化合物。
【請求項15】
R1が、アリールで置換されたアルキルまたはヘテロアリールで置換されたアルキルである、請求項13に記載の化合物。
【請求項16】
前記アルキルが、置換または非置換のシクロアルキルおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルから選択されたメンバーで置換されている、請求項13に記載の化合物。
【請求項17】
X、QおよびYのうちの少なくとも1つが、CHFまたはCF2である、請求項1に記載の化合物。
【請求項18】
以下から選択されたメンバーである式を有する、請求項17に記載の化合物。
【化11】
【請求項19】
ZがOである、請求項1に記載の化合物。
【請求項20】
R1およびR2が、H、F、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のヘテロアリールアルキル、シクロアルキルで置換したアルキルおよびヘテロシクロアルキルで置換したアルキルから独立して選択されたメンバーである、請求項1に記載の化合物。
【請求項21】
請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む薬剤組成物。
【請求項22】
請求項1に記載の化合物の第1の立体異性体および少なくとも1つの追加の立体異性体を含む組成物であって、前記第1の立体異性体が、前記少なくとも1つの追加の立体異性体に対して少なくとも80%の鏡像異性体またはジアステレオマー過剰で存在する組成物。
【請求項23】
それを必要としている対象に、治療有効量の式(I)による化合物
【化12】
[式中、
Zは、OおよびSから選択されたメンバーであり;
Aは、NR7、SおよびOから選択されたメンバーであり;
X、QおよびYは、O、S、NR3、CR1、−(CR1R2)q−、C=O、C=S、C=NR3およびC=CR40R41から独立して選択されたメンバーであり、qは、1および2から選択された整数であり、
ただし、Q、XおよびYが含まれる環は、非芳香環であり、
XおよびQは、任意選択により結合して3〜7員環を形成し;
YおよびQは、任意選択により結合して3〜7員環を形成し;
XおよびYは、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択により結合して5〜7員環を形成して、二環式のサブ構造を形成し;
R3およびR7は、H、OR12、アシル、NR12R13、SO2R13、SOR13、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルから独立して選択されたメンバーであり、
R12およびR13は、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルから独立して選択されたメンバーであり;
R4、各R1、各R2、各R40および各R41は、H、ハロゲン、CN、CF3、アシル、C(O)OR14、C(O)NR14R15、OR14、S(O)2OR14、S(O)pR14、SO2NR14R15、NR14R15、NR14C(O)R15、NR14S(O)2R15、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルから独立して選択されたメンバーであり、R1およびR2は、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択により結合して3〜7員環を形成し、
pは、0〜2から選択された整数であり;
R14およびR15は、H、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルから独立して選択されたメンバーであり;
R14およびR15は、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択により結合して5〜7員環を形成し;
R6は、OR8、O−X+、NR9R10、NR9NR9’R10、NR9OR10、NR9SO2R11から選択されたメンバーであり、X+は陽イオンであり;およびR6およびR7は、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択により結合して5〜7員環を形成し、
R8は、H、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキルおよび単一の負電荷からなる群から選択されたメンバーであり;
R9、R9’およびR10は、H、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルから独立して選択されたメンバーであり;
R11は、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルから選択されたメンバーであり;
R8、R9、R9’、R10およびR11のうちの少なくとも2つは、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択により結合して5〜7員環を形成する]
ならびにその任意の鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ混合物、鏡像異性体に富む混合物、および鏡像異性的に純粋な形態を投与することを含む、神経障害、疼痛、運動失調および痙攣から選択されたメンバーである状態を治療または予防する方法。
【請求項24】
AがNR7である、請求項23に記載の方法。
【請求項25】
R7がHである、請求項24に記載の方法。
【請求項26】
R6が、OR8またはO−X+である、請求項23に記載の方法。
【請求項27】
R8が、Hおよび単一の負電荷から選択されたメンバーである、請求項26に記載の方法。
【請求項28】
