HCV感染を治療または予防するのに有用なピリジル置換複素環
本発明は、構造式(I)または(II)の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物またはN−オキシド;およびそれらのヒドロ異性体およびそれらの医薬組成物(これらは、HCVウイルスの複製および/または増殖を阻止する)に関し、ここで:該B環は、1個〜4個のヘテロ原子を含有する芳香環または非芳香環であり、ここで、X、Y、Zは、それぞれ、互いに別個に、C、CH、N、NR16、NR18、SまたはOから選択されるが、但し、XおよびYは、両方共にOになることはない;UおよびTは、それぞれ、互いに別個に、C、CHまたはNから選択される;Zは、Nまたは−CH−である;Aは、Nまたは−CR2−である;Bは、Nまたは−CR3−である;Dは、Nまたは−CR4−である;Eは、Nまたは−CR5−である;Gは、Nまたは−CR6−である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
(1.発明の分野)
本願は、出願番号第60/405,467号(これは、2002年8月23日に出願された)、出願番号第60/417,837号(これは、2002年10月11日に出願された)および出願番号第60/ 471,373号(これは、2003年5月15日に出願された)から、35 U.S.C.§119(e)に基づいて、優先権を主張しており、それらの内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【0002】
(2.発明の分野)
本発明は、C型肝炎(HCV)感染を治療または予防するのに有用なピリジル置換複素環およびそれらの組成物に関する。特に、本発明は、ヒトおよび動物におけるHCV感染を治療および/または予防することに向けた治療アプローチとして、HCVの複製および/または増殖を阻止するピリジル置換複素環および対応するヒドロ異性体、それらの組成物およびこのような化合物および組成物の使用に関する。
【背景技術】
【0003】
(3.発明の背景)
C型肝炎(HCV)感染は、世界的な規模での人類の健康問題であり、毎年、米国だけでも、約150,000人の新たな症列が報告されている。HCVは、一本鎖RNAウイルスであり、これは、非A、非B輸血後および移植後肝炎の殆どの症例で確認された病因物質であり、そして急性散発性肝炎の一般的な原因である(Chooら、Science 244:359,1989;Kuoら、Science 244:362,1989;およびAlterら、Current Perspective in Hepatology,p.83,1989)。HCVに感染した患者の50%を超える患者が慢性的に感染しており、その20%が20年以内に肝硬変を発症すると推定されている(Davisら、New Engl.J.Med.321:1501,1989;Alterら、Current Perspective in Hepatology,p.83,1989;Alterら、New Engl.J.Med.327:1899,1992;およびDienstag Gastroenterology 85:430,1983)。さらに、HCV感染の治療に利用できる唯一の治療法は、インターフェロン−α(INTRON(登録商標)A、PEG−INTRON(登録商標)A、Schering−Plough;ROFERON−A(登録商標)、Roche)である。しかしながら、殆どの患者は、これらの薬剤に応答せず、また、応答した患者のうちでも、治療を停止して6〜12ヶ月以内に再発する率が高い(Liangら、J.Med.Virol.40:69,1993)。リバビリンは、多くのRNAおよびDNAウイルスに対して広範囲の活性があるグアノシン類似物であるが、臨床試験において、インターフェロン−αと併用したとき、慢性的なHCV感染に対して有効であることが明らかとなっており(例えば、Poynardら、Lancet 352:1426−1432,1998;Reichardら、Lancet 351:83−87,1998を参照)、この併用療法は、最近、認可された(REBETRON,Schering−Plough)。しかしながら、その応答率は、依然として、50%を下まわる。従って、HCV感染を治療し予防する別の化合物が必要とされている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【0004】
(発明の要旨)
1局面では、本発明は、C型肝炎ウイルス(「HCV」)の複製および/または増殖の強力な阻害剤であるピリジル置換複素環を提供する。1実施態様では、これらの化合物は、構造式(I)のピリジル置換複素環およびそれらのB環ヒドロ異性体であり、これらは、以下の「コア」および番号付け規定を有する:
【0005】
【化1】
【0006】
ここで、該B環は、1個〜4個のヘテロ原子を含有する芳香環または非芳香環である。X、Y、Zは、それぞれ、互いに別個に、C、CH、N、NR16、NR18、SまたはOから選択され、そしてUおよびTは、それぞれ、互いに別個に、C、CHまたはNから選択されるが、但し、XおよびYは、両方共にOになることはない。「A」環または「C」環の一方は、ピリジル環であり、そして他方は、フェニル環またはピリジル環である。「A」および/または「C」がピリジルであるとき、該環は、任意の利用可能な炭素原子を介して、図示した「B」環に結合され得る。それゆえ、該「A」環および/または「C」環は、ピリド−2−イル環、ピリド−3−イル環またはピリド−4−イル環であり得る。
【0007】
該「A」環は、この結合点のオルト位置(2’−または6’−位置)の置換基を含み、そして必要に応じて、1個〜4個の追加置換基を含有し得る。これらの置換基の性質は、広く変えることができる。該「A」環を置換するのに有用な典型的な置換基には、ハロ基、フルオロ基、クロロ基、アルキル基、アルキルチオ基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アリールアルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、シクロヘテロアルキル基、カルバモイル基、ハロアルキル基、ジアルキルアミノ基またはスルファモイル基およびそれらの置換型が挙げられる。1実施態様では、該「A」環は、その2’−または6’−位置で二置換されており、そして他の全ての置換では、非置換である。
【0008】
該「C」環は、メタ(3”または5”)位置で、式−NR11C(O)R12の置換基で置換されており、ここで、R11は、水素、アルキルまたはメチルであり、そしてR12は、置換アルキル、ハロアルキル、ジハロメチル、ジクロロメチル、シクロヘテロアルキルまたは置換シクロヘテロアルキルである。1実施態様では、R12は、ハロアルキル基またはジクロロメチル基である。該「C」環はまた、必要に応じて、2”−、4”−、5”−および/または6”−位置にて、同一または異なるハロ基で置換され得る。
【0009】
当業者に認識されているように、該「B」環の実際の電子分布または二重結合パターンは、置換基X、Y、Z、Tおよび/またはUの種類に依存している。図示しているように、構造式(I)は、特に、少なくとも、以下の6個の構造を含むと解釈される:
【0010】
【化2−1】
【0011】
【化2−2】
【0012】
ここで、A、B、D、E、G、J、K、L、M、R11およびR12は、以下で定義されている。
【0013】
図示しているように、構造式(I)は、具体的には、例えば、少なくとも、以下のB環ヘテロ異性体を含むと解釈される:
【0014】
【化3】
【0015】
ここで、A、B、D、E、G、J、K、L、M、R11、R12、R16およびR18は、以下で定義されている。
【0016】
他の局面では、本発明は、本発明の化合物を含有する組成物を提供する。これらの組成物は、一般に、本発明のピリジル置換複素環またはヒドロ異性体(これは、本明細書全体にわたって、述べられている)またはそれらの塩、水和物、溶媒和物またはN−オキシドと、適当な賦形剤、担体または希釈剤とを含有する。この組成物は、獣医学的用途またはヒトでの使用に処方され得る。
【0017】
本発明の化合物は、HCVの複製および/または増殖の強力な阻害剤である。従って、さらに他の局面では、本発明は、HCVの複製または増殖を阻止する方法を提供し、該方法は、C型肝炎ビリオンを、HCVの複製または増殖を阻止するするのに有効な量の本発明の化合物または組成物と接触させる工程を包含する。該方法は、インビトロまたはインビボで実行され得、そしてHCV感染を治療および/または予防することに向けた治療アプローチとして、使用され得る。
【0018】
最後の局面では、本発明は、HCV感染を治療および/または予防する方法を提供する。該方法は、一般に、HCV感染を有するかまたはHCV感染を発症する危険性のある被験体に、HCV感染を治療または予防するのに有効な量の本発明の化合物または組成物を投与する工程を包含する。該方法は、獣医学的状況における動物、またはヒトにおいて、実行され得る。
【0019】
(6.好ましい実施態様の詳細な説明)
(6.1 定義)
本明細書中で使用する以下の用語は、以下の意味を有すると解釈される:
「アルキル」とは、単独で、または他の置換基の一部として、親アルカン、アルケンまたはアルキンの単一炭素原子から1個の水素原子を除去することにより誘導された飽和または不飽和で分枝の直鎖または環状の一価炭化水素ラジカルをいう。典型的なアルキル基には、メチル;エチル(例えば、エタニル、エテニル、エチニル);プロピル(例えば、プロパン−1−イル、プロパン−2−イル、シクロプロパン−1−イル、プロパ−1−エン−1−イル、プロパ−1−エン−2−イル、プロパ−2−エン−1−イル(アリル)、シクロプロパ−1−エン−1−イル;シクロプロパ−2−エン−1−イル、プロパ−1−イン−1−イル、プロパ−2−イン−1−イル等);ブチル(例えば、ブタン−1−イル、ブタン−2−イル、2−メチル−プロパン−1−イル、2−メチル−プロパン−2−イル、シクロブタン−1−イル、ブタ−1−エン−1−イル、ブタ−1−エン−2−イル、2−メチル−プロパ−1−エン−1−イル、ブタ−2−エン−1−イル、ブタ−2−エン−2−イル、ブタ−1,3−ジエン−1−イル、ブタ−1,3−ジエン−2−イル、シクロブタ−1−エン−1−イル、シクロブタ−1−エン−3−イル、シクロブタ−1,3−ジエン−1−イル、ブタ−1−イン−1−イル、ブタ−1−イン−3−イル、ブタ−3−イン−1−イル等)などが挙げられるが、これらに限定されない。
【0020】
「アルキル」との用語は、具体的には、任意の飽和度または飽和レベルを有する基(すなわち、炭素−炭素単結合だけを有する基、1個またはそれ以上の炭素−炭素二重結合を有する基、1個またはそれ以上の炭素−炭素三重結合を有する基、および炭素−炭素単結合、二重結合および三重結合の混合物を有する基)を含むと解釈される。特定レベルの飽和を含むことを意図している場合、「アルカニル」、「アルケニル」および「アルキニル」との表現が使用される。好ましくは、アルキル基は、1個〜15個の原子を含有し(C1〜C15アルキル)、さらに好ましくは、1個〜10個の原子を含有し(C1〜C10アルキル)、さらにより好ましくは、1個〜6個の原子を含有する(C1〜C6アルキルまたは低級アルキル)。
【0021】
「アルカニル」とは、単独で、または他の置換基の一部として、親アルカンの単一炭素原子から1個の水素原子を除去することにより誘導された飽和、分枝の直鎖または環状のアルキルラジカルをいう。典型的なアルカニル基には、メタニル;エタニル;プロパニル(例えば、プロパン−1−イル、プロパン−2−イル(イソプロピル)、シクロプロパン−1−イル等);ブタニル(例えば、ブタン−1−イル、ブタン−2−イル(第二級ブチル)、2−メチル−プロパン−1−イル(イソブチル)、2−メチル−プロパン−2−イル(t−ブチル)、シクロブタン−1−イル等)などが挙げられるが、これらに限定されない。
【0022】
「アルケニル」とは、単独で、または他の置換基の一部として、親アルケンの単一炭素原子から1個の水素原子を除去することにより誘導された少なくとも1個の炭素−炭素二重結合を有する飽和で分枝の直鎖または環状のアルキルラジカルをいう。この基は、この二重結合の周りで、シスまたはトランスのいずれかの立体配座であり得る。典型的なアルケニル基には、エテニル;プロペニル(例えば、プロパ−1−エン−1−イル、プロパ−1−エン−2−イル、プロパ−2−エン−1−イル(アリル)、プロパ−2−エン−2−イル、シクロプロパ−1−エン−1−イル);シクロプロパ−2−エン−1−イル;ブテニル(例えば、ブタ−1−エン−1−イル、ブタ−1−エン−2−イル、2−メチル−プロパ−1−エン−1−イル、ブタ−2−エン−1−イル、ブタ−2−エン−2−イル、ブタ−1,3−ジエン−1−イル、ブタ−1,3−ジエン−2−イル、シクロブタ−1−エン−1−イル、シクロブタ−1−エン−3−イル、シクロブタ−1,3−ジエン−1−イル等)などが挙げられるが、これらに限定されない。
【0023】
「アルキニル」とは、単独で、または他の置換基の一部として、親アルキンの単一炭素原子から1個の水素原子を除去することにより誘導された少なくとも1個の炭素−炭素三重結合を有する飽和、分枝の直鎖または環状のアルキルラジカルをいう。典型的なアルキニル基には、エチニル;プロピニル(例えば、プロパ−1−イン−1−イル、プロパ−2−イン−1−イル等);ブチニル(例えば、ブタ−1−イン−1−イル、ブタ−1−イン−3−イル、ブタ−3−イン−1−イル等)などが挙げられるが、これらに限定されない。
【0024】
「アルコキシ」とは、単独で、または他の置換基の一部として、式−OR30のラジカルをいい、ここで、R30は、本明細書中で定義したアルキル基またはシクロアルキル基である。代表的なアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、第三級ブトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【0025】
「アルコキシカルボニル」とは、単独で、または他の置換基の一部として、式−C(O)−アルコキシのラジカルをいい、ここで、アルコキシは、本明細書中で記述したとおりである。
【0026】
「アルキルチオ」とは、単独で、または他の置換基の一部として、式−SR31のラジカルをいい、ここで、R31は、本明細書中で定義したアルキル基またはシクロアルキル基である。代表的な例には、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、第三級ブチルチオ、シクロプロピルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【0027】
「アリール」とは、単独で、または他の置換基の一部として、親芳香環系(これは、本明細書で定義されている)の単一の炭素原子から1個の水素原子を除去することにより誘導された一価芳香族炭化水素基をいう。典型的なアリール基には、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、as−インダセン、s−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−2,4−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレンなどが挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、アリール基は、6個〜20個の原子を含有し(C6〜C20アリール)、さらに好ましくは、6個〜15個の原子を含有し(C6〜C15アリール)、さらにより好ましくは、6個〜10個の原子を含有する(C6〜C10アリール)。
【0028】
「アリールアルキル」とは、単独で、または他の置換基の一部として、炭素原子(典型的には、末端またはsp3炭素原子)に結合した水素原子の1個をアリール基(これは、本明細書中で定義されている)で置き換えた非環式アルキル基をいう。典型的なアリールアルキル基には、ベンジル、2−フェニルエン−1−イル、2−フェニルエテン−1−イル、ナフチルメチル、2−ナフチルエタン−1−イル、2−ナフチルエテン−1−イル、ナフトベンジル、2−ナフトフェニルエタン−1−イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。特定のアルキル部分が意図されている場合、アリールアルカニル、アリールアルケニルおよび/またはアリールアルキニルとの術語が使用される。好ましくは、アリールアルキル基は、(C6〜C30)アリールアルキルであり(例えば、アリールアルキル基のアルカニル部分、アルケニル部分またはアルキニル部分は、(C1〜C10)アルキルであり、そしてアリール部分は、(C6〜C20)アリールである)、さらに好ましくは、アリールアルキル基は、(C6〜C20)アリールアルキルであり(例えば、アリールアルキル基のアルカニル部分、アルケニル部分またはアルキニル部分は、(C1〜C8)アルキルであり、そしてアリール部分は、(C6−C12)アリールである)、さらにより好ましくは、アリールアルキルは、(C6〜C15)アリールアルキルである(例えば、アリールアルキル基のアルカニル部分、アルケニル部分またはアルキニル部分は、(C1〜C5)アルキルであり、そしてアリール部分は、(C6〜C10)アリールである)。
【0029】
「アリールオキシ」とは、単独で、または他の置換基の一部として、式−O−アリールのラジカルをいい、ここで、アリールは、本明細書中で定義したとおりである。
【0030】
「アリールアルキルオキシ」とは、単独で、または他の置換基の一部として、式−O−アリールアルキルのラジカルをいい、ここで、アリールアルキルは、本明細書中で定義したとおりである。
【0031】
「アリールオキシカルボニル」とは、単独で、または他の置換基の一部として、式−C(O)−O−アリールのラジカルをいい、ここで、アリールは、本明細書中で定義したとおりである。
【0032】
「カルバモイル」とは、単独で、または他の置換基の一部として、式−C(O)NR32R33のラジカルをいい、ここで、R32およびR33は、それぞれ、互いに別個に、水素、アルキルおよびシクロアルキル(これらは、本明細書中で定義されている)からなる群から選択されるか、あるいは、R32およびR33は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、シクロヘテロアルキル環(これらは、本明細書中で定義されている)を形成する。
【0033】
「本発明の化合物」とは、本明細書中で開示した種々の記述および一般式により含まれる化合物を意味する。本発明の化合物は、それらの化学式および/または化学名のいずれかで識別され得る。その化学構造および化学名が競合するとき、その化学構造は、この化合物の素性を決定する。本発明の化合物は、1個またはそれ以上のキラル中心および/または二重結合を含有し得、従って、立体異性体(例えば、二重結合異性体(すなわち、幾何異性体)、回転異性体、鏡像異性体またはジアステレオマー)として、存在し得る。従って、キラル中心における空間的配置が特定されていないとき、本明細書中で描写した化学構造は、そのキラル中心における全ての可能な立体配置(立体異性的に純粋な形状(例えば、幾何学的に純粋、鏡像異性的に純粋またはジアステレオマー的に純粋)および鏡像異性体と立体異性体との混合物を含めて)を含む。鏡像異性体と立体異性体との混合物は、当業者に周知の分離技術またはキラル合成技術を使用して、それらの鏡像異性成分または立体異性成分に分割できる。本発明の化合物はまた、いくつかの互変異性形状(エノール形状、ケト形状およびそれらの混合物を含めて)で存在し得る。従って、本明細書中で描写した化学構造は、図示した化合物の全ての可能な互変異性形状を含む。本発明の化合物はまた、同位体的に標識した化合物を含み得、この場合、1個またはそれ以上の原子は、天然で通常見られる原子質量とは異なる原子質量を有する。本発明の化合物の取り込まれ得る同位体の例には、2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18Fおよび36Clが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物は、非溶媒和形態だけでなく、溶媒和形態(水和形態およびN−オキシドを含めて)で存在し得る。一般に、これらの水和形態、溶媒和形態およびN−オキシド形態は、本発明の範囲内である。本発明の特定の化合物は、複数の結晶形状または非晶質形状で存在し得る。一般に、全ての物理的形態は、本発明で考慮される用途には等価であり、本発明の範囲内に入ると解釈される。
【0034】
「シクロアルキル」とは、単独で、または他の置換基の一部として、飽和または不飽和の環状アルキルラジカル(これは、本明細書中で定義されている)をいう。特定レベルの飽和を含むことを意図している場合、「シクロアルカニル」または「シクロアルケニル」との術語が使用される。典型的なシクロアルキル基には、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンなどから誘導された基が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、このシクロアルキル基は、3個〜10個の環原子を含有し(C3〜C10シクロアルキル)、さらに好ましくは、3個〜7個の環原子を含有する(C3〜C7シクロアルキル)。
【0035】
「シクロヘテロアルキル」とは、単独で、または他の置換基の一部として、1個またはそれ以上の炭素原子(または必要に応じて、任意の会合した水素原子)を同一または異なるヘテロ原子で別個に置き換えた飽和または不飽和環状アルキルラジカルを意味する。これらの炭素原子を置き換える典型的なヘテロ原子には、N、P、O、S、Siなどが挙げられるが、これらに限定されない。特定レベルの飽和を含むことを意図している場合、「シクロヘテロアルカニル」または「シクロヘテロアルケニル」との術語が使用される。典型的なシクロヘテロアルキル基には、エポキシド、アジリン、チイラン、イミダゾリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピロリドン、キヌクリジンなどが挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、このシクロヘテロアルキル基は、3個〜10個の環原子を含有し(3員〜10員シクロヘテロアルキル)、さらに好ましくは、3個〜7の環原子を含有する(3員〜7員シクロヘテロアルキル)。
【0036】
「ジアルキルアミノ」とは、単独で、または他の置換基の一部として、式−NR34R35のラジカルを意味し、ここで、R34およびR35は、それぞれ、互いに別個に、アルキルおよびシクロアルキル(これらは、本明細書中で定義した)からなる群から選択される。ジアルキルアミノ基の代表例には、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジ−(1−メチルエチル)アミノ、(シクロヘキシル)(メチル)アミノ、(シクロヘキシル)(エチル)アミノ、(シクロヘキシル)(プロピル)アミノなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【0037】
「ハロゲン」または「ハロ」とは、単独で、または他の置換基の一部として、フルオロ、クロロ、ブロモおよび/またはヨードラジカルを意味する。
【0038】
「ハロアルキル」とは、単独で、または他の置換基の一部として、その水素原子の1個またはそれ以上をハロ基で置き換えたアルキル基(これは、本明細書中で定義した)を意味する。「ハロアルキル」との用語は、具体的には、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキルなどからパーハロアルキルまでを含むことを意味する。ハロアルキル基を置換しているハロ基は、同一である得るか、またはそれらは、異なり得る。例えば、「(C1〜C2)ハロアルキル」との表現は、1−フルオロメチル、1−フルオロ−2−クロロエチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、1−フルオロエチル、1,1−ジフルオロエチル、1,2−ジフルオロエチル、1,1,1−トリフルオロエチル、パーフルオロエチルなどを含む。
【0039】
「ヘテロアリール」とは、単独で、または他の置換基の一部として、親ヘテロ芳香環系(これは、本明細書中で定義した)の単一の原子から1個の水素原子を除去することにより誘導された一価ヘテロ芳香族ラジカルを意味する。典型的なヘテロアリール基には、アクリジン、アルシンドール、カルバゾール、β−カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテンなどが挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、このヘテロアリール基は、5個〜20個の環原子を含有し(5員〜20員ヘテロアリール)、さらに好ましくは、5個〜10個の環原子を含有する(5員〜10員ヘテロアリール)。好ましいヘテロアリール基には、チオフェン、ピロール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、ピリジン、キノリン、イミダゾール、オキサゾールおよびピラジンから誘導したものがある。
【0040】
「複素環」とは、本明細書中で描写した「B環」により規定される本発明で含まれる化合物を意味する。このような化合物は、芳香族または非芳香族(ヒドロ異性体)であり得る。このB環は、以下の一般式を有し、これは、1個〜4個のヘテロ原子を含む:
【0041】
【化4】
【0042】
ここで、X、Y、Zは、それぞれ、互いに別個に、C、CH、N、NR16、NR18、SまたはOから選択される;UおよびTは、それぞれ、互いに別個に、C、CHまたはNである;R16およびR18は、それぞれ、互いに別個に、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、低級ヘテロアルキル、置換低級ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、低級ハロアルキル、モノハロメチル、ジハロメチル、トリハロメチル、トリフルオロメチル、低級アルキルチオ、置換低級アルキルチオ、低級アルコキシ、置換低級アルコキシ、メトキシ、置換メトキシ、低級ヘテロアルコキシ、置換低級ヘテロアルコキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、シクロヘテロアルコキシ、置換シクロヘテロアルコキシ、低級ハロアルコキシ、モノハロメトキシ、ジハロメトキシ、トリハロメトキシ、トリフルオロメトキシ、低級ジ−またはモノアルキルアミノ、置換低級ジ−またはモノアルキルアミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、フェノキシ、置換フェノキシ、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシ、置換ヘテロアリールアルキルオキシ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、置換低級アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル、置換アリールアルキルオキシカルボニル、カーバメート、置換カーバメート、カルバモイル、置換カルバモイル、スルファモイル、置換スルファモイルおよび式−L−R17の基からなる群から選択され、ここで、「L」は、リンカーであり、そしてR17は、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキルまたは置換シクロヘテロアルキルである。このリンカーは、その窒素原子のR17部分を結合するのに適当な原子の任意の基であり得る。適当なリンカーには、−(CH2)1〜6−、S、−C(O)−、−SO2−、−NH−、−C(O)−SO2NH−およびそれらの組合せからなる群から選択される部分が挙げられるが、これらに限定されない。
【0043】
適当な複素環には、例えば、イソオキサゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、トリアゾール、チアジアゾールおよびそれらのヒドロ異性体が挙げられる。前述の複素環化合物の適当なヒドロ異性体には、例えば、ジヒドロ異性体ならびにテトラヒドロ異性体が挙げられる。このようなヒドロ異性体には、例えば、2−イソオキサゾリン、3−イソオキサゾリン、4−イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、1,2−ピラゾリン、1,2−ピラゾリジン、(3H)−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール、(5H)−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール、オキサゾリン、オキサゾリジン、(3H)−ジヒドロチアゾール、(5H)−ジヒドロチアゾール、チアゾリジン(テトラヒドロチアゾール)、(3H)−ジヒドロトリアゾール、(5H)−ジヒドロトリアゾール、トリアゾリジン(テトラヒドロトリアゾール)、ジヒドロ−オキサジアゾール、テトラヒドロ−オキサジアゾール、(3H)−ジヒドロ−1,2,4−チアジアゾール、(5H)−ジヒドロ−1,2,4−チアジアゾール、1,2,4−チアジアゾリジン(テトラヒドロチアジアゾール)、(3H)−ジヒドロイミダゾール、(5H)−ジヒドロイミダゾールおよびテトラヒドロイミダゾールが挙げられる。
【0044】
「親芳香環系」とは、共役π電子系を有する不飽和で環式または多環式の環系を意味する。具体的には、「親芳香環系」の定義には、環の1個またはそれ以上が芳香族でありかつ環の1個またはそれ以上が飽和または不飽和である縮合環系(例えば、フルオレン、インダン、インデン、フェナレン等)が含まれる。典型的な親芳香環系には、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、as−インダセン、s−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−2,4−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【0045】
「親ヘテロ芳香環系」とは、1個またはそれ以上の炭素原子(および必要に応じて、任意の会合した水素原子)をそれぞれ別個に同一または異なるヘテロ原子で置き換えた親芳香環系を意味する。これらの炭素原子を置き換える典型的なヘテロ原子には、N、P、O、S、Siなどが挙げられるが、これらに限定されない。「親ヘテロ芳香環系」の定義には、特に、環の1個またはそれ以上が芳香族でありかつ環の1個またはそれ以上が飽和または不飽和である縮合環系(例えば、アルシンドール、ベンゾジオキサン、ベンゾフラン、クロマン、クロメン、インドール、インドリン、キサンテンなど)が挙げられる。典型的な親ヘテロ芳香環系には、アルシンドール、カルバゾール、β−カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【0046】
「薬学的に受容可能な塩」とは、対イオンと共に製造される本発明の化合物の塩であって、当該技術分野にて医薬品用途に一般に受容可能でありかつ親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。このような塩には、以下が挙げられる:(1)酸付加塩であって、これは、以下の酸で形成される:無機酸(例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など);または有機酸(例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3−(4−ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2−エタン−ジスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4−クロロベンゼンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸、4−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、4−メチルビシクロ[2.2.2]−オクト−2−エン−1−カルボン酸、グルコヘプタン酸、3−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸など;または(2)親化合物中に存在している酸性プロトンを金属イオン(例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンまたはアルミニウムイオン)で置き換えるか有機塩基(例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、N−メチルグルカミン、モルホリン、ピペリジン、ジメチルアミン、ジエチルアミンなど)と配位したときに形成される塩。また、アミノ酸の塩(例えば、アルギン酸塩など)および有機酸(例えば、グルクロン酸およびガラクツロン酸)の塩も、含まれる(例えば、Bergeら、、1977,J.Pharm.Sci.66:1−19を参照)。
【0047】
「薬学的に受容可能なビヒクル」とは、本発明の化合物と共に投与される希釈剤、補助剤、賦形剤または担体を意味する。
【0048】
「保護基」とは、分子内の反応性官能基に結合したとき、その官能基の反応性を遮蔽、低下または阻止する原子の基を意味する。典型的には、保護基は、合成の過程において望ましいときに、選択的に除去され得る。保護基の例は、Greene and Wuts,Protective Groups in Organic Chemistry,3rd Ed.,1999,John Wiley & Sons,NY and Harrisonら,,Compendium of Synthetic Organic Methods,Vols.1−8,1971−1996,John Wiley & Sons,NYで見られる。代表的なアミノ保護基の例には、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル(「CBZ」)、第三級ブトキシカルボニル(「Boc」)、トリメチルシリル(「TMS」)、2−トリメチルシリル−エタンスルホニル(「SES」)、トリチルおよび置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、9−フルオレニルメチルオキシカルボニル(「FMOC」)、ニトロ−ベラトリルオキシカルボニル(「NVOC」)などが挙げられるが、これらに限定されない。代表的なヒドロキシル保護基には、そのヒドロキシル基がアシル化(例えば、メチルおよびエチルエステル、アセテートまたはプロピオネート基またはグリコールエステル)またはアルキル化されたもの(例えば、ベンジルおよびトリチルエーテルならびにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル(例えば、TMSまたはTIPPS基)およびアリルエーテル)が挙げられるが、これらに限定されない。
【0049】
「プロドラッグ」とは、使用条件(例えば、体内)下にて活性薬剤を放出するように変換を受ける活性化合物(薬剤)の誘導体を意味する。プロドラッグは、しばしば、必ずしもそうではないが、その活性薬剤に変換されるまで、薬理学的に不活性である。プロドラッグは、典型的には、薬剤中の官能基をマスクすることにより得られ、これは、その官能基、従って活性薬剤を放出する特定の使用条件下にて変換(例えば、開裂)を受けるプロ部分を形成するように、プロ基(以下で定義する)と共に活性に部分的に必要であると考えられている。このプロ部分の開裂は、例えば、加水分解反応を経由して、自発的に進行し得、または、例えば、酵素により、光により、酸により、または物理的または環境パラメータの変化(例えば、温度変化)またはそれに晒すことにより、触媒または誘発され得る。この因子は、使用条件に対して内生的であり得(例えば、そのプロドラッグが投与される細胞内に存在している酵素、または胃の酸性状態)、または外因的に供給され得る。特定の実施態様では、プロドラッグとの用語は、本発明の化合物のヒドロ異性体を含む。本発明に含まれるこのようなヒドロ異性体は、生理学的条件下にて、対応する芳香環系に酸化できる。
【0050】
活性化合物の官能基をマスクするのに適当な種々のプロ基ならびに得られたプロ部分は、当該技術分野で周知である。例えば、ヒドロキシル官能基は、スルホネート、エステルまたはカーボネートプロ部分としてマスクされ得、これは、インビトロで加水分解されて、水酸基を提供し得る。アミノ官能基は、アミド、イミン、ホスフィニル、ホスホニル、ホスホリルまたはスルフェニルプロ部分としてマスクされ得、これは、インビボで加水分解されて、アミノ基を提供し得る。カルボキシル基は、エステル(シリルエステルおよびチオエステルを含めて)、アミドまたはヒドラジドプロ部分としてマスクされ得、これは、インビボで加水分解されて、カルボキシル基を提供し得る。適当なプロ基およびそれらの各個のプロ部分の他の具体的な例は、当業者に明らかである。
【0051】
「プロ基」とは、活性薬剤内の官能基をマスクしてプロ部分を形成するのに使用したとき、その薬剤をプロドラッグに変換する種類の保護基を意味する。プロ基は、典型的には、特定の使用条件下にて開裂可能な結合を介して、この薬剤の官能基に結合される。それゆえ、プロ基は、特定の使用条件下にて官能基を放出するように開裂するプロ部分の一部である。特定の例として、式−NH−C(O)CH3のアミドプロ部分は、プロ基−C(O)CH3を含む。
【0052】
「シリルエーテル」とは、活性薬剤内の水酸基をマスクしてプロ部分を形成するのに使用したとき、その薬剤をプロドラッグに変換する種類の保護基を意味する。シリルエーテルは、当該技術分野で公知であり、水酸基をその分子で実行される反応に関与しないようにする除去可能基を意味する。このような基は、T.W.Greeneにより、Protective Groups in Organic Synthesis、John Wiley and Sons、New York、1981のchapters 2および7と、J.W.Bartonによる、Protective Groups in Organic Chemistry、J.F.W.McOmie編、Plenum Press、New York、1973のchapter 2で論述されており、これらの内容は、その全体が本明細書中で参考として援用されている。シリルエーテルには、例えば、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、t−ブチルジメチルシリル基およびメチル−ジイソプロピルシリル基が挙げられる。
【0053】
「置換」とは、特定の基またはラジカルを修飾するように使用されるとき、特定の基またはラジカルの1個またはそれ以上を、それぞれ、互いに別個に、同一または異なる置換基で置き換えたことを意味する。典型的な置換基には、−M、−R40、−O−、=O、−OR40、−SR40、−S−、=S、−NR40R41、=NR40、−CM3、−CF3、−CN、−OCN、−SCN、−NO、−NO2、=N2、−N3、−S(O)2O−、−S(O)2OH、−S(O)2R40、−OS(O2)O−、−OS(O)2R40、−P(O)(O−)2、−P(O)(OR40)(O−)、−OP(O)(OR40)(OR41)、−C(O)R40、−C(S)R40、−C(O)OR40、−C(O)NR40R41、−C(O)O−、−C(S)OR40、−NR42C(O)NR40R41、−NR42C(S)NR40R41、−NR42C(NR43)NR40R41および−C(NR42)NR40R41が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、各Mは、別個に、ハロゲンである;R40、R41、R42、R43およびR44は、それぞれ、互いに別個に、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、−NR45R46、−C(O)R45および−S(O)2R45からなる群から選択されるか、あるいは、R40およびR41および/またはR45およびR46は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環(これらは、本明細書中で定義した)を形成する。
