ＺＡＰ−７０および／またはＳＹＫ阻害剤としての２，４−ジ（ヘテロ）−アリールアミノピリミジン誘導体
ＺＡＰ−７０および／またはＳｙｋ阻害活性を有する、式Ｉ
【化１】
〔式中、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ３からＲ９、およびＺは請求項１で定義の通りの意味を有する。〕のピリミジン誘導体を記載する。
【化１】
〔式中、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ３からＲ９、およびＺは請求項１で定義の通りの意味を有する。〕のピリミジン誘導体を記載する。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ピリミジン誘導体、その製造法、医薬としてのそれらの使用およびそれらを含む医薬組成物に関する。
【０００２】
より具体的に、本発明は、第一の局面において、遊離形または塩形の、式Ｉ
【化１】
〔式中、
Ｚは＝ＣＲ２−または＝Ｎ−であり；
Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の各々は、独立して水素；ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ８アルキル；Ｃ２−Ｃ８アルケニル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ８アルキル；ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルキル；Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル；ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル；環を所望によりヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、カルボキシまたはＣ１−Ｃ８アルコキシカルボニルで置換されていてよいアリールＣ１−Ｃ８アルキルであるか；
またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素および炭素原子と一体となって、さらにＮ、ＯおよびＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む、５から１０員ヘテロ環式環を形成するか；
またはＲ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、ハロゲン；ハロ−Ｃ１−Ｃ８アルキル；Ｃ１−Ｃ８アルコキシ；Ｃ２−８アルケニル−オキシ；Ｃ２−８アルキニル−オキシ；ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ；シアノ−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ；ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルコキシ；Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルコキシ；Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルコキシ；アリール；アリールＣ１−Ｃ８アルコキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル；５から１０員ヘテロ環式環；ニトロ；カルボキシ；Ｃ２−Ｃ８アルコキシカルボニル；Ｃ２−Ｃ８アルキルカルボニル；−Ｎ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ８アルキル；−Ｎ(Ｒ１０)Ｒ１１；−ＣＯＮ(Ｒ１０)Ｒ１１；−ＳＯ２Ｎ(Ｒ１０)Ｒ１１；または−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−ＳＯ２Ｎ(Ｒ１０)Ｒ１１であり；ここで、Ｒ１０およびＲ１１の各々は、独立して水素；ＯＨ；Ｃ１−Ｃ８アルキル；Ｃ２−Ｃ８アルケニル；Ｃ２−Ｃ８アルケニルオキシ；ハロ−Ｃ２−Ｃ８アルケニルオキシ；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ８アルキル；Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル；ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル；ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルキル；(Ｃ１−Ｃ８アルキル)−カルボニル；所望により環をヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、カルボキシまたはＣ２−Ｃ８アルコキシカルボニルで置換されていてよいアリールＣ１−Ｃ８アルキル；または５から１０員ヘテロ環式環であるか；
またはＲ１およびＲ２は、それらが結合しているＣ原子と一体となって、アリールもしくは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む５から１０員ヘテロアリール残基を形成するか；
またはＲ１およびＲ２は、それらが結合しているＣ原子と一体となって、５から１５員非芳香属性炭素環式またはヘテロ環式残基(ここで、該ヘテロ環式残基はＮ、ＯおよびＳから選択される１個から５個のヘテロ原子を含む)を形成し；
【０００３】
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して水素；ハロゲン；シアノ；Ｃ１−Ｃ８アルキル；ハロ−Ｃ１−Ｃ８アルキル；Ｃ２−Ｃ８アルケニル；Ｃ２−Ｃ８アルキニル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ８アルキル；Ｃ５−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ８アルキルであり；そして
(Ｉ)Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の少なくとも１個が：
(ｉ)ハロゲン；または
(ii)テトラヒドロピラン−２−イルメトキシ、テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ、チアゾル−２−イルメトキシ、２−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−エトキシ、３−ピリジルメトキシまたはフェニル；または
(iii)２−ヒドロキシ−エチルアミノ、ピペラジン−１−イル、４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル、４−(２−メトキシエチル)−ピペラジン−１−イル、４−フェニル−ピペラジン−１−イルまたは４−アセチル−ピペラジン−１−イル；または
(iv)Ｃ１−Ｃ８アルキルスルファニル；または
(ｖ)Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルコキシであるか；
または
(II)Ｒ７とＲ８またはＲ８とＲ９が、各々、それらが結合している炭素原子と一体となって、：
(ａ)２個の窒素原子を含む５員ヘテロ環式環(ここで、該ヘテロ環は、ハロゲン、２−ジメチルアミノ−エチルまたは２,２,２−トリフルオロ−エチルにより置換されている)；または
(ｂ)１個の窒素原子を含む５または６員ヘテロ環式環；または
(ｃ)５から２０員ヘテロ環式残基(ここで、該ヘテロ環式残基は、１個から７個の酸素原子を含む)；
を形成し、そして(Ｉ)において２個まで、および(II)において１個までのＲ７、Ｒ８およびＲ９は水素；ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ８アルキル；Ｃ２−Ｃ８アルケニル；ハロ−Ｃ１−Ｃ８アルキル；Ｃ１−Ｃ８アルコキシ；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ８アルキル；アリールＣ１−Ｃ８アルキル；−Ｙ−Ｒ１２(ここで、Ｙは直接結合、Ｏ、Ｃ１−Ｃ８アルキレンまたは−Ｏ−(ＣＨ２)１−８−であり、そしてＲ１２はＮ、ＯおよびＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む置換または非置換５、６または７員ヘテロ環式環である)；カルボキシ；(Ｃ１−Ｃ８アルコキシ)−カルボニル；−Ｎ(Ｃ１−８アルキル)−ＣＯ−ＮＲ１０Ｒ１１；−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１；−Ｎ(Ｒ１０)(Ｒ１１)；−ＳＯ２Ｎ(Ｒ１０)Ｒ１１であるか；またはＲ７とＲ８またはＲ８とＲ９は、各々、それらが結合している炭素原子と一体となって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロアリール、または、５員または６員炭素環式環を形成するか；
または
(III)Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の各々は、独立して水素；ヒドロキシ；ハロゲン；Ｃ１−Ｃ８アルキル；Ｃ２−Ｃ８アルケニル；ハロ−Ｃ１−Ｃ８アルキル；Ｃ１−Ｃ８アルキルスルファニル；Ｃ１−Ｃ８アルコキシ；Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルコキシ；Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルコキシ；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ８アルキル；アリールＣ１−Ｃ８アルキル；−Ｙ−Ｒ１２(式中、Ｙは直接結合、Ｏ、Ｃ１−Ｃ８アルキレンまたは−Ｏ−(ＣＨ２)１−８−であり、そしてＲ１２はＮ、ＯおよびＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む置換または非置換５、６または７員ヘテロ環式環である)；カルボキシ；(Ｃ１−Ｃ８アルコキシ)−カルボニル；−Ｎ(Ｃ１−８アルキル)−ＣＯ−ＮＲ１０Ｒ１１；−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１；−Ｎ(Ｒ１０)(Ｒ１１)；−ＳＯ２Ｎ(Ｒ１０)Ｒ１１であるか；またはＲ７とＲ８またはＲ８とＲ９は、各々、それらが結合している炭素原子と一体となって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む５または６員ヘテロアリールまたはヘテロ環式残基、または、５もしくは６員炭素環式環、もしくは１個から７個の酸素原子を含む７から２０員ヘテロ環式残基を形成し；そして
【０００４】
(Ａ)Ｚは＝ＣＲ２−であり、そして
(ａ)Ｒ１およびＲ２は、それらが結合しているＣ原子と一体となって、５から１５員非芳香属性炭素環式またはヘテロ環式残基(ここで、該ヘテロ環式残基はＮ、ＯおよびＳから選択される１個から５個のヘテロ原子を含む)を形成するか；または
(ｂ)Ｒ１およびＲ２は、一体となって式−Ｃ(ＣＨ３)＝ＣＨ−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−または−Ｎ＝Ｃ(ＣＨ３)−Ｃ(ＣＨ３)＝Ｎ−を形成するか；または
(ｃ)Ｒ１およびＲ２は、一体となって、式−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−を形成し、そしてＲ３は−ＳＯ２Ｎ(Ｒ１０)Ｒ１１であるか；または
(ｄ)Ｒ２は
(ｉ)２個から５個のフッ素原子を含むフルオロ−Ｃ１−５アルコキシ；または
(ii)Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルコキシ；または
(iii)Ｃ２−Ｃ８アルケニルオキシ；または
(iv)ハロ−Ｃ２−Ｃ８アルケニルオキシ；または
(ｖ)ベンジルオキシ；または
(vi)−Ｎ(ＣＨ３)(Ｒ１３)(ここで、Ｒ１３はメチルまたはベンジルである)；または
(vii)Ｃ１−４アルコキシであるか；または
(Ｂ)Ｚは＝Ｎ−である。〕
の化合物を提供する。
【０００５】
全てのアリールはフェニルまたはナフチル、好ましくはフェニルであり得る。ヘテロアリールは、所望により、１個または２個のベンゼン環および／またはさらなるヘテロ環式環に縮合していてよい、芳香族性ヘテロ環式環、例えば５または６員芳香族性ヘテロ環式環である。
【０００６】
全てのヘテロ環式残基は、飽和または不飽和(非芳香族性)であり、所望により、１個または２個のベンゼン環および／またはさらなるヘテロ環式環に縮合していてよい、そして、所望により、例えば、環ＣまたはＮ原子(存在するとき)を、例えば、下記の通り置換されていてよい。
【０００７】
ヘテロ環式またはヘテロアリール残基の例は、例えばモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピロリジニル、ピリジル、プリニル、ピリミジニル、Ｎ−メチル−アザ−シクロヘプタン−４−イル、インドリル、インドリニル、キノリニル、イソキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロキノリニル、ベンゾチアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インダニル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、またはテトラゾリルを含む。好ましいヘテロ環式またはヘテロアリール残基は、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピロリジニル、ピリジル、Ｎ−メチル−アザ−シクロヘプタン−４−イル、チアゾリル、イミダゾリル、インドリニルまたはテトラゾリルである。
【０００８】
全てのアルキルまたはアルキル部分は、直鎖または分枝鎖であり得る。Ｃ１−８アルキルは、好ましくはＣ１−４アルキルである。Ｃ１−８アルコキシは、好ましくはＣ１−４アルコキシである。全てのアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロ環式残基、アリールまたはヘテロアリールは、特記されない限り、非置換であるか、またはハロゲン；ＯＨ；Ｃ１−Ｃ８アルキル；Ｃ１−Ｃ８アルコキシ；ニトロ；シアノ；ＣＯＯＨ；カルバモイル；Ｃ(ＮＨ２)＝ＮＯＨ；−Ｎ(Ｒ１０)Ｒ１１；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；３から７員ヘテロ環式環；フェニル；フェニル−Ｃ１−４アルキル；５または６員ヘテロアリールから選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてよい。アルキル、アルコキシまたはアルケニルが置換されているとき、置換基は好ましくは末端Ｃ原子上である。ヘテロ環式残基またはヘテロアリールが、例えば上記の通りに置換されているとき、これは、１個またはそれ以上の環炭素原子および／または存在するとき、環窒素原子上である。環窒素原子上の置換基の例は、例えばＣ１−８アルキル、カルバモイル、−Ｃ(ＮＨ２)＝ＮＯＨ、−ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ３−６シクロアルキルまたはフェニル−Ｃ１−４アルキル、好ましくはＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはフェニル−Ｃ１−４アルキル、より好ましくはＣ１−４アルキルである。
【０００９】
ハロ−アルキルまたはハロ−アルコキシは、各々、１個またはそれ以上のＨがハロゲンで置換されている、アルキルまたはアルコキシ、例えばＣＦ３または−Ｏ−ＣＦ３である。
【００１０】
好ましくは、Ｒ７としての置換アルキルまたはアルコキシは、末端Ｃ原子上を、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシまたはヘテロ環式環で置換されている、アルキルまたはアルコキシである。Ｒ１０またはＲ１１が５から１０員ヘテロ環式環であるとき、それは、例えばチアゾリルであり得る。
ハロゲンはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり得る。
【００１１】
Ｒ７とＲ８またはＲ８とＲ９が、それらが結合している炭素原子と一体となって５または６員炭素環式環を形成するとき、これは好ましくはシクロペンチルまたはシクロヘキシルであり得る。
好ましくは最大でＲ１、Ｒ２またはＲ３の１個がＣＯＮＲ１０Ｒ１１またはＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、より好ましくはＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１である。
【００１２】
式Ｉにおいて、下記の定義が独立して、集合して、または任意の組み合わせまたは下位の組み合わせで好ましい：
(ａ)Ｚが＝ＣＲ２である；
(ｂ)Ｒ０が水素；ハロゲン、例えばＣｌ；非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えばメチルまたはエチル；非置換Ｃ１−４アルコキシ、例えばメトキシ；好ましくは水素である；
(ｃ)Ｒ１が水素；ハロゲン、例えばＣｌまたはＦ；ＯＨ；Ｃ１−Ｃ８アルキル、例えばメチルまたはエチル；置換Ｃ１−８アルキル、例えば末端をＯＨ置換されているＣ１−８アルキル；−ＳＯ２Ｎ(Ｒ１０)Ｒ１１；−Ｎ(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｃ１−４アルキル；所望により環Ｎ原子(可能であるとき)を置換されていてよい、５または６員ヘテロ環式環；Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、例えばメトキシ；アリール、例えばフェニルであるか；
またはＲ１が、Ｒ２と、かつＲ１とＲ２が結合しているＣ−原子と一体となって、５から１０員アリールまたはヘテロアリールであり、後者は１個または２個の窒素原子を含み；
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合しているＣ−原子と一体となって５から１５員非芳香族性炭素環式残基を形成するとき、これは、好ましくはシクロペンチルであり得；
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合しているＣ−原子と一体となって５から１５員非芳香族性ヘテロ環式残基を形成するとき、この残基は、好ましくは１個から５個のＯ原子をヘテロ原子として含み；該ヘテロ環式残基は、所望により、例えば４個までの置換基、例えば１個から４個のハロゲン原子、例えばＦで置換されていてよく；より好ましくはＲ１およびＲ２は、２個のＯ原子を含む５または６または７員ヘテロ環式残基の一部を形成し、例えばＲ１およびＲ２は、一体となって、式−Ｏ−(ＣＨ２)３−Ｏ−、−Ｏ−(ＣＨ２)２−Ｏ−、−Ｏ−(ＣＦ２)２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−を形成するか、またはＲ１およびＲ２は、５個のＯ原子を含む１５員ヘテロ環式残基を形成し、例えばＲ１およびＲ２は、一体となって、式−Ｏ−((ＣＨ２)２−Ｏ−)４の残基を形成し；
【００１３】
(ｄ)Ｒ２が水素；ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ８アルキル、例えばメチルまたはエチル；置換Ｃ１−８アルキル、例えば末端をＯＨ−またはＣ１−４−アルコキシで置換されているＣ１−８アルキル；Ｃ１−８アルコキシ；Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ８アルコキシ；−ＣＯＮ(Ｒ１０)Ｒ１１；−ＳＯ２Ｎ(Ｒ１０)Ｒ１１；２個から５個のフッ素原子を含むフルオロ−Ｃ１−５アルコキシ；Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルコキシ；Ｃ２−Ｃ８アルケニルオキシ；ハロ−Ｃ２−Ｃ８アルケニルオキシ；ベンジルオキシ；または−Ｎ(ＣＨ３)(Ｒ１３)(式中、Ｒ１３はメチルまたはベンジルである)であり；
Ｒ２が、上記の(III)(Ａ)(ｄ)(ｉ)に定義した通りであるとき、フルオロ−Ｃ１−５アルコキシは好ましくは−Ｏ−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＦ３または−Ｏ−(ＣＨ２)３−ＣＦ２−ＣＦ３であり；
Ｒ２が上記の(III)(Ａ)(ｄ)(ii)に定義した通りであるとき、Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルコキシは好ましくは−Ｏ−(ＣＨ２)２−Ｏ−(ＣＨ２)２−Ｏ−ＣＨ３であり；
Ｒ２が上記の(III)(Ａ)(ｄ)(iii)に定義した通りであるとき、Ｃ２−Ｃ８アルケニルオキシは好ましくはＣ２−Ｃ４アルケニルオキシ、例えばプロプ−２−エニルオキシであり；
Ｒ２が上記の(III)(Ａ)(ｄ)(iv)に定義した通りであるとき、ハロ−Ｃ２−Ｃ８アルケニルオキシは、好ましくは１個から３個のハロゲン原子、例えばＣｌまたはＦを含むハロ−Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、より好ましくはハロ−プロプ−２−エニルオキシ、例えば２−クロロプロプ−２−エニルオキシ、２−フルオロプロプ−２−エニルオキシ、１,１,２−トリフルオロプロプ−２−エニルオキシまたは２,３,３−トリフルオロプロプ−２−エニルオキシであり；
【００１４】
(ｅ)Ｒ３が水素；ハロゲン、例えばＣｌ、Ｂｒ；ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ８アルキル、例えばメチルまたはエチル；置換Ｃ１−８アルキル、例えば末端をＯＨで置換されたＣ１−８アルキル；カルボキシ；ＣＯＮＲ１０Ｒ１１；−ＳＯ２Ｎ(Ｒ１０)Ｒ１１；所望により環窒素原子(可能であるとき)を置換されていてよい、５または６員ヘテロ環式環であるか；またはＲ４と、かつＲ３およびＲ４が結合しているＮおよびＣ原子と一体となって、６員ヘテロ環式環を形成し；より好ましくはＲ３がＣＯＮＲ１０Ｒ１１またはＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、より好ましくはＳＯ２ＮＨ２であり；
【００１５】
(ｆ)Ｒ４が水素であるか；またはＲ３と、かつＲ３およびＲ４が結合しているＮおよびＣ原子と一体となって、６員ヘテロ環式環を形成し；好ましくは水素であり；
(ｇ)Ｒ５が水素；ハロゲン；Ｃ１−４アルキル；またはＣＦ３であり；
(ｈ)Ｒ６が水素であり；
(ｉ)Ｒ１０およびＲ１１の一方が、独立して、水素またはＣ１−４アルキルであり、他方が水素；Ｃ１−８−アルキル、例えば末端をＯＨ、Ｃ３−６−シクロアルキルまたはヘテロ環式環で置換された置換Ｃ１−８アルキル；Ｃ２−８アルケニル；Ｃ３−８シクロアルキル；Ｃ１−８アルコキシＣ１−４アルキル；ヒドロキシＣ１−８アルコキシＣ１−８アルキル；または５員ヘテロ環式環である。
【００１６】
上記の(Ｉ)から(III)で定義されているいずれの場合も、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９に関して、下記の定義が独立して、集合して、または任意の組み合わせまたは下位の組み合わせで好ましい(上記の好ましい定義との任意の組み合わせを含む)：
(Ｉ)(ｉ)Ｒ７またはＲ８がハロゲンであり；ハロゲンがフルオロ、クロロまたはブロモであるか；Ｒ７がメトキシであり、Ｒ８がフルオロであり、そしてＲ９が水素であるか；Ｒ７がクロロであり、Ｒ８がフルオロそしてＲ９が水素であるか；Ｒ７がトリフルオロメチルであり、Ｒ８がクロロであり、そしてＲ９が水素であるか；Ｒ７がブロモであり、そしてＲ８およびＲ９が各々水素である；
(ii)Ｒ７がテトラヒドロピラン−２−イルメトキシ、テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ、チアゾル−２−イルメトキシ、２−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−エトキシ、３−ピリジルメトキシまたはフェニルであり、そして、所望により、Ｒ８およびＲ９は各々水素であるか；Ｒ７、Ｒ８またはＲ９がテトラヒドロピラン−２−イルメトキシまたはテトラヒドロフラン−２−イルメトキシである；
(iii)Ｒ７が２−ヒドロキシ−エチルアミノであり、そして、所望によりＲ８がヒドロキシメチルであり、そしてＲ９が水素であるか；Ｒ７がピペラジン−１−イル、４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル、４−(２−メトキシエチル)−ピペラジン−１−イル、４−フェニル−ピペラジン−１−イルまたは４−アセチル−ピペラジン−１−イルであり、所望によりＲ８およびＲ９が水素である；
(iv)Ｒ８がＣ１−Ｃ８アルキルスルファニルであり；Ｃ１−Ｃ８アルキルスルファニルが例えばメチルスルファニルであり；Ｒ７がメトキシであり、Ｒ８がメチルスルファニルであり、そしてＲ９が水素である；
(ｖ)Ｒ７がＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルコキシであり；Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルコキシが、例えば２−(２−メトキシ−エトキシ)−エトキシであり；Ｒ７が２−(２−メトキシ−エトキシ)−エトキシであり、Ｒ８がメトキシまたは水素であり、そしてＲ９が水素である；
【００１７】
(II)(ａ)Ｒ８およびＲ９が、一体となって、式−Ｃ(Ｃｌ)＝Ｎ−ＮＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−Ｎ(−(ＣＨ２)２−Ｎ(ＣＨ３)２)−または−ＣＨ＝Ｎ−Ｎ(−ＣＨ２−ＣＦ３)−の残基であり、そして所望によりＲ７が水素であり；
(ｂ)Ｒ８およびＲ９が、一体となって、式−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−の残基であり、そして所望によりＲ７がメトキシである；
(ｃ)Ｒ７とＲ８またはＲ８とＲ９、好ましくはＲ８とＲ９が、それらが結合している炭素原子と一体となって下記を形成する：
(ｉ)２個の酸素原子を含む６から９員ヘテロ環式環、より好ましくは各酸素原子が、直接、Ｒ７とＲ８またはＲ８とＲ９が結合している芳香環に隣接している、例えばＲ７とＲ８またはＲ８とＲ９が、一体となって、式−Ｏ−(ＣＨ２)ｎ−Ｏ−(ここで、ｎは２、３、４または５である)の残基を形成するもの；または
(ii)ｍ個の酸素原子と２ｍ個の炭素原子(ここで、ｍは３、４または５である)を含む、ヘテロ環式環、例えばＲ７とＲ８またはＲ８とＲ９が、一体となって、式−(Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２)ｍ−１−Ｏ−の残基を形成するもの；
【００１８】
(III)Ｒ７が水素；ヒドロキシ；Ｃ１−４アルキル；置換Ｃ１−４アルキル、例えば末端をＯＨ置換されているＣ１−４アルキル；Ｃ１−８アルコキシ；例えば末端をＯＨ、Ｃ１−４アルコキシまたはヘテロ環式環で置換されている、置換Ｃ１−８アルコキシ；ＮＲ１０Ｒ１１；−ＳＯ２Ｎ(Ｒ１０)Ｒ１１；−Ｙ−Ｒ１２；ＣＦ３であるか；またはＲ７が、Ｒ８と、かつＲ７およびＲ８が結合しているＣ−原子と一体となって、例えば−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｎ＝Ｎ−または−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−で架橋されている、５員ヘテロアリール残基を形成し；
Ｒ８が水素；ヒドロキシ；Ｃ１−４アルコキシ；Ｃ１−４アルキル；カルボキシ；所望により、環ＣまたはＮ原子を置換されている、５または６員ヘテロ環式環；Ｎ(Ｃ１−４アルキル)−ＣＯ−ＮＲ１０Ｒ１１；ＮＲ１０Ｒ１１であるか；またはＲ７またはＲ９と、かつＲ７とＲ８またはＲ８とＲ９が各々結合しているＣ−原子と一体となって、例えば−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｎ＝Ｎ−または−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−で架橋されている、５員ヘテロアリール残基を形成し；
Ｒ９が水素；Ｃ１−４アルコキシ；ＮＲ１０Ｒ１１であるか；またはＲ８と、かつ、Ｒ８およびＲ９が結合しているＣ原子と一体となって、例えば−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｎ＝Ｎ−または−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−で架橋されている、５員ヘテロアリールを形成する。
【００１９】
本発明の好ましい態様によって、Ｒ３がＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１である。好ましくはＺが＝ＣＲ２である。Ｒ２が、好ましくはＣ１−４アルコキシである。より具体的に、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の１個がＮＲ１０Ｒ１１であり、他のうちの１個がＨ、ハロゲン、ＣＯＯＨ、ＣＦ３またはＣ１−４アルキルである。３番目の置換基は、好ましくはＨである。あるいは、Ｒ７とＲ８またはＲ８とＲ９が、各々、それらが結合している炭素原子と一体となって、１個、２個または３個のヘテロ原子を含む、５または６員ヘテロアリールまたはヘテロ環式残基を形成する。
【００２０】
本発明の別の態様によって、Ｒ３がＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｚが＝ＣＲ２であり、そしてＲ１およびＲ２が、それらが結合しているＣ原子と一体となって、１個から５個までのＯ原子を含む５から１５員ヘテロ環式残基を形成する。好ましくはＲ１およびＲ２は、２個のＯ原子を含む５または６または７員ヘテロ環式残基の一部を形成し、例えばＲ１およびＲ２は、一体となって、式−Ｏ−(ＣＨ２)ｎ−Ｏ−(ここで、ｎは２、３、４または５である)、例えば−Ｏ−(ＣＨ２)３−Ｏ−、−Ｏ−(ＣＨ２)２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、または−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−または−Ｏ−(ＣＦ２)２−Ｏ−の残基を形成する。Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の各々は、(III)で定義の意味を有する。より具体的に、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の１個がＮＲ１０Ｒ１１であり、他の２個のうち１個がＨ、ハロゲン、ＣＯＯＨ、ＣＦ３またはＣ１−４アルキルである。３番目の置換基が好ましくはＨである。
【００２１】
本発明の化合物は、遊離形または塩形、例えば例えば有機または無機酸、例えばトリフルオロ酢酸または塩酸との酸付加塩、またはそれがカルボキシ基を含むとき、例えば塩基と得られる塩、例えばナトリウム、カリウム、または置換または非置換アンモニウム塩のようなアルカリ塩として存在できる。
【００２２】
本発明はまた式Ｉの化合物の製造法であり、
ａ)式II
【化２】
〔式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は上記で定義の通りであり、そしてＸは脱離基、好ましくはクロライド、ブロマイドまたはアイオダイドのようなハロゲン、またはメチルスルファニルである。〕
の化合物と、式III
【化３】
〔式中、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、およびＺは上記で定義の通りである。〕
の化合物を反応させるか；または
【００２３】
ｂ)式IV
【化４】
〔式中、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＺは上記で定義の通りであり、そしてＹは脱離基、好ましくはクロライド、ブロマイドまたはアイオダイドのようなハロゲン、またはメチルスルファニルである。〕