R1およびR2が、H、F、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のヘテロアリールアルキル、置換または非置換のシクロアルキルで置換したアルキルおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルで置換したアルキルから独立して選択されたメンバーである、請求項23に記載の方法。
【請求項29】
X、QおよびYのうちの少なくとも1つが−CH2−以外である、請求項23に記載の方法。
【請求項30】
前記化合物が式(VI)による構造を有するもの:
【化13】
[式中、
Zは、OおよびSから選択されたメンバーであり;
X、QおよびYは、−CR1R2−、C=O、C=S、C=NR3およびC=CR40R41から独立して選択されたメンバーであり、
ただし、X、QおよびYのうちの少なくとも1つは、−CH2−以外であり、
XおよびQは、任意選択により結合して3、4または5員環を形成し;
YおよびQは、任意選択により結合して3、4または5員環を形成し;
XおよびYは、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択により結合して5〜7員環を形成して、二環式のサブ構造を形成し;
R3は、H、OR12、アシル、NR12R13、SO2R13、SOR13、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルから選択されたメンバーであり、
R12およびR13は、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルから独立して選択されたメンバーであり;
R4は、H、CF3、F、Cl、Br、CN、OR14、NR14R15、C4〜C6の非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のヘテロアリールアルキル、シクロアルキルで置換したアルキルおよびヘテロシクロアルキルで置換したアルキルから選択されたメンバーであり、
R14およびR15は、H、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルから独立して選択されたメンバーであり;
各R1、各R2、各R40および各R41は、H、ハロゲン、CN、CF3、アシル、C(O)OR14’、C(O)NR14’R15’、OR14’、S(O)2OR14’、S(O)pR14’、SO2NR14’R15’、NR14’R15’、NR14’C(O)R15’、NR14’S(O)2R15’、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルから独立して選択されたメンバーであり、
R1およびR2は、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択により結合して3、4または5員環を形成し;
pは、0〜2から選択された整数であり;
R14’およびR15’は、H、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルから独立して選択されたメンバーであり、R14およびR15は、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択により結合して5〜7員環を形成し;
R6は、OHおよびO−X+から選択されたメンバーであり、X+は陽イオンである]、
ならびにその任意の鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ混合物、鏡像異性体に富む混合物、および鏡像異性的に純粋な形態である、請求項23に記載の方法。
【請求項31】
前記神経障害が神経変性疾患である、請求項23に記載の方法。
【請求項32】
前記神経変性疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病および筋萎縮性側索硬化症から選択されたメンバーである、請求項31に記載の方法。
【請求項33】
前記神経障害が神経精神病である、請求項23に記載の方法。
【請求項34】
前記神経精神病が統合失調症である、請求項33に記載の方法。
【請求項35】
前記疼痛が神経因性疼痛である、請求項23に記載の方法。
【請求項36】
前記疼痛が、糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛、脊髄損傷誘発性疼痛、神経因性癌疼痛、HIV/AIDS誘発性疼痛、幻肢痛、三叉神経痛、複合性局所疼痛症候群、慢性偏頭痛、線維筋痛症および腰痛から選択されたメンバーである、請求項23に記載の方法。
【請求項37】
前記対象に、ガバペンチンおよびプレガバリンから選択された少なくとも1つのメンバーを併用投与することをさらに含む、請求項23に記載の方法。
【請求項38】
前記対象に、NMDA神経伝達のモジュレーターを併用投与することをさらに含む、請求項23に記載の方法。
【請求項39】
前記モジュレーターが、D−セリン、シクロセリンおよびその類似体から選択されたメンバーである、請求項38に記載の方法。
【請求項40】
哺乳動物対象において認知力を向上させる方法であって、前記対象に、有効量の請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することを含む方法。
【請求項41】
前記対象が神経障害と診断されている、請求項40に記載の方法。
【請求項42】
前記神経障害が神経変性疾患である、請求項41に記載の方法。
【請求項43】
前記対象が、脳損傷または脊髄損傷と診断されている、請求項40に記載の方法。
【請求項44】
前記対象が、ストレス、睡眠不足または概日リズムの乱れの陰性症状の軽減を必要としている、請求項40に記載の方法。
【請求項45】
