ＭＭＰ−１３阻害剤として有用な縮合ヘテロアリールジアミド化合物
ＭＭＰ−１３の阻害剤である、本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物及び組成物が開示される。同じく、式（Ｉ）で示される化合物の使用方法及び製造方法が開示される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
出願データ
本出願は、２００８年１０月１５日出願米国特許仮出願第６１／１０５，４５５号の恩典を主張する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
１．技術分野
本発明は、ＭＭＰ−１３メタロプロテアーゼ阻害化合物に関する。
【０００３】
２．背景情報
マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）は、亜鉛依存性エンドペプチダーゼである。ＭＭＰは、細胞外マトリックスタンパク質を分解するように機能し、そして細胞表面受容体、成長因子、細胞接着分子、サイトカイン及びケモカイン、ならびに他のＭＭＰ及び無関係なプロテアーゼの切断に関与している。ＭＭＰはまた、増殖、移動（接着／分散）、分化、血管新生、アポトーシス及び宿主防御のような細胞プロセスに主要な役割を果すと考えられている（Hu J et al. Nat Rev Drug Discov. 2007 6:480-498; Ramnath N and Creaven PJ Curr Oncol Rep. 2004 6:96-102）。したがって、ＭＭＰは、関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、歯周炎、アテローム性動脈硬化、うっ血性心不全、多発性硬化症及び腫瘍転移を含む治療疾患の標的である。
【０００４】
哺乳類のＭＭＰファミリーは２０以上のメンバーを含み、共通の構造的特質：プロペプチドドメイン、触媒ドメイン及びＣ−末端ヘモペキシン様ドメイン（ＭＭＰ−７及びＭＭＰ−２６を除く）を共有する。健康及び疾患におけるＭＭＰの機能は、多数の方法で調節されている。ＭＭＰは、不活性プロタンパク質として分泌され、これは、プロペプチドドメインが細胞外プロテイナーゼにより切断されるか、又はタンパク質−タンパク質相互作用により不安定化される時に活性化される。ＭＭＰの活性はまた、ＭＭＰの触媒部位に結合する組織メタロプロテアーゼ阻害因子（ＴＩＭＰ）によって調節される。ＭＭＰの産生はまた、時間的に制限されかつ空間的に閉鎖されている特異的シグナルによる転写レベルで調節される（Parks WC et al 2004, Nat Rev Immunol. 2004 4:617-629）。
【０００５】
ＭＭＰ−１（コラゲナーゼ１）、ＭＭＰ−８（コラゲナーゼ２）、ＭＭＰ−１３（コラゲナーゼ３）及び最近ではＭＭＰ−１４を含むマトリックスメタロプロテアーゼファミリーのコラゲナーゼのサブセットは、Ｉ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型、Ｖ型及びＸ型コラーゲンの初期切断を触媒する（Parks WC et al 2004, Nat Rev Immunol. 2004 4:617-629）。ＭＭＰ−１３は、Ｉ型及びＩＩＩ型よりもＩＩ型コラーゲンをより効率的に切断し、そして線維型コラーゲンに加えて細胞外マトリックスタンパク質を切断する能力がある（Leeman MF et al 2003 Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol. 37: 149-166）。ＭＭＰ−１３は、ＲＡ及び変形性関節症（ＯＡ）に関連する、関節軟骨分解及び進行性関節損傷に関係するＩＩ型コラーゲン分解の最も強力な触媒である。ＩＩ型コラーゲン（関節軟骨の９０〜９５％）の場合、三重らせん体は、位置Ｇ７７５／Ｌ７７６で、ＭＭＰ−１及びＭＭＰ−８によるよりもＭＭＰ−１３によるほうが少なくとも１０倍の速さで切断される（Billinghurst,R.C. et al.1997 J Clin Invest 99, 1534-1545）。ＭＭＰ−１３による位置Ｇ７７５／Ｌ７７６でのＩＩ型コラーゲン三重らせん体の切断は、分子の初期アンフォールディングを引き起こし、分子はＭＭＰファミリーの更なるメンバーによる触媒的分解の影響を受けやすくなる。関節リウマチ（ＲＡ）及び変形性関節症（ＯＡ）の病態に関連する滑膜線維芽細胞及び軟骨細胞におけるＭＭＰ−１３の発現誘導と相まって、ＩＩ型コラーゲン分解に対するＭＭＰ−１３の優位な触媒効率は、ＭＭＰ−１３が、ＲＡ及びＯＡに関連する軟骨体退化の関与段階を触媒する原因であるということと一致している（Mitchell,P.G. et al. 1996 J Clin Invest 97, 761-768; Moore,B.A. et al, 2000 Biochim. Biophys. Acta 1502, 307-318）。
【０００６】
更に、マウスの膝軟骨細胞及び滑膜細胞におけるＭＭＰ−１３の一過性アデノウイルス発現は、炎症細胞の動員及び炎症性サイトカインｍＲＮＡのアップレギュレーションを含む一過性の関節炎病状を誘発する（oronen, K. et al. 2004. Ann Rheum. Dis 63, 656-664）。軟骨組織にヒトＭＭＰ−１３の構成的活性型を有する遺伝子導入マウスは、ＩＩ型コラーゲンの増大した切断を示し、そして顕著な軟骨組織分解及び滑膜の過形成を有する骨関節炎様表現型に至る（Neuhold,L.A. et al 2001 J Clin Invest 107, 35-44）。これらインビボ検証試験はＲＡ及びＯＡの病理発生におけるＭＭＰ−１３の役割を更に支持する。
【０００７】
発明の概要
本発明の化合物は、ＭＭＰ−１３の阻害剤であることが見出された。
【０００８】
したがって、ＭＭＰ−１３の阻害剤である、本明細書に下記の式（Ｉ）の化合物及び組成物を提供することが、本発明の目的である。
【０００９】
ＭＭＰ−１３の阻害剤である、式（Ｉ）の化合物を使用する方法及び製造する方法を提供することが、本発明の更なる目的である。
【００１０】
発明の詳細な記載
最も広範囲な一般的実施態様において、式（Ｉ）：
【００１１】
【化１】
［式中、
Ｒ１は、場合により、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、アリール及びヘテロアリールより選択される１〜２個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ５アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ５アルキル、カルボサイクル、ヘテロサイクル又はヘテロアリール（各々、場合により、アミノ、ヒドロキシル及びＣ１−Ｃ５アルコキシより選択される１〜２個の置換基で独立に置換されている）であり；
Ｒ３は、結合、−（ＣＨ２）ｎ、−Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、ＮＨ又は−Ｓ（Ｏ）ｍ−であり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロシクリル又はヘテロアリール（各々、場合により、Ｃ１−Ｃ５アルキル、アシル、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ及びＣ１−Ｃ５アルコキシより選択される１〜３個の置換基で独立に置換されている）であり；
Ｗは、Ｎ、Ｏ又はＣＨであり、ここで、ＣＨは、場合により、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２で置換されており、ここで、該窒素原子は、場合により、Ｃ１−Ｃ３アルキル基で一置換又は二置換されおり；
Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；
Ａｒは、フラニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル及びキノリニルより選択される、ヘテロアリール環であり；
各ｍ、ｎは、０〜２であり；
ここで、各Ｒ１〜Ｒ４は、場合により、部分的又は完全にハロゲン化されている］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩が提供される。
【００１２】
別の実施態様において、すぐ上に記載されている実施態様の式（Ｉ）の化合物が提供され、ここで、
Ｒ１は、場合により、ヒドロキシル及びＣ１−Ｃ５アルコキシより選択される１〜２個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ５アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ５アルキル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル又はピペラジニル（各々、場合により、アミノ、ヒドロキシル及びＣ１−Ｃ５アルコキシより選択される１〜２個の置換基で独立に置換されている）であり；
Ｒ３は、結合、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨ、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｍ−又は−ＳＯ２−であり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピロリジニル又はピリジニル（各々、場合により、Ｃ１−Ｃ５アルキル、アシル、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ及びＣ１−Ｃ５アルコキシより選択される１〜３個の置換基で独立に置換されている）であり；
Ｗは、Ｎ、Ｏ又はＣＨであり；
Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；
Ａｒは、フラニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル及びピリダジニルより選択される、ヘテロアリール環である。
【００１３】
別の実施態様において、すぐ上に記載されている実施態様の式（Ｉ）の化合物が提供され、ここで、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ５アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ５アルキル又はシクロヘキシルであり；
Ｒ３は、ＣＨ２又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ４は、水素、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル又はピリジニル（各々、場合により、１〜３個の置換基Ｃ１−Ｃ５アルキルで独立に置換されている）であり；
Ｗは、Ｎ又はＣＨであり；
Ａｒは、フラニルである。
【００１４】
別の実施態様において、すぐ上に記載されている実施態様の式（Ｉ）の化合物が提供され、ここで、
Ｒ１は、メチルであり；
Ｒ２は、イソプロピル又はシクロヘキシルであり；
Ｒ３は、ＣＨ２又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ４は、水素、モルホリニル又はピリジニル（各々、場合により、１〜３個のメチル基で置換されている）である。
【００１５】
別の実施態様において、第１の包括的実施態様の式（Ｉ）の化合物が提供され、ここで、
Ｘは、ＣＨである。
【００１６】
別の実施態様において、第１の包括的実施態様の式（Ｉ）の化合物が提供され、ここで、
Ｘは、Ｎである。
【００１７】
別の実施態様において、本発明は、一般スキーム、実施例及び当技術分野で公知の方法を考慮して調製することができる表１の化合物を提供する。
【００１８】
【表１】
又はその薬学的に許容しうる塩。
【００１９】
下記は、好ましいＭＭＰ−１３阻害剤である：
【００２０】
【表２】
【００２１】
本出願の本明細書に先に開示されている全ての化合物において、命名法が構造と矛盾している場合は、その化合物は構造により定義されると理解すべきである。
【００２２】
本発明は、活性物質としての本発明の化合物又はその薬学的に許容しうる誘導体１つ以上を、場合により、従来の賦形剤及び／又は担体と共に含む医薬製剤にも関する。
【００２３】
本発明の化合物は、同位体標識形態も包含する。本発明の組合わせの活性剤の同位体標識形態は、前記活性剤の原子１個以上が、通常は自然界に見出される前記原子の原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子により既に置換されているという事実を別にすれば、前記活性剤と同一である。市販品として容易に入手でき、且つ十分に確立した手順により本発明の組合わせの活性剤に組込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、及び３６Ｃｌが挙げられる。上述の同位体及び／もしくは他の原子の他の同位体を１個以上含む、本発明の組合わせの活性剤、そのプロドラッグ、又は薬学的に許容しうる塩のいずれかは、本発明の範囲内であると意図される。
【００２４】
本発明は、ラセミ体、ラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物、及び個々のジアステレオマーとして生じうる、不斉炭素原子を１個以上含む先に記載の任意の化合物の使用を包含する。異性体は、鏡像異性体及びジアステレオマーであると定義するものとする。これらの化合物のかかる異性体形態の全てが、本発明に明確に含まれる。各不斉炭素は、ＲもしくはＳ配置、又はその組合せの配置であってもよい。
【００２５】
本発明の化合物の幾つかは、１つ以上の互変異性体形態で存在することができる。本発明は、かかる互変異性体の全てを用いる方法を包含する。
【００２６】
本明細書で用いられる用語は全て、特記のない限り、当該技術分野で公知の通常の意味で理解されよう。例えば、「Ｃ１ー４アルコキシ」は、末端酸素を含むＣ１ー４アルキル、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシである。構造的に可能で、特記のない限り、アルキル、アルケニル及びアルキニル基は全て、分岐状又は非分岐状であると理解されよう。他のより具体的な定義は、以下のとおりである。
【００２７】
カルボサイクルは、炭素原子を３〜１２個含む炭化水素環を包含する。これらのカルボサイクルは、芳香族又は非芳香族環系のいずれであってもよい。非芳香族環系は、一価又は多価不飽和であってもよい。好ましいカルボサイクルとしては、非限定的に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプタニル、シクロヘプテニル、フェニル、インダニル、インデニル、ベンゾシクロブタニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、デカヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルが挙げられる。シクロアルキルに関する特定の用語、例えば、シクロブタニル及びシクロブチルは、互換可能に用いられるものとする。
