【課題】 ＨＣＶポリメラーゼ酵素の阻害剤として使用される化合物の製造で使用される改善された方法および中間化合物を提供すること。
【解決手段】 本発明は、式
【化１】


の化合物の製造で使用される方法および化合物に関する。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉａ）
【化１】

［式中、
Ｒ¹は、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルまたはＣ₃〜Ｃ₆シクロアルキルであり、
Ｒ^2a、Ｒ^2b、およびＲ^2cは、それぞれ、水素、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、−ＯＲ^12a、−ＣＦ₃、−ＣＮ、および−ＮＲ^12aＲ^12bから独立に選択され、
Ｒ⁴は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−（ＣＲ⁹Ｒ¹⁰）_nＲ¹¹、−ＣＦ₃、ハロゲン、−ＯＲ^12a、−ＣＮ、および−ＮＲ^12aＲ^12bから選択され、
Ｒ⁵は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−（ＣＲ⁹Ｒ¹⁰）_nＲ¹¹、−ＣＦ₃、ハロゲン、−ＯＲ^12a、−ＣＮ、および−ＮＲ^12aＲ^12bから選択され、
Ｒ⁶は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−（ＣＲ⁹Ｒ¹⁰）_nＲ¹¹、−ＣＦ₃、ハロゲン、−ＯＲ^12a、−ＣＮ、および−ＮＲ^12aＲ^12bから選択され、
Ｒ⁷は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−（ＣＲ⁹Ｒ¹⁰）_nＲ¹¹、−ＣＦ₃、ハロゲン、−ＯＲ^12a、−ＣＮ、および−ＮＲ^12aＲ^12bから選択され、
各Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、水素およびＣ₁〜Ｃ₆アルキルから独立に選択されるか、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、それらが結合している炭素原子と共に、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル基を形成し、
各Ｒ¹¹は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ハロゲン、−ＯＲ^12a、−ＣＮ、−ＣＦ₃、および−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰から独立に選択され、
各Ｒ^12aおよびＲ^12bは、水素およびＣ₁〜Ｃ₆アルキルから独立に選択され、そして
各ｎは、独立に選択され、０から５までの整数である］
の化合物の製造方法であって、
ａ）式（Ｖ）（式中、Ｒ¹は、上記定義の通りである）の化合物を式（Ｘ）（式中、Ｒ¹³は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−Ｓｉ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）₃、または−ＣＨ₂（Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリール）であり、該Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリール基は、場合により、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−ＯＨ、−ＯＣＨ₃、および−Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）₂から選択される少なくとも１つの置換基で置換されている）の化合物の陰イオンで、処理して式（ＩＶ）の化合物を得ること、
【化２】

ｂ）式（ＩＶ）の化合物を加水分解して式（ＩＶ）（式中、Ｒ¹³は、水素である）の化合物を得ること、
ｃ）式（ＩＶ）の化合物を試薬の組合せで処理して式（ＩＩＩ）（式中、Ｐ¹は、水素または適当な保護基であり、Ｒ¹⁴は、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルまたは−ＣＨ₂（Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリール）であり、該Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリール基は、場合により、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−ＯＨ、−ＯＣＨ₃、および−Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）₂から選択される少なくとも１つの置換基で置換されている）の化合物を得ること、
【化３】

ｄ）式（ＩＩＩ）の化合物を酸または塩基で処理して式（ＩＩ）の化合物を得ること、および
【化４】

ｅ）式（ＩＩ）の化合物を式（Ｉｘａ）の化合物で処理して式（Ｉａ）の化合物を得ること
を含む上記方法。
【化５】

【請求項２】
式（Ｉａ）の化合物において、Ｒ¹は、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキルである請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式（Ｉａ）の化合物において、Ｒ¹は、シクロペンチルである請求項２に記載の方法。
【請求項４】
式（Ｉａ）の化合物において、
Ｒ^2aは、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルであり、
Ｒ^2bは、水素であり、
Ｒ^2cは、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルであり、
Ｒ⁴は、水素であり、
Ｒ⁵は、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルであり、
Ｒ⁶は、水素であり、そして
Ｒ⁷は、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルである
請求項３に記載の方法。
【請求項５】
式（Ｉａ）の化合物において、Ｒ^2aおよびＲ^2cは、−ＣＨ₃であり、Ｒ^2bは、水素である請求項４に記載の方法。
【請求項６】
式（Ｉａ）の化合物は、
【化６】

