ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤及びビタミンＢ６関連化合物を含む組成物を用いる併用療法
本発明は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤及びビタミンＢ６関連化合物を含む医薬組成物、並びに心血管疾患及びその他の疾患に罹患するリスクを低減するための当該医薬組成物の使用方法を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を用いる併用療法及びそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
２０００年の米国心臓協会（American Heart Association）によると、死因の３９．４％は、心血管性の疾患によるものであった。心疾患及び間接的には卒中を発現するリスクは、血中コレステロール値が上昇するにつれて着実に増大する。高い血中コレステロールレベルは、糖尿病発現のリスク増大も伴う。望ましい血中レベルは、２００ｍｇ／ｄＬ未満である。境界許容レベルは、２００〜２３９ｍｇ／ｄＬの範囲であり、２４０ｍｇ／ｄＬ又はそれ以上になるとリスクが高くなる。約１０２，３００，０００人のアメリカ人が、高コレステロール値を有しているとされている。
【０００３】
高コレステロール血症は、内在性及び外在性の血管作用薬に対して応答する、種々の血管の応答性に影響を及ぼすことが知られている。特に興味深いのは、例えば、５−ヒドロキシトリプタミン及びノルアドレナリンのような血管収縮薬に対する応答が増加し、また例えば、アセチルコリン及び窒素酸化物のような血管拡張薬に対する反応性が低下することである。動脈硬化の発現共にこれが、高血圧、卒中、再狭窄、遅発性静脈グラフト不全及び冠動脈疾患といった多数の心血管関連疾患の進行に重要な役割を果たしているのである。
【０００４】
現在、高コレステロール血症は、例えば主に、スタチン、胆汁酸塩捕捉剤、フィブラート又はナイアシン等の脂質低下薬で治療されている。スタチンは、恐らく利用可能な脂質低下薬のなかで最も有効なものであるが、例えば、プロテアーゼ阻害剤（例えば、ノルビル（norvir））、アセトアミノフェン、シクロスポリン、ミベフラジル、アゾール系殺菌薬、マクロライド系抗生物質及びワルファリン等のその他の薬物と組み合わせてスタチンを用いるのは、薬物間で有害な反応を起こすため制限されている。最も顕著な有害反応としては、肝臓での薬物の代謝を担う肝シトクロムＰ４５０酵素を阻害することが挙げられる。
【０００５】
対照的に、ビタミンＢ６（これも脂質低下特性を有する）は、有意な副作用を伴わず、耐性が高い薬物である（Ｂｒａｔｔｓｔｒｏｍらの「血漿ピリドキサール−５’−リン酸濃度が低下している８０歳男性において、ピロキシジン(pyroxidine)は、コレステロール及び低比重リポ蛋白を減少させ、抗トロンビンＩＩＩの活性を増大させる」Scand J Clin Lab Invest, 1990, 50:873）。幾つかのビタミンＢ６誘導体も脂質低下特性を有する。例えば、米国特許第６，０６６，６５９号には、高脂血症及びアテローム性動脈硬化症の治療のためのビタミンＢ６（ピリドキシン）、ピリドキサール及びピリドキサミン誘導体の使用についての教示があり、ドイツ国特許第２４６１７４２号Ｃ２には、高脂血症を治療するためのピリドキサール、ピリドキソール(pyridoxol)、及びピリドキサミン−５’−リン酸エステルの使用についての教示がある。ピリドキサール−５’−リン酸グルタミン酸マグネシウムを補給することによっても、脂質レベルが低下することが知られている（Ｋｈａｙｙａｌらの「実験的高コレステロール血症における血管反応性に対するピリドキサール−５’−リン酸グルタミン酸マグネシウムの効果」Drugs Exp Clin Res. 1998, 24: 29-40）。
【０００６】
脂質低下特性に加え、ビタミンＢ６及びその代謝産物、例えばピリドキサール−５’−リン酸、は、心血管性の疾患又は関連疾患、例えば心筋虚血及び虚血性再灌流障害、心筋梗塞、心肥大症、高血圧、うっ血性心不全、心筋梗塞後の心不全、アテローム性動脈硬化症を含む血管疾患、並びに凝血カスケードが活性化されている血栓及びプロトロンビンの状態に起因する疾患の治療に有用である。
【０００７】
ホモシステインレベルを減少させる目的でビタミンＢ６を含有させる、ビタミンＢ６（ピロキシジン）を任意にコレステロール低下薬と併用するといった教示が先行技術により開示されている。例えば、米国特許第６，５７６，２５６号には、レニン・アンジオテンシン系の阻害剤、アスピリン及び場合によりビタミンＢ６（ピリドキシン）をＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と併用することにより、心血管性のリスクが高い患者を治療する方法が開示されている。米国特許出願第２００３００４９３１４号には、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＡＣＥ阻害剤、アスピリン及び場合によりビタミンＢ６の組合せを含む、心血管性のリスクが高い患者を治療するための製剤が開示されている。米国特許出願第２００３００６８３９９号には、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、レニン・アンジオテンシン系の阻害剤、アスピリン及び場合によりビタミンＢ６の組合せを含む、心血管性のリスクが高い患者を治療するための経口投与可能な医薬剤形が開示されている。しかし、脂質低下薬としてのビタミンＢ６関連化合物とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を組み合わせて用いる併用療法は未だ存在しない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
スタチンを他の薬物と併用することによる治療上の相乗効果の可能性は、肝毒性のために限られたものとなっている。有害な薬物反応を誘発せず、薬物誘発性の肝毒性に侵される恐れのある人々に適した、心血管性の疾患及び糖尿病のような高コレステロール血症及び関連疾患を治療する、また、それらを予防するための併用療法は未だ存在しない。従って、スタチンに関する現行療法に於ける限界を克服する新規な医薬組成物及び治療方法が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
(発明の要約)
本発明は、（ａ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、（ｂ）ビタミンＢ６関連化合物、及び（ｃ）薬学的に許容される担体、を含む医薬組成物を提供する。
【００１０】
本発明の一態様において、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、プラバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン(rosuvastatin)、ベロスタチン(velostatin)、フルインドスタチン(fluindostatin)、及びこれらの混合物から成る群より選択される。
【００１１】
本発明の他の態様において、ビタミンＢ６関連化合物は、ピリドキサール、ピリドキサール−５’−リン酸、ピリドキサミン、ピリドキサールの３−アシル化類似体、ピリドキサール−４，５−アミナールの３−アシル化類似体、リン酸ピリドキシン類似体、及びこれらの混合物から成る群より選択される。
【００１２】
本発明は、（ａ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、（ｂ）ビタミンＢ６関連化合物、及び（ｃ）薬学的に許容される担体、を含んでなる医薬組成物の治療有効用量を投与することを含む、心血管性の疾患に罹患する恐れのある患者を治療するための方法も提供する。
【００１３】
一態様に於いて、本発明の方法は心血管性の疾患に罹患するリスクを有する患者を治療するためのものである。他の態様に於いては、本発明の方法は肝毒性に侵される恐れのある患者を治療するためのものである。
【００１４】
心血管性の疾患は、うっ血性心不全、心筋虚血、不整脈、心筋梗塞、虚血性脳卒中、出血性脳卒中、冠動脈疾患、高血圧症（高血圧）、アテローム性動脈硬化症（動脈の閉塞）、動脈瘤、末梢血管疾患（ＰＡＤ）、血栓性静脈炎（静脈の炎症）、心内膜の疾患、心筋の疾患、心臓炎、うっ血性心疾患、心内膜炎、虚血性心疾患、心臓弁膜症（心臓の血管の単数又は複数の弁膜の機能不全）、動脈硬化症（動脈の硬化）、急性冠症候群（ＡＣＳ）、深部静脈血栓症（ＤＶＴ）、川崎病、再狭窄、遅発性静脈グラフト不全及び心臓移植から成る群より選択することができる。
【００１５】
本発明は、（ａ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、（ｂ）ビタミンＢ６関連化合物、及び（ｃ）薬学的に許容される担体、を含む医薬組成物の治療有効用量を投与することを含む、糖尿病に罹患する恐れのある患者を治療するための方法も提供する。
【００１６】
本発明は、（ａ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、（ｂ）ビタミンＢ６関連化合物、及び（ｃ）薬学的に許容される担体、を含む医薬組成物の治療有効用量を投与することを含む、アルツハイマー病に罹患する恐れのある患者を治療するための方法も提供する。
【００１７】
本発明は、（ａ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、（ｂ）ビタミンＢ６関連化合物、及び（ｃ）薬学的に許容される担体、を含む医薬組成物の治療有効用量を投与することを含む、骨粗しょう症に罹患する恐れのある患者を治療するための方法も提供する。
【００１８】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の用量は、１日当たり０．１ｍｇ〜１０００ｍｇである。１日当たりの用量を、１０ｍｇとすることが可能である。
【００１９】
ビタミンＢ６関連化合物の用量は、１日当たり０．１〜５０ｍｇ／ｋｇである。１日当たりのビタミンＢ６関連化合物の用量を、１から１５ｍｇ／ｋｇとすることが可能である。
【００２０】
本発明は、ピリドキサール−５’−リン酸、ピリドキサールの３−アシル化類似体、ピリドキサール−４，５−アミナールの３−アシル化類似体、リン酸ピリドキシン類似体、及びこれらの混合物から成る群より選択されるビタミンＢ６関連化合物の治療有効量を投与することを含む、患者において高コレステロール血症を治療又は予防する方法をさらに提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
(発明の詳細な説明)
低比重リポ蛋白（ＬＤＬ）レベルの上昇と心血管性の疾患が発現するリスクとの因果関係は、十分に確立されている。ＬＤＬレベルの上昇が低下すれば、一過性の虚血性発作及び間接的には卒中を含む心血管事象の発症率、並びに死亡率が低下することが示された。最近では、ＬＤＬレベルの上昇は、糖尿病発現のリスク増大と関連づけられている。本発明者らは、スタチン及び特定のビタミンＢ６関連化合物の併用が、肝毒性の発生を実質的に伴わず相乗的に心血管性の疾患及び糖尿病のリスクを軽減することを見出した。
【００２２】
スタチンは、非常に有効な脂質低下薬である。しかし、スタチンの使用は、薬物間相互作用及び肝毒性をはじめとする多くの問題を伴う。本発明者らは、Ｐ５Ｐ（ピリドキサール−５’−リン酸）などのビタミンＢ６関連化合物が、それ自体、脂質レベルの改善にも有効であり、スタチン療法に伴う問題の改善にも有効であることを見出した。
【００２３】
本発明者らは、スタチンとビタミンＢ６関連化合物の併用が、有害な薬物間相互作用を伴わずに相乗的に脂質を低下させることを見出した。スタチンを他の薬物と併用すると肝ＣＹＰ−４５０を阻害する薬物間相互作用が生じる。この種の酵素は主として肝臓における薬物の代謝に関与するものである。Ｐ５Ｐ及び関連化合物は、多数の酵素の補酵素であることから、これらの肝酵素を阻害せず、従って、スタチンの代謝に伴う負の作用を増幅させない。
【００２４】
本発明者らは更に、ビタミンＢ６関連化合物の併用投与が、スタチンが誘発する肝毒性の軽減を助長することを見出した。例えば、スタチン療法中には、肝毒性の可能性があることを示す、アラニントランスフェラーゼマーカーの増加が観察された。一方、Ｐ５Ｐ及び関連化合物は、肝臓中のアラニントランスフェラーゼレベルを上昇させず、それ故、それら自体、肝毒性を起こすものではない。そして、スタチンと併用すると、Ｐ５Ｐ及び関連化合物は、スタチン治療に一般に伴う肝毒性の発症及び重篤度の悪化を防ぎ、効果的な治療をもたらす。
【００２５】
Ｐ５Ｐ及び関連化合物の併用投与は、肝毒性に加え、手術の結果を向上させ、また、ＰＣＩ（経皮的冠動脈形成術）後の心筋障害の発症及び重症度を低下させる。
【００２６】
さらに、本発明の医薬組成物は、心血管性の疾患及び糖尿病のリスクを軽減する。本発明の医薬組成物は、アルツハイマー病及び骨粗しょう症のリスクを軽減するためにも使用することができる。
【００２７】
アルカリホスファターゼに関して言えば、Ｐ５Ｐ及び関連化合物が、当該化合物の天然基質になっている。アルカリホスファターゼは骨の鉱質形成に関与し、Ｐ５Ｐとアルカリホスファターゼとの関連性は、特に、低ホスファターゼ血症の研究に関する文献に記載されている。血清中アルカリホスファターゼの低いレベル及び一連の骨格奇形は、低ホスファターゼ血症の特徴である。Ｐ５Ｐのレベルを上昇させると当該疾患は改善される。一方で、アルカリホスファターゼを含む骨代謝回転マーカーの血漿レベルは、対照の患者に較べてスタチン治療を施した患者のほうが低いレベルであったという研究結果が示された。従って、スタチン及びビタミンＢ６関連化合物の併用は、骨代謝回転を効果的に調節する。
【００２８】
分泌型ホスホリパーゼＡ２（ＰＬＡ２）に関して言えば、スタチンは、脂質低下特性に加えてＰＬＡ２レベルを低下させることが示された（Ｗｉｋｌｕｎｄらの「血漿中の炎症性マーカーに対するシンバスタチン及びアトルバスタチンの効果」（J. Intern Med., 2002, 251: 338-347））。ＰＬＡ２は、冠動脈性心疾患の強力な単独のリスクファクターであるとされており（Ｃａｍｅｊｏらの「血管疾患におけるホスホリパーゼＡ２」（Circ Res. 2001, 89: 298-304 at 298））、また、炎症バイオマーカーであるとも考えられている。ＰＬＡ２は、リポ蛋白及び細胞膜中に存在するグリセロアシルリン脂質中のｓｎ−２エステル結合を触媒作用で加水分解して、非エステル型脂肪酸及びリゾリン脂質を形成する。
【００２９】
ＰＬＡ２は、心血管性の疾患リスクを増大させる幾つかのプロセスにおいて一定の役割を果たす。ＰＬＡ２は、リポ蛋白の循環を改変し、心血管性の疾患のリスク増大に関連するＬＤＬ粒子の形成を誘導する（Ｃａｍｅｊｏら、２００１、ｐ．２９８）。動脈壁において、ＰＬＡ２は、基質に結合したリポ蛋白の凝集及び融合を誘導し、そして、さらに基質プロテオグリカンに対するそれらの結合強度を増大させる。ＰＬＡ２は、血管収縮及び血小板粘着を促進するトロンボキサンにシクロオキシゲナーゼによって変換されるアラキドン酸を、触媒作用により細胞膜から放出させる。アラキドン酸は、シクロオキシゲナーゼによって、炎症、更に心血管性の疾患リスクファクターを媒介するプロスタグランジンに変換される。プロスタグランジン及びその他の炎症媒介因子は、コレステロール恒常性及び凝固をはじめとする多数のプロセスに影響を及ぼす。
【００３０】
Ｐ５Ｐ、ビタミンＢ６代謝産物は、ＰＬＡ２活性化によるアラキドン酸放出、の抑制に関係している（Ｋｒｉｎｓｈｎａｍｕｒｔｈｉ及びＫａｋｋａｒの「ヒト血小板凝集、密顆粒放出及びトロンボキサンＢ２生成に対するピリドキサール−５’−リン酸（ＰＡＬＰ）の効果−シッフ塩基形成の役割」（Thromb Haemost. 1982, 48: 136））。従って、スタチンとビタミンＢ６関連化合物の併用は、ＰＬＡ２レベルを有益に調節する。
【００３１】
ビタミンＢ６関連化合物を、コレステロール及びＰＬＡ２を低下させるための活性物質としてスタチンと併用したのは、本発明者らが初めてである。本発明者らは、ビタミンＢ６関連化合物の脂質低下特性及びＰＬＡ２阻害特性が、ビタミンＢ６及び以前に開示された他のビタミンＢ６誘導体のものより有意に優れていることを見出した（米国特許第６，０６６，６５９号及びドイツ国特許第２４６１７４２号Ｃ２を参照されたい）。Ｐ５Ｐは、ピロキシジンと比較してインビボで４０倍高い効能がある。本発明者らは、スタチン及びビタミンＢ６関連化合物の心血管保護効果が、それらを併用で投与したとき、相乗されることも見出した。さらに、本発明者らは、スタチン及びビタミンＢ６関連化合物を併用投与した場合に有害な反応を起こさないことを見出した。ビタミンＢ６関連化合物は、肝ＣＹＰ酵素を阻害せず、肝トランスアミナーゼを増加させない。
【００３２】
これらの発見に鑑みて、本発明は、心血管性の疾患及び糖尿病のリスクを減少させるための医薬組成物及びそれらの使用を提供する。本発明の医薬組成物は、心血管性の疾患のリスクを低減させるのに、現在利用可能な併用療法に較べてより効果的である。本発明の医薬組成物は、リポ蛋白、ホモシステイン、血管収縮、血小板凝集及び炎症をはじめとする多数のリスクファクターを改善する。さらに、本発明の医薬組成物は、肝毒性を誘導しない。本発明の医薬組成物は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ビタミンＢ６関連化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含んで成る。
【００３３】
使用可能なＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の例には、プラバスタチン（Ｐｒａｖａｃｈｏｌ（登録商標））、ロバスタチン（Ｍｅｖａｃｏｒ（登録商標））、フルバスタチン（Ｌｅｓｃｏｌ（登録商標））、アトルバスタチン（Ｌｉｐｉｔｏｒ（登録商標））、シンバスタチン（Ｚｏｃｏｒ（登録商標））、ロスバスタチン（Ｃｒｅｓｔｏｒ（登録商標））、ベロスタチン、及びフルインドスタチンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、シンバスタチンである。「ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤」という用語は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害活性を有する化合物の薬学的に許容される塩、エステル及びラクトン形態すべてを含むものとする。
【００３４】
使用可能なビタミンＢ６関連化合物の例には、ピリドキサール−５’−リン酸（Ｐ５Ｐ）、ピリドキサール、及びピリドキサミンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。同様に使用することができる他のビタミンＢ６関連化合物には、米国特許第６，５８５，４１４号及び米国特許出願第２００３１１４４２４号に開示されているような、ピリドキサールの３−アシル化類似体、ピリドキサール−４，５−アミナールの３−アシル化類似体、及びリン酸ピリドキシン誘導体が挙げられる。前記特許は、両方とも参照して、本明細書に取り込む。好ましくは、ビタミンＢ６関連化合物はＰ５Ｐである。
【００３５】
ピリドキサールの３−アシル化類似体は、
【化０１６】
[式中、
Ｒ１は、アルキル又はアルケニル（この場合のアルキルは、窒素、酸素又は硫黄が割り込んでいてもよく、及び非置換又はその末端炭素がヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルコキシアルカノイル、アルコキシカルボニルで置換されていてもよい）であるか、
Ｒ１は、ジアルキルカルバモイルオキシ、アルコキシ、ジアルキルアミノ、アルカノイルオキシ、アルカノイルオキシアリール、アルコキシアルカノイル、アルコキシカルボニル又はジアルキルカルバモイルオキシであるか、又は
Ｒ１は、アリール、アリールオキシ、アリールチオ又はアラルキル（この場合のアリールは、アルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ又はアルカノイルオキシにより置換されていてもよい）である］
を含む。
【００３６】
ピリドキサール−４，５−アミナールの３−アシル化類似体は、
【化０１７】
［式中、
Ｒ１は、アルキル又はアルケニル（この場合のアルキルは、窒素、酸素又は硫黄が割り込んでいてもよく、及び非置換又はその末端炭素がヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルコキシアルカノイル、アルコキシカルボニルで置換されていてもよい）であるか、
Ｒ１は、ジアルキルカルバモイルオキシ、アルコキシ、ジアルキルアミノ、アルカノイルオキシ、アルカノイルオキシアリール、アルコキシアルカノイル、アルコキシカルボニル又はジアルキルカルバモイルオキシであるか、又は
Ｒ１は、アリール、アリールオキシ、アリールチオ又はアラルキル（この場合のアリールは、アルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ又はアルカノイルオキシにより置換されていてもよい）であり、
Ｒ２は、第二級アミノ基である］
を含む。
【００３７】
リン酸ピリドキシン類似体は、
【化０１８】
［式中、
Ｒ１は、水素又はアルキルであり、
Ｒ２は、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ３又は−ＣＯ２Ｒ６（この場合のＲ６は、水素、アルキル、アリールである）であるか、又は
Ｒ２は、−ＣＨ２−Ｏ−アルキル（この場合のアルキルは、Ｒ１の代わりに３位の酸素に共有結合している）であり、
Ｒ３は、水素であり、Ｒ４は、ヒドロキシ、ハロ、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルキルアミノ又はアリールアミノであるか、又は
Ｒ３及びＲ４は、ハロであり、及び
Ｒ５は、水素、アルキル、アリール、アラルキル又は−ＣＯ２Ｒ７（この場合のＲ７は、水素、アルキル、アリール又はアラルキルである）である］、
【００３８】
【化０１９】
［式中、
Ｒ１は、水素又はアルキルであり、
Ｒ２は、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＯ２Ｒ５（この場合のＲ５は、水素、アルキル、アリールである）であるか、又は
Ｒ２は、−ＣＨ２−Ｏ−アルキル（この場合のアルキルは、Ｒ１の代わりに３位の酸素に共有結合している）であり、
Ｒ３は、水素、アルキル、アリール又はアラルキルであり、
Ｒ４は、水素、アルキル、アリール、アラルキル又は−ＣＯ２Ｒ６（この場合のＲ６は、水素、アルキル、アリール又はアラルキルである）であり、
ｎは、１から６である］、及び
【００３９】
【化０２０】
［式中、
Ｒ１は、水素又はアルキルであり、
Ｒ２は、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ３又は−ＣＯ２Ｒ８（この場合のＲ８は、水素、アルキル、アリールである）であるか、又は
Ｒ２は、−ＣＨ２−Ｏ−アルキル（この場合のアルキルは、Ｒ１の代わりに３位の酸素に共有結合している）であり、
Ｒ３は、水素であり、Ｒ４は、ヒドロキシ、ハロ、アルコキシ又はアルカノイルオキシであるか、又は
Ｒ３及びＲ４は一緒になって、＝Ｏを形成していてもよく、
Ｒ５及びＲ６は、水素であるか、又は
Ｒ５及びＲ６は、ハロであり、