【００２８】
「ヘテロサイクル」という用語は、飽和又は不飽和のいずれであってもよい、安定した非芳香族４員〜８員（しかし、好ましくは５又は６員）単環式又は非芳香族８員〜１１員二環式もしくはスピロ環式複素環基を指す。各ヘテロサイクルは、炭素原子と、窒素、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子１個以上、好ましくは１〜４個とからなる。ヘテロサイクルは、その環の任意の原子により結合されていてもよく、それにより安定した構造が生成される。
【００２９】
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ及びＳのようなヘテロ原子を１〜４個含む芳香族５員〜８員単環又は８員〜１１員二環を意味すると理解されよう。
【００３０】
特記のない限り、ヘテロサイクル及びヘテロアリールには、非限定的に、例えば、アゼチジニル、フラニル、ピラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、ピロリル、ピロリジニル、ピロリジノン、イミダゾリル、チエニル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリニル、モルホリニル、ピリジニル、ピリジノン、１−オキシ−ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル及びベンゾジオキソリルが挙げられる。
【００３１】
本明細書で使用する「ヘテロ原子」という用語は、炭素以外の原子、例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ及びＰを意味すると理解されよう。
【００３２】
全てのアルキル基又は炭素鎖において、炭素原子１個以上が、場合により、ヘテロ原子：Ｏ、Ｓ又はＮで置換されていることができ、Ｎが置換されていない場合には、それはＮＨであると理解され、そしてヘテロ原子が分岐状又は非分岐状炭素鎖内の末端炭素原子又は内部炭素原子のいずれかを置換していることも理解されよう。かかる基は、本明細書の先に記載されたとおり、オキソのような基で置換されていて、例えば非限定的に、アルコキシカルボニル、アシル、アミド及びチオキソのような定義に至ることができる。
【００３３】
本明細書で使用する「アリール」という用語は、本明細書で定義された芳香族カルボサイクル又はヘテロアリールを意味すると理解されよう。特記のない限り、各アリール又はヘテロアリールは、部分的又は完全に水素化されているその誘導体を包含する。例えば、キノリニルは、デカヒドロキノリニル及びテトラヒドロキノリニルを包含してもよく、ナフチルは、その水素化誘導体、例えば、テトラヒドロナフチルを包含してもよい。本明細書に記載されているアリール及びヘテロアリール化合物の、他の部分的又は完全に水素化されている誘導体は、当業者に明白であろう。
【００３４】
本明細書で使用する「窒素」及び「硫黄」という用語は、窒素及び硫黄の任意の酸化形態、ならびに任意の塩基性窒素の第四級化形態を包含する。例えば、−Ｓ−Ｃ１ー６アルキル基の場合、特記のない限り、これは、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１ー６アルキル及び−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１ー６アルキルを包含すると理解されよう。
【００３５】
「アルキル」という用語は、炭素原子を１〜１０個含む飽和脂肪族基、又は炭素原子を２〜１２個含む一価もしくは多価不飽和脂肪族炭化水素基を指す。一価又多価不飽和脂肪族炭化水素基は、それぞれ、少なくとも１個の二重又は三重結合を含む。「アルキル」は、分岐状又は非分枝状アルキル基の両方を指す。接頭辞「アルク」又は「アルキル」を用いる任意の組合せ用語が、先の「アルキル」の定義による類似体を指すことを理解しなければならない。例えば、「アルコキシ」、「アルキルチオ」のような用語は、酸素又は硫黄原子を介して第二の基に結合したアルキル基を指す。「アルカノイル」（又はアシル）は、カルボニル基（Ｃ＝Ｏ）に結合したアルキル基を指す。
【００３６】
本明細書で使用される「ハロゲン」という用語は、臭素、塩素、フッ素又はヨウ素を意味し、好ましくはフッ素を意味すると理解されよう。「ハロゲン化されている」、「部分的又は完全にハロゲン化されている」、「部分的又は完全にフッ素化されている」、「ハロゲン原子１個以上で置換されている」という定義は、例えば、１個以上の炭素原子上にあるモノ−、ジ−又はトリ−ハロ誘導体を包含する。アルキルの場合、非限定的例は、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＦ３などであろう。
【００３７】
本明細書に記載されている各アルキル（又は接頭辞「アルク」もしくは「アルキル」を用いた任意の用語）、カルボサイクル、ヘテロサイクルもしくはヘテロアリール、又はその類似体は、場合により、部分的又は完全にハロゲン化されていると理解されよう。
【００３８】
本発明の化合物は、当業者に理解されるとおり、「化学的に安定している」と意図されるもののみである。例えば、「ダングリング価（dangling valency）」又は「カルバニオン」を有する化合物は、本明細書に開示された本発明の方法により意図される化合物ではない。
【００３９】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうる誘導体を包含する。「薬学的に許容しうる誘導体」は、患者に投与すると、本発明に有用な化合物又はその薬理学的に活性な代謝産物もしくは薬理学的に活性な残基を提供できる（直接的又は間接的に）、任意の薬学的に許容しうる塩もしくはエステル、又は任意の他の化合物を指す。薬理学的に活性な代謝産物は、酵素的に又は化学的に代謝されうる本発明の任意の化合物を意味すると理解されよう。これには、例えば、本発明の化合物のヒドロキシル化又は酸化誘導体を包含する。
【００４０】
薬学的に許容しうる塩は、薬学的に許容しうる無機及び有機酸及び塩基から誘導されたものを包含する。適切な酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−硫酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−硫酸及びベンゼンスルホン酸が挙げられる。それ自体は薬学的に許容しえない他の酸、例えば、シュウ酸を、該化合物及びその薬学的に許容しうる酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の製造に用いてもよい。適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウム及びＮ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）４＋塩が挙げられる。
【００４１】
加えて、本発明の化合物のプロドラッグの使用は、本発明の範囲内である。プロドラッグは、簡単な化学変換により修飾されて、本発明の化合物を生成するそれらの化合物を包含する。簡単な化学変換としては、加水分解、酸化及び還元が挙げられる。詳細には、プロドラッグを患者に投与すると、プロドラッグが、本明細書の先に開示された化合物に変換され、それにより所望の薬理学的効果を付与しえる。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物は、以下に記載される一般的合成方法を用いて製造してもよく、それも本発明の一部を構成する。
【００４３】
一般的合成方法
本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造方法も提供する。全てのスキームにおいて、特記のない限り、以下の式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａｒ、Ｗ及びＸは、本明細書の先に記された本発明の式（Ｉ）中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａｒ、Ｗ及びＸの意味を有するであろう。
【００４４】
最適な反応条件及び反応時間は、使用される特定の反応物に応じて変化させることができる。特記のない限り、溶媒、温度、圧力、及び他の反応条件は、当業者であれば容易に選択することができる。具体的な手順は、合成例の項に提供される。典型的には、反応の進行は、所望であれば、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニターすることができ、そして中間体及び生成物は、シリカゲルクロマトグラフィー及び／又は再結晶により精製することができる。本発明の化合物の製造に使用される適切に置換された出発物質及び中間体は、市販されているか、又は当業者には文献で知られている方法により容易に製造されるかのいずれかであり、そして以下の合成例に例示される。
【００４５】
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１〜４に概説される方法により合成することができる。
【００４６】
【化２】
【００４７】
スキーム１に概説されるように、式（ＩＩ）のブロモ酸と式（ＩＩＩ）のアミンとの標準的反応条件下での反応は、式（ＩＶ）のブロモアミドを与える。式（ＩＶ）の中間体と式（Ｖ）［式中、ＰＧは、ＢＯＣのような保護基である］のボロン酸との、鈴木カップリング反応条件下、適切な溶媒中、適切な塩基及び触媒の存在下での反応は、式（Ｉ）の化合物を与える。
【００４８】
式（Ｉ）の化合物は、スキーム２に概説される方法により調製することもできる。
【００４９】
【化３】
【００５０】
スキーム２に示すように、式（ＩＶ）の中間体と式（ＶＩ）のボロン酸との、鈴木カップリング反応条件下、適切な溶媒中、適切な塩基及び触媒の存在下での反応は、式（ＶＩＩ）のニトロ化合物を与える。中間体のニトロ基の、ラネーニッケルのような触媒を使用する標準水素化条件下での還元は、式（ＶＩＩＩ）のジアミンを与える。式（ＶＩＩＩ）の中間体と式（ＩＸ）のアルデヒドとの、適切な溶媒中、適切な温度で、重亜硫酸ナトリウムのような試薬の存在下での反応は、式（Ｉ）の化合物を与える。
【００５１】
式（Ｉ）の化合物は、スキーム３に概説される方法により調製することもできる。
【００５２】
【化４】
【００５３】
式（Ｘ）［式中、ＰＧは、ＢＯＣのような保護基である］のハライドと式（ＸＩ）のボロン酸との、標準的鈴木カップリング反応条件下での反応は、対応する結合生成物を与える。この結合生成物の、適切な溶媒中、適切な試薬での酸化は、式（ＸＩＩ）の対応する酸を与える。式（ＸＩＩ）の酸と式（ＩＩＩ）のアミンとの、標準カップリング反応条件下での反応は、式（Ｉ）の化合物を与える。
【００５４】
式（Ｉ）の化合物は、スキーム４に概説される方法により調製することもできる。
【００５５】
【化５】
【００５６】
式（ＸＩＩＩ）のジアミノ化合物と式（ＸＩＶ）の酸との、適切な溶媒中、適切な温度での反応は、式（ＸＶ）の化合物を与える。式（ＸＶ）のブロモ中間体は、標準条件下で、対応するボロン酸に変換して、式（Ｖ）の中間体ボロン酸を与え、それをスキーム１に示される方法を使用して、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【００５７】
当該分野において公知であり、かつ以下の実施例に図解される方法による、式（Ｉ）の最初の生成物の更なる修飾を利用して、本発明の更なる化合物を調製することができる。
【００５８】
実施例：
実施例１： ５−（１Ｈ−インドール−６−イル）−フラン−２−カルボン酸（（Ｓ）−シクロヘキシル−メチルカルバモイル−メチル）−アミド
【００５９】
【化６】
【００６０】
５−ブロモ−フラン−２−カルボン酸（（Ｓ）−シクロヘキシル−メチルカルバモイル−メチル）−アミド
５−ブロモ−フラン−２−カルボン酸（２．０ｇ、１０．４mmol）を、ＤＭＦ（２５mL）に溶解し、次にＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）（４．３ｇ、１１．５mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（５．８mL、３１mmol）及び（Ｓ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩（２．９７ｇ、１０．４mmol）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。１６時間後、反応物を水でクエンチし、生成物を酢酸エチルで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を濾過し、固体を減圧下で乾燥させて、ベージュ色の固体を得た。２．８ｇ、７８％ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝３４３．３
【００６１】
５−ブロモ−フラン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２−メチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝３０３．２８を、同じ方法で調製した。
【００６２】
【化７】
【００６３】
５−（１Ｈ−インドール−６−イル）−フラン−２−カルボン酸（（Ｓ）−シクロヘキシル−メチルカルバモイル−メチル）−アミド
圧力バイアル中にて、５−ブロモ−フラン−２−カルボン酸（（Ｓ）−シクロヘキシル−メチルカルバモイル−メチル）−アミド（１９０mg、０．５５mmol）、インドール−６−ボロン酸（１０６mg、０．６６mmol）、及びビス（ジ−tert−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）（３９mg、０．０５mmol）を、ＤＭＦ（３mL）に溶解した。２M 炭酸ナトリウム溶液（３．０mL）を加え、得られた溶液を５分間の間にアルゴンで脱気した。容器を１００℃にて２０分間マイクロ波で加熱した。冷却してすぐに、得られた混合物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで希釈し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残留物を、逆相（ＨＰＬＣ）を使用して精製した。１３７mg、６５％ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝３８０．５。
【００６４】
実施例２： ５−［２−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−フラン−２−カルボン酸（（Ｓ）−シクロヘキシル−メチルカルバモイル−メチル）−アミド
【００６５】
【化８】
【００６６】
工程１：