である請求項５に記載の方法。
【請求項７】
式（ＩＶ）
【化７】

［式中、
Ｒ¹は、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルまたはＣ₃〜Ｃ₆シクロアルキルであり、
Ｒ⁴は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−（ＣＲ⁹Ｒ¹⁰）_nＲ¹¹、−ＣＦ₃、ハロゲン、−ＯＲ^12a、−ＣＮ、および−ＮＲ^12aＲ^12bから選択され、
Ｒ⁵は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−（ＣＲ⁹Ｒ¹⁰）_nＲ¹¹、−ＣＦ₃、ハロゲン、−ＯＲ^12a、−ＣＮ、および−ＮＲ^12aＲ^12bから選択され、
Ｒ⁶は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−（ＣＲ⁹Ｒ¹⁰）_nＲ¹¹、−ＣＦ₃、ハロゲン、−ＯＲ^12a、−ＣＮ、および−ＮＲ^12aＲ^12bから選択され、
Ｒ⁷は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−（ＣＲ⁹Ｒ¹⁰）_nＲ¹¹、−ＣＦ₃、ハロゲン、−ＯＲ^12a、−ＣＮ、および−ＮＲ^12aＲ^12bから選択され、
各Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、水素およびＣ₁〜Ｃ₆アルキルから独立に選択されるか、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、それらが結合している炭素原子と共に、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル基を形成し、
各Ｒ¹¹は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ハロゲン、−ＯＲ^12a、−ＣＮ、−ＣＦ₃、および−ＮＲ^12aＲ^12bから独立に選択され、
各Ｒ^12aおよびＲ^12bは、水素およびＣ₁〜Ｃ₆アルキルから独立に選択され、
Ｐ¹は、水素または適当な保護基であり、そして
各ｎは、独立に選択され、０から５までの整数である］
の立体異性体の豊富な化合物の製造方法であって、
ａ）式（ＩＶ）の化合物をキラル非ラセミ塩基で処理して、ジアステレオマー塩の混合物を形成すること、
ｂ）ジアステレオマー塩を互いに分離すること、および
ｃ）ジアステレオマー塩を式（ＩＶ）の立体異性体の豊富な化合物に変換すること
を含む上記方法。
【請求項８】
キラル非ラセミ塩基は、キラル非ラセミアミンである請求項７に記載の方法。
【請求項９】
キラル非ラセミアミンは、ｃｉｓ−１−アミノ−２−インダノール、シンコニジン、１−アミノインダン、ｔｅｒｔ−ロイシノール、２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール、α−メチルベンジルアミン、および２−アミノ−１−（４−ニトロフェニル）−１，３−プロパンジオールから選択される請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
キラル非ラセミアミンは、（１Ｒ，２Ｓ）−（＋）−ｃｉｓ−１−アミノ−２−インダノール、（−）−シンコニジン、（Ｒ）−１−アミノインダン、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ロイシノール、（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール、（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン、および（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−２−アミノ−１−（４−ニトロフェニル）−１，３−プロパンジオールから選択される請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
キラル非ラセミアミンは、（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−２−アミノ−１−（４−ニトロフェニル）−１，３−プロパンジオールである請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
式（ＩＶ）
【化８】

［式中、
Ｒ⁴は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−（ＣＲ⁹Ｒ¹⁰）_nＲ¹¹、−ＣＦ₃、ハロゲン、−ＯＲ^12a、−ＣＮ、および−ＮＲ^12aＲ^12bから選択され、
Ｒ⁵は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−（ＣＲ⁹Ｒ¹⁰）_nＲ¹¹、−ＣＦ₃、ハロゲン、−ＯＲ^12a、−ＣＮ、および−ＮＲ^12aＲ^12bから選択され、
Ｒ⁶は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−（ＣＲ⁹Ｒ¹⁰）_nＲ¹¹、−ＣＦ₃、ハロゲン、−ＯＲ^12a、−ＣＮ、および−ＮＲ^12aＲ^12bから選択され、
Ｒ⁷は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−（ＣＲ⁹Ｒ¹⁰）_nＲ¹¹、−ＣＦ₃、ハロゲン、−ＯＲ^12a、−ＣＮ、および−ＮＲ^12aＲ^12bから選択され、
各Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、水素およびＣ₁〜Ｃ₆アルキルから独立に選択されるか、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、それらが結合している炭素原子と共に、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル基を形成し、
各Ｒ¹¹は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ハロゲン、−ＯＲ^12a、−ＣＮ、−ＣＦ₃、および−ＮＲ^12aＲ^12bから独立に選択され、
各Ｒ^12aおよびＲ^12bは、水素およびＣ₁〜Ｃ₆アルキルから独立に選択され、
Ｒ¹³は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−Ｓｉ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）₃、または−ＣＨ₂（Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリール）であり、該Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリール基は、場合により、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−ＯＨ、−ＯＣＨ₃、および−Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）₂から選択される少なくとも１つの置換基で置換されており、
Ｐ¹は、水素または適当な保護基であり、そして
各ｎは、独立に選択され、０から５までの整数である］
の化合物。
【請求項１３】
Ｒ⁴は、水素であり、
Ｒ⁵は、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルであり、
Ｒ⁶は、水素であり、
Ｒ⁷は、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルであり、そして
Ｒ¹³は、水素またはＣ₁〜Ｃ₆アルキルである
請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ⁵およびＲ⁷は、−ＣＨ₂ＣＨ₃である請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
（Ｒ）−６−シクロペンチル−６−（２−（２，６−ジエチルピリジン−４−イル）エチル）−３−（（５，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）メチル）−４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロピラン−２−オンの結晶形態。

【図１】

【図２】

【図３】

【公開番号】特開２００７−５６０２２（Ｐ２００７−５６０２２Ａ）
【公開日】平成１９年３月８日（２００７．３．８）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２００６−２２６０３７（Ｐ２００６−２２６０３７）
【出願日】平成１８年８月２３日（２００６．８．２３）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．テフロン
２．ＷＩＮＤＯＷＳ
【出願人】（５０３０５３０１１）ファイザー　インコーポレイテッド (26)
【Ｆターム（参考）】