ＨＭＧ−ＣｏＡ還元阻害剤の製造のためのキラル中間体の製造方法
本発明は、多様なＨＭＧ−ＣｏＡ還元阻害剤の製造において核心中間体である光学活性を有するｔ−ブチル（２，２−ジメチル−６−ヒドロキシメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）アセテートを商業的に大量生産することのできる方法およびそのための新規中間体に関する。
本発明の製造方法によれば、光学活性を有するｔ−ブチル（２，２−ジメチル−６−ヒドロキシメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）アセテートを経済的かつ効果的に製造することができる。
本発明の製造方法によれば、光学活性を有するｔ−ブチル（２，２−ジメチル−６−ヒドロキシメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）アセテートを経済的かつ効果的に製造することができる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元阻害剤の製造のためのキラル中間体の製造方法およびそのための新規中間体に関する。より具体的には、本発明は、多様なＨＭＧ−ＣｏＡ還元阻害剤の核心中間体である光学活性を有するｔ−ブチル（２，２−ジメチル−６−ヒドロキシメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）アセテートを商業的に大量生産することのできる方法およびそのための新規中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
光学活性を有するｔ−ブチル（２，２−ジメチル−６−ヒドロキシメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）アセテートは、下記化学式１の構造を有するキラル化合物であり、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元阻害剤であるロスバスタチン、フルバスタチンおよびピタバスタチン等の製造において非常に有用な核心中間体である。
【０００３】
【化１】
【０００４】
上記化学式１の核心中間体の製造方法については、多様な技術が開発されてきており、具体的な方法としては以下のとおりである。
【０００５】
欧州特許公開第０３１９８４７号および参考文献［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９０，３１，２５４５］には、下記反応式１に提示されたところのように、Ｌ−リンゴ酸ジメチルエステルを出発物質として、５位の不斉炭素にキラル性を導入した後、クライゼン縮合反応（Ｃｌａｉｓｅｎ ｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎ）および立体選択的還元反応を行って、末端ヒドロキシ基が保護化された下記化学式５の化合物を収得した後、上記化合物から一般的なアセトナイド保護化反応および末端基の脱保護化反応を通じて、目的とする下記化学式１のキラル中間体を製造する方法が開示されている。
【０００６】
【化２】
【０００７】
しかしながら、上記製造方法は、製造工程の複雑さや多さにより、商業的大量生産を行う際に経済性が低下するのみならず、上記化学式３の化合物の製造過程中に位置選択的還元反応を行わなければならず、この過程において不純物が生成されるという短所がある。
【０００８】
一方、国際公開ＷＯ０１／９４３３７号には、下記反応式２に提示されたところのように、キラル−３−ヒドロキシブチロラクトンからクライゼン縮合反応と末端ヒドロキシ基の選択的保護化反応を通じて５位の炭素位置にキラルヒドロキシ基を含む下記化学式４の化合物を収得した後、上記化合物から上記反応式１に提示されたような製造経路を通じて目的とする化学式１の化合物を製造する方法が開示されている。
【０００９】
【化３】
【００１０】
しかしながら、上記製造方法は、出発物質として使用するキラルヒドロキシブチロラクトンの純度の低さおよび不安定性により、収率が低いのみならず高純度で目的物を製造することが困難であるという短所がある。
【００１１】
また一方で、欧州特許公開第１０７７２１２号には、下記反応式３に提示されたところのように、末端ヒドロキシ基が保護化されたケトエステル化合物にキラル有機金属触媒を使用した非対称水素化反応を行って下記化学式３の化合物を収得して、これをクライゼン縮合反応させて下記化学式４の化合物を収得した後、これから上記反応式１に提示された方法により目的とする化学式１の化合物を製造する方法が開示されている。
【００１２】
【化４】
【００１３】
しかしながら、上記製造方法は、キラル性を導入するために使用されるキラル有機金属触媒が非常に高価であり、また、大量生産時に繰返し性を確保することに困難があるという短所がある。
【００１４】
これと類似した製造方法として、米国特許第５２７８３１３号には、下記反応式４に提示されたところのように、有機金属触媒を使用した非対称水素化反応の代わりに生触媒を使用した立体選択的還元反応を行って化学式３の化合物を製造する方法が開示されているが、この方法もまた大量生産の適用に困難がある。
【００１５】
【化５】
【００１６】
したがって、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元阻害剤のうちスタチン系薬物の製造の際、核心中間体である上記化学式１の化合物を商業的に大量生産することのできる経済的かつ効果的な製造方法の開発が切実に要求されてきている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
本発明者らは、多様なＨＭＧ−ＣｏＡ還元阻害剤の核心中間体である上記化学式１の化合物を商業的に大量生産するにあたって引き起こされる技術的問題を克服するために鋭意研究、検討した結果、新規な特定の中間体を利用して、上記化学式１の化合物を経済的かつ効果的に製造することができることを見い出し、本発明を完成するに至った。
【００１８】
したがって、本発明の一の目的は、上記化学式１の化合物を商業的規模で製造する方法を提供するところにある。
【００１９】
また、本発明の他の目的は、上記化学式１の化合物の製造のための新規な中間体を提供するところにある。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本発明は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元阻害剤の核心中間体である下記化学式１の化合物を商業的規模で製造する方法およびそのための中間体に関する。
【００２１】
本発明の下記化学式１の化合物の製造方法は、
（ｉ）下記化学式７のｔ−ブチル（５Ｓ）−６−ハロ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−ヘキサノエートを環化反応させて、下記化学式８のテトラヒドロフラン環化合物を収得するステップ；
【００２２】
【化６】
【００２３】
（ii）下記化学式８のテトラヒドロフラン環化合物を水和反応させて、下記化学式９の化合物と下記化学式９’の化合物との混合物を収得するステップ；
【００２４】
【化７】
【００２５】
（iii）下記化学式９の化合物と下記化学式９’の化合物との混合物から末端ヒドロキシ基を位置選択的に保護化反応させて、下記化学式１０の化合物を収得するステップ；
【００２６】
【化８】
【００２７】
（iv）下記化学式１０の化合物に立体選択的還元反応を行って、下記化学式１１のジオール化合物を収得するステップ；および
【００２８】
【化９】
【００２９】
（ｖ）下記化学式１１のジオール化合物のジオール基を保護化反応させた後、末端ヒドロキシ基を脱保護化反応させるステップを含む。
【００３０】
【化１０】
【００３１】
上記式において、Ｘは、ハロゲン原子、好ましくはＩ，ＢｒまたはＣｌを表し、
Ｐは、ヒドロキシ保護基、好ましくはＣ１〜Ｃ５のアルキル基、アリール基、シリル基またはアシル基、より好ましくはピバロイル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、トリチル基または１−ナフトイル基を表す。
【００３２】
本明細書において使用されるＣ１〜Ｃ５のアルキル基は、炭素数１〜５で構成された直鎖状または分枝鎖状炭化水素を意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００３３】
本明細書において使用されるアリール基は、芳香基とヘテロ芳香基およびそれらの部分的に還元された誘導体をすべて含む。上記芳香基は、５〜１５角形からなる単純環または融合環であり、上記ヘテロ芳香基は、酸素、硫黄または窒素を１つ以上含む芳香基を意味する。代表的なアリール基の例としては、フェニル、ナフチル、ピリジニル（ｐｙｒｉｄｉｎｙｌ）、フラニル（ｆｕｒａｎｙｌ）、チオフェニル（ｔｈｉｏｐｈｅｎｙｌ）、インドリル（ｉｎｄｏｌｙｌ）、キノリニル（ｑｕｉｎｏｌｉｎｙｌ）、イミダゾリニル（ｉｍｉｄａｚｏｌｉｎｙｌ）、オキサゾリル（ｏｘａｚｏｌｙｌ）、チアゾリル（ｔｈｉａｚｏｌｙｌ）、テトラヒドロナフチル等があるが、これらに限定されるものではない。
【００３４】
本明細書において使用されるアシル基は、化学式−ＣＯＲの基（このとき、Ｒは水素、Ｃ１〜Ｃ５のアルキル基またはアリール基である。）を意味し、例えば、アセチル基、ベンゾイル基、ナフトイル基等が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００３５】