【0054】
「スルファモイル」は、単独で、または他の置換基の一部として、式−S(O)2NR36R37のラジカルを意味し、ここで、R36およびR37は、それぞれ、互いに別個に、水素、アルキルまたはシクロアルキル(これらは、本明細書中で定義した)であるか、あるいは、R36およびR37は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環(これらは、本明細書中で定義した)を形成する。
【0055】
(7.化合物)
1実施態様では、本発明の化合物は、構造式(I)のピリジル置換複素環およびB環ヒドロ異性体、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物またはN−オキシドである:
【0056】
【化5】
【0057】
ここで:
該B環は、1個〜4個のヘテロ原子を含有する芳香環または非芳香環であり、ここで、
X、Y、Zは、それぞれ、互いに別個に、C、CH、N、NR16、NR18、SまたはOから選択されるが、但し、XおよびYは、両方共にOになることはない;
UおよびTは、それぞれ、互いに別個に、C、CHまたはNから選択される;
Zは、Nまたは−CH−である;
Aは、Nまたは−CR2−である;
Bは、Nまたは−CR3−である;
Dは、Nまたは−CR4−である;
Eは、Nまたは−CR5−である;
Gは、Nまたは−CR6−である;
Jは、Nまたは−CR14−である;
Kは、Nまたは−CR8−である;
Lは、Nまたは−CR9−である;
Mは、Nまたは−CR10−である;
R2およびR6は、それぞれ、互いに別個に、水素、ハロ、フルオロ、クロロ、アルキル、メチル、置換アルキル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシ、メトキシ、i−プロポキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル、置換アリールアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、カルバモイル、置換カルバモイル、ハロアルキル、トリフルオロメチル、スルファモイル、置換スルファモイルおよびシリルエーテルからなる群から選択されるが、但し、R2およびR6の1個は、水素以外のものである;
R3およびR5は、それぞれ、互いに別個に、水素、ハロ、クロロ、アルキル、置換アルキル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル、置換アリールアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、カルバモイル、置換カルバモイル、ハロアルキル、スルファモイルおよび置換スルファモイルからなる群から選択される;
R4は、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、カルバモイル、置換カルバモイル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル、置換アリールアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、ハロアルキル、スルファモイルおよび置換スルファモイルからなる群から選択される;
R7は、−NR11C(O)R12である;
R8、R9、R10およびR14は、それぞれ、互いに別個に、水素、ハロおよびフルオロからなる群から選択される;
R11は、水素、アルキルまたはメチルである;そして
R12は、置換アルキル、ハロアルキル、ハロメチル、ジハロメチル、ジクロロメチル、シクロヘテロアルキルまたは置換シクロヘテロアルキルである;
R16およびR18は、それぞれ、互いに別個に、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、低級ヘテロアルキル、置換低級ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、低級ハロアルキル、モノハロメチル、ジハロメチル、トリハロメチル、トリフルオロメチル、低級アルキルチオ、置換低級アルキルチオ、低級アルコキシ、置換低級アルコキシ、メトキシ、置換メトキシ、低級ヘテロアルコキシ、置換低級ヘテロアルコキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、シクロヘテロアルコキシ、置換シクロヘテロアルコキシ、低級ハロアルコキシ、モノハロメトキシ、ジハロメトキシ、トリハロメトキシ、トリフルオロメトキシ、低級ジアルキルアミノもしくは低級モノアルキルアミノ、置換低級ジアルキルアミノもしくは低級モノアルキルアミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、フェノキシ、置換フェノキシ、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシ、置換ヘテロアリールアルキルオキシ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、置換低級アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル、置換アリールアルキルオキシカルボニル、カルバメート、置換カルバメート、カルバモイル、置換カルバモイル、スルファモイル、置換スルファモイルおよび式−L−R17の基からなる群から選択され、ここで、「L」は、リンカーであり、そしてR17は、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキルまたは置換シクロヘテロアルキルであるが、
但し:
(i)A、B、D、E、G、J、K、LまたはMの少なくとも1個は、Nである;
(ii)A、B、D、EまたはGの1個以下は、Nである;そして
(iii)J、K、LまたはMの1個以下は、Nである。
【0058】
別の実施態様では、本発明の化合物は、構造式(II)のピリジル置換チアゾールおよびB環ヒドロ異性体、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物またはN−オキシドである:
【0059】
【化6】
【0060】
ここで、A、B、D、E、G、J、K、L、MおよびR7は、構造式(I)について先に定義したとおりであり、そして同じ規定を受け、そして−−−−は、芳香族または非芳香族のいずれかの(ヒドロ異性体)複素環を表わす。
【0061】
構造式(I)の化合物の1実施態様では、Zは、この化合物がイソオキサゾールまたはピラゾールであるように、−CH−である。構造式(I)の化合物の別の実施態様では、Zは、この化合物がオキサジアゾールまたはアゾールであるように、Nである。別の実施態様では、構造式(I)の化合物は、イソオキサジアゾールである。イソオキサゾールの特定の実施態様では、Xは、Nであり、そしてYは、Oである。さらに別の実施態様では、構造式(I)の化合物は、オキサジアゾールである。
【0062】
構造式(I)および(II)の化合物の1実施態様では、A、B、D、EまたはGは、Nであり、そしてJ、K、LまたはMの1個は、Nである。別の実施態様では、A、B、D、EまたはGの1個は、Nであり、そしてJ、K、LまたはMのいずれも、Nではない。さらに別の実施態様では、A、B、D、EまたはGのいずれも、Nではなく、そしてJ、K、LまたはMの1個は、Nである。好ましくは、式(I)および/または(II)の化合物の先に記述したいずれかの実施態様では、R7は、−NR11C(O)R12であり、ここで、R11は、水素またはメチルであり、そしてR12は、−CHCl2である。
【0063】
構造式(I)および(II)の化合物の別の実施態様では、Aは、−CR2−であり、Gは、−CR6−であり、R7は、−NR11C(O)R12であり、ここで、R11は、水素またはメチルであり、そしてR12は、−CHCl2である。さらに特定の実施態様では、Bは、−CR3−、Dは、Nであり、Eは、−CR5−であり、Jは、−CR14−であり、Kは、−CR8−であり、Lは、−CR9−であり、Mは、−CR10−であり、そしてR3、R5、R9、R10およびR14は、それぞれ、水素である。さらに別の特定の実施態様では、Bは、−CR3−であり、Dは、−CR4−であり、Eは、−CR5−であり、Jは、−CR14−であり、Kは、−CR8−であり、Lは、−CR9−であり、Mは、Nであり、そしてR3、R4、R5、R8、R9およびR14は、それぞれ、水素である。さらに別の特定の実施態様では、Bは、−CR3−であり、Dは、−CR4−であり、Eは、−CR5−であり、Jは、−CR14−であり、Kは、−CR8−であり、Lは、N、Mは、−CR10−であり、そしてR3、R4、R5、R8、R10およびR14は、それぞれ、水素である。好ましくは、上記実施態様において、R2およびR6は、それぞれ、互いに別個に、クロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、チオメチル、メトキシ、i−プロポキシ、N−モルホリノおよびN−モルホリノスルファモイルからなる群から選択される。より好ましくは、R2およびR6は、それぞれ、互いに別個に、クロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびi−プロポキシからなる群から選択される。好ましくは、上記実施態様において、R2およびR6は、同一または異なり、ハロである。好ましくは、上記実施態様において、Xは、Nであり、Yは、Oであり、そしてZは、−CH−である。
【0064】
構造式(I)および(II)の化合物のなお別の実施態様では、Aは、−CR2−であり、Gは、−CR6−であり、そしてR7は、−NR11C(O)R12であり、ここで、R11は、水素またはメチルであり、そしてR12は、−CH2Iである。好ましくは、R2およびR6は、それぞれ、互いに別個に、クロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、チオメチル、メトキシ、i−プロポキシ、N−モルホリノおよびN−モルホリノスルファモイルからなる群から選択される。さらに好ましくは、R2およびR6は、それぞれ、互いに別個に、クロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびi−プロポキシからなる群から選択される。別の実施態様では、R2およびR6は、それぞれ、同一または異なり、ハロである。好ましくは、上記実施態様では、Xは、Nであり、Yは、Oであり、そしてZは、−CH−である。
【0065】
構造式(I)および(II)の化合物のさらに別の実施態様では、Aは、−CR2−であり、Bは、−CR3−であり、R7は、−NR11C(O)R12であり、ここで、R11は、水素またはメチルであり、そしてR12は、−CHCl2である。さらに特定の実施態様では、Dは、−CR4−であり、Gは、−CR6−であり、Eは、−CR5−であり、Jは、−CR14−であり、Kは、−CR8−であり、Lは、−CR9−であり、Mは、Nであり、そしてR4、R5、R6、R8、R9およびR14は、それぞれ、水素である。別のさらに特定の実施態様では、Dは、−CR4−であり、Gは、−CR6−であり、Eは、−CR5−であり、Jは、−CR14−であり、Kは、−CR8−であり、Lは、Nであり、Mは、−CR10−であり、そしてR4、R5、R6、R8、R10およびR14は、それぞれ、水素である。好ましくは、R2およびR6は、それぞれ、互いに別個に、クロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、チオメチル、メトキシ、i−プロポキシ、N−モルホリノおよびN−モルホリノスルファモイルからなる群から選択される。さらに好ましくは、R2およびR6は、それぞれ、互いに別個に、クロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびi−プロポキシからなる群から選択される。他の実施態様では、R2およびR6は、それぞれ、同一または異なるハロである。好ましくは、上記実施態様では、Xは、Nであり、Yは、Oであり、そしてZは、−CH−である。
【0066】
構造式(I)および(II)の化合物のさらに別の実施態様では、Aは、−CR2−であり、Gは、−CR6−であり、そしてR2およびR6は、それぞれ、同一であるが、但し、それらは、水素ではない。別の実施態様では、Aは、−CR2−であり、Bは、−CR3−であり、そしてR2およびR3は、それぞれ、同一であるが、但し、それらは、水素ではない。さらに別の実施態様では、Bは、−CR3−であり、Eは、−CR5−であり、そしてR3およびR5は、それぞれ、同一であるが、但し、それらは、水素ではない。さらに別の実施態様では、Bは、−CR3−であり、Dは、−CR4−であり、Eは、−CR5−であり、Jは、−CR14−であり、Kは、−CR8−であり、そしてR3、R4、R5、R8およびR14は、それぞれ、水素である。さらに別の実施態様では、Dは、−CR4−であり、Eは、−CR5−であり、Gは、CR6であり、Jは、−CR14−であり、Kは、−CR8−であり、そしてR4、R5、R6、R8およびR14は、それぞれ、水素である。
【0067】
さらなる実施態様では、構造式(I)の化合物およびそれらのB環ヒドロ異性体は、ピリド−3−イルであるC環を含む。
【0068】
さらなる実施態様では、構造式(I)の化合物およびそれらのB環ヒドロ異性体は、ピリド−4−イルであるC環を含む。
【0069】
さらに他の実施態様では、構造式(I)の化合物は、構造式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)または(Ie)のイソオキサゾール化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、水和物、または溶媒和物である:
【0070】
【化7−1】
【0071】
【化7−2】
【0072】
ここで、X、Y、R2、R6、R11およびR12は、構造式(I)について先に定義したとおりであり、そして−−−は、B環の不飽和結合(芳香族複素環)または飽和結合(非芳香族複素環、例えば、ヒドロ異性体)のいずれかを表わす。
【0073】
1実施態様では、構造式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)および(Ie)の化合物は、互いに別個に、以下からなる群から選択される1つまたはそれ以上の特徴を有する:
Xは、Oであり、そしてYは、Nである;
Xは、Nであり、そしてYは、Oである;
R11は、水素である;
R12は、ジクロロメチルである;
R2およびR6は、それぞれ、互いに別個に、メチル、ハロ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチルおよびメトキシからなる群から選択される;ならびに
R2およびR6は、それぞれ、互いに別個に、ハロ、フルオロおよびクロロからなる群から選択される。
【0074】
本発明の別の局面では、Xは、Nであり、Yは、Oであり、Zは、CHであり、TおよびUは、C(イソオキサゾール環)であり、Aは、−CR2−であり、Gは、−CR6−である。
【0075】
本発明のさらに別の局面では、Xは、Nであり、Yは、Oであり、Zは、CHであり、TおよびUは、C(イソオキサゾール環)であり、Aは、−CR2−であり、Gは、−CR6−であり、ここで、R6は、ピペラジンまたは置換ピペラジンである。適当なピペラジンには、例えば、
【0076】
【化8】
【0077】
が挙げられる。
【0078】
本発明のさらになお別の局面では、Xは、Nであり、Yは、Oであり、Zは、CH2であり、TおよびUは、C(イソオキサゾール環)であり、Aは、−CR2−であり、Gは、−C−O−R6−であり、その結果、R6は、エステル、エーテルまたはシリルエーテルを形成する。エステル、エーテルまたはシリルエーテルを形成する適当なR6基には、例えば、アルキル、メチル、置換アルキル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシ、メトキシ、i−プロポキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル、置換アリールアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、カルバモイル、置換カルバモイル、ハロアルキル、トリフルオロメチルおよびシリルエーテルが挙げられる。
【0079】
本発明の代表的な化合物は、図1および表1で提供されている。
【0080】
当業者は、本明細書中で記述した本発明の化合物がプロ基でマスクされてプロドラッグを形成できる官能基を含有し得ることを理解する。このようなプロドラッグは、通常、それらの活性薬剤形態に変換されるまで、薬理学的に不活性であるが、そうである必要はない。本発明のプロドラッグでは、任意の利用可能な官能基は、プロ基でマスクされて、プロドラッグを生じ得る。このような官能基をマスクして所望の使用条件下にて開裂可能なプロ部分を生じるのに適切な無数のプロ基は、当該分野で公知である。
【0081】
(7.1 合成方法)
本発明の化合物は、図2〜7で図示した合成方法によって、得られ得る。図2〜7では、A、B、D、E、G、J、K、L、MおよびR7は、構造式(I)について先に定義したとおりであり、そして同じ規定を受けることが理解されるべきである。
【0082】
本発明の化合物およびそれらの中間体を調製するのに有用な出発物質は、市販されているか、または周知の合成方法により調製できる(例えば、Harrisonら、「Compendium of Synthetic Organic Methods」、Vols.1−8,John Wiley and Sons,1971−1996;「Beilstein Handbook of Organic Chemistry」、Beilstein Institute of Organic Chemistry,Frankfurt,Germany;Feiserら、「Reagents for Organic Synthesis」、Volumes 1−17,Wiley Interscience;Trostら、「Comprehensive Organic Synthesis」、Pergamon Press,1991;「Theilheimer’s Synthetic Methods of Organic Chemistry」、Volumes 1−45,Karger,1991;March,「Advanced Organic Chemistry」、Wiley Interscience,1991;Larock 「Comprehensive Organic Transformations」、VCH Publishers,1989;Paquette,「Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis」、John Wiley & Sons,1995を参照)。本明細書中で記述した化合物および/または出発物質を合成する他の方法は、当該技術分野で記述されているか、または当業者に容易に明らかとなるかのいずれかである。図2〜7で図示した試薬および/または保護基の代替物は、上で提供した参考文献で見出され得、他の概要は、当業者に周知である。適切な保護基を選択するための指針は、例えば、Greene & Wuts,「Protective Groups in Organic Synthesis」、Wiley Interscience,1999で見られる。従って、本明細書中で提供した合成方法および戦略は、包括的というよりもむしろ例証的である。
【0083】
構造式(I)の置換イソオキサゾール(Zが−CH−のとき)を合成する1方法は、図2Aで提供されている。図2Aを参照すると、塩基性条件下にてメチルケトン201をベンズアルデヒド203とアルドール縮合し、その後、インサイチュで脱水すると、α−β不飽和エノン205が得られ、これは、ヒドロキシルアミンで処理することにより、イソオキサゾール207に容易に変換され得る。207を還元すると、アミノイソオキサゾール209が得られ、これは、当業者に周知の種々の方法により、最終生成物211に変換され得る。図2Aの合成方法の具体的な例は、図2Bにて、イソオキサゾール9の調製について、例示されている。
【0084】
構造式(I)の置換イソオキサゾール(Zが−CH−のとき)を合成する別の方法は、図3Aで提供されている。塩基性条件下にてメチルケトン201をエステル223でクライゼン縮合すると、1,3−ジケトン229が得られ、これは、ヒドロキシルアミンで処理することにより、イソオキサゾール207および231の混合物に変換され得る。既に述べたように、207を還元すると、アミノイソオキサゾール209が得られ、これは、公知の合成方法により、イソオキサゾール211に変換され得る。イソオキサゾール231は、同じ合成経路により、イソオキサゾール211の対応する位置異性体に変換され得ることに注目すべきである。図3Aの合成方法の具体的な例は、図3Bにて、イソオキサゾール9の調製について例示されている。
【0085】
図3Aで図示した経路の代替実施態様では、エステル225を、メチルケトン227と縮合し、1,3−ジケトン229を得、これが、次いで、先に記述したように、この合成経路の残りを実行する。
【0086】
構造式(I)の置換イソオキサゾール(Zが−CH−のとき)を合成するさらに別の方法は、図4Aで提供されている。ヒドロキシルアミンをベンズアルデヒド245に求核付加すると、中間体オキシムが得られ、これは、N−クロロスクシンイミド(NCS)で処理することにより、α−クロロオキシム247に変換され得る。α−クロロオキシム247をデヒドロハロゲン化すると、過渡的なイリドが得られ、これは、アセチレン249で1,3−双極環化付加を受けて、所望のイソオキサゾール211が得られる。アセチレン249は、周知の合成方法により、市販の前駆体から容易に調製され得る。
【0087】
図4Aの合成方法の具体的な例は、イソオキサゾール9の調製について、図4Bで図示されている。図4Cは、図4Bのアセチレン255の調製を図示している。類似の方法は、他のピリジルアセチレン化合物を調製するのに使用され得る。
【0088】
構造式(I)の置換イソオキサゾール(Zが−CH−のとき)を合成するさらに別の方法は、図5Aで提供されている。ヒドロキシルアミンをベンズアルデヒド245に求核付加すると、中間体オキシムが得られ、これは、NaOClでイリド257に直接変換され得る。イリド257をメチルケトン259に1,3−双極環化付加すると、所望のイソオキサゾール211が得られる。メチルケトン259は、周知の合成方法により、市販の前駆体から容易に調製され得る。図5Aの合成方法の具体的な例は、イソオキサゾール9の調製について、図5Bで図示されている。
【0089】
上記図2〜5で描写した方法は、その反応手順において、ヒドロキシルアミンをヒドラジンで置き換えることにより、ピラゾールの合成に容易に適応され得る。さらに、当業者は、上記図2〜5に示したイソキサゾール位置異性体が、2種の異なる芳香環の反応性官能基を単に交換することより合成され得ることを理解する。このアプローチの一例は、「逆」イソオキサゾール262について、図4Dで示されている。図4Dで理解され得るように、2種の異なる芳香環(すなわち、環AおよびC)のクロロオキシムとアルキン官能基とを交換すると、位置異性体イソオキサゾール262が得られる(253および255と254および256とを比較)。さらに、特定の合成スキームは、両方の位置異性体(例えば、図3Aおよび3B)を直接提供し得、これらは、標準技術を使用して、互いから単離され得る。
【0090】
構造式(I)の置換オキサジアゾール(Zが−N−のとき)を合成する1方法は、図6Aで提供されている。図6Aを参照すると、ヒドロキシルアミンをシアン化フェニル265に求核付加すると、α−アミノオキシム267が得られ、これは、塩化アシル269と縮合され得、脱水的環化および還元後に、オキサジアゾール271が得られる。アミノオキサジアゾール271は、当業者に周知の種々の方法により、最終生成物273に変換され得る。図6Aの合成方法の具体的な例は、オキサジアゾール283の調製について、図6Bで図示されている。
【0091】
構造式(I)の置換オキサジアゾール(Zが−N−のとき)(これらは、上で調製した位置異性体である)を合成する別の方法は、図7Aで提供されている。図7Aを参照すると、α−アミノオキシム287(これは、ヒドロキシルアミンをシアン化フェニルで縮合することにより、調製した)は、塩化アシル285と縮合されて、脱水的環化および還元後、オキサジアゾール289が得られ得る。アミノオキサジアゾール289は、当業者に周知の種々の方法により、最終生成物291に変換され得る。図7Aの合成方法の具体的な例は、オキサジアゾール301の調製について、図7Bで図示されている。
【0092】
上記図6および7で描写した方法は、描写した反応手順において、ヒドロキシルアミンをヒドラジンで置き換えることにより、トリアゾールの合成について容易に適応され得ることに注目すべきである。構造式(II)のトリアゾールは、図2〜7の慣用的な適応、または他の周知技術により、調製され得る。
【0093】
(7.2 HCVの調節についてのアッセイ)
本発明の化合物は、HCVの複製および/または増殖の強力なインヒビターである。本発明の化合物の活性は、ウイルスまたはレトロウイルスの複製または増殖の阻害を測定するための適切なインビトロアッセイにおいて確認され得る。このようなアッセイは、当該分野で周知である。特異的な化合物の活性を確認するために適切なレプリコンアッセイの具体的な実施例が、実施例の節に提供される。あるいは、この化合物の活性は、HCVタンパク質に対して特異的な標識した抗体を利用して定量ウェスタンブロッティングアッセイを使用して確認され得る。本発明の種々の化合物の抗HCV特性を確認するために使用され得る別のアッセイは、Fournier et al.,1998;J.Gen.Virol.79(10):2367−2374(これらの開示内容は、参考として援用される)に記載されている。この方法に従って、肝細胞が、特定された試験化合物のプロセスおよび非存在において試験され得、およびその化合物のIC50が決定される。
【0094】
一般に、活性化合物は、特に、約1mM以下の範囲の特定のアッセイにおいて、IC50(例えば、複製を50%低下させる化合物の濃度または測定したHCVタンパク質の量が50%低下する濃度)を示す化合物である。例えば、約100μM、10μM、1μM、100nM、10nM、1nMまたはそれらより低い範囲のIC50を提示する化合物は、HCV感染を処置または予防する治療剤または予防剤として特に有用である。あるいは、活性化合物は、約1mM以下の範囲でLD50(すなわち、そのウイルスの50%を殺す化合物の濃度)を示す化合物である。より低い(例えば、約100μM、約10μM、約1μM、100nM、10nM、1nMまたはそれら未満)の範囲でLD50を提示する化合物は、HCV感染を処置または予防するための治療剤または予防剤として特に有用である。
【0095】
(7.3 使用および投与)
HCV複製および/または増殖を阻害するそれらの能力のために、本発明の化合物および/または組成物は、種々の状況で使用され得る。例えば、本発明の化合物は、インビトロアッセイでコントロールとして使用され得、更なる幾分強力な抗HCV化合物を同定し得る。別の例として、本発明の化合物および/またはそれらの組成物は、臨床的な設定における保存剤または殺菌剤として使用され得、医学的装置および供給物がHCVウイルスに感染することを防ぐ。この状況において使用されるとき、本発明の化合物および/または本発明の組成物は、その装置に塗布され得、その化合物について測定されたIC50の、例えば、1倍、2倍、3倍、4倍、5倍、またはそれ以上に濃い濃度で感染を防ぎ得る。
【0096】
本発明の化合物および/または本発明の組成物は、動物およびヒトにおけるHCV感染の処置および/または防止において具体的な用途を見出す。この状況において、この化合物は、それ自体で投与されるが、代表的には、薬学的組成物の形態で処方および投与される。必要とされる正確な組成は、とりわけ、投与方法に依存し、そして、これは当業者にとって明らかである。広範な種々の適切な薬学的組成物が、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences,17th ed.,1989に記載されている。
【0097】
経口投与について適切な処方物は、以下からなり得る:(a)液状溶液(例えば、希釈物(例えば、水、生理食塩水、またはPEG400)に懸濁された有効量の活性化合物);(b)カプセル、サシェ、または錠剤(これらの各々は、液体、固体、顆粒またはゼラチンとして、予め決定された量の活性成分を含む);(c)適切な液体の懸濁物;および(d)適切な乳濁液。錠剤形態としては、ラクトース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、リン酸カルシウム、コーンスターチ、ポテトスターチ、微晶質性セルロース、ゼラチン、コロイド性二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、および他の賦形剤、着色料、充填剤、結合剤、希釈剤、緩衝剤、湿潤剤、保存剤、矯味矯臭剤、色素、崩壊剤、および薬学的適合性のあるキャリアのうちから1以上を含み得る。トローチ錠(Lozenge)形態としては、香味料(例えば、スクロース)中の活性成分、ならびに、不活性基材(例えば、ゼラチン、およびグリセリンまたはスクロース乳濁液およびアラビアゴム乳濁液、ゲルなど)中に活性成分を含むパステル(pastille)が挙げられ、これらは、その活性成分に加え、当該分野で公知のキャリアを含む。
【0098】
単独または他の適切な成分と組み合わせて、選択した化合物を、エアロゾル処方物中に製作し得る(すなわち、これらの化合物は、噴霧され得る。)これらの処方物は、吸入を介して投与され得る。エアロゾル処方物は、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素などのような圧縮した適切な噴霧体で加圧され得る。
【0099】
直腸投与に適切な処方物としては、例えば、坐剤が挙げられ、この坐剤は、坐剤用基材を用いたパッケージされた核酸からなる。適切な坐剤用基材としては、天然または合成のトリグリセリンまたはパラフィン系炭化水素が挙げられる。さらに、選択した化合物と機材との組合せ物からなるゼラチン直腸用カプセルを使用することも可能である。この基材は、例えば、液体トリグリセリド、ポリエチレングリコール、およびパラフィン系炭化水素が挙げられる。
【0100】
非経口投与(例えば、関節内(intraarticular)(関節内(in the joints))経路、静脈内経路、筋肉内経路、皮内経路、腹膜内経路、および皮下経路)にとって適切な処方物としては、水性および非水性の、等張性滅菌注射溶液(これは、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および溶質を含み、これらは、その処方物を意図するレシピエントの血液と等張性の処方物を与える)、ならびに水性および非水性の、滅菌懸濁物(これは、懸濁剤、溶解剤、濃化剤、安定化剤、および保存剤を含み得る)が挙げられる。本発明の実施において、組成物は、静脈内注入により、経口的に、局所的に、腹膜内に、嚢内に、または包膜内に、投与され得る。非経口投与、経口投与、および静脈内投与が、投与の好ましい方法である。化合物の処方は、単位用量または複数用量の密閉した容器(例えば、アンプルおよびバイアル)で提供され得る。注射溶液および懸濁物は、上述した種類の滅菌した、粉末、顆粒および錠剤から調製され得る。
【0101】
その薬学的調製物は、好ましくは、単位用量形態である。このような形態において、この調製物は、適切量の活性成分を含む単位用量に部分的に分割される。この単位用量形態は、パッケージされた調製物であり得、このパッケージは、別々の量の調製物を含む(例えば、パケット単位の錠剤、カプセル、およびバイアルまたはアンプル中の粉末)。
【0102】
また、この単位投与形態は、カプセル、錠剤、カシェ剤、またはトローチ剤、自体であり得るか、または、これは、パッケージ形態中の適当な数のいずれかであり得る。この組成物も、所望される場合、他の適合性の治療剤を含み得る。
【0103】
HCV感染の処置のための治療用途において、本発明の薬学的方法において使用される化合物は、治療上の利益を達成するのに適切な投与レベルで、HCVであると診断された患者に投与される。治療上の利益によって意味することころは、化合物の投与によって、経時的に患者における有益な効果が生じることである。例えば、治療上の利益は、その患者におけるHCV力価またはHCV負荷量が、低減されるかまたは増大を停止するときに達成される。この治療上の利益はまた、化合物の投与によって、その患者におけるHCVの力価または負荷量に関わらず、器官の損傷または他の有害な症状(代表的には、HCV感染に付随する)の発生が遅延されるかまたは完全に停止される場合に達成される。
【0104】
本発明の化合物および/またはそれらの組成物はまた、HCV感染が発症する危険性のある患者において、またはそれまでにHCVに曝露された患者において、予防的に投与され、HCVの感染の発症を防ぎ得る。例えば、本発明の化合物および/またはそれらの組成物は、HCV患者と働いているときに針を過って刺してしまった病院勤務者に投与され得、HCV感染を発症する危険性を低減し得るか、またはその危険性を完全に避け得る。
【0105】
ヒトに対する投与にとって適切な初期投与量は、インビトロアッセイまたは動物モデルから決定され得る。例えば、初期投与量は、インビトロアッセイで測定されるような、投与される特定の化合物のIC50を含む血清濃度を達成するように処方され得る。あるいは、ヒトに対する初期投与量は、当該分野で周知であるあるように、HCV感染の動物モデルにおいて有効であることが見出されている投与量に基づき得る。例示的な適切なモデルシステムは、Muchmore,2001,Immumol.Rev.183:86−93およびLanford&Bigger,2002,Virology 293(i):1−9およびそこで引用された参考文献に記載され、これらの開示は、本明細書中で参考として援用される。1つの例として、初期投与量は、一日あたり、約0.001mg/kg〜約1000mg/kgの範囲であり得る。1日の投与量の範囲にして、約0.01mg/kg〜約500mg/kg、または約0.1mg/kg〜約200mg/kg、または約1mg/kg〜約100mg/kg、あるいは約10mg/kg〜約50mg/kgが使用され得る。しかし、これらの用量は、処置されるその状態の重篤度、および使用される化合物に依存して変化される。投与量のサイズはまた、特定の患者における特定の化合物の投与に伴う、なんらかの有害な副作用の存在、性質、およびその程度によって、決定付けられる。特定の状況のための適切な投与量の決定は、当業者の技術の範囲である。一般的に、その化合物の最適用量未満の低投与量で処置は開始される。その後、その投与量は、環境下で最適な効果が達成されるまで僅かな量ずつ増大される。簡便性のため、その1日の総用量は、所望される場合、分与され得、そして、その日の間に分けて投与される。
【0106】
(7.4 併用療法)
本発明の特定の実施形態において、本発明の化合物および/またはそれらの組成物は、少なくとも1つの他の治療剤との併用療法において使用され得る。本発明の化合物および/またはそれらの組成物ならびに治療剤は、相加的に、またはより好ましくは、相乗的に、作用し得る。好ましい実施形態において、本発明の化合物および/またはその組成物は、別の治療剤の投与と同時に投与される。別の実施形態において、本発明の化合物および/またはそれらの組成物が、別の治療剤の投与の前またはその後に投与される。
【0107】
1つの実施形態において、本発明の化合物および/または組成物は、他の抗ウイルス剤を用いる併用療法において使用され得る。1つの実施形態において、本発明の化合物および/またはそれらの組成物は、インターフェロン−αをもちいた併用療法で使用され得る。別の実施形態において、本発明の化合物および/またはその組成物は、リババリン(ribavarin)を用いた併用療法において使用され得る。別の実施形態において、本発明および/またはその組成物は、リババリンおよびインターフェロンαと併用療法で使用され得る。
【実施例】
【0108】
(8.実施例)
以下の実施例は、例示のためのみに提供され、そして、限定されるがために提供されない。当業者は、変化または改変されても本質的に類似の結果を生じる種々の重要でないパラメータを容易に認識する。
【0109】
(8.1 HCVの翻訳または複製を阻害する本発明の例示的な化合物)
本発明の特定の例示的化合物の阻害活性を、HCVレプリコンアッセイを使用して活性した。このHCVレプリコンは、HCV IRES、HCV 3’非翻訳領域、HCVポリペプチドをコードする選択されたHCV遺伝子、選択マーカー、およびルシフェラーゼ、GFPなどのようなレポーター遺伝子を含み得る。このアッセイにおいて、活発に分裂する5−2Lucレプリコン含有細胞を、約5,000細胞/ウェルと約7,500細胞/ウェルとの間の密度で、96ウェルプレートに、播種し(1ウェル当たり約90μlの細胞)、そして、37℃、5%CO2で、24時間に亘ってインキュベートした。次いで、試験化合物(これは、約10μlの体積である)を、種々の濃度で各ウェルに添加して、ルシフェラーゼアッセイの前にさらに24時間に亘ってインキュベートした。これらの細胞を、回収して、HCVの複製または翻訳を、レポーターアッセイ(例えば、ルシフェラーゼ)を介してモニターした。この培地を、各々細胞から吸引して、Bright−Glo(Pharmacia,Peapack,NJ)ルシフェラーゼアッセイ試薬を、製造者の指示書に従って各ウェルに添加した。このアッセイにおいて、ルシフェラーゼ放出における50%低減を生じる化合物の量(IC50)を、決定した。
【0110】
本発明の特定の例示的化合物をまた、特定のHCVタンパク質について特異的な抗体を使用する。定量ウェスタンブロット解析を用いて、HCV複製を阻害するそれらの能力について試験した。このアッセイにおいて、コントロールサンプルと比較したときの特定したHCVタンパク質の量の50%低減を生じる試験化合物の量(IC50)を決定した。
【0111】
このレプリコンアッセイおよびウェスタンブロットアッセイの結果を、以下の表1に提供する。示した化合物の構造を、図1に提供する。表1において、「+」という値は、その具体的なアッセイにおいて10μl以下のIC50を示し、「−」という値は、その具体的なアッセイにおいて10μMを超えるアッセイを示す。多くの化合物が、そのナノモル濃度の範囲でレプリコンアッセイにおけるIC50を示す。
【0112】
【表1−1】
【0113】
【表1−2】
【0114】
【表1−3】
【0115】
【表1−4】
【0116】
【表1−5】
【0117】
【表1−6】
【0118】
【表1−7】
【0119】
【表1−8】
【0120】
カウンタースクリーンを使用して、レポーター遺伝子の非特異的インヒビターを同定した。このカウンタースクリーンにおいて、CMV誘導ルシフェラーゼ遺伝子のような構築物を保持する細胞株を使用して、レポーター遺伝子を阻害するがHCVを阻害しない化合物を同定した。IC50値は、多くの化合物に対するカウンタースクリーンルシフェラーゼ阻害アッセイにおいて10μMを超えた。標準的な細胞増殖アッセイを使用して、本発明の化合物の細胞傷害性を決定した。多くの化合物に対して測定したLD50は、10μMを超え、これによって、これらの結果が、ウイルス増殖の低減をもたらすが、細胞死をもたらさないことを確認した。
【0121】
TaqMan RT−PCRアッセイ(Roche Molecular Systems,Pleasanton,CA)を使用して、HCV RNAコピー数を分析した。これによって、HCVのウイルスゲノムは、複製されていないことを確認した。活発に分裂する9−13 レプリコン細胞を、24ウェルプレートに1ml/ウェルの容量中に3×104細胞/ウェルの密度で播種した。次いで、これらの細胞を、37℃かつ5%CO2で24時間に亘ってインキュベートした。種々の濃度の化合物(体積10μl中)を、細胞を播種した24時間後に各々のウェルに加えた。これらの細胞を、さらに24時間に亘ってその化合物とともにインキュベートして、培地を吸引によって取り除き、そして、各ウェルからRNAサンプルを調製した。TaqManワンステップ RT−PCR(TaqMan one step RT−PCR)を、製造者のマニュアルに従って新たに調製したRNAサンプルを使用して実施した。細胞性GAPDH RNAに対するHCV RNAの比を、HCV阻害の特異性の指標として使用し、そして、そのウイルスゲノムが複製されていないことを確認した。