の化合物と、式Ｖ
【化５】
〔式中、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は上記で定義の通りである。〕
の化合物を反応させ；
そして、得られた式Ｉの化合物を遊離形でまたは塩形で回収し、そして、必要であれば、遊離形で得られた式Ｉの化合物を所望の塩形に変換するか、または、その逆を行うことを含む、方法も提供する。
【００２４】
本方法は、当分野で既知の方法に従い、例えば後記の実施例に記載の通りに行い得る。Ｒ９が−ＮＲ１０Ｒ１１(ここで、Ｒ１０およびＲ１１の少なくとも１個がＨである)であるか、これを含むとき、Ｒ９が保護基、例えば慣用のアミノ保護基である、式Ｖの化合物を使用することが好ましい。このような保護基が存在するならば、これを合成の最後に除去する。
【００２５】
出発物質として使用する式IIの化合物は、対応する式IIａ
【化６】
〔式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は上記で定義の通りであり、そしてＸａはヒドロキシである。〕
の化合物を、例えば既知の方法を使用して、例えば実施例１に記載の通りに、式IIの化合物に変換することにより、得ることができる。
【００２６】
出発物質として使用する式IIａの化合物は、式VI
【化７】
〔式中、Ｒ５、Ｒ６、ＸａおよびＹは上記で定義の通りである。〕
の化合物と、上記で定義の式Ｖの化合物を反応させることにより、得ることができる。
【００２７】
出発物質として使用する式IVの化合物は、上記で定義の式IIIの化合物と、式VII
【化８】
〔式中、Ｒ５およびＲ６は上記で定義の通りであり、そしてＹは上記で定義の通りの脱離基、好ましくはクロライドである。〕
の化合物を反応させることにより、得ることができる。
【００２８】
式IV、ＶおよびVIの化合物は既知であるか、または既知の方法、実施例に記載の方法またはそれらに準じた方法により製造できる。
【００２９】
Ｒ３が−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１である化合物の製造は、例えば３種の異なる経路を通って、例えばｉ)ＣｌＳＯ２Ｎ＝Ｃ＝Ｏとの反応により、(ii)ＢｕＬｉとの反応により、または(iii)ジアゾニウム塩の形成により、行い得る。
【００３０】
本発明によって、式IIIａ
【化９】
〔式中、Ｒ’は−ＳＯ２−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ(ＣＨ３)２であり、Ｒ”はＯＨ、ハロ−Ｃ１−Ｃ８アルキル；Ｃ１−Ｃ８アルコキシ；Ｃ２−８アルケニル−オキシ；Ｃ２−８アルキニル−オキシ；ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ；ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルコキシ；Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルコキシ；Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルコキシ；アリール；アリールＣ１−Ｃ８アルコキシ；カルボキシ；Ｃ２−Ｃ８アルコキシカルボニル；Ｃ２−Ｃ８アルキルカルボニルである。〕
の化合物は、新規であり、また本発明の一部を成す。それは、式IIの化合物の製造のための中間体として有用である。
【００３１】
下記実施例は本発明を、限定することなく、説明する。
下記略語を用いる：
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＭＳ＝エレクトロスプレー質量分析により測定した分子イオン(例えばＭ＋Ｈ１＋)；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＴＢＭＥ＝ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル。
【００３２】
実施例１：６−[２−(３,４,５−トリメトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−５−スルホン酸アミド
【化１０】
Ａ：(４−クロロ−ピリミジン−２−イル)−(３,４,５−トリメトキシ−フェニル)−アミン
３,４,５−トリメトキシ−フェニルアミン(１０ｇ、５４.６mmol)および２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−オール(７.７６ｇ、５４.６mmol)を混合し、１５０℃で２時間加熱し、そうすると、混合物が融解する。発生したガスを次亜塩素酸ナトリウム溶液に吸収させる。残った残渣をアセトニトリル(３００ml)に懸濁させる。ＰＯＣｌ３(１０.８ml、１１７mmol)および４Ｎ ＨＣｌのジオキサン(３５.２ml、１４０mmol)溶液を添加し、混合物を９０℃で反応が終了するまで加熱する。混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。残渣をメタノールから結晶化させて、(４−クロロ−ピリミジン−２−イル)−(３,４,５−トリメトキシ−フェニル)−アミンを得る。
【００３３】
Ｂ：６−アミノ−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−５−スルホン酸アミド
窒素雰囲気下、２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルアミン(５.０ｇ、３３.０mmol)を、クロルスルホニルイソシアネート(３.１４ml、３６.３mmol)のニトロエタン(７５ml)溶液に、−５５から−４９℃の温度で滴下する。冷却浴を外し、混合物を０℃に温め、そこで塩化アルミニウム(５.２７ｇ、３９.６mmol)を添加する。混合物を１２０℃で３０分加熱すると、透明褐色溶液が形成され、それを室温に冷却し、氷に注ぐ。濾過後、氷水およびジエチルエーテルで洗浄し、沈殿を回収する。
【００３４】
２ｇの上記沈殿物を６０ml ５０％Ｈ２ＳＯ４に溶解し、暗色懸濁液を形成し、それを１３０℃で２時間熱する。２時間後、混合物は透明な暗色溶液となる。室温に冷却後、透明暗色溶液を氷に注ぐ。冷却したＮａＯＨの４０％水性溶液により、ｐＨを１３とする。水性層を数回酢酸エチルで抽出し、水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して褐色固体を得て、それは異性体の１０：１混合物(望ましいもの対望ましくないもの)である。異性体混合物を、シクロヘキサン／酢酸エチル(５０：５０ｖ／ｖ)を使用したシリカゲルクロマトグラフィーで分離し、６−アミノ−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−５−スルホン酸アミドを白色固体として得る。
【００３５】
Ｃ：６−[２−(３,４,５−トリメトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−５−スルホン酸アミド
６−アミノ−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−５−スルホン酸アミド(８７mg、０.３８mmol)および(４−クロロ−ピリミジン−２−イル)−(３,４,５−トリメトキシ−フェニル)−アミン(１１２mg、０.３８mmol)をジオキサン(１.３ml)に溶解する。混合物を１２０℃で１時間加熱する。反応混合物を、異なる溶媒混合物を使用したシリカゲルクロマトグラフィーの繰り返しにより精製し、６−[２−(３,４,５−トリメトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−５−スルホン酸アミドを得る。
ＭＳ(ＥＳＩ)：４９０[Ｍ＋Ｈ]＋
【００３６】
実施例２：５−[２−(３,４−ジメトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−ベンゾ[１,３]ジオキソール−４−スルホン酸アミド
【化１１】
Ａ：(４−クロロ−ピリミジン−２−イル)−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−アミン
(４−クロロ−ピリミジン−２−イル)−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−アミンを、実施例１工程Ａに記載の通り、３,４−ジメトキシ−フェニルアミンを３,４,５−トリメトキシ−フェニルアミンの代わりに使用して製造する。
【００３７】
Ｂ：２−アリルオキシ−６−アミノ−ベンゼンスルホンアミド
１,３−ベンゾジオキソル−５−アミン(１０ｇ、７３mmol)の２００ml Ｅｔ２Ｏおよび１００ml ＴＨＦ溶液中に、ＮＥｔ３(１２.３ml、８７.６mmol)を添加する。反応混合物を０℃に冷却し、塩化ピバロイル(１０.５ml、８７.６mmol)のＴＨＦ溶液を添加する。１時間、２５℃で撹拌後、氷水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、続いて乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、揮発物を蒸発させ、結晶化(ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン)し、それによりＮ−ベンゾ[１,３]ジオキソル−５−イル−２,２−ジメチル−プロピオンアミドを得る。
【００３８】
Ｎ−ベンゾ[１,３]ジオキソル−５−イル−２,２−ジメチル−プロピオンアミド(１.８ｇ、８.０mmol)の乾燥ＴＨＦ(２０ml)溶液に、ｎ−ブチルリチウム(２０ml、ヘキサン中１.６Ｍ、３２mmol)を５分以内に、−６０から−４５℃で添加する(アルゴン)。１時間、５℃で撹拌後、溶液を−６０℃に冷却し、ＳＯ２(１.８ｇ、３５mmol)の乾燥エーテル(２０ml)溶液を添加する。混合物をゆっくり０℃に温め、３０分撹拌し、過剰のジエチルエーテルに注ぐ。沈殿を濾過により回収し、エーテルで洗浄する。この沈殿(４.０ｇ)を水(４０ml)に溶解する。ＮａＯＡｃ(５.６ｇ、７０mmol)の添加後、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸(３.８ｇ、３５mmol)を添加する。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、沈殿を濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥させて、２,２−ジメチル−Ｎ−(４−スルファモイル−ベンゾ[１,３]ジオキソル−５−イル)−プロピオンアミドを得る。
【００３９】
２,２−ジメチル−Ｎ−(４−スルファモイル−ベンゾ[１,３]ジオキソル−５−イル)−プロピオンアミド(８００mg、２.７mmol)の１,２−ジメトキシエタン(１５ml)および濃ＨＣｌ(１５ml)の溶液を９０℃で５時間撹拌する。ｐＨを１０に調整し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、続いて乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、揮発物を蒸発させ、結晶化(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ)し、それにより５−アミノ−ベンゾ[１,３]ジオキソール−４−スルホン酸アミドを得る。
【００４０】
Ｃ：５−[２−(３,４−ジメトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−ベンゾ[１,３]ジオキソール−４−スルホン酸アミド
５−[２−(３,４−ジメトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−ベンゾ[１,３]ジオキソール−４−スルホン酸アミドを、実施例１工程Ｃに記載の通り、４−クロロ−ピリミジン−２−イル)−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−アミンおよび５−アミノ−ベンゾ[１,３]ジオキソール−４−スルホン酸アミドを使用して製造する。
ＭＳ(ＥＳＩ)：４４６.１[Ｍ＋Ｈ]＋、４４４.１[Ｍ−Ｈ]＋。
【００４１】
実施例３：５−[２−(３,４,５−トリメトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−インダン−４−スルホン酸アミド
【化１２】
Ａ：(４−クロロ−ピリミジン−２−イル)−(３,４,５−トリメトキシ−フェニル)−アミン
実施例１、工程Ａに記載の通り。
【００４２】
Ｂ：５−アミノ−インダン−４−スルホン酸アミド
５−アミノ−インダン−４−スルホン酸アミドを、実施例１工程Ｂに記載の通り、出発物質としてインダン−５−イルアミンを２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルアミンの代わりに使用して製造する。
【００４３】
Ｃ：５−[２−(３,４,５−トリメトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−インダン−４−スルホン酸アミド
(４−クロロ−ピリミジン−２−イル)−(３,４,５−トリメトキシ−フェニル)−アミン(２４０mg、０.８１mmol)および５−アミノ−インダン−４−スルホン酸アミド(１９０mg、０.８９mmol)をイソプロパノール(１５ml)に懸濁させる。濃ＨＣｌ(１.５ml)を添加する。混合物を環流温度で１時間加熱する。反応混合物を酢酸エチル(３００ml)および水(１００ml)に分配する。ＮａＨＣＯ３を添加して、ｐＨを塩基性とする。層を分離する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させる。残渣を酢酸エチルから結晶化させ、５−[２−(３,４,５−トリメトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−インダン−４−スルホン酸アミドを得る。
ＭＳ(ＥＳＩ)：４７２[(Ｍ＋Ｈ]＋
【００４４】
実施例４：２−(ジメチル−アミノ)−６−[２−(３,４,５−トリメトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−ベンゼンスルホンアミド
【化１３】
Ａ：(４−クロロ−ピリミジン−２−イル)−(３,４,５−トリメトキシ−フェニル)−アミン
実施例１、工程Ａに記載の通り。
【００４５】
Ｂ：２−アミノ−６−ジメチルアミノ−ベンゼンスルホンアミド
フェニル−メタンチオール(１２.０ml、１００mmol)を、１,２−ジクロロ−ニトロベンゼン(２３.０ｇ、１２０mmol)、Ｂｕ４ＮＨＳＯ４(１.０ｇ)、ＣＨ２Ｃｌ２(２５０ml)およびＮａＯＨ(３０％、６０ml)の混合物に滴下し、混合物を２５℃で１６時間撹拌する。水を添加し、有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。溶媒を除去して、オレンジ色油状物を得、それをＡｃＯＨ(９０％、５００ml)に溶解する。Ｃｌ２ガスを、完全に消費されるまで溶液を通してバブリングする。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーに付す(ＳｉＯ２、ＴＢＭＥ／シクロヘキサン１：４→ＴＢＭＥ)。得られた固体を、ＮＨ４ＯＨおよびエタノール(１：１、１５０ml)の混合物に少しずつ添加し、混合物を２時間、２５℃で撹拌する。水を添加し、得られた沈殿を濾取する。２−クロロ−６−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドを無色固体として単離する。
【００４６】
２−クロロ−６−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド(５００mg、２.１０mmol)、ＤＭＳＯ(３ml)、ジエチルアミン(ＴＨＦ中２Ｍ溶液、１０ml)、Ｂｕ４ＮＨＳＯ４(３４mg、０.１mmol)およびＫＦ(５８mg、１.０mmol)の混合物を、オートクレーブで７０℃で１６時間加熱する。混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーに付し(ＳｉＯ２、ＴＢＭＥ／シクロヘキサン１：９→ＴＢＭＥ)、２−ジメチルアミノ−６−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドを無色固体として得る。
【００４７】
２−ジメチルアミノ−６−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド(７５３mg、３.０７mmol)、Ｐｄ(１０％)炭(１００mg)およびメタノール(２５ml)の混合物を、２５℃で２時間水素化する。Ｐｄを濾過により除去し、溶媒を蒸発させ、残渣をＴＢＭＥ／シクロヘキサンから結晶化して、２−アミノ−６−ジメチルアミノ−ベンゼンスルホンアミドを無色固体として得る。
【００４８】
Ｃ：２−(ジメチル−アミノ)−６−[２−(３,４,５−トリメトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−ベンゼンスルホンアミド
２−(ジメチル−アミノ)−６−[２−(３,４,５−トリメトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−ベンゼンスルホンアミドを、実施例１工程Ｃに記載の通り、４−クロロ−ピリミジン−２−イル)−(３,４,５−トリメトキシ−フェニル)−アミン(実施例１工程Ａ)および２−アミノ−６−ジメチルアミノ−ベンゼンスルホンアミドを使用して製造する。
ＭＳ(ＥＳＩ)：４７５[Ｍ＋Ｈ＋]＋
【００４９】
実施例５：２−アリルオキシ−６−[２−(３,４−ジメトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−ベンゼンスルホンアミド
【化１４】
Ａ：(４−クロロ−ピリミジン−２−イル)−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−アミン
(４−クロロ−ピリミジン−２−イル)−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−アミンを、実施例１工程Ａに記載の通り、３,４−ジメトキシ−フェニルアミンを３,４,５−トリメトキシ−フェニルアミンの代わりに使用して製造する。
【００５０】
Ｂ：２−アリルオキシ−６−アミノ−ベンゼンスルホンアミド
３−アミノ−フェノール(６０ｇ、６.５５mol)の２Ｎ ＮａＯＨ(１ｌ)溶液に、１０℃に冷却し、塩化ピバロイル(６８ml、０.５５mol)のトルエン(２００ml)溶液を１時間以内に添加する。１５時間、２５℃で撹拌後、混合物を０℃に冷却し、濃ＨＣｌでｐＨ１に酸性化する。ＥｔＯＡｃで抽出し、水、１０％ＮａＨＣＯ３、水および塩水で洗浄し、続いて乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、揮発物を蒸発させ、結晶化(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)し、Ｎ−(３−ヒドロキシ−フェニル)−２,２−ジメチル−プロピオンアミドを得る。
【００５１】
Ｎ−(３−ヒドロキシ−フェニル)−２,２−ジメチル−プロピオンアミド(４９ｇ、０.２５４mol)のジクロロメタン(１ｌ)溶液をジヒドロピラン(６６ml、０.７６２mol)およびピリジニウムｐ−トルエンスルホネート(９５７mg、３.８mmol)で処理する。６日間、２５℃で撹拌した後、溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化し、２,２−ジメチル−Ｎ−[３−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−フェニル]−プロピオンアミドを得る。
【００５２】
２,２−ジメチル−Ｎ−[３−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−フェニル]−プロピオンアミド(５７.７ｇ、２０８mmol)の乾燥ＴＨＦ(５００ml)溶液に、ｎ−ブチルリチウム(３２５ml、ヘキサン中１.６Ｍ、５２１mmol)を、５分以内に、−５５から−２０℃で添加する(アルゴン)。１時間撹拌後、乾燥エーテル(４００ml)、続いて液体ＳＯ２(１００ｇ)を−５５℃で添加する。混合物をゆっくり２５℃に温め、過剰のジエチルに注ぐ。沈殿を濾過により回収し、エーテルで洗浄する。この沈殿(８４ｇ)を水(４４０ml)に溶解する。ＮａＯＡｃ(８５.５ｇ、１.０４mol)の添加および１５℃への冷却後、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸(５８.８ｇ、０.５２mol)を、２０分以内に、温度を２０℃以下に保ちながら少しずつ添加する。２５°で１５時間撹拌し、続いてＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させる。クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ、種々の比率)により、２,２−ジメチル−Ｎ−[２−スルファモイル−３−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−フェニル]−プロピオンアミドおよびＮ−(３−ヒドロキシ−２−スルファモイル−フェニル)−２,２−ジメチル−プロピオンアミドを得る(下記、テトラヒドロピラニルオキシの開裂参照)。
【００５３】
２,２−ジメチル−Ｎ−[２−スルファモイル−３−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−フェニル]−プロピオンアミド(２１.９ｇ、６１.５mmol)のメタノール(２２０ml)溶液に、メタンスルホン酸(１１ml)のメタノール(１０ml)溶液を、４分以内に、２５℃で添加する。１時間撹拌後、溶媒を除去する。残渣を水およびＥｔＯＡｃに分配する。水、１０％ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄し、乾燥させた(Ｎａ２ＳＯ４)有機相を蒸発させた後、Ｎ−(３−ヒドロキシ−２−スルファモイル−フェニル)−２,２−ジメチル−プロピオンアミドを得る。
【００５４】
Ｎ−(３−ヒドロキシ−２−スルファモイル−フェニル)−２,２−ジメチル−プロピオンアミド(１５.２ｇ、５５.９mmol)およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(９.７ml、７２.６mmol)のＤＭＦ(６５ml)溶液を、６０℃で１時間撹拌する。揮発物を減圧下蒸発させる。ジクロロメタン(シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：１)に溶解させた残渣(２１.８ｇ)のクロマトグラフィーにより、Ｎ−(２−｛[１−ジメチルアミノ−メト−(Ｅ)−イリデン]−スルファモイル｝−３−ヒドロキシ−フェニル)−２,２−ジメチル−プロピオンアミドを得る。
【００５５】
Ｎ−(２−｛[１−ジメチルアミノ−メト−(Ｅ)−イリデン]−スルファモイル｝−３−ヒドロキシ−フェニル)−２,２−ジメチル−プロピオンアミド(６００mg、１.８４mmol)のＤＭＦ(４ml)溶液を、７０℃で臭化アリル(２１７μl、２.５７mmol)およびＫ２ＣＯ３(３８０mg)で４５分、撹拌しながら処置する。溶媒の蒸発後、残渣を水およびＥｔＯＡｃに分配する。有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させて、Ｎ−(３−アリルオキシ−２−｛[１−ジメチルアミノ−メト−(Ｅ)−イリデン]−スルファモイル｝−フェニル)−２,２−ジメチル−プロピオンアミドを得る。
【００５６】
Ｎ−(３−アリルオキシ−２−｛[１−ジメチルアミノ−メト−(Ｅ)−イリデン]−スルファモイル｝−フェニル)−２,２−ジメチル−プロピオンアミド(３８７mg、１.０５mmol)のエタノール(１２ml)溶液および１２滴の濃ＨＣｌ(約０.２ml)を３６時間環流する。溶媒の蒸発後、残渣をアンモニア(ｐＨ１０から１１)およびＥｔＯＡｃに分配する。有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させる。クロマトグラフィー(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２：１)により、幾分かのＮ−(３−アリルオキシ−２−スルファモイル−フェニル)−２,２−ジメチル−プロピオンアミドを含むＮ−(３−アリルオキシ−２−スルファモイル−フェニル)−２,２−ジメチル−プロピオンアミドを得る。この物質をエタノール(２０ml)および濃ＨＣｌ(２ml)で３０時間、環流温度で処理し、上記の通り後処理して、Ｎ−(３−アリルオキシ−２−スルファモイル−フェニル)−２,２−ジメチル−プロピオンアミドを得る。
【００５７】
Ｃ：２−アリルオキシ−６−[２−(３,４−ジメトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−ベンゼンスルホンアミド
６−アリルオキシ−２−アミノフェニル−スルホンアミド(３８mg、０.１６６mmol)および４−クロロ−２−(３,４−ジメトキシ−フェニルアミノ)ピリミジン(４４.２mg、０.１６６mmol)の２−プロパノール(５ml)および１Ｎ ＨＣｌ(３３３μl)溶液を、１０５分環流する。反応混合物をアンモニア(ｐＨ１０−１１)およびＥｔＯＡｃに分配する。有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮する。エーテル／ヘキサンでの沈殿により、所望の２−アリルオキシ−６−[２−(３,４−ジメトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−ベンゼンスルホンアミドを得る。
ＭＳ(ＥＳＩ)：４５８([Ｍ＋Ｈ]＋)、４５６([Ｍ−Ｈ]＋)。
【００５８】
実施例６：２−[２−(３,４−ジメトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−６−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド
【化１５】
Ａ：(４−クロロ−ピリミジン−２−イル)−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−アミン
(４−クロロ−ピリミジン−２−イル)−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−アミンを、実施例１工程Ａに記載の通り、３,４−ジメトキシ−フェニルアミンを３,４,５−トリメトキシ−フェニルアミンの代わりに使用して、製造する。
【００５９】
Ｂ：２−アミノ−６−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド
３−トリフルオロメトキシニトロベンゼン(４.０ｇ、２０mmol)のＤＭＳＯ(６０ml)溶液に、トリメチルヒドラジニウムアイオダイド(４.４ｇ、２２mmol)を添加し、０℃に冷却する。ＫＯｔ−Ｂｕを少しずつ添加する。４時間、２５℃で撹拌後、氷水を添加し、ＨＣｌ溶液でｐＨを２−３に調整し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、続いて乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、溶媒を蒸発させる。クロマトグラフィー(シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン＝１：１)により、２−ニトロ−６−トリフルオロメトキシ−フェニルアミンを得る。
【００６０】
２−ニトロ−６−トリフルオロメトキシ−フェニルアミン(１.０ｇ、４.５mmol)をＡｃＯＨ(１ml)に溶解し、濃ＨＣｌ(１０ml)に添加する。混合物を０℃に冷却し、水(１ml)に溶解したＮａＮＯ２を添加し、次いで溶液を３０分撹拌する。濾過後、溶液を５℃で、ＳＯ２およびＣｕＣｌ２(１８０mg、１.２mmol)で飽和させたＡｃＯＨ(４.５ml)の水(０.３ml)中のエマルジョンに添加する。１時間撹拌後、水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、続いて乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、溶媒を蒸発させる。残渣をアセトニトリル(３ml)に溶解し、濃ＮＨ３(２０ml)の溶液に添加する。２時間撹拌後、アセトニトリルを除去し、残渣をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、溶媒を蒸発させる。クロマトグラフィー(シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９５：５)により、２−ニトロ−６−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミドを得る。
【００６１】
２−ニトロ−６−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド(３００mg、１.０mmol)、Ｐｄ(１０％)炭(６０mg)、メタノール(２０ml)および水(１ml)の混合物を、２５℃で３時間水素化する。Ｐｄを濾過により除去し、溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテル／ヘキサンから結晶化させて、２−アミノ−６−ジメチルアミノ−ベンゼンスルホンアミドを得る。
【００６２】
Ｃ：２−[２−(３,４−ジメトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−６−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド
２−[２−(３,４−ジメトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−６−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミドを、実施例１工程Ｃに記載の通り、４−クロロ−ピリミジン−２−イル)−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−アミンおよび２−アミノ−６−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミドを使用して製造する。
ＭＳ(ＥＳＩ)：４８６[Ｍ＋Ｈ]＋。
【００６３】
実施例７：６−｛２−[３−(２−メトキシ−エチルアミノ)−４−メチル−フェニルアミノ]−ピリミジン−４−イルアミノ｝−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−５−スルホン酸アミド
【化１６】
６−(２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ)−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−５−スルホン酸アミド(１５１mg、０.４４mM)およびＮ＊３＊−(２−メトキシ−エチル)−４−メチル−ベンゼン−１,３−ジアミン(７２mg、０.４０mM)をジオキサン(１.１ml)に懸濁する。１Ｎ ＨＣｌ(１.１ml)を添加し、溶液を９０℃で６時間加熱する。室温に冷却後、飽和ＮａＨＣＯ３−溶液および酢酸エチルを添加し、層を分離し、水性相を数回酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、および溶媒を真空で除去する。クロマトグラフィー(酢酸エチル)後、純粋生成物を白色結晶として得る、ＭＨ＋＝４８７。
【００６４】
実施例７の化合物の製造における基礎的要素として使用するＮ＊３＊−(２−メトキシ−エチル)−４−メチル−ベンゼン−１,３−ジアミンは、下記の通り得ることができる：
【化１７】