Ｒ７は、水素、アルキル、アリール、アラルキル又は−ＣＯ２Ｒ８（この場合のＲ８は、水素、アルキル、アリール又はアラルキルである）である］
を含む。
【００４０】
本発明は、特定の剤形、担体等に限定されず、変化し得るものと理解されたい。本明細書で用いる専門用語は、単に特定の態様を説明するためのものであり、何ら本発明を限定するものでないことも理解されたい。
【００４１】
本明細書に記載する化合物のいくつかは、１つ又はそれ以上の不斉中心を含有するが、これは、エナンチオマー、ジアステレオマー、及び（Ｒ）−又は（Ｓ）−のような絶対立体化学の表現で定義することができる他の立体異性体を生じさせるものである。本発明は、ジアステレオマー及びエナンチオマーとして可能なもの並びにそれらのラセミ体及び光学的に純粋な形態すべてを包含するものとする。光学的に活性な（Ｒ）−及び（Ｓ）−異性体は、キラル出発原料（synthons）若しくはキラル試薬を使用して調製することができ、又は従来どおりの技法を使用して分割することができる。本明細書に記載する化合物が、オレフィン性二重結合又は他の幾何学的に対称な中心を含有する場合、特に定めがない限り、それらの化合物は、（Ｅ）−幾何異性体と（Ａ）−幾何異性体の両方を含むことを意味する。同様に、すべての互変異性形を含むことを意味する。
【００４２】
本明細書及び添付の特許請求の範囲において用いる単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、その文脈に於いてはっきりと限定されていない限り、複数の指示対象を包含する。従って、例えば、「活性物質（an active agent）」又は「薬理活性物質（an pharmacologically active agent）」というのは、単一の活性物質及び２つ又はそれ以上の異なる活性物質の組合せを包含し、「担体（a carrier）」というのは、単一の担体及び２つ又はそれ以上の担体の混合物などを包含する。
【００４３】
本明細書に於いて、「薬学的に許容される担体」又は「薬学的に許容される塩」等の「薬学的に許容される」とは、生物学的かどうかに如何に関わらず望ましくない物質ではないもの、即ち、望ましくない生物学的作用を一切生じることなく、またそれを含んでいる組成物のその他の何れの成分とも有害に相互作用することなく、患者に投与する医薬組成物に組み込むことができる物質を意味する。
【００４４】
本明細書で用いる「担体」又は「媒体」は、薬物投与に適した薬学的に許容される従来の担体材料を指し、また、非毒性で、医薬組成物又は薬物送達系の他の成分と有害に相互作用しない、当該技術分野公知の如何なるものをも包含する。
【００４５】
薬物又は薬理活性物質の「有効」量又は「治療有効量」とは、非毒性であるが、望ましい効果を提供する薬物又は薬剤の充分な量を意味する。本発明の併用療法に於いて、併用剤の一成分の「有効量」とは、当該併用剤のその他の成分と併用した場合に望ましい効能を提供するのに効果的である当該化合物の量である。「有効」である量は、年齢及び個人の全身の健康状態並びに特定の活性物質（単数又は複数）等により、患者ごとに異なる。従って、常に正確な「有効量」を特定することができるとは限らないが、当業者であれば通常の実験法により、個々患者に対しての適切な「有効」量を決定することができる。
【００４６】
本明細書で用いる「心血管性の疾患のを軽減する」及び「心血管性の疾患リスクの軽減」という用語は、心血管性の事象の発症率上昇に関連する潜在的な原因又はバイオマーカーの低減又は排除を意味する。
【００４７】
本明細書で用いる「心血管性の疾患」とは、心臓の血管に関するあらゆる疾患を意味する。心血管性の疾患の例には、うっ血性心不全、心筋虚血、不整脈、心筋梗塞、虚血性脳卒中、出血性脳卒中、冠動脈疾患、高血圧症（高血圧）、アテローム性動脈硬化症（動脈の閉塞）、動脈瘤、末梢血管疾患（ＰＡＤ）、血栓性静脈炎（静脈の炎症）、心内膜の疾患、心筋の疾患、心臓炎、うっ血性心疾患、心内膜炎、虚血性心疾患、心臓弁膜症（心臓の血管の単数又は複数の弁膜の機能不全）、動脈硬化症（動脈の硬化）、急性冠症候群（ＡＣＳ）、高コレステロール、深部静脈血栓症（ＤＶＴ）、川崎病、再狭窄、遅発性静脈グラフト不全及び心臓移植が挙げられる。
【００４８】
本明細書で用いる「糖尿病のリスクを軽減する」及び「糖尿病リスクの軽減」という用語は、インスリン抵抗性、前糖尿病及び糖尿病の発症率上昇に関連する潜在的な原因又はバイオマーカーの低減又は排除を意味する。
【００４９】
本明細書で用いる「ビタミンＢ６関連化合物」は、ビタミンＢ６前駆体、代謝産物、誘導体又は類似体の何れをも意味するが、（１）ビタミンＢ６（ピロキシジン）、（２）ドイツ国特許第２４６１７４２号Ｃ２に開示されているピリドキサール、ピリドキソール及びピリドキサミンの５’−リン酸エステル、並びに（３）米国特許第６，０６６，６５９号に開示されているピリドキシン、ピリドキサール及びピリドキサミン誘導体は、明確に除外される。
【００５０】
本明細書で用いる「肝毒性」は、薬物誘発性の肝損傷を包含する。
【００５１】
本発明の医薬組成物は自体公知の手法で、例えば従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠化、粉末化、乳化、カプセル化、封入又は凍結乾燥プロセスにより、製造することができる。
【００５２】
従って、本発明に基づいて使用する医薬組成物は、活性化合物を薬学的に使用可能な製剤にするのを促進する賦形剤及び助剤を含む１つ又はそれ以上の生理学的に許容される担体を使用して、従来の手法で製剤化することができる。適切な剤形は、選択される投与経路に依存する。
【００５３】
注射用に、本発明の薬剤は、水溶液、好ましくは、例えばハンクス溶液、リンガー溶液又は生理食塩緩衝液等の生理的に適合する緩衝液に製剤化することができる。
【００５４】
経口投与用には、活性化合物を当該技術分野で周知の薬学的に許容される担体と組み合わせることにより容易に製剤化することができる。このような担体により、本発明の化合物は、治療を受ける患者が経口摂取するための錠剤、ピル、糖衣錠、カプセル、液剤、ゲル、シロップ、スラリー及び懸濁液等に製剤化できる。経口使用のための医薬製剤は、固体賦形剤により得ることができ、必要により、適した助剤を添加し、得られた混合物を場合によっては粉砕し、その顆粒混合物を処理して錠剤又は糖衣錠のコアを得ることができる。適した賦形剤は、特に、充填剤、例えば糖（ラクトース、スクロース、マンニトール又はソルビトールを含む）又はセルロース製剤（例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び／又はポリビニルピロリドン）である。架橋ポリビニルピロリドン、寒天又はアルギン酸若しくはアルギン酸ナトリウムのような塩等の崩壊剤を必要に応じて添加してもよい。
【００５５】
好ましくは、本発明の医薬組成物は、経口投与される。好ましい経口剤形は、各活性物質の治療有効単位用量を含有し、この場合の単位用量は、１日１回の経口投与に適する。何れの活性物質の治療有効単位用量も、当業者及び本明細書の開示から明らかである多数の因子に依存する。特に、これらの因子としては、投与される化合物の素性、剤形、投与経路、患者の性別、年齢及び体重、そして治療する症状の重篤度、並びに胃腸管、肝胆道系及び腎系を冒している併存疾患の存在が挙げられる。投薬量及び毒性の判定方法は当該技術分野で周知のものであり、一般には先ず動物で試験し、動物で有意な毒性が観察されなければ、人間に対して行うものである。投薬量の適切さは、ＬＤＬレベル、ＨＤＬレベル、総コレステロールレベル、トリグリセリドレベル及びホモシステインレベルをモニターすることにより評価することができる。少なくとも２〜４週間の治療後、投与した量でＬＤＬリポ蛋白及びホモシステインレベルが正常又は許容可能レベルに低下しない場合には、用量を増やすことができる。
【００５６】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤についての治療有効単位用量は、１日当たり０．１ｍｇ〜１０００ｍｇである。特定のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤に適した投薬範囲は、当該技術分野公知である。一般的には、その単位用量は、１日当たり５、１０、２０、４０及び８０ｍｇである。用いられるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、シンバスタチンの場合、好ましい単位用量は、１日当たり１０ｍｇである。他のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤についての好ましい単位用量は、１日当たり２０ｍｇである。
【００５７】
ビタミンＢ６関連化合物についての好ましい治療上有効な単位用量は、１日当たり体重１ｋｇにつき０．１〜５０ｍｇである。さらに好ましくは、単位用量は、１日当たり体重１ｋｇにつき１〜１５ｍｇである。
【００５８】
本発明は、ビタミンＢ６関連化合物の治療有効用量を投与することを含む、患者において高コレステロール血症を治療又は予防する方法もまた提供し、この場合のビタミンＢ６関連化合物は、ピリドキサール−５’−リン酸、ピリドキサールの３−アシル化類似体、ピリドキサール−４，５−アミナールの３−アシル化類似体、リン酸ピリドキシン類似体又はこれらの混合物である。
【００５９】
例示的な態様に基づいて本発明を説明してきたが、本発明はこれらの態様の細部にわたって限定されるものではなく、当業者であれば様々な改変及び変更を行うことができるものと理解されたい。このような改変及び変更の全ては、添付の特許請求の範囲に包含されるものである。
【実施例１】
【００６０】
ＣＹＰ活性に対するＰ５Ｐの効果
肝シトクロム酵素の活性に対するＰ５Ｐの阻害効果をインビトロで試験した。ＣＹＰ阻害アッセイでは、バキュロウイルス発現ベクターを使用して対応するヒトＣＹＰのｃＤＮＡから発現させた個々のＣＹＰサブタイプ（ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ａ６、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｅ１又はＣＹＰ３Ａ４）を各々が発現している昆虫細胞から調製したミクロソーム（Ｓｕｐｅｒｓｏｍｅｓ（登録商標）（Gentest Corp., Woburn, MA））を使用した。これらのミクロソームには、補足的なｃＤＮＡ発現ヒト還元酵素及び／又はシトクロムｂ５（Gentest Corp.）も組み込んだ。これは、これらの酵素が、ＣＹＰの活性を刺激して、１回の反応に必要な酵素の量を減少させることができるからである。これらのアッセイでは、それらのミクロソームを特異的ＣＹＰ基質とともにインキュベートした後、蛍光代謝産物の形成を蛍光検出によりモニターした。２つのＣＹＰ基質（７−ベンジルオキシ−４−トリフルオロメチルクマリン（ＢＦＣ）及び７−ベンジルオキシクマリン（ＢＱ））をＣＹＰ３Ａ４について試験した。これは、この酵素が複合的な阻害動態を示すことは証明されていたためである。反応（０．２ｍＬ）は、９６ウエルマイクロタイタプレートを用いて、ＮＡＤＰＨ再生系［ＮＡＤＰ＋、グルコース−６−リン酸（Ｇ６Ｐ）、グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ（Ｇ６ＰＤＨ）］及びＭｇＣｌ２の存在下、３７℃で行った。各酵素についてのピリドキサール−５’−リン酸による代謝産物形成の阻害を、ピリドキサール−５’−リン酸が存在しない状態（０μＭ）及び０．０１６９〜３７．０μＭ存在する状態で試験した。酵素選択的阻害剤も、陽性対照として各アッセイにおいて８通りの濃度で試験した。測定は全て２回実施した。ＣＹＰ２Ｃ１９及びＣＹＰ３Ａ４を除くすべてのＣＹＰサブタイプアッセイについて使用した試薬溶液は、ＭＢＤＩにより調製した。ＣＹＰ２Ｃ１９及びＣＹＰ３Ａ４については、Ｇｅｎｔｅｓｔ Ｃｏｒｐ．から購入した完全試薬キット（ＣＹＰ２Ｃ１９／ＣＥＣ：Ｃａｔ．Ｎｏ．ＨＴＳ−４０００、Ｌｏｔ ＮＯ．１；ＣＹＰ３Ａ４／ＢＦＣ：Ｃａｔ．Ｎｏ．ＨＴＳ−１０００、Ｌｏｔ Ｎｏ．１）を使用して、アッセイを実施した。
【００６１】
すべての酵素についてのアッセイは、以下の手法で行った：
ＮＡＤＰＨ再生系、適切な緩衝液及び媒体、阻害剤（陽性対照）溶液又は試験化合物（ピリドキサール５’−リン酸）溶液を９６ウエルマイクロタイタプレートに分注した。８通りの濃度の阻害剤及び試験化合物を、連続３倍希釈により試験した。後者の混合物を０．１ｍＬ／ウエル含むマイクロタイタープレートをインキュベーター内で３７℃に予熱した。緩衝液、ミクロソーム及び基質の溶液を別に調製し、ｖｏｌｔｅｘで混合して、タンパク質を分散させた。予熱したＮＡＤＰＨ再生系、緩衝液及び阻害剤溶液を含むマイクロタイタープレートのウエルに、ミクロソーム／基質溶液（０．１ｍＬ）を添加することにより、反応を開始させた。指定された時間インキュベーションした後、０．０７５ｍＬのＳＴＯＰ溶液（下記参照）を添加することにより、反応を停止させた。ブランク（バックグラウンドノイズ）試料も、ミクロソーム／基質混合物をＮＡＤＰＨ再生系に添加する前に、停止のためのＳＴＯＰ溶液を添加して、アッセイした。形成された代謝産物の量を、各代謝産物を測定するために最適化された励起及び発光フィルタを用いた蛍光プレートリーダーで蛍光を検出することにより定量した。
【００６２】
ＣＹＰ阻害アッセイを実施する前に、上記のアッセイで測定された代謝産物の蛍光に対するピリドキサール−５’−リン酸の効果を評価した。代謝産物の蛍光は、ピリドキサール−５’−リン酸が存在しない状態（０μＭ）及び０．４５７〜１０００μＭ存在する状態で測定（各濃度に付き２回）した。測定された濃度及び代謝産物は、１μＭの３−シアノ−７−ヒドロキシクマリン（ＣＨＣ）、２．５μＭの７−ヒドロキシクマリン（７−ＨＣ）、２．５μＭの７−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチルクマリン（ＨＦＣ）、０．１μＭのフルオレセイン、１０μＭの３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］−７−ヒドロキシ−４−メチルクマリン（ＡＨＭＣ）及び１０μＭのキノリノールであった。使用された代謝産物の濃度は、ＣＹＰ阻害アッセイにおいて形成された代謝産物の予想最高濃度（すなわち、阻害剤が存在しない状態で基質をそのＣＹＰサブタイプとともにインキュベートして測定した代謝産物の濃度）に基づくものであった。ＣＨＣは、ＣＹＰ１Ａ２及びＣＹＰ２Ｃ１９アッセイにおいて測定された蛍光代謝産物である。７−ＨＣは、ＣＹＰ２Ａ６アッセイにおいて測定された蛍光代謝産物であり、ＨＦＣは、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｅ１及びＣＹＰ３Ａ４（基質としてＢＦＣ）アッセイにおいて測定された蛍光代謝産物であり、並びにフルオレセインは、ＣＹＰ２Ｃ８アッセイにおいて測定された代謝産物である。ＡＨＭＣは、ＣＹＰ２Ｄ６において測定された代謝産物であり、キノリノールは、ＣＹＰ３Ａ４（基質としてＢＱ）アッセイにおいて測定されたものである。
【００６３】
ピリドキサール−５’−リン酸溶液：ピリドキサール−５’−リン酸・一水和物（Ｐ５Ｐ、Ｌｏｔ Ｎｏ．００００１４４８）は、粉末として供給された。すべてのピリドキサール−５’−リン酸溶液の濃度は、０．９０１９の力価（potency factor）について補正した無水分子量（２４７．１５ｇ／ｍｏｌ）に基づくものである。
【００６４】
代謝産物の蛍光に対するピリドキサール−５’−リン酸の効果を判定するために、５０ｍＭの濃度のピリドキサール−５’−リン酸の原液を、蒸留水中で新たに調製した。ピリドキサール−５’−リン酸は水溶液の場合、酸性を示すので、そのｐＨを１ＮのＮａＯＨでｐＨ７．０に調整した。ピリドキサール−５’−リン酸の溶液をマイクロタイタプレートのウエルに添加した。５０倍希釈で１０００μＭから始め、次いで、３３３、１１１、３７．０、１２．３、４．１２、１．３７及び０．４５７μＭまで連続３倍希釈した。
【００６５】
ＣＹＰサブタイプ阻害アッセイ用に、５０ｍＭの濃度のピリドキサール−５’−リン酸の原液を蒸留水で新たに調製した（１ＮのＮａＯＨでｐＨ７．０に調整した）。このピリドキサール−５’−リン酸の溶液を、蒸留水で１１１μＭに希釈し、次いで３７．０μＭから順に１２．４、４．１２、１．３７、０．４５７、０．１５２、０．０５０８及び０．０１６９μＭまで連続３倍希釈してマイクロタイタプレートのウエルに添加した。
【００６６】
データ分析
各化合物の存在下及び非存在下（媒体対照）で蛍光シグナルを２回測定した平均を計算し、バックグランドノイズについて補正した。阻害率は、化合物の存在下及び非存在下で補正された蛍光シグナルの差を化合物の非存在下に補正された蛍光シグナルで割り、１００％を掛けることにより計算した。形成された代謝産物を５０％阻害（ＩＣ５０）した、阻害剤又はピリドキサール−５’−リン酸の濃度を（必要に応じて）ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウエア（Version 3.00, GraphPad Software Inc., San Diego, CA）を使用して、阻害（％）：対数濃度データの非線形回帰分析（Ｓ字形の用量応答曲線）により計算した。
【００６７】
結果
ＣＹＰ阻害剤アッセイにおいて測定された様々な代謝産物の蛍光に於けるピリドキサール−５’−リン酸の効果を判定した。図１に示されるように、ピリドキサール−５’−リン酸は、これらのアッセイにおいて測定した６つの代謝産物うちの５つ（ＣＨＣ、７−ＨＣ、７−ＨＦＣ、ＡＨＭＣ及びキノリノール）の蛍光を、３７μＭより高い濃度で有意に消失（低減）させた。フルオレセイン（ＣＹＰ２Ｃ８酵素によるジベンジルフルオレセインの代謝後に測定された代謝産物）の蛍光の値は、ピリドキサール−５’−リン酸（１０００μＭ以下）による影響を受けなかった。ＣＹＰ触媒活性に対するピリドキサール−５’−リン酸の阻害効果を、０．０１６９〜３７μＭの濃度範囲で試験した。
【００６８】
公知の阻害剤及びピリドキサール−５’−リン酸とＣＹＰサブタイプ（ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ａ６、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｅ１及びＣＹＰ３Ａ４）の各々とのインキュベーションの結果を、図２〜図１１にグラフで示す。様々なＣＹＰ阻害剤について観測されたＩＣ５０値は、（ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ａ６、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｄ６及びＣＹＰ２Ｅ１についての）アッセイの検証に際して本発明者らの研究室で以前に得た値に類似しており、（ＣＹＰ２Ｃ１９及びＣＹＰ３Ａ４アッセイキットについては）供給業者が測定した値に類似している（表１）。これらのデータは、いずれのアッセイにおいても酵素活性が損なわれなかったことを示している。
【００６９】
【表１】
【００７０】
試験した濃度範囲（０．０１６９〜３７．０μＭ）に於いて、ピリドキサール−５’−リン酸は、７つのＣＹＰ酵素：ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ａ６、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｄ６及びＣＹＰ２Ｅ１の触媒活性を阻害しなかった（それぞれ、図２、３、４、５、６、８及び９）。しかし、ピリドキサール−５’−リン酸は、ＣＹＰ２Ｃ１９及びＣＹＰ３Ａ４酵素サブタイプの代謝活性を阻害した（図７、１０及び１１）。ピリドキサール−５’−リン酸の効能は、ＣＹＰ２Ｃ１９及びＣＹＰ３Ａ４酵素サブタイプについては比較的類似していた（ＩＣ５０値はそれぞれ、約３３μＭ及び約３７μＭ）。ピリドキサール−５’−リン酸は、基質がＢＦＣであるＣＹＰ３Ａ４酵素が介在する代謝を、基質ＢＱに於ける代謝（ＩＣ５０＞３７μＭ）よりわずかに大きく（ＩＣ５０≒３７μＭ）に阻害するようである（それぞれ、図１０及び１１）。ピリドキサール−５’−リン酸及び公知の阻害剤についてのＩＣ５０値の概要を図１２に示す。
【００７１】
結論
化合物ピリドキサール−５’−リン酸は、試験した濃度範囲（０．０１６９〜３７．０μＭ）にわたって、７つのＣＹＰサブタイプ：ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ａ６、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｄ６及びＣＹＰ２Ｅ１の触媒活性を選択的には阻害しなかった。従って、臨床的に適切な薬物相互作用が、ピリドキサール−５’−リン酸とこれらの酵素の基質の間に生じることは期待できない。ピリドキサール−５’−リン酸は、試験した９つのヒトＣＹＰサブタイプのうちの２つ（ＣＹＰ２Ｃ１９及びＣＹＰ３Ａ４）の触媒活性を、比較的高い濃度（ＣＹＰ２Ｃ１９についてはＩＣ５０＝３３μＭ、そしてＣＹＰ３Ａ４については、＞３７μＭ）で、選択的に阻害した。しかし、インビトロでのこれら２つのＣＹＰサブタイプについてのピリドキサール−５’−リン酸の比較的低い阻害能をからすると、重大な薬物相互作用が発生する可能性はありそうもない。
【実施例２】
【００７２】
Ｐ５Ｐとスタチンの併用療法は、冠動脈インターベンション後の心筋虚血性障害を減少させる
方法−試験概要
４つの施設で経皮的冠動脈インターベンション（ＰＣＩ）を受けた６０人の患者を２：１の二重盲検方式で無作為に割り付けて、Ｐ５Ｐ又はプラシーボで治療した。組み入れ基準の要件は、先ず、単一血管病変（複数を含む）に対するＰＣＩの非緊急性が確認され、虚血性合併症（Ｃａｌｉｆｆ ＲＭ、Ａｂｄｅｌｍｅｇｕｉｄ ＡＥ、Ｋｕｎｔｚ ＲＥ、Ｐｏｐｍａ ＪＩ、Ｄａｖｉｄｓｏｎ ＣＪ、Ｃｏｈｅｎ ＥＡ、Ｋｌｅｉｍａｎ ＮＳ、Ｍａｈａｆｆｅｙ ＫＷ、Ｔｏｐｏｌ ＥＪ、Ｐｅｐｉｎｅ ＣＪらの「血管再生術後の筋壊死（J Am Coll Cardiol 1998; 31: 241-251）」及びＥＳＰＲＩＴ研究者らの「計画冠動脈ステント移植におけるエプチフィバチドの新規投与計画：無作為化、プラシーボ対照試験（Lancet 2000; 356: 2037-2044）」）のリスクが高いことが決定的である以下の臨床特性：急性冠動脈症候群（ＰＣＩ後４８時間以内の胸痛）、最近のＡＭＩ（≦７日間）、心外膜血流減少、血管造影性血栓、（心臓の）駆出率≦３０％又は静脈グラフト病変、のうち１つ以上が特定されることである。
【００７３】
ＰＣＩ処置又は標準的な併用療法に対するあらゆる一般的な（薬の）禁忌に加えて、ＰＣＩ直前のクレアチンキナーゼ（ＣＫ−ＭＢ）の正常上限を超えた上昇、心房細動若しくは左脚（左束枝）ブロックの心電図に於ける徴候、又は臨床的に有意な検査所見上の異常に関連した徴候（トランスアミナーゼ、ビリルビン若しくはアルカリホスファターゼの値が正常な上限値の１．５倍より高い、又は血清クレアチニンが１．８ｍｇ／ｄＬより高い）を、組み入れ除外の主な基準とした。高いトロポニン測定値を有する患者は、血管再生前の漸減値の証拠書類提出とともに、予定されたＰＣＩ実施の２４時間前にピークトロポニン値を報告することを条件に、この試験への参加が許された。インフォームドコンセントをしたうえで、Ｐ５Ｐ治療のために無作為に割り付けた患者に腸溶コーティングされたＰ５Ｐを、例えばＰＣＩ実施の４時間以上前に１０ｍｇ／ｋｇの経口用量で投与し、その後、１回に付き５ｍｇ／ｋｇの経口用量を１日に２回、１４日間投与した。中止した治療についてのコンプライアンス及び理由を全ての患者について記録した。