上記Ｃ１〜Ｃ５のアルキル基、アリール基、シリル基およびアシル基は、１つまたはそれ以上の水素がＣ１〜Ｃ５のアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６のアルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６のアルキニル基、Ｃ３〜Ｃ１０のシクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ５のアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ５のチオアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ５のハロアルキル基、アリール基、アシル基、ヒドロキシ、チオ（ｔｈｉｏ）、ハロゲン、アミノ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、シアノ、ニトロ等で置換されていてよい。
【００３６】
以下、本発明の上記化学式１の化合物の製造方法について、ステップ別により詳しく説明することにする。
【００３７】
ステップ（ｉ）：化学式８のテトラヒドロフラン環化合物の製造
下記化学式８のテトラヒドロフラン環化合物は、下記化学式７のｔ−ブチル（５Ｓ）−６−ハロ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−ヘキサノエートを環化反応させて製造する。
【００３８】
【化１１】
【００３９】
上記式において、Ｘは、ハロゲン原子、好ましくはＩ，ＢｒまたはＣｌ、最も好ましくはＣｌを表す。
【００４０】
上記環化反応は、溶媒下、塩基条件で行うことが好ましい。上記塩基としては、有機または無機塩基が使用可能である。無機塩基の具体的例としては、ポタシウムｔ−ブトキサイド、ソジウムメトキシド、ポタシウムメトキシド等のようなアルカリ金属アルコキサイド、ソジウムハイドライド、カルシウムハイドライド、ポタシウムハイドライド等のような金属ハイドライド等を挙げることができる。有機塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン等のアルキルあるいはアリールアミン、イミダゾール、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）等を挙げることができる。最も好ましくは、塩基として１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）を使用する。塩基の使用量は、好ましくは１．０〜２０当量、より好ましくは１．１〜２．０当量である。
【００４１】
反応溶媒としては、一般的な脂肪族または芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アルコール類等を使用することができ、これらを単独あるいは混合して使用することができる。最も好ましくは、溶媒としてテトラヒドロフランを使用する。
【００４２】
反応温度は、好ましくは２０℃〜１００℃、より好ましくは２０℃〜２５℃である。
【００４３】
製造された化学式８のテトラヒドロフラン環化合物は、次の工程に精製することなく使用することができる。
【００４４】
ステップ（ii）：化学式９の化合物と化学式９’の化合物との混合物の製造
下記化学式９の化合物と下記化学式９’の化合物との混合物は、上記ステップ（ｉ）で収得された下記化学式８のテトラヒドロフラン環化合物を水和反応（ｈｙｄｒａｔｉｏｎ）させて製造する。
【００４５】
【化１２】
【００４６】
上記水和反応は、酸条件で行うことが好ましい。使用可能な酸の例としては、塩酸、硫酸、硝酸、酢酸、Ｃ１〜Ｃ１０のアルキルスルホン酸、Ｒ３−基を含むベンゼンスルホン酸（ここで、Ｒ３は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６のアルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６のアルキニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、チオール基、ニトロ基、アミン基、アミド基、カルボニル基、カルボキシル基等を表す。）等を挙げることができる。最も好ましくはｐ−トルエンスルホン酸を使用する。酸の使用量は、好ましくは０．１〜２．０当量、より好ましくは０．３〜０．５当量である。
【００４７】
反応溶媒としては、一般的な脂肪族または芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アルコール類、水等を使用することができ、これらを単独あるいは混合して使用することができる。最も好ましくはテトラヒドロフランと水とを混合して使用する。
【００４８】
上記水和反応は、添加剤を付加して行うこともできる。使用可能な添加剤の例としては、リチウムクロライド、カルシウムクロライド、マグネシウムクロライド等を挙げることができる。最も好ましくはリチウムクロライドを使用する。添加剤の使用量は、好ましくは２．０〜２０当量、より好ましくは７〜１０当量である。
【００４９】
反応温度は、好ましくは２０℃〜１００℃、より好ましくは２０℃〜２５℃である。
【００５０】
製造された化学式９の化合物と化学式９’の化合物との混合物は、次の工程に精製することなく使用することができる。
【００５１】
ステップ（iii）：化学式１０の化合物の製造
下記化学式１０の化合物は、上記ステップ（ii）で収得された下記化学式９の化合物と下記化学式９’の化合物との混合物から末端ヒドロキシ基を位置選択的に保護化反応させて製造する。
【００５２】
【化１３】
【００５３】
上記式において、Ｐは、ヒドロキシ保護基、好ましくはＣ１〜Ｃ５のアルキル基、アリール基、シリル基またはアシル基、より好ましくはピバロイル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、トリチル基または１−ナフトイル基を表す。
【００５４】
上記保護化反応に使用される保護化剤の具体的な例としては、ピバロイルクロライド、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド、トリチルクロライド、ナフトイルクロライド等があるが、これらに限定されるものではない。
【００５５】
保護化剤の使用量は、好ましくは０．８〜２０当量、より好ましくは１．０〜１．５当量である。
【００５６】
上記保護化反応は、塩基の存在下で行うことが好ましく、また、塩基としては有機あるいは無機塩基の使用が可能である。無機塩基の具体的例としては、ポタシウムｔ−ブトキサイド、ソジウムメトキシド、ポタシウムメトキシド等のようなアルカリ金属アルコキサイド、ソジウムハイドライド、カルシウムハイドライド、ポタシウムハイドライド等のような金属ハイドライド等を挙げることができる。有機塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン等のアルキルあるいはアリールアミン、イミダゾール、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）等を挙げることができる。最も好ましくは、塩基としてピリジンを使用する。塩基の使用量は、好ましくは１．０〜１０当量、より好ましくは７〜１０当量である。
【００５７】
上記保護化反応は、反応溶媒を使用しないか、使用する場合には、一般的な脂肪族または芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アルコール類等を使用することができ、これらを単独あるいは混合して使用することができる。
【００５８】
ステップ（iｖ）：化学式１１のジオール化合物の製造
下記化学式１１のジオール化合物は、上記ステップ（iii）で収得された下記化学式１０の化合物に公知の方法［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９８７，２８，１５５］により立体選択的還元反応を行って製造する。
【００５９】
【化１４】
【００６０】
上記立体選択的還元反応は、ジエチルメトキシボラン（Ｅｔ２ＢＯＭｅ）とソジウムボロハイドライド（ＮａＢＨ４）の存在下で行うことが最も好ましい。ジエチルメトキシボラン（Ｅｔ２ＢＯＭｅ）とソジウムボロハイドライド（ＮａＢＨ４）の使用量は、それぞれ、好ましくは０．８〜２．０当量、より好ましくは１．０〜１．５当量である。
【００６１】
反応溶媒としては、一般的なエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アルコール類、水等を使用することができ、これらを単独あるいは混合して使用することができる。最も好ましくはテトラヒドロフランとメタノールとを混合して使用する。
【００６２】
反応温度は、好ましくは０℃〜−１００℃、より好ましくは−５０℃〜−８０℃である。
【００６３】
ステップ（ｖ）：化学式１の化合物の製造
下記化学式１の化合物は、上記ステップ（iｖ）で収得された下記化学式１１のジオール化合物のジオール基を保護化反応させた後、末端ヒドロキシ基を脱保護化反応させて製造する。
【００６４】
【化１５】
【００６５】
上記ジオール基の保護化反応は、上記化学式１１のジオール化合物を２，２−ジメトキシプロパンと酸存在下で反応させて行うことが好ましい。このとき、２，２−ジメトキシプロパンの使用量は、好ましくは１〜２０当量、より好ましくは１．５〜３．０当量であり、酸の使用量は、好ましくは０．００１〜１．０当量、より好ましくは０．００３〜０．００５当量である。
【００６６】
酸としては、ｐ−トルエンスルホン酸を使用することが最も好ましい。
【００６７】
上記保護化反応は、反応溶媒を使用しないか、使用する場合には、一般的なケトン類、脂肪族または芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等を使用することができ、これらを単独あるいは混合して使用することができる。最も好ましくは、溶媒としてアセトンを使用する。
【００６８】
反応温度は、好ましくは０℃〜１００℃、より好ましくは２０℃〜３０℃である。
【００６９】
一方、末端ヒドロキシ基の脱保護化反応は、公知の方法のうち保護基に応じて適した方法を選択して行うことができる［参考：Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ Ｅｄ．］。
【００７０】
他の一方として、本発明は、本発明に係る上記化学式１の化合物の商業的製造方法のための、下記化学式８の新規な中間体に関する。