【0122】
(8.2 これらの化合物は、細胞モデルおよび動物モデルおいて無毒性である)
(8.2.1 細胞傷害性)
化合物1、3、7、9、11、13、17、19、21、27、29、31、33、35、37、39、47、49、51、57および69を、HCVレプリコンを含む肝細胞(5−2Luc 細胞、9−13細胞またはHuh−7細胞)を用いる細胞傷害性アッセイにおいて試験した。このアッセイにおいて、細胞を、96ウェルプレートに播種し(体積90μl中の約7500細胞/ウェル)、そして、37℃で24時間に亘って増殖した。第2日目において、種々の濃度の試験化合物(体積にして、10μl)を、そのウェルに添加して、そして、それらの細胞を、37℃でさらに48時間に亘って増殖させた。第4日目において、ATP依存性Rルシフェラーゼアッセイ(Cell Titer Glo assay)を実施して、生存細胞の数を決定した。化合物13、19および57を除いて、試験した全ての化合物が10μM以上のIC50を提示した。これによって、それらの化合物が、非毒性であることを確認した。残りの化合物うち、化合物13(3μMのIC50)以外の全ての化合物は、5μMを超えるIC50を示し、これらの化合物が同様に、十分に、寛容性であることを実証した。
【0123】
(8.3 化合物の合成)
(8.3.1 化合物3(R909794)および9(R909921))
(工程A)
図4Cを参照すると、96%H2SO4(50mL)に、0℃で、化合物230(25g、98.1mmol)を加え、続いて、96%HNO3(17.5mL)を加え、得られた混合物を、130℃で、3時間加熱した。その反応混合物を冷却し、次いで、氷に注ぎ、炭酸ナトリウムを加えて、沈殿を形成した(pH>7)。その生成物を濾過により集め、水で洗浄し、そして乾燥して、黄色固形物232(17.0g、79%)を得た。
【0124】
(工程B)
CHCl3(200mL)中の化合物232(17g、78mmol)に、PBr3(7.4ml)を加え、次の混合物を、1時間または薄層クロマトグラフィーにより反応の完結が示されるまで、還流した。その反応物を冷却し、減圧下にて溶媒の大部分を除去して、その残留物を氷に注ぎ、黄色固形物を生成した。この生成物を濾過により集めて、234(14.5g、92%)を生成した。
【0125】
(工程C)
234(6g、0.029mol)、PdCl2(Ph3)2(620mg、3mol%)、CuI(338mg、6mol%)の混合物に、窒素雰囲気下にて、ジイソプロピルエチルアミン(100mL)を加えた。得られた混合物を、周囲温度で、数分間攪拌した後、TMSアセチレン(6.3ml、1.5当量)を導入した。次いで、その内容物を、60℃で、24時間加熱した。減圧下にて溶媒を除去し、その粗製物質をシリカゲルカラム(ヘキサン:EtOAc 10:1)で濾過して、黄色固形物4.9g(76%)として、236を得た。
【0126】
(工程D)
化合物236(1.4g)、Fe粉末(3.55g、10当量)、濃HCl(1mL)およびメタノール(100mL)の混合物を、3時間還流した。冷却後、この反応混合物を濾過し、その溶液を濃縮し、その残留物をNaHCO3で希釈し、そしてEtOAc(数回)で抽出した。合わせたEtOAc抽出物を乾燥し、濾過し、そして濃縮して、238および脱シリル化生成物240の混合物として、粗生成物(1.0g)を得た。この油性混合物をメタノール(100mL)に溶解し、そしてK2CO3(約2当量)で処理した。室温で1時間攪拌した後、その反応物を真空中で濃縮した。その残留物をEtOAcで溶解し、水で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。暗紫色オイルとして、生成物240(513mg)を得た。
【0127】
(工程E)
化合物240(513mg)を乾燥ジクロロメタン(50mL)に溶解し、そして窒素下にて、Et3N(0.786ml、1.3当量)を加えた。その混合物を氷浴中で冷却し、そして塩化ジクロロアセチル(0.483mL、1.1当量)の乾燥ジクロロメタン(5mL)溶液を滴下した。その反応物を、6時間にわたって、室温まで温め、次いで、EtOAcで希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。その粗製物質をシリカゲルのプラグに通し、1:1のヘキサン/EtOAcで溶出した。その画分を濃縮して、紫色オイルを生成し、これを、高真空下にて固化して、化合物255(658mg)を得た。
【0128】
(工程F)
2−フルオロ−6−トリフルオロメチルベンズアルデヒドのクロロオキシム(645mg、1.1当量)および化合物255(658mg)を乾燥THF(30ml)に溶解し、そしてEt3N(0.521mL、1.3当量)を加えた。その混合物を、室温で、1時間攪拌し、次いで、反応が完結するまで、5時間還流した。真空下にて溶媒を除去し、その残留物をEtOAcに溶解し、水で洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗製物質をクロマトグラフィー(3:2 ヘキサン:EtOAc)で精製して、化合物3(800mg)を生成した。2,6−ジクロロベンズアルデヒドのクロロオキシムおよび255から、類似の様式で、化合物9を調製した。
【0129】
(8.3.2 化合物49(R905952)の合成)
(3−(2−メトキシ−6−トリフルオロメチルフェニル)−5−(4−アミノピリジル)イソオキサゾールの調製)
塩化N−ヒドロキシ−(2−メトキシ−6−トリフルオロメチルベンゼン)カルボキシミドイル(1g、3.94mmol)および4−アミノ−2−エチニルピリジン(310mg、2.63mmol)のTHF溶液に、トリエチルアミン(550mL、3.94mmol)を加えた。その反応混合物を、室温で、1時間攪拌し、次いで、3時間還流した。この混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルおよび水を加えた。その有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、粗生成物を得た。ヘキサン:酢酸エチル(4:1)を使うフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、最終生成物である3−(2−メトキシ−6−トリフルオロメチルフェニル)−5−(4−アミノピリジル)イソオキサゾール(609mg)を得た。
【0130】
LC−MSで確認したMW=335.28、tr=8.38分。(方法Y)M+=335.28。
【0131】
NMR(300MHz、CDCl3):8.24(m、1H)、7.48(m、1H)、7.4(m、1H)、7.26(m、1H)、7.2(m、1H)、7.0(s、1H)、6.6(m、1H)、4.8(bs、2H)、3.8(s、3H)。
【0132】
(2,2−ジクロロ−N−[2−[3−(2−メトキシ−6−トリフルオロメチルフェニル)−5−イソオキサゾリル]−(4−ピリジル)アセトアミドの調製)
ジクロロメタン中の3−(2−メトキシ−6−トリフルオロメチルフェニル)−5−(4−アミノピリジル)イソオキサゾール(609mg、1.82mmol)およびトリエチルアミン(1.8mL、12.9mmol)の混合物を、氷浴中で冷却した。塩化ジクロロアセチル(1.3mL、12.9mmol)のジクロロメタン溶液を滴下した。さらに1時間攪拌した後、水および酢酸エチルを加えた。その有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。ヘキサン:酢酸エチル(4:1)を使うフラッシュクロマトグラフィーにより、最終生成物である2,2−ジクロロ−N−[2−[3−(2−メトキシ−6−トリフルオロメチルフェニル)−5−イソオキサゾリル]−(4−ピリジル)アセトアミド(300mg)を得た。
【0133】
LC−MSで確認したMW=446.21、tr=9.84分。(方法Y)MH+=447.21。
【0134】
NMR(300MHz、CDCl3):9.84(s、1H)、8.63(m、1H)、7.9(m、1H)、7.62(m、1H)、7.41(m、1H)、7.22(m、1H)、5.64(s、1H)、3.8(s、3H)。
【0135】
(レプリコン活性++)
(8.3.3 化合物57(R905948)の合成)
(3−(2,2−ジクロロアセトアミド)−5−エチニルピリジンの調製)
ジクロロメタン中の3−アミノ−5−エチニルピリジン(2.73g、23.1mmol)およびトリエチルアミン(3.54mL、25.42mmol)の混合物を、氷浴中で冷却した。塩化ジクロロアセチル(2.57mL、25.42mmol)のジクロロメタン溶液を滴下した。さらに1時間攪拌した後、水および酢酸エチルを加えた。その有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮し、3−(2,2−ジクロロアセトアミド)−5−エチニルピリジン(3.5g)を得た。
【0136】
LC−MSで確認したMW=229.31、tr=9.76分。(方法Y)MH+=230.3。
【0137】
NMR(300MHz、CDCl3):8.7(s、1H)、8.52(s、1H)、8.2(m、2H)、6.08(s、1H)、3.21(s、1H)。
【0138】
(2,2−ジクロロ−N−[3−[3−(2−メトキシ−6−トリフルオロメチルフェニル)−5−イソオキサゾリル]−(5−ピリジル)アセトアミドの調製)
塩化N−ヒドロキシ−(2−メトキシ−6−トリフルオロメチルベンゼン)カルボキシミドイル(111mg、0.44mmol)および3−(2,2−ジクロロアセトアミド)−5−エチニルピリジン(100mg、0.44mmol)のTHF溶液に、トリエチルアミン(0.91mL、0.65mmol)を加えた。その反応混合物を、室温で、1時間攪拌し、次いで、3時間還流した。この混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルおよび水を加えた。その有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、粗生成物を得た。ヘキサン:酢酸エチル(4:1)を使うフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、最終生成物である2,2−ジクロロ−N−[3−[3−(2−メトキシ−6−トリフルオロメチルフェニル)−5−イソオキサゾリル]−(5−ピリジル)アセトアミド(103mg)を得た。
【0139】
LC−MSで確認したMW=446.31、tr=13.45分。(方法Y)MH+=447.31。
【0140】
NMR(300MHz、CDCl3):9.4(bs、1H)、9.0(s、1H)、8.9(s、2H)、7.58(m、1H)、7.4(m、1H)、7.24(m、1H)、6.8(s、1H)、6.2(s、1H)、3.8(s、3H)。
【0141】
(レプリコン活性++)
(8.3.4 本発明の化合物の一般的な合成)
さらに、本発明の化合物は、図8〜63で概説した方法により、調製できる。当業者は、本明細書中だけでなく、図1〜63、これらの図面で引用された参考文献で提供された指針に基づいて、さらに、米国仮特許出願第60/467,650号(これは、2003年5月2日に出願された)(代理人整理番号P−71847−2)(その教示内容は、本明細書中で参考として援用されている)で提供された実験的手順を考慮して、本発明の範囲内の化合物を容易に調製できる。例えば、非窒素含有「C」環異性体の一般的な合成については、第5.3節および6.1節以下を参照。ピリド−2−イル、ピリド−3−イルまたはピリド−4−イルは、「C」環にて、本明細書中で記載した非ヘテロ芳香環の置換物として、使用できる。さらに、図1〜63にわたって、便宜上、「C」環の位置異性体が使用されることが理解できるはずである。このピリジル環がピリド−2−イル、ピリド−3−イルまたはピリド−4−イルのいずれかであり得ることが理解できるはずである。さらに、これらの調製物の多くは、「A」環を2,6−ジクロロフェニルとして言及していることに注目すべきである。これは、例示であり、いかなる様式でも、限定するものとは解釈されない。
【0142】
本発明の化合物およびそれらの中間体を調製するのに有用な出発物質は、市販されているか、または周知の合成方法により調製できる(例えば、Harrisonら、「Compendium of Synthetic Organic Methods」、Vols.1−8(John Wiley and Sons,1971−1996);「Beilstein Handbook of Organic Chemistry」、 Beilstein Institute of Organic Chemistry,Frankfurt,Germany;Feiserら、「Reagents for Organic Synthesis」 Volumes 1−21,Wiley Interscience;Trostら、「Comprehensive Organic Synthesis」,Pergamon Press,1991;「Theilheimer’s Synthetic Methods of Organic Chemistry」、Volumes 1−45,Karger,1991;March,「Advanced Organic Chemistry」、Wiley Interscience,1991;Larock 「Comprehensive Organic Transformations」、VCH Publishers,1989;Paquette,「Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis」 3d Edition,John Wiley & Sons,1995を参照)。本明細書中で記述した化合物および/または出発物質を合成する他の方法は、当該技術分野で記述されているか、または当業者に容易に明らかであるか、いずれかである。図1〜63で図示した試薬および/または保護基の代替物は、上で提供した参考文献で見出され得、他の実施形態では、当業者に周知である。適切な保護基を選択する指針は、例えば、Greene & Wuts,「Protective Groups in Organic Synthesis」、Wiley Interscience,1999で見出され得る。従って、本明細書中で提示した合成方法および戦略は、包括的というよりもむしろ例証的である。
【0143】
特に、構造式(I)のジフェニルイソオキサゾール(Zが−CH−のとき)を合成する方法は、図2A〜7bおよび図12C〜12Eで提供されている。
【0144】
図4C、4Dおよび15〜18は、アセチレン化合物の調製を記載しているが、実施例の節で論述されている。
【0145】
図1〜63では、本明細書中の多くにわたって、「C」環のメタ異性体は、例でのみ示されていることが理解できるはずである。「C」環のオルト、メタまたはパラの位置異性体を調製する方法は、当業者に選択できる。従って、「C」環のメタ異性体を述べるとき、オルトまたはパラの「C」環異性体を調製するために類似の方法が適用できる。このメタ異性体は、対象化合物を調製する性能を示すために、便宜上一貫して、図1〜63にわたって選択した。
【0146】
図1〜63では、置換基R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、R10およびR14は、合成中に保護する必要がある反応性官能基を含み得る。適当な保護基の選択は、この官能基の種類および使用する合成方法に依存しており、当業者に明らかである。適当な保護基を選択する指針は、Greene & Wuts(上記)およびそこで引用された種々の他の参考文献で見出され得る。
【0147】
1,3−双極付加環化反応(これはまた、1,3−双極付加、[3+2]環化または[3+2]付加環化とも呼ばれている)を実行するさらなる指針は、以下で見出され得る:「Cycloaddition Reactions in Organic Synthesis」、(Kobayashi,S.およびJorgensen,K.A.編),2002,Wiley−VCH Publishers,pp.1 − 332(特に、[3+2]付加環化および1,3−双極付加について、Chapters 6および7,pp.211−248および249−300);「1,3−Dipolar Cycloaddition」、Chemistry of Heterocyclic Compounds,Vol.59,(Padwa,A.およびPearson,W.編),2002,John Wiley,New York,pp.1−940;「Nitrile Oxides,Nitrones,Nitronates in Organic Synthesis:Novel Strategies in Synthesis」、Torssel,K.B.G.,1988,VCH Publishers,New York,pp.1−332;Barnes & Spriggs,1945,J.Am.Chem Soc.67:134;Anjaneyuluら、1995,Indian J.Chem.,Sect.5 34(11):933−938);およびT.L.Gilchrist,Pitman Publishing Ltd,1985 ISBNO−273−02237−7;Strategies for Organic Drug Synthesis and Design ,Lednicer,D.,John Wiley and Sons,1998。
【0148】
イソキサゾールおよびそれらのヒドロ異性体を合成するさらなる指針は、以下で見出され得る:M.Sutharchanadevi,R.Murugan,Comprehensive Heterocyclic Chemistry II,A.R.Katritzky,C.W.Rees,E.F.V.Scriven編;Pergamon Press,Oxford,Vol.3,p.221;R.Gruenager,P,Vita−Finzi,Heterocyclic Compounds,Vol.49,Isoxazoles,Part one,John Wiley and Sons,New York,1991;K.B.G.Torssell,Nitrile Oxides,Nitrones,and Nitronates in Organic Synthesis,VCH Publishers,New York,1988;Y−Y.Ku,T.Grieme,P.Sharma,Y.−M.Pu,P.Raje,H.Morton,S.King,Organic Letters,2001,3,4185;V.G.Desai,S.G.Tilve,Synth.Comm.,1999,29,3017;X.Wei,J.Fang,Y.Hu,H.Hu,Synthesis,1992,1205;C.Kashima,N.Yoshihara,S.Shirai,Heterocycles,1981,16,145;A.S.R.Anjaneyulu,G.S.Rani,K.G.Annapurna,U.V. 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【0149】
ピラゾールを合成するさらなる指針は、J.Elguero,Comprehensive Heterocyclic Chemistry II,A.R.Katritzky,C.W.Reees,E.F.V.Scriven.編;Pergamon Press,Oxford,1996;Vol.3,p.1で見出され得る。
【0150】
図8Aおよび8Bで記載した化合物を合成する指針は、以下で見出され得る:LHOTAK,P.;Kurfuerst,A.;Collect Czech Chem Commun[CCCCAK]1993,58(11),2720−2728. BRAIN,C.T.;Paul,J.M.;Synlett[SYNLES]1999,(10),1642−1644. VARMA,R.S.;Kumar,D.;J Heterocycl Chem[JHTCAD]1998,35(6),1533−1534. FEDYUNYAEVA,I.A.;Yushko,E.G.;Bondarenko,V.E.;Khim Geterotsikl Soedin[KGSSAQ]1996(3),333−337. DOROSHENKO,A.O.;Patsenker,L.D.;Baumer,V.N.;Chepeleva,L.V.;Vankevich,A.V.;Shilo,O.P.;Yarmolenko,S.N.;Shershukov,V.M.;Mitina,V.G.;Ponomarev,O.A.;Zh Obshch Khim[ZOKHA4]1994,64(4),646−652. FEDYUNYAEVA,I.A.;Shershukov,V.M.;Khim Geterotsikl Soedin[KGSSAQ]1993(2),234−237. KLEIN,R.F.X.;Horak,V.;Baker,G.A.S.;Collect Czech Chem Commun[CCCCAK]1993,58(7),1631−1635. KERR,V.N.;Hayes,F.N.;Ott,D.G.;Lier,R.;Hansbury,E.,J Org Chem(JOCEAH]1959,24,1864. NISHIO,T.;Ori,M.;Helv Chim Acta[HCACAV]2001,84(8),2347−2354. LHOTAK,P.;Kurfuerst,A.;Collect Czech Chem Commun[CCCCAK]1993,58(11),2720−2728. SIEGREST,A.E.;Helv Chim Acta[HCACAV]1967,50,906;およびGABRIEL,S.;Chem Ber[CHBEAM]1910,43,134。
【0151】
図9Aおよび9Bで記載した化合物を合成する指針は、以下で見出され得る:ZHANG,P.−F.;Chen,Z.−C.;Synthesis(SYNTBF)2001,(14),2075−2077. BUTLER,R.N.;Cloonan,M.O.;McMahon,J.M.;Burke,L.A.;J Chem Soc,Perkin Trans 1(JCPRB4)1999,(12),1709−1712. NAKAWISHI,S.;Otsuji,Y.;Nantaku,J.;Chem Lett(CMLTAG)1983,341. POCAR,D.;Stradi,R.;Tetrahedron Lett(TELEAY)1976,1839. POPILIN,O.N.;Tishchenko,V.G.;Khim Geterotsikl Soedin(KGSSAQ)1972,1264;およびKUNCKELL,F.;Chem Ber(CHBEAM)1901,34,637。
【0152】
図10Aおよび10Bで記載した化合物を合成する指針は、以下で見出され得る:VARLAMOV,A.V.;Turchin,K.F.;Chernyshev,A.I.;Zubkov,F.I.;Borisova,T.N.;Chem Heterocycl Compd(N Y)[CHCCAL]2000,36(5),621−622. CASUSCELLI,F.;Chiacchio,U.;Rescifina,A.;Romeo,R.;Romeo,G.;Tommasini,S.;Uccella,N.;Tetrahedron(TETRAB)1995,51(10),2979−2990. CHIACCHIO,U.;Casuscelli,F.;Corsaro,A.;Rescifina,A.;Romeo,G.;Uccella,N.;Tetrahedron(TETRAB)1994,50(22),6671−6680. MUKAI,C.;Kim,I.J.;Cho,W.J.;Kido,M.;Hanaoka,M.;J Chem Soc,Perkin Trans 1(JCPRB4)1993(20),2495−2503. MINAMI,T.;Isonaka,T.;Okada,Y.;Ichikawa,J.;J Org Chem(JOCEAH)1993,58(25),7009−7015. TANAKA,K.;Mori,T;Mitsuhashi,K.;Bull Chem Soc Jpn(BCSJA8)1993,66(1),263−268. HUISGEN,R.ら.;Tetrahedron Lett(TELEAY)1960,12,5. CHEM BER(CHBEAM)1968,101,2043. CHEM BER(CHBEAM)1968,101,2568. CHEM BER(CHBEAM)1969,102,117. SASAKI,T.;Bull Soc Chim Fr(BSCFAS)1968,41,2960;およびSASAKI,T.;Bull Chem Soc Jpn(BCSJA8)1968,41,2964。
【0153】
図11Aおよび11Bで記載した化合物を合成する指針は、以下で見出され得る:KATRIZKY,A.R.;Qi,M.;Feng,D.;Zhang,G.;Griffith,M.C.;Watson,K.;Org Lett(ORLEF7)1999,1(8),1189−1191. FRANCIS,J.E.;Cash,W.D.;Barbaz,B.S.;Bernard,P.S.;Lovell,R.A.;Mazzenga,G.C.;Friedmann,R.C.;Hyun,J.L.;Braunwalder,A.F.;Loo,P.S.;Bennett,D.A.;J Med Chem(JMCMAR)1991,34(1),281−290. POTTS,K.T.;J Chem Soc(JCSOA9)1954,3461. EINHORN,A.;Justus Liebigs Ann Chem(JLACBF)1905,343,207. SHIBA,S.A.;El−Khamry,A.A.;Shaban,M.E.;Atia,K.S.;Pharmazie(PHARAT)1997,52(3),189−194;およびMOLINA,P.;Tarranga,A.;Espinosa,A.;Lidon,M.J.;Synthesis(SYNTBF)1987(2),128。
【0154】
図12Aおよび12Bで記載した化合物を合成する指針は、以下で見出され得る:ASCHWANDEN,P.;Frantz,D.E.;Carreira,E.M.;Org Lett(ORLEF7)2000,2(15),2331−2333. BALASUNDARAM,B.;Veluchamy,T.P.;Velmurugan,D.;Perumal,P.T.;Indian J Chem,Sect B(IJSBDB)1995,34(5),367−371. CHAN,K.S.;Yeung,M.L.;Chan,W.;Wang,R.−J.;Mak,T.C.W.;J Org Chem(JOCEAH)1995,60(6),1741−1747. ALBEROLA,A.;Gonzalez,A.M.;Laguna,M.A.;Pulido,F.J.;Synthesis(SYNTBF)1982,1067;およびJACOB,K.C.;Jadhar,G.V.;Vakharia,M.N.;Pesticides(PSTDAN)1972,6,94。
【0155】
以下の化合物は、本発明の代表例である。以下で同定した化合物は、本明細書全体を通じて概説した方法により、調製した。
【0156】
(融点方法)
融点は、Electrothermal IA9100シリーズデジタル融点装置で得た。全ての融点は、補正していない。
【0157】
(元素分析)
元素分析は、Desert Analytics,Tucson,AZにより、実行した。
【0158】
(NMR方法)
NMRスペクトルは、300MHz Varian Mercuryシステムで得た。
【0159】
(LC−MS方法)
(一般)
LC−MSは、エレクトロスプレーイオン化を使用して、Waters Micromass ZQ機器で実行した。そのHPLC成分は、Waters Model 2690 Separationモジュールであり、これは、Waters Model 996光ダイオードアレイ検出器と連結されている。
【0160】
(方法W)
この方法は、36分間にわたって、0.1%トリフルオロ酢酸を含有する水を使って、0.25mL/分の流量および5〜85%アセトニトリルの勾配で、2.1×250mmの5μM C−18 Altima逆相カラム(Alltech)を使用した。この勾配を、次いで、0.5分間にわたって、100%アセトニトリルに立ち上げ、そして100%アセトニトリルで、3.5分間継続する。
【0161】
(方法X)
この方法は、15分間にわたって、0.1%トリフルオロ酢酸を含有する水を使って、0.25mL/分の流速および5〜85%アセトニトリルの勾配で、2.1×250mmの5μM C−18 Altima逆相カラム(Alltech)を使用した。この勾配を、次いで、0.5分間にわたって、100%アセトニトリルに立ち上げ、そして100%アセトニトリルで、25分間継続する。
【0162】
(方法Y)
この方法は、16分間にわたって、0.1%トリフルオロ酢酸を含有する水を使って、0.3mL/分の流速および10〜100%アセトニトリルの勾配で、2.1×150mmのAgilent Zorbax 5μM C−18逆相カラムを使用し、次いで、100%アセトニトリルで、2分間継続する。
【0163】
(方法Z)
この方法は、8分間にわたって、0.1%トリフルオロ酢酸を含有する水を使って、0.5mL/分の流速および5〜100%アセトニトリルの勾配で、2.1×5mmのAgilent Zorbax 5μM C−18逆相カラムを使用し、次いで、100%アセトニトリルで、2分間継続する。
【0164】
化合物1。(R909850) 2,2−ジクロロ−N−[2−[3−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−5−イソキサゾリル]−(4−ピリジル)]アセトアミド
LC−MSで確認したMW=401、tr=32.63分(方法W)MH+=399〜403
化合物3。(R909794) 2,2−ジクロロ−N−[2−[3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチルフェニル)−5−イソキサゾリル]−(4−ピリジル)]アセトアミド
LC−MSで確認したMW=434、tr=34.01分(方法W)MH+=432〜436
化合物5。(R911427) 2,2−ジクロロ−N−[2−[3−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)−5−イソキサゾリル]−(4−ピリジル)]アセトアミド
LC−MSで確認したMW=396、tr=31.28分(方法W)MH+=394〜398
化合物7。(R911418) 2,2−ジクロロ−N−[5−[3−(2,6−ジクロロフェニル)−5−イソキサゾリル]−(3−ピリジル)]アセトアミド
LC−MSで確認したMW=417、tr=33.10分(方法W)MH+=415〜419
化合物9。(R909921) 2,2−ジクロロ−N−[2−[3−(2,6−ジクロロフェニル)−5−イソキサゾリル]−(4−ピリジル)]アセトアミド
LC−MSで確認したMW=417、tr=34.25分(方法W)MH+=415〜419
M.P.=187〜188℃
化合物11。(R909833) 2,2−ジクロロ−N−[3−[3−[(2,6−ジクロロ)−4−ピリジル]−5−イソキサゾリル]フェニル]アセトアミド
LC−MSで確認したMW=417、tr=34.13分(方法W)MH+=415〜419
化合物13。(R909845) 2,2−ジクロロ−N−[5−[3−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−5−イソキサゾリル]−(3−ピリジル)]アセトアミド
LC−MSで確認したMW=401、tr=32.55分(方法W)MH+=399〜403
化合物17。(R911424) 2,2−ジクロロ−N−[5−[3−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)−5−イソキサゾリル]−(3−ピリジル)]アセトアミド
LC−MSで確認したMW=396、tr=30.47分(方法W)MH+=394〜398
化合物19。(R909851) 2,2−ジクロロ−N−[2−[3−(2,6−ジメチルフェニル)−5−イソキサゾリル]−(4−ピリジル)]アセトアミド
LC−MSで確認したMW=376、tr=34.63分(方法W)MH+=374〜378
化合物21。(R909846) 2,2−ジクロロ−N−[5−[3−(2,6−ジメチルフェニル)−5−イソキサゾリル]−(3−ピリジル)]アセトアミド
LC−MSで確認したMW=376、tr=29.69分(方法W)MH+=374〜378
化合物27。(R911422) 2,2−ジクロロ−N−[5−[3−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−イソキサゾリル]−(3−ピリジル)]アセトアミド
LC−MSで確認したMW=384、tr=31.64分(方法W)MH+=382〜386
化合物29。(R911423) 2,2−ジクロロ−N−[5−[3−(2,3−ジクロロフェニル)−5−イソキサゾリル]−(3−ピリジル)]アセトアミド
LC−MSで確認したMW=417、tr=34.99分(方法W)MH+=415〜419
化合物31。(R909864) 2,2−ジクロロ−N−[2−[3−(2−モルホリノ−6−トリフルオロメチルフェニル)−5−イソキサゾリル]−(4−ピリジル)]アセトアミド
LC−MSで確認したMW=501、tr=6.97分(方法Z)MH+=499〜503
化合物33。(R904855) 2,2−ジクロロ−N−[3−[3−(3−メチル−2−ピリジル)−5−イソキサゾリル]フェニル]アセトアミド
LC−MSで確認したMW=362、tr=30.89分(方法W)MH+=360〜364
化合物35。(R904800)2,2−ジクロロ−N−[6−[3−(2,6−ジクロロフェニル)−5−イソキサゾリル]−(2−ピリジル)]アセトアミド
LC−MSで確認したMW=417、tr=20.74分(方法X)MH+=415〜419
化合物37。(R909793) 2,2−ジクロロ−N−[5−[3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチルフェニル)−5−イソキサゾリル]−(3−ピリジル)]アセトアミド
LC−MSで確認したMW=434、tr=32.79分(方法W)MH+=432〜436
化合物43。(R909873) 2,2−ジクロロ−N−[2−[3−(2,6−ジクロロフェニル)−5−イソキサゾリル]−[4−(1−オキシピリジル)]アセトアミド
LC−MSで確認したMW=433、tr=6.44分(方法Z)MH+=431〜435
化合物45。(R909878) 2,2−ジクロロ−N−[3−[3−[(3−エトキシカルボニル)−2−ピリジル]−5−イソキサゾリル]フェニル]アセトアミド
LC−MSで確認したMW=420、tr=6.65分(方法Z)MH+=418〜422
化合物47。(R909884) 2,2−ジクロロ−N−[2−[3−(2−フルオロ−6−モルホリノスルファモイルフェニル)−5−イソキサゾリル]−(4−ピリジル)]アセトアミド
LC−MSで確認したMW=515、tr=6.32分(方法Z)MH+=513〜517
化合物49。(R905952) 2,2−ジクロロ−N−[2−[3−(2−メトキシ−6−トリフルオロメチルフェニル)−5−イソキサゾリル]−(4−ピリジル)]アセトアミド
LC−MSで確認したMW=446、tr=14.41分(方法Y)MH+=444〜448
化合物51。(R909909) 2,2−ジクロロ−N−[2−[3−(2,6−ジクロロフェニル)−5−イソキサゾリル]−(4−ピリジル)]−N−メチルアセトアミド
LC−MSで確認したMW=431、tr=14.99分(方法Y)MH+=429〜433
化合物53。(R905954) 2,2−ジクロロ−N−[2−[3−[2−クロロ−6−[4−(N−2−ピリジル)ピペラジノ]フェニル])−5−イソキサゾリル]−(4−ピリジル)]アセトアミド
LC−MSで確認したMW=544、tr=11.81分(方法Y)MH+=542〜546
化合物57。(R905948) 2,2−ジクロロ−N−[5−[3−(2−メトキシ−6−トリフルオロメチルフェニル)−5−イソキサゾリル]−(3−ピリジル)]アセトアミド
LC−MSで確認したMW=446、tr=13.45分(方法Y)MH+=444〜448
化合物61。(R905961) 2,2−ジクロロ−N−[5−[3−[2−クロロ−6−[4−(N−アセチル)ピペラジノ]フェニル])−5−イソキサゾリル]−(3−ピリジル)]アセトアミド
LC−MSで確認したMW=509、tr=12.11分(方法Y)MH+=507〜511
化合物63。(R905962) 2,2−ジクロロ−N−[5−[3−[2−クロロ−6−[4−(N−エチル)ピペラジノ]フェニル])−5−イソキサゾリル]−(3−ピリジル)]アセトアミド
LC−MSで確認したMW=495、tr=9.48分(方法Y)MH+=493〜497
化合物65。(R904857) 2,2−ジクロロ−N−[5−[3−(2,6−ジクロロフェニル)−5−イソキサゾリル]−(2−ピリジル)]アセトアミド
LC−MSで確認したMW=417、tr=35.19分(方法W)MH+=415〜419
化合物67。(R905451) 2,2−ジクロロ−N−[5−[3−(2−トリフルオロメチルフェニル)−5−イソキサゾリル]−(3−ピリジル)]アセトアミド
LC−MSで確認したMW=416、tr=13.81分(方法Y)MH+=414〜418
化合物69。(R905949) 2,2−ジクロロ−N−[5−[3−[2−クロロ−6−[4−(N−2−ピリジル)ピペラジノ]フェニル])−5−イソキサゾリル]−(3−ピリジル)]アセトアミド
LC−MSで確認したMW=544、tr=11.29分(方法Y)MH+=542〜546
化合物71。(R905965) 2,2−ジクロロ−N−[5−[3−[2−クロロ−6−[4−(N−第三級ブトキシカルボニル)ピペラジノ]フェニル])−5−イソキサゾリル]−(3−ピリジル)]アセトアミド
LC−MSで確認したMW=567、tr=15.91分(方法Y)MH+=565〜569
化合物73。(R905966) 2,2−ジクロロ−N−[5−[3−(2−クロロ−6−ピペラジノフェニル)−5−イソキサゾリル]−(3−ピリジル)]アセトアミド
LC−MSで確認したMW=467、tr=9.51分(方法Y)MH+=465〜469
化合物75。(R905967) 2,2−ジクロロ−N−[5−[3−(2−クロロ−6−第三級ブチルジメチルシリルオキシフェニル)−5−イソキサゾリル]−(3−ピリジル)]アセトアミド
LC−MSで確認したMW=513、tr=17.49分(方法Y)MH+=511〜515
化合物77。(R905968) 2,2−ジクロロ−N−[5−[3−(2−クロロ−6−ヒドロキシフェニル)−5−イソキサゾリル]−(3−ピリジル)]アセトアミド
LC−MSで確認したMW=399、tr=12.51分(方法Y)MH+=397〜401
化合物79。(R905969) 2,2−ジクロロ−N−[5−[3−(2−クロロ−6−N−エチルカルバモイルオキシフェニル)−5−イソキサゾリル]−(3−ピリジル)]アセトアミド
LC−MSで確認したMW=470、tr=12.85分(方法Y)MH+=468〜472
化合物81。(R905970) 2,2−ジクロロ−N−[5−[3−[2−クロロ−6−[4−(N−エチルカルボキサミド)ピペラジノ]フェニル])−5−イソキサゾリル]−(3−ピリジル)]アセトアミド
LC−MSで確認したMW=538、tr=12.77分(方法Y)MH+=536〜540
化合物83。(R905971) 2,2−ジクロロ−N−[2−[3−(2−クロロ−6−第三級ブチルジメチルシリルオキシフェニル)−5−イソキサゾリル]−(4−ピリジル)]アセトアミド
LC−MSで確認したMW=513、tr=17.96分(方法Y)MH+=511〜515
化合物85。(R905973) 2,2−ジクロロ−N−[2−[3−(2−クロロ−6−N−プロピルカルバモイルオキシフェニル)−5−イソキサゾリル]−(4−ピリジル)]アセトアミド