５−ブロモ−フラン−２−カルボン酸（（Ｓ）−シクロヘキシル−メチルカルバモイル−メチル）−アミド（０．５０ｇ、１．４６mmol）、４−アミノ−３−ニトロフェニルボロン酸ピナコールエステル（０．５４ｇ、２．０４mmol）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１７ｇ、０．１５mmol）を、ＤＭＥ（５０mL）に溶解した。２M 炭酸ナトリウム溶液（２．９mL、５．８３mmol）を加え、得られた溶液を５分間の間にアルゴンで脱気した。溶液をアルゴン下で４時間加熱還流した（１００℃）。冷却してすぐに、得られた混合物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで希釈し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。黄色の生成物が有機層から沈殿し、濾別した。生成物をＥｔＯＡｃで洗浄し、真空下で乾燥させた。４９３mg、８５％ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４０１．４２。
【００６７】
工程２：
エタノール（２５mL）中の５−（４−アミノ−３−ニトロ−フェニル）−フラン−２−カルボン酸（（Ｓ）−シクロヘキシル−メチルカルバモイル−メチル）−アミド（４９３mg、１．２３mmol）の溶液に、ラネーニッケル（５０mg、スラリー水溶液）を加えた。混合物を水素雰囲気下で１６時間撹拌した。混合物を、セライトを通して濾過し、溶媒を蒸発させた。生成物を冷ＭｅＯＨで洗浄して、白色の固体を得た。３０８mg、６８％、ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝３７１．３６。
【００６８】
工程３：
５−（３，４−ジアミノ−フェニル）−フラン−２−カルボン酸（（Ｓ）−シクロヘキシル−メチルカルバモイル−メチル）−アミド（２５mg、６７mmol）、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（９．２mg、７４mmol）、及び重亜硫酸ナトリウム（７．７３mg、７４mmol）を、ＤＭＦ（１mL）に溶解し、混合物を１３０℃で１２時間加熱した。混合物を濾過し、逆相（ＨＰＬＣ）で精製した。生成物をベージュ色の固体として得た。４．２mg、１３％、ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４７６．５４。
【００６９】
実施例３： ５−（２−ピリジン−４−イルメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−フラン−２−カルボン酸（（Ｓ）−シクロヘキシル−メチルカルバモイル−メチル）−アミド
【００７０】
【化９】
【００７１】
工程１：
４−ブロモ−ベンゼン−１，２−ジアミン（０．５０ｇ、２．６７mmol）及びピリジン−４−イル−酢酸（０．４６ｇ、２．６７mmol）を、ポリリン酸（５mL）に懸濁した。混合物を１８５℃で２時間加熱した。室温に冷ました後、混合物を水で希釈し、続いて濃アンモニア（ｐＨ＝１０）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去した後、生成物を赤色の油状物として得た。５１２mg、６７％。
【００７２】
工程２：
アセトニトリル（２０mL）中の５−ブロモ−２−ピリジン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（５１２mg、１．７８mmol）の溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（２２mg、０．１７８mmol）を、続いてＢｏｃ無水物（４６５mg、２．１１３mmol）を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃでの希釈の後、混合物を水で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。６７０mg、９７％。
【００７３】
工程３：
圧力バイアルに、５−ブロモ−２−ピリジン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１００mg、０．２６mmol）、ビス（ピナコラト）ジボロン（７２mg、０．２８mmol）、ＫＯＡｃ（９９mg、１．０１mmol）、及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）とジクロロメタンとの錯体（１：１）（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）＊ＣＨ２Ｃｌ２）（８．２mg、０．０１mmol）を入れた。窒素でフラッシュした後、ＤＭＥ（２mL）を加え、反応物を１００℃で２時間撹拌した。混合物を室温に冷ました後、５−ブロモ−フラン−２−カルボン酸（（Ｓ）−シクロヘキシル−メチルカルバモイル−メチル）−アミド（８８mg、０．２６mmol）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）＊ＣＨ２Ｃｌ２（８．２mg、０．０１mmol）、及び２M Ｎａ２ＣＯ３溶液（０．８４mL、１．６８mmol）を加えた。混合物を１１０℃で８時間撹拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去の後、残留物を逆相（ＨＰＬＣ）により精製した。生成物を淡黄色の固体として得た。１９mg、１５％、ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４７２．４６
【００７４】
下記化合物をこの手順に従って調製した（市販されている５−ブロモ−ベンゾイミダゾール又は６−ブロモインドールの場合、工程２から）：
５−（３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−フラン−２−カルボン酸（（Ｓ）−シクロヘキシル−メチルカルバモイル−メチル）−アミド ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝３８１．３９
５−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−フラン−２−カルボン酸 （（Ｓ）−シクロヘキシル−メチルカルバモイル−メチル）−アミド ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝３９６．４０
５−（２−ピリジン−３−イルメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−フラン−２−カルボン酸（（Ｓ）−シクロヘキシル−メチルカルバモイル−メチル）−アミド ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４７２．４６
５−（２−モルホリン−４−イルメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−フラン−２−カルボン酸（（Ｓ）−シクロヘキシル−メチルカルバモイル−メチル）−アミド ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４８１．５７
５−［２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−フラン−２−カルボン酸（（Ｓ）−シクロヘキシル−メチルカルバモイル−メチル）−アミド ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４７９．５６
【００７５】
実施例４： ５−（２−アセチルアミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−フラン−２−カルボン酸（（Ｓ）−シクロヘキシル−メチルカルバモイル−メチル）−アミド
【００７６】
【化１０】
【００７７】
無水ピリジン（１mL）中の５−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−フラン−２−カルボン酸（（Ｓ）−シクロヘキシル−メチルカルバモイル−メチル）−アミド（１０mg、０．０２５mmol）の溶液に、無水酢酸を加えた。混合物を１００℃で２時間加熱した。室温に冷ました後、混合物を逆相（ＨＰＬＣ）により精製した。４．６mg、４２％、ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４３８．４７。
【００７８】
実施例５： ５−［２−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−フラン−２−カルボン酸（（Ｓ）−シクロヘキシル−メチルカルバモイル−メチル）−アミド
【００７９】
【化１１】
【００８０】
６−｛５−［（（Ｓ）−シクロヘキシル−メチルカルバモイル−メチル）−カルバモイル］−フラン−２−イル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２０mg、０．０４７mmol）の溶液に、ＨＡＴＵ（１０mg、０．０５２mmol）、ＤＩＥＡ（０．０２６mL、０．１４２mmol）、及びモルホリン（４．５mg、０．０５２mmol）を続いて加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、逆相（ＨＰＬＣ）により直接精製した。７．０mg、３０％、ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４９３．４３。
【００８１】
下記化合物をこの手順に従って調製した：
６−｛５−［（（Ｓ）−シクロヘキシル−メチルカルバモイル−メチル）−カルバモイル］−フラン−２−イル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルアミド ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４３７．３８
６−｛５−［（（Ｓ）−シクロヘキシル−メチルカルバモイル−メチル）−カルバモイル］−フラン−２−イル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ジメチルアミド ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４５１．４０
５−［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−フラン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２−メチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４８１．４７
５−［２−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−フラン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２−メチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４５３．４３
５−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−フラン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２−メチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４６６．５１
５−［２−（１，１−ジオキソ−λ６−１−チオモルフィン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−フラン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２−メチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝５０１．４２
【００８２】
実施例６： ５−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−フラン−２−カルボン酸（（Ｓ）−シクロヘキシル−メチルカルバモイル−メチル）−アミド
【００８３】
【化１２】
【００８４】
工程１：
６−ブロモ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．７５ｇ、２．５３mmol）、２−フルアルデヒド ４−ボロン酸（１．０６ｇ、７．５９mmol）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．２９ｇ、０．２５mmol）を、ＤＭＥ（１３mL）に溶解した。２M 炭酸ナトリウム溶液（３．２mL、６．３２mmol）を加え、得られた溶液を５分間の間に、アルゴンで脱気した。溶液を、アルゴン下、一晩加熱還流した（９４℃）。得られた混合物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで希釈し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残留物を、逆相（ＨＰＬＣ）を使用して精製した。１６２mg、２１％
【００８５】
工程２：
ジオキサン（５mL）中の６−（５−ホルミル−フラン−２−イル）−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１６２mg、０．５２mmol）の溶液に、水（５mL）中のリン酸ナトリウム（一塩基、２７９mg、２．０２mmol）を、続いてスルファミン酸（７６mg、０．７８mmol）を加えた。反応混合物を０℃に冷却した後、水（５mL）中の亜塩素酸ナトリウム（１１７mg、８０％、１．０４mmol）を０℃で１０分間かけて加えた。氷浴を取り外し、溶液を３０分間撹拌した。亜硫酸ナトリウム（１１７mg、０．９３mmol）を加え、３０分間撹拌した。反応混合物を２N ＨＣｌ（ｐＨ＝４）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×２５mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。生成物を、暗黄色−褐色を帯びた固体、１６４mg、９６％として得た。
【００８６】
工程３：
６−（５−カルボキシ−フラン−２−イル）−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１６４mg、０．５０mmol）を、ＤＭＦ（５mL）に溶解し、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）（９５５mg、２．５０mmol）、ＤＩＥＡ（０．５５mL、３．００mmol）、及びアミノ酸（２８４mg、１．００mmol）を加えた。反応物に蓋をかぶせ、室温で撹拌した。５時間後、反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。粗物質を逆相（ＨＰＬＣ）で精製した。生成物を白色の固体１６mg、８％として得た。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝３８１．７０．
【００８７】
生物学的特性の評価
式（Ｉ）の化合物の生物学的特性は、当該技術分野で認知されている他のアッセイに加えて下記のアッセイを使用して評価することができる。