【００７１】
【化１６】
【発明の効果】
【００７２】
本発明の製造方法によれば、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元阻害剤のうち多様なスタチン系の化合物の製造において核心中間体である化学式１の化合物を、商業的規模で経済的かつ効果的に製造することができる。
【００７３】
より具体的には、本発明の製造方法によれば、新規な化学式８のテトラヒドロフラン環化合物を経由して、温和な反応条件下で容易に化学式１の化合物の製造に必須的な化学式１０の化合物を製造することができる。さらに、化学式１０の化合物は再結晶を通じて精製が可能であるので、高純度の化学式１の化合物を製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【００７４】
以下、実施例により本発明をより具体的に説明することとする。これらの実施例は、単に本発明を説明するためのものであり、本発明の範囲がこれら実施例に局限されないということは、当業者にとって自明のことである。
【００７５】
実施例１：化学式８のテトラヒドロフラン環化合物の製造
ｔ−ブチル（５Ｓ）−６−クロロ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−ヘキサノエート（１．６ｇ，６．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン溶媒（３０ｍｌ）に溶解させた混合物に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）（１．３ｍｌ，８．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を常温で２０時間撹拌した後、反応が終結したら０．５Ｎ塩酸水溶液で反応混合物を中和させた。有機層を分離し、水層はエチルアセテート（２０ｍｌ）を使用して２回抽出した。収得された有機層を合わせてＮａＨＣＯ３（１０ｍｌ）水溶液で洗浄した後、有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。収得された有機層を減圧濃縮して表題の化合物を収得し、さらに精製をすることなく次の反応に使用した。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.47(s, 9H), 1.80(s, 1H), 3.03(ddd, J=18.4 Hz, 5.6 Hz, 2.4 Hz, 1H), 3.39(dd, J=18.8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 4.17(dd, J=10.4 Hz, 4.0 Hz, 1H), 4.23 (dt, J=10.0 Hz, 1.2 Hz, 1H) 4.63(m, 1H), 5.34(t, J=0.8 Hz, 1H)。
【００７６】
実施例２：化学式９の化合物と化学式９’の化合物との混合物の製造
実施例１で収得された化学式８のテトラヒドロフラン環化合物を、水とテトラヒドロフランが９：１の割合で混合された溶液（４０ｍｌ）に溶解させた後、リチウムクロライド（２．０ｇ，４７．６ｍｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホン酸（５１７ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を常温で２０時間撹拌させた後、固体のＮａＨＣＯ３（７１ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）を使用して反応物を中和させた。有機層を分離した後、水層をエチルアセテート（２５ｍｌ）を使用して２回抽出し、有機層を集めて無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。収得された有機層を減圧濃縮して表題の混合物（１．２８ｇ）を収得した。
【００７７】
実施例３：化学式１０（ａ）の化合物（Ｐ＝ピバロイル基）の製造
実施例２で製造された化学式９の化合物と化学式９’の化合物との混合物（１０ｍｍｏｌ）を０℃でピリジン（５ｍｌ）に溶解させた後、ピバロイルクロライド（１１ｍｍｏｌ）を添加して、同温で１時間撹拌した。反応が終結した後、減圧濃縮して、エチルアセテート（２０ｍｌ）で希釈させた。有機層を１Ｎ硫酸水溶液（３０ｍｌ）で２回洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濾過した。収得された有機層を減圧濃縮し、ヘキサンを使用して再結晶し、表題の化合物（８５％）を収得した。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.23(s, 9H), 1.48(s, 9H), 2.76(d, J=5.55 Hz, 2H), 2.96(d, 1H), 3.42(s, 2H), 4.09-4.24(m, 2H), 4.34(m, 1H); 13C NMR(75MHz, CDCl3) δ 21.7, 22.5, 33.3, 40.7, 45.6, 60.2, 61.8, 76.4, 160.9, 172.9, 196.9; Mass(M+NH4+) : 320。
【００７８】
実施例４：化学式１０（ｂ）の化合物（Ｐ＝ｔ−ブチルジメチルシリル基）の製造
ピバロイルクロライドに代えてｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（１１ｍｍｏｌ）を使用することを除き、実施例３と同一の方法で表題の化合物（８０％）を製造した。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.05(s, 6H), 0.89(s, 9H), 1.47(d, J=5.55 Hz, 2H), 2.73(d, 1H), 2.86(bs, 1H), 3.41(s, 2H), 3.52-3.64(m, 2H), 4.12(m, 1H); 13C NMR(75MHz, CDCl3) δ 13.1, 20.6, 22.6, 40.8, 46.1, 61.2, 62.8, 76.8, 161.4, 187.4, 225.9; Mass(M+Na+) : 355。
【００７９】
実施例５：化学式１０（ｃ）の化合物（Ｐ＝トリチル基）の製造
ピバロイルクロライドに代えてトリチルクロライド（１１ｍｍｏｌ）を使用することを除き、実施例３と同一の方法で表題の化合物（９０％）を製造した。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.43(s, 9H), 2.66(d, J=6.09 Hz, 2H), 3.08-3.17(m, 3H), 3.30(s, 2H), 4.26(m, 1H), 7.14-7.45(m, 15H); 13C NMR(75MHz, CDCl3) δ 27.7, 46.3, 50.9, 66.5, 66.7, 81.7, 86.4, 126.8, 127.6, 128.4, 143.5, 166.0, 202.7; Mass(M+Na+) : 483。
【００８０】
実施例６：化学式１０（ｄ）の化合物（Ｐ＝１−ナフトイル基）の製造
ピバロイルクロライドに代えてナフトイルクロライド（１１ｍｍｏｌ）を使用することを除き、実施例３と同一の方法で表題の化合物（８５％）を製造した。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.38(s, 9H), 2.71-2.87(m, 2H), 3.36(s, 2H), 4.35-4.39(m, 2H), 4.49(m, 1H), 7.33-8.90(m, 7H); 13C NMR(75MHz, CDCl3) δ 22.6, 40.9, 45.8, 60.6, 62.6, 76.9, 119.2, 120.5, 121.0, 121.4, 122.6, 123.3, 125.2, 126.1, 128.3, 128.5, 161.1, 162.0, 197.4; Mass(M+Na+) : 395。
【００８１】
実施例７：化学式１１（ａ）のジオール化合物（Ｐ＝ピバロイル基）の製造
上記実施例３で収得された化学式１０（ａ）の化合物（９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフランとメタノールを５：１の割合で混ぜた混合溶媒に溶解させた後、Ｅｔ2ＢＯＭｅ（１０ｍｌ，１０ｍｍｏｌ，１Ｍ ｉｎ ＴＨＦ）を−７８℃以下の温度で滴加した。３０分撹拌の後、ＮａＢＨ４（３８０ｍｇ，１０ｍｍｏｌ）を添加し、引き続き−７８℃の温度で５時間さらに撹拌した。反応終結後、酢酸（５ｍｌ）を投入し、減圧濃縮した。残留物をエチルアセテート（２０ｍｌ）を使用して溶解させた後、ＮａＨＣＯ３水溶液で２回洗浄し、有機層を集めて無水ＭｇＳＯ４で乾燥、濾過した後、有機層を減圧濃縮して表題の化合物を収得した。得られた残留物をさらに精製する過程なく次の反応に使用した。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.22(s, 9H), 1.36(s, 9H), 1.63(m, 2H), 2.43(d, J=6.18 Hz, 2H), 3.59(bs, 1H), 3.85(bs, 1H), 4.05-4.14(m, 3H), 4.28(m, 1H); 13C NMR(75MHz, CDCl3) δ 21.8, 22.7, 33.4, 33.5, 37.5, 62.6, 62.8, 64.2, 75.9, 166.3, 173.2; Mass[M+H]+ : 305。
【００８２】
実施例８：化学式１１（ｂ）のジオール化合物（Ｐ＝ｔ−ブチルジメチルシリル基）の製造
