Ｒａｆ阻害化合物およびその使用方法
式Ｉの化合物は、Ｒａｆキナーゼの阻害に有用である。哺乳類細胞の中のかかる障害、または関連する病態の、生体外、原位置、および生体内診断、予防、または治療のための、式Ｉの化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、および薬学的に許容される塩の使用方法を開示する。例えば、癌を予防または治療する方法であって、有効量の請求項１〜２９のうちのいずれか１項に記載の化合物を、単独で、または抗癌特性を有する１つ以上の付加的な化合物と組み合わせて、かかる治療を必要とする哺乳類に投与することを含む、方法が提供される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉより選択される化合物、
【化２０１】
、その立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、および薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｘは、ＮまたはＣＲ１２であり、
Ｙは、ＮまたはＣＲ１３であり、
Ｚは、ＮまたはＣＲ１４であり、Ｘ、Ｙ、およびＺのうちの２つ以下は、同時にＮであることができ、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、およびＣ１−Ｃ３アルコキシより選択され、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ４は、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、フェニル、３〜６員のヘテロシクリル、５〜６員のヘテロアリール、またはＮＲ６Ｒ７であり、前記シクロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは、ＯＲ１５、ハロゲン、フェニル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、またはハロゲンで必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ４アルキルで必要に応じて置換され、
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、水素、またはハロゲンによって必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６およびＲ７は、独立して、それらが結合する原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、またはＣ１−Ｃ３アルキルによって必要に応じて置換される、３〜６員のヘテロシクリルを形成し、
Ｒ８は、水素であり、
Ｒ９は、水素、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＲ１０、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＳＲ１０、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）フェニル、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）３〜６員のヘテロシクリル、または（Ｃ０−Ｃ３アルキル）５〜６員のヘテロアリールであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、およびフェニルは、ハロゲン、オキソ、ＯＲ１６、ＮＲ１６Ｒ１７、またはＣ１−Ｃ３アルキルによって必要に応じて置換され、
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、またはハロゲンによって必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであるか、あるいは、
Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合する原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、またはＣ１−Ｃ３アルキルによって必要に応じて置換される、３〜６員のヘテロシクリルを形成し、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはハロゲンであり、
Ｒ１３は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、またはハロゲンであり、前記アルキル、アルケニル、およびアルキニルは、ＯＲ１８によって必要に応じて置換され、
Ｒ１４は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはハロゲンであり、
Ｒ１５は、水素、またはハロゲンによって必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、水素、またはハロゲンによって必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであるか、あるいは、
Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合する原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、またはＣ１−Ｃ３アルキルによって必要に応じて置換される、３〜６員のヘテロシクリルを形成し、
Ｒ１８は、水素、またはＣ１−Ｃ３アルキルである、化合物、その立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、および薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｘは、ＮまたはＣＲ１２であり、
Ｙは、ＮまたはＣＲ１３であり、
Ｚは、ＮまたはＣＲ１４であり、Ｘ、Ｙ、およびＺのうちの２つ以下は、同時にＮであることができ、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、およびＣ１−Ｃ３アルコキシより選択され、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ４は、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、またはＮＲ６Ｒ７であり、前記シクロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、およびヘテロアリールは、ＯＲ１５、ハロゲン、フェニル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、またはハロゲンで必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ４アルキルで必要に応じて置換され、
Ｒ５は、水素、またはＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、水素、またはハロゲンによって必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６およびＲ７は、独立して、それらが結合する原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、またはＣ１−Ｃ３アルキルによって必要に応じて置換される、３〜６員のヘテロシクリルを形成し、
Ｒ８は、水素であり、
Ｒ９は、水素、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＲ１０、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＳＲ１０、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）フェニル、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）３〜６員のヘテロシクリル、または（Ｃ０−Ｃ３アルキル）５〜６員のヘテロアリールであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、およびフェニルは、ハロゲン、オキソ、ＯＲ１６、ＮＲ１６Ｒ１７、またはＣ１−Ｃ３アルキルによって必要に応じて置換され、
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、またはハロゲンによって必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであるか、あるいは、
Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合する原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、またはＣ１−Ｃ３アルキルによって必要に応じて置換される、３〜６員のヘテロシクリルを形成し、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはハロゲンであり、
Ｒ１３は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはハロゲンであり、
Ｒ１４は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはハロゲンであり、
Ｒ１５は、水素、またはハロゲンによって必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、水素、またはハロゲンによって必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであるか、あるいは、
Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合する原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、またはＣ１−Ｃ３アルキルによって必要に応じて置換される、３〜６員のヘテロシクリルを形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘは、ＣＲ１２であり、Ｚは、ＣＲ１４である、請求項１〜２のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘは、ＣＨであり、Ｚは、ＣＨである、請求項１〜３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ、Ｙ、およびＺは、ＣＨである、請求項１〜２のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘは、ＣＲ１２であり、Ｚは、ＣＲ１４であり、Ｙは、Ｎである、請求項１〜３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
ＸおよびＺは、ＣＨであり、Ｙは、Ｎである、請求項１〜４および６のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ３アルキルより選択され、Ｒ４は、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、またはＯＨ、ハロゲン、もしくはＣ３−Ｃ４シクロアルキルで必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ５は、水素、またはＮＨＲ９である、請求項１〜７のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ３アルキルより選択される、請求項１〜８のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
式Ｉの残基
【化２０２】
は、以下より選択され、
【化２０３】
【化２０４】
式中、波線は、式Ｉにおける残基の結合点を表す、請求項１〜８のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１およびＲ２は、Ｆであり、Ｒ３は、水素である、請求項１〜９のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、Ｆである、請求項１〜９のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１は、Ｆであり、Ｒ２は、Ｃｌであり、Ｒ３は、水素である、請求項１〜９のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１は、Ｃｌであり、Ｒ２は、Ｆであり、Ｒ３は、水素である、請求項１〜９のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１は、Ｆであり、Ｒ２は、メチルであり、Ｒ３は、水素である、請求項１〜９のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１は、メチルであり、Ｒ２は、Ｆであり、Ｒ３は、水素である、請求項１〜９のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１は、Ｆであり、Ｒ２およびＲ３は、水素である、請求項１〜９のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１は、Ｃｌであり、Ｒ２およびＲ３は、水素である、請求項１〜９のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２は、Ｆであり、Ｒ１およびＲ３は、水素である、請求項１〜９のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２およびＲ３は、Ｆであり、Ｒ１は、水素である、請求項１〜９のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２は、ＣＮであり、Ｒ１およびＲ３は、水素である、請求項１〜９のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ４は、シクロプロピル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、フェニルメチル、シクロプロピルメチル、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、フラン−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、チオフェン−２−イル、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、またはピロリジニルである、請求項１〜７および９〜２１のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ４は、シクロプロピル、プロピル、ブチル、イソブチル、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピルメチル、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、またはピロリジニルである、請求項１〜７および９〜２２のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ４は、エチル、プロピル、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆである、請求項１〜２３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ４は、プロピルである、請求項１〜２４のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ５は、水素である、請求項１〜２５のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ５は、ＮＨＲ９であり、Ｒ９は、水素、ハロゲンによって必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ３アルキル、ハロゲンによって必要に応じて置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ１−Ｃ３アルキルによって必要に応じて置換される３〜６員のヘテロシクリルである、請求項１〜２６のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ５は、ＮＨＲ９であり、Ｒ９は、水素、２−フルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、４，４−ジフルオロシクロヘキシル、Ｎ−メチルアゼチジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、またはピペリジニルである、請求項１〜２７のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ５は、ＮＨＲ９であり、Ｒ９は、水素である、請求項１〜２４、２７および２８のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