Ｋ３ＰＯ４(２.１３ｇ、１０mM)、３−ブロモ−４−メチルアニリン(９３０mg、５mM)、ＣｕＩ(５０mg、０.２５mM)およびＮ,Ｎ−ジエチル−２−ヒドロキシ−ベンズアミドを混合し、アルゴンでパージしたオートクレーブに入れる。２−メトキシエチルアミン(３.７５ｇ、５０mM)を添加し、オートクレーブを９０℃で３日間加熱する。室温に冷却後、Ｈ２Ｏ(５０ml)、ＮＨ４ＯＨ(２.５ml)および酢酸エチル(５０ml)を添加し、層を分離する。水性相を数回酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空で除去する。クロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル＝４：２)後、純粋生成物を褐色油状物として得る、ＭＨ＋＝１８１。
【００６５】
さらなる本発明の化合物の合成に有用なモノメチル化アニリン基礎的要素を、下記の通り製造し得る：
２,Ｎ−ジメチル−ベンゼン−１,３−ジアミン
【化１８】
ＮａＨ(７２０mg、１６.５mM)を、２−メチル−３−ニトロアニリン(２.２８ｇ、１５mM)のＴＨＦ(１０mL)溶液に添加する。室温で５０分撹拌後、ヨウ化メチル(４.８６ｇ、３３mM)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌する。Ｈ２Ｏおよび酢酸エチルを添加し、層を分離し、水性層を数回酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。溶媒を真空で除去し、残渣をクロマトグラフィー(シクロヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２＝４：３)により精製し、メチル化生成物を黄色結晶として得る、ＭＨ＋＝１６７。
【００６６】
アルゴン雰囲気下、上記結晶をエタノール(１５ml)に溶解し、Ｐｄ／Ｃ(８５mg、１０％)および水素化ホウ素ナトリウム(３８７mg、１０.２mM)を添加し、反応混合物を３.５時間、室温で撹拌する。セライトを通した濾過および溶媒の真空での除去後、残渣をＨ２Ｏおよび酢酸エチルに溶解する。層を分離し、水性相を数回酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、および溶媒を真空で除去する。２,Ｎ−ジメチル−ベンゼン−１,３−ジアミンを、黒色油状物として得る、ＭＨ＋＝１３６。
【００６７】
式Ｘ１
【化１９】
〔式中、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１４は、表１に定義の通りである。〕の化合物を、上記方法の１つに従うが、適当な出発物質を使用して、製造できる。
【００６８】
【表１】
【表２】
【表３】
【００６９】
式Ｘ２
【化２０】
〔式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１４は、表２に定義の通りである。〕の化合物を、上記方法の１つに従うが、適当な出発物質を使用して、製造できる。
【００７０】
【表４】
【００７１】
式Ｘ３
【化２１】
〔式中、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、表３に定義の通りである。〕の化合物を、上記方法に従うが、適当な出発物質を使用して、製造できる。
【００７２】
【表５】
【００７３】
式Ｘ４(実施例８６)
【化２２】
の化合物を、実施例４の方法に従うが、適当な出発物質を使用して、製造できる。
【００７４】
式Ｘ５
【化２３】
〔式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１５ａ−ｅは、表４に定義の通りである。〕、上記方法の１つに従うが、適当な出発物質を使用して、製造できる。
【００７５】
【表６】
【００７６】
式Ｘ６
【化２４】
〔式中、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、表５に定義の通りである。〕の化合物を、上記方法の１つに従うが、適当な出発物質を使用して、製造できる。
【００７７】
【表７】
【００７８】
実施例１０４：２−[２−(４−メチル−３−メチルアミノ−フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−６−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ベンゼンスルホンアミド
【化２５】
ａ)Ｎ３−ベンジル−Ｎ１−(４−クロロ−ピリミジン−２−イル)−４,Ｎ３−ジメチル−ベンゼン−１,３−ジアミン
【化２６】
Ｎ−ベンジル−Ｎ,２−ジメチル−５−ニトロ−アニリン：Ｋ２ＣＯ３(２７０mg)をＮ,２−ジメチル−５−ニトロ−アニリン(２１４.５mg、１.２９mmol)および臭化ベンジル(０.２mL、１.７mmol)のＤＭＦ(４mL)溶液に添加する。混合物を１２時間、７０℃で撹拌下加熱する。揮発物を減圧下蒸発させる。残渣のクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ４：１)により、Ｎ−ベンジル−Ｎ,２−ジメチル−５−ニトロ−アニリンを得る。
【００７９】
Ｎ３−ベンジル−Ｎ３,４−ジメチル−ベンゼン−１,３−ジアミン
ＳｎＣｌ２−二水和物(１１１７mg、４.９５mmol)を、Ｎ−ベンジル−Ｎ,２−ジメチル−５−ニトロ−アニリン(２４７mg、０.９６mmol)のメタノール(１０mL)および濃ＨＣｌ(１mL)の溶液に添加する。環流下、２.５時間沸騰させた後、揮発物を減圧下蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃおよび水に分配し、２Ｎ ＮａＯＨの添加によりｐＨを約１０に調整する。有機層を飽和塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させる。残渣のクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ３：２)により、Ｎ３−ベンジル−Ｎ３,４−ジメチル−ベンゼン−１,３−ジアミンを得る。
【００８０】
Ｎ３−ベンジル−Ｎ１−(４−ヒドロキシ−ピリミジン−２−イル)−Ｎ３,４−ジメチル−ベンゼン−１,３−ジアミン
【化２７】
Ｎ３−ベンジル−Ｎ３,４−ジメチル−ベンゼン−１,３−ジアミン(１５８mg、０.７mmol)および４−ヒドロキシ−２−メチルチオ−ピリミジン(１０９mg、０.７７mmol)の完全な混合物を、１６０℃の油浴で加熱する。３時間後、融解物を室温に冷却し、ＭｅＯＨで処理する。残った固体を濾過により回収し、ＭｅＯＨで洗浄し、乾燥させて、６５.５mg(２９％)のＮ３−ベンジル−Ｎ１−(４−ヒドロキシ−ピリミジン−２−イル)−Ｎ３,４−ジメチル−ベンゼン−１,３−ジアミンを得る。
【００８１】
Ｎ３−ベンジル−Ｎ１−(４−クロロ−ピリミジン−２−イル)−Ｎ３,４−ジメチル−ベンゼン−１,３−ジアミン
【化２８】
Ｎ３−ベンジル−Ｎ１−(４−ヒドロキシ−ピリミジン−２−イル)−Ｎ３,４−ジメチル−ベンゼン−１,３−ジアミン(７２mg、０.２２６mmol)のＤＭＦ(２mL)溶液に、クロロメチレン−Ｎ,Ｎ−ジメチル−アンモニウムクロライド(Vilsmeyer試薬、４９mg、２.３８４mmol)を、アルゴン下添加する。２０分、７０℃で撹拌後、さらに５０mg(０.３９mmol)のVilsmeyer試薬を添加し、７０℃での撹拌を１３時間続ける。混合物をＥｔＡｃおよび１０proz. ＮａＨＣＯ３溶液に分配する。有機相の残渣のクロマトグラフィー(シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ ９５：５)により、Ｎ３−ベンジル−Ｎ１−(４−クロロ−ピリミジン−２−イル)−Ｎ３,４−ジメチル−ベンゼン−１,３−ジアミンを得る。1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6):2.30(s, CH3-C(4));2.41(s, NCH3);3.92(s, NCH2C6H5);6.78(dd, J=8 and 2, H-C(6));6.92(d, J=2, H-C(2));7.14-7.23 and 7.23-7.35(2m, H-C(5), NCH2C6H5);7.40(d, J=5, H-C(5'));8.55(d, J=5, H-C(6'));9.67(s, NH)。
【００８２】
ｂ)２−[２−(４−メチル−３−メチルアミノ−フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−６−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ベンゼンスルホンアミド
【化２９】
２−メトキシ−６−ニトロ−ベンゼンスルホニルクロライド
微粉化した２−メトキシ−６−ニトロ−アニリン(１４.７ｇ、８７.５mmol)の８０mLの３７％塩酸の機械的に撹拌した溶液に、ＮａＮＯ２(７,３ｇ、１０５mmol)の水(２５mL)溶液を−５から−１０℃で３０分以内にに添加する。−１０℃での撹拌を３０分続け、その後混合物を、−１０℃に冷却した、ＳＯ２ガスを、３０分、室温でバブリングすることによりＳＯ２で飽和させているＣｕＣｌ(２ｇ)およびＣｕＣｌ２(２ｇ)のＡｃＯＨ(１００mL)および水(５mL)の溶液に添加し、それにより温度が１５℃に上がる。ＳＯ２−ガスの注入を、１時間、室温で続ける。沈殿した結晶を濾過により回収し、２−メトキシ−６−ニトロ−ベンゼンスルホニルクロライドを得る。
【００８３】
２−メトキシ−６−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド
２−メトキシ−６−ニトロ−ベンゼンスルホニルクロライド(１２.８ｇ、５０.８７mmol)および２５％水酸化アンモニウムの混合物を、６５℃で、rotavapで回転させる。１５分後、得られた溶液の容量を、減圧下の揮発物の蒸発により半分に減少させる。冷却後、沈殿物の濾過による回収により、２−メトキシ−６−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドを得る。
【００８４】
Ｎ−(１−ジメチルアミノ−メチリデン)−２−ニトロ−６−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド
【化３０】
２−メトキシ−６−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド(９０４mg、３.８９mmol)およびＮ,Ｎ−ジメチル−ホルムアミドジメチル−アセタール(０.７８mL、５.８３mmol)のＤＭＦ(２０mL)溶液を、３０分、６０℃で加熱する。揮発物の、５０℃で減圧下の蒸発、ＭｅＯＨの固体残渣への添加、および濾過により、Ｎ−[１−ジメチルアミノ−メチリデン]−２−ニトロ−６−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドを得る。
【００８５】
Ｎ−(１−ジメチルアミノ−メチリデン)−２−ニトロ−６−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−[１−ジメチルアミノ−メチリデン]−２−ニトロ−６−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド(９５６mg、３.３３mmol)のジクロロメタン(５０mL)溶液に、ＢＢｒ３(０.６４mL、６.６４mmol)を室温で撹拌しながら添加する。３０分撹拌後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和塩水で２回抽出する。有機相のＮａ２ＳＯ４での乾燥、溶媒の蒸発、残渣へのヘキサンの添加、および濾過により、Ｎ−(１−ジメチルアミノ−メチリデン)−２−ニトロ−６−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンアミドを得る。
【００８６】
Ｎ−(１−ジメチルアミノ−メチリデン)−２−ニトロ−６−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ベンゼンスルホンアミド
【化３１】
Ｎ−(１−ジメチルアミノ−メチリデン)−２−ニトロ−６−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンアミド(８４７mg、３.１mmol)のＤＭＦ(１０mL)溶液に、ＮａＨ(１３５mg、Nujol中５５％分散、３.１mmol)を、アルゴン下添加する。１５分撹拌後、２,２,２−トリフルオロ−エチルアイオダイド(２７７７mg、１２.４mmol)を添加し、撹拌を２０時間続ける。揮発物を減圧下蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃおよび水に分配する。有機相を飽和塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させる。残渣のクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／アセトン２：１：３)により、Ｎ−(１−ジメチルアミノ−メチリデン)−２−ニトロ−６−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ベンゼンスルホンアミドを得る。
【００８７】
２−ニトロ−６−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ベンゼンスルホンアミド
【化３２】
０.２mLの濃ＨＣｌを、Ｎ−(１−ジメチルアミノ−メチリデン)−２−ニトロ−６−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ベンゼンスルホンアミド(２６２.９mg、０.７４mmol)のＥｔＯＨ(１０mL)中の懸濁液に添加する。８５℃で１９時間加熱後、混合物を冷却する。濾過により、１３０mg(４９％)の出発物質を得る。濾液を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付す。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２：１での溶出により、２−ニトロ−６−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ベンゼンスルホンアミドを得る。
【００８８】
２−アミノ−６−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ベンゼンスルホンアミド
【化３３】
３０mgの１０％Ｐｄ／炭素を、２−ニトロ−６−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ベンゼンスルホンアミド(６３mg、０.２１mmol)のＥｔＯＨ(１０mL)溶液に添加する。混合物を３０分、水素下で撹拌する。触媒を濾過により除去する。溶媒の蒸発により、２−アミノ−６−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ベンゼンスルホンアミドを得る。
【００８９】
２−｛２−[３−(ベンジル−メチル−アミノ)−４−メチル−フェニルアミノ]−ピリミジン−４−イルアミノ｝−６−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ベンゼンスルホンアミド
【化３４】
２−アミノ−６−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ベンゼンスルホンアミド(５４mg、０.２mmol)およびＮ３−ベンジル−Ｎ１−(４−クロロ−ピリミジン−２−イル)−Ｎ３,４−ジメチル−ベンゼン−１,３−ジアミン(工程ａに従う)、５５mg、０.１６３mmol)の２−プロパノール(６mL)溶液および１Ｍ ＨＣｌ(０.３２mL)を、環流下、１時間加熱する。溶媒を蒸発させ、残渣を水性ＮＨ３の添加により、ｐＨ８に調整する。ＥｔＯＡｃおよび水への分配、１０％塩水での洗浄、有機相の乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)、溶媒の蒸発、および残渣のクロマトグラフィー(シリカゲル)により、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ２：３で溶出して、２−｛２−[３−(ベンジル−メチル−アミノ)−４−メチル−フェニルアミノ]−ピリミジン−４−イルアミノ｝−６−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ベンゼンスルホンアミドを得る。1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6):2.20(s, CH3C(4”));2.43(s, NCH3);3.90(s, NCH2C6H5);4.90(q, J=9, OCH2CF3);6.20(d, J=5, H-C(5'));6.93 and 6.97(2d, J=9;H-C(5), H-C(5”));7.14-7.20, 7.20-7.34, and 7.34-7.4(3m, NCH2C6H5, H-C(2”), H-C(6”), SO2NH2);7.45(t, J=8, H-C(4));8.05(d, J=5, H-C(6'));8.12(db, J=9, H-C(3'));9.12(b, NH);8.9-10.3(NH)。
【００９０】
２−[２−(４−メチル−３−メチルアミノ−フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−６−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ベンゼンスルホンアミド
【化３５】
４４mg ２０％Ｐｄ(ＯＨ)２／炭のＥｔＯＨ(１０mL)中の懸濁液を、激しく撹拌しながらＨ２で処理する。これに、２−｛２−[３−(ベンジル−メチル−アミノ)−４−メチル−フェニルアミノ]−ピリミジン−４−イルアミノ｝−６−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ベンゼンスルホンアミド(２８mg、０.０４９mmol)および０.１mLの１Ｍ ＨＣｌを添加する(最終容量約２０mL)。３０分、Ｈ２下で撹拌後、触媒を濾過により除去し、残渣を濾過し、アンモニアで中和し、クロマトグラフィーにより精製し(シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ ９５：５)、表題化合物を得る。1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6):1.95(s, CH3-C(4”));2.59(d, J=5, NHCH3);4.83(q, J=5, NHCH3);4.90(q, J=9.4, OCH2CF3);6.15(d, J=6, H-C(5’));6.72(d, J=2, H-C(2”));6.75(d, J= 8.5, H-C(5”));6.9(dd, J=8.5 and 2, H-C(6”));6.93(d, J=8.5, H-C(5));6.8-7.5(b, SO2NH2);7.4(t, J=8.5, H-C(4));8.03(d, J=6, H-C(6'));8.23(d, J=8.5, H-C(3));8.95(s, NH);9.0-10.1(b, NH)。
【００９１】
式Ｘ７
【化３６】
〔式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１６は、表６に定義の通りである。〕の化合物を、上記方法の１つに従うが、適当な出発物質を使用して、製造できる。
【００９２】
【表８】
ＥＳ＋は、エレクトロスプレーＭＳ正モードを意味し；ＥＳ−はエレクトロスプレーＭＳ負モードを意味し；そしてＥＬは、電子衝撃ＭＳを意味する。
【００９３】
実施例１３９：２−メトキシ−６−[２−(４−メチル−３−メチル−アミノ−フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−ベンゼンスルホンアミド
【化３７】
２.５９ｇ(８.２mmol)２−(２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ)−６−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドおよび２.２４ｇ ４,Ｎ３−ジメチル−ベンゼン−１,３−ジアミンノ３６ml イソプロパノール中の懸濁液に、７.３ml 濃塩酸を添加し、反応混合物を環流温度で２時間加熱する。次いで、反応混合物を１ｌ 酢酸エチルおよび１ｌ 水に分配する。水性層をＮａＨＣＯ３の添加により、わずかに塩基性のｐＨに調整する。有機層を２回水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、１０mlの容量まで一部蒸発させる。５０ml メタノールを添加し、生成物を結晶化して、表題化合物を得る。
【００９４】
出発物質として使用する化合物は、下記の通り製造し得る：
ａ)Ｎ−(３−メトキシ−フェニル)−２,２−ジメチル−プロピオンアミド
氷冷した２０ｇ(１６２mmol)３−メトキシ−フェニルアミンの４００ml ジエチルエーテルの溶液に、２４.９ml(１７８mmol)トリエチルアミンを、および、ゆっくり３０分以内に２３.９ml(１９５mmol)塩化ピバロイルを添加する。発熱反応のため、温度は冷却しているにもかかわらず、１５℃に上昇する。温度を室温まで上げ、１時間後、反応混合物を氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、２回水および１回塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて粗生成物を得て、それをＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンからの２回の結晶化により精製して、Ｎ−(３−メトキシ−フェニル)−２,２−ジメチル−プロピオンアミドを得る。
【００９５】
ｂ)２−(２,２−ジメチル−プロピオニルアミノ)−６−メトキシ−ベンゼンスルフィン酸リチウム塩
１５ｇ(７２mmol)化合物ａ)の３００ml ＴＨＦ溶液に、アルゴン下、−６０℃で１１２.５ml(１８０mmol)ｎ−ＢｕＬｉ(ヘキサン中１.６Ｍ)を添加する。反応混合物を０から＋５℃に温め、２時間撹拌する。反応混合物を再び−６０℃に冷却し、３７.１ml(５７９mmol)ＳＯ２のジエチルエーテル溶液を添加する。反応混合物を０から＋５℃に温め、３０分撹拌する。反応混合物を濾過して、２−(２,２−ジメチル−プロピオニルアミノ)−６−メトキシベンゼンスルフィン酸リチウム塩を固体残渣として得る。濾液はまた生成物を含み、それを蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解し、２回水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させてさらに生成物を得る。
【００９６】
ｃ)Ｎ−(３−メトキシ−２−スルファモイル−フェニル)−２,２−ジメチル−プロピオンアミド
２１ｇ(７５mmol)化合物ｂ)の４００ml 水中の懸濁液に、０−５℃で３１.０５ｇ(３７８mmol)酢酸ナトリウムを、および一度に２１.３４ｇ(１８９mmol)ヒドロキシルアミン−オルトスルホン酸を添加する。反応混合物を室温で撹拌し続ける。結晶が、反応混合物中に形成される。１時間後、結晶を濾過して、Ｎ−(３−メトキシ−２−スルファモイル−フェニル)−２,２−ジメチル−プロピオンアミドを得た。濾液を蒸発させ、酢酸エチルに溶解し、２回水および１回塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させる。残渣をシリカクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン：酢酸エチル４：６で溶出して、さらなる生成物を得る。
【００９７】
ｄ)２−アミノ−６−メトキシ−ベンゼン−スルホンアミド
１１ｇ(３３mmol)化合物ｃ)の１００ml １,２−ジメトキシエタン溶液に、１００ml ６Ｎ ＨＣｌを添加し、９０℃で３.５時間撹拌する。反応混合物を氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を２回水および１回塩水で洗浄する。１Ｎ ＮａＯＨを水性相に添加し、ｐＨ＝１３とする。この塩基性水性相を酢酸エチルで抽出し、それを２回水および１回塩水で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて２−アミノ−６−メトキシ−ベンゼン−スルホンアミドを得る。
【００９８】
ｅ)メチル−(２−メチル−５−ニトロ−フェニル)−アミン
６ｇ ＮａＨ(鉱油中６０％、１４５mmol)の５０ml ジメトキシエタン溶液に、アルゴン下、１０分以内に、１８.４ｇ(１２１mmol)２−メチル−５−ニトロ−フェニルアミンを添加する。２０分後、１５ml(２４２mmol)ヨウ化メチルを添加する。温度を２８℃に上げる。３時間、室温で撹拌後、さらに７.５ml(１２１mmol)ヨウ化メチルを添加する。２４時間後、５０mlの水をゆっくり添加し、反応混合物を１ｌのＣＨ２Ｃｌ２および１ｌの水に分配する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させる。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチル／シクロヘキサン１：３で溶出して、溶出の順番でジメチル−(２−メチル−５−ニトロ−フェニル)−アミンを含む油状残渣(それは廃棄する)、次いで、所望のメチル−(２−メチル−５−ニトロ−フェニル)−アミンを得る。
【００９９】
ｆ)４,Ｎ３−ジメチル−ベンゼン−１,３−ジアミン
３.４４ｇ(２１mmol)化合物ｅ)の６０ml メタノール溶液に、５０mg １０％パラジウム炭および注意深く１.１８ｇ ＮａＢＨ４を添加する。１５分後、反応混合物を濾過し、濾液を５００ml ＣＨ２Ｃｌ２および５００ml 水に分配する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させる。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル／シクロヘキサン１：１で溶出して、４,Ｎ３−ジメチル−ベンゼン−１,３−ジアミンを得る。
【０１００】
ｇ)２−(２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ)−６−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド
７.５７ｇ(３７mmol)化合物ｄ)および１６.７３ｇ(１１２mmol)２,４−ジクロロピリミジンの８０ml Ｎ−メチルピロリドン溶液に、ジオキサン中４Ｍの４３ml ＨＣｌを添加する。反応混合物を５.５時間、６０℃で撹拌する。反応混合物を１.５ｌ 酢酸エチルおよび１ｌ 水に分配する。水性層をＮａＨＣＯ３の添加によりわずかに塩基性のｐＨに調整する。有機層を２回水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させる。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチルで溶出する。生成物含フラクションの蒸発中に、生成物が結晶化し始める。結晶を濾取して、２−(２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ)−６−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドを得る。
【０１０１】
実施例１４０：６−[２−(４−メチル−３−メチルアミノ−フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−５−スルホン酸アミド
【化３８】
２.９ｇ(７.２mmol)６−(２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ)−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−５−スルホン酸アミドおよび２.０ｇ ４,Ｎ３−ジメチル−ベンゼン−１,３−ジアミン(実施例１０２ｆ)の化合物)の５０ml イソプロパノール中の懸濁液に、５ml 濃ＨＣｌを添加し、反応混合物を環流温度で２時間撹拌する。次いで反応混合物を１ｌ 酢酸エチルおよび１ｌ 水に分配する。水性層をＮａＨＣＯ３の添加によりわずかに塩基性のｐＨに調整する。水層を２回３００ml 酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させる。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチルで溶出して、溶出の順番で２種の出発物質の混合物および表題化合物を得る。出発物質の混合物を再び本反応条件および後処理に付し、さらに１.２１ｇ(３７％収率)の所望の生成物を得る。
【０１０２】
出発物質として使用する６−(２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ)−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−５−スルホン酸アミドは下記の通り製造し得る：
ａ)Ｎ−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル)−２,２−ジメチル−プロピオンアミド
２２.５ｇ(１４９mmol)２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルアミンおよび２５ml(１７９mmol)トリエチルアミンの１ｌ ジエチルエーテル溶液に、１２℃で１０分以内に、２５０ml ジエチルエーテルに溶解させた２０ml(１６４mmol)塩化ピバロイルを添加する。温度を１２−１６℃の間に保つ。反応混合物を室温で１時間する。次いでそれを２回３００ml 水、２回１５０ml １Ｎ ＨＣｌおよび２回塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、８０mlの容量まで一部蒸発させる。これにより懸濁液となる。ヘキサンを添加し、固体を濾過して、Ｎ−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル)−２,２−ジメチル−プロピオンアミドを得る。
【０１０３】
ｂ)６−(２,２−ジメチル−プロピオニル−アミノ)−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−５−スルフィン酸リチウム塩
２１.４５ｇ(９１mmol)化合物ａ)の４００ml ＴＨＦ溶液に、アルゴン下、−５０℃で１４３ml(２２８mmol)ｎ−ＢｕＬｉ(ヘキサン中１.６Ｍ)を添加する。温度は−５℃に上昇し、反応混合物を次いで３時間、０から３℃で撹拌する。加圧ビンからの３６ｇ(５６２mmol)のＳＯ２をエーテルに−３０℃で溶解し、この溶液を上記反応混合物に−５０℃で添加する。反応混合物を室温に温める。次いで１.３ｌのジエチルエーテルを添加し、混合物を濾過する。固体残渣を乾燥させて、２４.２ｇの６−(２,２−ジメチル−プロピオニル−アミノ)−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−５−スルフィン酸リチウム塩を得る。
【０１０４】
ｃ)２,２−ジメチル−Ｎ−(５−スルファモイル−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル)−プロピオンアミド
５ｇ(１６mmol)化合物ｂ)の３０ml 水溶液に、９℃で、６.７ｇ(８２mmol)酢酸ナトリウムおよび４.６３ｇ(４１mmol)ヒドロキシルアミン−オルトスルホン酸を添加する。温度は、氷浴冷却にもかかわらず、２４℃に上がる。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を水、１０％水性ＮａＨＣＯ３溶液および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて２,２−ジメチル−Ｎ−(５−スルファモイル−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル)−プロピオンアミドを得る。
【０１０５】
ｄ)６−アミノ−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−５−スルホン酸アミド