化学式１０（ａ）の化合物に代えて上記実施例４で収得された化学式１０（ｂ）の化合物（９ｍｍｏｌ）を使用することを除き、実施例７と同一の方法で表題の化合物を収得した。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.07(s, 6H), 0.90(s, 9H), 1.47(s, 9H), 1.51-1.65(m, 2H), 2.42-2.45(m, 2H), 3.18(bs, 1H), 3.52-3.56(m, 2H), 3.81(s, 1H), 3.91(m, 1H), 4.26(m, 1H); 13C NMR(75MHz, CDCl3) δ 12.9, 20.6, 22.8, 33.6, 37.5, 61.9, 63.1, 66.8, 76.1, 167.1, 226.0; Mass[M+H]+ : 305。
【００８３】
実施例９：化学式１２（ａ）の化合物（Ｐ＝ピバロイル基）の製造
上記実施例７で収得された化学式１１（ａ）のジオール化合物（１．３０ｇ，４．３ｍｍｏｌ）をアセトン（５ｍｌ）に溶解させた後、２，２−ジメトキシプロパン（６６７ｍｇ，６．４ｍｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホン酸（４ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、常温で２時間撹拌した。出発物質が消失した後、反応液にトリエチルアミンを投入し、減圧濃縮した。残留物をヘキサンに溶解させ、ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）で２回洗浄した。収得された有機物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、減圧濃縮して表題の化合物（１．３４ｇ，９１％）を得た。収得された目的物は、さらなる精製過程を行うことなく、次の反応に使用した。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.21(s, 9H), 1.37(s, 3H), 1.45(s, 12H), 1.22-1.61(m, 2H), 2.38(dd, J1=24.7, J2=7.1 Hz), 4.03-4.14(m, 3H), 4.29(m, 1H); 13C NMR(75MHz, CDCl3) δ 14.2, 21.7, 22.6, 24.5, 27.5, 33.3, 37.2, 60.5, 61.1, 61.8, 74.9, 93.3, 164.4, 172.4; Mass[M+Na]+: 367。
【００８４】
実施例１０：化学式１の化合物の製造
上記実施例９で収得された化学式１２（ａ）の化合物（３．５ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍｌ）に溶解させた後、ソジウムエトキシド（１．６ｇ，５．２ｍｍｏｌ）を添加した。常温で１５時間撹拌して出発物質が消失した後、アンモニウムクロライドを投入して反応を終結させた。反応混合物を減圧濃縮し、残留物にエチルアセテート（１０ｍｌ）を投入して溶解させた。有機層を水（１０ｍｌ）と塩水（１０ｍｌ）でそれぞれ洗浄した後、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、減圧濃縮した。残留物にヘキサンを投入して３０分間環流撹拌し、冷却した後、濾過および洗浄を行って表題の化合物（０．７３ｇ，８１％）を収得した。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.38(s, 3H), 1.45(s, 9H), 1.26-1.61(m, 2H), 1.49(s, 3H), 2.38(dd, J1=22.9, J2=7.1 Hz), 2.65(bs, 1H), 3.45-3.65(m, 2H), 4.01(m, 1H), 4.29(m, 1H); 13C NMR(75MHz, CDCl3) δ 14.4, 22.7, 24.6, 26.7, 37.3, 60.4, 64.4, 75.2, 93.5, 164.8; Mass[M+H]+ : 261; Optical rotation [α]D=-3.70, c=2.0, MeOH (in literature [α]D=-3.70, c=14.9, MeOH)。
【００８５】
実施例１１：化学式１の化合物の製造
上記実施例８で収得された化学式１１（ｂ）のジオール化合物（２．４ｇ，７．２ｍｍｏｌ）をアセトン（７ｍｌ）に溶解させた後、２，２−ジメトキシプロパン（１．１ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホン酸（６ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、常温で３時間撹拌した。出発物質が消失した後、反応液にトリエチルアミンを投入し、減圧濃縮した。残留物をヘキサンに溶解させ、ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）で２回洗浄した。収得された有機物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、減圧濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解させた後、テトラブチルアンモニウムブロミド（８ｍｍｏｌ）を投入し、常温で２時間撹拌した。その後、実施例１０において言及された方法に従って後処理（ｗｏｒｋ−ｕｐ）をし、表題の化合物（１．３７ｇ，７３％）を収得した。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元阻害剤の製造のためのキラル中間体の製造方法およびそのための新規中間体に関する。より具体的には、本発明は、多様なＨＭＧ−ＣｏＡ還元阻害剤の核心中間体である光学活性を有するｔ−ブチル（２，２−ジメチル−６−ヒドロキシメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）アセテートを商業的に大量生産することのできる方法およびそのための新規中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
光学活性を有するｔ−ブチル（２，２−ジメチル−６−ヒドロキシメチル−［１，３］ジオキサン−４−イル）アセテートは、下記化学式１の構造を有するキラル化合物であり、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元阻害剤であるロスバスタチン、フルバスタチンおよびピタバスタチン等の製造において非常に有用な核心中間体である。
【０００３】
【化１】
【０００４】
上記化学式１の核心中間体の製造方法については、多様な技術が開発されてきており、具体的な方法としては以下のとおりである。
【０００５】
欧州特許公開第０３１９８４７号および参考文献［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９０，３１，２５４５］には、下記反応式１に提示されたところのように、Ｌ−リンゴ酸ジメチルエステルを出発物質として、５位の不斉炭素にキラル性を導入した後、クライゼン縮合反応（Ｃｌａｉｓｅｎ ｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎ）および立体選択的還元反応を行って、末端ヒドロキシ基が保護化された下記化学式５の化合物を収得した後、上記化合物から一般的なアセトナイド保護化反応および末端基の脱保護化反応を通じて、目的とする下記化学式１のキラル中間体を製造する方法が開示されている。
【０００６】
【化２】
【０００７】
しかしながら、上記製造方法は、製造工程の複雑さや多さにより、商業的大量生産を行う際に経済性が低下するのみならず、上記化学式３の化合物の製造過程中に位置選択的還元反応を行わなければならず、この過程において不純物が生成されるという短所がある。
【０００８】
一方、国際公開ＷＯ０１／９４３３７号には、下記反応式２に提示されたところのように、キラル−３−ヒドロキシブチロラクトンからクライゼン縮合反応と末端ヒドロキシ基の選択的保護化反応を通じて５位の炭素位置にキラルヒドロキシ基を含む下記化学式４の化合物を収得した後、上記化合物から上記反応式１に提示されたような製造経路を通じて目的とする化学式１の化合物を製造する方法が開示されている。
【０００９】
【化３】
【００１０】
しかしながら、上記製造方法は、出発物質として使用するキラルヒドロキシブチロラクトンの純度の低さおよび不安定性により、収率が低いのみならず高純度で目的物を製造することが困難であるという短所がある。
【００１１】
また一方で、欧州特許公開第１０７７２１２号には、下記反応式３に提示されたところのように、末端ヒドロキシ基が保護化されたケトエステル化合物にキラル有機金属触媒を使用した非対称水素化反応を行って下記化学式３の化合物を収得して、これをクライゼン縮合反応させて下記化学式４の化合物を収得した後、これから上記反応式１に提示された方法により目的とする化学式１の化合物を製造する方法が開示されている。
【００１２】
【化４】
【００１３】
しかしながら、上記製造方法は、キラル性を導入するために使用されるキラル有機金属触媒が非常に高価であり、また、大量生産時に繰返し性を確保することに困難があるという短所がある。
【００１４】
これと類似した製造方法として、米国特許第５２７８３１３号には、下記反応式４に提示されたところのように、有機金属触媒を使用した非対称水素化反応の代わりに生触媒を使用した立体選択的還元反応を行って化学式３の化合物を製造する方法が開示されているが、この方法もまた大量生産の適用に困難がある。
【００１５】
【化５】
【００１６】
したがって、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元阻害剤のうちスタチン系薬物の製造の際、核心中間体である上記化学式１の化合物を商業的に大量生産することのできる経済的かつ効果的な製造方法の開発が切実に要求されてきている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