【００７４】
試験のエンドポイント及びその定義
この試験の第一の目的は、リスクの高い人工冠動脈形成術（ＰＣＩ）において心臓保護薬としてＰ５Ｐを用いる治療の実施可能性を評価することであった。梗塞サイズの第一のエンドポイントは、ＰＣＩ開始直前に開始し、ベースラインにて、６時間毎に２４時間経時的にＣＫ−ＭＢ酵素を測定して、台形則（Press WH, Teukolsky SA, Vetterling WT, Flannery BP. Numerical Recipes. Cambridge, UK: Cambridge University Press, 1994: 127-133.）により評価した。１２リード式心電図の連続モニタリング（Northeast Monitoring, Boston, Massachusetts）を用いて、ＰＣＩ後２４時間以内の心筋虚血の発症を第二のエンドポイントとして評価した。処置周辺時の虚血の徴候を、ＰＣＩ間の６０分で１００μＶ以上のＳＴセグメント低下が１分以上継続し、１分以上発作を起こさないものと定義した。曲線ＳＴセグメント偏差の曲線下面積は、造影剤注入の初回から最後までの間で測定した。すべての心臓マーカー及びＳＴセグメントのモニタリングデータは、治療割り当てを知らされていないコア研究所（University of Maryland School of Medicine, Baltimore, Maryland; Duke Ischemia Monitoring Laboratory, Durham, North Carolina）にて分析された。
【００７５】
予め指定されていた第二のエンドポイントの追加として、複合的及び個別の３０日間の死亡率、致命的でない梗塞、新規の若しくは悪化する心不全、又は主要な有害虚血性事象が存在しないことははっきりしているが、臨床上の安全性とは別の再発性虚血；心筋梗塞における血栓溶解（Thrombolysis In Myocardial Infarction（ＴＩＭＩ））の重大な出血；及び肝機能又は凝固試験の異常；を含む。急性心筋梗塞（ＡＭＩ）は、正常上限（正常上限 ７ｎｇ／ｍＬ）の３倍以上のＣＫ−ＭＢ上昇及び／又は正常上限（正常上限 ０．１ｎｇ／ｍＬ）の１．５倍以上のトロポニンＴレベルと定義された。以前のトロポニン（又はＣＫＭＢ）値が、正常上限より高かった場合、値は、ＡＭＩの定義に見合う正常上限の２倍以上（ＣＫ−ＭＢについては３倍以上）であることに加えて、ベースライン測定値の５０％より高いことが要求される。通常の化学的処理、完全血球算定、及び凝固アッセイを、無作為割り付け後７日目及び３０日目にベースラインで実施した。処置周辺時のピークＣＫ−ＭＢ、及びＰＣＩ後２４時間以内のトロポニンレベルのベースラインからの最大差異も検討した。
【００７６】
データ収集及び統計的分析
１用量以上の試験薬を摂取し、ＰＣＩを受けた患者を、第一及び第二効能並びに安全性のエンドポイントのすべてについて分析した。１用量以上の試験薬を摂取したが、ＰＣＩを受けなかった患者は、第１効能及びＳＴセグメントモニタリング分析からは除外したが、安全性分析には組み入れた。統計的検定は、０．０５のレベルでの両側検定であり、包括解析の原理を用いた。ウィルコクソン（Wilcoxon）の順位和検定を用いて、すべての連続変数を分析した。カテゴリー変数は、ピアソンのカイ２乗検定を利用したＳＴセグメントモニタリングデータを除き、フィッシャーの直接確立検定を用いて比較した。統計的分析は、ＳＡＳ ｖｅｒｓｉｏｎ ８．２（SAS Institute, Cary, North Carolina）を用いて行った。
【００７７】
結果
高リスクＰＣＩにおけるＰ５Ｐの試験に登録した６０人の患者のうち、すべての患者がＰ５Ｐ又はプラシーボでの治療を受けたが、４人の患者（Ｐ５Ｐ ３人、プラシーボ １人）は、予定の血管再生を受けなかった。心臓酵素データの収集に不備があったため、さらに３人の患者を曲線下の面積の分析から除外した。結果として、６０人中５３人の患者を第１効能並びに３０日間の臨床試験及び／又は安全性分析にそれぞれ組み入れた。
【００７８】
確立した心血管性の疾患、血管再生の既往症及び心血管リスクファクターが存在する点では、Ｐ５Ｐ又はプラシーボ治療に無作為に割り付けられた患者と、急性冠動脈症候群に罹患している患者を対象とした大規模な同時試験における患者集団の代表とでは似通っていた（表２）。全体的に見て、集団の平均年齢は、５８歳であり、患者の８１．７％が、男性であり、２１．７％が、以前にＰＣＩ及び／又はバイパス手術を受けていた。Ｐ５Ｐでの治療を受けた患者に於いては、血管再生についての指標である最近のＡＭＩの発症はより一般的なものになっていたが、各グループでほぼ同数の患者が急性冠動脈症候群に罹患しており、全患者のほぼ半数はＰＣＩ以前に高いトロポニンレベルを有していた。
【００７９】
対照群の患者に心外膜血流減少の発症率が高いことを除けば、ベースライン血管造影及び処置特性も治療グループ間で似通っていた（表３）。Ｐ５Ｐ又はプラシーボの投与は、それぞれＰＣＩの平均６．１時間前及び８．４時間前に実施した。ステント移植は、プラシーボ及びＰ５Ｐ治療グループのそれぞれ１００％及び９７．３％に実施した。１件の静脈グラフトインターベンションだけは、遠位塞栓防護を用いて実施した。両グループにおいて右冠動脈を最も一般的に治療したが、プラシーボで治療した数人の患者には、伏在静脈グラフトの血管再生を施した（表４）。血管造影の処置に関わる合併症（例えば、重大な切開、突然の血管閉鎖）は、稀であった（表３）。
【００８０】
【表２】
【００８１】
【表３】
【００８２】
処置周辺時のＣＫ−ＭＢ曲線下の面積の中央値（median）に従って測定した処置周辺時の梗塞サイズの第１のエンドポイントは、３２．９ｎｇ／ｍＬから１８．６ｎｇ／ｍＬに減少した（ｐ＝０．０３８）。これは、ＣＫ−ＭＢの分布のシフトに反映している（表４及び図１２）。同様に、処置周辺時のＣＫ−ＭＢの最高レベルは、Ｐ５Ｐを摂取した患者では有意に低下した。カテゴリー分類により、致命的ではないＡＭＩの３０日間の発症率は、グループ間で差はなかった（Ｐ５Ｐで１２．８％対プラシーボで１０．０％、ｐ＝１．０）。死亡はなく、３０日間の複合的有害事象が起こる率（死亡、致命的ではないＡＭＩ、新たな及び／又は悪化しつつある心不全、又は再発性虚血）は、ほぼ同じであった（Ｐ５Ｐで１７．９％対プラシーボで１５．０％、ｐ＝１．０）。
【００８３】
心電図ＳＴモニタリングデータは、ＰＣＩを受け、治療を受けた患者の９４．６％について利用可能であった（表４）。ＰＣＩ後の虚血は、両グループの患者の約１５％に発症した。Ｐ５Ｐで治療した方がＰＣＩ後に虚血が起こる率が低くなることが観察された（１４．７％対１７．６％、ｐ＝０．７８）が、心電図での継続的なモニタリングでは虚血パラメータには有意な差がなかった（表４）。
【００８４】
【表４】
【００８５】
Ｐ５Ｐでの治療に関連した安全上の問題は全く確認されなかった。重大な出血の発生（２．８％ Ｐ５Ｐ対１０．５％ プラシーボ、ｐ＝０．２７）及び血液製剤注入の必要性（２．５％ Ｐ５Ｐ対１０．０％ プラシーボ、ｐ＝０．２６）は稀であり、両グループ間に有意な差はなかった。７日目及び３０日目における所定の化学処理及び凝固試験での異常性には明確な差はなかった。しかし、両グループに於いて、患者の約１／４が、２週間分の処方を完了する前に薬物療法を中止した（３０．８％ Ｐ５Ｐ対２５．０％ プラシーボ、ｐ＝０．７７）。Ｐ５Ｐは摂取していたがＰＣＩを受けなかった患者（３人の患者、７．５％）についての早期中止の最も一般的な原因は、胃腸での耐性がないことと、その後の非特異性の骨格筋痛であった。
【００８６】
この試験に参加した６０人の患者のうち２８人の患者は、Ｐ５Ｐ治療に加えてスタチンでの補助治療を受けた。表５に示すように、処置周辺時のＣＫ−ＭＢの最高レベルは、プラシーボ及びスタチンでの治療を受けた患者と比較してＰ５Ｐとスタチンの併用治療を受けた患者の方が低下した。
【００８７】
【表５】
【００８８】
（結論）
処置周辺時の虚血性合併症のリスクが高い患者に於いてスタチンでの治療は、ＰＣＩ後の結果はあまり芳しいものではなかった。Ｐ５Ｐでの治療は心筋障害を減少させ、ＰＣＩ後に放出されるＣＫ−ＭＢ総量の減少にも反映された。Ｐ５Ｐ療法は、処置周辺時のＣＫ−ＭＢピークの上昇を有意に低下させ、ＣＫ−ＭＢ分布より低いレベルへと有意にシフトした（図１３）。
【実施例３】
【００８９】
Ｐ５Ｐとスタチンの併用療法は、高血圧の糖尿病患者において血圧を低下させ、脂質レベルを改善する
概要
この試験は、糖尿病も併発している患者に於いて、軽度から中等度の高血圧症及び高脂血症の治療のため、１４週間、非盲検で強制的に、用量漸増で、１日１回、２５０ｍｇ〜７５０ｍｇの用量でＰ５Ｐを投与し、その効能及び安全性を試験するものであった。
【００９０】
患者の定義
組み入れ基準のすべてを満たし、いずれの除外基準にも該当しない患者が登録の資格を有するもので、主な組み入れ基準は高血圧症及び糖尿病であった。選考に際して、患者はすべて、無併発性で安定な軽度から中等度の高血圧症（仰臥位の拡張期血圧ＳＵＤＢＰ：≧９０及び≦１１４ｍｍＨｇ）を呈しているか、その既往症がなければならないが、この疾患の治療薬の使用又は不使用には顧慮しない。加えて、４週間のプラシーボ導入期間終了時に単盲検治療の資格を得るには、患者は平均ＳＵＤＢＰが９０ｍｍＨｇ以上、１１４ｍｍＨｇ以下でなければならない。この試験への組み入れの資格を得るためには、高血圧患者は、選考及び治療両方のための訪問初日に、管理下であっても非管理下であってもよいが、糖尿病（１又は２型）であり、その既往症（２４ヶ月より長い）を有していなければならない。糖尿病及び高血圧に罹患している以外は、患者は、彼らの年齢に相応の良好な健康状態でなければならない。既往症及び身体検査は、年齢に応じた正常範囲内でなければならず、万一異常であれば、治験担当医師の臨床的に有意でないとの見解を要する。臨床試験（示差的な、プロトロンビン及び部分トロンボプラスチン時間、血小板算定及び尿検査でのＣＢＣ、並びに血液化学検査パネル）は、正常であるか、異常な場合には臨床的に有意でないとの見解を要する。患者は、正常なＥＣＧを示すか、又は異常な場合には臨床的に有意でない有意でないとの見解を要する。
【００９１】
除外基準には、出血及び／又は浸出及び／又は眼底検査での鬱血乳頭により証明されるような、現に加速的な又は悪性の高血圧症であるか又は既往症（過去１２ヶ月）があることが、挙げられる。ＡＣＥ阻害剤で治療した際に顔面、唇、舌、声門又は喉頭の血管性浮腫の既往症を有する患者は除外した。選考時に１１４ｍｍＨｇより高い拡張期ＢＰ、及び／又は２００ｍｍＨｇより高い収縮期ＢＰを有した患者は除外した。プラシーボ導入期間終了時に同様の測定値を有した患者は、この試験のその後の参加を中止させた。プラシーボ導入期間中、徐脈（＜４５ｂｐｍ）の徴候又は１００ｂｐｍより高い安静時心拍数を有した患者はこの試験の次の段階に進ませず、その後の参加を中止させた。
【００９２】
除外基準には、うっ血性心不全、心臓性ショック、非管理下の不整脈、急性心筋炎若しくは心膜炎、有意な弁膜性若しくはうっ血性心疾患及び不安定狭心症のような、ＭＩ又は脳血管発作及び臨床的に有意な心臓の病状、に現に罹っている又は既往症（過去６ヶ月）があること；房室ブロック（第２度／第３度）若しくは洞不全症候群、又は早期興奮症候群と関連する心房性細動若しくは粗動に現に罹っている／既往症を含む他のあらゆる伝導欠損若しくは異常である、に現に罹っていること又は証拠があること；臨床的に有意な胃腸疾患、腎不全（血清クレアチニン：＞１１５μｍｏｌ／Ｌ）、肝臓病、又は電解質バランス（血清カリウム：＜３．５又は＞５．３ｍｍｏｌ／Ｌ、血清ナトリウム：＜１３６又は＞１４５ｍｍｏｌ／Ｌ）であること；気管支喘息又は慢性閉塞性肺疾患に現に罹っていること；又は、治験責任医師の見解で患者の参加がこの試験の妨げとなる、又は結果の変数を混乱させる、あらゆる臨床的に有意な随伴疾患に現に罹っていること、が挙げられる。
【００９３】
患者の参加がこの試験の妨げとなる、又は結果の変数を混乱させる、あらゆる臨床的に有意な随伴疾患に罹っている患者を除外した。患者は、このプロトコルの開始前の１２ヶ月間にアルコール乱用又は不法薬物使用の経歴を有していてはならない。患者は、末期疾患に罹患していてはならない。患者は、上腕囲が４１ｃｍ以下で、妊婦や授乳している女性ではなく、また出産適齢期の女性の場合は、適切に避妊する必要がある。この試験の前３０日以内に治験化合物での治療を受けていた患者は除外する。
【００９４】
以下の薬物の使用は、除外の理由となる（各々、この試験のプラシーボ導入期の前に薬物の使用は安全に中止しなければならず、このプロトコルが完了するまで差し控えなければならない）：すべての利尿薬及び抗高血圧薬（β遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、血管拡張薬、ＡＣＥ阻害剤を含む）、ＭＡＯ阻害剤、すべての抗不整脈薬、ジギタリス、主要な精神安定薬、抗うつ薬、シメチジン、コルチコステロイド、及び抗腫瘍薬、が挙げられる。患者には、インフォームドコンセントを要する。さらなる除外基準は、Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｐｒｅｓｃｒｉｂｉｎｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｖｉｔａｍｉｎ Ｂ６（PDR, 57, 2003; 590, 926, 1894, 3221, 3237）に挙げられているあらゆる（薬の）禁忌である。
【００９５】
治療スケジュール
表６は、クリニックでの試験用治療スケジュールを示すものである。実質的には、患者は全員、活性治療薬での治験を開始するのに適任となるように、規定の４週間でプラシーボ導入を完了する。その後、患者のうち適任者は、２５０ｍｇ／日のＰ５Ｐで治療を開始する。次の２週間、用量依存的な副作用を制限するのを条件として、１日１回ベースで当該用量を経口投与し、次いでＰ５Ｐの用量を５００ｍｇ／日まで徐々に増やしていく。再度、５００ｍｇ／日の用量レベルで２週間治療した後、用量依存的な副作用を制限するのを条件として、すべての患者に於いてＰ５Ｐのの用量を７５０ｍｇ／日まで徐々に増やし、次の２週間は、用量依存的な副作用を制限するのを条件とすることなく当該用量を維持した。その後、この試験の最終の４週間は、すべての患者をプラシーボ薬で治療した。いずれの患者の総試験期間も、１２回のクリニック訪問を含む、１４週間であった。この試験の開始前に抗脂質薬物療法を行っていた患者は、この試験を通して彼らの抗脂質投薬計画を継続した。
【００９６】
【表６】
【００９７】
試験及び測定値
以下の試験によって、試験参加者全員は定期的に評価された：
【００９８】
第一効能評価
・仰臥位拡張期血圧（ＳＵＤＢＰ）を、特定の間隔をあけて測定する、
・トリグリセリド、総コレステロール、ＬＤＬコレステロール、及びＨＤＬレベルを、特定の間隔をあけて測定する。
【００９９】
第二効能評価
・仰臥位拡張期血圧（ＳＵＤＢＰ）を、特定の間隔をあけて測定する、
・立位収縮期及び拡張期血圧（ＳＴＳＢＰ／ＳＴＤＢＰ）を、即時型及び遅延型で特定の間隔をあけて測定する。
【０１００】
安全性評価
・身体検査（完全型及び簡易型）、
・研究室に於ける評価：ＣＢＣ、全ビリルビン、クレアチニン、ＳＧＯＴ、ＳＧＰＴ、アルカリホスファターゼ、ＢＵＮ、血清グルコース、全タンパク質、電解質（ナトリウム、カリウム及び塩化物を含む）、血液脂質、葉酸、及び血清ホモシステインレベルを含む血液化学反応、並びに尿検査
・１２リード式ＥＣＧ（心電図）（解説付き）
・有害事象（訪問時ごとに記録）
・併用薬物（訪問時ごとに記録）
【０１０１】
効能評価
一般に、以下の薬効評価を実施する：
・仰臥位収縮期血圧（ＳＵＳＢＰ）
・仰臥位拡張期血圧（ＳＵＤＢＰ）
・立位（即時型）収縮期血圧（ＳＴｉＳＢＰ）
・立位（即時型）拡張期血圧（ＳＴｉＤＢＰ）
・立位（遅延型、２分）収縮期血圧（ＳＴｄＳＢＰ）
・立位（遅延型、２分）拡張期血圧（ＳＴｄＤＢＰ）
・トリグリセリドレベル
・総コレステロールレベル
・ＬＤＬコレステロールレベル
・ＨＤＬコレステロールレベル
【０１０２】
薬剤投与計画
全ての患者は、１日１回、朝食の１時間前に薬物治療を受ける。投薬時ごとに、以下の投薬レベルを考慮して処方された数の錠剤を水とともに経口摂取することとなる：
【０１０３】
＜試験薬＞ ＜薬剤投与計画＞
プラシーボ導入（PLACEBO LEAD-IN）
プラシーボ錠剤１錠（朝） ： ２５０ｍｇのＰ５Ｐのためのプラシーボ、１日１回
活性成分（ACTIVE）
Ｐ５Ｐの２５０ｍｇ錠剤１錠： ２５０ｍｇのＰ５Ｐ、１日１回（朝）
Ｐ５Ｐの２５０ｍｇ錠剤２錠： ５００ｍｇのＰ５Ｐ、１日１回（朝）
Ｐ５Ｐの２５０ｍｇ錠剤３錠： ７５０ｍｇのＰ５Ｐ、１日１回（朝）
プラシーボ終了（PLACEBO LEAD-OUT）
プラシーボ錠剤（朝） ： ２５０ｍｇのＰ５Ｐのためのプラシーボ、１日１回
【０１０４】
試験薬の第一用量は、診療所職員の監督下で投与する。以前に抗脂質療法を受けていた患者は、この試験を通して変わることなく彼らの抗脂質投薬計画を継続した。
【０１０５】
治療継続期間
適任と認められた後、患者は各々、計１４週間にわたってプラシーボ又は活性治療薬の投与を受ける。
【０１０６】
結果
表７に示すように、Ｐ５Ｐとスタチンの併用治療の患者は、１４週の試験の終了時に脂質プロファイルが改善されていた。平均して、Ｐ５Ｐとスタチンの併用療法によりトリグリセリドレベル及び総コレステロールが低下した。１人を除くすべての患者において、Ｐ５Ｐ−スタチン療法により、ＬＤＬレベルが低下し、ＨＤＬレベルが上昇し、ＬＤＬ：ＨＤＬ比が改善された。
【０１０７】
【表７】
【０１０８】
参照値
トリグリセリド： ＜１５０ｍｇ／ｄＬ 正常
総コレステロール： ＜２００ｍｇ／ｄＬ 正常
ＬＤＬコレステロール： ＜１３０ｍｇ／ｄＬ 正常
ＨＤＬコレステロール： ＞又は＝４０ｍｇ／ｄＬ 正常
コレステロール：ＨＤＬ コレステロール比：＜４．４ 正常
平均して、Ｐ５Ｐ及びスタチンを摂取した高血圧患者は、この試験の終了時に収縮期及び拡張期血圧も低下していた。
【実施例４】
【０１０９】
Ｐ５Ｐ−シンバスタチン治療は、高コレステロール血症のウサギの脂質プロファイルを改善する
この試験では、ウサギ高コレステロール血症モデルにおいて、Ｐ５Ｐ単独及びシンバスタチンとの併用で、潜在的抗アテローム生成効果を判定する。この試験では、アテローム動脈硬化性病変形成、脂質プロファイル（総コレステロール、ＬＤＬ、ＨＤＬ、トリグリセリド及び酸化ＬＤＬ）、ホモシステインレベル、及び様々な炎症マーカー（ＣＲＰ、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＩＦＮ−γ及びＴＮＦ−α）に対する、Ｐ５Ｐ及びシンバスタチンのそれぞれ単独並びにそれらの併用での効果を比較する。
【０１１０】
動物
２．０〜３．０ｋｇの雄ニュージーランド白ウサギ
動物の餌
標準コレステロール食は、Ｆｅｄｅｒａｔｅｄ Ｃｏ−ｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｌｉｍｉｔｅｄ（Saskatchewan）製のＣｏ−ｏｐ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｒａｂｂｉｔ Ｆｅｅｄである。２％コレステロール食は、Ｐｕｒｉｎａ Ｍｉｌｌｓ（USA）製のＴｅｓｔ Ｄｉｅｔ ０００９４５９ ＭＲａｂ／２％ Ｃｈｏｌ ３／１６である。
ウサギに標準コレステロール食及び２％コレステロール食を適宜給餌する。すべての動物が、血液試料採取後にチモシーキューブを摂取する。
【０１１１】
試験設計
この試験の開始前、ウサギを以下のグループのうちの１つに無作為に割り付ける（グループ当たり、ｎ＝９）：
グループ１： 標準コレステロール食（標準）
グループ２： 高コレステロール食（対照）
グループ３： 高コレステロール食 ＋ Ｐ５Ｐ １０ｍｇ／ｋｇ／日
グループ４： 高コレステロール食 ＋ シンバスタチン ５ｍｇ／ｋｇ／日
グループ５： 高コレステロール食 ＋ Ｐ５Ｐ １０ｍｇ／ｋｇ／日 ＋ シンバスタチン ５ｍｇ／ｋｇ／日
【０１１２】
合計８週間にわたって正常コレステロール食又は高コレステロール食をウサギに給餌する。正常コレステロールのウサギは、経鼻胃チューブにより、１日１回、１ｍＬのエタノール及び５ｍＬのＲＯ水で処置する。高コレステロールの動物は、経鼻胃チューブにより、１日１回、Ｐ５Ｐ（１０ｍｇ／ｋｇ）、シンバスタチン（５ｍｇ／ｋｇ）、又はＰ５Ｐとシンバスタチンの併用薬（Ｐ５Ｐ １０ｍｇ／ｋｇ；シンバスタチン ５ｍｇ／ｋｇ）のいずれかで処置する。Ｐ５Ｐは、溶液のｐＨが約７になるように５ｍＬの０．０５ＮのＮａＯＨ液に溶解する。シンバスタチンは、１ｍＬの無水エタノールに溶解する。
【０１１３】
（表７）
【０１１４】
０、２、４及び６週目にウサギの耳周辺の静脈から５ｍＬの血液を採取する。採血の前に、それらの動物を１ｍｇ／ｋｇのアセプロマジンで鎮静させる。採血後、血清を分離する。血清をアリコート（５００μＬ）して、様々な脂質（総コレステロール、ＬＤＬ、ＨＤＬ、トリグリセリル、酸化ＬＤＬ）及びサイトカイン（ＣＲＰ、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＩＦＮ−γ及びＴＮＦ−α）のアッセイに使用するまで−８０℃で冷凍しておく。
【０１１５】
８週間後、動物を麻酔処理し、１０ｍＬの血液を採取する。それらの動物を安楽死させ、心臓及び胸部大動脈を採取する。それらの心臓及び大動脈を液体窒素又はエタノール・ドライアイス浴で冷凍し、分析するまで−８０℃で保管する。
【０１１６】
時系列
【０１１７】
試験物質
Ｐ５Ｐ（ピリドキサール−５’−リン酸・一水和物）は、Ｓｉｇｍａ（Ｐ８２８７０）から購入する。シンバスタチンは、ＡＣＩＣ Ｆｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．から入手する。２つの試験化合物バイアルを、毎日各動物に提供する。第１バイアル（小）は、１ｍＬの無水エタノールで希釈する。第２バイアルは、５ｍＬのＲＯ水又は５ｍＬの０．０５ＮのＮａＯＨ液のいずれかで希釈する。各バイアルについての希釈剤をそのバイアルにはっきりと記す。試験溶液は、毎日動物に投与する直前に新たに調製する。Ｐ５Ｐ原液は、低照明条件下、４℃の冷蔵庫内で保管する。シンバスタチンは、製品推奨基準に従って保管する。個々の試験バイアルを低照明条件下、４℃の冷蔵庫内で保管する。
【０１１８】
（試験物質（複数を含む）の用量、投与経路及び継続期間）
ウサギを合計８週間にわたり１日１回、薬物を経口投与する。バイアル１（小；１ｍＬ）の内容物を最初に動物に与え、その後、バイアル２（大；５ｍＬ）の内容物を与える。試験化合物を投与した後に、５ｍＬのＲＯ水を追加で与える。
【０１１９】
結果
Ｐ５Ｐ及びＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤での治療は、結果として、ＬＤＬ及びトリグリセリドレベルを低下させ、ＨＤＬレベルを上昇させ、ホモシステインレベルを低下させ、一般に、心血管の健康状態をより良い状態にする。
【図面の簡単な説明】
【０１２０】
【図１】図１は、各ＣＹＰ阻害アッセイに於いてピリドキサール−５’−リン酸濃度の関数として測定した代謝産物（ＣＨＣ、７−ＨＣ、ＨＦＣ、フルオレセイン、ＡＨＭＣ及びキノリノール）の蛍光の減少を図示する線グラフ１（ａ）から１（ｆ）である。
【図２】図２は、ＣＹＰ１Ａ２の触媒活性（ＣＨＣへのＣＥＣの代謝）の阻害を、それぞれフラフィリン（Furafylline）及びＰ５Ｐの濃度関数として図示する線グラフ２（ａ）及び２（ｂ）である。
【図３】図３は、ＣＹＰ２Ａ６の触媒活性（７−ＨＣへのクマリンの代謝）の阻害を、それぞれトラニルシプロミン及びＰ５Ｐ濃度の関数として図示する線グラフ３（ａ）及び３（ｂ）である。