LC−MSで確認したMW=484、tr=13.36分(方法Y)MH+=482〜486
化合物87。(R905982) 2,2−ジクロロ−N−[2−[3−(2−クロロ−6−メトキシメトキシフェニル)−5−イソキサゾリル]−(4−ピリジル)]アセトアミド
LC−MSで確認したMW=443、tr=14.65分(方法Y)MH+=441〜445
化合物89。(R905983) 2,2−ジクロロ−N−[2−[3−(2−クロロ−6−ヒドロキシフェニル)−5−イソキサゾリル]−(4−ピリジル)]アセトアミド
LC−MSで確認したMW=399、tr=13.53分(方法Y)MH+=397〜401
化合物91。(R905984) 2,2−ジクロロ−N−[3−[3−[(4−クロロ−2−ジメチルアミノ)−3−ピリジル]−5−イソキサゾリル]フェニル]アセトアミド
LC−MSで確認したMW=426、tr=13.33分(方法Y)MH+=424〜428
化合物93。(R905985) 2,2−ジクロロ−N−[3−[3−[(2,4−ジクロロ)−3−ピリジル]−5−イソキサゾリル]フェニル]アセトアミド
LC−MSで確認したMW=417、tr=15.37分(方法Y)MH+=415〜419
化合物95。(R905987) 2,2−ジクロロ−N−[3−[3−[(2−クロロ−4−モルホリノ)−3−ピリジル]−5−イソキサゾリル]フェニル]アセトアミド
LC−MSで確認したMW=468、tr=13.73分(方法Y)MH+=466〜470
化合物97。(R909874) 2,2−ジクロロ−N−[3−[3−[(6−ブロモ)−2−ピリジル]−5−イソキサゾリル]−(4−ピリジル)]アセトアミド
LC−MSで確認したMW=427、tr=36.03分(方法W)MH+=425〜429
(R904871) 2,2−ジクロロ−N−[2−[3−(2,6−ジクロロフェニル)−5−イソキサゾリル]−(4−ピリジル)]アセトアミド塩酸塩
MW=453
M.P.=240〜241℃
元素分析:C16H10Cl5N2O2は、以下を必要とする:C、42.37;H、2.22;Cl、39.09;N、9.27;実測値:C、42.51;H、2.18;Cl、39.06;N、9.05
(R909919) 2,2−ジクロロ−N−[2−[3−(2,6−ジクロロフェニル)−5−イソキサゾリル]−(4−ピリジル)]アセトアミドトルエンスルホン酸塩
MW=589
M.P.=246〜247℃
元素分析:C23H17Cl4N3O5Sは、以下を必要とする:C、46.88;H、2.91;N、7.13;S、5.44;実測値:C、47.05;H、3.06;N、7.00;S、5.30
(R909920) 2,2−ジクロロ−N−[2−[3−(2,6−ジクロロフェニル)−5−イソキサゾリル]−(4−ピリジル)]アセトアミドエタンスルホン酸塩
MW=527
M.P.=210〜211℃
元素分析:C18H15Cl4N3O5Sは、以下を必要とする:C,41.01;H,2.87;N,7.97;S,6.08;実測値:C,41.00;H,2.77;N,7.72;S,5.80
(R909923) 2,2−ジクロロ−N−[2−[3−(2,6−ジクロロフェニル)−5−イソキサゾリル]−(4−ピリジル)]アセトアミドモノ−硝酸塩
MW=480
M.P.=175〜176℃
元素分析:C16H10Cl4N4O5は、以下を必要とする:C,40.03;H,2.10;N,11.67;実測値:C,40.33;H,1.94;N,11.25
以下は、本発明の特定の化合物を合成する際に有用な追加実験である。
【0165】
(方法F;図15を参照)
(工程1;アセチレン交差カップリング反応)
適当に置換したo−ブロモニトロベンゼンまたはo−ヨードニトロベンゼンを適当な溶媒(例えば、p−ジオキサンまたはTHF)に溶解し、次いで、少なくとも5モル当量の適当なアミン塩基(これは、トリエチルアミン、ジエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンであり得る)で処理した。あるいは、このアミン塩基は、単独で、溶媒として使用し得る。次いで、この溶液に、数分間にわたって、アルゴン気体の流れを泡立たせ、続いて、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(3〜4モルパーセント)、CuI(6〜8モルパーセント)を加え、最後に、トリメチルシリルアセチレン(1.2〜1.5モル当量)を加えた。次いで、その反応混合物を、50〜80℃で、TLCまたはLC−MSでモニターしたときに反応が完結するまで、加熱した。さらに反応性が高い置換o−ヨードニトロベンゼンを使用したとき、このアセチレン交差カップリング反応は、室温で、実行できた。もし、この反応が緩慢に見えたなら、トリメチルシリルアセチレンを追加する。この一般方法は、Sonogashiraカップリングとして、文献で公知である(K.Sonogashiraら、Tetrahedron Lett.,1975,4467)。次いで、その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、この溶液をブラインで数回洗浄した。あるいは、その粗反応混合物をセライトのパッドで濾過し、次いで、酢酸エチルで希釈し、そしてブラインで洗浄した。そのように得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、乾燥状態まで濃縮した。その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(これは、酢酸エチルおよびヘキサンの混合物で溶出する)で精製して、所望の置換o−(トリメチルシリルエチニル)ニトロベンゼンを得た。
【0166】
(工程2;ニトロ基のアミンへの還元)
工程1で調製した置換o−(トリメチルシリルエチニル)ニトロベンゼンを、メタノール中の10〜15容量パーセントの濃塩酸の混合物に溶解した。次いで、鉄粉(Aldrich Chemical Co.)(5−10モル当量)を加え、その混合物を、70〜80℃で、3〜4時間加熱した。この反応は、大規模に実行したとき、非常に発熱性であり得る。室温まで冷却した後、この反応混合物をセライトで濾過し、その濾液を減圧下にて濃縮した。その残留物を酢酸エチルに溶解し、次いで、水酸化ナトリウム水溶液または炭酸水素ナトリウム水溶液のいずれかで慎重に洗浄した。その水層を捨て、その有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、乾燥状態まで濃縮した。もし必要なら、その粗生成物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(これは、ヘキサンおよび酢酸エチルの混合物で溶出する)で精製でき、所望の置換o−(トリメチルシリルエチニル)アニリンを得た。
【0167】
(工程3;アセチレンからのトリメチルシリル基の除去)
工程2で調製した置換o−(トリメチルシリルエチニル)アニリンをメタノール(これは、2〜5%の水を含有する)に溶解した。もし、このアニリンのメタノール中での溶解度が低かったなら、共溶媒として、適当な量のテトラヒドロフラン(THF)を使用した。次いで、無水炭酸カリウム(1モル当量)を加え、その混合物を、室温で、TLC分析により反応が完結するまで、1〜24時間攪拌した。この反応混合物を減圧下にて濃縮し、その残留物を酢酸エチルに溶解し、そしてブラインで洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。この置換o−アミノフェニルアセチレンは、もし必要なら、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(これは、ヘキサンおよび酢酸エチルで溶出する)で精製できた。
【0168】
(工程4;ハロアセトアミドまたはジハロアセトアミド側鎖の導入)
工程3で調製した置換o−アミノフェニルアセチレンを、ジクロロメタンに溶解した。トリエチルアミン(1.3モル当量)を加え、その溶液を、窒素下にて、氷浴中で冷却した。次いで、塩化ハロアセチルまたは塩化ジハロアセチル(1.0モル当量)のジクロロメタン溶液を滴下した。この添加が完了した後、その反応物を、0℃で、0.5〜1時間攪拌し、次いで、室温で、温めた。全体で1〜4時間の反応時間後、この反応混合物を水で希釈した。その有機層を分離し、さらに、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液およびブラインで洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、置換2−ハロ−または2,2−ジハロ−N−(2−エチニルフェニル)アセトアミドを得た。あるいは、この置換o−アミノフェニルアセチレン出発物質をジクロロメタンに溶解し、そして1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(1モル当量)、ハロ−またはジハロ酢酸(1モル当量)で連続的に洗浄し、最後に、トリエチルアミン(1モル当量)で洗浄した。次いで、この反応混合物を、室温で、置換o−アミノフェニルアセチレン出発物質がTLCで測定したときに消費されるまで、室温で、攪拌した。その混合物を水で洗浄し、その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、乾燥状態まで濃縮して、置換2−ハロ−または2,2−ジハロ−N−(2−エチニルフェニル)アセトアミドのいずれかを得た。
【0169】
(方法G(図15を参照))
適当に置換したo−ヨードアニリンまたはo−ブロモアニリン出発物質を、方法Fの工程1で記述したようにして、トリメチルシリルアセチレンとカップリングした。次いで、得られた置換o−(トリメチルシリルエチニル)アニリンを、方法Fの工程3で記述した手順を使用して脱保護して、置換o−アミノフェニルアセチレンを得、これを、次いで、方法Fの工程4で記述したようにして、所望の2−ハロ−または2,2−ジハロ−N−(2−エチニルフェニル)アセトアミドに変換した。
【0170】
(2−ハロ−または2,2−ジハロ−N−(4−エチニルフェニル)アセトアミドを調製する一般手順)
(方法H(図17を参照))
(ハロアセトアミドまたはジハロアセトアミド側鎖の導入)
p−アミノフェニルアセチレン(これは、Aldrich Chemical Coから購入した)をジクロロメタンに溶解した。トリエチルアミン(1.3モル当量)を加え、その溶液を、窒素下にて、氷浴中で冷却した。次いで、塩化ハロアセチルまたは塩化ジハロアセチル(1.0モル当量)のジクロロメタン溶液を滴下した。この添加が完了した後、その反応物を、0℃で、0.5〜1時間攪拌し、次いで、室温で、温めた。全体で1〜4時間の反応時間後、この反応混合物を水で希釈した。その有機層を分離し、さらに、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液およびブラインで洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、置換2−ハロ−または2,2−ジハロ−N−(4−エチニルフェニル)アセトアミドを得た。あるいは、この置換p−アミノフェニルアセチレン出発物質をジクロロメタンに溶解し、そして1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(1モル当量)、ハロ−またはジハロ酢酸(1モル当量)で連続的に洗浄し、最後に、トリエチルアミン(1モル当量)で洗浄した。次いで、この反応混合物を、室温で、置換p−アミノフェニルアセチレン出発物質がTLCで測定したときに消費されるまで、室温で、攪拌した。その混合物を水で洗浄し、その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、乾燥状態まで濃縮して、置換2−ハロ−または2,2−ジハロ−N−(4−エチニルフェニル)アセトアミドのいずれかを得た。
【0171】
本願で引用した全ての出版物、特許出願および特許の内容は、各個々の出版物、特許出願または特許の内容が、個々に本明細書中で参考として援用されているごとく、本明細書中で参考として援用されている。
【0172】
前述の発明は、理解し易くする目的のために、例として、ある程度詳細に記述されているものの、本発明の教示に照らして、添付の請求の範囲の精神または範囲から逸脱することなく、ある種の変更および改良を行い得ることは、当業者に容易に明らかとなる。
【図面の簡単な説明】
【0173】
【図1】図1は、本発明の代表的な化合物を提供する。
【図2−1】図2は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図2−2】図2−2は、図2−1の続きである。
【図3−1】図3は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図3−2】図3−2は、図3−1の続きである。
【図4】図4は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図5】図5は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図6】図6は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図7】図7は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図8−1】図8は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図8−2】図8−2は、図8−1の続きである。
【図9−1】図9は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図9−2】図9−2は、図9−1の続きである。
【図10−1】図10は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図10−2】図10−2は、図10−1の続きである。
【図11−1】図11は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図11−2】図11−2は、図11−1の続きである。
【図12−1】図12は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図12−2】図12−2は、図12−1の続きである。
【図12−3】図12−3は、図12−2の続きである。
【図12−4】図12−4は、図12−3の続きである。
【図12−5】図12−5は、図12−4の続きである。
【図13】図13は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図14】図14は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図15】図15は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図16】図16は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図17】図17は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図18】図18は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図19】図19は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図20】図20は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図21】図21は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図22】図22は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図23】図23は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図24】図24は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図25】図25は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図26】図26は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図27】図27は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図28】図28は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図29】図29は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図30】図30は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図31】図31は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図32】図32は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図33】図33は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図34】図34は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図35】図35は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図36】図36は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図37】図37は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図38】図38は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図39】図39は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図40】図40は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図41】図41は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図42】図42は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図43】図43は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図44】図44は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図45】図45は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図46】図46は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図47】図47は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図48】図48は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図49】図49は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図50】図50は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図51】図51は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図52】図52は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図53】図53は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図54】図54は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図55】図55は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図56】図56は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図57】図57は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図58】図58は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図59】図59は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図60】図60は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図61】図61は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図62】図62は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図63】図63は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【技術分野】
【0001】
(1.発明の分野)
本願は、出願番号第60/405,467号(これは、2002年8月23日に出願された)、出願番号第60/417,837号(これは、2002年10月11日に出願された)および出願番号第60/ 471,373号(これは、2003年5月15日に出願された)から、35 U.S.C.§119(e)に基づいて、優先権を主張しており、それらの内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【0002】
(2.発明の分野)
本発明は、C型肝炎(HCV)感染を治療または予防するのに有用なピリジル置換複素環およびそれらの組成物に関する。特に、本発明は、ヒトおよび動物におけるHCV感染を治療および/または予防することに向けた治療アプローチとして、HCVの複製および/または増殖を阻止するピリジル置換複素環および対応するヒドロ異性体、それらの組成物およびこのような化合物および組成物の使用に関する。
【背景技術】
【0003】
(3.発明の背景)
C型肝炎(HCV)感染は、世界的な規模での人類の健康問題であり、毎年、米国だけでも、約150,000人の新たな症列が報告されている。HCVは、一本鎖RNAウイルスであり、これは、非A、非B輸血後および移植後肝炎の殆どの症例で確認された病因物質であり、そして急性散発性肝炎の一般的な原因である(Chooら、Science 244:359,1989;Kuoら、Science 244:362,1989;およびAlterら、Current Perspective in Hepatology,p.83,1989)。HCVに感染した患者の50%を超える患者が慢性的に感染しており、その20%が20年以内に肝硬変を発症すると推定されている(Davisら、New Engl.J.Med.321:1501,1989;Alterら、Current Perspective in Hepatology,p.83,1989;Alterら、New Engl.J.Med.327:1899,1992;およびDienstag Gastroenterology 85:430,1983)。さらに、HCV感染の治療に利用できる唯一の治療法は、インターフェロン−α(INTRON(登録商標)A、PEG−INTRON(登録商標)A、Schering−Plough;ROFERON−A(登録商標)、Roche)である。しかしながら、殆どの患者は、これらの薬剤に応答せず、また、応答した患者のうちでも、治療を停止して6〜12ヶ月以内に再発する率が高い(Liangら、J.Med.Virol.40:69,1993)。リバビリンは、多くのRNAおよびDNAウイルスに対して広範囲の活性があるグアノシン類似物であるが、臨床試験において、インターフェロン−αと併用したとき、慢性的なHCV感染に対して有効であることが明らかとなっており(例えば、Poynardら、Lancet 352:1426−1432,1998;Reichardら、Lancet 351:83−87,1998を参照)、この併用療法は、最近、認可された(REBETRON,Schering−Plough)。しかしながら、その応答率は、依然として、50%を下まわる。従って、HCV感染を治療し予防する別の化合物が必要とされている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【0004】
(発明の要旨)
1局面では、本発明は、C型肝炎ウイルス(「HCV」)の複製および/または増殖の強力な阻害剤であるピリジル置換複素環を提供する。1実施態様では、これらの化合物は、構造式(I)のピリジル置換複素環およびそれらのB環ヒドロ異性体であり、これらは、以下の「コア」および番号付け規定を有する:
【0005】
【化1】
【0006】
ここで、該B環は、1個〜4個のヘテロ原子を含有する芳香環または非芳香環である。X、Y、Zは、それぞれ、互いに別個に、C、CH、N、NR16、NR18、SまたはOから選択され、そしてUおよびTは、それぞれ、互いに別個に、C、CHまたはNから選択されるが、但し、XおよびYは、両方共にOになることはない。「A」環または「C」環の一方は、ピリジル環であり、そして他方は、フェニル環またはピリジル環である。「A」および/または「C」がピリジルであるとき、該環は、任意の利用可能な炭素原子を介して、図示した「B」環に結合され得る。それゆえ、該「A」環および/または「C」環は、ピリド−2−イル環、ピリド−3−イル環またはピリド−4−イル環であり得る。
【0007】
該「A」環は、この結合点のオルト位置(2’−または6’−位置)の置換基を含み、そして必要に応じて、1個〜4個の追加置換基を含有し得る。これらの置換基の性質は、広く変えることができる。該「A」環を置換するのに有用な典型的な置換基には、ハロ基、フルオロ基、クロロ基、アルキル基、アルキルチオ基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アリールアルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、シクロヘテロアルキル基、カルバモイル基、ハロアルキル基、ジアルキルアミノ基またはスルファモイル基およびそれらの置換型が挙げられる。1実施態様では、該「A」環は、その2’−または6’−位置で二置換されており、そして他の全ての置換では、非置換である。
【0008】
該「C」環は、メタ(3”または5”)位置で、式−NR11C(O)R12の置換基で置換されており、ここで、R11は、水素、アルキルまたはメチルであり、そしてR12は、置換アルキル、ハロアルキル、ジハロメチル、ジクロロメチル、シクロヘテロアルキルまたは置換シクロヘテロアルキルである。1実施態様では、R12は、ハロアルキル基またはジクロロメチル基である。該「C」環はまた、必要に応じて、2”−、4”−、5”−および/または6”−位置にて、同一または異なるハロ基で置換され得る。
【0009】
当業者に認識されているように、該「B」環の実際の電子分布または二重結合パターンは、置換基X、Y、Z、Tおよび/またはUの種類に依存している。図示しているように、構造式(I)は、特に、少なくとも、以下の6個の構造を含むと解釈される:
【0010】
【化2−1】
【0011】
【化2−2】
【0012】
ここで、A、B、D、E、G、J、K、L、M、R11およびR12は、以下で定義されている。
【0013】
図示しているように、構造式(I)は、具体的には、例えば、少なくとも、以下のB環ヘテロ異性体を含むと解釈される:
【0014】
【化3】
【0015】
ここで、A、B、D、E、G、J、K、L、M、R11、R12、R16およびR18は、以下で定義されている。
【0016】
他の局面では、本発明は、本発明の化合物を含有する組成物を提供する。これらの組成物は、一般に、本発明のピリジル置換複素環またはヒドロ異性体(これは、本明細書全体にわたって、述べられている)またはそれらの塩、水和物、溶媒和物またはN−オキシドと、適当な賦形剤、担体または希釈剤とを含有する。この組成物は、獣医学的用途またはヒトでの使用に処方され得る。
【0017】
本発明の化合物は、HCVの複製および/または増殖の強力な阻害剤である。従って、さらに他の局面では、本発明は、HCVの複製または増殖を阻止する方法を提供し、該方法は、C型肝炎ビリオンを、HCVの複製または増殖を阻止するするのに有効な量の本発明の化合物または組成物と接触させる工程を包含する。該方法は、インビトロまたはインビボで実行され得、そしてHCV感染を治療および/または予防することに向けた治療アプローチとして、使用され得る。
【0018】
最後の局面では、本発明は、HCV感染を治療および/または予防する方法を提供する。該方法は、一般に、HCV感染を有するかまたはHCV感染を発症する危険性のある被験体に、HCV感染を治療または予防するのに有効な量の本発明の化合物または組成物を投与する工程を包含する。該方法は、獣医学的状況における動物、またはヒトにおいて、実行され得る。
【0019】
(6.好ましい実施態様の詳細な説明)
(6.1 定義)
本明細書中で使用する以下の用語は、以下の意味を有すると解釈される:
「アルキル」とは、単独で、または他の置換基の一部として、親アルカン、アルケンまたはアルキンの単一炭素原子から1個の水素原子を除去することにより誘導された飽和または不飽和で分枝の直鎖または環状の一価炭化水素ラジカルをいう。典型的なアルキル基には、メチル;エチル(例えば、エタニル、エテニル、エチニル);プロピル(例えば、プロパン−1−イル、プロパン−2−イル、シクロプロパン−1−イル、プロパ−1−エン−1−イル、プロパ−1−エン−2−イル、プロパ−2−エン−1−イル(アリル)、シクロプロパ−1−エン−1−イル;シクロプロパ−2−エン−1−イル、プロパ−1−イン−1−イル、プロパ−2−イン−1−イル等);ブチル(例えば、ブタン−1−イル、ブタン−2−イル、2−メチル−プロパン−1−イル、2−メチル−プロパン−2−イル、シクロブタン−1−イル、ブタ−1−エン−1−イル、ブタ−1−エン−2−イル、2−メチル−プロパ−1−エン−1−イル、ブタ−2−エン−1−イル、ブタ−2−エン−2−イル、ブタ−1,3−ジエン−1−イル、ブタ−1,3−ジエン−2−イル、シクロブタ−1−エン−1−イル、シクロブタ−1−エン−3−イル、シクロブタ−1,3−ジエン−1−イル、ブタ−1−イン−1−イル、ブタ−1−イン−3−イル、ブタ−3−イン−1−イル等)などが挙げられるが、これらに限定されない。
【0020】
「アルキル」との用語は、具体的には、任意の飽和度または飽和レベルを有する基(すなわち、炭素−炭素単結合だけを有する基、1個またはそれ以上の炭素−炭素二重結合を有する基、1個またはそれ以上の炭素−炭素三重結合を有する基、および炭素−炭素単結合、二重結合および三重結合の混合物を有する基)を含むと解釈される。特定レベルの飽和を含むことを意図している場合、「アルカニル」、「アルケニル」および「アルキニル」との表現が使用される。好ましくは、アルキル基は、1個〜15個の原子を含有し(C1〜C15アルキル)、さらに好ましくは、1個〜10個の原子を含有し(C1〜C10アルキル)、さらにより好ましくは、1個〜6個の原子を含有する(C1〜C6アルキルまたは低級アルキル)。
【0021】
「アルカニル」とは、単独で、または他の置換基の一部として、親アルカンの単一炭素原子から1個の水素原子を除去することにより誘導された飽和、分枝の直鎖または環状のアルキルラジカルをいう。典型的なアルカニル基には、メタニル;エタニル;プロパニル(例えば、プロパン−1−イル、プロパン−2−イル(イソプロピル)、シクロプロパン−1−イル等);ブタニル(例えば、ブタン−1−イル、ブタン−2−イル(第二級ブチル)、2−メチル−プロパン−1−イル(イソブチル)、2−メチル−プロパン−2−イル(t−ブチル)、シクロブタン−1−イル等)などが挙げられるが、これらに限定されない。
【0022】
「アルケニル」とは、単独で、または他の置換基の一部として、親アルケンの単一炭素原子から1個の水素原子を除去することにより誘導された少なくとも1個の炭素−炭素二重結合を有する飽和で分枝の直鎖または環状のアルキルラジカルをいう。この基は、この二重結合の周りで、シスまたはトランスのいずれかの立体配座であり得る。典型的なアルケニル基には、エテニル;プロペニル(例えば、プロパ−1−エン−1−イル、プロパ−1−エン−2−イル、プロパ−2−エン−1−イル(アリル)、プロパ−2−エン−2−イル、シクロプロパ−1−エン−1−イル);シクロプロパ−2−エン−1−イル;ブテニル(例えば、ブタ−1−エン−1−イル、ブタ−1−エン−2−イル、2−メチル−プロパ−1−エン−1−イル、ブタ−2−エン−1−イル、ブタ−2−エン−2−イル、ブタ−1,3−ジエン−1−イル、ブタ−1,3−ジエン−2−イル、シクロブタ−1−エン−1−イル、シクロブタ−1−エン−3−イル、シクロブタ−1,3−ジエン−1−イル等)などが挙げられるが、これらに限定されない。
【0023】
「アルキニル」とは、単独で、または他の置換基の一部として、親アルキンの単一炭素原子から1個の水素原子を除去することにより誘導された少なくとも1個の炭素−炭素三重結合を有する飽和、分枝の直鎖または環状のアルキルラジカルをいう。典型的なアルキニル基には、エチニル;プロピニル(例えば、プロパ−1−イン−1−イル、プロパ−2−イン−1−イル等);ブチニル(例えば、ブタ−1−イン−1−イル、ブタ−1−イン−3−イル、ブタ−3−イン−1−イル等)などが挙げられるが、これらに限定されない。
【0024】
「アルコキシ」とは、単独で、または他の置換基の一部として、式−OR30のラジカルをいい、ここで、R30は、本明細書中で定義したアルキル基またはシクロアルキル基である。代表的なアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、第三級ブトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【0025】
「アルコキシカルボニル」とは、単独で、または他の置換基の一部として、式−C(O)−アルコキシのラジカルをいい、ここで、アルコキシは、本明細書中で記述したとおりである。
【0026】
「アルキルチオ」とは、単独で、または他の置換基の一部として、式−SR31のラジカルをいい、ここで、R31は、本明細書中で定義したアルキル基またはシクロアルキル基である。代表的な例には、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、第三級ブチルチオ、シクロプロピルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【0027】
「アリール」とは、単独で、または他の置換基の一部として、親芳香環系(これは、本明細書で定義されている)の単一の炭素原子から1個の水素原子を除去することにより誘導された一価芳香族炭化水素基をいう。典型的なアリール基には、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、as−インダセン、s−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−2,4−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレンなどが挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、アリール基は、6個〜20個の原子を含有し(C6〜C20アリール)、さらに好ましくは、6個〜15個の原子を含有し(C6〜C15アリール)、さらにより好ましくは、6個〜10個の原子を含有する(C6〜C10アリール)。
【0028】
「アリールアルキル」とは、単独で、または他の置換基の一部として、炭素原子(典型的には、末端またはsp3炭素原子)に結合した水素原子の1個をアリール基(これは、本明細書中で定義されている)で置き換えた非環式アルキル基をいう。典型的なアリールアルキル基には、ベンジル、2−フェニルエン−1−イル、2−フェニルエテン−1−イル、ナフチルメチル、2−ナフチルエタン−1−イル、2−ナフチルエテン−1−イル、ナフトベンジル、2−ナフトフェニルエタン−1−イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。特定のアルキル部分が意図されている場合、アリールアルカニル、アリールアルケニルおよび/またはアリールアルキニルとの術語が使用される。好ましくは、アリールアルキル基は、(C6〜C30)アリールアルキルであり(例えば、アリールアルキル基のアルカニル部分、アルケニル部分またはアルキニル部分は、(C1〜C10)アルキルであり、そしてアリール部分は、(C6〜C20)アリールである)、さらに好ましくは、アリールアルキル基は、(C6〜C20)アリールアルキルであり(例えば、アリールアルキル基のアルカニル部分、アルケニル部分またはアルキニル部分は、(C1〜C8)アルキルであり、そしてアリール部分は、(C6−C12)アリールである)、さらにより好ましくは、アリールアルキルは、(C6〜C15)アリールアルキルである(例えば、アリールアルキル基のアルカニル部分、アルケニル部分またはアルキニル部分は、(C1〜C5)アルキルであり、そしてアリール部分は、(C6〜C10)アリールである)。
【0029】
「アリールオキシ」とは、単独で、または他の置換基の一部として、式−O−アリールのラジカルをいい、ここで、アリールは、本明細書中で定義したとおりである。
【0030】
「アリールアルキルオキシ」とは、単独で、または他の置換基の一部として、式−O−アリールアルキルのラジカルをいい、ここで、アリールアルキルは、本明細書中で定義したとおりである。
【0031】
「アリールオキシカルボニル」とは、単独で、または他の置換基の一部として、式−C(O)−O−アリールのラジカルをいい、ここで、アリールは、本明細書中で定義したとおりである。
【0032】
「カルバモイル」とは、単独で、または他の置換基の一部として、式−C(O)NR32R33のラジカルをいい、ここで、R32およびR33は、それぞれ、互いに別個に、水素、アルキルおよびシクロアルキル(これらは、本明細書中で定義されている)からなる群から選択されるか、あるいは、R32およびR33は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、シクロヘテロアルキル環(これらは、本明細書中で定義されている)を形成する。
【0033】
「本発明の化合物」とは、本明細書中で開示した種々の記述および一般式により含まれる化合物を意味する。本発明の化合物は、それらの化学式および/または化学名のいずれかで識別され得る。その化学構造および化学名が競合するとき、その化学構造は、この化合物の素性を決定する。本発明の化合物は、1個またはそれ以上のキラル中心および/または二重結合を含有し得、従って、立体異性体(例えば、二重結合異性体(すなわち、幾何異性体)、回転異性体、鏡像異性体またはジアステレオマー)として、存在し得る。従って、キラル中心における空間的配置が特定されていないとき、本明細書中で描写した化学構造は、そのキラル中心における全ての可能な立体配置(立体異性的に純粋な形状(例えば、幾何学的に純粋、鏡像異性的に純粋またはジアステレオマー的に純粋)および鏡像異性体と立体異性体との混合物を含めて)を含む。鏡像異性体と立体異性体との混合物は、当業者に周知の分離技術またはキラル合成技術を使用して、それらの鏡像異性成分または立体異性成分に分割できる。本発明の化合物はまた、いくつかの互変異性形状(エノール形状、ケト形状およびそれらの混合物を含めて)で存在し得る。従って、本明細書中で描写した化学構造は、図示した化合物の全ての可能な互変異性形状を含む。本発明の化合物はまた、同位体的に標識した化合物を含み得、この場合、1個またはそれ以上の原子は、天然で通常見られる原子質量とは異なる原子質量を有する。本発明の化合物の取り込まれ得る同位体の例には、2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18Fおよび36Clが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物は、非溶媒和形態だけでなく、溶媒和形態(水和形態およびN−オキシドを含めて)で存在し得る。一般に、これらの水和形態、溶媒和形態およびN−オキシド形態は、本発明の範囲内である。本発明の特定の化合物は、複数の結晶形状または非晶質形状で存在し得る。一般に、全ての物理的形態は、本発明で考慮される用途には等価であり、本発明の範囲内に入ると解釈される。