本発明者らは、多様なＨＭＧ−ＣｏＡ還元阻害剤の核心中間体である上記化学式１の化合物を商業的に大量生産するにあたって引き起こされる技術的問題を克服するために鋭意研究、検討した結果、新規な特定の中間体を利用して、上記化学式１の化合物を経済的かつ効果的に製造することができることを見い出し、本発明を完成するに至った。
【００１８】
したがって、本発明の一の目的は、上記化学式１の化合物を商業的規模で製造する方法を提供するところにある。
【００１９】
また、本発明の他の目的は、上記化学式１の化合物の製造のための新規な中間体を提供するところにある。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本発明は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元阻害剤の核心中間体である下記化学式１の化合物を商業的規模で製造する方法およびそのための中間体に関する。
【００２１】
本発明の下記化学式１の化合物の製造方法は、
（ｉ）下記化学式７のｔ−ブチル（５Ｓ）−６−ハロ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−ヘキサノエートを環化反応させて、下記化学式８のテトラヒドロフラン環化合物を収得するステップ；
【００２２】
【化６】
【００２３】
（ii）下記化学式８のテトラヒドロフラン環化合物を水和反応させて、下記化学式９の化合物と下記化学式９’の化合物との混合物を収得するステップ；
【００２４】
【化７】
【００２５】
（iii）下記化学式９の化合物と下記化学式９’の化合物との混合物から末端ヒドロキシ基を位置選択的に保護化反応させて、下記化学式１０の化合物を収得するステップ；
【００２６】
【化８】
【００２７】
（iv）下記化学式１０の化合物に立体選択的還元反応を行って、下記化学式１１のジオール化合物を収得するステップ；および
【００２８】
【化９】
【００２９】
（ｖ）下記化学式１１のジオール化合物のジオール基を保護化反応させた後、末端ヒドロキシ基を脱保護化反応させるステップを含む。
【００３０】
【化１０】
【００３１】
上記式において、Ｘは、ハロゲン原子、好ましくはＩ，ＢｒまたはＣｌを表し、
Ｐは、ヒドロキシ保護基、好ましくはＣ１〜Ｃ５のアルキル基、アリール基、シリル基またはアシル基、より好ましくはピバロイル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、トリチル基または１−ナフトイル基を表す。
【００３２】
本明細書において使用されるＣ１〜Ｃ５のアルキル基は、炭素数１〜５で構成された直鎖状または分枝鎖状炭化水素を意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００３３】
本明細書において使用されるアリール基は、芳香基とヘテロ芳香基およびそれらの部分的に還元された誘導体をすべて含む。上記芳香基は、５〜１５角形からなる単純環または融合環であり、上記ヘテロ芳香基は、酸素、硫黄または窒素を１つ以上含む芳香基を意味する。代表的なアリール基の例としては、フェニル、ナフチル、ピリジニル（ｐｙｒｉｄｉｎｙｌ）、フラニル（ｆｕｒａｎｙｌ）、チオフェニル（ｔｈｉｏｐｈｅｎｙｌ）、インドリル（ｉｎｄｏｌｙｌ）、キノリニル（ｑｕｉｎｏｌｉｎｙｌ）、イミダゾリニル（ｉｍｉｄａｚｏｌｉｎｙｌ）、オキサゾリル（ｏｘａｚｏｌｙｌ）、チアゾリル（ｔｈｉａｚｏｌｙｌ）、テトラヒドロナフチル等があるが、これらに限定されるものではない。
【００３４】
本明細書において使用されるアシル基は、化学式−ＣＯＲの基（このとき、Ｒは水素、Ｃ１〜Ｃ５のアルキル基またはアリール基である。）を意味し、例えば、アセチル基、ベンゾイル基、ナフトイル基等が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００３５】
上記Ｃ１〜Ｃ５のアルキル基、アリール基、シリル基およびアシル基は、１つまたはそれ以上の水素がＣ１〜Ｃ５のアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６のアルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６のアルキニル基、Ｃ３〜Ｃ１０のシクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ５のアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ５のチオアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ５のハロアルキル基、アリール基、アシル基、ヒドロキシ、チオ（ｔｈｉｏ）、ハロゲン、アミノ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、シアノ、ニトロ等で置換されていてよい。
【００３６】
以下、本発明の上記化学式１の化合物の製造方法について、ステップ別により詳しく説明することにする。
【００３７】
ステップ（ｉ）：化学式８のテトラヒドロフラン環化合物の製造
下記化学式８のテトラヒドロフラン環化合物は、下記化学式７のｔ−ブチル（５Ｓ）−６−ハロ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−ヘキサノエートを環化反応させて製造する。
【００３８】
【化１１】
【００３９】
上記式において、Ｘは、ハロゲン原子、好ましくはＩ，ＢｒまたはＣｌ、最も好ましくはＣｌを表す。
【００４０】
上記環化反応は、溶媒下、塩基条件で行うことが好ましい。上記塩基としては、有機または無機塩基が使用可能である。無機塩基の具体的例としては、ポタシウムｔ−ブトキサイド、ソジウムメトキシド、ポタシウムメトキシド等のようなアルカリ金属アルコキサイド、ソジウムハイドライド、カルシウムハイドライド、ポタシウムハイドライド等のような金属ハイドライド等を挙げることができる。有機塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン等のアルキルあるいはアリールアミン、イミダゾール、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）等を挙げることができる。最も好ましくは、塩基として１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）を使用する。塩基の使用量は、好ましくは１．０〜２０当量、より好ましくは１．１〜２．０当量である。
【００４１】
反応溶媒としては、一般的な脂肪族または芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アルコール類等を使用することができ、これらを単独あるいは混合して使用することができる。最も好ましくは、溶媒としてテトラヒドロフランを使用する。
【００４２】
反応温度は、好ましくは２０℃〜１００℃、より好ましくは２０℃〜２５℃である。
【００４３】
製造された化学式８のテトラヒドロフラン環化合物は、次の工程に精製することなく使用することができる。
【００４４】
ステップ（ii）：化学式９の化合物と化学式９’の化合物との混合物の製造
下記化学式９の化合物と下記化学式９’の化合物との混合物は、上記ステップ（ｉ）で収得された下記化学式８のテトラヒドロフラン環化合物を水和反応（ｈｙｄｒａｔｉｏｎ）させて製造する。
【００４５】
【化１２】
【００４６】
上記水和反応は、酸条件で行うことが好ましい。使用可能な酸の例としては、塩酸、硫酸、硝酸、酢酸、Ｃ１〜Ｃ１０のアルキルスルホン酸、Ｒ３−基を含むベンゼンスルホン酸（ここで、Ｒ３は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６のアルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６のアルキニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、チオール基、ニトロ基、アミン基、アミド基、カルボニル基、カルボキシル基等を表す。）等を挙げることができる。最も好ましくはｐ−トルエンスルホン酸を使用する。酸の使用量は、好ましくは０．１〜２．０当量、より好ましくは０．３〜０．５当量である。
【００４７】
反応溶媒としては、一般的な脂肪族または芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アルコール類、水等を使用することができ、これらを単独あるいは混合して使用することができる。最も好ましくはテトラヒドロフランと水とを混合して使用する。
【００４８】
上記水和反応は、添加剤を付加して行うこともできる。使用可能な添加剤の例としては、リチウムクロライド、カルシウムクロライド、マグネシウムクロライド等を挙げることができる。最も好ましくはリチウムクロライドを使用する。添加剤の使用量は、好ましくは２．０〜２０当量、より好ましくは７〜１０当量である。
【００４９】
反応温度は、好ましくは２０℃〜１００℃、より好ましくは２０℃〜２５℃である。
【００５０】
製造された化学式９の化合物と化学式９’の化合物との混合物は、次の工程に精製することなく使用することができる。
【００５１】
ステップ（iii）：化学式１０の化合物の製造
下記化学式１０の化合物は、上記ステップ（ii）で収得された下記化学式９の化合物と下記化学式９’の化合物との混合物から末端ヒドロキシ基を位置選択的に保護化反応させて製造する。
【００５２】
【化１３】
【００５３】
上記式において、Ｐは、ヒドロキシ保護基、好ましくはＣ１〜Ｃ５のアルキル基、アリール基、シリル基またはアシル基、より好ましくはピバロイル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、トリチル基または１−ナフトイル基を表す。
【００５４】
上記保護化反応に使用される保護化剤の具体的な例としては、ピバロイルクロライド、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド、トリチルクロライド、ナフトイルクロライド等があるが、これらに限定されるものではない。