D−アミノ酸オキシダーゼ(DAAO)活性を阻害する方法であって、前記DAAOを請求項1に記載の化合物と接触させることを含む方法。
【請求項46】
前記DAAOが哺乳動物細胞内に位置する、請求項45に記載の方法。
【請求項47】
前記哺乳動物細胞が哺乳動物の中枢または末梢神経系内に位置する、請求項46に記載の方法。
【請求項48】
前記哺乳動物に有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む、哺乳動物の脳中のD−セリンレベルを増加させる方法。
【請求項1】
式(VI)による構造を有する化合物
【化1】
[式中、
Zは、OおよびSから選択されたメンバーであり;
X、QおよびYは、−CR1R2−、C=O、C=S、C=NR3およびC=CR40R41から独立して選択されたメンバーであり、
ただし、X、QおよびYのうちの少なくとも1つは、−CH2−以外であり、
XおよびQは、任意選択により結合して3、4または5員環を形成し;
YおよびQは、任意選択により結合して3、4または5員環を形成し;
XおよびYは、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択により結合して5〜7員環を形成して、二環式のサブ構造を形成し;
R3は、H、OR12、アシル、NR12R13、SO2R13、SOR13、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルから選択されたメンバーであり、
R12およびR13は、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルから独立して選択されたメンバーであり;
R4は、H、CF3、F、Cl、Br、CN、OR14、NR14R15、C4〜C6の非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のヘテロアリールアルキル、シクロアルキルで置換したアルキルおよびヘテロシクロアルキルで置換したアルキルから選択されたメンバーであり、
R14およびR15は、H、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルから独立して選択されたメンバーであり;
各R1、各R2、各R40および各R41は、H、ハロゲン、CN、CF3、アシル、C(O)OR14’、C(O)NR14’R15’、OR14’、S(O)2OR14’、S(O)pR14’、SO2NR14’R15’、NR14’R15’、NR14’C(O)R15’、NR14’S(O)2R15’、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルから独立して選択されたメンバーであり、
隣接するR1およびR2は、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択により結合して3、4または5員環を形成し;
pは、0〜2から選択された整数であり;
R14’およびR15’は、H、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルから独立して選択されたメンバーであり、R14およびR15は、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択により結合して5〜7員環を形成し;
R6は、OHおよびO−X+から選択されたメンバーであり、X+は陽イオンである]
ならびにその任意の鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ混合物、鏡像異性体に富む混合物、および鏡像異性的に純粋な形態。
【請求項2】
R1、R2、R3、R40およびR41のうちの少なくとも1つが以下の式を有する、請求項1に記載の化合物
【化2】
[式中、
R50は、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキルおよび縮合環系から選択されたメンバーであり;
L1は、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルから選択されたメンバーである、リンカー部分である]。
【請求項3】
R1、R2およびR3のうちの少なくとも1つが、以下から選択されたメンバーである式を有する、請求項2に記載の化合物
【化3】
[式中、
nは、1〜5の整数であり;
各Eは、−O−、−S−、−NR43−、−C(O)NR43−、−NR43C(O)−、−S(O)2NR43−および−NR43S(O)2−から独立して選択されたメンバーであり、各R43は、H、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルから独立して選択されたメンバーであり;
R16およびR17は、H、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルから独立して選択されたメンバーであり、
R1、R16およびR17のうちの2つまたはR2、R16およびR17のうちの2つは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意選択により結合して3〜7員環を形成し、前記環は、置換または非置換のシクロアルキルおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルから選択されたメンバーであり、前記環は、任意選択により、R50と縮合している]。
【請求項4】
(CR16R17)nが、−CH2−、−CH2CH2−および−CH2CH2CH2−から選択されたメンバーである、請求項3に記載の化合物。
【請求項5】
R50が、置換または非置換のアリールおよび置換または非置換のヘテロアリールから選択されたメンバーである、請求項3に記載の化合物。