【0034】
「シクロアルキル」とは、単独で、または他の置換基の一部として、飽和または不飽和の環状アルキルラジカル(これは、本明細書中で定義されている)をいう。特定レベルの飽和を含むことを意図している場合、「シクロアルカニル」または「シクロアルケニル」との術語が使用される。典型的なシクロアルキル基には、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンなどから誘導された基が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、このシクロアルキル基は、3個〜10個の環原子を含有し(C3〜C10シクロアルキル)、さらに好ましくは、3個〜7個の環原子を含有する(C3〜C7シクロアルキル)。
【0035】
「シクロヘテロアルキル」とは、単独で、または他の置換基の一部として、1個またはそれ以上の炭素原子(または必要に応じて、任意の会合した水素原子)を同一または異なるヘテロ原子で別個に置き換えた飽和または不飽和環状アルキルラジカルを意味する。これらの炭素原子を置き換える典型的なヘテロ原子には、N、P、O、S、Siなどが挙げられるが、これらに限定されない。特定レベルの飽和を含むことを意図している場合、「シクロヘテロアルカニル」または「シクロヘテロアルケニル」との術語が使用される。典型的なシクロヘテロアルキル基には、エポキシド、アジリン、チイラン、イミダゾリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピロリドン、キヌクリジンなどが挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、このシクロヘテロアルキル基は、3個〜10個の環原子を含有し(3員〜10員シクロヘテロアルキル)、さらに好ましくは、3個〜7の環原子を含有する(3員〜7員シクロヘテロアルキル)。
【0036】
「ジアルキルアミノ」とは、単独で、または他の置換基の一部として、式−NR34R35のラジカルを意味し、ここで、R34およびR35は、それぞれ、互いに別個に、アルキルおよびシクロアルキル(これらは、本明細書中で定義した)からなる群から選択される。ジアルキルアミノ基の代表例には、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジ−(1−メチルエチル)アミノ、(シクロヘキシル)(メチル)アミノ、(シクロヘキシル)(エチル)アミノ、(シクロヘキシル)(プロピル)アミノなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【0037】
「ハロゲン」または「ハロ」とは、単独で、または他の置換基の一部として、フルオロ、クロロ、ブロモおよび/またはヨードラジカルを意味する。
【0038】
「ハロアルキル」とは、単独で、または他の置換基の一部として、その水素原子の1個またはそれ以上をハロ基で置き換えたアルキル基(これは、本明細書中で定義した)を意味する。「ハロアルキル」との用語は、具体的には、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキルなどからパーハロアルキルまでを含むことを意味する。ハロアルキル基を置換しているハロ基は、同一である得るか、またはそれらは、異なり得る。例えば、「(C1〜C2)ハロアルキル」との表現は、1−フルオロメチル、1−フルオロ−2−クロロエチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、1−フルオロエチル、1,1−ジフルオロエチル、1,2−ジフルオロエチル、1,1,1−トリフルオロエチル、パーフルオロエチルなどを含む。
【0039】
「ヘテロアリール」とは、単独で、または他の置換基の一部として、親ヘテロ芳香環系(これは、本明細書中で定義した)の単一の原子から1個の水素原子を除去することにより誘導された一価ヘテロ芳香族ラジカルを意味する。典型的なヘテロアリール基には、アクリジン、アルシンドール、カルバゾール、β−カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテンなどが挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、このヘテロアリール基は、5個〜20個の環原子を含有し(5員〜20員ヘテロアリール)、さらに好ましくは、5個〜10個の環原子を含有する(5員〜10員ヘテロアリール)。好ましいヘテロアリール基には、チオフェン、ピロール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、ピリジン、キノリン、イミダゾール、オキサゾールおよびピラジンから誘導したものがある。
【0040】
「複素環」とは、本明細書中で描写した「B環」により規定される本発明で含まれる化合物を意味する。このような化合物は、芳香族または非芳香族(ヒドロ異性体)であり得る。このB環は、以下の一般式を有し、これは、1個〜4個のヘテロ原子を含む:
【0041】
【化4】
【0042】
ここで、X、Y、Zは、それぞれ、互いに別個に、C、CH、N、NR16、NR18、SまたはOから選択される;UおよびTは、それぞれ、互いに別個に、C、CHまたはNである;R16およびR18は、それぞれ、互いに別個に、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、低級ヘテロアルキル、置換低級ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、低級ハロアルキル、モノハロメチル、ジハロメチル、トリハロメチル、トリフルオロメチル、低級アルキルチオ、置換低級アルキルチオ、低級アルコキシ、置換低級アルコキシ、メトキシ、置換メトキシ、低級ヘテロアルコキシ、置換低級ヘテロアルコキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、シクロヘテロアルコキシ、置換シクロヘテロアルコキシ、低級ハロアルコキシ、モノハロメトキシ、ジハロメトキシ、トリハロメトキシ、トリフルオロメトキシ、低級ジ−またはモノアルキルアミノ、置換低級ジ−またはモノアルキルアミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、フェノキシ、置換フェノキシ、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシ、置換ヘテロアリールアルキルオキシ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、置換低級アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル、置換アリールアルキルオキシカルボニル、カーバメート、置換カーバメート、カルバモイル、置換カルバモイル、スルファモイル、置換スルファモイルおよび式−L−R17の基からなる群から選択され、ここで、「L」は、リンカーであり、そしてR17は、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキルまたは置換シクロヘテロアルキルである。このリンカーは、その窒素原子のR17部分を結合するのに適当な原子の任意の基であり得る。適当なリンカーには、−(CH2)1〜6−、S、−C(O)−、−SO2−、−NH−、−C(O)−SO2NH−およびそれらの組合せからなる群から選択される部分が挙げられるが、これらに限定されない。
【0043】
適当な複素環には、例えば、イソオキサゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、トリアゾール、チアジアゾールおよびそれらのヒドロ異性体が挙げられる。前述の複素環化合物の適当なヒドロ異性体には、例えば、ジヒドロ異性体ならびにテトラヒドロ異性体が挙げられる。このようなヒドロ異性体には、例えば、2−イソオキサゾリン、3−イソオキサゾリン、4−イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、1,2−ピラゾリン、1,2−ピラゾリジン、(3H)−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール、(5H)−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール、オキサゾリン、オキサゾリジン、(3H)−ジヒドロチアゾール、(5H)−ジヒドロチアゾール、チアゾリジン(テトラヒドロチアゾール)、(3H)−ジヒドロトリアゾール、(5H)−ジヒドロトリアゾール、トリアゾリジン(テトラヒドロトリアゾール)、ジヒドロ−オキサジアゾール、テトラヒドロ−オキサジアゾール、(3H)−ジヒドロ−1,2,4−チアジアゾール、(5H)−ジヒドロ−1,2,4−チアジアゾール、1,2,4−チアジアゾリジン(テトラヒドロチアジアゾール)、(3H)−ジヒドロイミダゾール、(5H)−ジヒドロイミダゾールおよびテトラヒドロイミダゾールが挙げられる。
【0044】
「親芳香環系」とは、共役π電子系を有する不飽和で環式または多環式の環系を意味する。具体的には、「親芳香環系」の定義には、環の1個またはそれ以上が芳香族でありかつ環の1個またはそれ以上が飽和または不飽和である縮合環系(例えば、フルオレン、インダン、インデン、フェナレン等)が含まれる。典型的な親芳香環系には、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、as−インダセン、s−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−2,4−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【0045】
「親ヘテロ芳香環系」とは、1個またはそれ以上の炭素原子(および必要に応じて、任意の会合した水素原子)をそれぞれ別個に同一または異なるヘテロ原子で置き換えた親芳香環系を意味する。これらの炭素原子を置き換える典型的なヘテロ原子には、N、P、O、S、Siなどが挙げられるが、これらに限定されない。「親ヘテロ芳香環系」の定義には、特に、環の1個またはそれ以上が芳香族でありかつ環の1個またはそれ以上が飽和または不飽和である縮合環系(例えば、アルシンドール、ベンゾジオキサン、ベンゾフラン、クロマン、クロメン、インドール、インドリン、キサンテンなど)が挙げられる。典型的な親ヘテロ芳香環系には、アルシンドール、カルバゾール、β−カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【0046】
「薬学的に受容可能な塩」とは、対イオンと共に製造される本発明の化合物の塩であって、当該技術分野にて医薬品用途に一般に受容可能でありかつ親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。このような塩には、以下が挙げられる:(1)酸付加塩であって、これは、以下の酸で形成される:無機酸(例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など);または有機酸(例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3−(4−ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2−エタン−ジスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4−クロロベンゼンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸、4−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、4−メチルビシクロ[2.2.2]−オクト−2−エン−1−カルボン酸、グルコヘプタン酸、3−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸など;または(2)親化合物中に存在している酸性プロトンを金属イオン(例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンまたはアルミニウムイオン)で置き換えるか有機塩基(例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、N−メチルグルカミン、モルホリン、ピペリジン、ジメチルアミン、ジエチルアミンなど)と配位したときに形成される塩。また、アミノ酸の塩(例えば、アルギン酸塩など)および有機酸(例えば、グルクロン酸およびガラクツロン酸)の塩も、含まれる(例えば、Bergeら、、1977,J.Pharm.Sci.66:1−19を参照)。
【0047】
「薬学的に受容可能なビヒクル」とは、本発明の化合物と共に投与される希釈剤、補助剤、賦形剤または担体を意味する。
【0048】
「保護基」とは、分子内の反応性官能基に結合したとき、その官能基の反応性を遮蔽、低下または阻止する原子の基を意味する。典型的には、保護基は、合成の過程において望ましいときに、選択的に除去され得る。保護基の例は、Greene and Wuts,Protective Groups in Organic Chemistry,3rd Ed.,1999,John Wiley & Sons,NY and Harrisonら,,Compendium of Synthetic Organic Methods,Vols.1−8,1971−1996,John Wiley & Sons,NYで見られる。代表的なアミノ保護基の例には、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル(「CBZ」)、第三級ブトキシカルボニル(「Boc」)、トリメチルシリル(「TMS」)、2−トリメチルシリル−エタンスルホニル(「SES」)、トリチルおよび置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、9−フルオレニルメチルオキシカルボニル(「FMOC」)、ニトロ−ベラトリルオキシカルボニル(「NVOC」)などが挙げられるが、これらに限定されない。代表的なヒドロキシル保護基には、そのヒドロキシル基がアシル化(例えば、メチルおよびエチルエステル、アセテートまたはプロピオネート基またはグリコールエステル)またはアルキル化されたもの(例えば、ベンジルおよびトリチルエーテルならびにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル(例えば、TMSまたはTIPPS基)およびアリルエーテル)が挙げられるが、これらに限定されない。
【0049】
「プロドラッグ」とは、使用条件(例えば、体内)下にて活性薬剤を放出するように変換を受ける活性化合物(薬剤)の誘導体を意味する。プロドラッグは、しばしば、必ずしもそうではないが、その活性薬剤に変換されるまで、薬理学的に不活性である。プロドラッグは、典型的には、薬剤中の官能基をマスクすることにより得られ、これは、その官能基、従って活性薬剤を放出する特定の使用条件下にて変換(例えば、開裂)を受けるプロ部分を形成するように、プロ基(以下で定義する)と共に活性に部分的に必要であると考えられている。このプロ部分の開裂は、例えば、加水分解反応を経由して、自発的に進行し得、または、例えば、酵素により、光により、酸により、または物理的または環境パラメータの変化(例えば、温度変化)またはそれに晒すことにより、触媒または誘発され得る。この因子は、使用条件に対して内生的であり得(例えば、そのプロドラッグが投与される細胞内に存在している酵素、または胃の酸性状態)、または外因的に供給され得る。特定の実施態様では、プロドラッグとの用語は、本発明の化合物のヒドロ異性体を含む。本発明に含まれるこのようなヒドロ異性体は、生理学的条件下にて、対応する芳香環系に酸化できる。
【0050】
活性化合物の官能基をマスクするのに適当な種々のプロ基ならびに得られたプロ部分は、当該技術分野で周知である。例えば、ヒドロキシル官能基は、スルホネート、エステルまたはカーボネートプロ部分としてマスクされ得、これは、インビトロで加水分解されて、水酸基を提供し得る。アミノ官能基は、アミド、イミン、ホスフィニル、ホスホニル、ホスホリルまたはスルフェニルプロ部分としてマスクされ得、これは、インビボで加水分解されて、アミノ基を提供し得る。カルボキシル基は、エステル(シリルエステルおよびチオエステルを含めて)、アミドまたはヒドラジドプロ部分としてマスクされ得、これは、インビボで加水分解されて、カルボキシル基を提供し得る。適当なプロ基およびそれらの各個のプロ部分の他の具体的な例は、当業者に明らかである。
【0051】
「プロ基」とは、活性薬剤内の官能基をマスクしてプロ部分を形成するのに使用したとき、その薬剤をプロドラッグに変換する種類の保護基を意味する。プロ基は、典型的には、特定の使用条件下にて開裂可能な結合を介して、この薬剤の官能基に結合される。それゆえ、プロ基は、特定の使用条件下にて官能基を放出するように開裂するプロ部分の一部である。特定の例として、式−NH−C(O)CH3のアミドプロ部分は、プロ基−C(O)CH3を含む。
【0052】
「シリルエーテル」とは、活性薬剤内の水酸基をマスクしてプロ部分を形成するのに使用したとき、その薬剤をプロドラッグに変換する種類の保護基を意味する。シリルエーテルは、当該技術分野で公知であり、水酸基をその分子で実行される反応に関与しないようにする除去可能基を意味する。このような基は、T.W.Greeneにより、Protective Groups in Organic Synthesis、John Wiley and Sons、New York、1981のchapters 2および7と、J.W.Bartonによる、Protective Groups in Organic Chemistry、J.F.W.McOmie編、Plenum Press、New York、1973のchapter 2で論述されており、これらの内容は、その全体が本明細書中で参考として援用されている。シリルエーテルには、例えば、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、t−ブチルジメチルシリル基およびメチル−ジイソプロピルシリル基が挙げられる。
【0053】
「置換」とは、特定の基またはラジカルを修飾するように使用されるとき、特定の基またはラジカルの1個またはそれ以上を、それぞれ、互いに別個に、同一または異なる置換基で置き換えたことを意味する。典型的な置換基には、−M、−R40、−O−、=O、−OR40、−SR40、−S−、=S、−NR40R41、=NR40、−CM3、−CF3、−CN、−OCN、−SCN、−NO、−NO2、=N2、−N3、−S(O)2O−、−S(O)2OH、−S(O)2R40、−OS(O2)O−、−OS(O)2R40、−P(O)(O−)2、−P(O)(OR40)(O−)、−OP(O)(OR40)(OR41)、−C(O)R40、−C(S)R40、−C(O)OR40、−C(O)NR40R41、−C(O)O−、−C(S)OR40、−NR42C(O)NR40R41、−NR42C(S)NR40R41、−NR42C(NR43)NR40R41および−C(NR42)NR40R41が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、各Mは、別個に、ハロゲンである;R40、R41、R42、R43およびR44は、それぞれ、互いに別個に、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、−NR45R46、−C(O)R45および−S(O)2R45からなる群から選択されるか、あるいは、R40およびR41および/またはR45およびR46は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環(これらは、本明細書中で定義した)を形成する。
【0054】
「スルファモイル」は、単独で、または他の置換基の一部として、式−S(O)2NR36R37のラジカルを意味し、ここで、R36およびR37は、それぞれ、互いに別個に、水素、アルキルまたはシクロアルキル(これらは、本明細書中で定義した)であるか、あるいは、R36およびR37は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環(これらは、本明細書中で定義した)を形成する。
【0055】
(7.化合物)
1実施態様では、本発明の化合物は、構造式(I)のピリジル置換複素環およびB環ヒドロ異性体、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物またはN−オキシドである:
【0056】
【化5】
【0057】
ここで:
該B環は、1個〜4個のヘテロ原子を含有する芳香環または非芳香環であり、ここで、
X、Y、Zは、それぞれ、互いに別個に、C、CH、N、NR16、NR18、SまたはOから選択されるが、但し、XおよびYは、両方共にOになることはない;
UおよびTは、それぞれ、互いに別個に、C、CHまたはNから選択される;
Zは、Nまたは−CH−である;
Aは、Nまたは−CR2−である;
Bは、Nまたは−CR3−である;
Dは、Nまたは−CR4−である;
Eは、Nまたは−CR5−である;
Gは、Nまたは−CR6−である;
Jは、Nまたは−CR14−である;
Kは、Nまたは−CR8−である;
Lは、Nまたは−CR9−である;
Mは、Nまたは−CR10−である;
R2およびR6は、それぞれ、互いに別個に、水素、ハロ、フルオロ、クロロ、アルキル、メチル、置換アルキル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシ、メトキシ、i−プロポキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル、置換アリールアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、カルバモイル、置換カルバモイル、ハロアルキル、トリフルオロメチル、スルファモイル、置換スルファモイルおよびシリルエーテルからなる群から選択されるが、但し、R2およびR6の1個は、水素以外のものである;
R3およびR5は、それぞれ、互いに別個に、水素、ハロ、クロロ、アルキル、置換アルキル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル、置換アリールアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、カルバモイル、置換カルバモイル、ハロアルキル、スルファモイルおよび置換スルファモイルからなる群から選択される;
R4は、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、カルバモイル、置換カルバモイル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル、置換アリールアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、ハロアルキル、スルファモイルおよび置換スルファモイルからなる群から選択される;
R7は、−NR11C(O)R12である;
R8、R9、R10およびR14は、それぞれ、互いに別個に、水素、ハロおよびフルオロからなる群から選択される;
R11は、水素、アルキルまたはメチルである;そして
R12は、置換アルキル、ハロアルキル、ハロメチル、ジハロメチル、ジクロロメチル、シクロヘテロアルキルまたは置換シクロヘテロアルキルである;
R16およびR18は、それぞれ、互いに別個に、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、低級ヘテロアルキル、置換低級ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、低級ハロアルキル、モノハロメチル、ジハロメチル、トリハロメチル、トリフルオロメチル、低級アルキルチオ、置換低級アルキルチオ、低級アルコキシ、置換低級アルコキシ、メトキシ、置換メトキシ、低級ヘテロアルコキシ、置換低級ヘテロアルコキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、シクロヘテロアルコキシ、置換シクロヘテロアルコキシ、低級ハロアルコキシ、モノハロメトキシ、ジハロメトキシ、トリハロメトキシ、トリフルオロメトキシ、低級ジアルキルアミノもしくは低級モノアルキルアミノ、置換低級ジアルキルアミノもしくは低級モノアルキルアミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、フェノキシ、置換フェノキシ、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシ、置換ヘテロアリールアルキルオキシ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、置換低級アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル、置換アリールアルキルオキシカルボニル、カルバメート、置換カルバメート、カルバモイル、置換カルバモイル、スルファモイル、置換スルファモイルおよび式−L−R17の基からなる群から選択され、ここで、「L」は、リンカーであり、そしてR17は、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキルまたは置換シクロヘテロアルキルであるが、
但し:
(i)A、B、D、E、G、J、K、LまたはMの少なくとも1個は、Nである;
(ii)A、B、D、EまたはGの1個以下は、Nである;そして
(iii)J、K、LまたはMの1個以下は、Nである。
【0058】
別の実施態様では、本発明の化合物は、構造式(II)のピリジル置換チアゾールおよびB環ヒドロ異性体、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物またはN−オキシドである:
【0059】
【化6】
【0060】
ここで、A、B、D、E、G、J、K、L、MおよびR7は、構造式(I)について先に定義したとおりであり、そして同じ規定を受け、そして−−−−は、芳香族または非芳香族のいずれかの(ヒドロ異性体)複素環を表わす。
【0061】
構造式(I)の化合物の1実施態様では、Zは、この化合物がイソオキサゾールまたはピラゾールであるように、−CH−である。構造式(I)の化合物の別の実施態様では、Zは、この化合物がオキサジアゾールまたはアゾールであるように、Nである。別の実施態様では、構造式(I)の化合物は、イソオキサジアゾールである。イソオキサゾールの特定の実施態様では、Xは、Nであり、そしてYは、Oである。さらに別の実施態様では、構造式(I)の化合物は、オキサジアゾールである。
【0062】
構造式(I)および(II)の化合物の1実施態様では、A、B、D、EまたはGは、Nであり、そしてJ、K、LまたはMの1個は、Nである。別の実施態様では、A、B、D、EまたはGの1個は、Nであり、そしてJ、K、LまたはMのいずれも、Nではない。さらに別の実施態様では、A、B、D、EまたはGのいずれも、Nではなく、そしてJ、K、LまたはMの1個は、Nである。好ましくは、式(I)および/または(II)の化合物の先に記述したいずれかの実施態様では、R7は、−NR11C(O)R12であり、ここで、R11は、水素またはメチルであり、そしてR12は、−CHCl2である。
【0063】
構造式(I)および(II)の化合物の別の実施態様では、Aは、−CR2−であり、Gは、−CR6−であり、R7は、−NR11C(O)R12であり、ここで、R11は、水素またはメチルであり、そしてR12は、−CHCl2である。さらに特定の実施態様では、Bは、−CR3−、Dは、Nであり、Eは、−CR5−であり、Jは、−CR14−であり、Kは、−CR8−であり、Lは、−CR9−であり、Mは、−CR10−であり、そしてR3、R5、R9、R10およびR14は、それぞれ、水素である。さらに別の特定の実施態様では、Bは、−CR3−であり、Dは、−CR4−であり、Eは、−CR5−であり、Jは、−CR14−であり、Kは、−CR8−であり、Lは、−CR9−であり、Mは、Nであり、そしてR3、R4、R5、R8、R9およびR14は、それぞれ、水素である。さらに別の特定の実施態様では、Bは、−CR3−であり、Dは、−CR4−であり、Eは、−CR5−であり、Jは、−CR14−であり、Kは、−CR8−であり、Lは、N、Mは、−CR10−であり、そしてR3、R4、R5、R8、R10およびR14は、それぞれ、水素である。好ましくは、上記実施態様において、R2およびR6は、それぞれ、互いに別個に、クロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、チオメチル、メトキシ、i−プロポキシ、N−モルホリノおよびN−モルホリノスルファモイルからなる群から選択される。より好ましくは、R2およびR6は、それぞれ、互いに別個に、クロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびi−プロポキシからなる群から選択される。好ましくは、上記実施態様において、R2およびR6は、同一または異なり、ハロである。好ましくは、上記実施態様において、Xは、Nであり、Yは、Oであり、そしてZは、−CH−である。
【0064】
構造式(I)および(II)の化合物のなお別の実施態様では、Aは、−CR2−であり、Gは、−CR6−であり、そしてR7は、−NR11C(O)R12であり、ここで、R11は、水素またはメチルであり、そしてR12は、−CH2Iである。好ましくは、R2およびR6は、それぞれ、互いに別個に、クロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、チオメチル、メトキシ、i−プロポキシ、N−モルホリノおよびN−モルホリノスルファモイルからなる群から選択される。さらに好ましくは、R2およびR6は、それぞれ、互いに別個に、クロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびi−プロポキシからなる群から選択される。別の実施態様では、R2およびR6は、それぞれ、同一または異なり、ハロである。好ましくは、上記実施態様では、Xは、Nであり、Yは、Oであり、そしてZは、−CH−である。
【0065】
構造式(I)および(II)の化合物のさらに別の実施態様では、Aは、−CR2−であり、Bは、−CR3−であり、R7は、−NR11C(O)R12であり、ここで、R11は、水素またはメチルであり、そしてR12は、−CHCl2である。さらに特定の実施態様では、Dは、−CR4−であり、Gは、−CR6−であり、Eは、−CR5−であり、Jは、−CR14−であり、Kは、−CR8−であり、Lは、−CR9−であり、Mは、Nであり、そしてR4、R5、R6、R8、R9およびR14は、それぞれ、水素である。別のさらに特定の実施態様では、Dは、−CR4−であり、Gは、−CR6−であり、Eは、−CR5−であり、Jは、−CR14−であり、Kは、−CR8−であり、Lは、Nであり、Mは、−CR10−であり、そしてR4、R5、R6、R8、R10およびR14は、それぞれ、水素である。好ましくは、R2およびR6は、それぞれ、互いに別個に、クロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、チオメチル、メトキシ、i−プロポキシ、N−モルホリノおよびN−モルホリノスルファモイルからなる群から選択される。さらに好ましくは、R2およびR6は、それぞれ、互いに別個に、クロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびi−プロポキシからなる群から選択される。他の実施態様では、R2およびR6は、それぞれ、同一または異なるハロである。好ましくは、上記実施態様では、Xは、Nであり、Yは、Oであり、そしてZは、−CH−である。
【0066】
構造式(I)および(II)の化合物のさらに別の実施態様では、Aは、−CR2−であり、Gは、−CR6−であり、そしてR2およびR6は、それぞれ、同一であるが、但し、それらは、水素ではない。別の実施態様では、Aは、−CR2−であり、Bは、−CR3−であり、そしてR2およびR3は、それぞれ、同一であるが、但し、それらは、水素ではない。さらに別の実施態様では、Bは、−CR3−であり、Eは、−CR5−であり、そしてR3およびR5は、それぞれ、同一であるが、但し、それらは、水素ではない。さらに別の実施態様では、Bは、−CR3−であり、Dは、−CR4−であり、Eは、−CR5−であり、Jは、−CR14−であり、Kは、−CR8−であり、そしてR3、R4、R5、R8およびR14は、それぞれ、水素である。さらに別の実施態様では、Dは、−CR4−であり、Eは、−CR5−であり、Gは、CR6であり、Jは、−CR14−であり、Kは、−CR8−であり、そしてR4、R5、R6、R8およびR14は、それぞれ、水素である。
【0067】
さらなる実施態様では、構造式(I)の化合物およびそれらのB環ヒドロ異性体は、ピリド−3−イルであるC環を含む。
【0068】
さらなる実施態様では、構造式(I)の化合物およびそれらのB環ヒドロ異性体は、ピリド−4−イルであるC環を含む。
【0069】
さらに他の実施態様では、構造式(I)の化合物は、構造式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)または(Ie)のイソオキサゾール化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、水和物、または溶媒和物である:
【0070】
【化7−1】
【0071】
【化7−2】
【0072】
ここで、X、Y、R2、R6、R11およびR12は、構造式(I)について先に定義したとおりであり、そして−−−は、B環の不飽和結合(芳香族複素環)または飽和結合(非芳香族複素環、例えば、ヒドロ異性体)のいずれかを表わす。
【0073】
1実施態様では、構造式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)および(Ie)の化合物は、互いに別個に、以下からなる群から選択される1つまたはそれ以上の特徴を有する:
Xは、Oであり、そしてYは、Nである;
Xは、Nであり、そしてYは、Oである;
R11は、水素である;
R12は、ジクロロメチルである;
R2およびR6は、それぞれ、互いに別個に、メチル、ハロ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチルおよびメトキシからなる群から選択される;ならびに
R2およびR6は、それぞれ、互いに別個に、ハロ、フルオロおよびクロロからなる群から選択される。
【0074】
本発明の別の局面では、Xは、Nであり、Yは、Oであり、Zは、CHであり、TおよびUは、C(イソオキサゾール環)であり、Aは、−CR2−であり、Gは、−CR6−である。
【0075】
本発明のさらに別の局面では、Xは、Nであり、Yは、Oであり、Zは、CHであり、TおよびUは、C(イソオキサゾール環)であり、Aは、−CR2−であり、Gは、−CR6−であり、ここで、R6は、ピペラジンまたは置換ピペラジンである。適当なピペラジンには、例えば、
【0076】
【化8】
【0077】
が挙げられる。
【0078】
本発明のさらになお別の局面では、Xは、Nであり、Yは、Oであり、Zは、CH2であり、TおよびUは、C(イソオキサゾール環)であり、Aは、−CR2−であり、Gは、−C−O−R6−であり、その結果、R6は、エステル、エーテルまたはシリルエーテルを形成する。エステル、エーテルまたはシリルエーテルを形成する適当なR6基には、例えば、アルキル、メチル、置換アルキル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシ、メトキシ、i−プロポキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル、置換アリールアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、カルバモイル、置換カルバモイル、ハロアルキル、トリフルオロメチルおよびシリルエーテルが挙げられる。
【0079】
本発明の代表的な化合物は、図1および表1で提供されている。
【0080】
当業者は、本明細書中で記述した本発明の化合物がプロ基でマスクされてプロドラッグを形成できる官能基を含有し得ることを理解する。このようなプロドラッグは、通常、それらの活性薬剤形態に変換されるまで、薬理学的に不活性であるが、そうである必要はない。本発明のプロドラッグでは、任意の利用可能な官能基は、プロ基でマスクされて、プロドラッグを生じ得る。このような官能基をマスクして所望の使用条件下にて開裂可能なプロ部分を生じるのに適切な無数のプロ基は、当該分野で公知である。
【0081】
(7.1 合成方法)
本発明の化合物は、図2〜7で図示した合成方法によって、得られ得る。図2〜7では、A、B、D、E、G、J、K、L、MおよびR7は、構造式(I)について先に定義したとおりであり、そして同じ規定を受けることが理解されるべきである。
【0082】
本発明の化合物およびそれらの中間体を調製するのに有用な出発物質は、市販されているか、または周知の合成方法により調製できる(例えば、Harrisonら、「Compendium of Synthetic Organic Methods」、Vols.1−8,John Wiley and Sons,1971−1996;「Beilstein Handbook of Organic Chemistry」、Beilstein Institute of Organic Chemistry,Frankfurt,Germany;Feiserら、「Reagents for Organic Synthesis」、Volumes 1−17,Wiley Interscience;Trostら、「Comprehensive Organic Synthesis」、Pergamon Press,1991;「Theilheimer’s Synthetic Methods of Organic Chemistry」、Volumes 1−45,Karger,1991;March,「Advanced Organic Chemistry」、Wiley Interscience,1991;Larock 「Comprehensive Organic Transformations」、VCH Publishers,1989;Paquette,「Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis」、John Wiley & Sons,1995を参照)。本明細書中で記述した化合物および/または出発物質を合成する他の方法は、当該技術分野で記述されているか、または当業者に容易に明らかとなるかのいずれかである。図2〜7で図示した試薬および/または保護基の代替物は、上で提供した参考文献で見出され得、他の概要は、当業者に周知である。適切な保護基を選択するための指針は、例えば、Greene & Wuts,「Protective Groups in Organic Synthesis」、Wiley Interscience,1999で見られる。従って、本明細書中で提供した合成方法および戦略は、包括的というよりもむしろ例証的である。
【0083】