【図４】図４は、ＣＹＰ２Ｂ６の触媒活性（ＨＦＣへのＥＦＣの代謝）の阻害を、それぞれトラニルシプロミン及びＰ５Ｐ濃度の関数として図示する線グラフ４（ａ）及び４（ｂ）である。
【図５】図５は、ＣＹＰ２Ｃ８の触媒活性（フルオレセインへのＤＢＦの代謝）の阻害を、それぞれケルセチン及びＰ５Ｐ濃度の関数として図示する線グラフ５（ａ）及び５（ｂ）である。
【図６】図６は、ＣＹＰ２Ｃ９の触媒活性（ＨＦＣへのＭＦＣの代謝）の阻害を、それぞれスルファフェナゾール及びＰ５Ｐ濃度の関数として図示する線グラフ６（ａ）及び６（ｂ）である。
【図７】図７は、ＣＹＰ２Ｃ１９の触媒活性（ＣＨＣへのＣＥＣの代謝）の阻害を、それぞれトラニルシプロミン及びＰ５Ｐ濃度の関数として図示する線グラフ７（ａ）及び７（ｂ）である。
【図８】図８は、ＣＹＰ２Ｄ６の触媒活性（ＡＨＭＣへのＡＭＭＣの代謝）の阻害を、それぞれキニジン及びＰ５Ｐ濃度の関数として図示する線グラフ８（ａ）及び８（ｂ）である。
【図９】図９は、ＣＹＰ２Ｅ１の触媒活性（ＨＦＣへのＭＦＣの代謝）の阻害を、それぞれジエチルジチオカルバミン酸（ＤＤＴＣ）及びＰ５Ｐ濃度の関数として図示する線グラフ９（ａ）及び９（ｂ）である。
【図１０】図１０は、ＣＹＰ３Ａ４の触媒活性（ＨＦＣへのＢＦＣの代謝）の阻害を、それぞれケトコナゾール及びＰ５Ｐ濃度の関数として図示する線グラフ１０（ａ）及び１０（ｂ）である。
【図１１】図１１は、ＣＹＰ３Ａ４の触媒活性（キノリノールへのＢＱの代謝）の阻害を、それぞれケトコナゾール及びＰ５Ｐ濃度の関数として図示する線グラフ１１（ａ）及び１１（ｂ）である。
【図１２】図１２は、Ｐ５Ｐ（Ａ）及びプラシーボ（Ｂ）で治療した患者についての対数−正規分布に当てはめた曲線下面積ＣＫ−ＭＢ値を図示する線グラフである。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を用いる併用療法及びそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
２０００年の米国心臓協会（American Heart Association）によると、死因の３９．４％は、心血管性の疾患によるものであった。心疾患及び間接的には卒中を発現するリスクは、血中コレステロール値が上昇するにつれて着実に増大する。高い血中コレステロールレベルは、糖尿病発現のリスク増大も伴う。望ましい血中レベルは、２００ｍｇ／ｄＬ未満である。境界許容レベルは、２００〜２３９ｍｇ／ｄＬの範囲であり、２４０ｍｇ／ｄＬ又はそれ以上になるとリスクが高くなる。約１０２，３００，０００人のアメリカ人が、高コレステロール値を有しているとされている。
【０００３】
高コレステロール血症は、内在性及び外在性の血管作用薬に対して応答する、種々の血管の応答性に影響を及ぼすことが知られている。特に興味深いのは、例えば、５−ヒドロキシトリプタミン及びノルアドレナリンのような血管収縮薬に対する応答が増加し、また例えば、アセチルコリン及び窒素酸化物のような血管拡張薬に対する反応性が低下することである。動脈硬化の発現共にこれが、高血圧、卒中、再狭窄、遅発性静脈グラフト不全及び冠動脈疾患といった多数の心血管関連疾患の進行に重要な役割を果たしているのである。
【０００４】
現在、高コレステロール血症は、例えば主に、スタチン、胆汁酸塩捕捉剤、フィブラート又はナイアシン等の脂質低下薬で治療されている。スタチンは、恐らく利用可能な脂質低下薬のなかで最も有効なものであるが、例えば、プロテアーゼ阻害剤（例えば、ノルビル（norvir））、アセトアミノフェン、シクロスポリン、ミベフラジル、アゾール系殺菌薬、マクロライド系抗生物質及びワルファリン等のその他の薬物と組み合わせてスタチンを用いるのは、薬物間で有害な反応を起こすため制限されている。最も顕著な有害反応としては、肝臓での薬物の代謝を担う肝シトクロムＰ４５０酵素を阻害することが挙げられる。
【０００５】
対照的に、ビタミンＢ６（これも脂質低下特性を有する）は、有意な副作用を伴わず、耐性が高い薬物である（Ｂｒａｔｔｓｔｒｏｍらの「血漿ピリドキサール−５’−リン酸濃度が低下している８０歳男性において、ピロキシジン(pyroxidine)は、コレステロール及び低比重リポ蛋白を減少させ、抗トロンビンＩＩＩの活性を増大させる」Scand J Clin Lab Invest, 1990, 50:873）。幾つかのビタミンＢ６誘導体も脂質低下特性を有する。例えば、米国特許第６，０６６，６５９号には、高脂血症及びアテローム性動脈硬化症の治療のためのビタミンＢ６（ピリドキシン）、ピリドキサール及びピリドキサミン誘導体の使用についての教示があり、ドイツ国特許第２４６１７４２号Ｃ２には、高脂血症を治療するためのピリドキサール、ピリドキソール(pyridoxol)、及びピリドキサミン−５’−リン酸エステルの使用についての教示がある。ピリドキサール−５’−リン酸グルタミン酸マグネシウムを補給することによっても、脂質レベルが低下することが知られている（Ｋｈａｙｙａｌらの「実験的高コレステロール血症における血管反応性に対するピリドキサール−５’−リン酸グルタミン酸マグネシウムの効果」Drugs Exp Clin Res. 1998, 24: 29-40）。
【０００６】
脂質低下特性に加え、ビタミンＢ６及びその代謝産物、例えばピリドキサール−５’−リン酸、は、心血管性の疾患又は関連疾患、例えば心筋虚血及び虚血性再灌流障害、心筋梗塞、心肥大症、高血圧、うっ血性心不全、心筋梗塞後の心不全、アテローム性動脈硬化症を含む血管疾患、並びに凝血カスケードが活性化されている血栓及びプロトロンビンの状態に起因する疾患の治療に有用である。
【０００７】
ホモシステインレベルを減少させる目的でビタミンＢ６を含有させる、ビタミンＢ６（ピロキシジン）を任意にコレステロール低下薬と併用するといった教示が先行技術により開示されている。例えば、米国特許第６，５７６，２５６号には、レニン・アンジオテンシン系の阻害剤、アスピリン及び場合によりビタミンＢ６（ピリドキシン）をＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と併用することにより、心血管性のリスクが高い患者を治療する方法が開示されている。米国特許出願第２００３００４９３１４号には、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＡＣＥ阻害剤、アスピリン及び場合によりビタミンＢ６の組合せを含む、心血管性のリスクが高い患者を治療するための製剤が開示されている。米国特許出願第２００３００６８３９９号には、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、レニン・アンジオテンシン系の阻害剤、アスピリン及び場合によりビタミンＢ６の組合せを含む、心血管性のリスクが高い患者を治療するための経口投与可能な医薬剤形が開示されている。しかし、脂質低下薬としてのビタミンＢ６関連化合物とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を組み合わせて用いる併用療法は未だ存在しない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
スタチンを他の薬物と併用することによる治療上の相乗効果の可能性は、肝毒性のために限られたものとなっている。有害な薬物反応を誘発せず、薬物誘発性の肝毒性に侵される恐れのある人々に適した、心血管性の疾患及び糖尿病のような高コレステロール血症及び関連疾患を治療する、また、それらを予防するための併用療法は未だ存在しない。従って、スタチンに関する現行療法に於ける限界を克服する新規な医薬組成物及び治療方法が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
(発明の要約)
本発明は、（ａ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、（ｂ）ビタミンＢ６関連化合物、及び（ｃ）薬学的に許容される担体、を含む医薬組成物を提供する。
【００１０】
本発明の一態様において、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、プラバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン(rosuvastatin)、ベロスタチン(velostatin)、フルインドスタチン(fluindostatin)、及びこれらの混合物から成る群より選択される。
【００１１】
本発明の他の態様において、ビタミンＢ６関連化合物は、ピリドキサール、ピリドキサール−５’−リン酸、ピリドキサミン、ピリドキサールの３−アシル化類似体、ピリドキサール−４，５−アミナールの３−アシル化類似体、リン酸ピリドキシン類似体、及びこれらの混合物から成る群より選択される。
【００１２】
本発明は、（ａ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、（ｂ）ビタミンＢ６関連化合物、及び（ｃ）薬学的に許容される担体、を含んでなる医薬組成物の治療有効用量を投与することを含む、心血管性の疾患に罹患する恐れのある患者を治療するための方法も提供する。
【００１３】
一態様に於いて、本発明の方法は心血管性の疾患に罹患するリスクを有する患者を治療するためのものである。他の態様に於いては、本発明の方法は肝毒性に侵される恐れのある患者を治療するためのものである。
【００１４】
心血管性の疾患は、うっ血性心不全、心筋虚血、不整脈、心筋梗塞、虚血性脳卒中、出血性脳卒中、冠動脈疾患、高血圧症（高血圧）、アテローム性動脈硬化症（動脈の閉塞）、動脈瘤、末梢血管疾患（ＰＡＤ）、血栓性静脈炎（静脈の炎症）、心内膜の疾患、心筋の疾患、心臓炎、うっ血性心疾患、心内膜炎、虚血性心疾患、心臓弁膜症（心臓の血管の単数又は複数の弁膜の機能不全）、動脈硬化症（動脈の硬化）、急性冠症候群（ＡＣＳ）、深部静脈血栓症（ＤＶＴ）、川崎病、再狭窄、遅発性静脈グラフト不全及び心臓移植から成る群より選択することができる。
【００１５】
本発明は、（ａ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、（ｂ）ビタミンＢ６関連化合物、及び（ｃ）薬学的に許容される担体、を含む医薬組成物の治療有効用量を投与することを含む、糖尿病に罹患する恐れのある患者を治療するための方法も提供する。
【００１６】
本発明は、（ａ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、（ｂ）ビタミンＢ６関連化合物、及び（ｃ）薬学的に許容される担体、を含む医薬組成物の治療有効用量を投与することを含む、アルツハイマー病に罹患する恐れのある患者を治療するための方法も提供する。
【００１７】
本発明は、（ａ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、（ｂ）ビタミンＢ６関連化合物、及び（ｃ）薬学的に許容される担体、を含む医薬組成物の治療有効用量を投与することを含む、骨粗しょう症に罹患する恐れのある患者を治療するための方法も提供する。
【００１８】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の用量は、１日当たり０．１ｍｇ〜１０００ｍｇである。１日当たりの用量を、１０ｍｇとすることが可能である。
【００１９】
ビタミンＢ６関連化合物の用量は、１日当たり０．１〜５０ｍｇ／ｋｇである。１日当たりのビタミンＢ６関連化合物の用量を、１から１５ｍｇ／ｋｇとすることが可能である。
【００２０】
本発明は、ピリドキサール−５’−リン酸、ピリドキサールの３−アシル化類似体、ピリドキサール−４，５−アミナールの３−アシル化類似体、リン酸ピリドキシン類似体、及びこれらの混合物から成る群より選択されるビタミンＢ６関連化合物の治療有効量を投与することを含む、患者において高コレステロール血症を治療又は予防する方法をさらに提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
(発明の詳細な説明)
低比重リポ蛋白（ＬＤＬ）レベルの上昇と心血管性の疾患が発現するリスクとの因果関係は、十分に確立されている。ＬＤＬレベルの上昇が低下すれば、一過性の虚血性発作及び間接的には卒中を含む心血管事象の発症率、並びに死亡率が低下することが示された。最近では、ＬＤＬレベルの上昇は、糖尿病発現のリスク増大と関連づけられている。本発明者らは、スタチン及び特定のビタミンＢ６関連化合物の併用が、肝毒性の発生を実質的に伴わず相乗的に心血管性の疾患及び糖尿病のリスクを軽減することを見出した。
【００２２】
スタチンは、非常に有効な脂質低下薬である。しかし、スタチンの使用は、薬物間相互作用及び肝毒性をはじめとする多くの問題を伴う。本発明者らは、Ｐ５Ｐ（ピリドキサール−５’−リン酸）などのビタミンＢ６関連化合物が、それ自体、脂質レベルの改善にも有効であり、スタチン療法に伴う問題の改善にも有効であることを見出した。
【００２３】
本発明者らは、スタチンとビタミンＢ６関連化合物の併用が、有害な薬物間相互作用を伴わずに相乗的に脂質を低下させることを見出した。スタチンを他の薬物と併用すると肝ＣＹＰ−４５０を阻害する薬物間相互作用が生じる。この種の酵素は主として肝臓における薬物の代謝に関与するものである。Ｐ５Ｐ及び関連化合物は、多数の酵素の補酵素であることから、これらの肝酵素を阻害せず、従って、スタチンの代謝に伴う負の作用を増幅させない。
【００２４】
本発明者らは更に、ビタミンＢ６関連化合物の併用投与が、スタチンが誘発する肝毒性の軽減を助長することを見出した。例えば、スタチン療法中には、肝毒性の可能性があることを示す、アラニントランスフェラーゼマーカーの増加が観察された。一方、Ｐ５Ｐ及び関連化合物は、肝臓中のアラニントランスフェラーゼレベルを上昇させず、それ故、それら自体、肝毒性を起こすものではない。そして、スタチンと併用すると、Ｐ５Ｐ及び関連化合物は、スタチン治療に一般に伴う肝毒性の発症及び重篤度の悪化を防ぎ、効果的な治療をもたらす。
【００２５】
Ｐ５Ｐ及び関連化合物の併用投与は、肝毒性に加え、手術の結果を向上させ、また、ＰＣＩ（経皮的冠動脈形成術）後の心筋障害の発症及び重症度を低下させる。
【００２６】
さらに、本発明の医薬組成物は、心血管性の疾患及び糖尿病のリスクを軽減する。本発明の医薬組成物は、アルツハイマー病及び骨粗しょう症のリスクを軽減するためにも使用することができる。
【００２７】
アルカリホスファターゼに関して言えば、Ｐ５Ｐ及び関連化合物が、当該化合物の天然基質になっている。アルカリホスファターゼは骨の鉱質形成に関与し、Ｐ５Ｐとアルカリホスファターゼとの関連性は、特に、低ホスファターゼ血症の研究に関する文献に記載されている。血清中アルカリホスファターゼの低いレベル及び一連の骨格奇形は、低ホスファターゼ血症の特徴である。Ｐ５Ｐのレベルを上昇させると当該疾患は改善される。一方で、アルカリホスファターゼを含む骨代謝回転マーカーの血漿レベルは、対照の患者に較べてスタチン治療を施した患者のほうが低いレベルであったという研究結果が示された。従って、スタチン及びビタミンＢ６関連化合物の併用は、骨代謝回転を効果的に調節する。
【００２８】
分泌型ホスホリパーゼＡ２（ＰＬＡ２）に関して言えば、スタチンは、脂質低下特性に加えてＰＬＡ２レベルを低下させることが示された（Ｗｉｋｌｕｎｄらの「血漿中の炎症性マーカーに対するシンバスタチン及びアトルバスタチンの効果」（J. Intern Med., 2002, 251: 338-347））。ＰＬＡ２は、冠動脈性心疾患の強力な単独のリスクファクターであるとされており（Ｃａｍｅｊｏらの「血管疾患におけるホスホリパーゼＡ２」（Circ Res. 2001, 89: 298-304 at 298））、また、炎症バイオマーカーであるとも考えられている。ＰＬＡ２は、リポ蛋白及び細胞膜中に存在するグリセロアシルリン脂質中のｓｎ−２エステル結合を触媒作用で加水分解して、非エステル型脂肪酸及びリゾリン脂質を形成する。
【００２９】
ＰＬＡ２は、心血管性の疾患リスクを増大させる幾つかのプロセスにおいて一定の役割を果たす。ＰＬＡ２は、リポ蛋白の循環を改変し、心血管性の疾患のリスク増大に関連するＬＤＬ粒子の形成を誘導する（Ｃａｍｅｊｏら、２００１、ｐ．２９８）。動脈壁において、ＰＬＡ２は、基質に結合したリポ蛋白の凝集及び融合を誘導し、そして、さらに基質プロテオグリカンに対するそれらの結合強度を増大させる。ＰＬＡ２は、血管収縮及び血小板粘着を促進するトロンボキサンにシクロオキシゲナーゼによって変換されるアラキドン酸を、触媒作用により細胞膜から放出させる。アラキドン酸は、シクロオキシゲナーゼによって、炎症、更に心血管性の疾患リスクファクターを媒介するプロスタグランジンに変換される。プロスタグランジン及びその他の炎症媒介因子は、コレステロール恒常性及び凝固をはじめとする多数のプロセスに影響を及ぼす。
【００３０】
Ｐ５Ｐ、ビタミンＢ６代謝産物は、ＰＬＡ２活性化によるアラキドン酸放出、の抑制に関係している（Ｋｒｉｎｓｈｎａｍｕｒｔｈｉ及びＫａｋｋａｒの「ヒト血小板凝集、密顆粒放出及びトロンボキサンＢ２生成に対するピリドキサール−５’−リン酸（ＰＡＬＰ）の効果−シッフ塩基形成の役割」（Thromb Haemost. 1982, 48: 136））。従って、スタチンとビタミンＢ６関連化合物の併用は、ＰＬＡ２レベルを有益に調節する。
【００３１】
ビタミンＢ６関連化合物を、コレステロール及びＰＬＡ２を低下させるための活性物質としてスタチンと併用したのは、本発明者らが初めてである。本発明者らは、ビタミンＢ６関連化合物の脂質低下特性及びＰＬＡ２阻害特性が、ビタミンＢ６及び以前に開示された他のビタミンＢ６誘導体のものより有意に優れていることを見出した（米国特許第６，０６６，６５９号及びドイツ国特許第２４６１７４２号Ｃ２を参照されたい）。Ｐ５Ｐは、ピロキシジンと比較してインビボで４０倍高い効能がある。本発明者らは、スタチン及びビタミンＢ６関連化合物の心血管保護効果が、それらを併用で投与したとき、相乗されることも見出した。さらに、本発明者らは、スタチン及びビタミンＢ６関連化合物を併用投与した場合に有害な反応を起こさないことを見出した。ビタミンＢ６関連化合物は、肝ＣＹＰ酵素を阻害せず、肝トランスアミナーゼを増加させない。
【００３２】
これらの発見に鑑みて、本発明は、心血管性の疾患及び糖尿病のリスクを減少させるための医薬組成物及びそれらの使用を提供する。本発明の医薬組成物は、心血管性の疾患のリスクを低減させるのに、現在利用可能な併用療法に較べてより効果的である。本発明の医薬組成物は、リポ蛋白、ホモシステイン、血管収縮、血小板凝集及び炎症をはじめとする多数のリスクファクターを改善する。さらに、本発明の医薬組成物は、肝毒性を誘導しない。本発明の医薬組成物は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ビタミンＢ６関連化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含んで成る。
【００３３】
使用可能なＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の例には、プラバスタチン（Ｐｒａｖａｃｈｏｌ（登録商標））、ロバスタチン（Ｍｅｖａｃｏｒ（登録商標））、フルバスタチン（Ｌｅｓｃｏｌ（登録商標））、アトルバスタチン（Ｌｉｐｉｔｏｒ（登録商標））、シンバスタチン（Ｚｏｃｏｒ（登録商標））、ロスバスタチン（Ｃｒｅｓｔｏｒ（登録商標））、ベロスタチン、及びフルインドスタチンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、シンバスタチンである。「ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤」という用語は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害活性を有する化合物の薬学的に許容される塩、エステル及びラクトン形態すべてを含むものとする。
【００３４】
使用可能なビタミンＢ６関連化合物の例には、ピリドキサール−５’−リン酸（Ｐ５Ｐ）、ピリドキサール、及びピリドキサミンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。同様に使用することができる他のビタミンＢ６関連化合物には、米国特許第６，５８５，４１４号及び米国特許出願第２００３１１４４２４号に開示されているような、ピリドキサールの３−アシル化類似体、ピリドキサール−４，５−アミナールの３−アシル化類似体、及びリン酸ピリドキシン誘導体が挙げられる。前記特許は、両方とも参照して、本明細書に取り込む。好ましくは、ビタミンＢ６関連化合物はＰ５Ｐである。
【００３５】
ピリドキサールの３−アシル化類似体は、
【化０１６】
[式中、
Ｒ１は、アルキル又はアルケニル（この場合のアルキルは、窒素、酸素又は硫黄が割り込んでいてもよく、及び非置換又はその末端炭素がヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルコキシアルカノイル、アルコキシカルボニルで置換されていてもよい）であるか、
Ｒ１は、ジアルキルカルバモイルオキシ、アルコキシ、ジアルキルアミノ、アルカノイルオキシ、アルカノイルオキシアリール、アルコキシアルカノイル、アルコキシカルボニル又はジアルキルカルバモイルオキシであるか、又は
Ｒ１は、アリール、アリールオキシ、アリールチオ又はアラルキル（この場合のアリールは、アルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ又はアルカノイルオキシにより置換されていてもよい）である］
を含む。
【００３６】
ピリドキサール−４，５−アミナールの３−アシル化類似体は、
【化０１７】
［式中、
Ｒ１は、アルキル又はアルケニル（この場合のアルキルは、窒素、酸素又は硫黄が割り込んでいてもよく、及び非置換又はその末端炭素がヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルコキシアルカノイル、アルコキシカルボニルで置換されていてもよい）であるか、
Ｒ１は、ジアルキルカルバモイルオキシ、アルコキシ、ジアルキルアミノ、アルカノイルオキシ、アルカノイルオキシアリール、アルコキシアルカノイル、アルコキシカルボニル又はジアルキルカルバモイルオキシであるか、又は
Ｒ１は、アリール、アリールオキシ、アリールチオ又はアラルキル（この場合のアリールは、アルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ又はアルカノイルオキシにより置換されていてもよい）であり、
Ｒ２は、第二級アミノ基である］
を含む。
【００３７】
リン酸ピリドキシン類似体は、
【化０１８】
［式中、
Ｒ１は、水素又はアルキルであり、
Ｒ２は、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ３又は−ＣＯ２Ｒ６（この場合のＲ６は、水素、アルキル、アリールである）であるか、又は
Ｒ２は、−ＣＨ２−Ｏ−アルキル（この場合のアルキルは、Ｒ１の代わりに３位の酸素に共有結合している）であり、
Ｒ３は、水素であり、Ｒ４は、ヒドロキシ、ハロ、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルキルアミノ又はアリールアミノであるか、又は
Ｒ３及びＲ４は、ハロであり、及び
Ｒ５は、水素、アルキル、アリール、アラルキル又は−ＣＯ２Ｒ７（この場合のＲ７は、水素、アルキル、アリール又はアラルキルである）である］、