【００８８】
EnzoLyte（登録商標）520 Generic MMP Assay Kit（AnaSpec Inc.）は、ＭＭＰ−１、２、３、７、８、９、１３、及び１４を含む幾つかのＭＭＰの活性を検出することができる。このキットは、5-FAM/QXL（登録商標）520蛍光共鳴エネルギー転移（ＦＲＥＴ）ペプチドをＭＭＰ基質として使用する。インタクトＦＲＥＴペプチドにおいて、5-FAMの蛍光は、QXL（登録商標）520によりクエンチされる。ＭＭＰによって２個の別々のフラグメントに切断されるとすぐに、5-FAMの蛍光は回復され、そして励起／発光波長＝４９０nm／５２０nmでモニターすることができる。アッセイは、便利な９６−穴又は３８４−穴マイクロプレートフォーマットで実施される。
【００８９】
好ましい化合物は、５００nM未満のＩＣ５０を有する。
【００９０】
治療用途
上記のアッセイにより実証することができるように、本発明の化合物は、ＭＭＰ−１３を阻害するのに有用である。したがって、式（１）の化合物は、関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、歯周炎、アテローム性動脈硬化、うっ血性心不全、多発性硬化症及び腫瘍転移を含む疾患の処置に有用である。それらは、薬剤として患者に、特に本明細書に前述のように医薬組成物の形態で使用することができる。前述のように、ＭＭＰ−１３は、増殖、遊走（接着／分散）、分化、血管新生、アポトーシス及び宿主防御のような細胞外基質分解及び細胞プロセスに主要な役割を果すと考えられており、したがって式（１）の化合物はまた、下記疾患の処置において有用である：
接触性皮膚炎、骨吸収疾患、再潅流障害、喘息、ギラン・バレー（Guillain-Barre）症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、移植片対宿主病、全身性エリテマトーデス及びインスリン依存性糖尿病、毒素性ショック症候群、アルツハイマー病、糖尿病、炎症性腸疾患、急性及び慢性疼痛、ならびに炎症及び心血管疾患の症状、脳卒中、心筋梗塞、血栓溶解療法そのもの又はその後の処置、熱傷、成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、外傷に続発する多臓器損傷、急性糸球体腎炎、急性炎症性要素を伴った皮膚疾患、急性化膿性髄膜炎又は他の中枢神経障害、血液透析関連症候群，白血球フェレーシス、顆粒球輸血関連症候群、及び壊死性腸炎，経皮的冠動脈形成術後の再狭窄を含む合併症、外傷性関節炎、敗血症、慢性閉塞性肺疾患及びうっ血性心不全。
【００９１】
「背景技術」において開示しているように、本発明の化合物は、腫瘍転移を処置するために有用であろう。これらの疾患には、非限定的に、乳癌、気道癌、脳癌、生殖器癌、消化管癌、尿路癌、眼癌、肝癌、皮膚癌、頭頚部癌、甲状腺癌、副甲状腺癌のような固形腫瘍及びそれらの遠隔転移が挙げられる。それらの障害にはまた、リンパ腫、肉腫、及び白血病が挙げられる。
【００９２】
乳癌の例には、非限定的に、浸潤性腺管癌、浸潤性小葉癌、腺管上皮内癌、及び非浸潤性小葉癌が挙げられる。
【００９３】
気道癌の例には、非限定的に、小細胞肺癌及び非小細胞肺癌、ならびに気管支腺腫及び胸膜肺芽腫及び中皮腫が挙げられる。
【００９４】
脳癌の例には、非限定的に、脳幹神経膠腫、視神経膠腫及び視床下部膠腫、小脳星細胞腫及び大脳星細胞腫、髄芽腫、上衣腫、ならびに下垂体腫瘍、神経外胚葉性腫瘍及び松果体腫瘍が挙げられる。
【００９５】
末梢神経系腫瘍の例には、非限定的に、神経芽細胞腫、神経節芽細胞腫、及び末梢神経鞘腫瘍が挙げられる。
【００９６】
内分泌及び外分泌系の腫瘍の例には、非限定的に、甲状腺癌、副腎皮質癌、褐色細胞腫、及びカルチノイド腫瘍が挙げられる。
【００９７】
男性生殖器の腫瘍には、非限定的に、前立腺癌及び精巣癌が挙げられる。
【００９８】
女性生殖器の腫瘍には、非限定的に、子宮内膜癌、子宮頸癌、卵巣癌、腟癌、及び外陰癌、ならびに子宮肉腫が挙げられる。
【００９９】
消化管の腫瘍には、非限定的に、肛門癌、結腸癌、結腸直腸癌、食道癌、胆嚢癌（gallblader）、胃癌、膵癌、直腸癌、小腸癌、及び唾液腺癌が挙げられる。
【０１００】
尿路の腫瘍には、非限定的に、膀胱癌、陰茎癌、腎癌、腎盂癌、尿管癌、及び尿道癌が挙げられる。
【０１０１】
眼癌には、非限定的に、眼球内黒色腫及び網膜芽細胞腫が挙げられる。
【０１０２】
肝癌の例には、非限定的に、肝細胞癌（線維層板型変種を伴う又は伴わない肝細胞腫）、肝芽腫、胆管細胞癌（肝内胆管癌）、及び肝細胞癌・胆管細胞癌混合型が挙げられる。
【０１０３】
皮膚癌には、非限定的に、扁平上皮癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚癌、及び非黒色腫皮膚癌が挙げられる。
【０１０４】
頭頸部癌には、非限定的に、喉頭／下咽頭／上咽頭／中咽頭癌、ならびに口唇癌及び口腔癌が挙げられる。
【０１０５】
リンパ腫には、非限定的に、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、及び中枢神経系のリンパ腫が挙げられる。
【０１０６】
肉腫には、非限定的に、軟部組織肉腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫、血管肉腫、及び横紋筋肉腫が挙げられる。白血病には、非限定的に、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病，慢性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病及びヘアリーセル白血病が挙げられる。
【０１０７】
形質細胞異常増殖症には、非限定的に、多発性骨髄腫、及びワルデンシュトレームマクログロブリン血症が挙げられる。
【０１０８】
これらの化合物は、ヒトの処置に有用である他に、ホ乳類、げっ歯類などを含むペット、珍しい動物及び家畜の獣医的処置にも有用である。
【０１０９】
上記疾患及び病状の処置では、治療上有効な用量は、一般に、本発明の化合物の投与あたり約０．０１mg〜約１００mg/kg体重、好ましくは投与あたり約０．１mg〜約２０mg/kg体重の範囲内である。例えば、７０kgのヒトへの投与では、投与量範囲は、本発明の化合物の投与あたり約０．７mg〜約７０００mg、好ましくは投与あたり約７．０mg〜約１４００mgである。最適な投与レベル及び様式を決定するには、ある程度の日常的用量最適化が必要となる場合がある。活性成分を、１日に１〜６回投与してもよい。
【０１１０】
一般的投与及び医薬組成物
本発明の化合物は、医薬として使用される場合、典型的には医薬組成物の形態で投与される。かかる組成物は、医薬の技術分野で周知の手順を用いて製造することができ、そして本発明の化合物を少なくとも１つ含む。本発明の化合物は、単独で、又は佐剤（本発明の化合物の安定性を向上させ、特定の実施態様ではそれらを含む医薬組成物の投与を促進し、高度の解離又は分散、高度の阻害活性を提供し、補助的療法を提供するなどのもの）と組み合わせて投与してもよい。本発明の化合物は、単独で用いても又は本発明の他の活性物質と併用して、場合により他の薬理学的活性物質と併用してもよい。一般に本発明の化合物は、治療的又は薬学的有効な量で投与されるが、診断又は他の目的でより少量で投与してもよい。
【０１１１】
純粋な形態又は適切な医薬組成物での本発明の化合物の投与を、医薬組成物の許容された投与様式のいずれかを用いて実施することができる。つまり投与は、例えば、経口、口腔（例えば、舌下）、経鼻、非経口、局所、経皮、経膣、又は経直腸で、固体、半固体、凍結乾燥粉末、又は液体投与形態、例えば、錠剤、坐剤、ピル剤、軟カプセル剤及び硬ゼラチンカプセル剤、粉末、液剤、懸濁液、又はエアロゾルなどの形態で、好ましくは精密な投与量の簡便な投与に適した単位投与形態で行ってもよい。医薬組成物は、一般に、従来の医薬担体又は賦形剤及び、活性剤としての本発明の化合物とを含み、加えて、他の薬剤、医薬品、担体、佐剤、希釈剤、溶媒、又はそれらの混合物を含んでいてもよい。かかる薬学的に許容しうる賦形剤、担体、又は添加剤、及び様々な様式又は投与のための医薬組成物を製造する方法は、当業者に周知である。
【０１１２】
当業者に予測されるとおり、特定の医薬製剤中で使用される本発明の化合物の形態は、処方が有効となるのに必要である適切な物理的性質（例えば、水溶性）を有するもの（例えば、塩）が選択される。
【技術分野】
【０００１】
出願データ
本出願は、２００８年１０月１５日出願米国特許仮出願第６１／１０５，４５５号の恩典を主張する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
１．技術分野
本発明は、ＭＭＰ−１３メタロプロテアーゼ阻害化合物に関する。
【０００３】
２．背景情報
マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）は、亜鉛依存性エンドペプチダーゼである。ＭＭＰは、細胞外マトリックスタンパク質を分解するように機能し、そして細胞表面受容体、成長因子、細胞接着分子、サイトカイン及びケモカイン、ならびに他のＭＭＰ及び無関係なプロテアーゼの切断に関与している。ＭＭＰはまた、増殖、移動（接着／分散）、分化、血管新生、アポトーシス及び宿主防御のような細胞プロセスに主要な役割を果すと考えられている（Hu J et al. Nat Rev Drug Discov. 2007 6:480-498; Ramnath N and Creaven PJ Curr Oncol Rep. 2004 6:96-102）。したがって、ＭＭＰは、関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、歯周炎、アテローム性動脈硬化、うっ血性心不全、多発性硬化症及び腫瘍転移を含む治療疾患の標的である。
【０００４】
哺乳類のＭＭＰファミリーは２０以上のメンバーを含み、共通の構造的特質：プロペプチドドメイン、触媒ドメイン及びＣ−末端ヘモペキシン様ドメイン（ＭＭＰ−７及びＭＭＰ−２６を除く）を共有する。健康及び疾患におけるＭＭＰの機能は、多数の方法で調節されている。ＭＭＰは、不活性プロタンパク質として分泌され、これは、プロペプチドドメインが細胞外プロテイナーゼにより切断されるか、又はタンパク質−タンパク質相互作用により不安定化される時に活性化される。ＭＭＰの活性はまた、ＭＭＰの触媒部位に結合する組織メタロプロテアーゼ阻害因子（ＴＩＭＰ）によって調節される。ＭＭＰの産生はまた、時間的に制限されかつ空間的に閉鎖されている特異的シグナルによる転写レベルで調節される（Parks WC et al 2004, Nat Rev Immunol. 2004 4:617-629）。
【０００５】
ＭＭＰ−１（コラゲナーゼ１）、ＭＭＰ−８（コラゲナーゼ２）、ＭＭＰ−１３（コラゲナーゼ３）及び最近ではＭＭＰ−１４を含むマトリックスメタロプロテアーゼファミリーのコラゲナーゼのサブセットは、Ｉ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型、Ｖ型及びＸ型コラーゲンの初期切断を触媒する（Parks WC et al 2004, Nat Rev Immunol. 2004 4:617-629）。ＭＭＰ−１３は、Ｉ型及びＩＩＩ型よりもＩＩ型コラーゲンをより効率的に切断し、そして線維型コラーゲンに加えて細胞外マトリックスタンパク質を切断する能力がある（Leeman MF et al 2003 Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol. 37: 149-166）。ＭＭＰ−１３は、ＲＡ及び変形性関節症（ＯＡ）に関連する、関節軟骨分解及び進行性関節損傷に関係するＩＩ型コラーゲン分解の最も強力な触媒である。ＩＩ型コラーゲン（関節軟骨の９０〜９５％）の場合、三重らせん体は、位置Ｇ７７５／Ｌ７７６で、ＭＭＰ−１及びＭＭＰ−８によるよりもＭＭＰ−１３によるほうが少なくとも１０倍の速さで切断される（Billinghurst,R.C. et al.1997 J Clin Invest 99, 1534-1545）。ＭＭＰ−１３による位置Ｇ７７５／Ｌ７７６でのＩＩ型コラーゲン三重らせん体の切断は、分子の初期アンフォールディングを引き起こし、分子はＭＭＰファミリーの更なるメンバーによる触媒的分解の影響を受けやすくなる。関節リウマチ（ＲＡ）及び変形性関節症（ＯＡ）の病態に関連する滑膜線維芽細胞及び軟骨細胞におけるＭＭＰ−１３の発現誘導と相まって、ＩＩ型コラーゲン分解に対するＭＭＰ−１３の優位な触媒効率は、ＭＭＰ−１３が、ＲＡ及びＯＡに関連する軟骨体退化の関与段階を触媒する原因であるということと一致している（Mitchell,P.G. et al. 1996 J Clin Invest 97, 761-768; Moore,B.A. et al, 2000 Biochim. Biophys. Acta 1502, 307-318）。
【０００６】
更に、マウスの膝軟骨細胞及び滑膜細胞におけるＭＭＰ−１３の一過性アデノウイルス発現は、炎症細胞の動員及び炎症性サイトカインｍＲＮＡのアップレギュレーションを含む一過性の関節炎病状を誘発する（oronen, K. et al. 2004. Ann Rheum. Dis 63, 656-664）。軟骨組織にヒトＭＭＰ−１３の構成的活性型を有する遺伝子導入マウスは、ＩＩ型コラーゲンの増大した切断を示し、そして顕著な軟骨組織分解及び滑膜の過形成を有する骨関節炎様表現型に至る（Neuhold,L.A. et al 2001 J Clin Invest 107, 35-44）。これらインビボ検証試験はＲＡ及びＯＡの病理発生におけるＭＭＰ−１３の役割を更に支持する。
【０００７】
発明の概要
本発明の化合物は、ＭＭＰ−１３の阻害剤であることが見出された。
【０００８】
したがって、ＭＭＰ−１３の阻害剤である、本明細書に下記の式（Ｉ）の化合物及び組成物を提供することが、本発明の目的である。
【０００９】
ＭＭＰ−１３の阻害剤である、式（Ｉ）の化合物を使用する方法及び製造する方法を提供することが、本発明の更なる目的である。
【００１０】
発明の詳細な記載
最も広範囲な一般的実施態様において、式（Ｉ）：
【００１１】
【化１】
［式中、
Ｒ１は、場合により、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、アリール及びヘテロアリールより選択される１〜２個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ５アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ５アルキル、カルボサイクル、ヘテロサイクル又はヘテロアリール（各々、場合により、アミノ、ヒドロキシル及びＣ１−Ｃ５アルコキシより選択される１〜２個の置換基で独立に置換されている）であり；
Ｒ３は、結合、−（ＣＨ２）ｎ、−Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、ＮＨ又は−Ｓ（Ｏ）ｍ−であり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロシクリル又はヘテロアリール（各々、場合により、Ｃ１−Ｃ５アルキル、アシル、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ及びＣ１−Ｃ５アルコキシより選択される１〜３個の置換基で独立に置換されている）であり；