７.０９ｇ(２２.５mmol)化合物ｃ)の７０ml １,２−ジメトキシエタン溶液に、７０ml ６Ｎ ＨＣｌを添加し、９０℃で２時間撹拌する。反応混合物を６００mlのＣＨ２Ｃｌ２および５００mlの水に分配する。水性層をＮａＨＣＯ３の添加によりわずかに塩基性のｐＨに調整する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させる。残渣は出発物質であることが示される。水性層を、２×５００ml 酢酸エチルでさらに徹底的に抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、酢酸エチルから結晶化させ、６−アミノ−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−５−スルホン酸アミドを得る。結晶化の繰り返しと、溶離剤としてメタノールを使用したSephadex LH-20でのクロマトグラフィーの組み合わせにより、さらに所望の生成物を単離する。
【０１０６】
ｅ)６−(２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ)−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−５−スルホン酸アミド
５.９８ｇ(２６mmol)化合物ｄ)および１５.５ｇ(１０３mmol)２,４−ジクロロピリミジンの１２０ml イソプロパノール溶液に、１２ml 濃ＨＣｌを添加する。反応混合物を２.２５時間、６０℃で撹拌する。反応混合物を１ｌ 酢酸エチルおよび１ｌ 水に分配する。水性層をＮａＨＣＯ３の添加によりわずかに塩基性のｐＨに調整する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、１５０mlまで一部蒸発させ、結晶化して、６−(２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ)−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−５−スルホン酸アミドを得る。
【０１０７】
上記の方法に従い、表７の化合物を製造できる。
【０１０８】
【表９】
【表１０】
【０１０９】
式Ｉおよびその薬学的に許容される塩は、インビトロアッセイで試験したとき、価値のある薬理学的特性を示し、従って、医薬として有用である。
【０１１０】
即に、本発明の化合物はＺＡＰ−７０(７０kDのゼータ鎖関連タンパク質)キナーゼ阻害活性、ならびに、未分化リンパ腫キナーゼ(ＡＬＫ)のチロシンキナーゼ活性のおよびnucleophosmin(ＮＰＭ)およびＡＬＫ(ＮＰＭ−ＡＬＫ)の遺伝子融合から得られた融合タンパク質の阻害活性を、例えば下記試験法により証明されるように、示す。
【０１１１】
１. ＺＡＰ−７０無細胞キナーゼアッセイ
ＺＡＰ−７０およびＬｃｋ(リンパ性Ｔ細胞タンパク質チロシンキナーゼ)は、Upstate Biotechnology, Lake Placid, NYから市販されている。
【０１１２】
ＺＡＰ−７０キナーゼアッセイ：本発明の化合物の活性を、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動に基づいたＺＡＰ−７０キナーゼアッセイで測定する。簡単に言うと、８０nM ＺＡＰ−７０を、８０nM Ｌｃｋおよび４μM ＡＴＰと、ＺＡＰ−７０キナーゼ緩衝液(２０mM Tris、ｐＨ７.５、１０μM Ｎａ３ＶＯ４、１mM ＤＴＴ、１mM ＭｎＣｌ２、０.０１％ウシ血清アルブミン、０.０５％Tween 20)中で１時間、室温でシリコン処理ポリプロピレン試験管でインキュベートする。次いで、選択的Ｌｃｋ阻害剤ＰＰ２(４−アミノ−５−(４−クロロ−フェニル)−７−(ｔ−ブチル)ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン(Alexis Biochemicals)を添加し(最終濃度１.２μM)、さらに１０分インキュベートする。１０μlのこの溶液を、基質としての１０μlビオチニル化ペプチドＬＡＴ−１１(ＷＯ０２／１２２７５の実施例１Ａに記載の通り調製したＴ細胞の活性化のためのリンカー(その内容、特に実施例１Ａを、引用して本明細書に包含する)；１μM)および２０μlの阻害剤の連続希釈と混合し、４時間、室温でインキュベートする。キナーゼ反応を、検出緩衝液(２０mM Tris、ｐＨ７.５、０.０１％ウシ血清アルブミン、０.０５％Tween 20)中の１０μlの１０mM ＥＤＴＡ溶液で停止させる。検出相を、検出緩衝液中の５０μl ユーロピウム(Ｅｕ)標識抗ホスホチロシン抗体(例えばＥｕ−ＰＴ６６；最終濃度０.１２５nM；Advant/Wallac)および５０μl ストレプトアビジン−アロフィコシアニン(ＳＡ−ＡＰＣ；最終濃度４０nM)の添加により行う。１時間、室温でインキュベート後、蛍光を、例えば、Victor2 Multilabel Counter(Wallac)で６６５nmで測定する。背景値(低対照)を試験サンプルおよびＡＴＰの非存在下で得て、全ての値から減ずる。試験サンプル非存在下で得た阻害を１００％(高対照)と取る。試験化合物存在下で得られる阻害を、高対照の阻害のパーセントとして計算する。５０％阻害をもたらす試験化合物濃度(ＩＣ５０)を、用量応答曲線から決定する。このアッセイにおいて、本発明の化合物は、１０nMから２μM、好ましくは１０nMから１００nMの範囲のＩＣ５０値を有する。実施例１１、５７、１３９、１４０、１４１および１４４の化合物は、各々１６、１３、３７、１０、１８３および２１nMのＩＣ５０値を示す。
【０１１３】
２. Ｓｙｋキナーゼアッセイ
本発明のある種の化合物は、Ｓｙｋ阻害活性を、解離増強ランタニド蛍光免疫アッセイ(dissociation-enhanced lanthanide fluoroimmunoassay)(ＤＥＬＦＩＡ)技術に基づいた異種Ｓｙｋキナーゼアッセイで測定する。この方法は、記載の通り(Braunwalder AF, Yarwood DR, Sills MA, Lipson KE. Measurement of the protein tyrosine kinase activity of c-src using time-resolved fluorometry of europium chelates. Anal.Biochem. 1996;238(2):159-64)、ユーロピウムキレート標識抗ホスホチロシン抗体を使用し、Ｓｙｋからマイクロタイタープレート上に被覆した重合化グルタミン酸−チロシン(Ｇｌｕ、Ｔｙｒ)基質へのリン酸移動を検出する。次いで、リン酸化の量を時間分解、解離増強蛍光により定量する。簡単に言うと、１００μlのポリ(Ｇｌｕ、Ｔｙｒ)(４：１；リン酸緩衝化食塩水、ＰＢＳ中、２μg／ml)をＥＬＩＳＡプレートで、一晩、室温でコーティングさせる。ポリ(Ｇｌｕ、Ｔｙｒ)溶液を除去し、２５０μlの１％ウシ血清アルブミンのＰＢＳ溶液を１時間、室温で添加する。プレートを次いで３回３５０μlの洗浄緩衝液(２５mM Tris−ＨＣｌ、ｐＨ７.４、０.０３％Tween-20含有)で洗浄する。キナーゼ反応を１時間、室温で、３０μlの阻害剤の連続希釈と３０μlのＳｙｋキナーゼ(２０ng／ml)およびＡＴＰ(１μM)をキナーゼ緩衝液(２０mM Tris、ｐＨ７.５、１０μM Ｎａ３ＶＯ４、１mM ＤＴＴ、１０mM ＭｎＣｌ２、２mM ＭｇＣｌ２、０.０１％ウシ血清アルブミン、０.０５％Tween 20)中で混合することにより行う。プレートを上記の通り４回洗浄後、６０μl ＤＥＬＦＩＡユーロピウムＮ１標識抗ホスホチロシン抗体ＰＹ２０(Advant/Wallac)を添加し(５０mM Tris−ＨＣｌ、ｐＨ７.４、１５０mM ＮａＣｌ、２０μM Titriplex V、０.２％ウシ血清アルブミン、０.０５％Tween-20中、１００ng／ml)、１時間、室温でインキュベートする。プレートを８回洗浄し、６０μl 増強溶液(Wallac)を添加する。蛍光を６１５nm(Victor 2；Wallac)で測定する。高対照値(１００％シグナル)を試験サンプルの非存在下、低対照値(背景)を試験サンプルおよびＡＴＰの非存在下、得る。低対照を全ての値から引く。試験化合物存在下で得られる阻害を、高対照の阻害のパーセントとして計算する。５０％阻害をもたらす試験化合物濃度(ＩＣ５０)を、用量応答曲線から決定する。このアッセイにおいて、本発明の活性化合物は、１００nMから１０μMの範囲のＩＣ５０値を有する。
【０１１４】
３. ＡＬＫキナーゼアッセイ
ＡＬＫチロシンキナーゼ活性の阻害を、既知の方法を使用して、例えば、J. Wood et al. Cancer Res. 60, 2178-2189(2000)に記載のＶＥＧＦ−Ｒキナーゼアッセイに準じた、ＡＬＫの組み換えキナーゼドメインの使用により測定する。
【０１１５】
本発明の化合物は、ヒトＮＰＭ−ＡＬＫ過発現マウスＢａＦ３細胞の増殖を強力に阻害する。ＮＰＭ−ＡＬＫの発現は、ＢａＦ３細胞系を、ＮＰＭ−ＡＬＫをコードする発現ベクターｐＣＩｎｅｏTM(Promega Corp., Madison WI, USA)でトランスフェクトし、続いてＧ４１８耐性細胞を選択することにより達成される。トランスフェクトされていないＢａＦ３細胞は、細胞生存をＩＬ−３に依存する。対照的に、ＮＰＭ−ＡＬＫ発現ＢａＦ３細胞(ＢａＦ３−ＮＰＭ−ＡＬＫと命名)は、それらがＮＰＭ−ＡＬＫキナーゼを介して増殖性シグナルを得るため、ＩＬ−３非存在下で増殖できる。ＮＰＭ−ＡＬＫキナーゼの推定阻害剤は、従って、増殖シグナルをなくし、抗増殖性活性をもたらす。ＮＰＭ−ＡＬＫキナーゼの推定阻害剤の抗増殖性活性は、しかしながら、ＮＰＭ−ＡＬＫ非依存的機構を介して増殖シグナルを提供するＩＬ−３の添加により回復できる。[ＦＬＴ３キナーゼを使用した類似の細胞系は、E Weisberg et al. Cancer Cell;1, 433-443(2002)参照]。式Ｉの化合物の阻害活性は、簡単に言うと、下記の通り測定する：ＢａＦ３−ＮＰＭ−ＡＬＫ細胞(１５０００／マイクロタイタープレートウェル)を、９６ウェルマイクロタイタープレートに移す。試験化合物[ＤＭＳＯに溶解]を、ＤＭＳＯの最終濃度が１％(ｖ／ｖ)より多くない方法で、連続した濃度(希釈シリーズ)で添加する。添加後、プレートを２日間インキュベートし、その間試験化合物なしの対照細胞は２サイクルの細胞分裂が起こる。ＢａＦ３−ＮＰＭ−ＡＬＫ細胞の増殖を、YoproTM染色(T Idziorek et al. J. Immunol. Methods;185:249-58[1995])の方法で測定する：２０mM クエン酸ナトリウム、ｐＨ４.０、２６.８mM 塩化ナトリウム、０.４％ＮＰ４０、２０mM ＥＤＴＡおよび２０mMから成る２５μlの融解緩衝液うを各ウェルに添加した。細胞融解は、室温で６０分以内に達成され、ＤＮＡに結合したYoproの総量を、下記の設定のCytofluor II ９６ウェルリーダー(PerSeptive Biosystems)を使用して測定することにより決定した：励起(nm)４８５／２０および放出(nm)５３０／２５。
【０１１６】
ＩＣ５０値を、下記式を使用し、コンピューターを利用して測定する：
ＩＣ５０＝[(ＡＢＳ試験−ＡＢＳ開始)／(ＡＢＳ対照−ＡＢＳ開始)]×１００。
これらの実験におけるＩＣ５０値を、阻害剤なしの対照を使用して得られたより５０％少ない細胞数をもたらす当該試験化合物の濃度として示す。本発明の化合物は、約０.０１から１μMの範囲のＩＣ５０で阻害活性を示す。
【０１１７】
２. 異種混合リンパ球反応(ＭＬＲ)
本発明の化合物は、Ｔ細胞阻害活性を示す。より具体的に、本発明の化合物は、例えば下記試験法により証明されるように、例えば水性溶液中でＴ細胞活性化および／または増殖を防止する。２方向ＭＬＲを標準法に従い行う(J. Immunol. Methods, 1973, 2, 279およびMeo T. et al., Immunological Methods, New York, Academic Press, 1979, 227-39)。簡単に言うと、ＣＢＡおよびＢＡＬＢ／ｃマウスの脾臓細胞(各種類から１.６×１０５細胞／平底組織培養マイクロタイタープレートウェル、合計３.２×１０５)を１０％ＦＣＳ、１００Ｕ／mlペニシリン、１００μg／mlストレプトマイシン(Gibco BRL, Basel, Switzerland)、５０μM ２−メルカプトエタノール(Fluka, Buchs, Switzerland)および連続希釈した化合物を含むＲＰＭＩ培地中インキュベートする。試験化合物あたり、デュプリケートの７３倍希釈工程を行う。インキュベーション４日後、１μＣｉ ３Ｈ−チミジンを添加する。細胞をさらに５時間のインキュベーション時間の後に回収し、取り込まれた３Ｈ−チミジンを標準法により測定する。ＭＬＲの背景値(低対照)は、ＢＡＬＢ／ｃ細胞単独の増殖でる。低対照を全ての値から引く。サンプルのいずれも存在しない高対照を１００％増殖と取る。サンプルによる阻害パーセントを計算し、５０％阻害(ＩＣ５０値)に必要な濃度を決定する。このアッセイにおいて、本発明の化合物は、１０nMから１０μM、好ましくは１０nMから１００nMの範囲のＩＣ５０値を有する。実施例２４の化合物は、４０nMのＩＣ５０値を示す。
【０１１８】
３. インビトロ移植
ＤＡ(ＲＴ１ｎ)心臓を、標準移植法に従い、麻酔したLewisレシピエントラットの腹に異所性に移植する。移植片機能を、腹壁を介した心拍の触診によりモニターする。心拍が停止したとき、拒絶反応が完了したと見なす。式Ｉの化合物を、１から３０mg／kg ｂｉｄで経口投与することにより処置した動物において、移植片生存の増加が得られる。
【０１１９】
本発明の化合物は、従って、ＺＡＰ−７０阻害および／またはＳｙｋ阻害が役割を演ずる障害または疾患、例えばＴリンパ球、Ｂリンパ球、肥満細胞および／または好酸球が介在する疾患または障害、臓器または組織同種もしくは異種移植片の例えば急性または慢性拒絶反応、アテローム性動脈硬化症、血管形成術のような血管傷害による血管閉塞、再狭窄、線維症(とりわけ肺であるが、腎線維症のような他のタイプの線維症も)、血管新生、高血圧、心不全、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病または筋萎縮性側索硬化症のようなＣＮＳ疾患、癌、ＡＩＤＳ、敗血症性ショックまたは成人呼吸窮迫症候群のような感染性疾患、虚血／再潅流傷害、例えば心筋梗塞、卒中、腸虚血、腎不全または出血性ショック、または外傷性ショックの予防または処置に有用である。本発明の化合物はまた急性または慢性炎症性疾患または障害または自己免疫性疾患、例えばサルコイドーシス、類繊維肺(肺線維症)、特発性間質性肺炎、喘息、内因性喘息、外因性喘息、塵埃喘息、特に慢性または難治性喘息(例えば遅発性喘息および気道過敏症)のような状態を含む閉塞性気道疾患、気管支喘息を含む気管支炎、小児喘息、リウマチ性関節炎、骨関節症、全身性エリテマトーデス、ネフローゼ症候群、狼瘡、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病およびその合併症、II型成人発症糖尿病、ブドウ膜炎、ネフローゼ症候群、ステロイド依存性およびステロイド耐性ネフローゼ、掌蹠膿疱症、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性湿疹(アトピー性皮膚炎)、アレルギー性接触性皮膚炎、刺激性接触性皮膚炎およびさらなる湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、アクネ、円形脱毛症、好酸球性筋膜炎、アテローム性動脈硬化症、結膜炎、角結膜炎、角膜炎、春季結膜炎、ベーチェット病と関連するブドウ膜炎、疱疹性角膜炎、円錐角膜、シェーグレン症候群、角膜上皮ジストロフィー、角膜白斑、眼天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレーブス眼症、重篤な眼内炎症、ロイコトリエンＢ４−介在疾患のような粘膜もしくは血管の炎症、胃潰瘍、虚血性疾患および血栓症が原因の血管傷害、虚血性腸疾患、炎症性腸疾患(例えばクローン病または潰瘍性大腸炎)、壊死性腸炎、間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血性尿毒症症候群および糖尿病性腎症を含む腎臓疾患、多発性筋炎、ギランバレー症候群、メニエール病および神経根症から選択される神経疾患、強皮症、ウェゲナー肉芽腫およびシェーグレン症候群を含むコラーゲン疾患、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変および硬化性胆管炎を含む慢性自己免疫性肝臓疾患、部分的肝臓切除、急性肝臓壊死(例えば毒素、ウイルス性肝炎、ショックまたは無酸素による壊死)、硬変、劇症肝炎、膿疱性乾癬、ベーチェット病、活動性慢性肝炎、エバンス症候群、花粉症、特発性副甲状腺機能亢進症、アジソン病、自己免疫性萎縮性胃炎、ルポイド肝炎、尿細管間質性腎炎、膜性腎炎、またはリウマチ熱の予防または処置に有用である。
【０１２０】
式Ｉの化合物は、腫瘍、例えば乳癌、尿生殖器癌、肺癌、消化器癌、類表皮癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、神経芽腫、頭頚部癌または膀胱癌、または広い意味で腎臓、脳もしくは胃の癌；特に(ｉ)乳房腫瘍；類表皮腫瘍、例えば類表皮頭頚部腫瘍または口腔腫瘍；肺腫瘍、例えば小細胞または非小細胞肺腫瘍；消化器腫瘍、例えば、結腸直腸腫瘍；または尿生殖器腫瘍、例えば、前立腺腫瘍(とりわけホルモン難治性前立腺腫瘍)；または(ii)他の化学療法剤での処置に難治性の増殖性疾患；または(iii)多剤耐性のために他の化学療法剤での処置に難治性の腫瘍の処置にも有効である。それらはまた血液およびリンパ系の腫瘍(例えばホジキン疾患、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、悪性免疫増殖性疾患、多発性骨髄腫および悪性血漿細胞新生物、リンパ性白血病、急性または慢性骨髄性白血病、急性または慢性リンパ性白血病、単細胞性白血病、特異的細胞系の白血病、他のおよび非特異的細胞系の白血病、リンパ、造血および関連組織の他のおよび非特異的悪性新生物、例えばびまん性大細胞型リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫または皮膚Ｔ細胞リンパ腫)、例えば急性または慢性骨髄性白血病を含む、骨髄の癌の処置にも有用である。
【０１２１】
腫瘍、腫瘍疾患、癌腫または癌を記載しているとき、また、原発臓器または組織および／または他の場所における転移も、腫瘍および／または転移の位置がどこであれ、それらに代えて、またはそれらに加えて、包含される。
【０１２２】
上記使用に関して、必要な投与量は、もちろん、投与の形態、処置すべき特定の状態および所望の効果に依存して変化する。一般に、約０.０２から２５mg／体重kgの伊知地に用量で、十分な結果が全身的に得られることが示される。大型哺乳類、例えばヒトにおける指示される量は、約０.２mgから約２ｇであり、簡便には、例えば、１日４回までの分割量で、または持続放出形で投与される。経口投与用の適当な単位投与量は、約０.１から５００mgの活性成分を含む。
【０１２３】
本発明の化合物は、任意の慣用の経路で、特に非経腸的に、例えば注射溶液または懸濁液の形で、経腸的に、例えば経口で、例えば錠剤またはカプセルの形で、局所的に、例えばローション、ジェル、軟膏またはクリームの形で、または経鼻または坐薬形で投与できる。局所投与は例えば皮膚にである。局所投与のさらなる形は、眼にである。本発明の化合物を少なくとも１個の許容される担体または希釈剤と共に含む医薬組成物は、慣用の方法で、薬学的に許容される担体または希釈剤との混合により製造し得る。
【０１２４】
式Ｉの化合物は、例えば、上記のように、遊離形または薬学的に許容される塩形で投与できる。このような塩は慣用法で製造でき、遊離化合物と同程度の活性を示す。
【０１２５】
前記によって、本発明はさらに下記を提供する：
(１)医薬として使用するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩；
(２)ＺＡＰ−７０またはＡＬＫ阻害剤として使用するための、例えば前記で明示の特定の適応症のいずれかに使用するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩；
(３)式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、１個またはそれ以上の薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、例えば前記で明示の適応症のいずれかに使用するための、医薬組成物；
(４)処置を必要とする対象における、前記で明示の特定の適応症のいずれかを処置するための方法であり、該患者に有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法；
(５)ＺＡＰ−７０またはＡＬＫ活性化が役割を演ずるかまたは関与する疾患または状態；例えば上記の通りのものの処置または予防のための医薬の製造のための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【０１２６】
式Ｉの化合物は、唯一の活性剤として、または、例えば同種または異種急性または慢性拒絶反応または炎症性もしくは自己免疫疾患の処置または予防のために、例えばアジュバントとして、他の薬剤、例えば免疫抑制性もしくは免疫調節性レジメンまたは他の抗炎症剤と共に、化学療法剤または例えば抗−ウイルス剤、例えば抗レトロウイルス剤または抗生物質のような抗感染剤と共に投与してよい。例えば、式Ｉの化合物は、カルシニューリン阻害剤、例えばシクロスポリンＡ、ＩＳＡ２４７またはＦＫ５０６；ｍＴＯＲ阻害剤、例えばラパマイシン、４０−Ｏ−(２−ヒドロキシエチル)−ラパマイシン、ＣＣＩ７７９、ＡＢＴ５７８、バイオリムス−７、バイオリムス−９、ＴＡＦＡ−９３、ＡＰ２３５７３、ＡＰ２３４６４、またはＡＰ２３８４１；免疫抑制特性を有するアスコマイシン、例えばＡＢＴ−２８１、ＡＳＭ９８１など；コルチコステロイド；カテプシンＳ阻害剤；シクロホスファミド；アザチオプリン；メトトレキサート；レフルノミド；ミゾルビン；ミコフェノール酸；ミコフェノール酸モフェチル；１５−デオキシスペルグアリンまたはその免疫抑制性同族体、類似体または誘導体；スフィンゴシン−１−ホスフェート受容体アゴニスト、例えばＦＴＹ７２０またはその類似体、例えばＹ−３６０１８；白血球受容体、例えば、ＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ８、ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８、ＣＤ２５、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ５８、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＩＣＯＳ、ＣＤ１５０(ＳＬＡＭ)、ＯＸ４０、４−１ＢＢまたはそれらのリガンド、例えばＣＤ１５４に対するモノクローナル抗体またはそれらのアンタゴニスト；他の免疫調節性化合物、例えば少なくともＣＴＬＡ４の細胞外ドメインの一部またはその変異体を有する、例えば非ＣＴＬＡ４タンパク質配列に結合したＣＴＬＡ４の細胞外ドメインの一部またはその変異体を有する組み換え結合分子、例えばＣＴＬＡ４Ｉｇ(例えばＡＴＣＣ６８６２９と命名)またはその変異体、例えばＬＥＡ２９Ｙ；接着分子阻害剤、例えばＬＦＡ−１アンタゴニスト、ＩＣＡＭ−１または−３アンタゴニスト、ＶＣＡＭ−４アンタゴニストまたはＶＬＡ−４アンタゴニスト、例えばナタリズマブ(ＡＮＴＥＧＲＥＮ(登録商標))；または抗ケモカイン抗体または抗ケモカイン受容体抗体または低分子量ケモカイン受容体アンタゴニスト、例えば抗ＭＣＰ−１抗体と組み合わせて使用できる。
【０１２７】
式Ｉの化合物はまた他の抗増殖剤と組み合わせて使用できる。このような抗増殖剤は下記を含むが、これらに限定されない：
(ｉ)アロマターゼ阻害剤、例えばステロイド、とりわけエクセメスタンおよびホルメスタンおよび、特に、非ステロイド、とりわけアミノグルテチミド、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよび、非常にとりわけ、レトロゾール；
(ii)抗エストロゲン、例えばタモキシフェン、フルヴェストラント、ラロキシフェンおよび塩酸ラロキシフェン；
(iii)トポイソメラーゼＩ阻害剤、例えばトポテカン、イリノテカン、９−ニトロカンプトテシンおよびＰＮＵ−１６６１４８に接合した巨大分子カンプトテシン(ＷＯ９９／１７８０４の化合物Ａ１)；
(iv)トポイソメラーゼII阻害剤、例えばアントラサイクリン類ドキソルビシン(リポソーム製剤、例えばCAELYX(登録商標)を含む)、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン、アントラキノン類ミトキサントロンおよびロソキサントロン、およびポドフィロトキシン類エトポシドおよびテニポシド；
(ｖ)微小管活性化剤、例えばタキサン類パクリタキセルおよびドセタキセル、ビンカアルカロイド類、例えば、ビンブラスチン、とりわけ硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、とりわけ硫酸ビンクリスチン、およびビノレルビン、ディスコデルモライドおよびエポチロン類、例えばエポチロンＢおよびＤ；
(vi)アルキル化剤、例えばシクロホスファミド、イフォスファミドおよびメルファラン；
(vii)ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；
(viii)ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤；
(ix)ＣＯＸ−２阻害剤、例えばセレコキシブ(Celebrex(登録商標))、ロフェコキシブ(Vioxx(登録商標))およびルミラコキシブ(ＣＯＸ１８９)；
(ｘ)ＭＭＰ阻害剤；
(xi)ｍＴＯＲ阻害剤；
(xii)抗新生物代謝拮抗剤、例えば５−フルオロウラシル、テガフール、カペシタビン、クラドリビン、シタラビン、リン酸フルダラビン、フルオロウリジン、ゲムシタビン、６−メルカプトプリン、ヒドロキシウレア、メトトレキサート、エダトレキサートおよびこのような化合物の塩、およびさらにＺＤ１６９４(RALTITREXEDＴＭ)、ＬＹ２３１５１４(ALIMTAＴＭ)、ＬＹ２６４６１８(LOMOTREXOLＴＭ)およびＯＧＴ７１９；
(xiii)白金化合物、例えばカルボプラチン、シスプラチンおよびオキサリプラチン；
(xiv)タンパク質キナーゼ活性を減少させる化合物およびさらなる抗血管形成化合物、例えば(ｉ)血管内皮細胞増殖因子(ＶＥＧＦ)上皮細胞増殖因子(ＥＧＦ)、ｃ−Ｓｒｃ、タンパク質キナーゼＣ、血小板由来増殖因子(ＰＤＧＦ)、Ｂｃｒ−Ａｂｌチロシンキナーゼ、ｃ−ｋｉｔ、Ｆｌｔ−３およびインシュリン様増殖因子Ｉ受容体(ＩＧＦ−ＩＲ)およびサイクリン依存性キナーゼ(ＣＤＫ)の活性を減少させる薬剤；(ii)イマチニブ、ミドスタウリン、IressaＴＭ(ＺＤ１８３９)、ＣＧＰ７５１６６、バタラニブ、ＺＤ６４７４、ＧＷ２０１６、ＣＨＩＲ−２００１３１、ＣＥＰ−７０５５／ＣＥＰ−５２１４、ＣＰ−５４７６３２およびＫＲＮ−６３３；(iii)サリドマイド(THALOMID)、セレコキシブ(Celebrex)、ＳＵ５４１６およびＺＤ６１２６；
(xv)ゴナドレリンアゴニスト、例えばアバレリックス、ゴセレリンおよびゴセレリンアセテート；
(xvi)抗アンドロゲン、例えばビカルタミド(CASODEX(登録商標))；
(xvii)ベンガミド；
(xviii)ビスホスホネート、例えばエチドロン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸；
(xix)抗増殖性抗体、例えばトラスツマブ(Herceptin(登録商標))、トラスツマブ−ＤＭ１、エルロチニブ(Tarceva(登録商標))、ベバシズマブ(Avastin(登録商標))、リツキシマブ(Rituxan(登録商標))、ＰＲＯ６４５５３(抗−ＣＤ４０)および２Ｃ４抗体；
(xx)テモゾロミド(TEMODAL(登録商標))。
【０１２８】
コード番号、一般名または商品名により同定した活性剤の構造は、標準概論“The Merck Index”の現行版またはデータベース、例えばPatents International(例えばIMS World Publications)から取り得る。
【０１２９】
前記により、本発明はさらに下記の態様を提供する：
(６)治療的有効量のａ)式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、およびｂ)第二医薬物質(該第二医薬物質は例えば前記で明示の特定の適応症のいずれかに使用するためのものである)を、例えば同時にまたは連続して併用投与することを含む、上記で定義の方法；
(７)治療的有効量のＺＡＰ−７０またはＡＬＫキナーゼ阻害剤、例えば式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、および第二医薬物質(該第二医薬物質は例えば上記の通りである)を含む、組み合わせ。
【０１３０】
ＺＡＰ−７０またはＬＡＫキナーゼ阻害剤、例えば式Ｉの化合物を、例えば、上記の通りの、他の免疫抑制剤／免疫調節剤、抗炎症剤または抗新生物剤と共に投与するとき、併用投与する薬剤または薬物の投与量は、もちろん、用いる併用薬剤もしくは薬物のタイプ、使用する具体的薬剤または薬物、または処置すべき状態などに依存して変化するであろう。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ピリミジン誘導体、その製造法、医薬としてのそれらの使用およびそれらを含む医薬組成物に関する。
【０００２】
より具体的に、本発明は、第一の局面において、遊離形または塩形の、式Ｉ
【化１】
〔式中、
Ｚは＝ＣＲ２−または＝Ｎ−であり；
Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の各々は、独立して水素；ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ８アルキル；Ｃ２−Ｃ８アルケニル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ８アルキル；ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルキル；Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル；ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル；環を所望によりヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、カルボキシまたはＣ１−Ｃ８アルコキシカルボニルで置換されていてよいアリールＣ１−Ｃ８アルキルであるか；
またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素および炭素原子と一体となって、さらにＮ、ＯおよびＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む、５から１０員ヘテロ環式環を形成するか；