【００５５】
保護化剤の使用量は、好ましくは０．８〜２０当量、より好ましくは１．０〜１．５当量である。
【００５６】
上記保護化反応は、塩基の存在下で行うことが好ましく、また、塩基としては有機あるいは無機塩基の使用が可能である。無機塩基の具体的例としては、ポタシウムｔ−ブトキサイド、ソジウムメトキシド、ポタシウムメトキシド等のようなアルカリ金属アルコキサイド、ソジウムハイドライド、カルシウムハイドライド、ポタシウムハイドライド等のような金属ハイドライド等を挙げることができる。有機塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン等のアルキルあるいはアリールアミン、イミダゾール、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）等を挙げることができる。最も好ましくは、塩基としてピリジンを使用する。塩基の使用量は、好ましくは１．０〜１０当量、より好ましくは７〜１０当量である。
【００５７】
上記保護化反応は、反応溶媒を使用しないか、使用する場合には、一般的な脂肪族または芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アルコール類等を使用することができ、これらを単独あるいは混合して使用することができる。
【００５８】
ステップ（iｖ）：化学式１１のジオール化合物の製造
下記化学式１１のジオール化合物は、上記ステップ（iii）で収得された下記化学式１０の化合物に公知の方法［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９８７，２８，１５５］により立体選択的還元反応を行って製造する。
【００５９】
【化１４】
【００６０】
上記立体選択的還元反応は、ジエチルメトキシボラン（Ｅｔ２ＢＯＭｅ）とソジウムボロハイドライド（ＮａＢＨ４）の存在下で行うことが最も好ましい。ジエチルメトキシボラン（Ｅｔ２ＢＯＭｅ）とソジウムボロハイドライド（ＮａＢＨ４）の使用量は、それぞれ、好ましくは０．８〜２．０当量、より好ましくは１．０〜１．５当量である。
【００６１】
反応溶媒としては、一般的なエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アルコール類、水等を使用することができ、これらを単独あるいは混合して使用することができる。最も好ましくはテトラヒドロフランとメタノールとを混合して使用する。
【００６２】
反応温度は、好ましくは０℃〜−１００℃、より好ましくは−５０℃〜−８０℃である。
【００６３】
ステップ（ｖ）：化学式１の化合物の製造
下記化学式１の化合物は、上記ステップ（iｖ）で収得された下記化学式１１のジオール化合物のジオール基を保護化反応させた後、末端ヒドロキシ基を脱保護化反応させて製造する。
【００６４】
【化１５】
【００６５】
上記ジオール基の保護化反応は、上記化学式１１のジオール化合物を２，２−ジメトキシプロパンと酸存在下で反応させて行うことが好ましい。このとき、２，２−ジメトキシプロパンの使用量は、好ましくは１〜２０当量、より好ましくは１．５〜３．０当量であり、酸の使用量は、好ましくは０．００１〜１．０当量、より好ましくは０．００３〜０．００５当量である。
【００６６】
酸としては、ｐ−トルエンスルホン酸を使用することが最も好ましい。
【００６７】
上記保護化反応は、反応溶媒を使用しないか、使用する場合には、一般的なケトン類、脂肪族または芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等を使用することができ、これらを単独あるいは混合して使用することができる。最も好ましくは、溶媒としてアセトンを使用する。
【００６８】
反応温度は、好ましくは０℃〜１００℃、より好ましくは２０℃〜３０℃である。
【００６９】
一方、末端ヒドロキシ基の脱保護化反応は、公知の方法のうち保護基に応じて適した方法を選択して行うことができる［参考：Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ Ｅｄ．］。
【００７０】
他の一方として、本発明は、本発明に係る上記化学式１の化合物の商業的製造方法のための、下記化学式８の新規な中間体に関する。
【００７１】
【化１６】
【発明の効果】
【００７２】
本発明の製造方法によれば、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元阻害剤のうち多様なスタチン系の化合物の製造において核心中間体である化学式１の化合物を、商業的規模で経済的かつ効果的に製造することができる。
【００７３】
より具体的には、本発明の製造方法によれば、新規な化学式８のテトラヒドロフラン環化合物を経由して、温和な反応条件下で容易に化学式１の化合物の製造に必須的な化学式１０の化合物を製造することができる。さらに、化学式１０の化合物は再結晶を通じて精製が可能であるので、高純度の化学式１の化合物を製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【００７４】
以下、実施例により本発明をより具体的に説明することとする。これらの実施例は、単に本発明を説明するためのものであり、本発明の範囲がこれら実施例に局限されないということは、当業者にとって自明のことである。
【００７５】
実施例１：化学式８のテトラヒドロフラン環化合物の製造
ｔ−ブチル（５Ｓ）−６−クロロ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−ヘキサノエート（１．６ｇ，６．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン溶媒（３０ｍｌ）に溶解させた混合物に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）（１．３ｍｌ，８．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を常温で２０時間撹拌した後、反応が終結したら０．５Ｎ塩酸水溶液で反応混合物を中和させた。有機層を分離し、水層はエチルアセテート（２０ｍｌ）を使用して２回抽出した。収得された有機層を合わせてＮａＨＣＯ３（１０ｍｌ）水溶液で洗浄した後、有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。収得された有機層を減圧濃縮して表題の化合物を収得し、さらに精製をすることなく次の反応に使用した。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.47(s, 9H), 1.80(s, 1H), 3.03(ddd, J=18.4 Hz, 5.6 Hz, 2.4 Hz, 1H), 3.39(dd, J=18.8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 4.17(dd, J=10.4 Hz, 4.0 Hz, 1H), 4.23 (dt, J=10.0 Hz, 1.2 Hz, 1H) 4.63(m, 1H), 5.34(t, J=0.8 Hz, 1H)。
【００７６】
実施例２：化学式９の化合物と化学式９’の化合物との混合物の製造
実施例１で収得された化学式８のテトラヒドロフラン環化合物を、水とテトラヒドロフランが９：１の割合で混合された溶液（４０ｍｌ）に溶解させた後、リチウムクロライド（２．０ｇ，４７．６ｍｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホン酸（５１７ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を常温で２０時間撹拌させた後、固体のＮａＨＣＯ３（７１ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）を使用して反応物を中和させた。有機層を分離した後、水層をエチルアセテート（２５ｍｌ）を使用して２回抽出し、有機層を集めて無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。収得された有機層を減圧濃縮して表題の混合物（１．２８ｇ）を収得した。
【００７７】
実施例３：化学式１０（ａ）の化合物（Ｐ＝ピバロイル基）の製造
実施例２で製造された化学式９の化合物と化学式９’の化合物との混合物（１０ｍｍｏｌ）を０℃でピリジン（５ｍｌ）に溶解させた後、ピバロイルクロライド（１１ｍｍｏｌ）を添加して、同温で１時間撹拌した。反応が終結した後、減圧濃縮して、エチルアセテート（２０ｍｌ）で希釈させた。有機層を１Ｎ硫酸水溶液（３０ｍｌ）で２回洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濾過した。収得された有機層を減圧濃縮し、ヘキサンを使用して再結晶し、表題の化合物（８５％）を収得した。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.23(s, 9H), 1.48(s, 9H), 2.76(d, J=5.55 Hz, 2H), 2.96(d, 1H), 3.42(s, 2H), 4.09-4.24(m, 2H), 4.34(m, 1H); 13C NMR(75MHz, CDCl3) δ 21.7, 22.5, 33.3, 40.7, 45.6, 60.2, 61.8, 76.4, 160.9, 172.9, 196.9; Mass(M+NH4+) : 320。
【００７８】
実施例４：化学式１０（ｂ）の化合物（Ｐ＝ｔ−ブチルジメチルシリル基）の製造
ピバロイルクロライドに代えてｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（１１ｍｍｏｌ）を使用することを除き、実施例３と同一の方法で表題の化合物（８０％）を製造した。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.05(s, 6H), 0.89(s, 9H), 1.47(d, J=5.55 Hz, 2H), 2.73(d, 1H), 2.86(bs, 1H), 3.41(s, 2H), 3.52-3.64(m, 2H), 4.12(m, 1H); 13C NMR(75MHz, CDCl3) δ 13.1, 20.6, 22.6, 40.8, 46.1, 61.2, 62.8, 76.8, 161.4, 187.4, 225.9; Mass(M+Na+) : 355。