Ｗは、Ｎ、Ｏ又はＣＨであり、ここで、ＣＨは、場合により、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２で置換されており、ここで、該窒素原子は、場合により、Ｃ１−Ｃ３アルキル基で一置換又は二置換されおり；
Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；
Ａｒは、フラニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル及びキノリニルより選択される、ヘテロアリール環であり；
各ｍ、ｎは、０〜２であり；
ここで、各Ｒ１〜Ｒ４は、場合により、部分的又は完全にハロゲン化されている］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩が提供される。
【００１２】
別の実施態様において、すぐ上に記載されている実施態様の式（Ｉ）の化合物が提供され、ここで、
Ｒ１は、場合により、ヒドロキシル及びＣ１−Ｃ５アルコキシより選択される１〜２個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ５アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ５アルキル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル又はピペラジニル（各々、場合により、アミノ、ヒドロキシル及びＣ１−Ｃ５アルコキシより選択される１〜２個の置換基で独立に置換されている）であり；
Ｒ３は、結合、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨ、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｍ−又は−ＳＯ２−であり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピロリジニル又はピリジニル（各々、場合により、Ｃ１−Ｃ５アルキル、アシル、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ及びＣ１−Ｃ５アルコキシより選択される１〜３個の置換基で独立に置換されている）であり；
Ｗは、Ｎ、Ｏ又はＣＨであり；
Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；
Ａｒは、フラニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル及びピリダジニルより選択される、ヘテロアリール環である。
【００１３】
別の実施態様において、すぐ上に記載されている実施態様の式（Ｉ）の化合物が提供され、ここで、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ５アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ５アルキル又はシクロヘキシルであり；
Ｒ３は、ＣＨ２又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ４は、水素、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル又はピリジニル（各々、場合により、１〜３個の置換基Ｃ１−Ｃ５アルキルで独立に置換されている）であり；
Ｗは、Ｎ又はＣＨであり；
Ａｒは、フラニルである。
【００１４】
別の実施態様において、すぐ上に記載されている実施態様の式（Ｉ）の化合物が提供され、ここで、
Ｒ１は、メチルであり；
Ｒ２は、イソプロピル又はシクロヘキシルであり；
Ｒ３は、ＣＨ２又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ４は、水素、モルホリニル又はピリジニル（各々、場合により、１〜３個のメチル基で置換されている）である。
【００１５】
別の実施態様において、第１の包括的実施態様の式（Ｉ）の化合物が提供され、ここで、
Ｘは、ＣＨである。
【００１６】
別の実施態様において、第１の包括的実施態様の式（Ｉ）の化合物が提供され、ここで、
Ｘは、Ｎである。
【００１７】
別の実施態様において、本発明は、一般スキーム、実施例及び当技術分野で公知の方法を考慮して調製することができる表１の化合物を提供する。
【００１８】
【表１】
又はその薬学的に許容しうる塩。
【００１９】
下記は、好ましいＭＭＰ−１３阻害剤である：
【００２０】
【表２】
【００２１】
本出願の本明細書に先に開示されている全ての化合物において、命名法が構造と矛盾している場合は、その化合物は構造により定義されると理解すべきである。
【００２２】
本発明は、活性物質としての本発明の化合物又はその薬学的に許容しうる誘導体１つ以上を、場合により、従来の賦形剤及び／又は担体と共に含む医薬製剤にも関する。
【００２３】
本発明の化合物は、同位体標識形態も包含する。本発明の組合わせの活性剤の同位体標識形態は、前記活性剤の原子１個以上が、通常は自然界に見出される前記原子の原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子により既に置換されているという事実を別にすれば、前記活性剤と同一である。市販品として容易に入手でき、且つ十分に確立した手順により本発明の組合わせの活性剤に組込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、及び３６Ｃｌが挙げられる。上述の同位体及び／もしくは他の原子の他の同位体を１個以上含む、本発明の組合わせの活性剤、そのプロドラッグ、又は薬学的に許容しうる塩のいずれかは、本発明の範囲内であると意図される。
【００２４】
本発明は、ラセミ体、ラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物、及び個々のジアステレオマーとして生じうる、不斉炭素原子を１個以上含む先に記載の任意の化合物の使用を包含する。異性体は、鏡像異性体及びジアステレオマーであると定義するものとする。これらの化合物のかかる異性体形態の全てが、本発明に明確に含まれる。各不斉炭素は、ＲもしくはＳ配置、又はその組合せの配置であってもよい。
【００２５】
本発明の化合物の幾つかは、１つ以上の互変異性体形態で存在することができる。本発明は、かかる互変異性体の全てを用いる方法を包含する。
【００２６】
本明細書で用いられる用語は全て、特記のない限り、当該技術分野で公知の通常の意味で理解されよう。例えば、「Ｃ１ー４アルコキシ」は、末端酸素を含むＣ１ー４アルキル、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシである。構造的に可能で、特記のない限り、アルキル、アルケニル及びアルキニル基は全て、分岐状又は非分岐状であると理解されよう。他のより具体的な定義は、以下のとおりである。
【００２７】
カルボサイクルは、炭素原子を３〜１２個含む炭化水素環を包含する。これらのカルボサイクルは、芳香族又は非芳香族環系のいずれであってもよい。非芳香族環系は、一価又は多価不飽和であってもよい。好ましいカルボサイクルとしては、非限定的に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプタニル、シクロヘプテニル、フェニル、インダニル、インデニル、ベンゾシクロブタニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、デカヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルが挙げられる。シクロアルキルに関する特定の用語、例えば、シクロブタニル及びシクロブチルは、互換可能に用いられるものとする。
【００２８】
「ヘテロサイクル」という用語は、飽和又は不飽和のいずれであってもよい、安定した非芳香族４員〜８員（しかし、好ましくは５又は６員）単環式又は非芳香族８員〜１１員二環式もしくはスピロ環式複素環基を指す。各ヘテロサイクルは、炭素原子と、窒素、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子１個以上、好ましくは１〜４個とからなる。ヘテロサイクルは、その環の任意の原子により結合されていてもよく、それにより安定した構造が生成される。
【００２９】
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ及びＳのようなヘテロ原子を１〜４個含む芳香族５員〜８員単環又は８員〜１１員二環を意味すると理解されよう。
【００３０】
特記のない限り、ヘテロサイクル及びヘテロアリールには、非限定的に、例えば、アゼチジニル、フラニル、ピラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、ピロリル、ピロリジニル、ピロリジノン、イミダゾリル、チエニル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリニル、モルホリニル、ピリジニル、ピリジノン、１−オキシ−ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル及びベンゾジオキソリルが挙げられる。
【００３１】
本明細書で使用する「ヘテロ原子」という用語は、炭素以外の原子、例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ及びＰを意味すると理解されよう。
【００３２】
全てのアルキル基又は炭素鎖において、炭素原子１個以上が、場合により、ヘテロ原子：Ｏ、Ｓ又はＮで置換されていることができ、Ｎが置換されていない場合には、それはＮＨであると理解され、そしてヘテロ原子が分岐状又は非分岐状炭素鎖内の末端炭素原子又は内部炭素原子のいずれかを置換していることも理解されよう。かかる基は、本明細書の先に記載されたとおり、オキソのような基で置換されていて、例えば非限定的に、アルコキシカルボニル、アシル、アミド及びチオキソのような定義に至ることができる。
【００３３】
本明細書で使用する「アリール」という用語は、本明細書で定義された芳香族カルボサイクル又はヘテロアリールを意味すると理解されよう。特記のない限り、各アリール又はヘテロアリールは、部分的又は完全に水素化されているその誘導体を包含する。例えば、キノリニルは、デカヒドロキノリニル及びテトラヒドロキノリニルを包含してもよく、ナフチルは、その水素化誘導体、例えば、テトラヒドロナフチルを包含してもよい。本明細書に記載されているアリール及びヘテロアリール化合物の、他の部分的又は完全に水素化されている誘導体は、当業者に明白であろう。
【００３４】
本明細書で使用する「窒素」及び「硫黄」という用語は、窒素及び硫黄の任意の酸化形態、ならびに任意の塩基性窒素の第四級化形態を包含する。例えば、−Ｓ−Ｃ１ー６アルキル基の場合、特記のない限り、これは、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１ー６アルキル及び−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１ー６アルキルを包含すると理解されよう。
【００３５】
「アルキル」という用語は、炭素原子を１〜１０個含む飽和脂肪族基、又は炭素原子を２〜１２個含む一価もしくは多価不飽和脂肪族炭化水素基を指す。一価又多価不飽和脂肪族炭化水素基は、それぞれ、少なくとも１個の二重又は三重結合を含む。「アルキル」は、分岐状又は非分枝状アルキル基の両方を指す。接頭辞「アルク」又は「アルキル」を用いる任意の組合せ用語が、先の「アルキル」の定義による類似体を指すことを理解しなければならない。例えば、「アルコキシ」、「アルキルチオ」のような用語は、酸素又は硫黄原子を介して第二の基に結合したアルキル基を指す。「アルカノイル」（又はアシル）は、カルボニル基（Ｃ＝Ｏ）に結合したアルキル基を指す。
【００３６】
本明細書で使用される「ハロゲン」という用語は、臭素、塩素、フッ素又はヨウ素を意味し、好ましくはフッ素を意味すると理解されよう。「ハロゲン化されている」、「部分的又は完全にハロゲン化されている」、「部分的又は完全にフッ素化されている」、「ハロゲン原子１個以上で置換されている」という定義は、例えば、１個以上の炭素原子上にあるモノ−、ジ−又はトリ−ハロ誘導体を包含する。アルキルの場合、非限定的例は、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＦ３などであろう。
【００３７】
本明細書に記載されている各アルキル（又は接頭辞「アルク」もしくは「アルキル」を用いた任意の用語）、カルボサイクル、ヘテロサイクルもしくはヘテロアリール、又はその類似体は、場合により、部分的又は完全にハロゲン化されていると理解されよう。
【００３８】
本発明の化合物は、当業者に理解されるとおり、「化学的に安定している」と意図されるもののみである。例えば、「ダングリング価（dangling valency）」又は「カルバニオン」を有する化合物は、本明細書に開示された本発明の方法により意図される化合物ではない。
【００３９】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうる誘導体を包含する。「薬学的に許容しうる誘導体」は、患者に投与すると、本発明に有用な化合物又はその薬理学的に活性な代謝産物もしくは薬理学的に活性な残基を提供できる（直接的又は間接的に）、任意の薬学的に許容しうる塩もしくはエステル、又は任意の他の化合物を指す。薬理学的に活性な代謝産物は、酵素的に又は化学的に代謝されうる本発明の任意の化合物を意味すると理解されよう。これには、例えば、本発明の化合物のヒドロキシル化又は酸化誘導体を包含する。
【００４０】
薬学的に許容しうる塩は、薬学的に許容しうる無機及び有機酸及び塩基から誘導されたものを包含する。適切な酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−硫酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−硫酸及びベンゼンスルホン酸が挙げられる。それ自体は薬学的に許容しえない他の酸、例えば、シュウ酸を、該化合物及びその薬学的に許容しうる酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の製造に用いてもよい。適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウム及びＮ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）４＋塩が挙げられる。
【００４１】