請求項１〜２９のうちのいずれか１項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体もしくは賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
【請求項３１】
ｂ−Ｒａｆによって調節される疾患もしくは障害を予防または治療する方法であって、有効量の請求項１〜２９のうちのいずれか１項に記載の化合物を、かかる治療を必要とする哺乳類に投与することを含む、方法。
【請求項３２】
癌を予防または治療する方法であって、有効量の請求項１〜２９のうちのいずれか１項に記載の化合物を、単独で、または抗癌特性を有する１つ以上の付加的な化合物と組み合わせて、かかる治療を必要とする哺乳類に投与することを含む、方法。
【請求項３３】
前記癌は、肉腫である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記癌は、癌腫である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
前記癌腫は、扁平上皮癌である、請求項３２および３４のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
前記癌腫は、腺腫または腺癌である、請求項３２および３４のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
前記癌は、乳癌、卵巣癌、頸癌、前立腺癌、精巣癌、尿生殖路癌、食道癌、喉頭癌、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、類表皮癌腫、大細胞癌腫、非小細胞肺癌腫（ＮＳＣＬＣ）、小細胞癌腫、肺腺癌腫、骨癌、結腸癌、腺腫、膵臓癌、腺癌腫、甲状腺癌、濾胞癌腫、未分化癌腫、乳頭癌腫、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌腫、肝臓癌腫および胆汁道癌、腎臓癌腫、脊髄性障害、リンパ球様障害、毛様細胞、頬面窩洞および咽頭（口腔）癌、口唇癌、舌癌、口腔癌、咽頭癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳癌および中枢神経系癌、ホジキン病、または白血病である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３８】
療法に使用するための、請求項１〜２９のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３９】
過剰増殖性疾患の治療に使用するための、請求項１〜２９のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４０】
過剰増殖性疾患の治療のための薬剤の製造における、請求項１〜２９のうちのいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項４１】
癌療法を受けている患者の治療でｂ−Ｒａｆ阻害剤として使用するための薬剤の製造における、請求項１〜２９のうちのいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項４２】
請求項１〜２９のうちのいずれか１項に記載の化合物を含む、過剰増殖性疾患の治療に使用するための薬学的組成物。
【請求項４３】
請求項１〜２９のうちのいずれか１項に記載の化合物を含む、癌の治療に使用するための薬学的組成物。
【請求項４４】
Ｘは、ＮまたはＣＲ１２であり、
Ｙは、ＮまたはＣＲ１３であり、
Ｚは、ＮまたはＣＲ１４であり、Ｘ、Ｙ、およびＺのうちの２つ以下は、同時にＮであることができ、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルケニル、Ｃ１−Ｃ３アルキニル、およびＣ１−Ｃ３アルコキシより選択され、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ４は、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、またはＮＲ６Ｒ７であり、前記シクロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、およびヘテロアリールは、ＯＲ１５、ハロゲン、フェニル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、またはハロゲンで必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ４アルキルで必要に応じて置換され、
Ｒ５は、水素、またはＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、水素、またはハロゲンによって必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６およびＲ７は、独立して、それらが結合する原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、またはＣ１−Ｃ３アルキルによって必要に応じて置換される、３〜６員のヘテロシクリルを形成し、
Ｒ８は、水素であり、
Ｒ９は、水素、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＲ１０、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＳＲ１０、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）フェニル、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）３〜６員のヘテロシクリル、または（Ｃ０−Ｃ３アルキル）５〜６員のヘテロアリールであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、およびフェニルは、ハロゲン、オキソ、ＯＲ１６、ＮＲ１６Ｒ１７、またはＣ１−Ｃ３アルキルによって必要に応じて置換され、
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、またはハロゲンによって必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであるか、あるいは、
Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合する原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、またはＣ１−Ｃ３アルキルによって必要に応じて置換される、３〜６員のヘテロシクリルを形成し、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはハロゲンであり、
Ｒ１３は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルケニル、Ｃ１−Ｃ３アルキニル、またはハロゲンであり、前記アルキル、アルケニル、およびアルキニルは、ＯＲ１８によって必要に応じて置換され、
Ｒ１４は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはハロゲンであり、
Ｒ１５は、水素、またはハロゲンによって必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、水素、またはハロゲンによって必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであるか、あるいは、
Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合する原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、またはＣ１−Ｃ３アルキルによって必要に応じて置換される、３〜６員のヘテロシクリルを形成し、
Ｒ１８は、水素、またはＣ１−Ｃ３アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１】
式Ｉより選択される化合物、
【化２０１】
、その立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、および薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｘは、ＮまたはＣＲ１２であり、
Ｙは、ＮまたはＣＲ１３であり、