またはＲ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して、ハロゲン；ハロ−Ｃ１−Ｃ８アルキル；Ｃ１−Ｃ８アルコキシ；Ｃ２−８アルケニル−オキシ；Ｃ２−８アルキニル−オキシ；ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ；シアノ−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ；ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルコキシ；Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルコキシ；Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルコキシ；アリール；アリールＣ１−Ｃ８アルコキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル；５から１０員ヘテロ環式環；ニトロ；カルボキシ；Ｃ２−Ｃ８アルコキシカルボニル；Ｃ２−Ｃ８アルキルカルボニル；−Ｎ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ８アルキル；−Ｎ(Ｒ１０)Ｒ１１；−ＣＯＮ(Ｒ１０)Ｒ１１；−ＳＯ２Ｎ(Ｒ１０)Ｒ１１；または−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−ＳＯ２Ｎ(Ｒ１０)Ｒ１１であり；ここで、Ｒ１０およびＲ１１の各々は、独立して水素；ＯＨ；Ｃ１−Ｃ８アルキル；Ｃ２−Ｃ８アルケニル；Ｃ２−Ｃ８アルケニルオキシ；ハロ−Ｃ２−Ｃ８アルケニルオキシ；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ８アルキル；Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル；ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル；ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルキル；(Ｃ１−Ｃ８アルキル)−カルボニル；所望により環をヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、カルボキシまたはＣ２−Ｃ８アルコキシカルボニルで置換されていてよいアリールＣ１−Ｃ８アルキル；または５から１０員ヘテロ環式環であるか；
またはＲ１およびＲ２は、それらが結合しているＣ原子と一体となって、アリールもしくは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む５から１０員ヘテロアリール残基を形成するか；
またはＲ１およびＲ２は、それらが結合しているＣ原子と一体となって、５から１５員非芳香属性炭素環式またはヘテロ環式残基(ここで、該ヘテロ環式残基はＮ、ＯおよびＳから選択される１個から５個のヘテロ原子を含む)を形成し；
【０００３】
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して水素；ハロゲン；シアノ；Ｃ１−Ｃ８アルキル；ハロ−Ｃ１−Ｃ８アルキル；Ｃ２−Ｃ８アルケニル；Ｃ２−Ｃ８アルキニル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ８アルキル；Ｃ５−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ８アルキルであり；そして
(Ｉ)Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の少なくとも１個が：
(ｉ)ハロゲン；または
(ii)テトラヒドロピラン−２−イルメトキシ、テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ、チアゾル−２−イルメトキシ、２−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−エトキシ、３−ピリジルメトキシまたはフェニル；または
(iii)２−ヒドロキシ−エチルアミノ、ピペラジン−１−イル、４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル、４−(２−メトキシエチル)−ピペラジン−１−イル、４−フェニル−ピペラジン−１−イルまたは４−アセチル−ピペラジン−１−イル；または
(iv)Ｃ１−Ｃ８アルキルスルファニル；または
(ｖ)Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルコキシであるか；
または
(II)Ｒ７とＲ８またはＲ８とＲ９が、各々、それらが結合している炭素原子と一体となって、：
(ａ)２個の窒素原子を含む５員ヘテロ環式環(ここで、該ヘテロ環は、ハロゲン、２−ジメチルアミノ−エチルまたは２,２,２−トリフルオロ−エチルにより置換されている)；または
(ｂ)１個の窒素原子を含む５または６員ヘテロ環式環；または
(ｃ)５から２０員ヘテロ環式残基(ここで、該ヘテロ環式残基は、１個から７個の酸素原子を含む)；
を形成し、そして(Ｉ)において２個まで、および(II)において１個までのＲ７、Ｒ８およびＲ９は水素；ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ８アルキル；Ｃ２−Ｃ８アルケニル；ハロ−Ｃ１−Ｃ８アルキル；Ｃ１−Ｃ８アルコキシ；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ８アルキル；アリールＣ１−Ｃ８アルキル；−Ｙ−Ｒ１２(ここで、Ｙは直接結合、Ｏ、Ｃ１−Ｃ８アルキレンまたは−Ｏ−(ＣＨ２)１−８−であり、そしてＲ１２はＮ、ＯおよびＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む置換または非置換５、６または７員ヘテロ環式環である)；カルボキシ；(Ｃ１−Ｃ８アルコキシ)−カルボニル；−Ｎ(Ｃ１−８アルキル)−ＣＯ−ＮＲ１０Ｒ１１；−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１；−Ｎ(Ｒ１０)(Ｒ１１)；−ＳＯ２Ｎ(Ｒ１０)Ｒ１１であるか；またはＲ７とＲ８またはＲ８とＲ９は、各々、それらが結合している炭素原子と一体となって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロアリール、または、５員または６員炭素環式環を形成するか；
または
(III)Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の各々は、独立して水素；ヒドロキシ；ハロゲン；Ｃ１−Ｃ８アルキル；Ｃ２−Ｃ８アルケニル；ハロ−Ｃ１−Ｃ８アルキル；Ｃ１−Ｃ８アルキルスルファニル；Ｃ１−Ｃ８アルコキシ；Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルコキシ；Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルコキシ；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ８アルキル；アリールＣ１−Ｃ８アルキル；−Ｙ−Ｒ１２(式中、Ｙは直接結合、Ｏ、Ｃ１−Ｃ８アルキレンまたは−Ｏ−(ＣＨ２)１−８−であり、そしてＲ１２はＮ、ＯおよびＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む置換または非置換５、６または７員ヘテロ環式環である)；カルボキシ；(Ｃ１−Ｃ８アルコキシ)−カルボニル；−Ｎ(Ｃ１−８アルキル)−ＣＯ−ＮＲ１０Ｒ１１；−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１；−Ｎ(Ｒ１０)(Ｒ１１)；−ＳＯ２Ｎ(Ｒ１０)Ｒ１１であるか；またはＲ７とＲ８またはＲ８とＲ９は、各々、それらが結合している炭素原子と一体となって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む５または６員ヘテロアリールまたはヘテロ環式残基、または、５もしくは６員炭素環式環、もしくは１個から７個の酸素原子を含む７から２０員ヘテロ環式残基を形成し；そして
【０００４】
(Ａ)Ｚは＝ＣＲ２−であり、そして
(ａ)Ｒ１およびＲ２は、それらが結合しているＣ原子と一体となって、５から１５員非芳香属性炭素環式またはヘテロ環式残基(ここで、該ヘテロ環式残基はＮ、ＯおよびＳから選択される１個から５個のヘテロ原子を含む)を形成するか；または
(ｂ)Ｒ１およびＲ２は、一体となって式−Ｃ(ＣＨ３)＝ＣＨ−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−または−Ｎ＝Ｃ(ＣＨ３)−Ｃ(ＣＨ３)＝Ｎ−を形成するか；または
(ｃ)Ｒ１およびＲ２は、一体となって、式−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−を形成し、そしてＲ３は−ＳＯ２Ｎ(Ｒ１０)Ｒ１１であるか；または
(ｄ)Ｒ２は
(ｉ)２個から５個のフッ素原子を含むフルオロ−Ｃ１−５アルコキシ；または
(ii)Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルコキシ；または
(iii)Ｃ２−Ｃ８アルケニルオキシ；または
(iv)ハロ−Ｃ２−Ｃ８アルケニルオキシ；または
(ｖ)ベンジルオキシ；または
(vi)−Ｎ(ＣＨ３)(Ｒ１３)(ここで、Ｒ１３はメチルまたはベンジルである)；または
(vii)Ｃ１−４アルコキシであるか；または
(Ｂ)Ｚは＝Ｎ−である。〕
の化合物を提供する。
【０００５】
全てのアリールはフェニルまたはナフチル、好ましくはフェニルであり得る。ヘテロアリールは、所望により、１個または２個のベンゼン環および／またはさらなるヘテロ環式環に縮合していてよい、芳香族性ヘテロ環式環、例えば５または６員芳香族性ヘテロ環式環である。
【０００６】
全てのヘテロ環式残基は、飽和または不飽和(非芳香族性)であり、所望により、１個または２個のベンゼン環および／またはさらなるヘテロ環式環に縮合していてよい、そして、所望により、例えば、環ＣまたはＮ原子(存在するとき)を、例えば、下記の通り置換されていてよい。
【０００７】
ヘテロ環式またはヘテロアリール残基の例は、例えばモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピロリジニル、ピリジル、プリニル、ピリミジニル、Ｎ−メチル−アザ−シクロヘプタン−４−イル、インドリル、インドリニル、キノリニル、イソキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロキノリニル、ベンゾチアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インダニル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、またはテトラゾリルを含む。好ましいヘテロ環式またはヘテロアリール残基は、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピロリジニル、ピリジル、Ｎ−メチル−アザ−シクロヘプタン−４−イル、チアゾリル、イミダゾリル、インドリニルまたはテトラゾリルである。
【０００８】
全てのアルキルまたはアルキル部分は、直鎖または分枝鎖であり得る。Ｃ１−８アルキルは、好ましくはＣ１−４アルキルである。Ｃ１−８アルコキシは、好ましくはＣ１−４アルコキシである。全てのアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロ環式残基、アリールまたはヘテロアリールは、特記されない限り、非置換であるか、またはハロゲン；ＯＨ；Ｃ１−Ｃ８アルキル；Ｃ１−Ｃ８アルコキシ；ニトロ；シアノ；ＣＯＯＨ；カルバモイル；Ｃ(ＮＨ２)＝ＮＯＨ；−Ｎ(Ｒ１０)Ｒ１１；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；３から７員ヘテロ環式環；フェニル；フェニル−Ｃ１−４アルキル；５または６員ヘテロアリールから選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてよい。アルキル、アルコキシまたはアルケニルが置換されているとき、置換基は好ましくは末端Ｃ原子上である。ヘテロ環式残基またはヘテロアリールが、例えば上記の通りに置換されているとき、これは、１個またはそれ以上の環炭素原子および／または存在するとき、環窒素原子上である。環窒素原子上の置換基の例は、例えばＣ１−８アルキル、カルバモイル、−Ｃ(ＮＨ２)＝ＮＯＨ、−ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ３−６シクロアルキルまたはフェニル−Ｃ１−４アルキル、好ましくはＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはフェニル−Ｃ１−４アルキル、より好ましくはＣ１−４アルキルである。
【０００９】
ハロ−アルキルまたはハロ−アルコキシは、各々、１個またはそれ以上のＨがハロゲンで置換されている、アルキルまたはアルコキシ、例えばＣＦ３または−Ｏ−ＣＦ３である。
【００１０】
好ましくは、Ｒ７としての置換アルキルまたはアルコキシは、末端Ｃ原子上を、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシまたはヘテロ環式環で置換されている、アルキルまたはアルコキシである。Ｒ１０またはＲ１１が５から１０員ヘテロ環式環であるとき、それは、例えばチアゾリルであり得る。
ハロゲンはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり得る。
【００１１】
Ｒ７とＲ８またはＲ８とＲ９が、それらが結合している炭素原子と一体となって５または６員炭素環式環を形成するとき、これは好ましくはシクロペンチルまたはシクロヘキシルであり得る。
好ましくは最大でＲ１、Ｒ２またはＲ３の１個がＣＯＮＲ１０Ｒ１１またはＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、より好ましくはＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１である。
【００１２】
式Ｉにおいて、下記の定義が独立して、集合して、または任意の組み合わせまたは下位の組み合わせで好ましい：
(ａ)Ｚが＝ＣＲ２である；
(ｂ)Ｒ０が水素；ハロゲン、例えばＣｌ；非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えばメチルまたはエチル；非置換Ｃ１−４アルコキシ、例えばメトキシ；好ましくは水素である；
(ｃ)Ｒ１が水素；ハロゲン、例えばＣｌまたはＦ；ＯＨ；Ｃ１−Ｃ８アルキル、例えばメチルまたはエチル；置換Ｃ１−８アルキル、例えば末端をＯＨ置換されているＣ１−８アルキル；−ＳＯ２Ｎ(Ｒ１０)Ｒ１１；−Ｎ(Ｃ１−４アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｃ１−４アルキル；所望により環Ｎ原子(可能であるとき)を置換されていてよい、５または６員ヘテロ環式環；Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、例えばメトキシ；アリール、例えばフェニルであるか；
またはＲ１が、Ｒ２と、かつＲ１とＲ２が結合しているＣ−原子と一体となって、５から１０員アリールまたはヘテロアリールであり、後者は１個または２個の窒素原子を含み；
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合しているＣ−原子と一体となって５から１５員非芳香族性炭素環式残基を形成するとき、これは、好ましくはシクロペンチルであり得；
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合しているＣ−原子と一体となって５から１５員非芳香族性ヘテロ環式残基を形成するとき、この残基は、好ましくは１個から５個のＯ原子をヘテロ原子として含み；該ヘテロ環式残基は、所望により、例えば４個までの置換基、例えば１個から４個のハロゲン原子、例えばＦで置換されていてよく；より好ましくはＲ１およびＲ２は、２個のＯ原子を含む５または６または７員ヘテロ環式残基の一部を形成し、例えばＲ１およびＲ２は、一体となって、式−Ｏ−(ＣＨ２)３−Ｏ−、−Ｏ−(ＣＨ２)２−Ｏ−、−Ｏ−(ＣＦ２)２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−を形成するか、またはＲ１およびＲ２は、５個のＯ原子を含む１５員ヘテロ環式残基を形成し、例えばＲ１およびＲ２は、一体となって、式−Ｏ−((ＣＨ２)２−Ｏ−)４の残基を形成し；
【００１３】
(ｄ)Ｒ２が水素；ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ８アルキル、例えばメチルまたはエチル；置換Ｃ１−８アルキル、例えば末端をＯＨ−またはＣ１−４−アルコキシで置換されているＣ１−８アルキル；Ｃ１−８アルコキシ；Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ８アルコキシ；−ＣＯＮ(Ｒ１０)Ｒ１１；−ＳＯ２Ｎ(Ｒ１０)Ｒ１１；２個から５個のフッ素原子を含むフルオロ−Ｃ１−５アルコキシ；Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルコキシ；Ｃ２−Ｃ８アルケニルオキシ；ハロ−Ｃ２−Ｃ８アルケニルオキシ；ベンジルオキシ；または−Ｎ(ＣＨ３)(Ｒ１３)(式中、Ｒ１３はメチルまたはベンジルである)であり；
Ｒ２が、上記の(III)(Ａ)(ｄ)(ｉ)に定義した通りであるとき、フルオロ−Ｃ１−５アルコキシは好ましくは−Ｏ−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＦ３または−Ｏ−(ＣＨ２)３−ＣＦ２−ＣＦ３であり；
Ｒ２が上記の(III)(Ａ)(ｄ)(ii)に定義した通りであるとき、Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルコキシは好ましくは−Ｏ−(ＣＨ２)２−Ｏ−(ＣＨ２)２−Ｏ−ＣＨ３であり；
Ｒ２が上記の(III)(Ａ)(ｄ)(iii)に定義した通りであるとき、Ｃ２−Ｃ８アルケニルオキシは好ましくはＣ２−Ｃ４アルケニルオキシ、例えばプロプ−２−エニルオキシであり；
Ｒ２が上記の(III)(Ａ)(ｄ)(iv)に定義した通りであるとき、ハロ−Ｃ２−Ｃ８アルケニルオキシは、好ましくは１個から３個のハロゲン原子、例えばＣｌまたはＦを含むハロ−Ｃ２−Ｃ４アルケニルオキシ、より好ましくはハロ−プロプ−２−エニルオキシ、例えば２−クロロプロプ−２−エニルオキシ、２−フルオロプロプ−２−エニルオキシ、１,１,２−トリフルオロプロプ−２−エニルオキシまたは２,３,３−トリフルオロプロプ−２−エニルオキシであり；
【００１４】
(ｅ)Ｒ３が水素；ハロゲン、例えばＣｌ、Ｂｒ；ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ８アルキル、例えばメチルまたはエチル；置換Ｃ１−８アルキル、例えば末端をＯＨで置換されたＣ１−８アルキル；カルボキシ；ＣＯＮＲ１０Ｒ１１；−ＳＯ２Ｎ(Ｒ１０)Ｒ１１；所望により環窒素原子(可能であるとき)を置換されていてよい、５または６員ヘテロ環式環であるか；またはＲ４と、かつＲ３およびＲ４が結合しているＮおよびＣ原子と一体となって、６員ヘテロ環式環を形成し；より好ましくはＲ３がＣＯＮＲ１０Ｒ１１またはＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、より好ましくはＳＯ２ＮＨ２であり；
【００１５】
(ｆ)Ｒ４が水素であるか；またはＲ３と、かつＲ３およびＲ４が結合しているＮおよびＣ原子と一体となって、６員ヘテロ環式環を形成し；好ましくは水素であり；
(ｇ)Ｒ５が水素；ハロゲン；Ｃ１−４アルキル；またはＣＦ３であり；
(ｈ)Ｒ６が水素であり；
(ｉ)Ｒ１０およびＲ１１の一方が、独立して、水素またはＣ１−４アルキルであり、他方が水素；Ｃ１−８−アルキル、例えば末端をＯＨ、Ｃ３−６−シクロアルキルまたはヘテロ環式環で置換された置換Ｃ１−８アルキル；Ｃ２−８アルケニル；Ｃ３−８シクロアルキル；Ｃ１−８アルコキシＣ１−４アルキル；ヒドロキシＣ１−８アルコキシＣ１−８アルキル；または５員ヘテロ環式環である。
【００１６】
上記の(Ｉ)から(III)で定義されているいずれの場合も、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９に関して、下記の定義が独立して、集合して、または任意の組み合わせまたは下位の組み合わせで好ましい(上記の好ましい定義との任意の組み合わせを含む)：
(Ｉ)(ｉ)Ｒ７またはＲ８がハロゲンであり；ハロゲンがフルオロ、クロロまたはブロモであるか；Ｒ７がメトキシであり、Ｒ８がフルオロであり、そしてＲ９が水素であるか；Ｒ７がクロロであり、Ｒ８がフルオロそしてＲ９が水素であるか；Ｒ７がトリフルオロメチルであり、Ｒ８がクロロであり、そしてＲ９が水素であるか；Ｒ７がブロモであり、そしてＲ８およびＲ９が各々水素である；
(ii)Ｒ７がテトラヒドロピラン−２−イルメトキシ、テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ、チアゾル−２−イルメトキシ、２−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−エトキシ、３−ピリジルメトキシまたはフェニルであり、そして、所望により、Ｒ８およびＲ９は各々水素であるか；Ｒ７、Ｒ８またはＲ９がテトラヒドロピラン−２−イルメトキシまたはテトラヒドロフラン−２−イルメトキシである；
(iii)Ｒ７が２−ヒドロキシ−エチルアミノであり、そして、所望によりＲ８がヒドロキシメチルであり、そしてＲ９が水素であるか；Ｒ７がピペラジン−１−イル、４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル、４−(２−メトキシエチル)−ピペラジン−１−イル、４−フェニル−ピペラジン−１−イルまたは４−アセチル−ピペラジン−１−イルであり、所望によりＲ８およびＲ９が水素である；
(iv)Ｒ８がＣ１−Ｃ８アルキルスルファニルであり；Ｃ１−Ｃ８アルキルスルファニルが例えばメチルスルファニルであり；Ｒ７がメトキシであり、Ｒ８がメチルスルファニルであり、そしてＲ９が水素である；
(ｖ)Ｒ７がＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルコキシであり；Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルコキシが、例えば２−(２−メトキシ−エトキシ)−エトキシであり；Ｒ７が２−(２−メトキシ−エトキシ)−エトキシであり、Ｒ８がメトキシまたは水素であり、そしてＲ９が水素である；
【００１７】
(II)(ａ)Ｒ８およびＲ９が、一体となって、式−Ｃ(Ｃｌ)＝Ｎ−ＮＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−Ｎ(−(ＣＨ２)２−Ｎ(ＣＨ３)２)−または−ＣＨ＝Ｎ−Ｎ(−ＣＨ２−ＣＦ３)−の残基であり、そして所望によりＲ７が水素であり；
(ｂ)Ｒ８およびＲ９が、一体となって、式−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−の残基であり、そして所望によりＲ７がメトキシである；
(ｃ)Ｒ７とＲ８またはＲ８とＲ９、好ましくはＲ８とＲ９が、それらが結合している炭素原子と一体となって下記を形成する：
(ｉ)２個の酸素原子を含む６から９員ヘテロ環式環、より好ましくは各酸素原子が、直接、Ｒ７とＲ８またはＲ８とＲ９が結合している芳香環に隣接している、例えばＲ７とＲ８またはＲ８とＲ９が、一体となって、式−Ｏ−(ＣＨ２)ｎ−Ｏ−(ここで、ｎは２、３、４または５である)の残基を形成するもの；または
(ii)ｍ個の酸素原子と２ｍ個の炭素原子(ここで、ｍは３、４または５である)を含む、ヘテロ環式環、例えばＲ７とＲ８またはＲ８とＲ９が、一体となって、式−(Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２)ｍ−１−Ｏ−の残基を形成するもの；
【００１８】
(III)Ｒ７が水素；ヒドロキシ；Ｃ１−４アルキル；置換Ｃ１−４アルキル、例えば末端をＯＨ置換されているＣ１−４アルキル；Ｃ１−８アルコキシ；例えば末端をＯＨ、Ｃ１−４アルコキシまたはヘテロ環式環で置換されている、置換Ｃ１−８アルコキシ；ＮＲ１０Ｒ１１；−ＳＯ２Ｎ(Ｒ１０)Ｒ１１；−Ｙ−Ｒ１２；ＣＦ３であるか；またはＲ７が、Ｒ８と、かつＲ７およびＲ８が結合しているＣ−原子と一体となって、例えば−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｎ＝Ｎ−または−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−で架橋されている、５員ヘテロアリール残基を形成し；
Ｒ８が水素；ヒドロキシ；Ｃ１−４アルコキシ；Ｃ１−４アルキル；カルボキシ；所望により、環ＣまたはＮ原子を置換されている、５または６員ヘテロ環式環；Ｎ(Ｃ１−４アルキル)−ＣＯ−ＮＲ１０Ｒ１１；ＮＲ１０Ｒ１１であるか；またはＲ７またはＲ９と、かつＲ７とＲ８またはＲ８とＲ９が各々結合しているＣ−原子と一体となって、例えば−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｎ＝Ｎ−または−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−で架橋されている、５員ヘテロアリール残基を形成し；
Ｒ９が水素；Ｃ１−４アルコキシ；ＮＲ１０Ｒ１１であるか；またはＲ８と、かつ、Ｒ８およびＲ９が結合しているＣ原子と一体となって、例えば−ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｎ＝Ｎ−または−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−で架橋されている、５員ヘテロアリールを形成する。
【００１９】
本発明の好ましい態様によって、Ｒ３がＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１である。好ましくはＺが＝ＣＲ２である。Ｒ２が、好ましくはＣ１−４アルコキシである。より具体的に、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の１個がＮＲ１０Ｒ１１であり、他のうちの１個がＨ、ハロゲン、ＣＯＯＨ、ＣＦ３またはＣ１−４アルキルである。３番目の置換基は、好ましくはＨである。あるいは、Ｒ７とＲ８またはＲ８とＲ９が、各々、それらが結合している炭素原子と一体となって、１個、２個または３個のヘテロ原子を含む、５または６員ヘテロアリールまたはヘテロ環式残基を形成する。
【００２０】
本発明の別の態様によって、Ｒ３がＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｚが＝ＣＲ２であり、そしてＲ１およびＲ２が、それらが結合しているＣ原子と一体となって、１個から５個までのＯ原子を含む５から１５員ヘテロ環式残基を形成する。好ましくはＲ１およびＲ２は、２個のＯ原子を含む５または６または７員ヘテロ環式残基の一部を形成し、例えばＲ１およびＲ２は、一体となって、式−Ｏ−(ＣＨ２)ｎ−Ｏ−(ここで、ｎは２、３、４または５である)、例えば−Ｏ−(ＣＨ２)３−Ｏ−、−Ｏ−(ＣＨ２)２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、または−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−または−Ｏ−(ＣＦ２)２−Ｏ−の残基を形成する。Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の各々は、(III)で定義の意味を有する。より具体的に、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の１個がＮＲ１０Ｒ１１であり、他の２個のうち１個がＨ、ハロゲン、ＣＯＯＨ、ＣＦ３またはＣ１−４アルキルである。３番目の置換基が好ましくはＨである。
【００２１】
本発明の化合物は、遊離形または塩形、例えば例えば有機または無機酸、例えばトリフルオロ酢酸または塩酸との酸付加塩、またはそれがカルボキシ基を含むとき、例えば塩基と得られる塩、例えばナトリウム、カリウム、または置換または非置換アンモニウム塩のようなアルカリ塩として存在できる。
【００２２】
本発明はまた式Ｉの化合物の製造法であり、
ａ)式II
【化２】
〔式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は上記で定義の通りであり、そしてＸは脱離基、好ましくはクロライド、ブロマイドまたはアイオダイドのようなハロゲン、またはメチルスルファニルである。〕
の化合物と、式III
【化３】
〔式中、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、およびＺは上記で定義の通りである。〕
の化合物を反応させるか；または
【００２３】
ｂ)式IV
【化４】
〔式中、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＺは上記で定義の通りであり、そしてＹは脱離基、好ましくはクロライド、ブロマイドまたはアイオダイドのようなハロゲン、またはメチルスルファニルである。〕
の化合物と、式Ｖ
【化５】
〔式中、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は上記で定義の通りである。〕
の化合物を反応させ；
そして、得られた式Ｉの化合物を遊離形でまたは塩形で回収し、そして、必要であれば、遊離形で得られた式Ｉの化合物を所望の塩形に変換するか、または、その逆を行うことを含む、方法も提供する。
【００２４】
本方法は、当分野で既知の方法に従い、例えば後記の実施例に記載の通りに行い得る。Ｒ９が−ＮＲ１０Ｒ１１(ここで、Ｒ１０およびＲ１１の少なくとも１個がＨである)であるか、これを含むとき、Ｒ９が保護基、例えば慣用のアミノ保護基である、式Ｖの化合物を使用することが好ましい。このような保護基が存在するならば、これを合成の最後に除去する。
【００２５】
出発物質として使用する式IIの化合物は、対応する式IIａ
【化６】
〔式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は上記で定義の通りであり、そしてＸａはヒドロキシである。〕
の化合物を、例えば既知の方法を使用して、例えば実施例１に記載の通りに、式IIの化合物に変換することにより、得ることができる。
【００２６】
出発物質として使用する式IIａの化合物は、式VI
【化７】
〔式中、Ｒ５、Ｒ６、ＸａおよびＹは上記で定義の通りである。〕
の化合物と、上記で定義の式Ｖの化合物を反応させることにより、得ることができる。
【００２７】
出発物質として使用する式IVの化合物は、上記で定義の式IIIの化合物と、式VII
【化８】
〔式中、Ｒ５およびＲ６は上記で定義の通りであり、そしてＹは上記で定義の通りの脱離基、好ましくはクロライドである。〕
の化合物を反応させることにより、得ることができる。
【００２８】
式IV、ＶおよびVIの化合物は既知であるか、または既知の方法、実施例に記載の方法またはそれらに準じた方法により製造できる。
【００２９】
Ｒ３が−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１である化合物の製造は、例えば３種の異なる経路を通って、例えばｉ)ＣｌＳＯ２Ｎ＝Ｃ＝Ｏとの反応により、(ii)ＢｕＬｉとの反応により、または(iii)ジアゾニウム塩の形成により、行い得る。
【００３０】
本発明によって、式IIIａ
【化９】
〔式中、Ｒ’は−ＳＯ２−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ(ＣＨ３)２であり、Ｒ”はＯＨ、ハロ−Ｃ１−Ｃ８アルキル；Ｃ１−Ｃ８アルコキシ；Ｃ２−８アルケニル−オキシ；Ｃ２−８アルキニル−オキシ；ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ；ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルコキシ；Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルコキシ；Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルコキシ；アリール；アリールＣ１−Ｃ８アルコキシ；カルボキシ；Ｃ２−Ｃ８アルコキシカルボニル；Ｃ２−Ｃ８アルキルカルボニルである。〕
の化合物は、新規であり、また本発明の一部を成す。それは、式IIの化合物の製造のための中間体として有用である。
【００３１】