加えて、本発明の化合物のプロドラッグの使用は、本発明の範囲内である。プロドラッグは、簡単な化学変換により修飾されて、本発明の化合物を生成するそれらの化合物を包含する。簡単な化学変換としては、加水分解、酸化及び還元が挙げられる。詳細には、プロドラッグを患者に投与すると、プロドラッグが、本明細書の先に開示された化合物に変換され、それにより所望の薬理学的効果を付与しえる。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物は、以下に記載される一般的合成方法を用いて製造してもよく、それも本発明の一部を構成する。
【００４３】
一般的合成方法
本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造方法も提供する。全てのスキームにおいて、特記のない限り、以下の式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａｒ、Ｗ及びＸは、本明細書の先に記された本発明の式（Ｉ）中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａｒ、Ｗ及びＸの意味を有するであろう。
【００４４】
最適な反応条件及び反応時間は、使用される特定の反応物に応じて変化させることができる。特記のない限り、溶媒、温度、圧力、及び他の反応条件は、当業者であれば容易に選択することができる。具体的な手順は、合成例の項に提供される。典型的には、反応の進行は、所望であれば、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニターすることができ、そして中間体及び生成物は、シリカゲルクロマトグラフィー及び／又は再結晶により精製することができる。本発明の化合物の製造に使用される適切に置換された出発物質及び中間体は、市販されているか、又は当業者には文献で知られている方法により容易に製造されるかのいずれかであり、そして以下の合成例に例示される。
【００４５】
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１〜４に概説される方法により合成することができる。
【００４６】
【化２】
【００４７】
スキーム１に概説されるように、式（ＩＩ）のブロモ酸と式（ＩＩＩ）のアミンとの標準的反応条件下での反応は、式（ＩＶ）のブロモアミドを与える。式（ＩＶ）の中間体と式（Ｖ）［式中、ＰＧは、ＢＯＣのような保護基である］のボロン酸との、鈴木カップリング反応条件下、適切な溶媒中、適切な塩基及び触媒の存在下での反応は、式（Ｉ）の化合物を与える。
【００４８】
式（Ｉ）の化合物は、スキーム２に概説される方法により調製することもできる。
【００４９】
【化３】
【００５０】
スキーム２に示すように、式（ＩＶ）の中間体と式（ＶＩ）のボロン酸との、鈴木カップリング反応条件下、適切な溶媒中、適切な塩基及び触媒の存在下での反応は、式（ＶＩＩ）のニトロ化合物を与える。中間体のニトロ基の、ラネーニッケルのような触媒を使用する標準水素化条件下での還元は、式（ＶＩＩＩ）のジアミンを与える。式（ＶＩＩＩ）の中間体と式（ＩＸ）のアルデヒドとの、適切な溶媒中、適切な温度で、重亜硫酸ナトリウムのような試薬の存在下での反応は、式（Ｉ）の化合物を与える。
【００５１】
式（Ｉ）の化合物は、スキーム３に概説される方法により調製することもできる。
【００５２】
【化４】
【００５３】
式（Ｘ）［式中、ＰＧは、ＢＯＣのような保護基である］のハライドと式（ＸＩ）のボロン酸との、標準的鈴木カップリング反応条件下での反応は、対応する結合生成物を与える。この結合生成物の、適切な溶媒中、適切な試薬での酸化は、式（ＸＩＩ）の対応する酸を与える。式（ＸＩＩ）の酸と式（ＩＩＩ）のアミンとの、標準カップリング反応条件下での反応は、式（Ｉ）の化合物を与える。
【００５４】
式（Ｉ）の化合物は、スキーム４に概説される方法により調製することもできる。
【００５５】
【化５】
【００５６】
式（ＸＩＩＩ）のジアミノ化合物と式（ＸＩＶ）の酸との、適切な溶媒中、適切な温度での反応は、式（ＸＶ）の化合物を与える。式（ＸＶ）のブロモ中間体は、標準条件下で、対応するボロン酸に変換して、式（Ｖ）の中間体ボロン酸を与え、それをスキーム１に示される方法を使用して、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【００５７】
当該分野において公知であり、かつ以下の実施例に図解される方法による、式（Ｉ）の最初の生成物の更なる修飾を利用して、本発明の更なる化合物を調製することができる。
【００５８】
実施例：
実施例１： ５−（１Ｈ−インドール−６−イル）−フラン−２−カルボン酸（（Ｓ）−シクロヘキシル−メチルカルバモイル−メチル）−アミド
【００５９】
【化６】
【００６０】
５−ブロモ−フラン−２−カルボン酸（（Ｓ）−シクロヘキシル−メチルカルバモイル−メチル）−アミド
５−ブロモ−フラン−２−カルボン酸（２．０ｇ、１０．４mmol）を、ＤＭＦ（２５mL）に溶解し、次にＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）（４．３ｇ、１１．５mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（５．８mL、３１mmol）及び（Ｓ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩（２．９７ｇ、１０．４mmol）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。１６時間後、反応物を水でクエンチし、生成物を酢酸エチルで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を濾過し、固体を減圧下で乾燥させて、ベージュ色の固体を得た。２．８ｇ、７８％ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝３４３．３
【００６１】
５−ブロモ−フラン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２−メチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝３０３．２８を、同じ方法で調製した。
【００６２】
【化７】
【００６３】
５−（１Ｈ−インドール−６−イル）−フラン−２−カルボン酸（（Ｓ）−シクロヘキシル−メチルカルバモイル−メチル）−アミド
圧力バイアル中にて、５−ブロモ−フラン−２−カルボン酸（（Ｓ）−シクロヘキシル−メチルカルバモイル−メチル）−アミド（１９０mg、０．５５mmol）、インドール−６−ボロン酸（１０６mg、０．６６mmol）、及びビス（ジ−tert−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）（３９mg、０．０５mmol）を、ＤＭＦ（３mL）に溶解した。２M 炭酸ナトリウム溶液（３．０mL）を加え、得られた溶液を５分間の間にアルゴンで脱気した。容器を１００℃にて２０分間マイクロ波で加熱した。冷却してすぐに、得られた混合物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで希釈し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残留物を、逆相（ＨＰＬＣ）を使用して精製した。１３７mg、６５％ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝３８０．５。
【００６４】
実施例２： ５−［２−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−フラン−２−カルボン酸（（Ｓ）−シクロヘキシル−メチルカルバモイル−メチル）−アミド
【００６５】
【化８】
【００６６】
工程１：
５−ブロモ−フラン−２−カルボン酸（（Ｓ）−シクロヘキシル−メチルカルバモイル−メチル）−アミド（０．５０ｇ、１．４６mmol）、４−アミノ−３−ニトロフェニルボロン酸ピナコールエステル（０．５４ｇ、２．０４mmol）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１７ｇ、０．１５mmol）を、ＤＭＥ（５０mL）に溶解した。２M 炭酸ナトリウム溶液（２．９mL、５．８３mmol）を加え、得られた溶液を５分間の間にアルゴンで脱気した。溶液をアルゴン下で４時間加熱還流した（１００℃）。冷却してすぐに、得られた混合物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで希釈し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。黄色の生成物が有機層から沈殿し、濾別した。生成物をＥｔＯＡｃで洗浄し、真空下で乾燥させた。４９３mg、８５％ ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４０１．４２。
【００６７】
工程２：
エタノール（２５mL）中の５−（４−アミノ−３−ニトロ−フェニル）−フラン−２−カルボン酸（（Ｓ）−シクロヘキシル−メチルカルバモイル−メチル）−アミド（４９３mg、１．２３mmol）の溶液に、ラネーニッケル（５０mg、スラリー水溶液）を加えた。混合物を水素雰囲気下で１６時間撹拌した。混合物を、セライトを通して濾過し、溶媒を蒸発させた。生成物を冷ＭｅＯＨで洗浄して、白色の固体を得た。３０８mg、６８％、ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝３７１．３６。
【００６８】
工程３：
５−（３，４−ジアミノ−フェニル）−フラン−２−カルボン酸（（Ｓ）−シクロヘキシル−メチルカルバモイル−メチル）−アミド（２５mg、６７mmol）、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（９．２mg、７４mmol）、及び重亜硫酸ナトリウム（７．７３mg、７４mmol）を、ＤＭＦ（１mL）に溶解し、混合物を１３０℃で１２時間加熱した。混合物を濾過し、逆相（ＨＰＬＣ）で精製した。生成物をベージュ色の固体として得た。４．２mg、１３％、ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４７６．５４。
【００６９】
実施例３： ５−（２−ピリジン−４−イルメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−フラン−２−カルボン酸（（Ｓ）−シクロヘキシル−メチルカルバモイル−メチル）−アミド
【００７０】
【化９】
【００７１】
工程１：
４−ブロモ−ベンゼン−１，２−ジアミン（０．５０ｇ、２．６７mmol）及びピリジン−４−イル−酢酸（０．４６ｇ、２．６７mmol）を、ポリリン酸（５mL）に懸濁した。混合物を１８５℃で２時間加熱した。室温に冷ました後、混合物を水で希釈し、続いて濃アンモニア（ｐＨ＝１０）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去した後、生成物を赤色の油状物として得た。５１２mg、６７％。
【００７２】
工程２：
アセトニトリル（２０mL）中の５−ブロモ−２−ピリジン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（５１２mg、１．７８mmol）の溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（２２mg、０．１７８mmol）を、続いてＢｏｃ無水物（４６５mg、２．１１３mmol）を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃでの希釈の後、混合物を水で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。６７０mg、９７％。
【００７３】
工程３：
圧力バイアルに、５−ブロモ−２−ピリジン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１００mg、０．２６mmol）、ビス（ピナコラト）ジボロン（７２mg、０．２８mmol）、ＫＯＡｃ（９９mg、１．０１mmol）、及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）とジクロロメタンとの錯体（１：１）（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）＊ＣＨ２Ｃｌ２）（８．２mg、０．０１mmol）を入れた。窒素でフラッシュした後、ＤＭＥ（２mL）を加え、反応物を１００℃で２時間撹拌した。混合物を室温に冷ました後、５−ブロモ−フラン−２−カルボン酸（（Ｓ）−シクロヘキシル−メチルカルバモイル−メチル）−アミド（８８mg、０．２６mmol）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）＊ＣＨ２Ｃｌ２（８．２mg、０．０１mmol）、及び２M Ｎａ２ＣＯ３溶液（０．８４mL、１．６８mmol）を加えた。混合物を１１０℃で８時間撹拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去の後、残留物を逆相（ＨＰＬＣ）により精製した。生成物を淡黄色の固体として得た。１９mg、１５％、ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４７２．４６
【００７４】
下記化合物をこの手順に従って調製した（市販されている５−ブロモ−ベンゾイミダゾール又は６−ブロモインドールの場合、工程２から）：
５−（３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−フラン−２−カルボン酸（（Ｓ）−シクロヘキシル−メチルカルバモイル−メチル）−アミド ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝３８１．３９
５−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−フラン−２−カルボン酸 （（Ｓ）−シクロヘキシル−メチルカルバモイル−メチル）−アミド ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝３９６．４０
５−（２−ピリジン−３−イルメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−フラン−２−カルボン酸（（Ｓ）−シクロヘキシル−メチルカルバモイル−メチル）−アミド ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４７２．４６
５−（２−モルホリン−４−イルメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−フラン−２−カルボン酸（（Ｓ）−シクロヘキシル−メチルカルバモイル−メチル）−アミド ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４８１．５７
５−［２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−フラン−２−カルボン酸（（Ｓ）−シクロヘキシル−メチルカルバモイル−メチル）−アミド ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４７９．５６