【００３８】
【化０１９】
［式中、
Ｒ１は、水素又はアルキルであり、
Ｒ２は、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＯ２Ｒ５（この場合のＲ５は、水素、アルキル、アリールである）であるか、又は
Ｒ２は、−ＣＨ２−Ｏ−アルキル（この場合のアルキルは、Ｒ１の代わりに３位の酸素に共有結合している）であり、
Ｒ３は、水素、アルキル、アリール又はアラルキルであり、
Ｒ４は、水素、アルキル、アリール、アラルキル又は−ＣＯ２Ｒ６（この場合のＲ６は、水素、アルキル、アリール又はアラルキルである）であり、
ｎは、１から６である］、及び
【００３９】
【化０２０】
［式中、
Ｒ１は、水素又はアルキルであり、
Ｒ２は、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ３又は−ＣＯ２Ｒ８（この場合のＲ８は、水素、アルキル、アリールである）であるか、又は
Ｒ２は、−ＣＨ２−Ｏ−アルキル（この場合のアルキルは、Ｒ１の代わりに３位の酸素に共有結合している）であり、
Ｒ３は、水素であり、Ｒ４は、ヒドロキシ、ハロ、アルコキシ又はアルカノイルオキシであるか、又は
Ｒ３及びＲ４は一緒になって、＝Ｏを形成していてもよく、
Ｒ５及びＲ６は、水素であるか、又は
Ｒ５及びＲ６は、ハロであり、
Ｒ７は、水素、アルキル、アリール、アラルキル又は−ＣＯ２Ｒ８（この場合のＲ８は、水素、アルキル、アリール又はアラルキルである）である］
を含む。
【００４０】
本発明は、特定の剤形、担体等に限定されず、変化し得るものと理解されたい。本明細書で用いる専門用語は、単に特定の態様を説明するためのものであり、何ら本発明を限定するものでないことも理解されたい。
【００４１】
本明細書に記載する化合物のいくつかは、１つ又はそれ以上の不斉中心を含有するが、これは、エナンチオマー、ジアステレオマー、及び（Ｒ）−又は（Ｓ）−のような絶対立体化学の表現で定義することができる他の立体異性体を生じさせるものである。本発明は、ジアステレオマー及びエナンチオマーとして可能なもの並びにそれらのラセミ体及び光学的に純粋な形態すべてを包含するものとする。光学的に活性な（Ｒ）−及び（Ｓ）−異性体は、キラル出発原料（synthons）若しくはキラル試薬を使用して調製することができ、又は従来どおりの技法を使用して分割することができる。本明細書に記載する化合物が、オレフィン性二重結合又は他の幾何学的に対称な中心を含有する場合、特に定めがない限り、それらの化合物は、（Ｅ）−幾何異性体と（Ａ）−幾何異性体の両方を含むことを意味する。同様に、すべての互変異性形を含むことを意味する。
【００４２】
本明細書及び添付の特許請求の範囲において用いる単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、その文脈に於いてはっきりと限定されていない限り、複数の指示対象を包含する。従って、例えば、「活性物質（an active agent）」又は「薬理活性物質（an pharmacologically active agent）」というのは、単一の活性物質及び２つ又はそれ以上の異なる活性物質の組合せを包含し、「担体（a carrier）」というのは、単一の担体及び２つ又はそれ以上の担体の混合物などを包含する。
【００４３】
本明細書に於いて、「薬学的に許容される担体」又は「薬学的に許容される塩」等の「薬学的に許容される」とは、生物学的かどうかに如何に関わらず望ましくない物質ではないもの、即ち、望ましくない生物学的作用を一切生じることなく、またそれを含んでいる組成物のその他の何れの成分とも有害に相互作用することなく、患者に投与する医薬組成物に組み込むことができる物質を意味する。
【００４４】
本明細書で用いる「担体」又は「媒体」は、薬物投与に適した薬学的に許容される従来の担体材料を指し、また、非毒性で、医薬組成物又は薬物送達系の他の成分と有害に相互作用しない、当該技術分野公知の如何なるものをも包含する。
【００４５】
薬物又は薬理活性物質の「有効」量又は「治療有効量」とは、非毒性であるが、望ましい効果を提供する薬物又は薬剤の充分な量を意味する。本発明の併用療法に於いて、併用剤の一成分の「有効量」とは、当該併用剤のその他の成分と併用した場合に望ましい効能を提供するのに効果的である当該化合物の量である。「有効」である量は、年齢及び個人の全身の健康状態並びに特定の活性物質（単数又は複数）等により、患者ごとに異なる。従って、常に正確な「有効量」を特定することができるとは限らないが、当業者であれば通常の実験法により、個々患者に対しての適切な「有効」量を決定することができる。
【００４６】
本明細書で用いる「心血管性の疾患のを軽減する」及び「心血管性の疾患リスクの軽減」という用語は、心血管性の事象の発症率上昇に関連する潜在的な原因又はバイオマーカーの低減又は排除を意味する。
【００４７】
本明細書で用いる「心血管性の疾患」とは、心臓の血管に関するあらゆる疾患を意味する。心血管性の疾患の例には、うっ血性心不全、心筋虚血、不整脈、心筋梗塞、虚血性脳卒中、出血性脳卒中、冠動脈疾患、高血圧症（高血圧）、アテローム性動脈硬化症（動脈の閉塞）、動脈瘤、末梢血管疾患（ＰＡＤ）、血栓性静脈炎（静脈の炎症）、心内膜の疾患、心筋の疾患、心臓炎、うっ血性心疾患、心内膜炎、虚血性心疾患、心臓弁膜症（心臓の血管の単数又は複数の弁膜の機能不全）、動脈硬化症（動脈の硬化）、急性冠症候群（ＡＣＳ）、高コレステロール、深部静脈血栓症（ＤＶＴ）、川崎病、再狭窄、遅発性静脈グラフト不全及び心臓移植が挙げられる。
【００４８】
本明細書で用いる「糖尿病のリスクを軽減する」及び「糖尿病リスクの軽減」という用語は、インスリン抵抗性、前糖尿病及び糖尿病の発症率上昇に関連する潜在的な原因又はバイオマーカーの低減又は排除を意味する。
【００４９】
本明細書で用いる「ビタミンＢ６関連化合物」は、ビタミンＢ６前駆体、代謝産物、誘導体又は類似体の何れをも意味するが、（１）ビタミンＢ６（ピロキシジン）、（２）ドイツ国特許第２４６１７４２号Ｃ２に開示されているピリドキサール、ピリドキソール及びピリドキサミンの５’−リン酸エステル、並びに（３）米国特許第６，０６６，６５９号に開示されているピリドキシン、ピリドキサール及びピリドキサミン誘導体は、明確に除外される。
【００５０】
本明細書で用いる「肝毒性」は、薬物誘発性の肝損傷を包含する。
【００５１】
本発明の医薬組成物は自体公知の手法で、例えば従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠化、粉末化、乳化、カプセル化、封入又は凍結乾燥プロセスにより、製造することができる。
【００５２】
従って、本発明に基づいて使用する医薬組成物は、活性化合物を薬学的に使用可能な製剤にするのを促進する賦形剤及び助剤を含む１つ又はそれ以上の生理学的に許容される担体を使用して、従来の手法で製剤化することができる。適切な剤形は、選択される投与経路に依存する。
【００５３】
注射用に、本発明の薬剤は、水溶液、好ましくは、例えばハンクス溶液、リンガー溶液又は生理食塩緩衝液等の生理的に適合する緩衝液に製剤化することができる。
【００５４】
経口投与用には、活性化合物を当該技術分野で周知の薬学的に許容される担体と組み合わせることにより容易に製剤化することができる。このような担体により、本発明の化合物は、治療を受ける患者が経口摂取するための錠剤、ピル、糖衣錠、カプセル、液剤、ゲル、シロップ、スラリー及び懸濁液等に製剤化できる。経口使用のための医薬製剤は、固体賦形剤により得ることができ、必要により、適した助剤を添加し、得られた混合物を場合によっては粉砕し、その顆粒混合物を処理して錠剤又は糖衣錠のコアを得ることができる。適した賦形剤は、特に、充填剤、例えば糖（ラクトース、スクロース、マンニトール又はソルビトールを含む）又はセルロース製剤（例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び／又はポリビニルピロリドン）である。架橋ポリビニルピロリドン、寒天又はアルギン酸若しくはアルギン酸ナトリウムのような塩等の崩壊剤を必要に応じて添加してもよい。
【００５５】
好ましくは、本発明の医薬組成物は、経口投与される。好ましい経口剤形は、各活性物質の治療有効単位用量を含有し、この場合の単位用量は、１日１回の経口投与に適する。何れの活性物質の治療有効単位用量も、当業者及び本明細書の開示から明らかである多数の因子に依存する。特に、これらの因子としては、投与される化合物の素性、剤形、投与経路、患者の性別、年齢及び体重、そして治療する症状の重篤度、並びに胃腸管、肝胆道系及び腎系を冒している併存疾患の存在が挙げられる。投薬量及び毒性の判定方法は当該技術分野で周知のものであり、一般には先ず動物で試験し、動物で有意な毒性が観察されなければ、人間に対して行うものである。投薬量の適切さは、ＬＤＬレベル、ＨＤＬレベル、総コレステロールレベル、トリグリセリドレベル及びホモシステインレベルをモニターすることにより評価することができる。少なくとも２〜４週間の治療後、投与した量でＬＤＬリポ蛋白及びホモシステインレベルが正常又は許容可能レベルに低下しない場合には、用量を増やすことができる。
【００５６】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤についての治療有効単位用量は、１日当たり０．１ｍｇ〜１０００ｍｇである。特定のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤に適した投薬範囲は、当該技術分野公知である。一般的には、その単位用量は、１日当たり５、１０、２０、４０及び８０ｍｇである。用いられるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、シンバスタチンの場合、好ましい単位用量は、１日当たり１０ｍｇである。他のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤についての好ましい単位用量は、１日当たり２０ｍｇである。
【００５７】
ビタミンＢ６関連化合物についての好ましい治療上有効な単位用量は、１日当たり体重１ｋｇにつき０．１〜５０ｍｇである。さらに好ましくは、単位用量は、１日当たり体重１ｋｇにつき１〜１５ｍｇである。
【００５８】
本発明は、ビタミンＢ６関連化合物の治療有効用量を投与することを含む、患者において高コレステロール血症を治療又は予防する方法もまた提供し、この場合のビタミンＢ６関連化合物は、ピリドキサール−５’−リン酸、ピリドキサールの３−アシル化類似体、ピリドキサール−４，５−アミナールの３−アシル化類似体、リン酸ピリドキシン類似体又はこれらの混合物である。
【００５９】
例示的な態様に基づいて本発明を説明してきたが、本発明はこれらの態様の細部にわたって限定されるものではなく、当業者であれば様々な改変及び変更を行うことができるものと理解されたい。このような改変及び変更の全ては、添付の特許請求の範囲に包含されるものである。
【実施例１】
【００６０】
ＣＹＰ活性に対するＰ５Ｐの効果
肝シトクロム酵素の活性に対するＰ５Ｐの阻害効果をインビトロで試験した。ＣＹＰ阻害アッセイでは、バキュロウイルス発現ベクターを使用して対応するヒトＣＹＰのｃＤＮＡから発現させた個々のＣＹＰサブタイプ（ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ａ６、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｅ１又はＣＹＰ３Ａ４）を各々が発現している昆虫細胞から調製したミクロソーム（Ｓｕｐｅｒｓｏｍｅｓ（登録商標）（Gentest Corp., Woburn, MA））を使用した。これらのミクロソームには、補足的なｃＤＮＡ発現ヒト還元酵素及び／又はシトクロムｂ５（Gentest Corp.）も組み込んだ。これは、これらの酵素が、ＣＹＰの活性を刺激して、１回の反応に必要な酵素の量を減少させることができるからである。これらのアッセイでは、それらのミクロソームを特異的ＣＹＰ基質とともにインキュベートした後、蛍光代謝産物の形成を蛍光検出によりモニターした。２つのＣＹＰ基質（７−ベンジルオキシ−４−トリフルオロメチルクマリン（ＢＦＣ）及び７−ベンジルオキシクマリン（ＢＱ））をＣＹＰ３Ａ４について試験した。これは、この酵素が複合的な阻害動態を示すことは証明されていたためである。反応（０．２ｍＬ）は、９６ウエルマイクロタイタプレートを用いて、ＮＡＤＰＨ再生系［ＮＡＤＰ＋、グルコース−６−リン酸（Ｇ６Ｐ）、グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ（Ｇ６ＰＤＨ）］及びＭｇＣｌ２の存在下、３７℃で行った。各酵素についてのピリドキサール−５’−リン酸による代謝産物形成の阻害を、ピリドキサール−５’−リン酸が存在しない状態（０μＭ）及び０．０１６９〜３７．０μＭ存在する状態で試験した。酵素選択的阻害剤も、陽性対照として各アッセイにおいて８通りの濃度で試験した。測定は全て２回実施した。ＣＹＰ２Ｃ１９及びＣＹＰ３Ａ４を除くすべてのＣＹＰサブタイプアッセイについて使用した試薬溶液は、ＭＢＤＩにより調製した。ＣＹＰ２Ｃ１９及びＣＹＰ３Ａ４については、Ｇｅｎｔｅｓｔ Ｃｏｒｐ．から購入した完全試薬キット（ＣＹＰ２Ｃ１９／ＣＥＣ：Ｃａｔ．Ｎｏ．ＨＴＳ−４０００、Ｌｏｔ ＮＯ．１；ＣＹＰ３Ａ４／ＢＦＣ：Ｃａｔ．Ｎｏ．ＨＴＳ−１０００、Ｌｏｔ Ｎｏ．１）を使用して、アッセイを実施した。
【００６１】
すべての酵素についてのアッセイは、以下の手法で行った：
ＮＡＤＰＨ再生系、適切な緩衝液及び媒体、阻害剤（陽性対照）溶液又は試験化合物（ピリドキサール５’−リン酸）溶液を９６ウエルマイクロタイタプレートに分注した。８通りの濃度の阻害剤及び試験化合物を、連続３倍希釈により試験した。後者の混合物を０．１ｍＬ／ウエル含むマイクロタイタープレートをインキュベーター内で３７℃に予熱した。緩衝液、ミクロソーム及び基質の溶液を別に調製し、ｖｏｌｔｅｘで混合して、タンパク質を分散させた。予熱したＮＡＤＰＨ再生系、緩衝液及び阻害剤溶液を含むマイクロタイタープレートのウエルに、ミクロソーム／基質溶液（０．１ｍＬ）を添加することにより、反応を開始させた。指定された時間インキュベーションした後、０．０７５ｍＬのＳＴＯＰ溶液（下記参照）を添加することにより、反応を停止させた。ブランク（バックグラウンドノイズ）試料も、ミクロソーム／基質混合物をＮＡＤＰＨ再生系に添加する前に、停止のためのＳＴＯＰ溶液を添加して、アッセイした。形成された代謝産物の量を、各代謝産物を測定するために最適化された励起及び発光フィルタを用いた蛍光プレートリーダーで蛍光を検出することにより定量した。
【００６２】
ＣＹＰ阻害アッセイを実施する前に、上記のアッセイで測定された代謝産物の蛍光に対するピリドキサール−５’−リン酸の効果を評価した。代謝産物の蛍光は、ピリドキサール−５’−リン酸が存在しない状態（０μＭ）及び０．４５７〜１０００μＭ存在する状態で測定（各濃度に付き２回）した。測定された濃度及び代謝産物は、１μＭの３−シアノ−７−ヒドロキシクマリン（ＣＨＣ）、２．５μＭの７−ヒドロキシクマリン（７−ＨＣ）、２．５μＭの７−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチルクマリン（ＨＦＣ）、０．１μＭのフルオレセイン、１０μＭの３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］−７−ヒドロキシ−４−メチルクマリン（ＡＨＭＣ）及び１０μＭのキノリノールであった。使用された代謝産物の濃度は、ＣＹＰ阻害アッセイにおいて形成された代謝産物の予想最高濃度（すなわち、阻害剤が存在しない状態で基質をそのＣＹＰサブタイプとともにインキュベートして測定した代謝産物の濃度）に基づくものであった。ＣＨＣは、ＣＹＰ１Ａ２及びＣＹＰ２Ｃ１９アッセイにおいて測定された蛍光代謝産物である。７−ＨＣは、ＣＹＰ２Ａ６アッセイにおいて測定された蛍光代謝産物であり、ＨＦＣは、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｅ１及びＣＹＰ３Ａ４（基質としてＢＦＣ）アッセイにおいて測定された蛍光代謝産物であり、並びにフルオレセインは、ＣＹＰ２Ｃ８アッセイにおいて測定された代謝産物である。ＡＨＭＣは、ＣＹＰ２Ｄ６において測定された代謝産物であり、キノリノールは、ＣＹＰ３Ａ４（基質としてＢＱ）アッセイにおいて測定されたものである。
【００６３】
ピリドキサール−５’−リン酸溶液：ピリドキサール−５’−リン酸・一水和物（Ｐ５Ｐ、Ｌｏｔ Ｎｏ．００００１４４８）は、粉末として供給された。すべてのピリドキサール−５’−リン酸溶液の濃度は、０．９０１９の力価（potency factor）について補正した無水分子量（２４７．１５ｇ／ｍｏｌ）に基づくものである。
【００６４】
代謝産物の蛍光に対するピリドキサール−５’−リン酸の効果を判定するために、５０ｍＭの濃度のピリドキサール−５’−リン酸の原液を、蒸留水中で新たに調製した。ピリドキサール−５’−リン酸は水溶液の場合、酸性を示すので、そのｐＨを１ＮのＮａＯＨでｐＨ７．０に調整した。ピリドキサール−５’−リン酸の溶液をマイクロタイタプレートのウエルに添加した。５０倍希釈で１０００μＭから始め、次いで、３３３、１１１、３７．０、１２．３、４．１２、１．３７及び０．４５７μＭまで連続３倍希釈した。
【００６５】
ＣＹＰサブタイプ阻害アッセイ用に、５０ｍＭの濃度のピリドキサール−５’−リン酸の原液を蒸留水で新たに調製した（１ＮのＮａＯＨでｐＨ７．０に調整した）。このピリドキサール−５’−リン酸の溶液を、蒸留水で１１１μＭに希釈し、次いで３７．０μＭから順に１２．４、４．１２、１．３７、０．４５７、０．１５２、０．０５０８及び０．０１６９μＭまで連続３倍希釈してマイクロタイタプレートのウエルに添加した。
【００６６】
データ分析
各化合物の存在下及び非存在下（媒体対照）で蛍光シグナルを２回測定した平均を計算し、バックグランドノイズについて補正した。阻害率は、化合物の存在下及び非存在下で補正された蛍光シグナルの差を化合物の非存在下に補正された蛍光シグナルで割り、１００％を掛けることにより計算した。形成された代謝産物を５０％阻害（ＩＣ５０）した、阻害剤又はピリドキサール−５’−リン酸の濃度を（必要に応じて）ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウエア（Version 3.00, GraphPad Software Inc., San Diego, CA）を使用して、阻害（％）：対数濃度データの非線形回帰分析（Ｓ字形の用量応答曲線）により計算した。
【００６７】
結果
ＣＹＰ阻害剤アッセイにおいて測定された様々な代謝産物の蛍光に於けるピリドキサール−５’−リン酸の効果を判定した。図１に示されるように、ピリドキサール−５’−リン酸は、これらのアッセイにおいて測定した６つの代謝産物うちの５つ（ＣＨＣ、７−ＨＣ、７−ＨＦＣ、ＡＨＭＣ及びキノリノール）の蛍光を、３７μＭより高い濃度で有意に消失（低減）させた。フルオレセイン（ＣＹＰ２Ｃ８酵素によるジベンジルフルオレセインの代謝後に測定された代謝産物）の蛍光の値は、ピリドキサール−５’−リン酸（１０００μＭ以下）による影響を受けなかった。ＣＹＰ触媒活性に対するピリドキサール−５’−リン酸の阻害効果を、０．０１６９〜３７μＭの濃度範囲で試験した。
【００６８】
公知の阻害剤及びピリドキサール−５’−リン酸とＣＹＰサブタイプ（ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ａ６、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｅ１及びＣＹＰ３Ａ４）の各々とのインキュベーションの結果を、図２〜図１１にグラフで示す。様々なＣＹＰ阻害剤について観測されたＩＣ５０値は、（ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ａ６、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｄ６及びＣＹＰ２Ｅ１についての）アッセイの検証に際して本発明者らの研究室で以前に得た値に類似しており、（ＣＹＰ２Ｃ１９及びＣＹＰ３Ａ４アッセイキットについては）供給業者が測定した値に類似している（表１）。これらのデータは、いずれのアッセイにおいても酵素活性が損なわれなかったことを示している。
【００６９】
【表１】
【００７０】
試験した濃度範囲（０．０１６９〜３７．０μＭ）に於いて、ピリドキサール−５’−リン酸は、７つのＣＹＰ酵素：ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ａ６、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｄ６及びＣＹＰ２Ｅ１の触媒活性を阻害しなかった（それぞれ、図２、３、４、５、６、８及び９）。しかし、ピリドキサール−５’−リン酸は、ＣＹＰ２Ｃ１９及びＣＹＰ３Ａ４酵素サブタイプの代謝活性を阻害した（図７、１０及び１１）。ピリドキサール−５’−リン酸の効能は、ＣＹＰ２Ｃ１９及びＣＹＰ３Ａ４酵素サブタイプについては比較的類似していた（ＩＣ５０値はそれぞれ、約３３μＭ及び約３７μＭ）。ピリドキサール−５’−リン酸は、基質がＢＦＣであるＣＹＰ３Ａ４酵素が介在する代謝を、基質ＢＱに於ける代謝（ＩＣ５０＞３７μＭ）よりわずかに大きく（ＩＣ５０≒３７μＭ）に阻害するようである（それぞれ、図１０及び１１）。ピリドキサール−５’−リン酸及び公知の阻害剤についてのＩＣ５０値の概要を図１２に示す。
【００７１】
結論
化合物ピリドキサール−５’−リン酸は、試験した濃度範囲（０．０１６９〜３７．０μＭ）にわたって、７つのＣＹＰサブタイプ：ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ａ６、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｄ６及びＣＹＰ２Ｅ１の触媒活性を選択的には阻害しなかった。従って、臨床的に適切な薬物相互作用が、ピリドキサール−５’−リン酸とこれらの酵素の基質の間に生じることは期待できない。ピリドキサール−５’−リン酸は、試験した９つのヒトＣＹＰサブタイプのうちの２つ（ＣＹＰ２Ｃ１９及びＣＹＰ３Ａ４）の触媒活性を、比較的高い濃度（ＣＹＰ２Ｃ１９についてはＩＣ５０＝３３μＭ、そしてＣＹＰ３Ａ４については、＞３７μＭ）で、選択的に阻害した。しかし、インビトロでのこれら２つのＣＹＰサブタイプについてのピリドキサール−５’−リン酸の比較的低い阻害能をからすると、重大な薬物相互作用が発生する可能性はありそうもない。
【実施例２】
【００７２】
Ｐ５Ｐとスタチンの併用療法は、冠動脈インターベンション後の心筋虚血性障害を減少させる
方法−試験概要
４つの施設で経皮的冠動脈インターベンション（ＰＣＩ）を受けた６０人の患者を２：１の二重盲検方式で無作為に割り付けて、Ｐ５Ｐ又はプラシーボで治療した。組み入れ基準の要件は、先ず、単一血管病変（複数を含む）に対するＰＣＩの非緊急性が確認され、虚血性合併症（Ｃａｌｉｆｆ ＲＭ、Ａｂｄｅｌｍｅｇｕｉｄ ＡＥ、Ｋｕｎｔｚ ＲＥ、Ｐｏｐｍａ ＪＩ、Ｄａｖｉｄｓｏｎ ＣＪ、Ｃｏｈｅｎ ＥＡ、Ｋｌｅｉｍａｎ ＮＳ、Ｍａｈａｆｆｅｙ ＫＷ、Ｔｏｐｏｌ ＥＪ、Ｐｅｐｉｎｅ ＣＪらの「血管再生術後の筋壊死（J Am Coll Cardiol 1998; 31: 241-251）」及びＥＳＰＲＩＴ研究者らの「計画冠動脈ステント移植におけるエプチフィバチドの新規投与計画：無作為化、プラシーボ対照試験（Lancet 2000; 356: 2037-2044）」）のリスクが高いことが決定的である以下の臨床特性：急性冠動脈症候群（ＰＣＩ後４８時間以内の胸痛）、最近のＡＭＩ（≦７日間）、心外膜血流減少、血管造影性血栓、（心臓の）駆出率≦３０％又は静脈グラフト病変、のうち１つ以上が特定されることである。