下記実施例は本発明を、限定することなく、説明する。
下記略語を用いる：
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＭＳ＝エレクトロスプレー質量分析により測定した分子イオン(例えばＭ＋Ｈ１＋)；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＴＢＭＥ＝ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル。
【００３２】
実施例１：６−[２−(３,４,５−トリメトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−５−スルホン酸アミド
【化１０】
Ａ：(４−クロロ−ピリミジン−２−イル)−(３,４,５−トリメトキシ−フェニル)−アミン
３,４,５−トリメトキシ−フェニルアミン(１０ｇ、５４.６mmol)および２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−オール(７.７６ｇ、５４.６mmol)を混合し、１５０℃で２時間加熱し、そうすると、混合物が融解する。発生したガスを次亜塩素酸ナトリウム溶液に吸収させる。残った残渣をアセトニトリル(３００ml)に懸濁させる。ＰＯＣｌ３(１０.８ml、１１７mmol)および４Ｎ ＨＣｌのジオキサン(３５.２ml、１４０mmol)溶液を添加し、混合物を９０℃で反応が終了するまで加熱する。混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。残渣をメタノールから結晶化させて、(４−クロロ−ピリミジン−２−イル)−(３,４,５−トリメトキシ−フェニル)−アミンを得る。
【００３３】
Ｂ：６−アミノ−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−５−スルホン酸アミド
窒素雰囲気下、２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルアミン(５.０ｇ、３３.０mmol)を、クロルスルホニルイソシアネート(３.１４ml、３６.３mmol)のニトロエタン(７５ml)溶液に、−５５から−４９℃の温度で滴下する。冷却浴を外し、混合物を０℃に温め、そこで塩化アルミニウム(５.２７ｇ、３９.６mmol)を添加する。混合物を１２０℃で３０分加熱すると、透明褐色溶液が形成され、それを室温に冷却し、氷に注ぐ。濾過後、氷水およびジエチルエーテルで洗浄し、沈殿を回収する。
【００３４】
２ｇの上記沈殿物を６０ml ５０％Ｈ２ＳＯ４に溶解し、暗色懸濁液を形成し、それを１３０℃で２時間熱する。２時間後、混合物は透明な暗色溶液となる。室温に冷却後、透明暗色溶液を氷に注ぐ。冷却したＮａＯＨの４０％水性溶液により、ｐＨを１３とする。水性層を数回酢酸エチルで抽出し、水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して褐色固体を得て、それは異性体の１０：１混合物(望ましいもの対望ましくないもの)である。異性体混合物を、シクロヘキサン／酢酸エチル(５０：５０ｖ／ｖ)を使用したシリカゲルクロマトグラフィーで分離し、６−アミノ−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−５−スルホン酸アミドを白色固体として得る。
【００３５】
Ｃ：６−[２−(３,４,５−トリメトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−５−スルホン酸アミド
６−アミノ−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−５−スルホン酸アミド(８７mg、０.３８mmol)および(４−クロロ−ピリミジン−２−イル)−(３,４,５−トリメトキシ−フェニル)−アミン(１１２mg、０.３８mmol)をジオキサン(１.３ml)に溶解する。混合物を１２０℃で１時間加熱する。反応混合物を、異なる溶媒混合物を使用したシリカゲルクロマトグラフィーの繰り返しにより精製し、６−[２−(３,４,５−トリメトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−５−スルホン酸アミドを得る。
ＭＳ(ＥＳＩ)：４９０[Ｍ＋Ｈ]＋
【００３６】
実施例２：５−[２−(３,４−ジメトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−ベンゾ[１,３]ジオキソール−４−スルホン酸アミド
【化１１】
Ａ：(４−クロロ−ピリミジン−２−イル)−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−アミン
(４−クロロ−ピリミジン−２−イル)−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−アミンを、実施例１工程Ａに記載の通り、３,４−ジメトキシ−フェニルアミンを３,４,５−トリメトキシ−フェニルアミンの代わりに使用して製造する。
【００３７】
Ｂ：２−アリルオキシ−６−アミノ−ベンゼンスルホンアミド
１,３−ベンゾジオキソル−５−アミン(１０ｇ、７３mmol)の２００ml Ｅｔ２Ｏおよび１００ml ＴＨＦ溶液中に、ＮＥｔ３(１２.３ml、８７.６mmol)を添加する。反応混合物を０℃に冷却し、塩化ピバロイル(１０.５ml、８７.６mmol)のＴＨＦ溶液を添加する。１時間、２５℃で撹拌後、氷水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、続いて乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、揮発物を蒸発させ、結晶化(ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン)し、それによりＮ−ベンゾ[１,３]ジオキソル−５−イル−２,２−ジメチル−プロピオンアミドを得る。
【００３８】
Ｎ−ベンゾ[１,３]ジオキソル−５−イル−２,２−ジメチル−プロピオンアミド(１.８ｇ、８.０mmol)の乾燥ＴＨＦ(２０ml)溶液に、ｎ−ブチルリチウム(２０ml、ヘキサン中１.６Ｍ、３２mmol)を５分以内に、−６０から−４５℃で添加する(アルゴン)。１時間、５℃で撹拌後、溶液を−６０℃に冷却し、ＳＯ２(１.８ｇ、３５mmol)の乾燥エーテル(２０ml)溶液を添加する。混合物をゆっくり０℃に温め、３０分撹拌し、過剰のジエチルエーテルに注ぐ。沈殿を濾過により回収し、エーテルで洗浄する。この沈殿(４.０ｇ)を水(４０ml)に溶解する。ＮａＯＡｃ(５.６ｇ、７０mmol)の添加後、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸(３.８ｇ、３５mmol)を添加する。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、沈殿を濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥させて、２,２−ジメチル−Ｎ−(４−スルファモイル−ベンゾ[１,３]ジオキソル−５−イル)−プロピオンアミドを得る。
【００３９】
２,２−ジメチル−Ｎ−(４−スルファモイル−ベンゾ[１,３]ジオキソル−５−イル)−プロピオンアミド(８００mg、２.７mmol)の１,２−ジメトキシエタン(１５ml)および濃ＨＣｌ(１５ml)の溶液を９０℃で５時間撹拌する。ｐＨを１０に調整し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、続いて乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、揮発物を蒸発させ、結晶化(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ)し、それにより５−アミノ−ベンゾ[１,３]ジオキソール−４−スルホン酸アミドを得る。
【００４０】
Ｃ：５−[２−(３,４−ジメトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−ベンゾ[１,３]ジオキソール−４−スルホン酸アミド
５−[２−(３,４−ジメトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−ベンゾ[１,３]ジオキソール−４−スルホン酸アミドを、実施例１工程Ｃに記載の通り、４−クロロ−ピリミジン−２−イル)−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−アミンおよび５−アミノ−ベンゾ[１,３]ジオキソール−４−スルホン酸アミドを使用して製造する。
ＭＳ(ＥＳＩ)：４４６.１[Ｍ＋Ｈ]＋、４４４.１[Ｍ−Ｈ]＋。
【００４１】
実施例３：５−[２−(３,４,５−トリメトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−インダン−４−スルホン酸アミド
【化１２】
Ａ：(４−クロロ−ピリミジン−２−イル)−(３,４,５−トリメトキシ−フェニル)−アミン
実施例１、工程Ａに記載の通り。
【００４２】
Ｂ：５−アミノ−インダン−４−スルホン酸アミド
５−アミノ−インダン−４−スルホン酸アミドを、実施例１工程Ｂに記載の通り、出発物質としてインダン−５−イルアミンを２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルアミンの代わりに使用して製造する。
【００４３】
Ｃ：５−[２−(３,４,５−トリメトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−インダン−４−スルホン酸アミド
(４−クロロ−ピリミジン−２−イル)−(３,４,５−トリメトキシ−フェニル)−アミン(２４０mg、０.８１mmol)および５−アミノ−インダン−４−スルホン酸アミド(１９０mg、０.８９mmol)をイソプロパノール(１５ml)に懸濁させる。濃ＨＣｌ(１.５ml)を添加する。混合物を環流温度で１時間加熱する。反応混合物を酢酸エチル(３００ml)および水(１００ml)に分配する。ＮａＨＣＯ３を添加して、ｐＨを塩基性とする。層を分離する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させる。残渣を酢酸エチルから結晶化させ、５−[２−(３,４,５−トリメトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−インダン−４−スルホン酸アミドを得る。
ＭＳ(ＥＳＩ)：４７２[(Ｍ＋Ｈ]＋
【００４４】
実施例４：２−(ジメチル−アミノ)−６−[２−(３,４,５−トリメトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−ベンゼンスルホンアミド
【化１３】
Ａ：(４−クロロ−ピリミジン−２−イル)−(３,４,５−トリメトキシ−フェニル)−アミン
実施例１、工程Ａに記載の通り。
【００４５】
Ｂ：２−アミノ−６−ジメチルアミノ−ベンゼンスルホンアミド
フェニル−メタンチオール(１２.０ml、１００mmol)を、１,２−ジクロロ−ニトロベンゼン(２３.０ｇ、１２０mmol)、Ｂｕ４ＮＨＳＯ４(１.０ｇ)、ＣＨ２Ｃｌ２(２５０ml)およびＮａＯＨ(３０％、６０ml)の混合物に滴下し、混合物を２５℃で１６時間撹拌する。水を添加し、有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。溶媒を除去して、オレンジ色油状物を得、それをＡｃＯＨ(９０％、５００ml)に溶解する。Ｃｌ２ガスを、完全に消費されるまで溶液を通してバブリングする。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーに付す(ＳｉＯ２、ＴＢＭＥ／シクロヘキサン１：４→ＴＢＭＥ)。得られた固体を、ＮＨ４ＯＨおよびエタノール(１：１、１５０ml)の混合物に少しずつ添加し、混合物を２時間、２５℃で撹拌する。水を添加し、得られた沈殿を濾取する。２−クロロ−６−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドを無色固体として単離する。
【００４６】
２−クロロ−６−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド(５００mg、２.１０mmol)、ＤＭＳＯ(３ml)、ジエチルアミン(ＴＨＦ中２Ｍ溶液、１０ml)、Ｂｕ４ＮＨＳＯ４(３４mg、０.１mmol)およびＫＦ(５８mg、１.０mmol)の混合物を、オートクレーブで７０℃で１６時間加熱する。混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーに付し(ＳｉＯ２、ＴＢＭＥ／シクロヘキサン１：９→ＴＢＭＥ)、２−ジメチルアミノ−６−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドを無色固体として得る。
【００４７】
２−ジメチルアミノ−６−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド(７５３mg、３.０７mmol)、Ｐｄ(１０％)炭(１００mg)およびメタノール(２５ml)の混合物を、２５℃で２時間水素化する。Ｐｄを濾過により除去し、溶媒を蒸発させ、残渣をＴＢＭＥ／シクロヘキサンから結晶化して、２−アミノ−６−ジメチルアミノ−ベンゼンスルホンアミドを無色固体として得る。
【００４８】
Ｃ：２−(ジメチル−アミノ)−６−[２−(３,４,５−トリメトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−ベンゼンスルホンアミド
２−(ジメチル−アミノ)−６−[２−(３,４,５−トリメトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−ベンゼンスルホンアミドを、実施例１工程Ｃに記載の通り、４−クロロ−ピリミジン−２−イル)−(３,４,５−トリメトキシ−フェニル)−アミン(実施例１工程Ａ)および２−アミノ−６−ジメチルアミノ−ベンゼンスルホンアミドを使用して製造する。
ＭＳ(ＥＳＩ)：４７５[Ｍ＋Ｈ＋]＋
【００４９】
実施例５：２−アリルオキシ−６−[２−(３,４−ジメトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−ベンゼンスルホンアミド
【化１４】
Ａ：(４−クロロ−ピリミジン−２−イル)−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−アミン
(４−クロロ−ピリミジン−２−イル)−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−アミンを、実施例１工程Ａに記載の通り、３,４−ジメトキシ−フェニルアミンを３,４,５−トリメトキシ−フェニルアミンの代わりに使用して製造する。
【００５０】
Ｂ：２−アリルオキシ−６−アミノ−ベンゼンスルホンアミド
３−アミノ−フェノール(６０ｇ、６.５５mol)の２Ｎ ＮａＯＨ(１ｌ)溶液に、１０℃に冷却し、塩化ピバロイル(６８ml、０.５５mol)のトルエン(２００ml)溶液を１時間以内に添加する。１５時間、２５℃で撹拌後、混合物を０℃に冷却し、濃ＨＣｌでｐＨ１に酸性化する。ＥｔＯＡｃで抽出し、水、１０％ＮａＨＣＯ３、水および塩水で洗浄し、続いて乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、揮発物を蒸発させ、結晶化(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)し、Ｎ−(３−ヒドロキシ−フェニル)−２,２−ジメチル−プロピオンアミドを得る。
【００５１】
Ｎ−(３−ヒドロキシ−フェニル)−２,２−ジメチル−プロピオンアミド(４９ｇ、０.２５４mol)のジクロロメタン(１ｌ)溶液をジヒドロピラン(６６ml、０.７６２mol)およびピリジニウムｐ−トルエンスルホネート(９５７mg、３.８mmol)で処理する。６日間、２５℃で撹拌した後、溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化し、２,２−ジメチル−Ｎ−[３−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−フェニル]−プロピオンアミドを得る。
【００５２】
２,２−ジメチル−Ｎ−[３−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−フェニル]−プロピオンアミド(５７.７ｇ、２０８mmol)の乾燥ＴＨＦ(５００ml)溶液に、ｎ−ブチルリチウム(３２５ml、ヘキサン中１.６Ｍ、５２１mmol)を、５分以内に、−５５から−２０℃で添加する(アルゴン)。１時間撹拌後、乾燥エーテル(４００ml)、続いて液体ＳＯ２(１００ｇ)を−５５℃で添加する。混合物をゆっくり２５℃に温め、過剰のジエチルに注ぐ。沈殿を濾過により回収し、エーテルで洗浄する。この沈殿(８４ｇ)を水(４４０ml)に溶解する。ＮａＯＡｃ(８５.５ｇ、１.０４mol)の添加および１５℃への冷却後、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸(５８.８ｇ、０.５２mol)を、２０分以内に、温度を２０℃以下に保ちながら少しずつ添加する。２５°で１５時間撹拌し、続いてＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させる。クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ、種々の比率)により、２,２−ジメチル−Ｎ−[２−スルファモイル−３−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−フェニル]−プロピオンアミドおよびＮ−(３−ヒドロキシ−２−スルファモイル−フェニル)−２,２−ジメチル−プロピオンアミドを得る(下記、テトラヒドロピラニルオキシの開裂参照)。
【００５３】
２,２−ジメチル−Ｎ−[２−スルファモイル−３−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−フェニル]−プロピオンアミド(２１.９ｇ、６１.５mmol)のメタノール(２２０ml)溶液に、メタンスルホン酸(１１ml)のメタノール(１０ml)溶液を、４分以内に、２５℃で添加する。１時間撹拌後、溶媒を除去する。残渣を水およびＥｔＯＡｃに分配する。水、１０％ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄し、乾燥させた(Ｎａ２ＳＯ４)有機相を蒸発させた後、Ｎ−(３−ヒドロキシ−２−スルファモイル−フェニル)−２,２−ジメチル−プロピオンアミドを得る。
【００５４】
Ｎ−(３−ヒドロキシ−２−スルファモイル−フェニル)−２,２−ジメチル−プロピオンアミド(１５.２ｇ、５５.９mmol)およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(９.７ml、７２.６mmol)のＤＭＦ(６５ml)溶液を、６０℃で１時間撹拌する。揮発物を減圧下蒸発させる。ジクロロメタン(シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：１)に溶解させた残渣(２１.８ｇ)のクロマトグラフィーにより、Ｎ−(２−｛[１−ジメチルアミノ−メト−(Ｅ)−イリデン]−スルファモイル｝−３−ヒドロキシ−フェニル)−２,２−ジメチル−プロピオンアミドを得る。
【００５５】
Ｎ−(２−｛[１−ジメチルアミノ−メト−(Ｅ)−イリデン]−スルファモイル｝−３−ヒドロキシ−フェニル)−２,２−ジメチル−プロピオンアミド(６００mg、１.８４mmol)のＤＭＦ(４ml)溶液を、７０℃で臭化アリル(２１７μl、２.５７mmol)およびＫ２ＣＯ３(３８０mg)で４５分、撹拌しながら処置する。溶媒の蒸発後、残渣を水およびＥｔＯＡｃに分配する。有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させて、Ｎ−(３−アリルオキシ−２−｛[１−ジメチルアミノ−メト−(Ｅ)−イリデン]−スルファモイル｝−フェニル)−２,２−ジメチル−プロピオンアミドを得る。
【００５６】
Ｎ−(３−アリルオキシ−２−｛[１−ジメチルアミノ−メト−(Ｅ)−イリデン]−スルファモイル｝−フェニル)−２,２−ジメチル−プロピオンアミド(３８７mg、１.０５mmol)のエタノール(１２ml)溶液および１２滴の濃ＨＣｌ(約０.２ml)を３６時間環流する。溶媒の蒸発後、残渣をアンモニア(ｐＨ１０から１１)およびＥｔＯＡｃに分配する。有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させる。クロマトグラフィー(シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２：１)により、幾分かのＮ−(３−アリルオキシ−２−スルファモイル−フェニル)−２,２−ジメチル−プロピオンアミドを含むＮ−(３−アリルオキシ−２−スルファモイル−フェニル)−２,２−ジメチル−プロピオンアミドを得る。この物質をエタノール(２０ml)および濃ＨＣｌ(２ml)で３０時間、環流温度で処理し、上記の通り後処理して、Ｎ−(３−アリルオキシ−２−スルファモイル−フェニル)−２,２−ジメチル−プロピオンアミドを得る。
【００５７】
Ｃ：２−アリルオキシ−６−[２−(３,４−ジメトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−ベンゼンスルホンアミド
６−アリルオキシ−２−アミノフェニル−スルホンアミド(３８mg、０.１６６mmol)および４−クロロ−２−(３,４−ジメトキシ−フェニルアミノ)ピリミジン(４４.２mg、０.１６６mmol)の２−プロパノール(５ml)および１Ｎ ＨＣｌ(３３３μl)溶液を、１０５分環流する。反応混合物をアンモニア(ｐＨ１０−１１)およびＥｔＯＡｃに分配する。有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮する。エーテル／ヘキサンでの沈殿により、所望の２−アリルオキシ−６−[２−(３,４−ジメトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−ベンゼンスルホンアミドを得る。
ＭＳ(ＥＳＩ)：４５８([Ｍ＋Ｈ]＋)、４５６([Ｍ−Ｈ]＋)。
【００５８】
実施例６：２−[２−(３,４−ジメトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−６−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド
【化１５】
Ａ：(４−クロロ−ピリミジン−２−イル)−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−アミン
(４−クロロ−ピリミジン−２−イル)−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−アミンを、実施例１工程Ａに記載の通り、３,４−ジメトキシ−フェニルアミンを３,４,５−トリメトキシ−フェニルアミンの代わりに使用して、製造する。
【００５９】
Ｂ：２−アミノ−６−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド
３−トリフルオロメトキシニトロベンゼン(４.０ｇ、２０mmol)のＤＭＳＯ(６０ml)溶液に、トリメチルヒドラジニウムアイオダイド(４.４ｇ、２２mmol)を添加し、０℃に冷却する。ＫＯｔ−Ｂｕを少しずつ添加する。４時間、２５℃で撹拌後、氷水を添加し、ＨＣｌ溶液でｐＨを２−３に調整し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、続いて乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、溶媒を蒸発させる。クロマトグラフィー(シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン＝１：１)により、２−ニトロ−６−トリフルオロメトキシ−フェニルアミンを得る。
【００６０】
２−ニトロ−６−トリフルオロメトキシ−フェニルアミン(１.０ｇ、４.５mmol)をＡｃＯＨ(１ml)に溶解し、濃ＨＣｌ(１０ml)に添加する。混合物を０℃に冷却し、水(１ml)に溶解したＮａＮＯ２を添加し、次いで溶液を３０分撹拌する。濾過後、溶液を５℃で、ＳＯ２およびＣｕＣｌ２(１８０mg、１.２mmol)で飽和させたＡｃＯＨ(４.５ml)の水(０.３ml)中のエマルジョンに添加する。１時間撹拌後、水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、続いて乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、溶媒を蒸発させる。残渣をアセトニトリル(３ml)に溶解し、濃ＮＨ３(２０ml)の溶液に添加する。２時間撹拌後、アセトニトリルを除去し、残渣をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、溶媒を蒸発させる。クロマトグラフィー(シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９５：５)により、２−ニトロ−６−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミドを得る。
【００６１】
２−ニトロ−６−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド(３００mg、１.０mmol)、Ｐｄ(１０％)炭(６０mg)、メタノール(２０ml)および水(１ml)の混合物を、２５℃で３時間水素化する。Ｐｄを濾過により除去し、溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテル／ヘキサンから結晶化させて、２−アミノ−６−ジメチルアミノ−ベンゼンスルホンアミドを得る。
【００６２】
Ｃ：２−[２−(３,４−ジメトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−６−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド
２−[２−(３,４−ジメトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−６−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミドを、実施例１工程Ｃに記載の通り、４−クロロ−ピリミジン−２−イル)−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−アミンおよび２−アミノ−６−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミドを使用して製造する。
ＭＳ(ＥＳＩ)：４８６[Ｍ＋Ｈ]＋。
【００６３】
実施例７：６−｛２−[３−(２−メトキシ−エチルアミノ)−４−メチル−フェニルアミノ]−ピリミジン−４−イルアミノ｝−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−５−スルホン酸アミド
【化１６】
６−(２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ)−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−５−スルホン酸アミド(１５１mg、０.４４mM)およびＮ＊３＊−(２−メトキシ−エチル)−４−メチル−ベンゼン−１,３−ジアミン(７２mg、０.４０mM)をジオキサン(１.１ml)に懸濁する。１Ｎ ＨＣｌ(１.１ml)を添加し、溶液を９０℃で６時間加熱する。室温に冷却後、飽和ＮａＨＣＯ３−溶液および酢酸エチルを添加し、層を分離し、水性相を数回酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、および溶媒を真空で除去する。クロマトグラフィー(酢酸エチル)後、純粋生成物を白色結晶として得る、ＭＨ＋＝４８７。
【００６４】
実施例７の化合物の製造における基礎的要素として使用するＮ＊３＊−(２−メトキシ−エチル)−４−メチル−ベンゼン−１,３−ジアミンは、下記の通り得ることができる：
【化１７】
Ｋ３ＰＯ４(２.１３ｇ、１０mM)、３−ブロモ−４−メチルアニリン(９３０mg、５mM)、ＣｕＩ(５０mg、０.２５mM)およびＮ,Ｎ−ジエチル−２−ヒドロキシ−ベンズアミドを混合し、アルゴンでパージしたオートクレーブに入れる。２−メトキシエチルアミン(３.７５ｇ、５０mM)を添加し、オートクレーブを９０℃で３日間加熱する。室温に冷却後、Ｈ２Ｏ(５０ml)、ＮＨ４ＯＨ(２.５ml)および酢酸エチル(５０ml)を添加し、層を分離する。水性相を数回酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空で除去する。クロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル＝４：２)後、純粋生成物を褐色油状物として得る、ＭＨ＋＝１８１。
【００６５】
さらなる本発明の化合物の合成に有用なモノメチル化アニリン基礎的要素を、下記の通り製造し得る：
２,Ｎ−ジメチル−ベンゼン−１,３−ジアミン
【化１８】
ＮａＨ(７２０mg、１６.５mM)を、２−メチル−３−ニトロアニリン(２.２８ｇ、１５mM)のＴＨＦ(１０mL)溶液に添加する。室温で５０分撹拌後、ヨウ化メチル(４.８６ｇ、３３mM)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌する。Ｈ２Ｏおよび酢酸エチルを添加し、層を分離し、水性層を数回酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。溶媒を真空で除去し、残渣をクロマトグラフィー(シクロヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２＝４：３)により精製し、メチル化生成物を黄色結晶として得る、ＭＨ＋＝１６７。
【００６６】
アルゴン雰囲気下、上記結晶をエタノール(１５ml)に溶解し、Ｐｄ／Ｃ(８５mg、１０％)および水素化ホウ素ナトリウム(３８７mg、１０.２mM)を添加し、反応混合物を３.５時間、室温で撹拌する。セライトを通した濾過および溶媒の真空での除去後、残渣をＨ２Ｏおよび酢酸エチルに溶解する。層を分離し、水性相を数回酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、および溶媒を真空で除去する。２,Ｎ−ジメチル−ベンゼン−１,３−ジアミンを、黒色油状物として得る、ＭＨ＋＝１３６。
【００６７】
式Ｘ１
【化１９】
〔式中、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１４は、表１に定義の通りである。〕の化合物を、上記方法の１つに従うが、適当な出発物質を使用して、製造できる。
【００６８】
【表１】
【表２】
【表３】
【００６９】
式Ｘ２
【化２０】
〔式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１４は、表２に定義の通りである。〕の化合物を、上記方法の１つに従うが、適当な出発物質を使用して、製造できる。
【００７０】
【表４】
【００７１】
式Ｘ３
【化２１】
〔式中、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、表３に定義の通りである。〕の化合物を、上記方法に従うが、適当な出発物質を使用して、製造できる。
【００７２】
【表５】
【００７３】
式Ｘ４(実施例８６)
【化２２】
の化合物を、実施例４の方法に従うが、適当な出発物質を使用して、製造できる。
【００７４】
式Ｘ５
【化２３】
〔式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１５ａ−ｅは、表４に定義の通りである。〕、上記方法の１つに従うが、適当な出発物質を使用して、製造できる。