【００７９】
実施例５：化学式１０（ｃ）の化合物（Ｐ＝トリチル基）の製造
ピバロイルクロライドに代えてトリチルクロライド（１１ｍｍｏｌ）を使用することを除き、実施例３と同一の方法で表題の化合物（９０％）を製造した。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.43(s, 9H), 2.66(d, J=6.09 Hz, 2H), 3.08-3.17(m, 3H), 3.30(s, 2H), 4.26(m, 1H), 7.14-7.45(m, 15H); 13C NMR(75MHz, CDCl3) δ 27.7, 46.3, 50.9, 66.5, 66.7, 81.7, 86.4, 126.8, 127.6, 128.4, 143.5, 166.0, 202.7; Mass(M+Na+) : 483。
【００８０】
実施例６：化学式１０（ｄ）の化合物（Ｐ＝１−ナフトイル基）の製造
ピバロイルクロライドに代えてナフトイルクロライド（１１ｍｍｏｌ）を使用することを除き、実施例３と同一の方法で表題の化合物（８５％）を製造した。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.38(s, 9H), 2.71-2.87(m, 2H), 3.36(s, 2H), 4.35-4.39(m, 2H), 4.49(m, 1H), 7.33-8.90(m, 7H); 13C NMR(75MHz, CDCl3) δ 22.6, 40.9, 45.8, 60.6, 62.6, 76.9, 119.2, 120.5, 121.0, 121.4, 122.6, 123.3, 125.2, 126.1, 128.3, 128.5, 161.1, 162.0, 197.4; Mass(M+Na+) : 395。
【００８１】
実施例７：化学式１１（ａ）のジオール化合物（Ｐ＝ピバロイル基）の製造
上記実施例３で収得された化学式１０（ａ）の化合物（９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフランとメタノールを５：１の割合で混ぜた混合溶媒に溶解させた後、Ｅｔ2ＢＯＭｅ（１０ｍｌ，１０ｍｍｏｌ，１Ｍ ｉｎ ＴＨＦ）を−７８℃以下の温度で滴加した。３０分撹拌の後、ＮａＢＨ４（３８０ｍｇ，１０ｍｍｏｌ）を添加し、引き続き−７８℃の温度で５時間さらに撹拌した。反応終結後、酢酸（５ｍｌ）を投入し、減圧濃縮した。残留物をエチルアセテート（２０ｍｌ）を使用して溶解させた後、ＮａＨＣＯ３水溶液で２回洗浄し、有機層を集めて無水ＭｇＳＯ４で乾燥、濾過した後、有機層を減圧濃縮して表題の化合物を収得した。得られた残留物をさらに精製する過程なく次の反応に使用した。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.22(s, 9H), 1.36(s, 9H), 1.63(m, 2H), 2.43(d, J=6.18 Hz, 2H), 3.59(bs, 1H), 3.85(bs, 1H), 4.05-4.14(m, 3H), 4.28(m, 1H); 13C NMR(75MHz, CDCl3) δ 21.8, 22.7, 33.4, 33.5, 37.5, 62.6, 62.8, 64.2, 75.9, 166.3, 173.2; Mass[M+H]+ : 305。
【００８２】
実施例８：化学式１１（ｂ）のジオール化合物（Ｐ＝ｔ−ブチルジメチルシリル基）の製造
化学式１０（ａ）の化合物に代えて上記実施例４で収得された化学式１０（ｂ）の化合物（９ｍｍｏｌ）を使用することを除き、実施例７と同一の方法で表題の化合物を収得した。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.07(s, 6H), 0.90(s, 9H), 1.47(s, 9H), 1.51-1.65(m, 2H), 2.42-2.45(m, 2H), 3.18(bs, 1H), 3.52-3.56(m, 2H), 3.81(s, 1H), 3.91(m, 1H), 4.26(m, 1H); 13C NMR(75MHz, CDCl3) δ 12.9, 20.6, 22.8, 33.6, 37.5, 61.9, 63.1, 66.8, 76.1, 167.1, 226.0; Mass[M+H]+ : 305。
【００８３】
実施例９：化学式１２（ａ）の化合物（Ｐ＝ピバロイル基）の製造
上記実施例７で収得された化学式１１（ａ）のジオール化合物（１．３０ｇ，４．３ｍｍｏｌ）をアセトン（５ｍｌ）に溶解させた後、２，２−ジメトキシプロパン（６６７ｍｇ，６．４ｍｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホン酸（４ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、常温で２時間撹拌した。出発物質が消失した後、反応液にトリエチルアミンを投入し、減圧濃縮した。残留物をヘキサンに溶解させ、ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）で２回洗浄した。収得された有機物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、減圧濃縮して表題の化合物（１．３４ｇ，９１％）を得た。収得された目的物は、さらなる精製過程を行うことなく、次の反応に使用した。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.21(s, 9H), 1.37(s, 3H), 1.45(s, 12H), 1.22-1.61(m, 2H), 2.38(dd, J1=24.7, J2=7.1 Hz), 4.03-4.14(m, 3H), 4.29(m, 1H); 13C NMR(75MHz, CDCl3) δ 14.2, 21.7, 22.6, 24.5, 27.5, 33.3, 37.2, 60.5, 61.1, 61.8, 74.9, 93.3, 164.4, 172.4; Mass[M+Na]+: 367。
【００８４】
実施例１０：化学式１の化合物の製造
上記実施例９で収得された化学式１２（ａ）の化合物（３．５ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍｌ）に溶解させた後、ソジウムエトキシド（１．６ｇ，５．２ｍｍｏｌ）を添加した。常温で１５時間撹拌して出発物質が消失した後、アンモニウムクロライドを投入して反応を終結させた。反応混合物を減圧濃縮し、残留物にエチルアセテート（１０ｍｌ）を投入して溶解させた。有機層を水（１０ｍｌ）と塩水（１０ｍｌ）でそれぞれ洗浄した後、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、減圧濃縮した。残留物にヘキサンを投入して３０分間環流撹拌し、冷却した後、濾過および洗浄を行って表題の化合物（０．７３ｇ，８１％）を収得した。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.38(s, 3H), 1.45(s, 9H), 1.26-1.61(m, 2H), 1.49(s, 3H), 2.38(dd, J1=22.9, J2=7.1 Hz), 2.65(bs, 1H), 3.45-3.65(m, 2H), 4.01(m, 1H), 4.29(m, 1H); 13C NMR(75MHz, CDCl3) δ 14.4, 22.7, 24.6, 26.7, 37.3, 60.4, 64.4, 75.2, 93.5, 164.8; Mass[M+H]+ : 261; Optical rotation [α]D=-3.70, c=2.0, MeOH (in literature [α]D=-3.70, c=14.9, MeOH)。
【００８５】
実施例１１：化学式１の化合物の製造
上記実施例８で収得された化学式１１（ｂ）のジオール化合物（２．４ｇ，７．２ｍｍｏｌ）をアセトン（７ｍｌ）に溶解させた後、２，２−ジメトキシプロパン（１．１ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホン酸（６ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、常温で３時間撹拌した。出発物質が消失した後、反応液にトリエチルアミンを投入し、減圧濃縮した。残留物をヘキサンに溶解させ、ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）で２回洗浄した。収得された有機物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、減圧濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解させた後、テトラブチルアンモニウムブロミド（８ｍｍｏｌ）を投入し、常温で２時間撹拌した。その後、実施例１０において言及された方法に従って後処理（ｗｏｒｋ−ｕｐ）をし、表題の化合物（１．３７ｇ，７３％）を収得した。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）下記化学式７のｔ−ブチル（５Ｓ）−６−ハロ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−ヘキサノエートを環化反応させて、下記化学式８のテトラヒドロフラン環化合物を収得するステップ；
【化１】
（ii）下記化学式８のテトラヒドロフラン環化合物を水和反応させて、下記化学式９の化合物と下記化学式９’の化合物との混合物を収得するステップ；