【００７３】
ＰＣＩ処置又は標準的な併用療法に対するあらゆる一般的な（薬の）禁忌に加えて、ＰＣＩ直前のクレアチンキナーゼ（ＣＫ−ＭＢ）の正常上限を超えた上昇、心房細動若しくは左脚（左束枝）ブロックの心電図に於ける徴候、又は臨床的に有意な検査所見上の異常に関連した徴候（トランスアミナーゼ、ビリルビン若しくはアルカリホスファターゼの値が正常な上限値の１．５倍より高い、又は血清クレアチニンが１．８ｍｇ／ｄＬより高い）を、組み入れ除外の主な基準とした。高いトロポニン測定値を有する患者は、血管再生前の漸減値の証拠書類提出とともに、予定されたＰＣＩ実施の２４時間前にピークトロポニン値を報告することを条件に、この試験への参加が許された。インフォームドコンセントをしたうえで、Ｐ５Ｐ治療のために無作為に割り付けた患者に腸溶コーティングされたＰ５Ｐを、例えばＰＣＩ実施の４時間以上前に１０ｍｇ／ｋｇの経口用量で投与し、その後、１回に付き５ｍｇ／ｋｇの経口用量を１日に２回、１４日間投与した。中止した治療についてのコンプライアンス及び理由を全ての患者について記録した。
【００７４】
試験のエンドポイント及びその定義
この試験の第一の目的は、リスクの高い人工冠動脈形成術（ＰＣＩ）において心臓保護薬としてＰ５Ｐを用いる治療の実施可能性を評価することであった。梗塞サイズの第一のエンドポイントは、ＰＣＩ開始直前に開始し、ベースラインにて、６時間毎に２４時間経時的にＣＫ−ＭＢ酵素を測定して、台形則（Press WH, Teukolsky SA, Vetterling WT, Flannery BP. Numerical Recipes. Cambridge, UK: Cambridge University Press, 1994: 127-133.）により評価した。１２リード式心電図の連続モニタリング（Northeast Monitoring, Boston, Massachusetts）を用いて、ＰＣＩ後２４時間以内の心筋虚血の発症を第二のエンドポイントとして評価した。処置周辺時の虚血の徴候を、ＰＣＩ間の６０分で１００μＶ以上のＳＴセグメント低下が１分以上継続し、１分以上発作を起こさないものと定義した。曲線ＳＴセグメント偏差の曲線下面積は、造影剤注入の初回から最後までの間で測定した。すべての心臓マーカー及びＳＴセグメントのモニタリングデータは、治療割り当てを知らされていないコア研究所（University of Maryland School of Medicine, Baltimore, Maryland; Duke Ischemia Monitoring Laboratory, Durham, North Carolina）にて分析された。
【００７５】
予め指定されていた第二のエンドポイントの追加として、複合的及び個別の３０日間の死亡率、致命的でない梗塞、新規の若しくは悪化する心不全、又は主要な有害虚血性事象が存在しないことははっきりしているが、臨床上の安全性とは別の再発性虚血；心筋梗塞における血栓溶解（Thrombolysis In Myocardial Infarction（ＴＩＭＩ））の重大な出血；及び肝機能又は凝固試験の異常；を含む。急性心筋梗塞（ＡＭＩ）は、正常上限（正常上限 ７ｎｇ／ｍＬ）の３倍以上のＣＫ−ＭＢ上昇及び／又は正常上限（正常上限 ０．１ｎｇ／ｍＬ）の１．５倍以上のトロポニンＴレベルと定義された。以前のトロポニン（又はＣＫＭＢ）値が、正常上限より高かった場合、値は、ＡＭＩの定義に見合う正常上限の２倍以上（ＣＫ−ＭＢについては３倍以上）であることに加えて、ベースライン測定値の５０％より高いことが要求される。通常の化学的処理、完全血球算定、及び凝固アッセイを、無作為割り付け後７日目及び３０日目にベースラインで実施した。処置周辺時のピークＣＫ−ＭＢ、及びＰＣＩ後２４時間以内のトロポニンレベルのベースラインからの最大差異も検討した。
【００７６】
データ収集及び統計的分析
１用量以上の試験薬を摂取し、ＰＣＩを受けた患者を、第一及び第二効能並びに安全性のエンドポイントのすべてについて分析した。１用量以上の試験薬を摂取したが、ＰＣＩを受けなかった患者は、第１効能及びＳＴセグメントモニタリング分析からは除外したが、安全性分析には組み入れた。統計的検定は、０．０５のレベルでの両側検定であり、包括解析の原理を用いた。ウィルコクソン（Wilcoxon）の順位和検定を用いて、すべての連続変数を分析した。カテゴリー変数は、ピアソンのカイ２乗検定を利用したＳＴセグメントモニタリングデータを除き、フィッシャーの直接確立検定を用いて比較した。統計的分析は、ＳＡＳ ｖｅｒｓｉｏｎ ８．２（SAS Institute, Cary, North Carolina）を用いて行った。
【００７７】
結果
高リスクＰＣＩにおけるＰ５Ｐの試験に登録した６０人の患者のうち、すべての患者がＰ５Ｐ又はプラシーボでの治療を受けたが、４人の患者（Ｐ５Ｐ ３人、プラシーボ １人）は、予定の血管再生を受けなかった。心臓酵素データの収集に不備があったため、さらに３人の患者を曲線下の面積の分析から除外した。結果として、６０人中５３人の患者を第１効能並びに３０日間の臨床試験及び／又は安全性分析にそれぞれ組み入れた。
【００７８】
確立した心血管性の疾患、血管再生の既往症及び心血管リスクファクターが存在する点では、Ｐ５Ｐ又はプラシーボ治療に無作為に割り付けられた患者と、急性冠動脈症候群に罹患している患者を対象とした大規模な同時試験における患者集団の代表とでは似通っていた（表２）。全体的に見て、集団の平均年齢は、５８歳であり、患者の８１．７％が、男性であり、２１．７％が、以前にＰＣＩ及び／又はバイパス手術を受けていた。Ｐ５Ｐでの治療を受けた患者に於いては、血管再生についての指標である最近のＡＭＩの発症はより一般的なものになっていたが、各グループでほぼ同数の患者が急性冠動脈症候群に罹患しており、全患者のほぼ半数はＰＣＩ以前に高いトロポニンレベルを有していた。
【００７９】
対照群の患者に心外膜血流減少の発症率が高いことを除けば、ベースライン血管造影及び処置特性も治療グループ間で似通っていた（表３）。Ｐ５Ｐ又はプラシーボの投与は、それぞれＰＣＩの平均６．１時間前及び８．４時間前に実施した。ステント移植は、プラシーボ及びＰ５Ｐ治療グループのそれぞれ１００％及び９７．３％に実施した。１件の静脈グラフトインターベンションだけは、遠位塞栓防護を用いて実施した。両グループにおいて右冠動脈を最も一般的に治療したが、プラシーボで治療した数人の患者には、伏在静脈グラフトの血管再生を施した（表４）。血管造影の処置に関わる合併症（例えば、重大な切開、突然の血管閉鎖）は、稀であった（表３）。
【００８０】
【表２】
【００８１】
【表３】
【００８２】
処置周辺時のＣＫ−ＭＢ曲線下の面積の中央値（median）に従って測定した処置周辺時の梗塞サイズの第１のエンドポイントは、３２．９ｎｇ／ｍＬから１８．６ｎｇ／ｍＬに減少した（ｐ＝０．０３８）。これは、ＣＫ−ＭＢの分布のシフトに反映している（表４及び図１２）。同様に、処置周辺時のＣＫ−ＭＢの最高レベルは、Ｐ５Ｐを摂取した患者では有意に低下した。カテゴリー分類により、致命的ではないＡＭＩの３０日間の発症率は、グループ間で差はなかった（Ｐ５Ｐで１２．８％対プラシーボで１０．０％、ｐ＝１．０）。死亡はなく、３０日間の複合的有害事象が起こる率（死亡、致命的ではないＡＭＩ、新たな及び／又は悪化しつつある心不全、又は再発性虚血）は、ほぼ同じであった（Ｐ５Ｐで１７．９％対プラシーボで１５．０％、ｐ＝１．０）。
【００８３】
心電図ＳＴモニタリングデータは、ＰＣＩを受け、治療を受けた患者の９４．６％について利用可能であった（表４）。ＰＣＩ後の虚血は、両グループの患者の約１５％に発症した。Ｐ５Ｐで治療した方がＰＣＩ後に虚血が起こる率が低くなることが観察された（１４．７％対１７．６％、ｐ＝０．７８）が、心電図での継続的なモニタリングでは虚血パラメータには有意な差がなかった（表４）。
【００８４】
【表４】
【００８５】
Ｐ５Ｐでの治療に関連した安全上の問題は全く確認されなかった。重大な出血の発生（２．８％ Ｐ５Ｐ対１０．５％ プラシーボ、ｐ＝０．２７）及び血液製剤注入の必要性（２．５％ Ｐ５Ｐ対１０．０％ プラシーボ、ｐ＝０．２６）は稀であり、両グループ間に有意な差はなかった。７日目及び３０日目における所定の化学処理及び凝固試験での異常性には明確な差はなかった。しかし、両グループに於いて、患者の約１／４が、２週間分の処方を完了する前に薬物療法を中止した（３０．８％ Ｐ５Ｐ対２５．０％ プラシーボ、ｐ＝０．７７）。Ｐ５Ｐは摂取していたがＰＣＩを受けなかった患者（３人の患者、７．５％）についての早期中止の最も一般的な原因は、胃腸での耐性がないことと、その後の非特異性の骨格筋痛であった。
【００８６】
この試験に参加した６０人の患者のうち２８人の患者は、Ｐ５Ｐ治療に加えてスタチンでの補助治療を受けた。表５に示すように、処置周辺時のＣＫ−ＭＢの最高レベルは、プラシーボ及びスタチンでの治療を受けた患者と比較してＰ５Ｐとスタチンの併用治療を受けた患者の方が低下した。
【００８７】
【表５】
【００８８】
（結論）
処置周辺時の虚血性合併症のリスクが高い患者に於いてスタチンでの治療は、ＰＣＩ後の結果はあまり芳しいものではなかった。Ｐ５Ｐでの治療は心筋障害を減少させ、ＰＣＩ後に放出されるＣＫ−ＭＢ総量の減少にも反映された。Ｐ５Ｐ療法は、処置周辺時のＣＫ−ＭＢピークの上昇を有意に低下させ、ＣＫ−ＭＢ分布より低いレベルへと有意にシフトした（図１３）。
【実施例３】
【００８９】
Ｐ５Ｐとスタチンの併用療法は、高血圧の糖尿病患者において血圧を低下させ、脂質レベルを改善する
概要
この試験は、糖尿病も併発している患者に於いて、軽度から中等度の高血圧症及び高脂血症の治療のため、１４週間、非盲検で強制的に、用量漸増で、１日１回、２５０ｍｇ〜７５０ｍｇの用量でＰ５Ｐを投与し、その効能及び安全性を試験するものであった。
【００９０】
患者の定義
組み入れ基準のすべてを満たし、いずれの除外基準にも該当しない患者が登録の資格を有するもので、主な組み入れ基準は高血圧症及び糖尿病であった。選考に際して、患者はすべて、無併発性で安定な軽度から中等度の高血圧症（仰臥位の拡張期血圧ＳＵＤＢＰ：≧９０及び≦１１４ｍｍＨｇ）を呈しているか、その既往症がなければならないが、この疾患の治療薬の使用又は不使用には顧慮しない。加えて、４週間のプラシーボ導入期間終了時に単盲検治療の資格を得るには、患者は平均ＳＵＤＢＰが９０ｍｍＨｇ以上、１１４ｍｍＨｇ以下でなければならない。この試験への組み入れの資格を得るためには、高血圧患者は、選考及び治療両方のための訪問初日に、管理下であっても非管理下であってもよいが、糖尿病（１又は２型）であり、その既往症（２４ヶ月より長い）を有していなければならない。糖尿病及び高血圧に罹患している以外は、患者は、彼らの年齢に相応の良好な健康状態でなければならない。既往症及び身体検査は、年齢に応じた正常範囲内でなければならず、万一異常であれば、治験担当医師の臨床的に有意でないとの見解を要する。臨床試験（示差的な、プロトロンビン及び部分トロンボプラスチン時間、血小板算定及び尿検査でのＣＢＣ、並びに血液化学検査パネル）は、正常であるか、異常な場合には臨床的に有意でないとの見解を要する。患者は、正常なＥＣＧを示すか、又は異常な場合には臨床的に有意でない有意でないとの見解を要する。
【００９１】
除外基準には、出血及び／又は浸出及び／又は眼底検査での鬱血乳頭により証明されるような、現に加速的な又は悪性の高血圧症であるか又は既往症（過去１２ヶ月）があることが、挙げられる。ＡＣＥ阻害剤で治療した際に顔面、唇、舌、声門又は喉頭の血管性浮腫の既往症を有する患者は除外した。選考時に１１４ｍｍＨｇより高い拡張期ＢＰ、及び／又は２００ｍｍＨｇより高い収縮期ＢＰを有した患者は除外した。プラシーボ導入期間終了時に同様の測定値を有した患者は、この試験のその後の参加を中止させた。プラシーボ導入期間中、徐脈（＜４５ｂｐｍ）の徴候又は１００ｂｐｍより高い安静時心拍数を有した患者はこの試験の次の段階に進ませず、その後の参加を中止させた。
【００９２】
除外基準には、うっ血性心不全、心臓性ショック、非管理下の不整脈、急性心筋炎若しくは心膜炎、有意な弁膜性若しくはうっ血性心疾患及び不安定狭心症のような、ＭＩ又は脳血管発作及び臨床的に有意な心臓の病状、に現に罹っている又は既往症（過去６ヶ月）があること；房室ブロック（第２度／第３度）若しくは洞不全症候群、又は早期興奮症候群と関連する心房性細動若しくは粗動に現に罹っている／既往症を含む他のあらゆる伝導欠損若しくは異常である、に現に罹っていること又は証拠があること；臨床的に有意な胃腸疾患、腎不全（血清クレアチニン：＞１１５μｍｏｌ／Ｌ）、肝臓病、又は電解質バランス（血清カリウム：＜３．５又は＞５．３ｍｍｏｌ／Ｌ、血清ナトリウム：＜１３６又は＞１４５ｍｍｏｌ／Ｌ）であること；気管支喘息又は慢性閉塞性肺疾患に現に罹っていること；又は、治験責任医師の見解で患者の参加がこの試験の妨げとなる、又は結果の変数を混乱させる、あらゆる臨床的に有意な随伴疾患に現に罹っていること、が挙げられる。
【００９３】
患者の参加がこの試験の妨げとなる、又は結果の変数を混乱させる、あらゆる臨床的に有意な随伴疾患に罹っている患者を除外した。患者は、このプロトコルの開始前の１２ヶ月間にアルコール乱用又は不法薬物使用の経歴を有していてはならない。患者は、末期疾患に罹患していてはならない。患者は、上腕囲が４１ｃｍ以下で、妊婦や授乳している女性ではなく、また出産適齢期の女性の場合は、適切に避妊する必要がある。この試験の前３０日以内に治験化合物での治療を受けていた患者は除外する。
【００９４】
以下の薬物の使用は、除外の理由となる（各々、この試験のプラシーボ導入期の前に薬物の使用は安全に中止しなければならず、このプロトコルが完了するまで差し控えなければならない）：すべての利尿薬及び抗高血圧薬（β遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、血管拡張薬、ＡＣＥ阻害剤を含む）、ＭＡＯ阻害剤、すべての抗不整脈薬、ジギタリス、主要な精神安定薬、抗うつ薬、シメチジン、コルチコステロイド、及び抗腫瘍薬、が挙げられる。患者には、インフォームドコンセントを要する。さらなる除外基準は、Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｐｒｅｓｃｒｉｂｉｎｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｖｉｔａｍｉｎ Ｂ６（PDR, 57, 2003; 590, 926, 1894, 3221, 3237）に挙げられているあらゆる（薬の）禁忌である。
【００９５】
治療スケジュール
表６は、クリニックでの試験用治療スケジュールを示すものである。実質的には、患者は全員、活性治療薬での治験を開始するのに適任となるように、規定の４週間でプラシーボ導入を完了する。その後、患者のうち適任者は、２５０ｍｇ／日のＰ５Ｐで治療を開始する。次の２週間、用量依存的な副作用を制限するのを条件として、１日１回ベースで当該用量を経口投与し、次いでＰ５Ｐの用量を５００ｍｇ／日まで徐々に増やしていく。再度、５００ｍｇ／日の用量レベルで２週間治療した後、用量依存的な副作用を制限するのを条件として、すべての患者に於いてＰ５Ｐのの用量を７５０ｍｇ／日まで徐々に増やし、次の２週間は、用量依存的な副作用を制限するのを条件とすることなく当該用量を維持した。その後、この試験の最終の４週間は、すべての患者をプラシーボ薬で治療した。いずれの患者の総試験期間も、１２回のクリニック訪問を含む、１４週間であった。この試験の開始前に抗脂質薬物療法を行っていた患者は、この試験を通して彼らの抗脂質投薬計画を継続した。
【００９６】
【表６】
【００９７】
試験及び測定値
以下の試験によって、試験参加者全員は定期的に評価された：
【００９８】
第一効能評価
・仰臥位拡張期血圧（ＳＵＤＢＰ）を、特定の間隔をあけて測定する、
・トリグリセリド、総コレステロール、ＬＤＬコレステロール、及びＨＤＬレベルを、特定の間隔をあけて測定する。
【００９９】
第二効能評価
・仰臥位拡張期血圧（ＳＵＤＢＰ）を、特定の間隔をあけて測定する、
・立位収縮期及び拡張期血圧（ＳＴＳＢＰ／ＳＴＤＢＰ）を、即時型及び遅延型で特定の間隔をあけて測定する。
【０１００】
安全性評価
・身体検査（完全型及び簡易型）、
・研究室に於ける評価：ＣＢＣ、全ビリルビン、クレアチニン、ＳＧＯＴ、ＳＧＰＴ、アルカリホスファターゼ、ＢＵＮ、血清グルコース、全タンパク質、電解質（ナトリウム、カリウム及び塩化物を含む）、血液脂質、葉酸、及び血清ホモシステインレベルを含む血液化学反応、並びに尿検査
・１２リード式ＥＣＧ（心電図）（解説付き）
・有害事象（訪問時ごとに記録）
・併用薬物（訪問時ごとに記録）
【０１０１】
効能評価
一般に、以下の薬効評価を実施する：
・仰臥位収縮期血圧（ＳＵＳＢＰ）
・仰臥位拡張期血圧（ＳＵＤＢＰ）
・立位（即時型）収縮期血圧（ＳＴｉＳＢＰ）
・立位（即時型）拡張期血圧（ＳＴｉＤＢＰ）
・立位（遅延型、２分）収縮期血圧（ＳＴｄＳＢＰ）
・立位（遅延型、２分）拡張期血圧（ＳＴｄＤＢＰ）
・トリグリセリドレベル
・総コレステロールレベル
・ＬＤＬコレステロールレベル
・ＨＤＬコレステロールレベル
【０１０２】
薬剤投与計画
全ての患者は、１日１回、朝食の１時間前に薬物治療を受ける。投薬時ごとに、以下の投薬レベルを考慮して処方された数の錠剤を水とともに経口摂取することとなる：
【０１０３】
＜試験薬＞ ＜薬剤投与計画＞
プラシーボ導入（PLACEBO LEAD-IN）
プラシーボ錠剤１錠（朝） ： ２５０ｍｇのＰ５Ｐのためのプラシーボ、１日１回
活性成分（ACTIVE）
Ｐ５Ｐの２５０ｍｇ錠剤１錠： ２５０ｍｇのＰ５Ｐ、１日１回（朝）
Ｐ５Ｐの２５０ｍｇ錠剤２錠： ５００ｍｇのＰ５Ｐ、１日１回（朝）
Ｐ５Ｐの２５０ｍｇ錠剤３錠： ７５０ｍｇのＰ５Ｐ、１日１回（朝）
プラシーボ終了（PLACEBO LEAD-OUT）
プラシーボ錠剤（朝） ： ２５０ｍｇのＰ５Ｐのためのプラシーボ、１日１回
【０１０４】
試験薬の第一用量は、診療所職員の監督下で投与する。以前に抗脂質療法を受けていた患者は、この試験を通して変わることなく彼らの抗脂質投薬計画を継続した。
【０１０５】
治療継続期間
適任と認められた後、患者は各々、計１４週間にわたってプラシーボ又は活性治療薬の投与を受ける。
【０１０６】
結果
表７に示すように、Ｐ５Ｐとスタチンの併用治療の患者は、１４週の試験の終了時に脂質プロファイルが改善されていた。平均して、Ｐ５Ｐとスタチンの併用療法によりトリグリセリドレベル及び総コレステロールが低下した。１人を除くすべての患者において、Ｐ５Ｐ−スタチン療法により、ＬＤＬレベルが低下し、ＨＤＬレベルが上昇し、ＬＤＬ：ＨＤＬ比が改善された。
【０１０７】
【表７】
【０１０８】
参照値
トリグリセリド： ＜１５０ｍｇ／ｄＬ 正常
総コレステロール： ＜２００ｍｇ／ｄＬ 正常
ＬＤＬコレステロール： ＜１３０ｍｇ／ｄＬ 正常
ＨＤＬコレステロール： ＞又は＝４０ｍｇ／ｄＬ 正常
コレステロール：ＨＤＬ コレステロール比：＜４．４ 正常
平均して、Ｐ５Ｐ及びスタチンを摂取した高血圧患者は、この試験の終了時に収縮期及び拡張期血圧も低下していた。
【実施例４】
【０１０９】
Ｐ５Ｐ−シンバスタチン治療は、高コレステロール血症のウサギの脂質プロファイルを改善する
この試験では、ウサギ高コレステロール血症モデルにおいて、Ｐ５Ｐ単独及びシンバスタチンとの併用で、潜在的抗アテローム生成効果を判定する。この試験では、アテローム動脈硬化性病変形成、脂質プロファイル（総コレステロール、ＬＤＬ、ＨＤＬ、トリグリセリド及び酸化ＬＤＬ）、ホモシステインレベル、及び様々な炎症マーカー（ＣＲＰ、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＩＦＮ−γ及びＴＮＦ−α）に対する、Ｐ５Ｐ及びシンバスタチンのそれぞれ単独並びにそれらの併用での効果を比較する。
【０１１０】
動物
２．０〜３．０ｋｇの雄ニュージーランド白ウサギ
動物の餌
標準コレステロール食は、Ｆｅｄｅｒａｔｅｄ Ｃｏ−ｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｌｉｍｉｔｅｄ（Saskatchewan）製のＣｏ−ｏｐ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｒａｂｂｉｔ Ｆｅｅｄである。２％コレステロール食は、Ｐｕｒｉｎａ Ｍｉｌｌｓ（USA）製のＴｅｓｔ Ｄｉｅｔ ０００９４５９ ＭＲａｂ／２％ Ｃｈｏｌ ３／１６である。
ウサギに標準コレステロール食及び２％コレステロール食を適宜給餌する。すべての動物が、血液試料採取後にチモシーキューブを摂取する。
【０１１１】
試験設計
この試験の開始前、ウサギを以下のグループのうちの１つに無作為に割り付ける（グループ当たり、ｎ＝９）：
グループ１： 標準コレステロール食（標準）
グループ２： 高コレステロール食（対照）
グループ３： 高コレステロール食 ＋ Ｐ５Ｐ １０ｍｇ／ｋｇ／日
グループ４： 高コレステロール食 ＋ シンバスタチン ５ｍｇ／ｋｇ／日
グループ５： 高コレステロール食 ＋ Ｐ５Ｐ １０ｍｇ／ｋｇ／日 ＋ シンバスタチン ５ｍｇ／ｋｇ／日
【０１１２】
合計８週間にわたって正常コレステロール食又は高コレステロール食をウサギに給餌する。正常コレステロールのウサギは、経鼻胃チューブにより、１日１回、１ｍＬのエタノール及び５ｍＬのＲＯ水で処置する。高コレステロールの動物は、経鼻胃チューブにより、１日１回、Ｐ５Ｐ（１０ｍｇ／ｋｇ）、シンバスタチン（５ｍｇ／ｋｇ）、又はＰ５Ｐとシンバスタチンの併用薬（Ｐ５Ｐ １０ｍｇ／ｋｇ；シンバスタチン ５ｍｇ／ｋｇ）のいずれかで処置する。Ｐ５Ｐは、溶液のｐＨが約７になるように５ｍＬの０．０５ＮのＮａＯＨ液に溶解する。シンバスタチンは、１ｍＬの無水エタノールに溶解する。
【０１１３】
（表７）
【０１１４】
０、２、４及び６週目にウサギの耳周辺の静脈から５ｍＬの血液を採取する。採血の前に、それらの動物を１ｍｇ／ｋｇのアセプロマジンで鎮静させる。採血後、血清を分離する。血清をアリコート（５００μＬ）して、様々な脂質（総コレステロール、ＬＤＬ、ＨＤＬ、トリグリセリル、酸化ＬＤＬ）及びサイトカイン（ＣＲＰ、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＩＦＮ−γ及びＴＮＦ−α）のアッセイに使用するまで−８０℃で冷凍しておく。
【０１１５】
８週間後、動物を麻酔処理し、１０ｍＬの血液を採取する。それらの動物を安楽死させ、心臓及び胸部大動脈を採取する。それらの心臓及び大動脈を液体窒素又はエタノール・ドライアイス浴で冷凍し、分析するまで−８０℃で保管する。
【０１１６】
時系列
【０１１７】
試験物質
Ｐ５Ｐ（ピリドキサール−５’−リン酸・一水和物）は、Ｓｉｇｍａ（Ｐ８２８７０）から購入する。シンバスタチンは、ＡＣＩＣ Ｆｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．から入手する。２つの試験化合物バイアルを、毎日各動物に提供する。第１バイアル（小）は、１ｍＬの無水エタノールで希釈する。第２バイアルは、５ｍＬのＲＯ水又は５ｍＬの０．０５ＮのＮａＯＨ液のいずれかで希釈する。各バイアルについての希釈剤をそのバイアルにはっきりと記す。試験溶液は、毎日動物に投与する直前に新たに調製する。Ｐ５Ｐ原液は、低照明条件下、４℃の冷蔵庫内で保管する。シンバスタチンは、製品推奨基準に従って保管する。個々の試験バイアルを低照明条件下、４℃の冷蔵庫内で保管する。