構造式(I)の置換イソオキサゾール(Zが−CH−のとき)を合成する1方法は、図2Aで提供されている。図2Aを参照すると、塩基性条件下にてメチルケトン201をベンズアルデヒド203とアルドール縮合し、その後、インサイチュで脱水すると、α−β不飽和エノン205が得られ、これは、ヒドロキシルアミンで処理することにより、イソオキサゾール207に容易に変換され得る。207を還元すると、アミノイソオキサゾール209が得られ、これは、当業者に周知の種々の方法により、最終生成物211に変換され得る。図2Aの合成方法の具体的な例は、図2Bにて、イソオキサゾール9の調製について、例示されている。
【0084】
構造式(I)の置換イソオキサゾール(Zが−CH−のとき)を合成する別の方法は、図3Aで提供されている。塩基性条件下にてメチルケトン201をエステル223でクライゼン縮合すると、1,3−ジケトン229が得られ、これは、ヒドロキシルアミンで処理することにより、イソオキサゾール207および231の混合物に変換され得る。既に述べたように、207を還元すると、アミノイソオキサゾール209が得られ、これは、公知の合成方法により、イソオキサゾール211に変換され得る。イソオキサゾール231は、同じ合成経路により、イソオキサゾール211の対応する位置異性体に変換され得ることに注目すべきである。図3Aの合成方法の具体的な例は、図3Bにて、イソオキサゾール9の調製について例示されている。
【0085】
図3Aで図示した経路の代替実施態様では、エステル225を、メチルケトン227と縮合し、1,3−ジケトン229を得、これが、次いで、先に記述したように、この合成経路の残りを実行する。
【0086】
構造式(I)の置換イソオキサゾール(Zが−CH−のとき)を合成するさらに別の方法は、図4Aで提供されている。ヒドロキシルアミンをベンズアルデヒド245に求核付加すると、中間体オキシムが得られ、これは、N−クロロスクシンイミド(NCS)で処理することにより、α−クロロオキシム247に変換され得る。α−クロロオキシム247をデヒドロハロゲン化すると、過渡的なイリドが得られ、これは、アセチレン249で1,3−双極環化付加を受けて、所望のイソオキサゾール211が得られる。アセチレン249は、周知の合成方法により、市販の前駆体から容易に調製され得る。
【0087】
図4Aの合成方法の具体的な例は、イソオキサゾール9の調製について、図4Bで図示されている。図4Cは、図4Bのアセチレン255の調製を図示している。類似の方法は、他のピリジルアセチレン化合物を調製するのに使用され得る。
【0088】
構造式(I)の置換イソオキサゾール(Zが−CH−のとき)を合成するさらに別の方法は、図5Aで提供されている。ヒドロキシルアミンをベンズアルデヒド245に求核付加すると、中間体オキシムが得られ、これは、NaOClでイリド257に直接変換され得る。イリド257をメチルケトン259に1,3−双極環化付加すると、所望のイソオキサゾール211が得られる。メチルケトン259は、周知の合成方法により、市販の前駆体から容易に調製され得る。図5Aの合成方法の具体的な例は、イソオキサゾール9の調製について、図5Bで図示されている。
【0089】
上記図2〜5で描写した方法は、その反応手順において、ヒドロキシルアミンをヒドラジンで置き換えることにより、ピラゾールの合成に容易に適応され得る。さらに、当業者は、上記図2〜5に示したイソキサゾール位置異性体が、2種の異なる芳香環の反応性官能基を単に交換することより合成され得ることを理解する。このアプローチの一例は、「逆」イソオキサゾール262について、図4Dで示されている。図4Dで理解され得るように、2種の異なる芳香環(すなわち、環AおよびC)のクロロオキシムとアルキン官能基とを交換すると、位置異性体イソオキサゾール262が得られる(253および255と254および256とを比較)。さらに、特定の合成スキームは、両方の位置異性体(例えば、図3Aおよび3B)を直接提供し得、これらは、標準技術を使用して、互いから単離され得る。
【0090】
構造式(I)の置換オキサジアゾール(Zが−N−のとき)を合成する1方法は、図6Aで提供されている。図6Aを参照すると、ヒドロキシルアミンをシアン化フェニル265に求核付加すると、α−アミノオキシム267が得られ、これは、塩化アシル269と縮合され得、脱水的環化および還元後に、オキサジアゾール271が得られる。アミノオキサジアゾール271は、当業者に周知の種々の方法により、最終生成物273に変換され得る。図6Aの合成方法の具体的な例は、オキサジアゾール283の調製について、図6Bで図示されている。
【0091】
構造式(I)の置換オキサジアゾール(Zが−N−のとき)(これらは、上で調製した位置異性体である)を合成する別の方法は、図7Aで提供されている。図7Aを参照すると、α−アミノオキシム287(これは、ヒドロキシルアミンをシアン化フェニルで縮合することにより、調製した)は、塩化アシル285と縮合されて、脱水的環化および還元後、オキサジアゾール289が得られ得る。アミノオキサジアゾール289は、当業者に周知の種々の方法により、最終生成物291に変換され得る。図7Aの合成方法の具体的な例は、オキサジアゾール301の調製について、図7Bで図示されている。
【0092】
上記図6および7で描写した方法は、描写した反応手順において、ヒドロキシルアミンをヒドラジンで置き換えることにより、トリアゾールの合成について容易に適応され得ることに注目すべきである。構造式(II)のトリアゾールは、図2〜7の慣用的な適応、または他の周知技術により、調製され得る。
【0093】
(7.2 HCVの調節についてのアッセイ)
本発明の化合物は、HCVの複製および/または増殖の強力なインヒビターである。本発明の化合物の活性は、ウイルスまたはレトロウイルスの複製または増殖の阻害を測定するための適切なインビトロアッセイにおいて確認され得る。このようなアッセイは、当該分野で周知である。特異的な化合物の活性を確認するために適切なレプリコンアッセイの具体的な実施例が、実施例の節に提供される。あるいは、この化合物の活性は、HCVタンパク質に対して特異的な標識した抗体を利用して定量ウェスタンブロッティングアッセイを使用して確認され得る。本発明の種々の化合物の抗HCV特性を確認するために使用され得る別のアッセイは、Fournier et al.,1998;J.Gen.Virol.79(10):2367−2374(これらの開示内容は、参考として援用される)に記載されている。この方法に従って、肝細胞が、特定された試験化合物のプロセスおよび非存在において試験され得、およびその化合物のIC50が決定される。
【0094】
一般に、活性化合物は、特に、約1mM以下の範囲の特定のアッセイにおいて、IC50(例えば、複製を50%低下させる化合物の濃度または測定したHCVタンパク質の量が50%低下する濃度)を示す化合物である。例えば、約100μM、10μM、1μM、100nM、10nM、1nMまたはそれらより低い範囲のIC50を提示する化合物は、HCV感染を処置または予防する治療剤または予防剤として特に有用である。あるいは、活性化合物は、約1mM以下の範囲でLD50(すなわち、そのウイルスの50%を殺す化合物の濃度)を示す化合物である。より低い(例えば、約100μM、約10μM、約1μM、100nM、10nM、1nMまたはそれら未満)の範囲でLD50を提示する化合物は、HCV感染を処置または予防するための治療剤または予防剤として特に有用である。
【0095】
(7.3 使用および投与)
HCV複製および/または増殖を阻害するそれらの能力のために、本発明の化合物および/または組成物は、種々の状況で使用され得る。例えば、本発明の化合物は、インビトロアッセイでコントロールとして使用され得、更なる幾分強力な抗HCV化合物を同定し得る。別の例として、本発明の化合物および/またはそれらの組成物は、臨床的な設定における保存剤または殺菌剤として使用され得、医学的装置および供給物がHCVウイルスに感染することを防ぐ。この状況において使用されるとき、本発明の化合物および/または本発明の組成物は、その装置に塗布され得、その化合物について測定されたIC50の、例えば、1倍、2倍、3倍、4倍、5倍、またはそれ以上に濃い濃度で感染を防ぎ得る。
【0096】
本発明の化合物および/または本発明の組成物は、動物およびヒトにおけるHCV感染の処置および/または防止において具体的な用途を見出す。この状況において、この化合物は、それ自体で投与されるが、代表的には、薬学的組成物の形態で処方および投与される。必要とされる正確な組成は、とりわけ、投与方法に依存し、そして、これは当業者にとって明らかである。広範な種々の適切な薬学的組成物が、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences,17th ed.,1989に記載されている。
【0097】
経口投与について適切な処方物は、以下からなり得る:(a)液状溶液(例えば、希釈物(例えば、水、生理食塩水、またはPEG400)に懸濁された有効量の活性化合物);(b)カプセル、サシェ、または錠剤(これらの各々は、液体、固体、顆粒またはゼラチンとして、予め決定された量の活性成分を含む);(c)適切な液体の懸濁物;および(d)適切な乳濁液。錠剤形態としては、ラクトース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、リン酸カルシウム、コーンスターチ、ポテトスターチ、微晶質性セルロース、ゼラチン、コロイド性二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、および他の賦形剤、着色料、充填剤、結合剤、希釈剤、緩衝剤、湿潤剤、保存剤、矯味矯臭剤、色素、崩壊剤、および薬学的適合性のあるキャリアのうちから1以上を含み得る。トローチ錠(Lozenge)形態としては、香味料(例えば、スクロース)中の活性成分、ならびに、不活性基材(例えば、ゼラチン、およびグリセリンまたはスクロース乳濁液およびアラビアゴム乳濁液、ゲルなど)中に活性成分を含むパステル(pastille)が挙げられ、これらは、その活性成分に加え、当該分野で公知のキャリアを含む。
【0098】
単独または他の適切な成分と組み合わせて、選択した化合物を、エアロゾル処方物中に製作し得る(すなわち、これらの化合物は、噴霧され得る。)これらの処方物は、吸入を介して投与され得る。エアロゾル処方物は、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素などのような圧縮した適切な噴霧体で加圧され得る。
【0099】
直腸投与に適切な処方物としては、例えば、坐剤が挙げられ、この坐剤は、坐剤用基材を用いたパッケージされた核酸からなる。適切な坐剤用基材としては、天然または合成のトリグリセリンまたはパラフィン系炭化水素が挙げられる。さらに、選択した化合物と機材との組合せ物からなるゼラチン直腸用カプセルを使用することも可能である。この基材は、例えば、液体トリグリセリド、ポリエチレングリコール、およびパラフィン系炭化水素が挙げられる。
【0100】
非経口投与(例えば、関節内(intraarticular)(関節内(in the joints))経路、静脈内経路、筋肉内経路、皮内経路、腹膜内経路、および皮下経路)にとって適切な処方物としては、水性および非水性の、等張性滅菌注射溶液(これは、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および溶質を含み、これらは、その処方物を意図するレシピエントの血液と等張性の処方物を与える)、ならびに水性および非水性の、滅菌懸濁物(これは、懸濁剤、溶解剤、濃化剤、安定化剤、および保存剤を含み得る)が挙げられる。本発明の実施において、組成物は、静脈内注入により、経口的に、局所的に、腹膜内に、嚢内に、または包膜内に、投与され得る。非経口投与、経口投与、および静脈内投与が、投与の好ましい方法である。化合物の処方は、単位用量または複数用量の密閉した容器(例えば、アンプルおよびバイアル)で提供され得る。注射溶液および懸濁物は、上述した種類の滅菌した、粉末、顆粒および錠剤から調製され得る。
【0101】
その薬学的調製物は、好ましくは、単位用量形態である。このような形態において、この調製物は、適切量の活性成分を含む単位用量に部分的に分割される。この単位用量形態は、パッケージされた調製物であり得、このパッケージは、別々の量の調製物を含む(例えば、パケット単位の錠剤、カプセル、およびバイアルまたはアンプル中の粉末)。
【0102】
また、この単位投与形態は、カプセル、錠剤、カシェ剤、またはトローチ剤、自体であり得るか、または、これは、パッケージ形態中の適当な数のいずれかであり得る。この組成物も、所望される場合、他の適合性の治療剤を含み得る。
【0103】
HCV感染の処置のための治療用途において、本発明の薬学的方法において使用される化合物は、治療上の利益を達成するのに適切な投与レベルで、HCVであると診断された患者に投与される。治療上の利益によって意味することころは、化合物の投与によって、経時的に患者における有益な効果が生じることである。例えば、治療上の利益は、その患者におけるHCV力価またはHCV負荷量が、低減されるかまたは増大を停止するときに達成される。この治療上の利益はまた、化合物の投与によって、その患者におけるHCVの力価または負荷量に関わらず、器官の損傷または他の有害な症状(代表的には、HCV感染に付随する)の発生が遅延されるかまたは完全に停止される場合に達成される。
【0104】
本発明の化合物および/またはそれらの組成物はまた、HCV感染が発症する危険性のある患者において、またはそれまでにHCVに曝露された患者において、予防的に投与され、HCVの感染の発症を防ぎ得る。例えば、本発明の化合物および/またはそれらの組成物は、HCV患者と働いているときに針を過って刺してしまった病院勤務者に投与され得、HCV感染を発症する危険性を低減し得るか、またはその危険性を完全に避け得る。
【0105】
ヒトに対する投与にとって適切な初期投与量は、インビトロアッセイまたは動物モデルから決定され得る。例えば、初期投与量は、インビトロアッセイで測定されるような、投与される特定の化合物のIC50を含む血清濃度を達成するように処方され得る。あるいは、ヒトに対する初期投与量は、当該分野で周知であるあるように、HCV感染の動物モデルにおいて有効であることが見出されている投与量に基づき得る。例示的な適切なモデルシステムは、Muchmore,2001,Immumol.Rev.183:86−93およびLanford&Bigger,2002,Virology 293(i):1−9およびそこで引用された参考文献に記載され、これらの開示は、本明細書中で参考として援用される。1つの例として、初期投与量は、一日あたり、約0.001mg/kg〜約1000mg/kgの範囲であり得る。1日の投与量の範囲にして、約0.01mg/kg〜約500mg/kg、または約0.1mg/kg〜約200mg/kg、または約1mg/kg〜約100mg/kg、あるいは約10mg/kg〜約50mg/kgが使用され得る。しかし、これらの用量は、処置されるその状態の重篤度、および使用される化合物に依存して変化される。投与量のサイズはまた、特定の患者における特定の化合物の投与に伴う、なんらかの有害な副作用の存在、性質、およびその程度によって、決定付けられる。特定の状況のための適切な投与量の決定は、当業者の技術の範囲である。一般的に、その化合物の最適用量未満の低投与量で処置は開始される。その後、その投与量は、環境下で最適な効果が達成されるまで僅かな量ずつ増大される。簡便性のため、その1日の総用量は、所望される場合、分与され得、そして、その日の間に分けて投与される。
【0106】
(7.4 併用療法)
本発明の特定の実施形態において、本発明の化合物および/またはそれらの組成物は、少なくとも1つの他の治療剤との併用療法において使用され得る。本発明の化合物および/またはそれらの組成物ならびに治療剤は、相加的に、またはより好ましくは、相乗的に、作用し得る。好ましい実施形態において、本発明の化合物および/またはその組成物は、別の治療剤の投与と同時に投与される。別の実施形態において、本発明の化合物および/またはそれらの組成物が、別の治療剤の投与の前またはその後に投与される。
【0107】
1つの実施形態において、本発明の化合物および/または組成物は、他の抗ウイルス剤を用いる併用療法において使用され得る。1つの実施形態において、本発明の化合物および/またはそれらの組成物は、インターフェロン−αをもちいた併用療法で使用され得る。別の実施形態において、本発明の化合物および/またはその組成物は、リババリン(ribavarin)を用いた併用療法において使用され得る。別の実施形態において、本発明および/またはその組成物は、リババリンおよびインターフェロンαと併用療法で使用され得る。
【実施例】
【0108】
(8.実施例)
以下の実施例は、例示のためのみに提供され、そして、限定されるがために提供されない。当業者は、変化または改変されても本質的に類似の結果を生じる種々の重要でないパラメータを容易に認識する。
【0109】
(8.1 HCVの翻訳または複製を阻害する本発明の例示的な化合物)
本発明の特定の例示的化合物の阻害活性を、HCVレプリコンアッセイを使用して活性した。このHCVレプリコンは、HCV IRES、HCV 3’非翻訳領域、HCVポリペプチドをコードする選択されたHCV遺伝子、選択マーカー、およびルシフェラーゼ、GFPなどのようなレポーター遺伝子を含み得る。このアッセイにおいて、活発に分裂する5−2Lucレプリコン含有細胞を、約5,000細胞/ウェルと約7,500細胞/ウェルとの間の密度で、96ウェルプレートに、播種し(1ウェル当たり約90μlの細胞)、そして、37℃、5%CO2で、24時間に亘ってインキュベートした。次いで、試験化合物(これは、約10μlの体積である)を、種々の濃度で各ウェルに添加して、ルシフェラーゼアッセイの前にさらに24時間に亘ってインキュベートした。これらの細胞を、回収して、HCVの複製または翻訳を、レポーターアッセイ(例えば、ルシフェラーゼ)を介してモニターした。この培地を、各々細胞から吸引して、Bright−Glo(Pharmacia,Peapack,NJ)ルシフェラーゼアッセイ試薬を、製造者の指示書に従って各ウェルに添加した。このアッセイにおいて、ルシフェラーゼ放出における50%低減を生じる化合物の量(IC50)を、決定した。
【0110】
本発明の特定の例示的化合物をまた、特定のHCVタンパク質について特異的な抗体を使用する。定量ウェスタンブロット解析を用いて、HCV複製を阻害するそれらの能力について試験した。このアッセイにおいて、コントロールサンプルと比較したときの特定したHCVタンパク質の量の50%低減を生じる試験化合物の量(IC50)を決定した。
【0111】
このレプリコンアッセイおよびウェスタンブロットアッセイの結果を、以下の表1に提供する。示した化合物の構造を、図1に提供する。表1において、「+」という値は、その具体的なアッセイにおいて10μl以下のIC50を示し、「−」という値は、その具体的なアッセイにおいて10μMを超えるアッセイを示す。多くの化合物が、そのナノモル濃度の範囲でレプリコンアッセイにおけるIC50を示す。
【0112】
【表1−1】
【0113】
【表1−2】
【0114】
【表1−3】
【0115】
【表1−4】
【0116】
【表1−5】
【0117】
【表1−6】
【0118】
【表1−7】
【0119】
【表1−8】
【0120】
カウンタースクリーンを使用して、レポーター遺伝子の非特異的インヒビターを同定した。このカウンタースクリーンにおいて、CMV誘導ルシフェラーゼ遺伝子のような構築物を保持する細胞株を使用して、レポーター遺伝子を阻害するがHCVを阻害しない化合物を同定した。IC50値は、多くの化合物に対するカウンタースクリーンルシフェラーゼ阻害アッセイにおいて10μMを超えた。標準的な細胞増殖アッセイを使用して、本発明の化合物の細胞傷害性を決定した。多くの化合物に対して測定したLD50は、10μMを超え、これによって、これらの結果が、ウイルス増殖の低減をもたらすが、細胞死をもたらさないことを確認した。
【0121】
TaqMan RT−PCRアッセイ(Roche Molecular Systems,Pleasanton,CA)を使用して、HCV RNAコピー数を分析した。これによって、HCVのウイルスゲノムは、複製されていないことを確認した。活発に分裂する9−13 レプリコン細胞を、24ウェルプレートに1ml/ウェルの容量中に3×104細胞/ウェルの密度で播種した。次いで、これらの細胞を、37℃かつ5%CO2で24時間に亘ってインキュベートした。種々の濃度の化合物(体積10μl中)を、細胞を播種した24時間後に各々のウェルに加えた。これらの細胞を、さらに24時間に亘ってその化合物とともにインキュベートして、培地を吸引によって取り除き、そして、各ウェルからRNAサンプルを調製した。TaqManワンステップ RT−PCR(TaqMan one step RT−PCR)を、製造者のマニュアルに従って新たに調製したRNAサンプルを使用して実施した。細胞性GAPDH RNAに対するHCV RNAの比を、HCV阻害の特異性の指標として使用し、そして、そのウイルスゲノムが複製されていないことを確認した。
【0122】
(8.2 これらの化合物は、細胞モデルおよび動物モデルおいて無毒性である)
(8.2.1 細胞傷害性)
化合物1、3、7、9、11、13、17、19、21、27、29、31、33、35、37、39、47、49、51、57および69を、HCVレプリコンを含む肝細胞(5−2Luc 細胞、9−13細胞またはHuh−7細胞)を用いる細胞傷害性アッセイにおいて試験した。このアッセイにおいて、細胞を、96ウェルプレートに播種し(体積90μl中の約7500細胞/ウェル)、そして、37℃で24時間に亘って増殖した。第2日目において、種々の濃度の試験化合物(体積にして、10μl)を、そのウェルに添加して、そして、それらの細胞を、37℃でさらに48時間に亘って増殖させた。第4日目において、ATP依存性Rルシフェラーゼアッセイ(Cell Titer Glo assay)を実施して、生存細胞の数を決定した。化合物13、19および57を除いて、試験した全ての化合物が10μM以上のIC50を提示した。これによって、それらの化合物が、非毒性であることを確認した。残りの化合物うち、化合物13(3μMのIC50)以外の全ての化合物は、5μMを超えるIC50を示し、これらの化合物が同様に、十分に、寛容性であることを実証した。
【0123】
(8.3 化合物の合成)
(8.3.1 化合物3(R909794)および9(R909921))
(工程A)
図4Cを参照すると、96%H2SO4(50mL)に、0℃で、化合物230(25g、98.1mmol)を加え、続いて、96%HNO3(17.5mL)を加え、得られた混合物を、130℃で、3時間加熱した。その反応混合物を冷却し、次いで、氷に注ぎ、炭酸ナトリウムを加えて、沈殿を形成した(pH>7)。その生成物を濾過により集め、水で洗浄し、そして乾燥して、黄色固形物232(17.0g、79%)を得た。
【0124】
(工程B)
CHCl3(200mL)中の化合物232(17g、78mmol)に、PBr3(7.4ml)を加え、次の混合物を、1時間または薄層クロマトグラフィーにより反応の完結が示されるまで、還流した。その反応物を冷却し、減圧下にて溶媒の大部分を除去して、その残留物を氷に注ぎ、黄色固形物を生成した。この生成物を濾過により集めて、234(14.5g、92%)を生成した。
【0125】
(工程C)
234(6g、0.029mol)、PdCl2(Ph3)2(620mg、3mol%)、CuI(338mg、6mol%)の混合物に、窒素雰囲気下にて、ジイソプロピルエチルアミン(100mL)を加えた。得られた混合物を、周囲温度で、数分間攪拌した後、TMSアセチレン(6.3ml、1.5当量)を導入した。次いで、その内容物を、60℃で、24時間加熱した。減圧下にて溶媒を除去し、その粗製物質をシリカゲルカラム(ヘキサン:EtOAc 10:1)で濾過して、黄色固形物4.9g(76%)として、236を得た。
【0126】
(工程D)
化合物236(1.4g)、Fe粉末(3.55g、10当量)、濃HCl(1mL)およびメタノール(100mL)の混合物を、3時間還流した。冷却後、この反応混合物を濾過し、その溶液を濃縮し、その残留物をNaHCO3で希釈し、そしてEtOAc(数回)で抽出した。合わせたEtOAc抽出物を乾燥し、濾過し、そして濃縮して、238および脱シリル化生成物240の混合物として、粗生成物(1.0g)を得た。この油性混合物をメタノール(100mL)に溶解し、そしてK2CO3(約2当量)で処理した。室温で1時間攪拌した後、その反応物を真空中で濃縮した。その残留物をEtOAcで溶解し、水で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。暗紫色オイルとして、生成物240(513mg)を得た。
【0127】
(工程E)
化合物240(513mg)を乾燥ジクロロメタン(50mL)に溶解し、そして窒素下にて、Et3N(0.786ml、1.3当量)を加えた。その混合物を氷浴中で冷却し、そして塩化ジクロロアセチル(0.483mL、1.1当量)の乾燥ジクロロメタン(5mL)溶液を滴下した。その反応物を、6時間にわたって、室温まで温め、次いで、EtOAcで希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。その粗製物質をシリカゲルのプラグに通し、1:1のヘキサン/EtOAcで溶出した。その画分を濃縮して、紫色オイルを生成し、これを、高真空下にて固化して、化合物255(658mg)を得た。
【0128】
(工程F)
2−フルオロ−6−トリフルオロメチルベンズアルデヒドのクロロオキシム(645mg、1.1当量)および化合物255(658mg)を乾燥THF(30ml)に溶解し、そしてEt3N(0.521mL、1.3当量)を加えた。その混合物を、室温で、1時間攪拌し、次いで、反応が完結するまで、5時間還流した。真空下にて溶媒を除去し、その残留物をEtOAcに溶解し、水で洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗製物質をクロマトグラフィー(3:2 ヘキサン:EtOAc)で精製して、化合物3(800mg)を生成した。2,6−ジクロロベンズアルデヒドのクロロオキシムおよび255から、類似の様式で、化合物9を調製した。
【0129】
(8.3.2 化合物49(R905952)の合成)
(3−(2−メトキシ−6−トリフルオロメチルフェニル)−5−(4−アミノピリジル)イソオキサゾールの調製)
塩化N−ヒドロキシ−(2−メトキシ−6−トリフルオロメチルベンゼン)カルボキシミドイル(1g、3.94mmol)および4−アミノ−2−エチニルピリジン(310mg、2.63mmol)のTHF溶液に、トリエチルアミン(550mL、3.94mmol)を加えた。その反応混合物を、室温で、1時間攪拌し、次いで、3時間還流した。この混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルおよび水を加えた。その有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、粗生成物を得た。ヘキサン:酢酸エチル(4:1)を使うフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、最終生成物である3−(2−メトキシ−6−トリフルオロメチルフェニル)−5−(4−アミノピリジル)イソオキサゾール(609mg)を得た。
【0130】
LC−MSで確認したMW=335.28、tr=8.38分。(方法Y)M+=335.28。
【0131】
NMR(300MHz、CDCl3):8.24(m、1H)、7.48(m、1H)、7.4(m、1H)、7.26(m、1H)、7.2(m、1H)、7.0(s、1H)、6.6(m、1H)、4.8(bs、2H)、3.8(s、3H)。
【0132】
(2,2−ジクロロ−N−[2−[3−(2−メトキシ−6−トリフルオロメチルフェニル)−5−イソオキサゾリル]−(4−ピリジル)アセトアミドの調製)
ジクロロメタン中の3−(2−メトキシ−6−トリフルオロメチルフェニル)−5−(4−アミノピリジル)イソオキサゾール(609mg、1.82mmol)およびトリエチルアミン(1.8mL、12.9mmol)の混合物を、氷浴中で冷却した。塩化ジクロロアセチル(1.3mL、12.9mmol)のジクロロメタン溶液を滴下した。さらに1時間攪拌した後、水および酢酸エチルを加えた。その有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。ヘキサン:酢酸エチル(4:1)を使うフラッシュクロマトグラフィーにより、最終生成物である2,2−ジクロロ−N−[2−[3−(2−メトキシ−6−トリフルオロメチルフェニル)−5−イソオキサゾリル]−(4−ピリジル)アセトアミド(300mg)を得た。
【0133】
LC−MSで確認したMW=446.21、tr=9.84分。(方法Y)MH+=447.21。
【0134】
NMR(300MHz、CDCl3):9.84(s、1H)、8.63(m、1H)、7.9(m、1H)、7.62(m、1H)、7.41(m、1H)、7.22(m、1H)、5.64(s、1H)、3.8(s、3H)。
【0135】
(レプリコン活性++)
(8.3.3 化合物57(R905948)の合成)
(3−(2,2−ジクロロアセトアミド)−5−エチニルピリジンの調製)
ジクロロメタン中の3−アミノ−5−エチニルピリジン(2.73g、23.1mmol)およびトリエチルアミン(3.54mL、25.42mmol)の混合物を、氷浴中で冷却した。塩化ジクロロアセチル(2.57mL、25.42mmol)のジクロロメタン溶液を滴下した。さらに1時間攪拌した後、水および酢酸エチルを加えた。その有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮し、3−(2,2−ジクロロアセトアミド)−5−エチニルピリジン(3.5g)を得た。
【0136】
LC−MSで確認したMW=229.31、tr=9.76分。(方法Y)MH+=230.3。
【0137】
NMR(300MHz、CDCl3):8.7(s、1H)、8.52(s、1H)、8.2(m、2H)、6.08(s、1H)、3.21(s、1H)。
【0138】
(2,2−ジクロロ−N−[3−[3−(2−メトキシ−6−トリフルオロメチルフェニル)−5−イソオキサゾリル]−(5−ピリジル)アセトアミドの調製)
塩化N−ヒドロキシ−(2−メトキシ−6−トリフルオロメチルベンゼン)カルボキシミドイル(111mg、0.44mmol)および3−(2,2−ジクロロアセトアミド)−5−エチニルピリジン(100mg、0.44mmol)のTHF溶液に、トリエチルアミン(0.91mL、0.65mmol)を加えた。その反応混合物を、室温で、1時間攪拌し、次いで、3時間還流した。この混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルおよび水を加えた。その有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、粗生成物を得た。ヘキサン:酢酸エチル(4:1)を使うフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、最終生成物である2,2−ジクロロ−N−[3−[3−(2−メトキシ−6−トリフルオロメチルフェニル)−5−イソオキサゾリル]−(5−ピリジル)アセトアミド(103mg)を得た。
【0139】
LC−MSで確認したMW=446.31、tr=13.45分。(方法Y)MH+=447.31。
【0140】
NMR(300MHz、CDCl3):9.4(bs、1H)、9.0(s、1H)、8.9(s、2H)、7.58(m、1H)、7.4(m、1H)、7.24(m、1H)、6.8(s、1H)、6.2(s、1H)、3.8(s、3H)。
【0141】
(レプリコン活性++)
(8.3.4 本発明の化合物の一般的な合成)
さらに、本発明の化合物は、図8〜63で概説した方法により、調製できる。当業者は、本明細書中だけでなく、図1〜63、これらの図面で引用された参考文献で提供された指針に基づいて、さらに、米国仮特許出願第60/467,650号(これは、2003年5月2日に出願された)(代理人整理番号P−71847−2)(その教示内容は、本明細書中で参考として援用されている)で提供された実験的手順を考慮して、本発明の範囲内の化合物を容易に調製できる。例えば、非窒素含有「C」環異性体の一般的な合成については、第5.3節および6.1節以下を参照。ピリド−2−イル、ピリド−3−イルまたはピリド−4−イルは、「C」環にて、本明細書中で記載した非ヘテロ芳香環の置換物として、使用できる。さらに、図1〜63にわたって、便宜上、「C」環の位置異性体が使用されることが理解できるはずである。このピリジル環がピリド−2−イル、ピリド−3−イルまたはピリド−4−イルのいずれかであり得ることが理解できるはずである。さらに、これらの調製物の多くは、「A」環を2,6−ジクロロフェニルとして言及していることに注目すべきである。これは、例示であり、いかなる様式でも、限定するものとは解釈されない。
【0142】
本発明の化合物およびそれらの中間体を調製するのに有用な出発物質は、市販されているか、または周知の合成方法により調製できる(例えば、Harrisonら、「Compendium of Synthetic Organic Methods」、Vols.1−8(John Wiley and Sons,1971−1996);「Beilstein Handbook of Organic Chemistry」、 Beilstein Institute of Organic Chemistry,Frankfurt,Germany;Feiserら、「Reagents for Organic Synthesis」 Volumes 1−21,Wiley Interscience;Trostら、「Comprehensive Organic Synthesis」,Pergamon Press,1991;「Theilheimer’s Synthetic Methods of Organic Chemistry」、Volumes 1−45,Karger,1991;March,「Advanced Organic Chemistry」、Wiley Interscience,1991;Larock 「Comprehensive Organic Transformations」、VCH Publishers,1989;Paquette,「Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis」 3d Edition,John Wiley & Sons,1995を参照)。本明細書中で記述した化合物および/または出発物質を合成する他の方法は、当該技術分野で記述されているか、または当業者に容易に明らかであるか、いずれかである。図1〜63で図示した試薬および/または保護基の代替物は、上で提供した参考文献で見出され得、他の実施形態では、当業者に周知である。適切な保護基を選択する指針は、例えば、Greene & Wuts,「Protective Groups in Organic Synthesis」、Wiley Interscience,1999で見出され得る。従って、本明細書中で提示した合成方法および戦略は、包括的というよりもむしろ例証的である。
【0143】
特に、構造式(I)のジフェニルイソオキサゾール(Zが−CH−のとき)を合成する方法は、図2A〜7bおよび図12C〜12Eで提供されている。
【0144】
図4C、4Dおよび15〜18は、アセチレン化合物の調製を記載しているが、実施例の節で論述されている。
【0145】
図1〜63では、本明細書中の多くにわたって、「C」環のメタ異性体は、例でのみ示されていることが理解できるはずである。「C」環のオルト、メタまたはパラの位置異性体を調製する方法は、当業者に選択できる。従って、「C」環のメタ異性体を述べるとき、オルトまたはパラの「C」環異性体を調製するために類似の方法が適用できる。このメタ異性体は、対象化合物を調製する性能を示すために、便宜上一貫して、図1〜63にわたって選択した。
【0146】
図1〜63では、置換基R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、R10およびR14は、合成中に保護する必要がある反応性官能基を含み得る。適当な保護基の選択は、この官能基の種類および使用する合成方法に依存しており、当業者に明らかである。適当な保護基を選択する指針は、Greene & Wuts(上記)およびそこで引用された種々の他の参考文献で見出され得る。
【0147】
1,3−双極付加環化反応(これはまた、1,3−双極付加、[3+2]環化または[3+2]付加環化とも呼ばれている)を実行するさらなる指針は、以下で見出され得る:「Cycloaddition Reactions in Organic Synthesis」、(Kobayashi,S.およびJorgensen,K.A.編),2002,Wiley−VCH Publishers,pp.1 − 332(特に、[3+2]付加環化および1,3−双極付加について、Chapters 6および7,pp.211−248および249−300);「1,3−Dipolar Cycloaddition」、Chemistry of Heterocyclic Compounds,Vol.59,(Padwa,A.およびPearson,W.編),2002,John Wiley,New York,pp.1−940;「Nitrile Oxides,Nitrones,Nitronates in Organic Synthesis:Novel Strategies in Synthesis」、Torssel,K.B.G.,1988,VCH Publishers,New York,pp.1−332;Barnes & Spriggs,1945,J.Am.Chem Soc.67:134;Anjaneyuluら、1995,Indian J.Chem.,Sect.5 34(11):933−938);およびT.L.Gilchrist,Pitman Publishing Ltd,1985 ISBNO−273−02237−7;Strategies for Organic Drug Synthesis and Design ,Lednicer,D.,John Wiley and Sons,1998。
【0148】
イソキサゾールおよびそれらのヒドロ異性体を合成するさらなる指針は、以下で見出され得る:M.Sutharchanadevi,R.Murugan,Comprehensive Heterocyclic Chemistry II,A.R.Katritzky,C.W.Rees,E.F.V.Scriven編;Pergamon Press,Oxford,Vol.3,p.221;R.Gruenager,P,Vita−Finzi,Heterocyclic Compounds,Vol.49,Isoxazoles,Part one,John Wiley and Sons,New York,1991;K.B.G.Torssell,Nitrile Oxides,Nitrones,and Nitronates in Organic Synthesis,VCH Publishers,New York,1988;Y−Y.Ku,T.Grieme,P.Sharma,Y.−M.Pu,P.Raje,H.Morton,S.King,Organic Letters,2001,3,4185;V.G.Desai,S.G.Tilve,Synth.Comm.,1999,29,3017;X.Wei,J.Fang,Y.Hu,H.Hu,Synthesis,1992,1205;C.Kashima,N.Yoshihara,S.Shirai,Heterocycles,1981,16,145;A.S.R.Anjaneyulu,G.S.Rani,K.G.Annapurna,U.V. 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【0149】
ピラゾールを合成するさらなる指針は、J.Elguero,Comprehensive Heterocyclic Chemistry II,A.R.Katritzky,C.W.Reees,E.F.V.Scriven.編;Pergamon Press,Oxford,1996;Vol.3,p.1で見出され得る。
【0150】