【請求項6】
前記置換または非置換のアリールが以下の式を有する、請求項5に記載の化合物
【化4】
[式中、
mは、0〜5の整数であり;
各R5は、H、ハロゲン、CN、CF3、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、C(O)OR18、OC(O)R18、NR18R19、C(O)NR18R19、NR18C(O)R20、NR18SO2R20、S(O)2R20、S(O)R20、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルから独立して選択されたメンバーであり、隣接するR5は、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択により結合して環を形成し、前記環は、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリールおよび置換または非置換のヘテロアリールから選択されたメンバーであり、
R18およびR19は、H、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルから独立して選択されたメンバーであり;
R20は、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルから選択されたメンバーであり;
R18、R19およびR20のうちの2つは、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択により結合して5〜7員環を形成する]。
【請求項7】
以下から選択されたメンバーである式を有する、請求項1に記載の化合物。
【化5】
【請求項8】
以下から選択されたメンバーである式を有する、請求項7に記載の化合物。
【化6】
【請求項9】
以下から選択された構造を有する、請求項8に記載の化合物
【化7】
[式中、R30およびR31は、H、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルから独立して選択されたメンバーである]。
【請求項10】
R30およびR31のうちの少なくとも1つが以下の式を有する、請求項9に記載の化合物
【化8】
[式中、
R55は、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキルおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルから選択されたメンバーであり;
各nは、0〜5の整数であり;
各R32および各R33は、H、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルから独立して選択されたメンバーであり、
R32およびR33は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意選択により結合して3〜7員環を形成し、これは、任意選択により、R55と縮合している]。
【請求項11】
以下の式を有する、請求項1に記載の化合物
【化9】
[式中、
R1およびR2のうちの少なくとも1つは、H以外であり;
隣接するR1およびR2は、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択により結合して3、4または5員環を形成する]。
【請求項12】
以下から選択されたメンバーである式を有する、請求項11に記載の化合物
【化10】
[式中、R1はH以外である]。
【請求項13】
R1が置換または非置換のアルキルである、請求項12に記載の化合物。
【請求項14】
R1が、置換または非置換のメチル、置換または非置換のエチル、置換または非置換のn−プロピル、置換または非置換のイソプロピル、置換または非置換のn−ブチルおよび置換または非置換のイソブチルから選択されたメンバーである、請求項13に記載の化合物。
【請求項15】
R1が、アリールで置換されたアルキルまたはヘテロアリールで置換されたアルキルである、請求項13に記載の化合物。
【請求項16】
前記アルキルが、置換または非置換のシクロアルキルおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルから選択されたメンバーで置換されている、請求項13に記載の化合物。
【請求項17】
X、QおよびYのうちの少なくとも1つが、CHFまたはCF2である、請求項1に記載の化合物。
【請求項18】
以下から選択されたメンバーである式を有する、請求項17に記載の化合物。
【化11】
【請求項19】
ZがOである、請求項1に記載の化合物。
【請求項20】
R1およびR2が、H、F、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のヘテロアリールアルキル、シクロアルキルで置換したアルキルおよびヘテロシクロアルキルで置換したアルキルから独立して選択されたメンバーである、請求項1に記載の化合物。
【請求項21】
請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む薬剤組成物。
【請求項22】
請求項1に記載の化合物の第1の立体異性体および少なくとも1つの追加の立体異性体を含む組成物であって、前記第1の立体異性体が、前記少なくとも1つの追加の立体異性体に対して少なくとも80%の鏡像異性体またはジアステレオマー過剰で存在する組成物。
【請求項23】
それを必要としている対象に、治療有効量の式(I)による化合物
【化12】
[式中、
Zは、OおよびSから選択されたメンバーであり;
Aは、NR7、SおよびOから選択されたメンバーであり;
X、QおよびYは、O、S、NR3、CR1、−(CR1R2)q−、C=O、C=S、C=NR3およびC=CR40R41から独立して選択されたメンバーであり、qは、1および2から選択された整数であり、