【０１１８】
（試験物質（複数を含む）の用量、投与経路及び継続期間）
ウサギを合計８週間にわたり１日１回、薬物を経口投与する。バイアル１（小；１ｍＬ）の内容物を最初に動物に与え、その後、バイアル２（大；５ｍＬ）の内容物を与える。試験化合物を投与した後に、５ｍＬのＲＯ水を追加で与える。
【０１１９】
結果
Ｐ５Ｐ及びＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤での治療は、結果として、ＬＤＬ及びトリグリセリドレベルを低下させ、ＨＤＬレベルを上昇させ、ホモシステインレベルを低下させ、一般に、心血管の健康状態をより良い状態にする。
【図面の簡単な説明】
【０１２０】
【図１】図１は、各ＣＹＰ阻害アッセイに於いてピリドキサール−５’−リン酸濃度の関数として測定した代謝産物（ＣＨＣ、７−ＨＣ、ＨＦＣ、フルオレセイン、ＡＨＭＣ及びキノリノール）の蛍光の減少を図示する線グラフ１（ａ）から１（ｆ）である。
【図２】図２は、ＣＹＰ１Ａ２の触媒活性（ＣＨＣへのＣＥＣの代謝）の阻害を、それぞれフラフィリン（Furafylline）及びＰ５Ｐの濃度関数として図示する線グラフ２（ａ）及び２（ｂ）である。
【図３】図３は、ＣＹＰ２Ａ６の触媒活性（７−ＨＣへのクマリンの代謝）の阻害を、それぞれトラニルシプロミン及びＰ５Ｐ濃度の関数として図示する線グラフ３（ａ）及び３（ｂ）である。
【図４】図４は、ＣＹＰ２Ｂ６の触媒活性（ＨＦＣへのＥＦＣの代謝）の阻害を、それぞれトラニルシプロミン及びＰ５Ｐ濃度の関数として図示する線グラフ４（ａ）及び４（ｂ）である。
【図５】図５は、ＣＹＰ２Ｃ８の触媒活性（フルオレセインへのＤＢＦの代謝）の阻害を、それぞれケルセチン及びＰ５Ｐ濃度の関数として図示する線グラフ５（ａ）及び５（ｂ）である。
【図６】図６は、ＣＹＰ２Ｃ９の触媒活性（ＨＦＣへのＭＦＣの代謝）の阻害を、それぞれスルファフェナゾール及びＰ５Ｐ濃度の関数として図示する線グラフ６（ａ）及び６（ｂ）である。
【図７】図７は、ＣＹＰ２Ｃ１９の触媒活性（ＣＨＣへのＣＥＣの代謝）の阻害を、それぞれトラニルシプロミン及びＰ５Ｐ濃度の関数として図示する線グラフ７（ａ）及び７（ｂ）である。
【図８】図８は、ＣＹＰ２Ｄ６の触媒活性（ＡＨＭＣへのＡＭＭＣの代謝）の阻害を、それぞれキニジン及びＰ５Ｐ濃度の関数として図示する線グラフ８（ａ）及び８（ｂ）である。
【図９】図９は、ＣＹＰ２Ｅ１の触媒活性（ＨＦＣへのＭＦＣの代謝）の阻害を、それぞれジエチルジチオカルバミン酸（ＤＤＴＣ）及びＰ５Ｐ濃度の関数として図示する線グラフ９（ａ）及び９（ｂ）である。
【図１０】図１０は、ＣＹＰ３Ａ４の触媒活性（ＨＦＣへのＢＦＣの代謝）の阻害を、それぞれケトコナゾール及びＰ５Ｐ濃度の関数として図示する線グラフ１０（ａ）及び１０（ｂ）である。
【図１１】図１１は、ＣＹＰ３Ａ４の触媒活性（キノリノールへのＢＱの代謝）の阻害を、それぞれケトコナゾール及びＰ５Ｐ濃度の関数として図示する線グラフ１１（ａ）及び１１（ｂ）である。
【図１２】図１２は、Ｐ５Ｐ（Ａ）及びプラシーボ（Ｂ）で治療した患者についての対数−正規分布に当てはめた曲線下面積ＣＫ−ＭＢ値を図示する線グラフである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、（ｂ）ビタミンＢ６関連化合物、及び（ｃ）薬学的に許容される担体、を含んでなる医薬組成物。
【請求項２】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、プラバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、ベロスタチン、フルインドスタチン、及びこれらの混合物から成る群より選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
ビタミンＢ６関連化合物が、ピリドキサール、ピリドキサール−５’−リン酸、ピリドキサミン、ピリドキサールの３−アシル化類似体、ピリドキサール−４，５−アミナールの３−アシル化類似体、リン酸ピリドキシン類似体、及びこれらの混合物から成る群より選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
ビタミンＢ６関連化合物が、ピリドキサール−５’−リン酸である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
ピリドキサールの３−アシル化類似体が、
【化００１】
［式中、
Ｒ１は、アルキル又はアルケニル（この場合のアルキルは、窒素、酸素又は硫黄が割り込んでいてもよく、及び非置換又はその末端炭素がヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルコキシアルカノイル、アルコキシカルボニルで置換されていてもよい）であるか、
Ｒ１は、ジアルキルカルバモイルオキシ、アルコキシ、ジアルキルアミノ、アルカノイルオキシ、アルカノイルオキシアリール、アルコキシアルカノイル、アルコキシカルボニル、又はジアルキルカルバモイルオキシであるか、又は
Ｒ１は、アリール、アリールオキシ、アリールチオ又はアラルキル（この場合のアリールは、アルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ又はアルカノイルオキシにより置換されていてもよい）である］
で表される、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項６】
ピリドキサール−４，５−アミナールの３−アシル化類似体が、
【化００２】
［式中、
Ｒ１は、アルキル又はアルケニル（この場合のアルキルは、窒素、酸素又は硫黄が割り込んでいてもよく、及び非置換又はその末端炭素がヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルコキシアルカノイル、アルコキシカルボニルで置換されていてもよい）であるか、
Ｒ１は、ジアルキルカルバモイルオキシ、アルコキシ、ジアルキルアミノ、アルカノイルオキシ、アルカノイルオキシアリール、アルコキシアルカノイル、アルコキシカルボニル又はジアルキルカルバモイルオキシであるか、又は
Ｒ１は、アリール、アリールオキシ、アリールチオ又はアラルキル（この場合のアリールは、アルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ又はアルカノイルオキシにより置換されていてもよい）であり、
Ｒ２は、第二級アミノ基である］
で表される、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項７】
リン酸ピリドキシン類似体が、
【化００３】
［式中、
Ｒ１は、水素又はアルキルであり、
Ｒ２は、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ３又は−ＣＯ２Ｒ６（この場合のＲ６は、水素、アルキル、アリールである）であるか、又は
Ｒ２は、−ＣＨ２−Ｏ−アルキル（この場合のアルキルは、Ｒ１の代わりに３位の酸素に共有結合している）であり、
Ｒ３は、水素であり、Ｒ４は、ヒドロキシ、ハロ、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルキルアミノ又はアリールアミノであるか、又は
Ｒ３及びＲ４は、ハロであり、及び
Ｒ５は、水素、アルキル、アリール、アラルキル又は−ＣＯ２Ｒ７（この場合のＲ７は、水素、アルキル、アリール又はアラルキルである）である］、
【化００４】
［式中、
Ｒ１は、水素又はアルキルであり、
Ｒ２は、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ３又は−ＣＯ２Ｒ５（この場合のＲ５は、水素、アルキル、アリールである）であるか、又は
Ｒ２は、−ＣＨ２−Ｏ−アルキル（この場合のアルキルは、Ｒ１の代わりに３位の酸素に共有結合している）であり、
Ｒ３は、水素、アルキル、アリール又はアラルキルであり、
Ｒ４は、水素、アルキル、アリール、アラルキル又は−ＣＯ２Ｒ６（この場合のＲ６は、水素、アルキル、アリール又はアラルキルである）であり、
ｎは、１から６である］、及び
【化００５】
［式中、
Ｒ１は、水素又はアルキルであり、
Ｒ２は、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ３又は−ＣＯ２Ｒ８（この場合のＲ８は、水素、アルキル、アリールである）であるか、又は
Ｒ２は、−ＣＨ２−Ｏ−アルキル（この場合のアルキルは、Ｒ１の代わりに３位の酸素に共有結合している）であり、
Ｒ３は、水素であり、Ｒ４は、ヒドロキシ、ハロ、アルコキシ又はアルカノイルオキシであるか、又は
Ｒ３及びＲ４は一緒になって、＝Ｏを形成していてもよく、
Ｒ５及びＲ６は、水素であるか、又は
Ｒ５及びＲ６は、ハロであり、
Ｒ７は、水素、アルキル、アリール、アラルキル又は−ＣＯ２Ｒ８（この場合のＲ８は、水素、アルキル、アリール又はアラルキルである）である］
で表される群より選択される、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項８】
請求項１〜７の何れか一項に記載の医薬組成物の治療有効用量を投与することを含む、心血管性の疾患に罹患する恐れのある患者を治療する方法。
【請求項９】
患者が肝毒性に侵される恐れがある、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
心血管性の疾患が、うっ血性心不全、心筋虚血、不整脈、心筋梗塞、虚血性脳卒中、出血性脳卒中、冠動脈疾患、高血圧症（高血圧）、アテローム性動脈硬化症（動脈の閉塞）、動脈瘤、末梢血管疾患（ＰＡＤ）、血栓性静脈炎（静脈の炎症）、心内膜の疾患、心筋の疾患、心臓炎、うっ血性心疾患、心内膜炎、虚血性心疾患、心臓弁膜症（心臓の血管の単数又は複数の弁膜の機能不全）、動脈硬化症（動脈の硬化）、急性冠症候群（ＡＣＳ）、深部静脈血栓症（ＤＶＴ）、川崎病、高コレステロール、再狭窄、遅発性静脈グラフト不全及び心臓移植から成る群より選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の用量が、１日当たり０．１ｍｇ〜１０００ｍｇである、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の用量が、１日当たり１０ｍｇである、請求項８に記載の方法。
【請求項１３】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の用量が、１日当たり２０ｍｇである、請求項８に記載の方法。
【請求項１４】
ビタミンＢ６関連化合物の用量が、１日当たり０．１〜５０ｍｇ／ｋｇである、請求項８に記載の方法。
【請求項１５】
ビタミンＢ６関連化合物の用量が、１日当たり１〜１５ｍｇ／ｋｇである、請求項８に記載の方法。
【請求項１６】
請求項１〜８の何れか一項に記載の医薬組成物の治療有効用量を投与することを含む、糖尿病に罹患する恐れのある患者を治療する方法。
【請求項１７】
請求項１〜７の何れか一項に記載の医薬組成物の治療有効用量を投与することを含む、アルツハイマー病に罹患する恐れのある患者を治療する方法。
【請求項１８】
請求項１〜７の何れか一項に記載の医薬組成物の治療有効用量を投与することを含む、骨粗しょう症に罹患する恐れのある患者を治療する方法。
【請求項１９】
ピリドキサール−５’−リン酸、ピリドキサールの３−アシル化類似体、ピリドキサール−４，５−アミナールの３−アシル化類似体、リン酸ピリドキシン類似体及びこれらの混合物から成る群より選択される、ビタミンＢ６関連化合物の治療有効用量を投与することを含む、患者の高コレステロール血症を治療又は予防する方法。
【請求項２０】
ビタミンＢ６関連化合物が、ピリドキサール−５’−リン酸である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
ピリドキサールの３−アシル化類似体が、
【化００６】
［式中、
Ｒ１は、アルキル又はアルケニル（この場合のアルキルは、窒素、酸素又は硫黄が割り込んでいてもよく、及び非置換又はその末端炭素がヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルコキシアルカノイル、アルコキシカルボニルで置換されていてもよい）であるか、
Ｒ１は、ジアルキルカルバモイルオキシ、アルコキシ、ジアルキルアミノ、アルカノイルオキシ、アルカノイルオキシアリール、アルコキシアルカノイル、アルコキシカルボニル又はジアルキルカルバモイルオキシであるか、又は
Ｒ１は、アリール、アリールオキシ、アリールチオ又はアラルキル（この場合のアリールは、アルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ又はアルカノイルオキシにより置換されていてもよい）である］
で表される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
ピリドキサール−４，５−アミナールの３−アシル化類似体が、
【化００７】
［式中、
Ｒ１は、アルキル又はアルケニル（この場合のアルキルは、窒素、酸素又は硫黄が割り込んでいてもよく、及び非置換又はその末端炭素がヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルコキシアルカノイル、アルコキシカルボニルで置換されていてもよい）であるか、
Ｒ１は、ジアルキルカルバモイルオキシ、アルコキシ、ジアルキルアミノ、アルカノイルオキシ、アルカノイルオキシアリール、アルコキシアルカノイル、アルコキシカルボニル又はジアルキルカルバモイルオキシであるか、又は
Ｒ１は、アリール、アリールオキシ、アリールチオ又はアラルキル（この場合のアリールは、アルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ又はアルカノイルオキシにより置換されていてもよい）であり、
Ｒ２は、第二級アミノ基である］
で表される、請求項１６又は１７に記載の方法。
【請求項２３】
リン酸ピリドキシン類似体が、
【化００８】
［式中、
Ｒ１は、水素又はアルキルであり、
Ｒ２は、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ３又は−ＣＯ２Ｒ６（この場合のＲ６は、水素、アルキル、アリールである）であるか、又は
Ｒ２は、−ＣＨ２−Ｏ−アルキル（この場合のアルキルは、Ｒ１の代わりに３位の酸素に共有結合している）であり、
Ｒ３は、水素であり、Ｒ４は、ヒドロキシ、ハロ、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルキルアミノ又はアリールアミノであるか、又は
Ｒ３及びＲ４は、ハロであり、及び
Ｒ５は、水素、アルキル、アリール、アラルキル又は−ＣＯ２Ｒ７（この場合のＲ７は、水素、アルキル、アリール又はアラルキルである）である］、
【化００９】
［式中、
Ｒ１は、水素又はアルキルであり、
Ｒ２は、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ３又は−ＣＯ２Ｒ５（この場合のＲ５は、水素、アルキル、アリールである）であるか、又は
Ｒ２は、−ＣＨ２−Ｏ−アルキル（この場合のアルキルは、Ｒ１の代わりに３位の酸素に共有結合している）であり、
Ｒ３は、水素、アルキル、アリール、アラルキルであり、
Ｒ４は、水素、アルキル、アリール、アラルキル又は−ＣＯ２Ｒ６（この場合のＲ６は、水素、アルキル、アリール又はアラルキルである）であり、
ｎは、１から６である］、及び
【化０１０】
［式中、
Ｒ１は、水素又はアルキルであり、
Ｒ２は、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ３又は−ＣＯ２Ｒ８（この場合のＲ８は、水素、アルキル、アリールである）であるか、又は
Ｒ２は、−ＣＨ２−Ｏ−アルキル（この場合のアルキルは、Ｒ１の代わりに３位の酸素に共有結合している）であり、
Ｒ３は、水素であり、Ｒ４は、ヒドロキシ、ハロ、アルコキシ又はアルカノイルオキシであるか、又は
Ｒ３及びＲ４は一緒になって、＝Ｏを形成していてもよく、
Ｒ５及びＲ６は、水素であるか、又は
Ｒ５及びＲ６は、ハロであり、
Ｒ７は、水素、アルキル、アリール、アラルキル又は−ＣＯ２Ｒ８（この場合のＲ８は、水素、アルキル、アリール又はアラルキルである）である］
で表される群より選択される、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
ビタミンＢ６関連化合物の治療有効量及び薬学的に許容される担体を投与することを含む、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の投与を受けている、心血管性の疾患に罹患する恐れのある患者を治療する方法。
【請求項２５】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、プラバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、ベロスタチン、フルインドスタチン、及びこれらの混合物から成る群より選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
ビタミンＢ６関連化合物が、ピリドキサール、ピリドキサール−５’−リン酸、ピリドキサミン、ピリドキサールの３−アシル化類似体、ピリドキサール−４，５−アミナールの３−アシル化類似体、リン酸ピリドキシン類似体、及びこれらの混合物から成る群より選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
ビタミンＢ６関連化合物が、ピリドキサール−５’−リン酸である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２８】
ピリドキサールの３−アシル化類似体が、
【化０１１】
［式中、
Ｒ１は、アルキル又はアルケニル（この場合のアルキルは、窒素、酸素又は硫黄が割り込んでいてもよく、及び非置換又はその末端炭素がヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルコキシアルカノイル、アルコキシカルボニルで置換されていてもよい）であるか、
Ｒ１は、ジアルキルカルバモイルオキシ、アルコキシ、ジアルキルアミノ、アルカノイルオキシ、アルカノイルオキシアリール、アルコキシアルカノイル、アルコキシカルボニル又はジアルキルカルバモイルオキシであるか、又は
Ｒ１は、アリール、アリールオキシ、アリールチオ又はアラルキル（この場合のアリールは、アルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ又はアルカノイルオキシにより置換されていてもよい）である］
で表される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
ピリドキサール−４，５−アミナールの３−アシル化類似体が、
【化０１２】
［式中、
Ｒ１は、アルキル又はアルケニル（この場合のアルキルは、窒素、酸素又は硫黄が割り込んでいてもよく、及び非置換又はその末端炭素がヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルコキシアルカノイル、アルコキシカルボニルで置換されていてもよい）であるか、
Ｒ１は、ジアルキルカルバモイルオキシ、アルコキシ、ジアルキルアミノ、アルカノイルオキシ、アルカノイルオキシアリール、アルコキシアルカノイル、アルコキシカルボニル又はジアルキルカルバモイルオキシであるか、又は
Ｒ１は、アリール、アリールオキシ、アリールチオ又はアラルキル（この場合のアリールは、アルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ又はアルカノイルオキシにより置換されていてもよい）であり、
Ｒ２は、第二級アミノ基である］
で表される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
リン酸ピリドキシン類似体が、
【化０１３】
［式中、
Ｒ１は、水素又はアルキルであり、
Ｒ２は、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ３又は−ＣＯ２Ｒ６（この場合のＲ６は、水素、アルキル、アリールである）であるか、又は
Ｒ２は、−ＣＨ２−Ｏ−アルキル（この場合のアルキルは、Ｒ１の代わりに３位の酸素に共有結合している）であり、
Ｒ３は、水素であり、Ｒ４は、ヒドロキシ、ハロ、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルキルアミノ又はアリールアミノであるか、又は
Ｒ３及びＲ４は、ハロであり、及び
Ｒ５は、水素、アルキル、アリール、アラルキル又は−ＣＯ２Ｒ７（この場合のＲ７は、水素、アルキル、アリール又はアラルキルである）である］、
【化０１４】
［式中、
Ｒ１は、水素又はアルキルであり、
Ｒ２は、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ３又は−ＣＯ２Ｒ５（この場合のＲ５は、水素、アルキル、アリールである）であるか、又は
Ｒ２は、−ＣＨ２−Ｏ−アルキル（この場合のアルキルは、Ｒ１の代わりに３位の酸素に共有結合している）であり、
Ｒ３は、水素、アルキル、アリール、アラルキルであり、
Ｒ４は、水素、アルキル、アリール、アラルキル又は−ＣＯ２Ｒ６（この場合のＲ６は、水素、アルキル、アリール又はアラルキルである）であり、
ｎは、１から６である］、及び
【化０１５】
（ｃ）
［式中、
Ｒ１は、水素又はアルキルであり、
Ｒ２は、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ３又は−ＣＯ２Ｒ８（この場合のＲ８は、水素、アルキル、アリールである）であるか、又は
Ｒ２は、−ＣＨ２−Ｏ−アルキル（この場合のアルキルは、Ｒ１の代わりに３位の酸素に共有結合している）であり、
Ｒ３は、水素であり、Ｒ４は、ヒドロキシ、ハロ、アルコキシ又はアルカノイルオキシであるか、又は
Ｒ３及びＲ４は一緒になって、＝Ｏを形成していてもよく、
Ｒ５及びＲ６は、水素であるか、又は
Ｒ５及びＲ６は、ハロであり、
Ｒ７は、水素、アルキル、アリール、アラルキル又は−ＣＯ２Ｒ８（この場合のＲ８は、水素、アルキル、アリール又はアラルキルである）である］
で表される群より選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
患者が肝毒性に侵される恐れがある、請求項２４〜３０の何れか一項に記載の方法。
【請求項３２】
心血管性の疾患が、うっ血性心不全、心筋虚血、不整脈、心筋梗塞、虚血性脳卒中、出血性脳卒中、冠動脈疾患、高血圧症（高血圧）、アテローム性動脈硬化症（動脈の閉塞）、動脈瘤、末梢血管疾患（ＰＡＤ）、血栓性静脈炎（静脈の炎症）、心内膜の疾患、心筋の疾患、心臓炎、うっ血性心疾患、心内膜炎、虚血性心疾患、心臓弁膜症（心臓の血管の単数又は複数の弁膜の機能不全）、動脈硬化症（動脈の硬化）、急性冠症候群（ＡＣＳ）、深部静脈血栓症（ＤＶＴ）、川崎病、高コレステロール、再狭窄、遅発性静脈グラフト不全及び心臓移植から成る群より選択される、請求項２４〜３１の何れか一項に記載の方法。
【請求項３３】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の用量が、１日当たり０．１ｍｇ〜１０００ｍｇである、請求項２４〜３２の何れか一項に記載の方法。