【００７５】
実施例４： ５−（２−アセチルアミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−フラン−２−カルボン酸（（Ｓ）−シクロヘキシル−メチルカルバモイル−メチル）−アミド
【００７６】
【化１０】
【００７７】
無水ピリジン（１mL）中の５−（２−アミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−フラン−２−カルボン酸（（Ｓ）−シクロヘキシル−メチルカルバモイル−メチル）−アミド（１０mg、０．０２５mmol）の溶液に、無水酢酸を加えた。混合物を１００℃で２時間加熱した。室温に冷ました後、混合物を逆相（ＨＰＬＣ）により精製した。４．６mg、４２％、ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４３８．４７。
【００７８】
実施例５： ５−［２−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−フラン−２−カルボン酸（（Ｓ）−シクロヘキシル−メチルカルバモイル−メチル）−アミド
【００７９】
【化１１】
【００８０】
６−｛５−［（（Ｓ）−シクロヘキシル−メチルカルバモイル−メチル）−カルバモイル］−フラン−２−イル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２０mg、０．０４７mmol）の溶液に、ＨＡＴＵ（１０mg、０．０５２mmol）、ＤＩＥＡ（０．０２６mL、０．１４２mmol）、及びモルホリン（４．５mg、０．０５２mmol）を続いて加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、逆相（ＨＰＬＣ）により直接精製した。７．０mg、３０％、ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４９３．４３。
【００８１】
下記化合物をこの手順に従って調製した：
６−｛５−［（（Ｓ）−シクロヘキシル−メチルカルバモイル−メチル）−カルバモイル］−フラン−２−イル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルアミド ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４３７．３８
６−｛５−［（（Ｓ）−シクロヘキシル−メチルカルバモイル−メチル）−カルバモイル］−フラン−２−イル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ジメチルアミド ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４５１．４０
５−［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−フラン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２−メチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４８１．４７
５−［２−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−フラン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２−メチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４５３．４３
５−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−フラン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２−メチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４６６．５１
５−［２−（１，１−ジオキソ−λ６−１−チオモルフィン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−フラン−２−カルボン酸（（Ｓ）−２−メチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝５０１．４２
【００８２】
実施例６： ５−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−フラン−２−カルボン酸（（Ｓ）−シクロヘキシル−メチルカルバモイル−メチル）−アミド
【００８３】
【化１２】
【００８４】
工程１：
６−ブロモ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．７５ｇ、２．５３mmol）、２−フルアルデヒド ４−ボロン酸（１．０６ｇ、７．５９mmol）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．２９ｇ、０．２５mmol）を、ＤＭＥ（１３mL）に溶解した。２M 炭酸ナトリウム溶液（３．２mL、６．３２mmol）を加え、得られた溶液を５分間の間に、アルゴンで脱気した。溶液を、アルゴン下、一晩加熱還流した（９４℃）。得られた混合物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで希釈し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残留物を、逆相（ＨＰＬＣ）を使用して精製した。１６２mg、２１％
【００８５】
工程２：
ジオキサン（５mL）中の６−（５−ホルミル−フラン−２−イル）−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１６２mg、０．５２mmol）の溶液に、水（５mL）中のリン酸ナトリウム（一塩基、２７９mg、２．０２mmol）を、続いてスルファミン酸（７６mg、０．７８mmol）を加えた。反応混合物を０℃に冷却した後、水（５mL）中の亜塩素酸ナトリウム（１１７mg、８０％、１．０４mmol）を０℃で１０分間かけて加えた。氷浴を取り外し、溶液を３０分間撹拌した。亜硫酸ナトリウム（１１７mg、０．９３mmol）を加え、３０分間撹拌した。反応混合物を２N ＨＣｌ（ｐＨ＝４）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×２５mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。生成物を、暗黄色−褐色を帯びた固体、１６４mg、９６％として得た。
【００８６】
工程３：
６−（５−カルボキシ−フラン−２−イル）−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１６４mg、０．５０mmol）を、ＤＭＦ（５mL）に溶解し、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）（９５５mg、２．５０mmol）、ＤＩＥＡ（０．５５mL、３．００mmol）、及びアミノ酸（２８４mg、１．００mmol）を加えた。反応物に蓋をかぶせ、室温で撹拌した。５時間後、反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。粗物質を逆相（ＨＰＬＣ）で精製した。生成物を白色の固体１６mg、８％として得た。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝３８１．７０．
【００８７】
生物学的特性の評価
式（Ｉ）の化合物の生物学的特性は、当該技術分野で認知されている他のアッセイに加えて下記のアッセイを使用して評価することができる。
【００８８】
EnzoLyte（登録商標）520 Generic MMP Assay Kit（AnaSpec Inc.）は、ＭＭＰ−１、２、３、７、８、９、１３、及び１４を含む幾つかのＭＭＰの活性を検出することができる。このキットは、5-FAM/QXL（登録商標）520蛍光共鳴エネルギー転移（ＦＲＥＴ）ペプチドをＭＭＰ基質として使用する。インタクトＦＲＥＴペプチドにおいて、5-FAMの蛍光は、QXL（登録商標）520によりクエンチされる。ＭＭＰによって２個の別々のフラグメントに切断されるとすぐに、5-FAMの蛍光は回復され、そして励起／発光波長＝４９０nm／５２０nmでモニターすることができる。アッセイは、便利な９６−穴又は３８４−穴マイクロプレートフォーマットで実施される。
【００８９】
好ましい化合物は、５００nM未満のＩＣ５０を有する。
【００９０】
治療用途
上記のアッセイにより実証することができるように、本発明の化合物は、ＭＭＰ−１３を阻害するのに有用である。したがって、式（１）の化合物は、関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、歯周炎、アテローム性動脈硬化、うっ血性心不全、多発性硬化症及び腫瘍転移を含む疾患の処置に有用である。それらは、薬剤として患者に、特に本明細書に前述のように医薬組成物の形態で使用することができる。前述のように、ＭＭＰ−１３は、増殖、遊走（接着／分散）、分化、血管新生、アポトーシス及び宿主防御のような細胞外基質分解及び細胞プロセスに主要な役割を果すと考えられており、したがって式（１）の化合物はまた、下記疾患の処置において有用である：
接触性皮膚炎、骨吸収疾患、再潅流障害、喘息、ギラン・バレー（Guillain-Barre）症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、移植片対宿主病、全身性エリテマトーデス及びインスリン依存性糖尿病、毒素性ショック症候群、アルツハイマー病、糖尿病、炎症性腸疾患、急性及び慢性疼痛、ならびに炎症及び心血管疾患の症状、脳卒中、心筋梗塞、血栓溶解療法そのもの又はその後の処置、熱傷、成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、外傷に続発する多臓器損傷、急性糸球体腎炎、急性炎症性要素を伴った皮膚疾患、急性化膿性髄膜炎又は他の中枢神経障害、血液透析関連症候群，白血球フェレーシス、顆粒球輸血関連症候群、及び壊死性腸炎，経皮的冠動脈形成術後の再狭窄を含む合併症、外傷性関節炎、敗血症、慢性閉塞性肺疾患及びうっ血性心不全。
【００９１】
「背景技術」において開示しているように、本発明の化合物は、腫瘍転移を処置するために有用であろう。これらの疾患には、非限定的に、乳癌、気道癌、脳癌、生殖器癌、消化管癌、尿路癌、眼癌、肝癌、皮膚癌、頭頚部癌、甲状腺癌、副甲状腺癌のような固形腫瘍及びそれらの遠隔転移が挙げられる。それらの障害にはまた、リンパ腫、肉腫、及び白血病が挙げられる。
【００９２】
乳癌の例には、非限定的に、浸潤性腺管癌、浸潤性小葉癌、腺管上皮内癌、及び非浸潤性小葉癌が挙げられる。
【００９３】
気道癌の例には、非限定的に、小細胞肺癌及び非小細胞肺癌、ならびに気管支腺腫及び胸膜肺芽腫及び中皮腫が挙げられる。
【００９４】
脳癌の例には、非限定的に、脳幹神経膠腫、視神経膠腫及び視床下部膠腫、小脳星細胞腫及び大脳星細胞腫、髄芽腫、上衣腫、ならびに下垂体腫瘍、神経外胚葉性腫瘍及び松果体腫瘍が挙げられる。
【００９５】
末梢神経系腫瘍の例には、非限定的に、神経芽細胞腫、神経節芽細胞腫、及び末梢神経鞘腫瘍が挙げられる。
【００９６】
内分泌及び外分泌系の腫瘍の例には、非限定的に、甲状腺癌、副腎皮質癌、褐色細胞腫、及びカルチノイド腫瘍が挙げられる。
【００９７】
男性生殖器の腫瘍には、非限定的に、前立腺癌及び精巣癌が挙げられる。
【００９８】
女性生殖器の腫瘍には、非限定的に、子宮内膜癌、子宮頸癌、卵巣癌、腟癌、及び外陰癌、ならびに子宮肉腫が挙げられる。
【００９９】
消化管の腫瘍には、非限定的に、肛門癌、結腸癌、結腸直腸癌、食道癌、胆嚢癌（gallblader）、胃癌、膵癌、直腸癌、小腸癌、及び唾液腺癌が挙げられる。
【０１００】
尿路の腫瘍には、非限定的に、膀胱癌、陰茎癌、腎癌、腎盂癌、尿管癌、及び尿道癌が挙げられる。
【０１０１】
眼癌には、非限定的に、眼球内黒色腫及び網膜芽細胞腫が挙げられる。
【０１０２】
肝癌の例には、非限定的に、肝細胞癌（線維層板型変種を伴う又は伴わない肝細胞腫）、肝芽腫、胆管細胞癌（肝内胆管癌）、及び肝細胞癌・胆管細胞癌混合型が挙げられる。
【０１０３】
皮膚癌には、非限定的に、扁平上皮癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚癌、及び非黒色腫皮膚癌が挙げられる。
【０１０４】
頭頸部癌には、非限定的に、喉頭／下咽頭／上咽頭／中咽頭癌、ならびに口唇癌及び口腔癌が挙げられる。
【０１０５】
リンパ腫には、非限定的に、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、及び中枢神経系のリンパ腫が挙げられる。
【０１０６】
肉腫には、非限定的に、軟部組織肉腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫、血管肉腫、及び横紋筋肉腫が挙げられる。白血病には、非限定的に、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病，慢性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病及びヘアリーセル白血病が挙げられる。
【０１０７】
形質細胞異常増殖症には、非限定的に、多発性骨髄腫、及びワルデンシュトレームマクログロブリン血症が挙げられる。
【０１０８】
これらの化合物は、ヒトの処置に有用である他に、ホ乳類、げっ歯類などを含むペット、珍しい動物及び家畜の獣医的処置にも有用である。
【０１０９】
上記疾患及び病状の処置では、治療上有効な用量は、一般に、本発明の化合物の投与あたり約０．０１mg〜約１００mg/kg体重、好ましくは投与あたり約０．１mg〜約２０mg/kg体重の範囲内である。例えば、７０kgのヒトへの投与では、投与量範囲は、本発明の化合物の投与あたり約０．７mg〜約７０００mg、好ましくは投与あたり約７．０mg〜約１４００mgである。最適な投与レベル及び様式を決定するには、ある程度の日常的用量最適化が必要となる場合がある。活性成分を、１日に１〜６回投与してもよい。
【０１１０】
一般的投与及び医薬組成物
本発明の化合物は、医薬として使用される場合、典型的には医薬組成物の形態で投与される。かかる組成物は、医薬の技術分野で周知の手順を用いて製造することができ、そして本発明の化合物を少なくとも１つ含む。本発明の化合物は、単独で、又は佐剤（本発明の化合物の安定性を向上させ、特定の実施態様ではそれらを含む医薬組成物の投与を促進し、高度の解離又は分散、高度の阻害活性を提供し、補助的療法を提供するなどのもの）と組み合わせて投与してもよい。本発明の化合物は、単独で用いても又は本発明の他の活性物質と併用して、場合により他の薬理学的活性物質と併用してもよい。一般に本発明の化合物は、治療的又は薬学的有効な量で投与されるが、診断又は他の目的でより少量で投与してもよい。
【０１１１】