Ｚは、ＮまたはＣＲ１４であり、Ｘ、Ｙ、およびＺのうちの２つ以下は、同時にＮであることができ、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、およびＣ１−Ｃ３アルコキシより選択され、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ４は、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、フェニル、３〜６員のヘテロシクリル、５〜６員のヘテロアリール、またはＮＲ６Ｒ７であり、前記シクロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは、ＯＲ１５、ハロゲン、フェニル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、またはハロゲンで必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ４アルキルで必要に応じて置換され、
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、水素、またはハロゲンによって必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６およびＲ７は、独立して、それらが結合する原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、またはＣ１−Ｃ３アルキルによって必要に応じて置換される、３〜６員のヘテロシクリルを形成し、
Ｒ８は、水素であり、
Ｒ９は、水素、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＲ１０、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＳＲ１０、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）フェニル、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）３〜６員のヘテロシクリル、または（Ｃ０−Ｃ３アルキル）５〜６員のヘテロアリールであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、およびフェニルは、ハロゲン、オキソ、ＯＲ１６、ＮＲ１６Ｒ１７、またはＣ１−Ｃ３アルキルによって必要に応じて置換され、
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、またはハロゲンによって必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであるか、あるいは、
Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合する原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、またはＣ１−Ｃ３アルキルによって必要に応じて置換される、３〜６員のヘテロシクリルを形成し、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはハロゲンであり、
Ｒ１３は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、またはハロゲンであり、前記アルキル、アルケニル、およびアルキニルは、ＯＲ１８によって必要に応じて置換され、
Ｒ１４は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはハロゲンであり、
Ｒ１５は、水素、またはハロゲンによって必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、水素、またはハロゲンによって必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであるか、あるいは、
Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合する原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、またはＣ１−Ｃ３アルキルによって必要に応じて置換される、３〜６員のヘテロシクリルを形成し、
Ｒ１８は、水素、またはＣ１−Ｃ３アルキルである、化合物、その立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、および薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｘは、ＮまたはＣＲ１２であり、
Ｙは、ＮまたはＣＲ１３であり、
Ｚは、ＮまたはＣＲ１４であり、Ｘ、Ｙ、およびＺのうちの２つ以下は、同時にＮであることができ、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、およびＣ１−Ｃ３アルコキシより選択され、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ４は、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、またはＮＲ６Ｒ７であり、前記シクロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、およびヘテロアリールは、ＯＲ１５、ハロゲン、フェニル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、またはハロゲンで必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ４アルキルで必要に応じて置換され、
Ｒ５は、水素、またはＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、水素、またはハロゲンによって必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６およびＲ７は、独立して、それらが結合する原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、またはＣ１−Ｃ３アルキルによって必要に応じて置換される、３〜６員のヘテロシクリルを形成し、
Ｒ８は、水素であり、
Ｒ９は、水素、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＲ１０、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＳＲ１０、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）フェニル、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）３〜６員のヘテロシクリル、または（Ｃ０−Ｃ３アルキル）５〜６員のヘテロアリールであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、およびフェニルは、ハロゲン、オキソ、ＯＲ１６、ＮＲ１６Ｒ１７、またはＣ１−Ｃ３アルキルによって必要に応じて置換され、
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、またはハロゲンによって必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであるか、あるいは、
Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合する原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、またはＣ１−Ｃ３アルキルによって必要に応じて置換される、３〜６員のヘテロシクリルを形成し、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはハロゲンであり、
Ｒ１３は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはハロゲンであり、
Ｒ１４は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはハロゲンであり、
Ｒ１５は、水素、またはハロゲンによって必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、水素、またはハロゲンによって必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであるか、あるいは、
Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合する原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、またはＣ１−Ｃ３アルキルによって必要に応じて置換される、３〜６員のヘテロシクリルを形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘは、ＣＲ１２であり、Ｚは、ＣＲ１４である、請求項１〜２のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘは、ＣＨであり、Ｚは、ＣＨである、請求項１〜３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ、Ｙ、およびＺは、ＣＨである、請求項１〜２のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘは、ＣＲ１２であり、Ｚは、ＣＲ１４であり、Ｙは、Ｎである、請求項１〜３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
ＸおよびＺは、ＣＨであり、Ｙは、Ｎである、請求項１〜４および６のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ３アルキルより選択され、Ｒ４は、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、またはＯＨ、ハロゲン、もしくはＣ３−Ｃ４シクロアルキルで必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ５は、水素、またはＮＨＲ９である、請求項１〜７のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ３アルキルより選択される、請求項１〜８のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
式Ｉの残基
【化２０２】
は、以下より選択され、
【化２０３】
【化２０４】
式中、波線は、式Ｉにおける残基の結合点を表す、請求項１〜８のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１およびＲ２は、Ｆであり、Ｒ３は、水素である、請求項１〜９のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、Ｆである、請求項１〜９のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１は、Ｆであり、Ｒ２は、Ｃｌであり、Ｒ３は、水素である、請求項１〜９のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１は、Ｃｌであり、Ｒ２は、Ｆであり、Ｒ３は、水素である、請求項１〜９のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１は、Ｆであり、Ｒ２は、メチルであり、Ｒ３は、水素である、請求項１〜９のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１は、メチルであり、Ｒ２は、Ｆであり、Ｒ３は、水素である、請求項１〜９のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１は、Ｆであり、Ｒ２およびＲ３は、水素である、請求項１〜９のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１は、Ｃｌであり、Ｒ２およびＲ３は、水素である、請求項１〜９のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２は、Ｆであり、Ｒ１およびＲ３は、水素である、請求項１〜９のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２およびＲ３は、Ｆであり、Ｒ１は、水素である、請求項１〜９のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２は、ＣＮであり、Ｒ１およびＲ３は、水素である、請求項１〜９のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ４は、シクロプロピル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、フェニルメチル、シクロプロピルメチル、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、フラン−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、チオフェン−２−イル、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、またはピロリジニルである、請求項１〜７および９〜２１のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ４は、シクロプロピル、プロピル、ブチル、イソブチル、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピルメチル、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、またはピロリジニルである、請求項１〜７および９〜２２のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ４は、エチル、プロピル、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆである、請求項１〜２３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ４は、プロピルである、請求項１〜２４のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ５は、水素である、請求項１〜２５のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ５は、ＮＨＲ９であり、Ｒ９は、水素、ハロゲンによって必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ３アルキル、ハロゲンによって必要に応じて置換されるＣ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ１−Ｃ３アルキルによって必要に応じて置換される３〜６員のヘテロシクリルである、請求項１〜２６のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ５は、ＮＨＲ９であり、Ｒ９は、水素、２−フルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、４，４−ジフルオロシクロヘキシル、Ｎ−メチルアゼチジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、またはピペリジニルである、請求項１〜２７のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ５は、ＮＨＲ９であり、Ｒ９は、水素である、請求項１〜２４、２７および２８のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
請求項１〜２９のうちのいずれか１項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体もしくは賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
【請求項３１】
ｂ−Ｒａｆによって調節される疾患もしくは障害を予防または治療する方法であって、有効量の請求項１〜２９のうちのいずれか１項に記載の化合物を、かかる治療を必要とする哺乳類に投与することを含む、方法。
【請求項３２】
癌を予防または治療する方法であって、有効量の請求項１〜２９のうちのいずれか１項に記載の化合物を、単独で、または抗癌特性を有する１つ以上の付加的な化合物と組み合わせて、かかる治療を必要とする哺乳類に投与することを含む、方法。
【請求項３３】
前記癌は、肉腫である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記癌は、癌腫である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
前記癌腫は、扁平上皮癌である、請求項３２および３４のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
前記癌腫は、腺腫または腺癌である、請求項３２および３４のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