【化２】
（iii）下記化学式９の化合物と下記化学式９’の化合物との混合物から末端ヒドロキシ基を位置選択的に保護化反応させて、下記化学式１０の化合物を収得するステップ；
【化３】
（iｖ）下記化学式１０の化合物に立体選択的還元反応を行って、下記化学式１１のジオール化合物を収得するステップ；および
【化４】
（ｖ）下記化学式１１のジオール化合物のジオール基を保護化反応させた後、末端ヒドロキシ基を脱保護化反応させるステップを含む、下記化学式１の化合物の製造方法：
【化５】
前記式において、Ｘは、ハロゲン原子を表し、
Ｐは、ヒドロキシ保護基を表す。
【請求項２】
Ｘが、Ｉ，ＢｒまたはＣｌであることを特徴とする請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
Ｐが、ピバロイル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、トリチル基または１−ナフトイル基であることを特徴とする請求項１記載の製造方法。
【請求項４】
ステップ（ｉ）において、環化反応が塩基条件で行われることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項記載の製造方法。
【請求項５】
塩基が、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）であることを特徴とする請求項４記載の製造方法。
【請求項６】
ステップ（ii）において、水和反応が酸条件で行われることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項記載の製造方法。
【請求項７】
酸が、ｐ−トルエンスルホン酸であることを特徴とする請求項６記載の製造方法。
【請求項８】
ステップ（ii）において、水和反応がリチウムクロライド、カルシウムクロライドおよびマグネシウムクロライドからなる群から選択される添加剤を付加して行われることを特徴とする請求項６記載の製造方法。
【請求項９】
ステップ（iii）において、保護化反応が塩基の存在下で行われることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項記載の製造方法。
【請求項１０】
塩基が、ピリジンであることを特徴とする請求項９記載の製造方法。
【請求項１１】
ステップ（iｖ）において、立体選択的還元反応がジエチルメトキシボラン（Ｅｔ２ＢＯＭｅ）とソジウムボロハイドライド（ＮａＢＨ４）の存在下で行われることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項記載の製造方法。
【請求項１２】
ステップ（ｖ）において、ジオール基の保護化反応が２，２−ジメトキシプロパンと酸の存在下で行われることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項記載の製造方法。
【請求項１３】
酸が、ｐ−トルエンスルホン酸であることを特徴とする請求項１２記載の製造方法。
【請求項１４】
下記化学式８の化合物：
【化６】
【請求項１５】
（ｉ）下記化学式７のｔ−ブチル（５Ｓ）−６−ハロ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−ヘキサノエートを環化反応させて、下記化学式８のテトラヒドロフラン環化合物を収得するステップ；
【化７】
（ii）下記化学式８のテトラヒドロフラン環化合物を水和反応させて、下記化学式９の化合物と下記化学式９’の化合物との混合物を収得するステップ；および
【化８】
（iii）下記化学式９の化合物と下記化学式９’の化合物との混合物から末端ヒドロキシ基を位置選択的に保護化反応させるステップを含む、下記化学式１０の化合物の製造方法：
【化９】
前記式において、Ｘは、ハロゲン原子を表し、
Ｐは、ヒドロキシ保護基を表す。
【請求項１】
（ｉ）下記化学式７のｔ−ブチル（５Ｓ）−６−ハロ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−ヘキサノエートを環化反応させて、下記化学式８のテトラヒドロフラン環化合物を収得するステップ；
【化１】
（ii）下記化学式８のテトラヒドロフラン環化合物を水和反応させて、下記化学式９の化合物と下記化学式９’の化合物との混合物を収得するステップ；
【化２】
（iii）下記化学式９の化合物と下記化学式９’の化合物との混合物から末端ヒドロキシ基を位置選択的に保護化反応させて、下記化学式１０の化合物を収得するステップ；
【化３】
（iｖ）下記化学式１０の化合物に立体選択的還元反応を行って、下記化学式１１のジオール化合物を収得するステップ；および
【化４】
（ｖ）下記化学式１１のジオール化合物のジオール基を保護化反応させた後、末端ヒドロキシ基を脱保護化反応させるステップを含む、下記化学式１の化合物の製造方法：
【化５】
前記式において、Ｘは、ハロゲン原子を表し、
Ｐは、ヒドロキシ保護基を表す。
【請求項２】
Ｘが、Ｉ，ＢｒまたはＣｌであることを特徴とする請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
Ｐが、ピバロイル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、トリチル基または１−ナフトイル基であることを特徴とする請求項１記載の製造方法。
【請求項４】
ステップ（ｉ）において、環化反応が塩基条件で行われることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項記載の製造方法。
【請求項５】
塩基が、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）であることを特徴とする請求項４記載の製造方法。
【請求項６】
ステップ（ii）において、水和反応が酸条件で行われることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項記載の製造方法。
【請求項７】
酸が、ｐ−トルエンスルホン酸であることを特徴とする請求項６記載の製造方法。
【請求項８】
ステップ（ii）において、水和反応がリチウムクロライド、カルシウムクロライドおよびマグネシウムクロライドからなる群から選択される添加剤を付加して行われることを特徴とする請求項６記載の製造方法。
【請求項９】
ステップ（iii）において、保護化反応が塩基の存在下で行われることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項記載の製造方法。
【請求項１０】
塩基が、ピリジンであることを特徴とする請求項９記載の製造方法。
【請求項１１】
ステップ（iｖ）において、立体選択的還元反応がジエチルメトキシボラン（Ｅｔ２ＢＯＭｅ）とソジウムボロハイドライド（ＮａＢＨ４）の存在下で行われることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項記載の製造方法。
【請求項１２】
ステップ（ｖ）において、ジオール基の保護化反応が２，２−ジメトキシプロパンと酸の存在下で行われることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項記載の製造方法。
【請求項１３】
酸が、ｐ−トルエンスルホン酸であることを特徴とする請求項１２記載の製造方法。
【請求項１４】
下記化学式８の化合物：
【化６】
【請求項１５】
（ｉ）下記化学式７のｔ−ブチル（５Ｓ）−６−ハロ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−ヘキサノエートを環化反応させて、下記化学式８のテトラヒドロフラン環化合物を収得するステップ；
【化７】
（ii）下記化学式８のテトラヒドロフラン環化合物を水和反応させて、下記化学式９の化合物と下記化学式９’の化合物との混合物を収得するステップ；および
【化８】
（iii）下記化学式９の化合物と下記化学式９’の化合物との混合物から末端ヒドロキシ基を位置選択的に保護化反応させるステップを含む、下記化学式１０の化合物の製造方法：
【化９】
前記式において、Ｘは、ハロゲン原子を表し、
Ｐは、ヒドロキシ保護基を表す。
【公表番号】特表２０１１−５２０８７６（Ｐ２０１１−５２０８７６Ａ）
【公表日】平成２３年７月２１日（２０１１．７．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５０９４１８（Ｐ２０１１−５０９４１８）
【出願日】平成２１年５月１４日（２００９．５．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＫＲ２００９／００２５７３
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１３９５９３
【国際公開日】平成２１年１１月１９日（２００９．１１．１９）
【出願人】（５１０３０１５２９）ウェル イー アンド シー カンパニー リミテッド (2)
【氏名又は名称原語表記】ＷＥＬＬ Ｅ＆Ｃ ＣＯ．， ＬＴＤ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年７月２１日（２０１１．７．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年５月１４日（２００９．５．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＫＲ２００９／００２５７３
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１３９５９３
【国際公開日】平成２１年１１月１９日（２００９．１１．１９）
【出願人】（５１０３０１５２９）ウェル イー アンド シー カンパニー リミテッド (2)
【氏名又は名称原語表記】ＷＥＬＬ Ｅ＆Ｃ ＣＯ．， ＬＴＤ．
【Ｆターム（参考）】
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