図8Aおよび8Bで記載した化合物を合成する指針は、以下で見出され得る:LHOTAK,P.;Kurfuerst,A.;Collect Czech Chem Commun[CCCCAK]1993,58(11),2720−2728. BRAIN,C.T.;Paul,J.M.;Synlett[SYNLES]1999,(10),1642−1644. VARMA,R.S.;Kumar,D.;J Heterocycl Chem[JHTCAD]1998,35(6),1533−1534. FEDYUNYAEVA,I.A.;Yushko,E.G.;Bondarenko,V.E.;Khim Geterotsikl Soedin[KGSSAQ]1996(3),333−337. DOROSHENKO,A.O.;Patsenker,L.D.;Baumer,V.N.;Chepeleva,L.V.;Vankevich,A.V.;Shilo,O.P.;Yarmolenko,S.N.;Shershukov,V.M.;Mitina,V.G.;Ponomarev,O.A.;Zh Obshch Khim[ZOKHA4]1994,64(4),646−652. FEDYUNYAEVA,I.A.;Shershukov,V.M.;Khim Geterotsikl Soedin[KGSSAQ]1993(2),234−237. KLEIN,R.F.X.;Horak,V.;Baker,G.A.S.;Collect Czech Chem Commun[CCCCAK]1993,58(7),1631−1635. KERR,V.N.;Hayes,F.N.;Ott,D.G.;Lier,R.;Hansbury,E.,J Org Chem(JOCEAH]1959,24,1864. NISHIO,T.;Ori,M.;Helv Chim Acta[HCACAV]2001,84(8),2347−2354. LHOTAK,P.;Kurfuerst,A.;Collect Czech Chem Commun[CCCCAK]1993,58(11),2720−2728. SIEGREST,A.E.;Helv Chim Acta[HCACAV]1967,50,906;およびGABRIEL,S.;Chem Ber[CHBEAM]1910,43,134。
【0151】
図9Aおよび9Bで記載した化合物を合成する指針は、以下で見出され得る:ZHANG,P.−F.;Chen,Z.−C.;Synthesis(SYNTBF)2001,(14),2075−2077. BUTLER,R.N.;Cloonan,M.O.;McMahon,J.M.;Burke,L.A.;J Chem Soc,Perkin Trans 1(JCPRB4)1999,(12),1709−1712. NAKAWISHI,S.;Otsuji,Y.;Nantaku,J.;Chem Lett(CMLTAG)1983,341. POCAR,D.;Stradi,R.;Tetrahedron Lett(TELEAY)1976,1839. POPILIN,O.N.;Tishchenko,V.G.;Khim Geterotsikl Soedin(KGSSAQ)1972,1264;およびKUNCKELL,F.;Chem Ber(CHBEAM)1901,34,637。
【0152】
図10Aおよび10Bで記載した化合物を合成する指針は、以下で見出され得る:VARLAMOV,A.V.;Turchin,K.F.;Chernyshev,A.I.;Zubkov,F.I.;Borisova,T.N.;Chem Heterocycl Compd(N Y)[CHCCAL]2000,36(5),621−622. CASUSCELLI,F.;Chiacchio,U.;Rescifina,A.;Romeo,R.;Romeo,G.;Tommasini,S.;Uccella,N.;Tetrahedron(TETRAB)1995,51(10),2979−2990. CHIACCHIO,U.;Casuscelli,F.;Corsaro,A.;Rescifina,A.;Romeo,G.;Uccella,N.;Tetrahedron(TETRAB)1994,50(22),6671−6680. MUKAI,C.;Kim,I.J.;Cho,W.J.;Kido,M.;Hanaoka,M.;J Chem Soc,Perkin Trans 1(JCPRB4)1993(20),2495−2503. MINAMI,T.;Isonaka,T.;Okada,Y.;Ichikawa,J.;J Org Chem(JOCEAH)1993,58(25),7009−7015. TANAKA,K.;Mori,T;Mitsuhashi,K.;Bull Chem Soc Jpn(BCSJA8)1993,66(1),263−268. HUISGEN,R.ら.;Tetrahedron Lett(TELEAY)1960,12,5. CHEM BER(CHBEAM)1968,101,2043. CHEM BER(CHBEAM)1968,101,2568. CHEM BER(CHBEAM)1969,102,117. SASAKI,T.;Bull Soc Chim Fr(BSCFAS)1968,41,2960;およびSASAKI,T.;Bull Chem Soc Jpn(BCSJA8)1968,41,2964。
【0153】
図11Aおよび11Bで記載した化合物を合成する指針は、以下で見出され得る:KATRIZKY,A.R.;Qi,M.;Feng,D.;Zhang,G.;Griffith,M.C.;Watson,K.;Org Lett(ORLEF7)1999,1(8),1189−1191. FRANCIS,J.E.;Cash,W.D.;Barbaz,B.S.;Bernard,P.S.;Lovell,R.A.;Mazzenga,G.C.;Friedmann,R.C.;Hyun,J.L.;Braunwalder,A.F.;Loo,P.S.;Bennett,D.A.;J Med Chem(JMCMAR)1991,34(1),281−290. POTTS,K.T.;J Chem Soc(JCSOA9)1954,3461. EINHORN,A.;Justus Liebigs Ann Chem(JLACBF)1905,343,207. SHIBA,S.A.;El−Khamry,A.A.;Shaban,M.E.;Atia,K.S.;Pharmazie(PHARAT)1997,52(3),189−194;およびMOLINA,P.;Tarranga,A.;Espinosa,A.;Lidon,M.J.;Synthesis(SYNTBF)1987(2),128。
【0154】
図12Aおよび12Bで記載した化合物を合成する指針は、以下で見出され得る:ASCHWANDEN,P.;Frantz,D.E.;Carreira,E.M.;Org Lett(ORLEF7)2000,2(15),2331−2333. BALASUNDARAM,B.;Veluchamy,T.P.;Velmurugan,D.;Perumal,P.T.;Indian J Chem,Sect B(IJSBDB)1995,34(5),367−371. CHAN,K.S.;Yeung,M.L.;Chan,W.;Wang,R.−J.;Mak,T.C.W.;J Org Chem(JOCEAH)1995,60(6),1741−1747. ALBEROLA,A.;Gonzalez,A.M.;Laguna,M.A.;Pulido,F.J.;Synthesis(SYNTBF)1982,1067;およびJACOB,K.C.;Jadhar,G.V.;Vakharia,M.N.;Pesticides(PSTDAN)1972,6,94。
【0155】
以下の化合物は、本発明の代表例である。以下で同定した化合物は、本明細書全体を通じて概説した方法により、調製した。
【0156】
(融点方法)
融点は、Electrothermal IA9100シリーズデジタル融点装置で得た。全ての融点は、補正していない。
【0157】
(元素分析)
元素分析は、Desert Analytics,Tucson,AZにより、実行した。
【0158】
(NMR方法)
NMRスペクトルは、300MHz Varian Mercuryシステムで得た。
【0159】
(LC−MS方法)
(一般)
LC−MSは、エレクトロスプレーイオン化を使用して、Waters Micromass ZQ機器で実行した。そのHPLC成分は、Waters Model 2690 Separationモジュールであり、これは、Waters Model 996光ダイオードアレイ検出器と連結されている。
【0160】
(方法W)
この方法は、36分間にわたって、0.1%トリフルオロ酢酸を含有する水を使って、0.25mL/分の流量および5〜85%アセトニトリルの勾配で、2.1×250mmの5μM C−18 Altima逆相カラム(Alltech)を使用した。この勾配を、次いで、0.5分間にわたって、100%アセトニトリルに立ち上げ、そして100%アセトニトリルで、3.5分間継続する。
【0161】
(方法X)
この方法は、15分間にわたって、0.1%トリフルオロ酢酸を含有する水を使って、0.25mL/分の流速および5〜85%アセトニトリルの勾配で、2.1×250mmの5μM C−18 Altima逆相カラム(Alltech)を使用した。この勾配を、次いで、0.5分間にわたって、100%アセトニトリルに立ち上げ、そして100%アセトニトリルで、25分間継続する。
【0162】
(方法Y)
この方法は、16分間にわたって、0.1%トリフルオロ酢酸を含有する水を使って、0.3mL/分の流速および10〜100%アセトニトリルの勾配で、2.1×150mmのAgilent Zorbax 5μM C−18逆相カラムを使用し、次いで、100%アセトニトリルで、2分間継続する。
【0163】
(方法Z)
この方法は、8分間にわたって、0.1%トリフルオロ酢酸を含有する水を使って、0.5mL/分の流速および5〜100%アセトニトリルの勾配で、2.1×5mmのAgilent Zorbax 5μM C−18逆相カラムを使用し、次いで、100%アセトニトリルで、2分間継続する。
【0164】
化合物1。(R909850) 2,2−ジクロロ−N−[2−[3−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−5−イソキサゾリル]−(4−ピリジル)]アセトアミド
LC−MSで確認したMW=401、tr=32.63分(方法W)MH+=399〜403
化合物3。(R909794) 2,2−ジクロロ−N−[2−[3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチルフェニル)−5−イソキサゾリル]−(4−ピリジル)]アセトアミド
LC−MSで確認したMW=434、tr=34.01分(方法W)MH+=432〜436
化合物5。(R911427) 2,2−ジクロロ−N−[2−[3−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)−5−イソキサゾリル]−(4−ピリジル)]アセトアミド
LC−MSで確認したMW=396、tr=31.28分(方法W)MH+=394〜398
化合物7。(R911418) 2,2−ジクロロ−N−[5−[3−(2,6−ジクロロフェニル)−5−イソキサゾリル]−(3−ピリジル)]アセトアミド
LC−MSで確認したMW=417、tr=33.10分(方法W)MH+=415〜419
化合物9。(R909921) 2,2−ジクロロ−N−[2−[3−(2,6−ジクロロフェニル)−5−イソキサゾリル]−(4−ピリジル)]アセトアミド
LC−MSで確認したMW=417、tr=34.25分(方法W)MH+=415〜419
M.P.=187〜188℃
化合物11。(R909833) 2,2−ジクロロ−N−[3−[3−[(2,6−ジクロロ)−4−ピリジル]−5−イソキサゾリル]フェニル]アセトアミド
LC−MSで確認したMW=417、tr=34.13分(方法W)MH+=415〜419
化合物13。(R909845) 2,2−ジクロロ−N−[5−[3−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−5−イソキサゾリル]−(3−ピリジル)]アセトアミド
LC−MSで確認したMW=401、tr=32.55分(方法W)MH+=399〜403
化合物17。(R911424) 2,2−ジクロロ−N−[5−[3−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)−5−イソキサゾリル]−(3−ピリジル)]アセトアミド
LC−MSで確認したMW=396、tr=30.47分(方法W)MH+=394〜398
化合物19。(R909851) 2,2−ジクロロ−N−[2−[3−(2,6−ジメチルフェニル)−5−イソキサゾリル]−(4−ピリジル)]アセトアミド
LC−MSで確認したMW=376、tr=34.63分(方法W)MH+=374〜378
化合物21。(R909846) 2,2−ジクロロ−N−[5−[3−(2,6−ジメチルフェニル)−5−イソキサゾリル]−(3−ピリジル)]アセトアミド
LC−MSで確認したMW=376、tr=29.69分(方法W)MH+=374〜378
化合物27。(R911422) 2,2−ジクロロ−N−[5−[3−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−イソキサゾリル]−(3−ピリジル)]アセトアミド
LC−MSで確認したMW=384、tr=31.64分(方法W)MH+=382〜386
化合物29。(R911423) 2,2−ジクロロ−N−[5−[3−(2,3−ジクロロフェニル)−5−イソキサゾリル]−(3−ピリジル)]アセトアミド
LC−MSで確認したMW=417、tr=34.99分(方法W)MH+=415〜419
化合物31。(R909864) 2,2−ジクロロ−N−[2−[3−(2−モルホリノ−6−トリフルオロメチルフェニル)−5−イソキサゾリル]−(4−ピリジル)]アセトアミド
LC−MSで確認したMW=501、tr=6.97分(方法Z)MH+=499〜503
化合物33。(R904855) 2,2−ジクロロ−N−[3−[3−(3−メチル−2−ピリジル)−5−イソキサゾリル]フェニル]アセトアミド
LC−MSで確認したMW=362、tr=30.89分(方法W)MH+=360〜364
化合物35。(R904800)2,2−ジクロロ−N−[6−[3−(2,6−ジクロロフェニル)−5−イソキサゾリル]−(2−ピリジル)]アセトアミド
LC−MSで確認したMW=417、tr=20.74分(方法X)MH+=415〜419
化合物37。(R909793) 2,2−ジクロロ−N−[5−[3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチルフェニル)−5−イソキサゾリル]−(3−ピリジル)]アセトアミド
LC−MSで確認したMW=434、tr=32.79分(方法W)MH+=432〜436
化合物43。(R909873) 2,2−ジクロロ−N−[2−[3−(2,6−ジクロロフェニル)−5−イソキサゾリル]−[4−(1−オキシピリジル)]アセトアミド
LC−MSで確認したMW=433、tr=6.44分(方法Z)MH+=431〜435
化合物45。(R909878) 2,2−ジクロロ−N−[3−[3−[(3−エトキシカルボニル)−2−ピリジル]−5−イソキサゾリル]フェニル]アセトアミド
LC−MSで確認したMW=420、tr=6.65分(方法Z)MH+=418〜422
化合物47。(R909884) 2,2−ジクロロ−N−[2−[3−(2−フルオロ−6−モルホリノスルファモイルフェニル)−5−イソキサゾリル]−(4−ピリジル)]アセトアミド
LC−MSで確認したMW=515、tr=6.32分(方法Z)MH+=513〜517
化合物49。(R905952) 2,2−ジクロロ−N−[2−[3−(2−メトキシ−6−トリフルオロメチルフェニル)−5−イソキサゾリル]−(4−ピリジル)]アセトアミド
LC−MSで確認したMW=446、tr=14.41分(方法Y)MH+=444〜448
化合物51。(R909909) 2,2−ジクロロ−N−[2−[3−(2,6−ジクロロフェニル)−5−イソキサゾリル]−(4−ピリジル)]−N−メチルアセトアミド
LC−MSで確認したMW=431、tr=14.99分(方法Y)MH+=429〜433
化合物53。(R905954) 2,2−ジクロロ−N−[2−[3−[2−クロロ−6−[4−(N−2−ピリジル)ピペラジノ]フェニル])−5−イソキサゾリル]−(4−ピリジル)]アセトアミド
LC−MSで確認したMW=544、tr=11.81分(方法Y)MH+=542〜546
化合物57。(R905948) 2,2−ジクロロ−N−[5−[3−(2−メトキシ−6−トリフルオロメチルフェニル)−5−イソキサゾリル]−(3−ピリジル)]アセトアミド
LC−MSで確認したMW=446、tr=13.45分(方法Y)MH+=444〜448
化合物61。(R905961) 2,2−ジクロロ−N−[5−[3−[2−クロロ−6−[4−(N−アセチル)ピペラジノ]フェニル])−5−イソキサゾリル]−(3−ピリジル)]アセトアミド
LC−MSで確認したMW=509、tr=12.11分(方法Y)MH+=507〜511
化合物63。(R905962) 2,2−ジクロロ−N−[5−[3−[2−クロロ−6−[4−(N−エチル)ピペラジノ]フェニル])−5−イソキサゾリル]−(3−ピリジル)]アセトアミド
LC−MSで確認したMW=495、tr=9.48分(方法Y)MH+=493〜497
化合物65。(R904857) 2,2−ジクロロ−N−[5−[3−(2,6−ジクロロフェニル)−5−イソキサゾリル]−(2−ピリジル)]アセトアミド
LC−MSで確認したMW=417、tr=35.19分(方法W)MH+=415〜419
化合物67。(R905451) 2,2−ジクロロ−N−[5−[3−(2−トリフルオロメチルフェニル)−5−イソキサゾリル]−(3−ピリジル)]アセトアミド
LC−MSで確認したMW=416、tr=13.81分(方法Y)MH+=414〜418
化合物69。(R905949) 2,2−ジクロロ−N−[5−[3−[2−クロロ−6−[4−(N−2−ピリジル)ピペラジノ]フェニル])−5−イソキサゾリル]−(3−ピリジル)]アセトアミド
LC−MSで確認したMW=544、tr=11.29分(方法Y)MH+=542〜546
化合物71。(R905965) 2,2−ジクロロ−N−[5−[3−[2−クロロ−6−[4−(N−第三級ブトキシカルボニル)ピペラジノ]フェニル])−5−イソキサゾリル]−(3−ピリジル)]アセトアミド
LC−MSで確認したMW=567、tr=15.91分(方法Y)MH+=565〜569
化合物73。(R905966) 2,2−ジクロロ−N−[5−[3−(2−クロロ−6−ピペラジノフェニル)−5−イソキサゾリル]−(3−ピリジル)]アセトアミド
LC−MSで確認したMW=467、tr=9.51分(方法Y)MH+=465〜469
化合物75。(R905967) 2,2−ジクロロ−N−[5−[3−(2−クロロ−6−第三級ブチルジメチルシリルオキシフェニル)−5−イソキサゾリル]−(3−ピリジル)]アセトアミド
LC−MSで確認したMW=513、tr=17.49分(方法Y)MH+=511〜515
化合物77。(R905968) 2,2−ジクロロ−N−[5−[3−(2−クロロ−6−ヒドロキシフェニル)−5−イソキサゾリル]−(3−ピリジル)]アセトアミド
LC−MSで確認したMW=399、tr=12.51分(方法Y)MH+=397〜401
化合物79。(R905969) 2,2−ジクロロ−N−[5−[3−(2−クロロ−6−N−エチルカルバモイルオキシフェニル)−5−イソキサゾリル]−(3−ピリジル)]アセトアミド
LC−MSで確認したMW=470、tr=12.85分(方法Y)MH+=468〜472
化合物81。(R905970) 2,2−ジクロロ−N−[5−[3−[2−クロロ−6−[4−(N−エチルカルボキサミド)ピペラジノ]フェニル])−5−イソキサゾリル]−(3−ピリジル)]アセトアミド
LC−MSで確認したMW=538、tr=12.77分(方法Y)MH+=536〜540
化合物83。(R905971) 2,2−ジクロロ−N−[2−[3−(2−クロロ−6−第三級ブチルジメチルシリルオキシフェニル)−5−イソキサゾリル]−(4−ピリジル)]アセトアミド
LC−MSで確認したMW=513、tr=17.96分(方法Y)MH+=511〜515
化合物85。(R905973) 2,2−ジクロロ−N−[2−[3−(2−クロロ−6−N−プロピルカルバモイルオキシフェニル)−5−イソキサゾリル]−(4−ピリジル)]アセトアミド
LC−MSで確認したMW=484、tr=13.36分(方法Y)MH+=482〜486
化合物87。(R905982) 2,2−ジクロロ−N−[2−[3−(2−クロロ−6−メトキシメトキシフェニル)−5−イソキサゾリル]−(4−ピリジル)]アセトアミド
LC−MSで確認したMW=443、tr=14.65分(方法Y)MH+=441〜445
化合物89。(R905983) 2,2−ジクロロ−N−[2−[3−(2−クロロ−6−ヒドロキシフェニル)−5−イソキサゾリル]−(4−ピリジル)]アセトアミド
LC−MSで確認したMW=399、tr=13.53分(方法Y)MH+=397〜401
化合物91。(R905984) 2,2−ジクロロ−N−[3−[3−[(4−クロロ−2−ジメチルアミノ)−3−ピリジル]−5−イソキサゾリル]フェニル]アセトアミド
LC−MSで確認したMW=426、tr=13.33分(方法Y)MH+=424〜428
化合物93。(R905985) 2,2−ジクロロ−N−[3−[3−[(2,4−ジクロロ)−3−ピリジル]−5−イソキサゾリル]フェニル]アセトアミド
LC−MSで確認したMW=417、tr=15.37分(方法Y)MH+=415〜419
化合物95。(R905987) 2,2−ジクロロ−N−[3−[3−[(2−クロロ−4−モルホリノ)−3−ピリジル]−5−イソキサゾリル]フェニル]アセトアミド
LC−MSで確認したMW=468、tr=13.73分(方法Y)MH+=466〜470
化合物97。(R909874) 2,2−ジクロロ−N−[3−[3−[(6−ブロモ)−2−ピリジル]−5−イソキサゾリル]−(4−ピリジル)]アセトアミド
LC−MSで確認したMW=427、tr=36.03分(方法W)MH+=425〜429
(R904871) 2,2−ジクロロ−N−[2−[3−(2,6−ジクロロフェニル)−5−イソキサゾリル]−(4−ピリジル)]アセトアミド塩酸塩
MW=453
M.P.=240〜241℃
元素分析:C16H10Cl5N2O2は、以下を必要とする:C、42.37;H、2.22;Cl、39.09;N、9.27;実測値:C、42.51;H、2.18;Cl、39.06;N、9.05
(R909919) 2,2−ジクロロ−N−[2−[3−(2,6−ジクロロフェニル)−5−イソキサゾリル]−(4−ピリジル)]アセトアミドトルエンスルホン酸塩
MW=589
M.P.=246〜247℃
元素分析:C23H17Cl4N3O5Sは、以下を必要とする:C、46.88;H、2.91;N、7.13;S、5.44;実測値:C、47.05;H、3.06;N、7.00;S、5.30
(R909920) 2,2−ジクロロ−N−[2−[3−(2,6−ジクロロフェニル)−5−イソキサゾリル]−(4−ピリジル)]アセトアミドエタンスルホン酸塩
MW=527
M.P.=210〜211℃
元素分析:C18H15Cl4N3O5Sは、以下を必要とする:C,41.01;H,2.87;N,7.97;S,6.08;実測値:C,41.00;H,2.77;N,7.72;S,5.80
(R909923) 2,2−ジクロロ−N−[2−[3−(2,6−ジクロロフェニル)−5−イソキサゾリル]−(4−ピリジル)]アセトアミドモノ−硝酸塩
MW=480
M.P.=175〜176℃
元素分析:C16H10Cl4N4O5は、以下を必要とする:C,40.03;H,2.10;N,11.67;実測値:C,40.33;H,1.94;N,11.25
以下は、本発明の特定の化合物を合成する際に有用な追加実験である。
【0165】
(方法F;図15を参照)
(工程1;アセチレン交差カップリング反応)
適当に置換したo−ブロモニトロベンゼンまたはo−ヨードニトロベンゼンを適当な溶媒(例えば、p−ジオキサンまたはTHF)に溶解し、次いで、少なくとも5モル当量の適当なアミン塩基(これは、トリエチルアミン、ジエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンであり得る)で処理した。あるいは、このアミン塩基は、単独で、溶媒として使用し得る。次いで、この溶液に、数分間にわたって、アルゴン気体の流れを泡立たせ、続いて、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(3〜4モルパーセント)、CuI(6〜8モルパーセント)を加え、最後に、トリメチルシリルアセチレン(1.2〜1.5モル当量)を加えた。次いで、その反応混合物を、50〜80℃で、TLCまたはLC−MSでモニターしたときに反応が完結するまで、加熱した。さらに反応性が高い置換o−ヨードニトロベンゼンを使用したとき、このアセチレン交差カップリング反応は、室温で、実行できた。もし、この反応が緩慢に見えたなら、トリメチルシリルアセチレンを追加する。この一般方法は、Sonogashiraカップリングとして、文献で公知である(K.Sonogashiraら、Tetrahedron Lett.,1975,4467)。次いで、その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、この溶液をブラインで数回洗浄した。あるいは、その粗反応混合物をセライトのパッドで濾過し、次いで、酢酸エチルで希釈し、そしてブラインで洗浄した。そのように得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、乾燥状態まで濃縮した。その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(これは、酢酸エチルおよびヘキサンの混合物で溶出する)で精製して、所望の置換o−(トリメチルシリルエチニル)ニトロベンゼンを得た。
【0166】
(工程2;ニトロ基のアミンへの還元)
工程1で調製した置換o−(トリメチルシリルエチニル)ニトロベンゼンを、メタノール中の10〜15容量パーセントの濃塩酸の混合物に溶解した。次いで、鉄粉(Aldrich Chemical Co.)(5−10モル当量)を加え、その混合物を、70〜80℃で、3〜4時間加熱した。この反応は、大規模に実行したとき、非常に発熱性であり得る。室温まで冷却した後、この反応混合物をセライトで濾過し、その濾液を減圧下にて濃縮した。その残留物を酢酸エチルに溶解し、次いで、水酸化ナトリウム水溶液または炭酸水素ナトリウム水溶液のいずれかで慎重に洗浄した。その水層を捨て、その有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、乾燥状態まで濃縮した。もし必要なら、その粗生成物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(これは、ヘキサンおよび酢酸エチルの混合物で溶出する)で精製でき、所望の置換o−(トリメチルシリルエチニル)アニリンを得た。
【0167】
(工程3;アセチレンからのトリメチルシリル基の除去)
工程2で調製した置換o−(トリメチルシリルエチニル)アニリンをメタノール(これは、2〜5%の水を含有する)に溶解した。もし、このアニリンのメタノール中での溶解度が低かったなら、共溶媒として、適当な量のテトラヒドロフラン(THF)を使用した。次いで、無水炭酸カリウム(1モル当量)を加え、その混合物を、室温で、TLC分析により反応が完結するまで、1〜24時間攪拌した。この反応混合物を減圧下にて濃縮し、その残留物を酢酸エチルに溶解し、そしてブラインで洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。この置換o−アミノフェニルアセチレンは、もし必要なら、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(これは、ヘキサンおよび酢酸エチルで溶出する)で精製できた。
【0168】
(工程4;ハロアセトアミドまたはジハロアセトアミド側鎖の導入)
工程3で調製した置換o−アミノフェニルアセチレンを、ジクロロメタンに溶解した。トリエチルアミン(1.3モル当量)を加え、その溶液を、窒素下にて、氷浴中で冷却した。次いで、塩化ハロアセチルまたは塩化ジハロアセチル(1.0モル当量)のジクロロメタン溶液を滴下した。この添加が完了した後、その反応物を、0℃で、0.5〜1時間攪拌し、次いで、室温で、温めた。全体で1〜4時間の反応時間後、この反応混合物を水で希釈した。その有機層を分離し、さらに、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液およびブラインで洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、置換2−ハロ−または2,2−ジハロ−N−(2−エチニルフェニル)アセトアミドを得た。あるいは、この置換o−アミノフェニルアセチレン出発物質をジクロロメタンに溶解し、そして1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(1モル当量)、ハロ−またはジハロ酢酸(1モル当量)で連続的に洗浄し、最後に、トリエチルアミン(1モル当量)で洗浄した。次いで、この反応混合物を、室温で、置換o−アミノフェニルアセチレン出発物質がTLCで測定したときに消費されるまで、室温で、攪拌した。その混合物を水で洗浄し、その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、乾燥状態まで濃縮して、置換2−ハロ−または2,2−ジハロ−N−(2−エチニルフェニル)アセトアミドのいずれかを得た。
【0169】
(方法G(図15を参照))
適当に置換したo−ヨードアニリンまたはo−ブロモアニリン出発物質を、方法Fの工程1で記述したようにして、トリメチルシリルアセチレンとカップリングした。次いで、得られた置換o−(トリメチルシリルエチニル)アニリンを、方法Fの工程3で記述した手順を使用して脱保護して、置換o−アミノフェニルアセチレンを得、これを、次いで、方法Fの工程4で記述したようにして、所望の2−ハロ−または2,2−ジハロ−N−(2−エチニルフェニル)アセトアミドに変換した。
【0170】
(2−ハロ−または2,2−ジハロ−N−(4−エチニルフェニル)アセトアミドを調製する一般手順)
(方法H(図17を参照))
(ハロアセトアミドまたはジハロアセトアミド側鎖の導入)
p−アミノフェニルアセチレン(これは、Aldrich Chemical Coから購入した)をジクロロメタンに溶解した。トリエチルアミン(1.3モル当量)を加え、その溶液を、窒素下にて、氷浴中で冷却した。次いで、塩化ハロアセチルまたは塩化ジハロアセチル(1.0モル当量)のジクロロメタン溶液を滴下した。この添加が完了した後、その反応物を、0℃で、0.5〜1時間攪拌し、次いで、室温で、温めた。全体で1〜4時間の反応時間後、この反応混合物を水で希釈した。その有機層を分離し、さらに、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液およびブラインで洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、置換2−ハロ−または2,2−ジハロ−N−(4−エチニルフェニル)アセトアミドを得た。あるいは、この置換p−アミノフェニルアセチレン出発物質をジクロロメタンに溶解し、そして1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(1モル当量)、ハロ−またはジハロ酢酸(1モル当量)で連続的に洗浄し、最後に、トリエチルアミン(1モル当量)で洗浄した。次いで、この反応混合物を、室温で、置換p−アミノフェニルアセチレン出発物質がTLCで測定したときに消費されるまで、室温で、攪拌した。その混合物を水で洗浄し、その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて、乾燥状態まで濃縮して、置換2−ハロ−または2,2−ジハロ−N−(4−エチニルフェニル)アセトアミドのいずれかを得た。
【0171】
本願で引用した全ての出版物、特許出願および特許の内容は、各個々の出版物、特許出願または特許の内容が、個々に本明細書中で参考として援用されているごとく、本明細書中で参考として援用されている。
【0172】
前述の発明は、理解し易くする目的のために、例として、ある程度詳細に記述されているものの、本発明の教示に照らして、添付の請求の範囲の精神または範囲から逸脱することなく、ある種の変更および改良を行い得ることは、当業者に容易に明らかとなる。
【図面の簡単な説明】
【0173】
【図1】図1は、本発明の代表的な化合物を提供する。
【図2−1】図2は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図2−2】図2−2は、図2−1の続きである。
【図3−1】図3は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図3−2】図3−2は、図3−1の続きである。
【図4】図4は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図5】図5は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図6】図6は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図7】図7は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図8−1】図8は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図8−2】図8−2は、図8−1の続きである。
【図9−1】図9は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図9−2】図9−2は、図9−1の続きである。
【図10−1】図10は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図10−2】図10−2は、図10−1の続きである。
【図11−1】図11は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図11−2】図11−2は、図11−1の続きである。
【図12−1】図12は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図12−2】図12−2は、図12−1の続きである。
【図12−3】図12−3は、図12−2の続きである。
【図12−4】図12−4は、図12−3の続きである。
【図12−5】図12−5は、図12−4の続きである。
【図13】図13は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図14】図14は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図15】図15は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図16】図16は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図17】図17は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図18】図18は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図19】図19は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図20】図20は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図21】図21は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図22】図22は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図23】図23は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図24】図24は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図25】図25は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図26】図26は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図27】図27は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図28】図28は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図29】図29は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図30】図30は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図31】図31は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図32】図32は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図33】図33は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図34】図34は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図35】図35は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図36】図36は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図37】図37は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図38】図38は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図39】図39は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図40】図40は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図41】図41は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図42】図42は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図43】図43は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図44】図44は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図45】図45は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図46】図46は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図47】図47は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図48】図48は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図49】図49は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図50】図50は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図51】図51は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図52】図52は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図53】図53は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図54】図54は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図55】図55は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図56】図56は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図57】図57は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図58】図58は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図59】図59は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図60】図60は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図61】図61は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図62】図62は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【図63】図63は、本発明の化合物を合成する代表的な合成スキームを提供する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