【００７５】
【表６】
【００７６】
式Ｘ６
【化２４】
〔式中、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、表５に定義の通りである。〕の化合物を、上記方法の１つに従うが、適当な出発物質を使用して、製造できる。
【００７７】
【表７】
【００７８】
実施例１０４：２−[２−(４−メチル−３−メチルアミノ−フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−６−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ベンゼンスルホンアミド
【化２５】
ａ)Ｎ３−ベンジル−Ｎ１−(４−クロロ−ピリミジン−２−イル)−４,Ｎ３−ジメチル−ベンゼン−１,３−ジアミン
【化２６】
Ｎ−ベンジル−Ｎ,２−ジメチル−５−ニトロ−アニリン：Ｋ２ＣＯ３(２７０mg)をＮ,２−ジメチル−５−ニトロ−アニリン(２１４.５mg、１.２９mmol)および臭化ベンジル(０.２mL、１.７mmol)のＤＭＦ(４mL)溶液に添加する。混合物を１２時間、７０℃で撹拌下加熱する。揮発物を減圧下蒸発させる。残渣のクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ４：１)により、Ｎ−ベンジル−Ｎ,２−ジメチル−５−ニトロ−アニリンを得る。
【００７９】
Ｎ３−ベンジル−Ｎ３,４−ジメチル−ベンゼン−１,３−ジアミン
ＳｎＣｌ２−二水和物(１１１７mg、４.９５mmol)を、Ｎ−ベンジル−Ｎ,２−ジメチル−５−ニトロ−アニリン(２４７mg、０.９６mmol)のメタノール(１０mL)および濃ＨＣｌ(１mL)の溶液に添加する。環流下、２.５時間沸騰させた後、揮発物を減圧下蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃおよび水に分配し、２Ｎ ＮａＯＨの添加によりｐＨを約１０に調整する。有機層を飽和塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させる。残渣のクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ３：２)により、Ｎ３−ベンジル−Ｎ３,４−ジメチル−ベンゼン−１,３−ジアミンを得る。
【００８０】
Ｎ３−ベンジル−Ｎ１−(４−ヒドロキシ−ピリミジン−２−イル)−Ｎ３,４−ジメチル−ベンゼン−１,３−ジアミン
【化２７】
Ｎ３−ベンジル−Ｎ３,４−ジメチル−ベンゼン−１,３−ジアミン(１５８mg、０.７mmol)および４−ヒドロキシ−２−メチルチオ−ピリミジン(１０９mg、０.７７mmol)の完全な混合物を、１６０℃の油浴で加熱する。３時間後、融解物を室温に冷却し、ＭｅＯＨで処理する。残った固体を濾過により回収し、ＭｅＯＨで洗浄し、乾燥させて、６５.５mg(２９％)のＮ３−ベンジル−Ｎ１−(４−ヒドロキシ−ピリミジン−２−イル)−Ｎ３,４−ジメチル−ベンゼン−１,３−ジアミンを得る。
【００８１】
Ｎ３−ベンジル−Ｎ１−(４−クロロ−ピリミジン−２−イル)−Ｎ３,４−ジメチル−ベンゼン−１,３−ジアミン
【化２８】
Ｎ３−ベンジル−Ｎ１−(４−ヒドロキシ−ピリミジン−２−イル)−Ｎ３,４−ジメチル−ベンゼン−１,３−ジアミン(７２mg、０.２２６mmol)のＤＭＦ(２mL)溶液に、クロロメチレン−Ｎ,Ｎ−ジメチル−アンモニウムクロライド(Vilsmeyer試薬、４９mg、２.３８４mmol)を、アルゴン下添加する。２０分、７０℃で撹拌後、さらに５０mg(０.３９mmol)のVilsmeyer試薬を添加し、７０℃での撹拌を１３時間続ける。混合物をＥｔＡｃおよび１０proz. ＮａＨＣＯ３溶液に分配する。有機相の残渣のクロマトグラフィー(シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ ９５：５)により、Ｎ３−ベンジル−Ｎ１−(４−クロロ−ピリミジン−２−イル)−Ｎ３,４−ジメチル−ベンゼン−１,３−ジアミンを得る。1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6):2.30(s, CH3-C(4));2.41(s, NCH3);3.92(s, NCH2C6H5);6.78(dd, J=8 and 2, H-C(6));6.92(d, J=2, H-C(2));7.14-7.23 and 7.23-7.35(2m, H-C(5), NCH2C6H5);7.40(d, J=5, H-C(5'));8.55(d, J=5, H-C(6'));9.67(s, NH)。
【００８２】
ｂ)２−[２−(４−メチル−３−メチルアミノ−フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−６−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ベンゼンスルホンアミド
【化２９】
２−メトキシ−６−ニトロ−ベンゼンスルホニルクロライド
微粉化した２−メトキシ−６−ニトロ−アニリン(１４.７ｇ、８７.５mmol)の８０mLの３７％塩酸の機械的に撹拌した溶液に、ＮａＮＯ２(７,３ｇ、１０５mmol)の水(２５mL)溶液を−５から−１０℃で３０分以内にに添加する。−１０℃での撹拌を３０分続け、その後混合物を、−１０℃に冷却した、ＳＯ２ガスを、３０分、室温でバブリングすることによりＳＯ２で飽和させているＣｕＣｌ(２ｇ)およびＣｕＣｌ２(２ｇ)のＡｃＯＨ(１００mL)および水(５mL)の溶液に添加し、それにより温度が１５℃に上がる。ＳＯ２−ガスの注入を、１時間、室温で続ける。沈殿した結晶を濾過により回収し、２−メトキシ−６−ニトロ−ベンゼンスルホニルクロライドを得る。
【００８３】
２−メトキシ−６−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド
２−メトキシ−６−ニトロ−ベンゼンスルホニルクロライド(１２.８ｇ、５０.８７mmol)および２５％水酸化アンモニウムの混合物を、６５℃で、rotavapで回転させる。１５分後、得られた溶液の容量を、減圧下の揮発物の蒸発により半分に減少させる。冷却後、沈殿物の濾過による回収により、２−メトキシ−６−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドを得る。
【００８４】
Ｎ−(１−ジメチルアミノ−メチリデン)−２−ニトロ−６−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド
【化３０】
２−メトキシ−６−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド(９０４mg、３.８９mmol)およびＮ,Ｎ−ジメチル−ホルムアミドジメチル−アセタール(０.７８mL、５.８３mmol)のＤＭＦ(２０mL)溶液を、３０分、６０℃で加熱する。揮発物の、５０℃で減圧下の蒸発、ＭｅＯＨの固体残渣への添加、および濾過により、Ｎ−[１−ジメチルアミノ−メチリデン]−２−ニトロ−６−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドを得る。
【００８５】
Ｎ−(１−ジメチルアミノ−メチリデン)−２−ニトロ−６−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−[１−ジメチルアミノ−メチリデン]−２−ニトロ−６−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド(９５６mg、３.３３mmol)のジクロロメタン(５０mL)溶液に、ＢＢｒ３(０.６４mL、６.６４mmol)を室温で撹拌しながら添加する。３０分撹拌後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和塩水で２回抽出する。有機相のＮａ２ＳＯ４での乾燥、溶媒の蒸発、残渣へのヘキサンの添加、および濾過により、Ｎ−(１−ジメチルアミノ−メチリデン)−２−ニトロ−６−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンアミドを得る。
【００８６】
Ｎ−(１−ジメチルアミノ−メチリデン)−２−ニトロ−６−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ベンゼンスルホンアミド
【化３１】
Ｎ−(１−ジメチルアミノ−メチリデン)−２−ニトロ−６−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンアミド(８４７mg、３.１mmol)のＤＭＦ(１０mL)溶液に、ＮａＨ(１３５mg、Nujol中５５％分散、３.１mmol)を、アルゴン下添加する。１５分撹拌後、２,２,２−トリフルオロ−エチルアイオダイド(２７７７mg、１２.４mmol)を添加し、撹拌を２０時間続ける。揮発物を減圧下蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃおよび水に分配する。有機相を飽和塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させる。残渣のクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／アセトン２：１：３)により、Ｎ−(１−ジメチルアミノ−メチリデン)−２−ニトロ−６−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ベンゼンスルホンアミドを得る。
【００８７】
２−ニトロ−６−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ベンゼンスルホンアミド
【化３２】
０.２mLの濃ＨＣｌを、Ｎ−(１−ジメチルアミノ−メチリデン)−２−ニトロ−６−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ベンゼンスルホンアミド(２６２.９mg、０.７４mmol)のＥｔＯＨ(１０mL)中の懸濁液に添加する。８５℃で１９時間加熱後、混合物を冷却する。濾過により、１３０mg(４９％)の出発物質を得る。濾液を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付す。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２：１での溶出により、２−ニトロ−６−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ベンゼンスルホンアミドを得る。
【００８８】
２−アミノ−６−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ベンゼンスルホンアミド
【化３３】
３０mgの１０％Ｐｄ／炭素を、２−ニトロ−６−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ベンゼンスルホンアミド(６３mg、０.２１mmol)のＥｔＯＨ(１０mL)溶液に添加する。混合物を３０分、水素下で撹拌する。触媒を濾過により除去する。溶媒の蒸発により、２−アミノ−６−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ベンゼンスルホンアミドを得る。
【００８９】
２−｛２−[３−(ベンジル−メチル−アミノ)−４−メチル−フェニルアミノ]−ピリミジン−４−イルアミノ｝−６−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ベンゼンスルホンアミド
【化３４】
２−アミノ−６−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ベンゼンスルホンアミド(５４mg、０.２mmol)およびＮ３−ベンジル−Ｎ１−(４−クロロ−ピリミジン−２−イル)−Ｎ３,４−ジメチル−ベンゼン−１,３−ジアミン(工程ａに従う)、５５mg、０.１６３mmol)の２−プロパノール(６mL)溶液および１Ｍ ＨＣｌ(０.３２mL)を、環流下、１時間加熱する。溶媒を蒸発させ、残渣を水性ＮＨ３の添加により、ｐＨ８に調整する。ＥｔＯＡｃおよび水への分配、１０％塩水での洗浄、有機相の乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)、溶媒の蒸発、および残渣のクロマトグラフィー(シリカゲル)により、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ２：３で溶出して、２−｛２−[３−(ベンジル−メチル−アミノ)−４−メチル−フェニルアミノ]−ピリミジン−４−イルアミノ｝−６−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ベンゼンスルホンアミドを得る。1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6):2.20(s, CH3C(4”));2.43(s, NCH3);3.90(s, NCH2C6H5);4.90(q, J=9, OCH2CF3);6.20(d, J=5, H-C(5'));6.93 and 6.97(2d, J=9;H-C(5), H-C(5”));7.14-7.20, 7.20-7.34, and 7.34-7.4(3m, NCH2C6H5, H-C(2”), H-C(6”), SO2NH2);7.45(t, J=8, H-C(4));8.05(d, J=5, H-C(6'));8.12(db, J=9, H-C(3'));9.12(b, NH);8.9-10.3(NH)。
【００９０】
２−[２−(４−メチル−３−メチルアミノ−フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−６−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ベンゼンスルホンアミド
【化３５】
４４mg ２０％Ｐｄ(ＯＨ)２／炭のＥｔＯＨ(１０mL)中の懸濁液を、激しく撹拌しながらＨ２で処理する。これに、２−｛２−[３−(ベンジル−メチル−アミノ)−４−メチル−フェニルアミノ]−ピリミジン−４−イルアミノ｝−６−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ベンゼンスルホンアミド(２８mg、０.０４９mmol)および０.１mLの１Ｍ ＨＣｌを添加する(最終容量約２０mL)。３０分、Ｈ２下で撹拌後、触媒を濾過により除去し、残渣を濾過し、アンモニアで中和し、クロマトグラフィーにより精製し(シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ ９５：５)、表題化合物を得る。1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6):1.95(s, CH3-C(4”));2.59(d, J=5, NHCH3);4.83(q, J=5, NHCH3);4.90(q, J=9.4, OCH2CF3);6.15(d, J=6, H-C(5’));6.72(d, J=2, H-C(2”));6.75(d, J= 8.5, H-C(5”));6.9(dd, J=8.5 and 2, H-C(6”));6.93(d, J=8.5, H-C(5));6.8-7.5(b, SO2NH2);7.4(t, J=8.5, H-C(4));8.03(d, J=6, H-C(6'));8.23(d, J=8.5, H-C(3));8.95(s, NH);9.0-10.1(b, NH)。
【００９１】
式Ｘ７
【化３６】
〔式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１６は、表６に定義の通りである。〕の化合物を、上記方法の１つに従うが、適当な出発物質を使用して、製造できる。
【００９２】
【表８】
ＥＳ＋は、エレクトロスプレーＭＳ正モードを意味し；ＥＳ−はエレクトロスプレーＭＳ負モードを意味し；そしてＥＬは、電子衝撃ＭＳを意味する。
【００９３】
実施例１３９：２−メトキシ−６−[２−(４−メチル−３−メチル−アミノ−フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−ベンゼンスルホンアミド
【化３７】
２.５９ｇ(８.２mmol)２−(２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ)−６−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドおよび２.２４ｇ ４,Ｎ３−ジメチル−ベンゼン−１,３−ジアミンノ３６ml イソプロパノール中の懸濁液に、７.３ml 濃塩酸を添加し、反応混合物を環流温度で２時間加熱する。次いで、反応混合物を１ｌ 酢酸エチルおよび１ｌ 水に分配する。水性層をＮａＨＣＯ３の添加により、わずかに塩基性のｐＨに調整する。有機層を２回水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、１０mlの容量まで一部蒸発させる。５０ml メタノールを添加し、生成物を結晶化して、表題化合物を得る。
【００９４】
出発物質として使用する化合物は、下記の通り製造し得る：
ａ)Ｎ−(３−メトキシ−フェニル)−２,２−ジメチル−プロピオンアミド
氷冷した２０ｇ(１６２mmol)３−メトキシ−フェニルアミンの４００ml ジエチルエーテルの溶液に、２４.９ml(１７８mmol)トリエチルアミンを、および、ゆっくり３０分以内に２３.９ml(１９５mmol)塩化ピバロイルを添加する。発熱反応のため、温度は冷却しているにもかかわらず、１５℃に上昇する。温度を室温まで上げ、１時間後、反応混合物を氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、２回水および１回塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて粗生成物を得て、それをＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンからの２回の結晶化により精製して、Ｎ−(３−メトキシ−フェニル)−２,２−ジメチル−プロピオンアミドを得る。
【００９５】
ｂ)２−(２,２−ジメチル−プロピオニルアミノ)−６−メトキシ−ベンゼンスルフィン酸リチウム塩
１５ｇ(７２mmol)化合物ａ)の３００ml ＴＨＦ溶液に、アルゴン下、−６０℃で１１２.５ml(１８０mmol)ｎ−ＢｕＬｉ(ヘキサン中１.６Ｍ)を添加する。反応混合物を０から＋５℃に温め、２時間撹拌する。反応混合物を再び−６０℃に冷却し、３７.１ml(５７９mmol)ＳＯ２のジエチルエーテル溶液を添加する。反応混合物を０から＋５℃に温め、３０分撹拌する。反応混合物を濾過して、２−(２,２−ジメチル−プロピオニルアミノ)−６−メトキシベンゼンスルフィン酸リチウム塩を固体残渣として得る。濾液はまた生成物を含み、それを蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解し、２回水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させてさらに生成物を得る。
【００９６】
ｃ)Ｎ−(３−メトキシ−２−スルファモイル−フェニル)−２,２−ジメチル−プロピオンアミド
２１ｇ(７５mmol)化合物ｂ)の４００ml 水中の懸濁液に、０−５℃で３１.０５ｇ(３７８mmol)酢酸ナトリウムを、および一度に２１.３４ｇ(１８９mmol)ヒドロキシルアミン−オルトスルホン酸を添加する。反応混合物を室温で撹拌し続ける。結晶が、反応混合物中に形成される。１時間後、結晶を濾過して、Ｎ−(３−メトキシ−２−スルファモイル−フェニル)−２,２−ジメチル−プロピオンアミドを得た。濾液を蒸発させ、酢酸エチルに溶解し、２回水および１回塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させる。残渣をシリカクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン：酢酸エチル４：６で溶出して、さらなる生成物を得る。
【００９７】
ｄ)２−アミノ−６−メトキシ−ベンゼン−スルホンアミド
１１ｇ(３３mmol)化合物ｃ)の１００ml １,２−ジメトキシエタン溶液に、１００ml ６Ｎ ＨＣｌを添加し、９０℃で３.５時間撹拌する。反応混合物を氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を２回水および１回塩水で洗浄する。１Ｎ ＮａＯＨを水性相に添加し、ｐＨ＝１３とする。この塩基性水性相を酢酸エチルで抽出し、それを２回水および１回塩水で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて２−アミノ−６−メトキシ−ベンゼン−スルホンアミドを得る。
【００９８】
ｅ)メチル−(２−メチル−５−ニトロ−フェニル)−アミン
６ｇ ＮａＨ(鉱油中６０％、１４５mmol)の５０ml ジメトキシエタン溶液に、アルゴン下、１０分以内に、１８.４ｇ(１２１mmol)２−メチル−５−ニトロ−フェニルアミンを添加する。２０分後、１５ml(２４２mmol)ヨウ化メチルを添加する。温度を２８℃に上げる。３時間、室温で撹拌後、さらに７.５ml(１２１mmol)ヨウ化メチルを添加する。２４時間後、５０mlの水をゆっくり添加し、反応混合物を１ｌのＣＨ２Ｃｌ２および１ｌの水に分配する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させる。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチル／シクロヘキサン１：３で溶出して、溶出の順番でジメチル−(２−メチル−５−ニトロ−フェニル)−アミンを含む油状残渣(それは廃棄する)、次いで、所望のメチル−(２−メチル−５−ニトロ−フェニル)−アミンを得る。
【００９９】
ｆ)４,Ｎ３−ジメチル−ベンゼン−１,３−ジアミン
３.４４ｇ(２１mmol)化合物ｅ)の６０ml メタノール溶液に、５０mg １０％パラジウム炭および注意深く１.１８ｇ ＮａＢＨ４を添加する。１５分後、反応混合物を濾過し、濾液を５００ml ＣＨ２Ｃｌ２および５００ml 水に分配する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させる。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル／シクロヘキサン１：１で溶出して、４,Ｎ３−ジメチル−ベンゼン−１,３−ジアミンを得る。
【０１００】
ｇ)２−(２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ)−６−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド
７.５７ｇ(３７mmol)化合物ｄ)および１６.７３ｇ(１１２mmol)２,４−ジクロロピリミジンの８０ml Ｎ−メチルピロリドン溶液に、ジオキサン中４Ｍの４３ml ＨＣｌを添加する。反応混合物を５.５時間、６０℃で撹拌する。反応混合物を１.５ｌ 酢酸エチルおよび１ｌ 水に分配する。水性層をＮａＨＣＯ３の添加によりわずかに塩基性のｐＨに調整する。有機層を２回水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させる。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチルで溶出する。生成物含フラクションの蒸発中に、生成物が結晶化し始める。結晶を濾取して、２−(２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ)−６−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドを得る。
【０１０１】
実施例１４０：６−[２−(４−メチル−３−メチルアミノ−フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イルアミノ]−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−５−スルホン酸アミド
【化３８】
２.９ｇ(７.２mmol)６−(２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ)−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−５−スルホン酸アミドおよび２.０ｇ ４,Ｎ３−ジメチル−ベンゼン−１,３−ジアミン(実施例１０２ｆ)の化合物)の５０ml イソプロパノール中の懸濁液に、５ml 濃ＨＣｌを添加し、反応混合物を環流温度で２時間撹拌する。次いで反応混合物を１ｌ 酢酸エチルおよび１ｌ 水に分配する。水性層をＮａＨＣＯ３の添加によりわずかに塩基性のｐＨに調整する。水層を２回３００ml 酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させる。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチルで溶出して、溶出の順番で２種の出発物質の混合物および表題化合物を得る。出発物質の混合物を再び本反応条件および後処理に付し、さらに１.２１ｇ(３７％収率)の所望の生成物を得る。
【０１０２】
出発物質として使用する６−(２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ)−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−５−スルホン酸アミドは下記の通り製造し得る：
ａ)Ｎ−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル)−２,２−ジメチル−プロピオンアミド
２２.５ｇ(１４９mmol)２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イルアミンおよび２５ml(１７９mmol)トリエチルアミンの１ｌ ジエチルエーテル溶液に、１２℃で１０分以内に、２５０ml ジエチルエーテルに溶解させた２０ml(１６４mmol)塩化ピバロイルを添加する。温度を１２−１６℃の間に保つ。反応混合物を室温で１時間する。次いでそれを２回３００ml 水、２回１５０ml １Ｎ ＨＣｌおよび２回塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、８０mlの容量まで一部蒸発させる。これにより懸濁液となる。ヘキサンを添加し、固体を濾過して、Ｎ−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル)−２,２−ジメチル−プロピオンアミドを得る。
【０１０３】
ｂ)６−(２,２−ジメチル−プロピオニル−アミノ)−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−５−スルフィン酸リチウム塩
２１.４５ｇ(９１mmol)化合物ａ)の４００ml ＴＨＦ溶液に、アルゴン下、−５０℃で１４３ml(２２８mmol)ｎ−ＢｕＬｉ(ヘキサン中１.６Ｍ)を添加する。温度は−５℃に上昇し、反応混合物を次いで３時間、０から３℃で撹拌する。加圧ビンからの３６ｇ(５６２mmol)のＳＯ２をエーテルに−３０℃で溶解し、この溶液を上記反応混合物に−５０℃で添加する。反応混合物を室温に温める。次いで１.３ｌのジエチルエーテルを添加し、混合物を濾過する。固体残渣を乾燥させて、２４.２ｇの６−(２,２−ジメチル−プロピオニル−アミノ)−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−５−スルフィン酸リチウム塩を得る。
【０１０４】
ｃ)２,２−ジメチル−Ｎ−(５−スルファモイル−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル)−プロピオンアミド
５ｇ(１６mmol)化合物ｂ)の３０ml 水溶液に、９℃で、６.７ｇ(８２mmol)酢酸ナトリウムおよび４.６３ｇ(４１mmol)ヒドロキシルアミン−オルトスルホン酸を添加する。温度は、氷浴冷却にもかかわらず、２４℃に上がる。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を水、１０％水性ＮａＨＣＯ３溶液および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて２,２−ジメチル−Ｎ−(５−スルファモイル−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル)−プロピオンアミドを得る。
【０１０５】
ｄ)６−アミノ−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−５−スルホン酸アミド
７.０９ｇ(２２.５mmol)化合物ｃ)の７０ml １,２−ジメトキシエタン溶液に、７０ml ６Ｎ ＨＣｌを添加し、９０℃で２時間撹拌する。反応混合物を６００mlのＣＨ２Ｃｌ２および５００mlの水に分配する。水性層をＮａＨＣＯ３の添加によりわずかに塩基性のｐＨに調整する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させる。残渣は出発物質であることが示される。水性層を、２×５００ml 酢酸エチルでさらに徹底的に抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、酢酸エチルから結晶化させ、６−アミノ−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−５−スルホン酸アミドを得る。結晶化の繰り返しと、溶離剤としてメタノールを使用したSephadex LH-20でのクロマトグラフィーの組み合わせにより、さらに所望の生成物を単離する。
【０１０６】
ｅ)６−(２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ)−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−５−スルホン酸アミド
５.９８ｇ(２６mmol)化合物ｄ)および１５.５ｇ(１０３mmol)２,４−ジクロロピリミジンの１２０ml イソプロパノール溶液に、１２ml 濃ＨＣｌを添加する。反応混合物を２.２５時間、６０℃で撹拌する。反応混合物を１ｌ 酢酸エチルおよび１ｌ 水に分配する。水性層をＮａＨＣＯ３の添加によりわずかに塩基性のｐＨに調整する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、１５０mlまで一部蒸発させ、結晶化して、６−(２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ)−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−５−スルホン酸アミドを得る。
【０１０７】
上記の方法に従い、表７の化合物を製造できる。
【０１０８】
【表９】
【表１０】
【０１０９】
式Ｉおよびその薬学的に許容される塩は、インビトロアッセイで試験したとき、価値のある薬理学的特性を示し、従って、医薬として有用である。
【０１１０】
即に、本発明の化合物はＺＡＰ−７０(７０kDのゼータ鎖関連タンパク質)キナーゼ阻害活性、ならびに、未分化リンパ腫キナーゼ(ＡＬＫ)のチロシンキナーゼ活性のおよびnucleophosmin(ＮＰＭ)およびＡＬＫ(ＮＰＭ−ＡＬＫ)の遺伝子融合から得られた融合タンパク質の阻害活性を、例えば下記試験法により証明されるように、示す。
【０１１１】
１. ＺＡＰ−７０無細胞キナーゼアッセイ
ＺＡＰ−７０およびＬｃｋ(リンパ性Ｔ細胞タンパク質チロシンキナーゼ)は、Upstate Biotechnology, Lake Placid, NYから市販されている。
【０１１２】