前記癌は、乳癌、卵巣癌、頸癌、前立腺癌、精巣癌、尿生殖路癌、食道癌、喉頭癌、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、類表皮癌腫、大細胞癌腫、非小細胞肺癌腫（ＮＳＣＬＣ）、小細胞癌腫、肺腺癌腫、骨癌、結腸癌、腺腫、膵臓癌、腺癌腫、甲状腺癌、濾胞癌腫、未分化癌腫、乳頭癌腫、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌腫、肝臓癌腫および胆汁道癌、腎臓癌腫、脊髄性障害、リンパ球様障害、毛様細胞、頬面窩洞および咽頭（口腔）癌、口唇癌、舌癌、口腔癌、咽頭癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳癌および中枢神経系癌、ホジキン病、または白血病である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３８】
療法に使用するための、請求項１〜２９のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３９】
過剰増殖性疾患の治療に使用するための、請求項１〜２９のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４０】
過剰増殖性疾患の治療のための薬剤の製造における、請求項１〜２９のうちのいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項４１】
癌療法を受けている患者の治療でｂ−Ｒａｆ阻害剤として使用するための薬剤の製造における、請求項１〜２９のうちのいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項４２】
請求項１〜２９のうちのいずれか１項に記載の化合物を含む、過剰増殖性疾患の治療に使用するための薬学的組成物。
【請求項４３】
請求項１〜２９のうちのいずれか１項に記載の化合物を含む、癌の治療に使用するための薬学的組成物。
【請求項４４】
Ｘは、ＮまたはＣＲ１２であり、
Ｙは、ＮまたはＣＲ１３であり、
Ｚは、ＮまたはＣＲ１４であり、Ｘ、Ｙ、およびＺのうちの２つ以下は、同時にＮであることができ、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルケニル、Ｃ１−Ｃ３アルキニル、およびＣ１−Ｃ３アルコキシより選択され、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ４は、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、またはＮＲ６Ｒ７であり、前記シクロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、およびヘテロアリールは、ＯＲ１５、ハロゲン、フェニル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、またはハロゲンで必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ４アルキルで必要に応じて置換され、
Ｒ５は、水素、またはＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、水素、またはハロゲンによって必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６およびＲ７は、独立して、それらが結合する原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、またはＣ１−Ｃ３アルキルによって必要に応じて置換される、３〜６員のヘテロシクリルを形成し、
Ｒ８は、水素であり、
Ｒ９は、水素、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１０Ｒ１１、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＲ１０、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＳＲ１０、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）フェニル、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）３〜６員のヘテロシクリル、または（Ｃ０−Ｃ３アルキル）５〜６員のヘテロアリールであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、およびフェニルは、ハロゲン、オキソ、ＯＲ１６、ＮＲ１６Ｒ１７、またはＣ１−Ｃ３アルキルによって必要に応じて置換され、
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、またはハロゲンによって必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであるか、あるいは、
Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合する原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、またはＣ１−Ｃ３アルキルによって必要に応じて置換される、３〜６員のヘテロシクリルを形成し、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはハロゲンであり、
Ｒ１３は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルケニル、Ｃ１−Ｃ３アルキニル、またはハロゲンであり、前記アルキル、アルケニル、およびアルキニルは、ＯＲ１８によって必要に応じて置換され、
Ｒ１４は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはハロゲンであり、
Ｒ１５は、水素、またはハロゲンによって必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、水素、またはハロゲンによって必要に応じて置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであるか、あるいは、
Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合する原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、またはＣ１−Ｃ３アルキルによって必要に応じて置換される、３〜６員のヘテロシクリルを形成し、
Ｒ１８は、水素、またはＣ１−Ｃ３アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【図１】
【図２】
【図２】
【公表番号】特表２０１３−５０３１８７（Ｐ２０１３−５０３１８７Ａ）
【公表日】平成２５年１月３１日（２０１３．１．３１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５２７０２１（Ｐ２０１２−５２７０２１）
【出願日】平成２２年８月２７日（２０１０．８．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０４６９５２
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０２５９３８
【国際公開日】平成２３年３月３日（２０１１．３．３）
【出願人】（５０４３４４５０９）アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド (87)
【出願人】（５０９０１２６２５）ジェネンテック， インコーポレイテッド (357)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年１月３１日（２０１３．１．３１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年８月２７日（２０１０．８．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０４６９５２
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０２５９３８
【国際公開日】平成２３年３月３日（２０１１．３．３）
【出願人】（５０４３４４５０９）アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド (87)
【出願人】（５０９０１２６２５）ジェネンテック， インコーポレイテッド (357)
【Ｆターム（参考）】
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