ただし、Q、XおよびYが含まれる環は、非芳香環であり、
XおよびQは、任意選択により結合して3〜7員環を形成し;
YおよびQは、任意選択により結合して3〜7員環を形成し;
XおよびYは、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択により結合して5〜7員環を形成して、二環式のサブ構造を形成し;
R3およびR7は、H、OR12、アシル、NR12R13、SO2R13、SOR13、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルから独立して選択されたメンバーであり、
R12およびR13は、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルから独立して選択されたメンバーであり;
R4、各R1、各R2、各R40および各R41は、H、ハロゲン、CN、CF3、アシル、C(O)OR14、C(O)NR14R15、OR14、S(O)2OR14、S(O)pR14、SO2NR14R15、NR14R15、NR14C(O)R15、NR14S(O)2R15、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルから独立して選択されたメンバーであり、R1およびR2は、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択により結合して3〜7員環を形成し、
pは、0〜2から選択された整数であり;
R14およびR15は、H、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルから独立して選択されたメンバーであり;
R14およびR15は、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択により結合して5〜7員環を形成し;
R6は、OR8、O−X+、NR9R10、NR9NR9’R10、NR9OR10、NR9SO2R11から選択されたメンバーであり、X+は陽イオンであり;およびR6およびR7は、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択により結合して5〜7員環を形成し、
R8は、H、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキルおよび単一の負電荷からなる群から選択されたメンバーであり;
R9、R9’およびR10は、H、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルから独立して選択されたメンバーであり;
R11は、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルから選択されたメンバーであり;
R8、R9、R9’、R10およびR11のうちの少なくとも2つは、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択により結合して5〜7員環を形成する]
ならびにその任意の鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ混合物、鏡像異性体に富む混合物、および鏡像異性的に純粋な形態を投与することを含む、神経障害、疼痛、運動失調および痙攣から選択されたメンバーである状態を治療または予防する方法。
【請求項24】
AがNR7である、請求項23に記載の方法。
【請求項25】
R7がHである、請求項24に記載の方法。
【請求項26】
R6が、OR8またはO−X+である、請求項23に記載の方法。
【請求項27】
R8が、Hおよび単一の負電荷から選択されたメンバーである、請求項26に記載の方法。
【請求項28】
R1およびR2が、H、F、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のヘテロアリールアルキル、置換または非置換のシクロアルキルで置換したアルキルおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルで置換したアルキルから独立して選択されたメンバーである、請求項23に記載の方法。
【請求項29】
X、QおよびYのうちの少なくとも1つが−CH2−以外である、請求項23に記載の方法。
【請求項30】
前記化合物が式(VI)による構造を有するもの:
【化13】
[式中、
Zは、OおよびSから選択されたメンバーであり;
X、QおよびYは、−CR1R2−、C=O、C=S、C=NR3およびC=CR40R41から独立して選択されたメンバーであり、
ただし、X、QおよびYのうちの少なくとも1つは、−CH2−以外であり、
XおよびQは、任意選択により結合して3、4または5員環を形成し;
YおよびQは、任意選択により結合して3、4または5員環を形成し;
XおよびYは、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択により結合して5〜7員環を形成して、二環式のサブ構造を形成し;
R3は、H、OR12、アシル、NR12R13、SO2R13、SOR13、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルから選択されたメンバーであり、
R12およびR13は、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルから独立して選択されたメンバーであり;
R4は、H、CF3、F、Cl、Br、CN、OR14、NR14R15、C4〜C6の非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のヘテロアリールアルキル、シクロアルキルで置換したアルキルおよびヘテロシクロアルキルで置換したアルキルから選択されたメンバーであり、