純粋な形態又は適切な医薬組成物での本発明の化合物の投与を、医薬組成物の許容された投与様式のいずれかを用いて実施することができる。つまり投与は、例えば、経口、口腔（例えば、舌下）、経鼻、非経口、局所、経皮、経膣、又は経直腸で、固体、半固体、凍結乾燥粉末、又は液体投与形態、例えば、錠剤、坐剤、ピル剤、軟カプセル剤及び硬ゼラチンカプセル剤、粉末、液剤、懸濁液、又はエアロゾルなどの形態で、好ましくは精密な投与量の簡便な投与に適した単位投与形態で行ってもよい。医薬組成物は、一般に、従来の医薬担体又は賦形剤及び、活性剤としての本発明の化合物とを含み、加えて、他の薬剤、医薬品、担体、佐剤、希釈剤、溶媒、又はそれらの混合物を含んでいてもよい。かかる薬学的に許容しうる賦形剤、担体、又は添加剤、及び様々な様式又は投与のための医薬組成物を製造する方法は、当業者に周知である。
【０１１２】
当業者に予測されるとおり、特定の医薬製剤中で使用される本発明の化合物の形態は、処方が有効となるのに必要である適切な物理的性質（例えば、水溶性）を有するもの（例えば、塩）が選択される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１３】
［式中、
Ｒ１は、場合により、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、アリール及びヘテロアリールより選択される１〜２個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ５アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ５アルキル、カルボサイクル、ヘテロサイクル又はヘテロアリール（各々、場合により、アミノ、ヒドロキシル及びＣ１−Ｃ５アルコキシより選択される１〜２個の置換基で独立に置換されている）であり；
Ｒ３は、結合、−（ＣＨ２）ｎ、−Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、ＮＨ又は−Ｓ（Ｏ）ｍ−であり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロシクリル又はヘテロアリール（各々、場合により、Ｃ１−Ｃ５アルキル、アシル、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ及びＣ１−Ｃ５アルコキシより選択される１〜３個の置換基で独立に置換されている）であり；
Ｗは、Ｎ、Ｏ又はＣＨであり、ここで、ＣＨは、場合により、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２で置換されており、ここで、該窒素原子は、場合により、Ｃ１−Ｃ３アルキル基で一置換又は二置換されおり；
Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；
Ａｒは、フラニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル及びキノリニルより選択される、ヘテロアリール環であり；
各ｍ、ｎは、０〜２であり；
ここで、各Ｒ１〜Ｒ４は、場合により、部分的又は完全にハロゲン化されている］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｒ１が、場合により、ヒドロキシル及びＣ１−Ｃ５アルコキシより選択される１〜２個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ５アルキルであり；
Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ５アルキル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル又はピペラジニル（各々、場合により、アミノ、ヒドロキシル及びＣ１−Ｃ５アルコキシより選択される１〜２個の置換基で独立に置換されている）であり；
Ｒ３が、結合、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨ、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｍ−又は−ＳＯ２−であり；
Ｒ４が、水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピロリジニル又はピリジニル（各々、場合により、Ｃ１−Ｃ５アルキル、アシル、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ及びＣ１−Ｃ５アルコキシより選択される１〜３個の置換基で独立に置換されている）であり；
Ｗが、Ｎ、Ｏ又はＣＨであり；
Ｘが、Ｎ又はＣＨであり；
Ａｒが、フラニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル及びピリダジニルより選択される、ヘテロアリール環である、
請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ５アルキルであり；
Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ５アルキル又はシクロヘキシルであり；
Ｒ３が、ＣＨ２又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ４が、水素、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル又はピリジニル（各々、場合により、１〜３個の置換基Ｃ１−Ｃ５アルキルで独立に置換されている）であり；
Ｗが、Ｎ又はＣＨであり；
Ａｒが、フラニルである、
請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、メチルであり；
Ｒ２が、イソプロピル又はシクロヘキシルであり；
Ｒ３が、ＣＨ２又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ４が、水素、モルホリニル又はピリジニル（各々、場合により、１〜３個のメチル基で置換されている）である、
請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが、ＣＨである、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
Ｘが、Ｎである、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
下記：
【表３】
より選択される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項８】
治療有効量の請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物ならびに１つ以上の薬学的に許容しうる担体及び／又は佐剤を含む、医薬組成物。
【請求項９】
関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、歯周炎、アテローム性動脈硬化、うっ血性心不全、多発性硬化症及び腫瘍転移より選択される疾患を処置する方法であって、治療有効量の請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１３】
［式中、
Ｒ１は、場合により、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、アリール及びヘテロアリールより選択される１〜２個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ５アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ５アルキル、カルボサイクル、ヘテロサイクル又はヘテロアリール（各々、場合により、アミノ、ヒドロキシル及びＣ１−Ｃ５アルコキシより選択される１〜２個の置換基で独立に置換されている）であり；
Ｒ３は、結合、−（ＣＨ２）ｎ、−Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、ＮＨ又は−Ｓ（Ｏ）ｍ−であり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロシクリル又はヘテロアリール（各々、場合により、Ｃ１−Ｃ５アルキル、アシル、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ及びＣ１−Ｃ５アルコキシより選択される１〜３個の置換基で独立に置換されている）であり；
Ｗは、Ｎ、Ｏ又はＣＨであり、ここで、ＣＨは、場合により、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２で置換されており、ここで、該窒素原子は、場合により、Ｃ１−Ｃ３アルキル基で一置換又は二置換されおり；
Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；
Ａｒは、フラニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル及びキノリニルより選択される、ヘテロアリール環であり；
各ｍ、ｎは、０〜２であり；
ここで、各Ｒ１〜Ｒ４は、場合により、部分的又は完全にハロゲン化されている］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｒ１が、場合により、ヒドロキシル及びＣ１−Ｃ５アルコキシより選択される１〜２個の置換基で置換されている、Ｃ１−Ｃ５アルキルであり；
Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ５アルキル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル又はピペラジニル（各々、場合により、アミノ、ヒドロキシル及びＣ１−Ｃ５アルコキシより選択される１〜２個の置換基で独立に置換されている）であり；
Ｒ３が、結合、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨ、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｍ−又は−ＳＯ２−であり；
Ｒ４が、水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピロリジニル又はピリジニル（各々、場合により、Ｃ１−Ｃ５アルキル、アシル、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ及びＣ１−Ｃ５アルコキシより選択される１〜３個の置換基で独立に置換されている）であり；
Ｗが、Ｎ、Ｏ又はＣＨであり；
Ｘが、Ｎ又はＣＨであり；
Ａｒが、フラニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル及びピリダジニルより選択される、ヘテロアリール環である、
請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ５アルキルであり；
Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ５アルキル又はシクロヘキシルであり；
Ｒ３が、ＣＨ２又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ４が、水素、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル又はピリジニル（各々、場合により、１〜３個の置換基Ｃ１−Ｃ５アルキルで独立に置換されている）であり；
Ｗが、Ｎ又はＣＨであり；
Ａｒが、フラニルである、
請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、メチルであり；
Ｒ２が、イソプロピル又はシクロヘキシルであり；
Ｒ３が、ＣＨ２又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ４が、水素、モルホリニル又はピリジニル（各々、場合により、１〜３個のメチル基で置換されている）である、
請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが、ＣＨである、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
Ｘが、Ｎである、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
下記：
【表３】
より選択される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項８】
治療有効量の請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物ならびに１つ以上の薬学的に許容しうる担体及び／又は佐剤を含む、医薬組成物。
【請求項９】
関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、歯周炎、アテローム性動脈硬化、うっ血性心不全、多発性硬化症及び腫瘍転移より選択される疾患を処置する方法であって、治療有効量の請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物を投与することを含む、方法。
【公表番号】特表２０１２−５０５８９２（Ｐ２０１２−５０５８９２Ａ）
【公表日】平成２４年３月８日（２０１２．３．８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５３２１７７（Ｐ２０１１−５３２１７７）
【出願日】平成２１年１０月１３日（２００９．１０．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０６０４３９
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０４５１９０
【国際公開日】平成２２年４月２２日（２０１０．４．２２）
【出願人】（５０３３８５９２３）ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (976)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年３月８日（２０１２．３．８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１０月１３日（２００９．１０．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０６０４３９
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０４５１９０
【国際公開日】平成２２年４月２２日（２０１０．４．２２）
【出願人】（５０３３８５９２３）ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (976)
【Ｆターム（参考）】
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