【請求項３４】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の用量が、１日当たり１０ｍｇである、請求項２４〜３２の何れか一項に記載の方法。
【請求項３５】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の用量が、１日当たり２０ｍｇである、請求項２４〜３２の何れか一項に記載の方法。
【請求項３６】
ビタミンＢ６関連化合物の用量が、１日当たり０．１〜５０ｍｇ／ｋｇである、請求項２４〜３２の何れか一項に記載の方法。
【請求項３７】
ビタミンＢ６関連化合物の用量が、１日当たり１〜１５ｍｇ／ｋｇである、請求項２４〜３２の何れか一項に記載の方法。
【請求項１】
（ａ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、（ｂ）ビタミンＢ６関連化合物、及び（ｃ）薬学的に許容される担体、を含んでなる医薬組成物。
【請求項２】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、プラバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、ベロスタチン、フルインドスタチン、及びこれらの混合物から成る群より選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
ビタミンＢ６関連化合物が、ピリドキサール、ピリドキサール−５’−リン酸、ピリドキサミン、ピリドキサールの３−アシル化類似体、ピリドキサール−４，５−アミナールの３−アシル化類似体、リン酸ピリドキシン類似体、及びこれらの混合物から成る群より選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
ビタミンＢ６関連化合物が、ピリドキサール−５’−リン酸である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
ピリドキサールの３−アシル化類似体が、
【化００１】
［式中、
Ｒ１は、アルキル又はアルケニル（この場合のアルキルは、窒素、酸素又は硫黄が割り込んでいてもよく、及び非置換又はその末端炭素がヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルコキシアルカノイル、アルコキシカルボニルで置換されていてもよい）であるか、
Ｒ１は、ジアルキルカルバモイルオキシ、アルコキシ、ジアルキルアミノ、アルカノイルオキシ、アルカノイルオキシアリール、アルコキシアルカノイル、アルコキシカルボニル、又はジアルキルカルバモイルオキシであるか、又は
Ｒ１は、アリール、アリールオキシ、アリールチオ又はアラルキル（この場合のアリールは、アルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ又はアルカノイルオキシにより置換されていてもよい）である］
で表される、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項６】
ピリドキサール−４，５−アミナールの３−アシル化類似体が、
【化００２】
［式中、
Ｒ１は、アルキル又はアルケニル（この場合のアルキルは、窒素、酸素又は硫黄が割り込んでいてもよく、及び非置換又はその末端炭素がヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルコキシアルカノイル、アルコキシカルボニルで置換されていてもよい）であるか、
Ｒ１は、ジアルキルカルバモイルオキシ、アルコキシ、ジアルキルアミノ、アルカノイルオキシ、アルカノイルオキシアリール、アルコキシアルカノイル、アルコキシカルボニル又はジアルキルカルバモイルオキシであるか、又は
Ｒ１は、アリール、アリールオキシ、アリールチオ又はアラルキル（この場合のアリールは、アルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ又はアルカノイルオキシにより置換されていてもよい）であり、
Ｒ２は、第二級アミノ基である］
で表される、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項７】
リン酸ピリドキシン類似体が、
【化００３】
［式中、
Ｒ１は、水素又はアルキルであり、
Ｒ２は、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ３又は−ＣＯ２Ｒ６（この場合のＲ６は、水素、アルキル、アリールである）であるか、又は
Ｒ２は、−ＣＨ２−Ｏ−アルキル（この場合のアルキルは、Ｒ１の代わりに３位の酸素に共有結合している）であり、
Ｒ３は、水素であり、Ｒ４は、ヒドロキシ、ハロ、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルキルアミノ又はアリールアミノであるか、又は
Ｒ３及びＲ４は、ハロであり、及び
Ｒ５は、水素、アルキル、アリール、アラルキル又は−ＣＯ２Ｒ７（この場合のＲ７は、水素、アルキル、アリール又はアラルキルである）である］、
【化００４】
［式中、
Ｒ１は、水素又はアルキルであり、
Ｒ２は、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ３又は−ＣＯ２Ｒ５（この場合のＲ５は、水素、アルキル、アリールである）であるか、又は
Ｒ２は、−ＣＨ２−Ｏ−アルキル（この場合のアルキルは、Ｒ１の代わりに３位の酸素に共有結合している）であり、
Ｒ３は、水素、アルキル、アリール又はアラルキルであり、
Ｒ４は、水素、アルキル、アリール、アラルキル又は−ＣＯ２Ｒ６（この場合のＲ６は、水素、アルキル、アリール又はアラルキルである）であり、
ｎは、１から６である］、及び
【化００５】
［式中、
Ｒ１は、水素又はアルキルであり、
Ｒ２は、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ３又は−ＣＯ２Ｒ８（この場合のＲ８は、水素、アルキル、アリールである）であるか、又は
Ｒ２は、−ＣＨ２−Ｏ−アルキル（この場合のアルキルは、Ｒ１の代わりに３位の酸素に共有結合している）であり、
Ｒ３は、水素であり、Ｒ４は、ヒドロキシ、ハロ、アルコキシ又はアルカノイルオキシであるか、又は
Ｒ３及びＲ４は一緒になって、＝Ｏを形成していてもよく、
Ｒ５及びＲ６は、水素であるか、又は
Ｒ５及びＲ６は、ハロであり、
Ｒ７は、水素、アルキル、アリール、アラルキル又は−ＣＯ２Ｒ８（この場合のＲ８は、水素、アルキル、アリール又はアラルキルである）である］
で表される群より選択される、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項８】
請求項１〜７の何れか一項に記載の医薬組成物の治療有効用量を投与することを含む、心血管性の疾患に罹患する恐れのある患者を治療する方法。
【請求項９】
患者が肝毒性に侵される恐れがある、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
心血管性の疾患が、うっ血性心不全、心筋虚血、不整脈、心筋梗塞、虚血性脳卒中、出血性脳卒中、冠動脈疾患、高血圧症（高血圧）、アテローム性動脈硬化症（動脈の閉塞）、動脈瘤、末梢血管疾患（ＰＡＤ）、血栓性静脈炎（静脈の炎症）、心内膜の疾患、心筋の疾患、心臓炎、うっ血性心疾患、心内膜炎、虚血性心疾患、心臓弁膜症（心臓の血管の単数又は複数の弁膜の機能不全）、動脈硬化症（動脈の硬化）、急性冠症候群（ＡＣＳ）、深部静脈血栓症（ＤＶＴ）、川崎病、高コレステロール、再狭窄、遅発性静脈グラフト不全及び心臓移植から成る群より選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の用量が、１日当たり０．１ｍｇ〜１０００ｍｇである、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の用量が、１日当たり１０ｍｇである、請求項８に記載の方法。
【請求項１３】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の用量が、１日当たり２０ｍｇである、請求項８に記載の方法。
【請求項１４】
ビタミンＢ６関連化合物の用量が、１日当たり０．１〜５０ｍｇ／ｋｇである、請求項８に記載の方法。
【請求項１５】
ビタミンＢ６関連化合物の用量が、１日当たり１〜１５ｍｇ／ｋｇである、請求項８に記載の方法。
【請求項１６】
請求項１〜８の何れか一項に記載の医薬組成物の治療有効用量を投与することを含む、糖尿病に罹患する恐れのある患者を治療する方法。
【請求項１７】
請求項１〜７の何れか一項に記載の医薬組成物の治療有効用量を投与することを含む、アルツハイマー病に罹患する恐れのある患者を治療する方法。
【請求項１８】
請求項１〜７の何れか一項に記載の医薬組成物の治療有効用量を投与することを含む、骨粗しょう症に罹患する恐れのある患者を治療する方法。
【請求項１９】
ピリドキサール−５’−リン酸、ピリドキサールの３−アシル化類似体、ピリドキサール−４，５−アミナールの３−アシル化類似体、リン酸ピリドキシン類似体及びこれらの混合物から成る群より選択される、ビタミンＢ６関連化合物の治療有効用量を投与することを含む、患者の高コレステロール血症を治療又は予防する方法。
【請求項２０】
ビタミンＢ６関連化合物が、ピリドキサール−５’−リン酸である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
ピリドキサールの３−アシル化類似体が、
【化００６】
［式中、
Ｒ１は、アルキル又はアルケニル（この場合のアルキルは、窒素、酸素又は硫黄が割り込んでいてもよく、及び非置換又はその末端炭素がヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルコキシアルカノイル、アルコキシカルボニルで置換されていてもよい）であるか、
Ｒ１は、ジアルキルカルバモイルオキシ、アルコキシ、ジアルキルアミノ、アルカノイルオキシ、アルカノイルオキシアリール、アルコキシアルカノイル、アルコキシカルボニル又はジアルキルカルバモイルオキシであるか、又は
Ｒ１は、アリール、アリールオキシ、アリールチオ又はアラルキル（この場合のアリールは、アルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ又はアルカノイルオキシにより置換されていてもよい）である］
で表される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
ピリドキサール−４，５−アミナールの３−アシル化類似体が、
【化００７】
［式中、
Ｒ１は、アルキル又はアルケニル（この場合のアルキルは、窒素、酸素又は硫黄が割り込んでいてもよく、及び非置換又はその末端炭素がヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルコキシアルカノイル、アルコキシカルボニルで置換されていてもよい）であるか、
Ｒ１は、ジアルキルカルバモイルオキシ、アルコキシ、ジアルキルアミノ、アルカノイルオキシ、アルカノイルオキシアリール、アルコキシアルカノイル、アルコキシカルボニル又はジアルキルカルバモイルオキシであるか、又は
Ｒ１は、アリール、アリールオキシ、アリールチオ又はアラルキル（この場合のアリールは、アルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ又はアルカノイルオキシにより置換されていてもよい）であり、
Ｒ２は、第二級アミノ基である］
で表される、請求項１６又は１７に記載の方法。
【請求項２３】
リン酸ピリドキシン類似体が、
【化００８】
［式中、
Ｒ１は、水素又はアルキルであり、
Ｒ２は、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ３又は−ＣＯ２Ｒ６（この場合のＲ６は、水素、アルキル、アリールである）であるか、又は
Ｒ２は、−ＣＨ２−Ｏ−アルキル（この場合のアルキルは、Ｒ１の代わりに３位の酸素に共有結合している）であり、
Ｒ３は、水素であり、Ｒ４は、ヒドロキシ、ハロ、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルキルアミノ又はアリールアミノであるか、又は
Ｒ３及びＲ４は、ハロであり、及び
Ｒ５は、水素、アルキル、アリール、アラルキル又は−ＣＯ２Ｒ７（この場合のＲ７は、水素、アルキル、アリール又はアラルキルである）である］、
【化００９】
［式中、
Ｒ１は、水素又はアルキルであり、
Ｒ２は、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ３又は−ＣＯ２Ｒ５（この場合のＲ５は、水素、アルキル、アリールである）であるか、又は
Ｒ２は、−ＣＨ２−Ｏ−アルキル（この場合のアルキルは、Ｒ１の代わりに３位の酸素に共有結合している）であり、
Ｒ３は、水素、アルキル、アリール、アラルキルであり、
Ｒ４は、水素、アルキル、アリール、アラルキル又は−ＣＯ２Ｒ６（この場合のＲ６は、水素、アルキル、アリール又はアラルキルである）であり、
ｎは、１から６である］、及び
【化０１０】
［式中、
Ｒ１は、水素又はアルキルであり、
Ｒ２は、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ３又は−ＣＯ２Ｒ８（この場合のＲ８は、水素、アルキル、アリールである）であるか、又は
Ｒ２は、−ＣＨ２−Ｏ−アルキル（この場合のアルキルは、Ｒ１の代わりに３位の酸素に共有結合している）であり、
Ｒ３は、水素であり、Ｒ４は、ヒドロキシ、ハロ、アルコキシ又はアルカノイルオキシであるか、又は
Ｒ３及びＲ４は一緒になって、＝Ｏを形成していてもよく、
Ｒ５及びＲ６は、水素であるか、又は
Ｒ５及びＲ６は、ハロであり、
Ｒ７は、水素、アルキル、アリール、アラルキル又は−ＣＯ２Ｒ８（この場合のＲ８は、水素、アルキル、アリール又はアラルキルである）である］
で表される群より選択される、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
ビタミンＢ６関連化合物の治療有効量及び薬学的に許容される担体を投与することを含む、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の投与を受けている、心血管性の疾患に罹患する恐れのある患者を治療する方法。
【請求項２５】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、プラバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、ベロスタチン、フルインドスタチン、及びこれらの混合物から成る群より選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
ビタミンＢ６関連化合物が、ピリドキサール、ピリドキサール−５’−リン酸、ピリドキサミン、ピリドキサールの３−アシル化類似体、ピリドキサール−４，５−アミナールの３−アシル化類似体、リン酸ピリドキシン類似体、及びこれらの混合物から成る群より選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
ビタミンＢ６関連化合物が、ピリドキサール−５’−リン酸である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２８】
ピリドキサールの３−アシル化類似体が、
【化０１１】
［式中、
Ｒ１は、アルキル又はアルケニル（この場合のアルキルは、窒素、酸素又は硫黄が割り込んでいてもよく、及び非置換又はその末端炭素がヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルコキシアルカノイル、アルコキシカルボニルで置換されていてもよい）であるか、
Ｒ１は、ジアルキルカルバモイルオキシ、アルコキシ、ジアルキルアミノ、アルカノイルオキシ、アルカノイルオキシアリール、アルコキシアルカノイル、アルコキシカルボニル又はジアルキルカルバモイルオキシであるか、又は
Ｒ１は、アリール、アリールオキシ、アリールチオ又はアラルキル（この場合のアリールは、アルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ又はアルカノイルオキシにより置換されていてもよい）である］
で表される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
ピリドキサール−４，５−アミナールの３−アシル化類似体が、
【化０１２】
［式中、
Ｒ１は、アルキル又はアルケニル（この場合のアルキルは、窒素、酸素又は硫黄が割り込んでいてもよく、及び非置換又はその末端炭素がヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルコキシアルカノイル、アルコキシカルボニルで置換されていてもよい）であるか、
Ｒ１は、ジアルキルカルバモイルオキシ、アルコキシ、ジアルキルアミノ、アルカノイルオキシ、アルカノイルオキシアリール、アルコキシアルカノイル、アルコキシカルボニル又はジアルキルカルバモイルオキシであるか、又は
Ｒ１は、アリール、アリールオキシ、アリールチオ又はアラルキル（この場合のアリールは、アルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ又はアルカノイルオキシにより置換されていてもよい）であり、
Ｒ２は、第二級アミノ基である］
で表される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
リン酸ピリドキシン類似体が、
【化０１３】
［式中、
Ｒ１は、水素又はアルキルであり、
Ｒ２は、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ３又は−ＣＯ２Ｒ６（この場合のＲ６は、水素、アルキル、アリールである）であるか、又は
Ｒ２は、−ＣＨ２−Ｏ−アルキル（この場合のアルキルは、Ｒ１の代わりに３位の酸素に共有結合している）であり、
Ｒ３は、水素であり、Ｒ４は、ヒドロキシ、ハロ、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルキルアミノ又はアリールアミノであるか、又は
Ｒ３及びＲ４は、ハロであり、及び
Ｒ５は、水素、アルキル、アリール、アラルキル又は−ＣＯ２Ｒ７（この場合のＲ７は、水素、アルキル、アリール又はアラルキルである）である］、
【化０１４】
［式中、
Ｒ１は、水素又はアルキルであり、
Ｒ２は、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ３又は−ＣＯ２Ｒ５（この場合のＲ５は、水素、アルキル、アリールである）であるか、又は
Ｒ２は、−ＣＨ２−Ｏ−アルキル（この場合のアルキルは、Ｒ１の代わりに３位の酸素に共有結合している）であり、
Ｒ３は、水素、アルキル、アリール、アラルキルであり、
Ｒ４は、水素、アルキル、アリール、アラルキル又は−ＣＯ２Ｒ６（この場合のＲ６は、水素、アルキル、アリール又はアラルキルである）であり、
ｎは、１から６である］、及び
【化０１５】
（ｃ）
［式中、
Ｒ１は、水素又はアルキルであり、
Ｒ２は、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ３又は−ＣＯ２Ｒ８（この場合のＲ８は、水素、アルキル、アリールである）であるか、又は
Ｒ２は、−ＣＨ２−Ｏ−アルキル（この場合のアルキルは、Ｒ１の代わりに３位の酸素に共有結合している）であり、
Ｒ３は、水素であり、Ｒ４は、ヒドロキシ、ハロ、アルコキシ又はアルカノイルオキシであるか、又は
Ｒ３及びＲ４は一緒になって、＝Ｏを形成していてもよく、
Ｒ５及びＲ６は、水素であるか、又は
Ｒ５及びＲ６は、ハロであり、
Ｒ７は、水素、アルキル、アリール、アラルキル又は−ＣＯ２Ｒ８（この場合のＲ８は、水素、アルキル、アリール又はアラルキルである）である］
で表される群より選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
患者が肝毒性に侵される恐れがある、請求項２４〜３０の何れか一項に記載の方法。
【請求項３２】
心血管性の疾患が、うっ血性心不全、心筋虚血、不整脈、心筋梗塞、虚血性脳卒中、出血性脳卒中、冠動脈疾患、高血圧症（高血圧）、アテローム性動脈硬化症（動脈の閉塞）、動脈瘤、末梢血管疾患（ＰＡＤ）、血栓性静脈炎（静脈の炎症）、心内膜の疾患、心筋の疾患、心臓炎、うっ血性心疾患、心内膜炎、虚血性心疾患、心臓弁膜症（心臓の血管の単数又は複数の弁膜の機能不全）、動脈硬化症（動脈の硬化）、急性冠症候群（ＡＣＳ）、深部静脈血栓症（ＤＶＴ）、川崎病、高コレステロール、再狭窄、遅発性静脈グラフト不全及び心臓移植から成る群より選択される、請求項２４〜３１の何れか一項に記載の方法。
【請求項３３】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の用量が、１日当たり０．１ｍｇ〜１０００ｍｇである、請求項２４〜３２の何れか一項に記載の方法。
【請求項３４】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の用量が、１日当たり１０ｍｇである、請求項２４〜３２の何れか一項に記載の方法。
【請求項３５】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の用量が、１日当たり２０ｍｇである、請求項２４〜３２の何れか一項に記載の方法。
【請求項３６】
ビタミンＢ６関連化合物の用量が、１日当たり０．１〜５０ｍｇ／ｋｇである、請求項２４〜３２の何れか一項に記載の方法。
【請求項３７】
ビタミンＢ６関連化合物の用量が、１日当たり１〜１５ｍｇ／ｋｇである、請求項２４〜３２の何れか一項に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【公表番号】特表２００７−５１５４３５（Ｐ２００７−５１５４３５Ａ）
【公表日】平成１９年６月１４日（２００７．６．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５４５８７３（Ｐ２００６−５４５８７３）
【出願日】平成１６年１２月２３日（２００４．１２．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＡ２００４／００２１９６
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０６０９７５
【国際公開日】平成１７年７月７日（２００５．７．７）
【出願人】（５０６２１４９４３）メディキュア インターナショナル インコーポレイテッド (2)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年６月１４日（２００７．６．１４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年１２月２３日（２００４．１２．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＡ２００４／００２１９６
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０６０９７５
【国際公開日】平成１７年７月７日（２００５．７．７）
【出願人】（５０６２１４９４３）メディキュア インターナショナル インコーポレイテッド (2)
【Ｆターム（参考）】
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