R14およびR15は、H、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルから独立して選択されたメンバーであり;
各R1、各R2、各R40および各R41は、H、ハロゲン、CN、CF3、アシル、C(O)OR14’、C(O)NR14’R15’、OR14’、S(O)2OR14’、S(O)pR14’、SO2NR14’R15’、NR14’R15’、NR14’C(O)R15’、NR14’S(O)2R15’、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルから独立して選択されたメンバーであり、
R1およびR2は、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択により結合して3、4または5員環を形成し;
pは、0〜2から選択された整数であり;
R14’およびR15’は、H、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールおよび置換または非置換のヘテロシクロアルキルから独立して選択されたメンバーであり、R14およびR15は、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択により結合して5〜7員環を形成し;
R6は、OHおよびO−X+から選択されたメンバーであり、X+は陽イオンである]、
ならびにその任意の鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ混合物、鏡像異性体に富む混合物、および鏡像異性的に純粋な形態である、請求項23に記載の方法。
【請求項31】
前記神経障害が神経変性疾患である、請求項23に記載の方法。
【請求項32】
前記神経変性疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病および筋萎縮性側索硬化症から選択されたメンバーである、請求項31に記載の方法。
【請求項33】
前記神経障害が神経精神病である、請求項23に記載の方法。
【請求項34】
前記神経精神病が統合失調症である、請求項33に記載の方法。
【請求項35】
前記疼痛が神経因性疼痛である、請求項23に記載の方法。
【請求項36】
前記疼痛が、糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛、脊髄損傷誘発性疼痛、神経因性癌疼痛、HIV/AIDS誘発性疼痛、幻肢痛、三叉神経痛、複合性局所疼痛症候群、慢性偏頭痛、線維筋痛症および腰痛から選択されたメンバーである、請求項23に記載の方法。
【請求項37】
前記対象に、ガバペンチンおよびプレガバリンから選択された少なくとも1つのメンバーを併用投与することをさらに含む、請求項23に記載の方法。
【請求項38】
前記対象に、NMDA神経伝達のモジュレーターを併用投与することをさらに含む、請求項23に記載の方法。
【請求項39】
前記モジュレーターが、D−セリン、シクロセリンおよびその類似体から選択されたメンバーである、請求項38に記載の方法。
【請求項40】
哺乳動物対象において認知力を向上させる方法であって、前記対象に、有効量の請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することを含む方法。
【請求項41】
前記対象が神経障害と診断されている、請求項40に記載の方法。
【請求項42】
前記神経障害が神経変性疾患である、請求項41に記載の方法。
【請求項43】
前記対象が、脳損傷または脊髄損傷と診断されている、請求項40に記載の方法。
【請求項44】
前記対象が、ストレス、睡眠不足または概日リズムの乱れの陰性症状の軽減を必要としている、請求項40に記載の方法。
【請求項45】
D−アミノ酸オキシダーゼ(DAAO)活性を阻害する方法であって、前記DAAOを請求項1に記載の化合物と接触させることを含む方法。
【請求項46】
前記DAAOが哺乳動物細胞内に位置する、請求項45に記載の方法。
【請求項47】
前記哺乳動物細胞が哺乳動物の中枢または末梢神経系内に位置する、請求項46に記載の方法。
【請求項48】
前記哺乳動物に有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む、哺乳動物の脳中のD−セリンレベルを増加させる方法。
【公表番号】特表2010−516697(P2010−516697A)
【公表日】平成22年5月20日(2010.5.20)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2009−546554(P2009−546554)
【出願日】平成20年1月18日(2008.1.18)
【国際出願番号】PCT/US2008/051507
【国際公開番号】WO2008/089453
【国際公開日】平成20年7月24日(2008.7.24)
【出願人】(500114922)セプラコール インク. (14)
【氏名又は名称原語表記】Sepracor Inc.
【Fターム(参考)】
【公表日】平成22年5月20日(2010.5.20)
【国際特許分類】
【出願日】平成20年1月18日(2008.1.18)
【国際出願番号】PCT/US2008/051507
【国際公開番号】WO2008/089453
【国際公開日】平成20年7月24日(2008.7.24)
【出願人】(500114922)セプラコール インク. (14)
【氏名又は名称原語表記】Sepracor Inc.
【Fターム(参考)】
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