構造式(I)または(II):
【化1A】
に記載の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物またはN−オキシドであって、
ここで、
該B環は、1個〜4個のヘテロ原子を含有する芳香環または非芳香環であり、ここで、
X、Y、Zは、それぞれ、互いに独立して、C、CH、N、NR16、NR18、SまたはOから選択され、但し、XおよびYの両方がともに、Oになることはなく;
UおよびTは、それぞれ、互いに独立して、C、CHまたはNから選択され;
Zは、Nまたは−CH−であり;
Aは、Nまたは−CR2−であり;
Bは、Nまたは−CR3−であり;
Dは、Nまたは−CR4−であり;
Eは、Nまたは−CR5−であり;
Gは、Nまたは−CR6−であり;
Jは、Nまたは−CR14−であり;
Kは、Nまたは−CR8−であり;
Lは、Nまたは−CR9−であり;
Mは、Nまたは−CR10−であり;
R2およびR6は、それぞれ、互いに独立して、水素、ハロ、フルオロ、クロロ、アルキル、メチル、置換アルキル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシ、メトキシ、i−プロポキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル、置換アリールアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、カルバモイル、置換カルバモイル、ハロアルキル、トリフルオロメチル、スルファモイル、置換スルファモイルおよびシリルエーテルからなる群から選択され、但し、R2およびR6のうち1個は、水素以外のものであり;
R3およびR5は、それぞれ、互いに独立して、水素、ハロ、クロロ、アルキル、置換アルキル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル、置換アリールアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、カルバモイル、置換カルバモイル、ハロアルキル、スルファモイルおよび置換スルファモイルからなる群から選択され;
R4は、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、カルバモイル、置換カルバモイル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル、置換アリールアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、ハロアルキル、スルファモイルおよび置換スルファモイルからなる群から選択され;
R7は、−NR11C(O)R12であり;
R8、R9、R10およびR14は、それぞれ、互いに独立して、水素、ハロまたはフルオロであり;
R11は、水素、アルキルまたはメチルであり;そして
R12は、置換アルキル、ハロアルキル、ハロメチル、ジハロメチル、ジクロロメチル、シクロヘテロアルキルおよび置換シクロヘテロアルキルからなる群から選択され;
R16およびR18は、それぞれ、互いに独立して、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、低級ヘテロアルキル、置換低級ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、低級ハロアルキル、モノハロメチル、ジハロメチル、トリハロメチル、トリフルオロメチル、低級アルキルチオ、置換低級アルキルチオ、低級アルコキシ、置換低級アルコキシ、メトキシ、置換メトキシ、低級ヘテロアルコキシ、置換低級ヘテロアルコキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、シクロヘテロアルコキシ、置換シクロヘテロアルコキシ、低級ハロアルコキシ、モノハロメトキシ、ジハロメトキシ、トリハロメトキシ、トリフルオロメトキシ、低級ジアルキルアミノまたは低級モノアルキルアミノ、置換低級ジアルキルアミノまたは置換低級モノアルキルアミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、フェノキシ、置換フェノキシ、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシ、置換ヘテロアリールアルキルオキシ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、置換低級アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル、置換アリールアルキルオキシカルボニル、カーバメート、置換カーバメート、カルバモイル、置換カルバモイル、スルファモイル、置換スルファモイルおよび式−L−R17の基からなる群から選択され、ここで、「L」は、リンカーであり、そしてR17は、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキルまたは置換シクロヘテロアルキルであるが、
但し:
(i)A、B、D、E、G、J、K、LまたはMの少なくとも1個は、Nであり;
(ii)A、B、D、EまたはGの1個以下は、Nであり;そして
(iii)J、K、LまたはMの1個以下は、Nである、
化合物。
【請求項2】
A、B、D、EまたはGの1個が、Nであり、そしてJ、K、LまたはMの1個が、Nである、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
A、B、D、EまたはGの1個が、Nであり、そしてJ、K、LまたはMのいずれも、Nではない、請求項1に記載の化合物。
【請求項4】
A、B、D、EまたはGのいずれも、Nではなく、そしてJ、K、LまたはMの1個が、Nである、請求項1に記載の化合物。
【請求項5】
前記B環が、オキサゾールまたはそれらのヒドロ異性体である、請求項1に記載の化合物。
【請求項6】
前記B環が、チアゾールまたはそれらのヒドロ異性体である、請求項1に記載の化合物。
【請求項7】
前記B環が、イミダゾールまたはそれらのヒドロ異性体である、請求項1に記載の化合物。
【請求項8】
前記B環が、トリアゾールまたはそれらのヒドロ異性体である、請求項1に記載の化合物。
【請求項9】
前記B環が、オキサジアゾールまたはそれらのヒドロ異性体である、請求項1に記載の化合物。
【請求項10】
前記B環が、イソオキサゾールまたはそれらのヒドロ異性体である、請求項1に記載の化合物。
【請求項11】
前記B環が、ピラゾールまたはそれらのヒドロ異性体である、請求項1に記載の化合物。
【請求項12】
前記B環が、チアジアゾールまたはそれらのヒドロ異性体である、請求項1に記載の化合物。
【請求項13】
R7が、−NR11C(O)R12であり、ここで、R11が、水素またはメチルであり、そしてR12が、−CHCl2である、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項14】
Xが、Nであり、Yが、Oであり、そしてZが、−CH−である、請求項13に記載の化合物。
【請求項15】
Aが、−CR2−であり、Gが、−CR6−であり、R7が、−NR11C(O)R12であり、ここで、R11が、水素またはメチルであり、そしてR12が、−CHCl2である、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項16】
Bが、−CR3−、Dが、Nであり、Eが、−CR5−であり、Jが、−CR14−であり、Kが、−CR8−であり、Lが、−CR9−であり、Mが、−CR10−であり、そしてR3、R5、R9、R10およびR14が、それぞれ、水素である、請求項15に記載の化合物。
【請求項17】
R8が、フッ素である、請求項16に記載の化合物。
【請求項18】
Bが、−CR3−であり、Dが、−CR4−であり、Eが、−CR5−であり、Jが、−CR14−であり、Kが、−CR8−であり、Lが、−CR9−であり、Mが、Nであり、そしてR3、R4、R5、R8、R9およびR14が、それぞれ、水素である、請求項15に記載の化合物。
【請求項19】
Bが、−CR3−であり、Dが、−CR4−であり、Eが、−CR5−であり、Jが、−CR14−であり、Kが、−CR8−であり、Lが、N、Mが、−CR10−であり、そしてR3、R4、R5、R8、R10およびR14が、それぞれ、水素である、請求項15に記載の化合物。
【請求項20】
R2およびR6が、それぞれ、互いに独立して、クロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、チオメチル、メトキシ、i−プロポキシ、N−モルホリノおよびN−モルホリノスルファモイルからなる群から選択される、請求項15〜19のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項21】
R2およびR6が、それぞれ、互いに独立して、クロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはi−プロポキシからなる群から選択される、請求項15〜19のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項22】
R2およびR6が、同一または異なるハロである、請求項15〜19のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項23】
Xが、Nであり、Yが、Oであり、そしてZが、−CH−である、請求項15〜19のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項24】
Aが、−CR2−であり、Gが、−CR6−であり、そしてR7が、−NR11C(O)R12であり、ここで、R11が、水素またはメチルであり、そしてR12が、−CH2Iである、請求項1に記載の化合物。
【請求項25】
R2およびR6が、それぞれ、互いに独立して、クロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、チオメチル、メトキシ、i−プロポキシ、N−モルホリノおよびN−モルホリノスルファモイルからなる群から選択される、請求項24に記載の化合物。
【請求項26】
R2およびR6が、それぞれ、互いに独立して、クロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびi−プロポキシからなる群から選択される、請求項24に記載の化合物。
【請求項27】
R2およびR6が、それぞれ、同一または異なるハロである、請求項24に記載の化合物。
【請求項28】
Xが、Nであり、Yが、Oであり、そしてZが、−CH−である、請求項24に記載の化合物。
【請求項29】
Aが、−CR2−であり、Bが、−CR3−であり、R7が、−NR11C(O)R12であり、ここで、R11が、水素またはメチルであり、そしてR12が、−CHCl2である、請求項1に記載の化合物。
【請求項30】
Dが、−CR4−であり、Gが、−CR6−であり、Eが、−CR5−であり、Jが、−CR14−であり、Kが、−CR8−であり、Lが、−CR9−であり、Mが、Nであり、そしてR4、R5、R6、R8、R9およびR14が、それぞれ、水素である、請求項29に記載の化合物。
【請求項31】
Dが、−CR4−であり、Gが、−CR6−であり、Eが、−CR5−であり、Jが、−CR14−であり、Kが、−CR8−であり、Lが、Nであり、Mが、−CR10−であり、そしてR4、R5、R6、R8、R10およびR14が、それぞれ、水素である、請求項29に記載の化合物。
【請求項32】
R2が、クロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、チオメチル、メトキシ、i−プロポキシ、N−モルホリノまたはN−モルホリノスルファモイルであり、そしてR3が、クロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチルまたはメトキシである、請求項29〜31のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項33】
R2が、クロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチルまたはメトキシであり、そしてR3が、クロロ、フルオロまたはトリフルオロメチルである、請求項29〜31のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項34】
R2およびR3が、それぞれ、同一または異なるハロである、請求項29〜31のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項35】
Xが、Nであり、Yが、Oであり、そしてZが、−CH−である、請求項29〜31のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項36】
Aが、−CR2−であり、Gが、−CR6−であり、そしてR2およびR6が、それぞれ、同一であるが、但し、R2およびR6が、水素ではない、請求項1に記載の化合物。
【請求項37】
Aが、−CR2−であり、Bが、−CR3−であり、そしてR2およびR3が、それぞれ、同一であるが、但し、R2およびR3が、水素ではない、請求項1に記載の化合物。
【請求項38】
Bが、−CR3−であり、Eが、−CR5−であり、そしてR3およびR5が、それぞれ、同一であるが、但し、R3およびR5が、水素ではない、請求項1に記載の化合物。
【請求項39】
Bが、−CR3−であり、Dが、−CR4−であり、Eが、−CR5−であり、Jが、−CR14−であり、Kが、−CR8−であり、そしてR3、R4、R5、R8およびR14が、それぞれ、水素である、請求項1に記載の化合物。
【請求項40】
−Dが、−CR4−であり、Eが、−CR5−であり、Gが、CR6であり、Jが、−CR14−であり、Kが、−CR8−であり、そしてR4、R5、R6、R8およびR14が、それぞれ、水素である、請求項1に記載の化合物。
【請求項41】
構造式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)または(Ie):
【化1B】
を有する、請求項1に記載の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物またはN−オキシドであって、
ここで、X、Y、R2、R6、R11およびR12は、請求項1で先に定義したとおりであり、そして−−−は、単結合または二重結合を表わす、
化合物。
【請求項42】
R11が、水素であり、R12が、ジクロロメチルであり、そしてR2およびR6が、それぞれ、互いに独立して、ハロ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチルおよびメトキシからなる群から選択される、請求項41に記載の化合物。
【請求項43】
構造式(If):
【化1C】
を有する、請求項1に記載の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物またはN−オキシドであって、
ここで、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、R11、R12およびR14は、請求項1で先に定義したとおりであり、そして同じ規定を受け、そして−−−は、単結合または二重結合を表わす、
化合物。
【請求項44】
図1で示した化合物の群から選択される化合物であって、インビトロアッセイで測定したとき、100μMまたはそれ以下のIC50で、HCVの複製および/または増殖を阻止する、化合物。
【請求項45】
10μMまたはそれ以下のIC50を有する、請求項44に記載の化合物。
【請求項46】
C型肝炎(「HC」)ビリオンの複製または増殖を阻止する方法であって、HCビリオンを、該HCビリオンの複製を阻止するのに有効な量の請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物と接触させる工程を包含する、方法。
【請求項47】
インビトロで実行される、請求項46に記載の方法。
【請求項48】
インビボで実行される、請求項46に記載の方法。
【請求項49】
HCV感染を治療または予防する方法であって、被験体に、HCV感染を治療または予防するのに有効な量の請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項50】
前記被験体が、ヒトである、請求項49に記載の方法。
【請求項51】
前記化合物が、0.1mg/kg〜200mg/kgの量で投与される、請求項49に記載の方法。
【請求項52】
前記化合物が、10mg/kg〜100mg/kgの量で投与される、請求項49に記載の方法。
【請求項53】
前記化合物が、経口的に投与される、請求項49に記載の方法。
【請求項54】
前記化合物が、注射により投与される、請求項49に記載の方法。
【請求項55】
前記化合物が、図1で示した化合物の群から選択され、そしてインビトロアッセイで測定したとき、約10μMまたはそれ以下のIC50で、HCVの複製および/または増殖を阻止する、請求項49に記載の化合物。
【請求項56】
HCVに感染した被験体において、治療的に実行される、請求項49に記載の方法。
【請求項57】
HCV感染を発症する危険性がある被験体において、予防的に実行される、請求項49に記載の方法。
【請求項58】
請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物と薬学的に受容可能なビヒクルとを含有する、組成物。
【請求項1】
構造式(I)または(II):
【化1A】
に記載の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物またはN−オキシドであって、
ここで、
該B環は、1個〜4個のヘテロ原子を含有する芳香環または非芳香環であり、ここで、
X、Y、Zは、それぞれ、互いに独立して、C、CH、N、NR16、NR18、SまたはOから選択され、但し、XおよびYの両方がともに、Oになることはなく;
UおよびTは、それぞれ、互いに独立して、C、CHまたはNから選択され;
Zは、Nまたは−CH−であり;
Aは、Nまたは−CR2−であり;
Bは、Nまたは−CR3−であり;
Dは、Nまたは−CR4−であり;
Eは、Nまたは−CR5−であり;
Gは、Nまたは−CR6−であり;
Jは、Nまたは−CR14−であり;
Kは、Nまたは−CR8−であり;
Lは、Nまたは−CR9−であり;
Mは、Nまたは−CR10−であり;
R2およびR6は、それぞれ、互いに独立して、水素、ハロ、フルオロ、クロロ、アルキル、メチル、置換アルキル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシ、メトキシ、i−プロポキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル、置換アリールアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、カルバモイル、置換カルバモイル、ハロアルキル、トリフルオロメチル、スルファモイル、置換スルファモイルおよびシリルエーテルからなる群から選択され、但し、R2およびR6のうち1個は、水素以外のものであり;
R3およびR5は、それぞれ、互いに独立して、水素、ハロ、クロロ、アルキル、置換アルキル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル、置換アリールアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、カルバモイル、置換カルバモイル、ハロアルキル、スルファモイルおよび置換スルファモイルからなる群から選択され;
R4は、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、カルバモイル、置換カルバモイル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル、置換アリールアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、ハロアルキル、スルファモイルおよび置換スルファモイルからなる群から選択され;
R7は、−NR11C(O)R12であり;
R8、R9、R10およびR14は、それぞれ、互いに独立して、水素、ハロまたはフルオロであり;
R11は、水素、アルキルまたはメチルであり;そして
R12は、置換アルキル、ハロアルキル、ハロメチル、ジハロメチル、ジクロロメチル、シクロヘテロアルキルおよび置換シクロヘテロアルキルからなる群から選択され;
R16およびR18は、それぞれ、互いに独立して、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、低級ヘテロアルキル、置換低級ヘテロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、低級ハロアルキル、モノハロメチル、ジハロメチル、トリハロメチル、トリフルオロメチル、低級アルキルチオ、置換低級アルキルチオ、低級アルコキシ、置換低級アルコキシ、メトキシ、置換メトキシ、低級ヘテロアルコキシ、置換低級ヘテロアルコキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、シクロヘテロアルコキシ、置換シクロヘテロアルコキシ、低級ハロアルコキシ、モノハロメトキシ、ジハロメトキシ、トリハロメトキシ、トリフルオロメトキシ、低級ジアルキルアミノまたは低級モノアルキルアミノ、置換低級ジアルキルアミノまたは置換低級モノアルキルアミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、フェノキシ、置換フェノキシ、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシ、置換ヘテロアリールアルキルオキシ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、置換低級アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、置換アリールオキシカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル、置換アリールアルキルオキシカルボニル、カーバメート、置換カーバメート、カルバモイル、置換カルバモイル、スルファモイル、置換スルファモイルおよび式−L−R17の基からなる群から選択され、ここで、「L」は、リンカーであり、そしてR17は、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキルまたは置換シクロヘテロアルキルであるが、
但し:
(i)A、B、D、E、G、J、K、LまたはMの少なくとも1個は、Nであり;
(ii)A、B、D、EまたはGの1個以下は、Nであり;そして
(iii)J、K、LまたはMの1個以下は、Nである、
化合物。
【請求項2】
A、B、D、EまたはGの1個が、Nであり、そしてJ、K、LまたはMの1個が、Nである、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
A、B、D、EまたはGの1個が、Nであり、そしてJ、K、LまたはMのいずれも、Nではない、請求項1に記載の化合物。
【請求項4】
A、B、D、EまたはGのいずれも、Nではなく、そしてJ、K、LまたはMの1個が、Nである、請求項1に記載の化合物。
【請求項5】
前記B環が、オキサゾールまたはそれらのヒドロ異性体である、請求項1に記載の化合物。
【請求項6】
前記B環が、チアゾールまたはそれらのヒドロ異性体である、請求項1に記載の化合物。
【請求項7】
前記B環が、イミダゾールまたはそれらのヒドロ異性体である、請求項1に記載の化合物。
【請求項8】
前記B環が、トリアゾールまたはそれらのヒドロ異性体である、請求項1に記載の化合物。
【請求項9】
前記B環が、オキサジアゾールまたはそれらのヒドロ異性体である、請求項1に記載の化合物。
【請求項10】
前記B環が、イソオキサゾールまたはそれらのヒドロ異性体である、請求項1に記載の化合物。
【請求項11】
前記B環が、ピラゾールまたはそれらのヒドロ異性体である、請求項1に記載の化合物。
【請求項12】
前記B環が、チアジアゾールまたはそれらのヒドロ異性体である、請求項1に記載の化合物。
【請求項13】
R7が、−NR11C(O)R12であり、ここで、R11が、水素またはメチルであり、そしてR12が、−CHCl2である、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項14】
Xが、Nであり、Yが、Oであり、そしてZが、−CH−である、請求項13に記載の化合物。
【請求項15】
Aが、−CR2−であり、Gが、−CR6−であり、R7が、−NR11C(O)R12であり、ここで、R11が、水素またはメチルであり、そしてR12が、−CHCl2である、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項16】
Bが、−CR3−、Dが、Nであり、Eが、−CR5−であり、Jが、−CR14−であり、Kが、−CR8−であり、Lが、−CR9−であり、Mが、−CR10−であり、そしてR3、R5、R9、R10およびR14が、それぞれ、水素である、請求項15に記載の化合物。
【請求項17】
R8が、フッ素である、請求項16に記載の化合物。
【請求項18】
Bが、−CR3−であり、Dが、−CR4−であり、Eが、−CR5−であり、Jが、−CR14−であり、Kが、−CR8−であり、Lが、−CR9−であり、Mが、Nであり、そしてR3、R4、R5、R8、R9およびR14が、それぞれ、水素である、請求項15に記載の化合物。
【請求項19】
Bが、−CR3−であり、Dが、−CR4−であり、Eが、−CR5−であり、Jが、−CR14−であり、Kが、−CR8−であり、Lが、N、Mが、−CR10−であり、そしてR3、R4、R5、R8、R10およびR14が、それぞれ、水素である、請求項15に記載の化合物。
【請求項20】
R2およびR6が、それぞれ、互いに独立して、クロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、チオメチル、メトキシ、i−プロポキシ、N−モルホリノおよびN−モルホリノスルファモイルからなる群から選択される、請求項15〜19のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項21】
R2およびR6が、それぞれ、互いに独立して、クロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはi−プロポキシからなる群から選択される、請求項15〜19のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項22】
R2およびR6が、同一または異なるハロである、請求項15〜19のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項23】
Xが、Nであり、Yが、Oであり、そしてZが、−CH−である、請求項15〜19のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項24】
Aが、−CR2−であり、Gが、−CR6−であり、そしてR7が、−NR11C(O)R12であり、ここで、R11が、水素またはメチルであり、そしてR12が、−CH2Iである、請求項1に記載の化合物。
【請求項25】
R2およびR6が、それぞれ、互いに独立して、クロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、チオメチル、メトキシ、i−プロポキシ、N−モルホリノおよびN−モルホリノスルファモイルからなる群から選択される、請求項24に記載の化合物。
【請求項26】
R2およびR6が、それぞれ、互いに独立して、クロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびi−プロポキシからなる群から選択される、請求項24に記載の化合物。
【請求項27】
R2およびR6が、それぞれ、同一または異なるハロである、請求項24に記載の化合物。
【請求項28】
Xが、Nであり、Yが、Oであり、そしてZが、−CH−である、請求項24に記載の化合物。
【請求項29】
Aが、−CR2−であり、Bが、−CR3−であり、R7が、−NR11C(O)R12であり、ここで、R11が、水素またはメチルであり、そしてR12が、−CHCl2である、請求項1に記載の化合物。
【請求項30】
Dが、−CR4−であり、Gが、−CR6−であり、Eが、−CR5−であり、Jが、−CR14−であり、Kが、−CR8−であり、Lが、−CR9−であり、Mが、Nであり、そしてR4、R5、R6、R8、R9およびR14が、それぞれ、水素である、請求項29に記載の化合物。
【請求項31】
Dが、−CR4−であり、Gが、−CR6−であり、Eが、−CR5−であり、Jが、−CR14−であり、Kが、−CR8−であり、Lが、Nであり、Mが、−CR10−であり、そしてR4、R5、R6、R8、R10およびR14が、それぞれ、水素である、請求項29に記載の化合物。
【請求項32】
R2が、クロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、チオメチル、メトキシ、i−プロポキシ、N−モルホリノまたはN−モルホリノスルファモイルであり、そしてR3が、クロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチルまたはメトキシである、請求項29〜31のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項33】
R2が、クロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチルまたはメトキシであり、そしてR3が、クロロ、フルオロまたはトリフルオロメチルである、請求項29〜31のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項34】
R2およびR3が、それぞれ、同一または異なるハロである、請求項29〜31のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項35】
Xが、Nであり、Yが、Oであり、そしてZが、−CH−である、請求項29〜31のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項36】
Aが、−CR2−であり、Gが、−CR6−であり、そしてR2およびR6が、それぞれ、同一であるが、但し、R2およびR6が、水素ではない、請求項1に記載の化合物。
【請求項37】
Aが、−CR2−であり、Bが、−CR3−であり、そしてR2およびR3が、それぞれ、同一であるが、但し、R2およびR3が、水素ではない、請求項1に記載の化合物。
【請求項38】
Bが、−CR3−であり、Eが、−CR5−であり、そしてR3およびR5が、それぞれ、同一であるが、但し、R3およびR5が、水素ではない、請求項1に記載の化合物。
【請求項39】
Bが、−CR3−であり、Dが、−CR4−であり、Eが、−CR5−であり、Jが、−CR14−であり、Kが、−CR8−であり、そしてR3、R4、R5、R8およびR14が、それぞれ、水素である、請求項1に記載の化合物。
【請求項40】
−Dが、−CR4−であり、Eが、−CR5−であり、Gが、CR6であり、Jが、−CR14−であり、Kが、−CR8−であり、そしてR4、R5、R6、R8およびR14が、それぞれ、水素である、請求項1に記載の化合物。
【請求項41】
構造式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)または(Ie):
【化1B】
を有する、請求項1に記載の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物またはN−オキシドであって、
ここで、X、Y、R2、R6、R11およびR12は、請求項1で先に定義したとおりであり、そして−−−は、単結合または二重結合を表わす、
化合物。
【請求項42】
R11が、水素であり、R12が、ジクロロメチルであり、そしてR2およびR6が、それぞれ、互いに独立して、ハロ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチルおよびメトキシからなる群から選択される、請求項41に記載の化合物。
【請求項43】
構造式(If):
【化1C】
を有する、請求項1に記載の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物またはN−オキシドであって、
ここで、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、R11、R12およびR14は、請求項1で先に定義したとおりであり、そして同じ規定を受け、そして−−−は、単結合または二重結合を表わす、
化合物。
【請求項44】
図1で示した化合物の群から選択される化合物であって、インビトロアッセイで測定したとき、100μMまたはそれ以下のIC50で、HCVの複製および/または増殖を阻止する、化合物。
【請求項45】
10μMまたはそれ以下のIC50を有する、請求項44に記載の化合物。
【請求項46】
C型肝炎(「HC」)ビリオンの複製または増殖を阻止する方法であって、HCビリオンを、該HCビリオンの複製を阻止するのに有効な量の請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物と接触させる工程を包含する、方法。
【請求項47】
インビトロで実行される、請求項46に記載の方法。
【請求項48】
インビボで実行される、請求項46に記載の方法。
【請求項49】
HCV感染を治療または予防する方法であって、被験体に、HCV感染を治療または予防するのに有効な量の請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項50】
前記被験体が、ヒトである、請求項49に記載の方法。
【請求項51】
前記化合物が、0.1mg/kg〜200mg/kgの量で投与される、請求項49に記載の方法。
【請求項52】
前記化合物が、10mg/kg〜100mg/kgの量で投与される、請求項49に記載の方法。
【請求項53】
前記化合物が、経口的に投与される、請求項49に記載の方法。
【請求項54】
前記化合物が、注射により投与される、請求項49に記載の方法。
【請求項55】
前記化合物が、図1で示した化合物の群から選択され、そしてインビトロアッセイで測定したとき、約10μMまたはそれ以下のIC50で、HCVの複製および/または増殖を阻止する、請求項49に記載の化合物。
【請求項56】
HCVに感染した被験体において、治療的に実行される、請求項49に記載の方法。
【請求項57】
HCV感染を発症する危険性がある被験体において、予防的に実行される、請求項49に記載の方法。
【請求項58】
請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物と薬学的に受容可能なビヒクルとを含有する、組成物。
【図2−1】
【図2−2】
【図3−1】
【図3−2】
【図8−1】
【図8−2】
【図9−1】
【図9−2】
【図10−1】
【図10−2】
【図11−1】
【図11−2】
【図12−1】
【図12−2】
【図12−3】
【図12−4】
【図12−5】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23】
【図24】
【図25】
【図26】
【図27】
【図28】
【図29】
【図30】
【図31】
【図32】
【図33】
【図34】
【図35】
【図36】
【図37】
【図38】
【図39】
【図40】
【図41】
【図42】
【図43】
【図44】
【図45】
【図46】
【図47】
【図48】
【図49】
【図50】
【図51】
【図52】
【図53】
【図54】
【図55】
【図56】
【図57】
【図58】
【図59】
【図60】
【図61】
【図62】
【図63】
【図2−2】
【図3−1】
【図3−2】
【図8−1】
【図8−2】
【図9−1】
【図9−2】
【図10−1】
【図10−2】
【図11−1】
【図11−2】
【図12−1】
【図12−2】
【図12−3】
【図12−4】
【図12−5】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23】
【図24】
【図25】
【図26】
【図27】
【図28】
【図29】
【図30】
【図31】
【図32】
【図33】
【図34】
【図35】
【図36】
【図37】
【図38】
【図39】
【図40】
【図41】
【図42】
【図43】
【図44】
【図45】
【図46】
【図47】
【図48】
【図49】
【図50】
【図51】
【図52】
【図53】
【図54】
【図55】
【図56】
【図57】
【図58】
【図59】
【図60】
【図61】
【図62】
【図63】
【公表番号】特表2006−501312(P2006−501312A)
【公表日】平成18年1月12日(2006.1.12)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2005−501778(P2005−501778)
【出願日】平成15年8月22日(2003.8.22)
【国際出願番号】PCT/US2003/026478
【国際公開番号】WO2004/018463
【国際公開日】平成16年3月4日(2004.3.4)
【出願人】(504294145)ライジェル ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド (63)
【Fターム(参考)】
【公表日】平成18年1月12日(2006.1.12)
【国際特許分類】
【出願日】平成15年8月22日(2003.8.22)
【国際出願番号】PCT/US2003/026478
【国際公開番号】WO2004/018463
【国際公開日】平成16年3月4日(2004.3.4)
【出願人】(504294145)ライジェル ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド (63)
【Fターム(参考)】
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