ＺＡＰ−７０キナーゼアッセイ：本発明の化合物の活性を、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動に基づいたＺＡＰ−７０キナーゼアッセイで測定する。簡単に言うと、８０nM ＺＡＰ−７０を、８０nM Ｌｃｋおよび４μM ＡＴＰと、ＺＡＰ−７０キナーゼ緩衝液(２０mM Tris、ｐＨ７.５、１０μM Ｎａ３ＶＯ４、１mM ＤＴＴ、１mM ＭｎＣｌ２、０.０１％ウシ血清アルブミン、０.０５％Tween 20)中で１時間、室温でシリコン処理ポリプロピレン試験管でインキュベートする。次いで、選択的Ｌｃｋ阻害剤ＰＰ２(４−アミノ−５−(４−クロロ−フェニル)−７−(ｔ−ブチル)ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン(Alexis Biochemicals)を添加し(最終濃度１.２μM)、さらに１０分インキュベートする。１０μlのこの溶液を、基質としての１０μlビオチニル化ペプチドＬＡＴ−１１(ＷＯ０２／１２２７５の実施例１Ａに記載の通り調製したＴ細胞の活性化のためのリンカー(その内容、特に実施例１Ａを、引用して本明細書に包含する)；１μM)および２０μlの阻害剤の連続希釈と混合し、４時間、室温でインキュベートする。キナーゼ反応を、検出緩衝液(２０mM Tris、ｐＨ７.５、０.０１％ウシ血清アルブミン、０.０５％Tween 20)中の１０μlの１０mM ＥＤＴＡ溶液で停止させる。検出相を、検出緩衝液中の５０μl ユーロピウム(Ｅｕ)標識抗ホスホチロシン抗体(例えばＥｕ−ＰＴ６６；最終濃度０.１２５nM；Advant/Wallac)および５０μl ストレプトアビジン−アロフィコシアニン(ＳＡ−ＡＰＣ；最終濃度４０nM)の添加により行う。１時間、室温でインキュベート後、蛍光を、例えば、Victor2 Multilabel Counter(Wallac)で６６５nmで測定する。背景値(低対照)を試験サンプルおよびＡＴＰの非存在下で得て、全ての値から減ずる。試験サンプル非存在下で得た阻害を１００％(高対照)と取る。試験化合物存在下で得られる阻害を、高対照の阻害のパーセントとして計算する。５０％阻害をもたらす試験化合物濃度(ＩＣ５０)を、用量応答曲線から決定する。このアッセイにおいて、本発明の化合物は、１０nMから２μM、好ましくは１０nMから１００nMの範囲のＩＣ５０値を有する。実施例１１、５７、１３９、１４０、１４１および１４４の化合物は、各々１６、１３、３７、１０、１８３および２１nMのＩＣ５０値を示す。
【０１１３】
２. Ｓｙｋキナーゼアッセイ
本発明のある種の化合物は、Ｓｙｋ阻害活性を、解離増強ランタニド蛍光免疫アッセイ(dissociation-enhanced lanthanide fluoroimmunoassay)(ＤＥＬＦＩＡ)技術に基づいた異種Ｓｙｋキナーゼアッセイで測定する。この方法は、記載の通り(Braunwalder AF, Yarwood DR, Sills MA, Lipson KE. Measurement of the protein tyrosine kinase activity of c-src using time-resolved fluorometry of europium chelates. Anal.Biochem. 1996;238(2):159-64)、ユーロピウムキレート標識抗ホスホチロシン抗体を使用し、Ｓｙｋからマイクロタイタープレート上に被覆した重合化グルタミン酸−チロシン(Ｇｌｕ、Ｔｙｒ)基質へのリン酸移動を検出する。次いで、リン酸化の量を時間分解、解離増強蛍光により定量する。簡単に言うと、１００μlのポリ(Ｇｌｕ、Ｔｙｒ)(４：１；リン酸緩衝化食塩水、ＰＢＳ中、２μg／ml)をＥＬＩＳＡプレートで、一晩、室温でコーティングさせる。ポリ(Ｇｌｕ、Ｔｙｒ)溶液を除去し、２５０μlの１％ウシ血清アルブミンのＰＢＳ溶液を１時間、室温で添加する。プレートを次いで３回３５０μlの洗浄緩衝液(２５mM Tris−ＨＣｌ、ｐＨ７.４、０.０３％Tween-20含有)で洗浄する。キナーゼ反応を１時間、室温で、３０μlの阻害剤の連続希釈と３０μlのＳｙｋキナーゼ(２０ng／ml)およびＡＴＰ(１μM)をキナーゼ緩衝液(２０mM Tris、ｐＨ７.５、１０μM Ｎａ３ＶＯ４、１mM ＤＴＴ、１０mM ＭｎＣｌ２、２mM ＭｇＣｌ２、０.０１％ウシ血清アルブミン、０.０５％Tween 20)中で混合することにより行う。プレートを上記の通り４回洗浄後、６０μl ＤＥＬＦＩＡユーロピウムＮ１標識抗ホスホチロシン抗体ＰＹ２０(Advant/Wallac)を添加し(５０mM Tris−ＨＣｌ、ｐＨ７.４、１５０mM ＮａＣｌ、２０μM Titriplex V、０.２％ウシ血清アルブミン、０.０５％Tween-20中、１００ng／ml)、１時間、室温でインキュベートする。プレートを８回洗浄し、６０μl 増強溶液(Wallac)を添加する。蛍光を６１５nm(Victor 2；Wallac)で測定する。高対照値(１００％シグナル)を試験サンプルの非存在下、低対照値(背景)を試験サンプルおよびＡＴＰの非存在下、得る。低対照を全ての値から引く。試験化合物存在下で得られる阻害を、高対照の阻害のパーセントとして計算する。５０％阻害をもたらす試験化合物濃度(ＩＣ５０)を、用量応答曲線から決定する。このアッセイにおいて、本発明の活性化合物は、１００nMから１０μMの範囲のＩＣ５０値を有する。
【０１１４】
３. ＡＬＫキナーゼアッセイ
ＡＬＫチロシンキナーゼ活性の阻害を、既知の方法を使用して、例えば、J. Wood et al. Cancer Res. 60, 2178-2189(2000)に記載のＶＥＧＦ−Ｒキナーゼアッセイに準じた、ＡＬＫの組み換えキナーゼドメインの使用により測定する。
【０１１５】
本発明の化合物は、ヒトＮＰＭ−ＡＬＫ過発現マウスＢａＦ３細胞の増殖を強力に阻害する。ＮＰＭ−ＡＬＫの発現は、ＢａＦ３細胞系を、ＮＰＭ−ＡＬＫをコードする発現ベクターｐＣＩｎｅｏTM(Promega Corp., Madison WI, USA)でトランスフェクトし、続いてＧ４１８耐性細胞を選択することにより達成される。トランスフェクトされていないＢａＦ３細胞は、細胞生存をＩＬ−３に依存する。対照的に、ＮＰＭ−ＡＬＫ発現ＢａＦ３細胞(ＢａＦ３−ＮＰＭ−ＡＬＫと命名)は、それらがＮＰＭ−ＡＬＫキナーゼを介して増殖性シグナルを得るため、ＩＬ−３非存在下で増殖できる。ＮＰＭ−ＡＬＫキナーゼの推定阻害剤は、従って、増殖シグナルをなくし、抗増殖性活性をもたらす。ＮＰＭ−ＡＬＫキナーゼの推定阻害剤の抗増殖性活性は、しかしながら、ＮＰＭ−ＡＬＫ非依存的機構を介して増殖シグナルを提供するＩＬ−３の添加により回復できる。[ＦＬＴ３キナーゼを使用した類似の細胞系は、E Weisberg et al. Cancer Cell;1, 433-443(2002)参照]。式Ｉの化合物の阻害活性は、簡単に言うと、下記の通り測定する：ＢａＦ３−ＮＰＭ−ＡＬＫ細胞(１５０００／マイクロタイタープレートウェル)を、９６ウェルマイクロタイタープレートに移す。試験化合物[ＤＭＳＯに溶解]を、ＤＭＳＯの最終濃度が１％(ｖ／ｖ)より多くない方法で、連続した濃度(希釈シリーズ)で添加する。添加後、プレートを２日間インキュベートし、その間試験化合物なしの対照細胞は２サイクルの細胞分裂が起こる。ＢａＦ３−ＮＰＭ−ＡＬＫ細胞の増殖を、YoproTM染色(T Idziorek et al. J. Immunol. Methods;185:249-58[1995])の方法で測定する：２０mM クエン酸ナトリウム、ｐＨ４.０、２６.８mM 塩化ナトリウム、０.４％ＮＰ４０、２０mM ＥＤＴＡおよび２０mMから成る２５μlの融解緩衝液うを各ウェルに添加した。細胞融解は、室温で６０分以内に達成され、ＤＮＡに結合したYoproの総量を、下記の設定のCytofluor II ９６ウェルリーダー(PerSeptive Biosystems)を使用して測定することにより決定した：励起(nm)４８５／２０および放出(nm)５３０／２５。
【０１１６】
ＩＣ５０値を、下記式を使用し、コンピューターを利用して測定する：
ＩＣ５０＝[(ＡＢＳ試験−ＡＢＳ開始)／(ＡＢＳ対照−ＡＢＳ開始)]×１００。
これらの実験におけるＩＣ５０値を、阻害剤なしの対照を使用して得られたより５０％少ない細胞数をもたらす当該試験化合物の濃度として示す。本発明の化合物は、約０.０１から１μMの範囲のＩＣ５０で阻害活性を示す。
【０１１７】
２. 異種混合リンパ球反応(ＭＬＲ)
本発明の化合物は、Ｔ細胞阻害活性を示す。より具体的に、本発明の化合物は、例えば下記試験法により証明されるように、例えば水性溶液中でＴ細胞活性化および／または増殖を防止する。２方向ＭＬＲを標準法に従い行う(J. Immunol. Methods, 1973, 2, 279およびMeo T. et al., Immunological Methods, New York, Academic Press, 1979, 227-39)。簡単に言うと、ＣＢＡおよびＢＡＬＢ／ｃマウスの脾臓細胞(各種類から１.６×１０５細胞／平底組織培養マイクロタイタープレートウェル、合計３.２×１０５)を１０％ＦＣＳ、１００Ｕ／mlペニシリン、１００μg／mlストレプトマイシン(Gibco BRL, Basel, Switzerland)、５０μM ２−メルカプトエタノール(Fluka, Buchs, Switzerland)および連続希釈した化合物を含むＲＰＭＩ培地中インキュベートする。試験化合物あたり、デュプリケートの７３倍希釈工程を行う。インキュベーション４日後、１μＣｉ ３Ｈ−チミジンを添加する。細胞をさらに５時間のインキュベーション時間の後に回収し、取り込まれた３Ｈ−チミジンを標準法により測定する。ＭＬＲの背景値(低対照)は、ＢＡＬＢ／ｃ細胞単独の増殖でる。低対照を全ての値から引く。サンプルのいずれも存在しない高対照を１００％増殖と取る。サンプルによる阻害パーセントを計算し、５０％阻害(ＩＣ５０値)に必要な濃度を決定する。このアッセイにおいて、本発明の化合物は、１０nMから１０μM、好ましくは１０nMから１００nMの範囲のＩＣ５０値を有する。実施例２４の化合物は、４０nMのＩＣ５０値を示す。
【０１１８】
３. インビトロ移植
ＤＡ(ＲＴ１ｎ)心臓を、標準移植法に従い、麻酔したLewisレシピエントラットの腹に異所性に移植する。移植片機能を、腹壁を介した心拍の触診によりモニターする。心拍が停止したとき、拒絶反応が完了したと見なす。式Ｉの化合物を、１から３０mg／kg ｂｉｄで経口投与することにより処置した動物において、移植片生存の増加が得られる。
【０１１９】
本発明の化合物は、従って、ＺＡＰ−７０阻害および／またはＳｙｋ阻害が役割を演ずる障害または疾患、例えばＴリンパ球、Ｂリンパ球、肥満細胞および／または好酸球が介在する疾患または障害、臓器または組織同種もしくは異種移植片の例えば急性または慢性拒絶反応、アテローム性動脈硬化症、血管形成術のような血管傷害による血管閉塞、再狭窄、線維症(とりわけ肺であるが、腎線維症のような他のタイプの線維症も)、血管新生、高血圧、心不全、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病または筋萎縮性側索硬化症のようなＣＮＳ疾患、癌、ＡＩＤＳ、敗血症性ショックまたは成人呼吸窮迫症候群のような感染性疾患、虚血／再潅流傷害、例えば心筋梗塞、卒中、腸虚血、腎不全または出血性ショック、または外傷性ショックの予防または処置に有用である。本発明の化合物はまた急性または慢性炎症性疾患または障害または自己免疫性疾患、例えばサルコイドーシス、類繊維肺(肺線維症)、特発性間質性肺炎、喘息、内因性喘息、外因性喘息、塵埃喘息、特に慢性または難治性喘息(例えば遅発性喘息および気道過敏症)のような状態を含む閉塞性気道疾患、気管支喘息を含む気管支炎、小児喘息、リウマチ性関節炎、骨関節症、全身性エリテマトーデス、ネフローゼ症候群、狼瘡、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病およびその合併症、II型成人発症糖尿病、ブドウ膜炎、ネフローゼ症候群、ステロイド依存性およびステロイド耐性ネフローゼ、掌蹠膿疱症、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性湿疹(アトピー性皮膚炎)、アレルギー性接触性皮膚炎、刺激性接触性皮膚炎およびさらなる湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、アクネ、円形脱毛症、好酸球性筋膜炎、アテローム性動脈硬化症、結膜炎、角結膜炎、角膜炎、春季結膜炎、ベーチェット病と関連するブドウ膜炎、疱疹性角膜炎、円錐角膜、シェーグレン症候群、角膜上皮ジストロフィー、角膜白斑、眼天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレーブス眼症、重篤な眼内炎症、ロイコトリエンＢ４−介在疾患のような粘膜もしくは血管の炎症、胃潰瘍、虚血性疾患および血栓症が原因の血管傷害、虚血性腸疾患、炎症性腸疾患(例えばクローン病または潰瘍性大腸炎)、壊死性腸炎、間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血性尿毒症症候群および糖尿病性腎症を含む腎臓疾患、多発性筋炎、ギランバレー症候群、メニエール病および神経根症から選択される神経疾患、強皮症、ウェゲナー肉芽腫およびシェーグレン症候群を含むコラーゲン疾患、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変および硬化性胆管炎を含む慢性自己免疫性肝臓疾患、部分的肝臓切除、急性肝臓壊死(例えば毒素、ウイルス性肝炎、ショックまたは無酸素による壊死)、硬変、劇症肝炎、膿疱性乾癬、ベーチェット病、活動性慢性肝炎、エバンス症候群、花粉症、特発性副甲状腺機能亢進症、アジソン病、自己免疫性萎縮性胃炎、ルポイド肝炎、尿細管間質性腎炎、膜性腎炎、またはリウマチ熱の予防または処置に有用である。
【０１２０】
式Ｉの化合物は、腫瘍、例えば乳癌、尿生殖器癌、肺癌、消化器癌、類表皮癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、神経芽腫、頭頚部癌または膀胱癌、または広い意味で腎臓、脳もしくは胃の癌；特に(ｉ)乳房腫瘍；類表皮腫瘍、例えば類表皮頭頚部腫瘍または口腔腫瘍；肺腫瘍、例えば小細胞または非小細胞肺腫瘍；消化器腫瘍、例えば、結腸直腸腫瘍；または尿生殖器腫瘍、例えば、前立腺腫瘍(とりわけホルモン難治性前立腺腫瘍)；または(ii)他の化学療法剤での処置に難治性の増殖性疾患；または(iii)多剤耐性のために他の化学療法剤での処置に難治性の腫瘍の処置にも有効である。それらはまた血液およびリンパ系の腫瘍(例えばホジキン疾患、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、悪性免疫増殖性疾患、多発性骨髄腫および悪性血漿細胞新生物、リンパ性白血病、急性または慢性骨髄性白血病、急性または慢性リンパ性白血病、単細胞性白血病、特異的細胞系の白血病、他のおよび非特異的細胞系の白血病、リンパ、造血および関連組織の他のおよび非特異的悪性新生物、例えばびまん性大細胞型リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫または皮膚Ｔ細胞リンパ腫)、例えば急性または慢性骨髄性白血病を含む、骨髄の癌の処置にも有用である。
【０１２１】
腫瘍、腫瘍疾患、癌腫または癌を記載しているとき、また、原発臓器または組織および／または他の場所における転移も、腫瘍および／または転移の位置がどこであれ、それらに代えて、またはそれらに加えて、包含される。
【０１２２】
上記使用に関して、必要な投与量は、もちろん、投与の形態、処置すべき特定の状態および所望の効果に依存して変化する。一般に、約０.０２から２５mg／体重kgの伊知地に用量で、十分な結果が全身的に得られることが示される。大型哺乳類、例えばヒトにおける指示される量は、約０.２mgから約２ｇであり、簡便には、例えば、１日４回までの分割量で、または持続放出形で投与される。経口投与用の適当な単位投与量は、約０.１から５００mgの活性成分を含む。
【０１２３】
本発明の化合物は、任意の慣用の経路で、特に非経腸的に、例えば注射溶液または懸濁液の形で、経腸的に、例えば経口で、例えば錠剤またはカプセルの形で、局所的に、例えばローション、ジェル、軟膏またはクリームの形で、または経鼻または坐薬形で投与できる。局所投与は例えば皮膚にである。局所投与のさらなる形は、眼にである。本発明の化合物を少なくとも１個の許容される担体または希釈剤と共に含む医薬組成物は、慣用の方法で、薬学的に許容される担体または希釈剤との混合により製造し得る。
【０１２４】
式Ｉの化合物は、例えば、上記のように、遊離形または薬学的に許容される塩形で投与できる。このような塩は慣用法で製造でき、遊離化合物と同程度の活性を示す。
【０１２５】
前記によって、本発明はさらに下記を提供する：
(１)医薬として使用するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩；
(２)ＺＡＰ−７０またはＡＬＫ阻害剤として使用するための、例えば前記で明示の特定の適応症のいずれかに使用するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩；
(３)式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、１個またはそれ以上の薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、例えば前記で明示の適応症のいずれかに使用するための、医薬組成物；
(４)処置を必要とする対象における、前記で明示の特定の適応症のいずれかを処置するための方法であり、該患者に有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法；
(５)ＺＡＰ−７０またはＡＬＫ活性化が役割を演ずるかまたは関与する疾患または状態；例えば上記の通りのものの処置または予防のための医薬の製造のための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【０１２６】
式Ｉの化合物は、唯一の活性剤として、または、例えば同種または異種急性または慢性拒絶反応または炎症性もしくは自己免疫疾患の処置または予防のために、例えばアジュバントとして、他の薬剤、例えば免疫抑制性もしくは免疫調節性レジメンまたは他の抗炎症剤と共に、化学療法剤または例えば抗−ウイルス剤、例えば抗レトロウイルス剤または抗生物質のような抗感染剤と共に投与してよい。例えば、式Ｉの化合物は、カルシニューリン阻害剤、例えばシクロスポリンＡ、ＩＳＡ２４７またはＦＫ５０６；ｍＴＯＲ阻害剤、例えばラパマイシン、４０−Ｏ−(２−ヒドロキシエチル)−ラパマイシン、ＣＣＩ７７９、ＡＢＴ５７８、バイオリムス−７、バイオリムス−９、ＴＡＦＡ−９３、ＡＰ２３５７３、ＡＰ２３４６４、またはＡＰ２３８４１；免疫抑制特性を有するアスコマイシン、例えばＡＢＴ−２８１、ＡＳＭ９８１など；コルチコステロイド；カテプシンＳ阻害剤；シクロホスファミド；アザチオプリン；メトトレキサート；レフルノミド；ミゾルビン；ミコフェノール酸；ミコフェノール酸モフェチル；１５−デオキシスペルグアリンまたはその免疫抑制性同族体、類似体または誘導体；スフィンゴシン−１−ホスフェート受容体アゴニスト、例えばＦＴＹ７２０またはその類似体、例えばＹ−３６０１８；白血球受容体、例えば、ＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ８、ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８、ＣＤ２５、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ５８、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３７、ＩＣＯＳ、ＣＤ１５０(ＳＬＡＭ)、ＯＸ４０、４−１ＢＢまたはそれらのリガンド、例えばＣＤ１５４に対するモノクローナル抗体またはそれらのアンタゴニスト；他の免疫調節性化合物、例えば少なくともＣＴＬＡ４の細胞外ドメインの一部またはその変異体を有する、例えば非ＣＴＬＡ４タンパク質配列に結合したＣＴＬＡ４の細胞外ドメインの一部またはその変異体を有する組み換え結合分子、例えばＣＴＬＡ４Ｉｇ(例えばＡＴＣＣ６８６２９と命名)またはその変異体、例えばＬＥＡ２９Ｙ；接着分子阻害剤、例えばＬＦＡ−１アンタゴニスト、ＩＣＡＭ−１または−３アンタゴニスト、ＶＣＡＭ−４アンタゴニストまたはＶＬＡ−４アンタゴニスト、例えばナタリズマブ(ＡＮＴＥＧＲＥＮ(登録商標))；または抗ケモカイン抗体または抗ケモカイン受容体抗体または低分子量ケモカイン受容体アンタゴニスト、例えば抗ＭＣＰ−１抗体と組み合わせて使用できる。
【０１２７】
式Ｉの化合物はまた他の抗増殖剤と組み合わせて使用できる。このような抗増殖剤は下記を含むが、これらに限定されない：
(ｉ)アロマターゼ阻害剤、例えばステロイド、とりわけエクセメスタンおよびホルメスタンおよび、特に、非ステロイド、とりわけアミノグルテチミド、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよび、非常にとりわけ、レトロゾール；
(ii)抗エストロゲン、例えばタモキシフェン、フルヴェストラント、ラロキシフェンおよび塩酸ラロキシフェン；
(iii)トポイソメラーゼＩ阻害剤、例えばトポテカン、イリノテカン、９−ニトロカンプトテシンおよびＰＮＵ−１６６１４８に接合した巨大分子カンプトテシン(ＷＯ９９／１７８０４の化合物Ａ１)；
(iv)トポイソメラーゼII阻害剤、例えばアントラサイクリン類ドキソルビシン(リポソーム製剤、例えばCAELYX(登録商標)を含む)、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン、アントラキノン類ミトキサントロンおよびロソキサントロン、およびポドフィロトキシン類エトポシドおよびテニポシド；
(ｖ)微小管活性化剤、例えばタキサン類パクリタキセルおよびドセタキセル、ビンカアルカロイド類、例えば、ビンブラスチン、とりわけ硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、とりわけ硫酸ビンクリスチン、およびビノレルビン、ディスコデルモライドおよびエポチロン類、例えばエポチロンＢおよびＤ；
(vi)アルキル化剤、例えばシクロホスファミド、イフォスファミドおよびメルファラン；
(vii)ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；
(viii)ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤；
(ix)ＣＯＸ−２阻害剤、例えばセレコキシブ(Celebrex(登録商標))、ロフェコキシブ(Vioxx(登録商標))およびルミラコキシブ(ＣＯＸ１８９)；
(ｘ)ＭＭＰ阻害剤；
(xi)ｍＴＯＲ阻害剤；
(xii)抗新生物代謝拮抗剤、例えば５−フルオロウラシル、テガフール、カペシタビン、クラドリビン、シタラビン、リン酸フルダラビン、フルオロウリジン、ゲムシタビン、６−メルカプトプリン、ヒドロキシウレア、メトトレキサート、エダトレキサートおよびこのような化合物の塩、およびさらにＺＤ１６９４(RALTITREXEDＴＭ)、ＬＹ２３１５１４(ALIMTAＴＭ)、ＬＹ２６４６１８(LOMOTREXOLＴＭ)およびＯＧＴ７１９；
(xiii)白金化合物、例えばカルボプラチン、シスプラチンおよびオキサリプラチン；
(xiv)タンパク質キナーゼ活性を減少させる化合物およびさらなる抗血管形成化合物、例えば(ｉ)血管内皮細胞増殖因子(ＶＥＧＦ)上皮細胞増殖因子(ＥＧＦ)、ｃ−Ｓｒｃ、タンパク質キナーゼＣ、血小板由来増殖因子(ＰＤＧＦ)、Ｂｃｒ−Ａｂｌチロシンキナーゼ、ｃ−ｋｉｔ、Ｆｌｔ−３およびインシュリン様増殖因子Ｉ受容体(ＩＧＦ−ＩＲ)およびサイクリン依存性キナーゼ(ＣＤＫ)の活性を減少させる薬剤；(ii)イマチニブ、ミドスタウリン、IressaＴＭ(ＺＤ１８３９)、ＣＧＰ７５１６６、バタラニブ、ＺＤ６４７４、ＧＷ２０１６、ＣＨＩＲ−２００１３１、ＣＥＰ−７０５５／ＣＥＰ−５２１４、ＣＰ−５４７６３２およびＫＲＮ−６３３；(iii)サリドマイド(THALOMID)、セレコキシブ(Celebrex)、ＳＵ５４１６およびＺＤ６１２６；
(xv)ゴナドレリンアゴニスト、例えばアバレリックス、ゴセレリンおよびゴセレリンアセテート；
(xvi)抗アンドロゲン、例えばビカルタミド(CASODEX(登録商標))；
(xvii)ベンガミド；
(xviii)ビスホスホネート、例えばエチドロン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸；
(xix)抗増殖性抗体、例えばトラスツマブ(Herceptin(登録商標))、トラスツマブ−ＤＭ１、エルロチニブ(Tarceva(登録商標))、ベバシズマブ(Avastin(登録商標))、リツキシマブ(Rituxan(登録商標))、ＰＲＯ６４５５３(抗−ＣＤ４０)および２Ｃ４抗体；
(xx)テモゾロミド(TEMODAL(登録商標))。
【０１２８】
コード番号、一般名または商品名により同定した活性剤の構造は、標準概論“The Merck Index”の現行版またはデータベース、例えばPatents International(例えばIMS World Publications)から取り得る。
【０１２９】
前記により、本発明はさらに下記の態様を提供する：
(６)治療的有効量のａ)式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、およびｂ)第二医薬物質(該第二医薬物質は例えば前記で明示の特定の適応症のいずれかに使用するためのものである)を、例えば同時にまたは連続して併用投与することを含む、上記で定義の方法；
(７)治療的有効量のＺＡＰ−７０またはＡＬＫキナーゼ阻害剤、例えば式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、および第二医薬物質(該第二医薬物質は例えば上記の通りである)を含む、組み合わせ。
【０１３０】
ＺＡＰ−７０またはＬＡＫキナーゼ阻害剤、例えば式Ｉの化合物を、例えば、上記の通りの、他の免疫抑制剤／免疫調節剤、抗炎症剤または抗新生物剤と共に投与するとき、併用投与する薬剤または薬物の投与量は、もちろん、用いる併用薬剤もしくは薬物のタイプ、使用する具体的薬剤または薬物、または処置すべき状態などに依存して変化するであろう。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
〔式中、
Ｚは＝ＣＲ２−または＝Ｎ−であり；
Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の各々は、独立して水素；ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ８アルキル；Ｃ２−Ｃ８アルケニル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ８アルキル；ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルキル；Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル；ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル；環を所望によりヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、カルボキシまたはＣ１−Ｃ８アルコキシカルボニルで置換されていてよいアリールＣ１−Ｃ８アルキルであるか；
またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素および炭素原子と一体となって、さらにＮ、ＯおよびＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む、５から１０員ヘテロ環式環を形成するか；
またはＲ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して独立して、ハロゲン；ハロ−Ｃ１−Ｃ８アルキル；Ｃ１−Ｃ８アルコキシ；Ｃ２−８アルケニル−オキシ；Ｃ２−８アルキニル−オキシ；ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ；シアノ−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ；ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルコキシ；Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルコキシ；Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルコキシ；アリール；アリールＣ１−Ｃ８アルコキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル；５から１０員ヘテロ環式環；ニトロ；カルボキシ；Ｃ２−Ｃ８アルコキシカルボニル；Ｃ２−Ｃ８アルキルカルボニル；−Ｎ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ８アルキル；−Ｎ(Ｒ１０)Ｒ１１；−ＣＯＮ(Ｒ１０)Ｒ１１；−ＳＯ２Ｎ(Ｒ１０)Ｒ１１；または−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−ＳＯ２Ｎ(Ｒ１０)Ｒ１１であり；ここで、Ｒ１０およびＲ１１の各々は、独立して水素；ＯＨ；Ｃ１−Ｃ８アルキル；Ｃ２−Ｃ８アルケニル；Ｃ２−Ｃ８アルケニルオキシ；ハロ−Ｃ２−Ｃ８アルケニルオキシ；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ８アルキル；Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル；ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル；ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルキル；(Ｃ１−Ｃ８アルキル)−カルボニル；所望により環をヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、カルボキシまたはＣ２−Ｃ８アルコキシカルボニルで置換されていてよいアリールＣ１−Ｃ８アルキル；または５から１０員ヘテロ環式環であるか；
またはＲ１およびＲ２は、それらが結合しているＣ原子と一体となって、アリールもしくは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む５から１０員ヘテロアリール残基を形成するか；
またはＲ１およびＲ２は、それらが結合しているＣ原子と一体となって、５から１５員非芳香属性炭素環式またはヘテロ環式残基(ここで、該ヘテロ環式残基はＮ、ＯおよびＳから選択される１個から５個のヘテロ原子を含む)を形成し；
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して水素；ハロゲン；シアノ；Ｃ１−Ｃ８アルキル；ハロ−Ｃ１−Ｃ８アルキル；Ｃ２−Ｃ８アルケニル；Ｃ２−Ｃ８アルキニル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ８アルキル；Ｃ５−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ８アルキルであり；そして
(Ｉ)Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の少なくとも１個が：
(ｉ)ハロゲン；または
(ii)テトラヒドロピラン−２−イルメトキシ、テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ、チアゾル−２−イルメトキシ、２−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−エトキシ、３−ピリジルメトキシまたはフェニル；または
(iii)２−ヒドロキシ−エチルアミノ、ピペラジン−１−イル、４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル、４−(２−メトキシエチル)−ピペラジン−１−イル、４−フェニル−ピペラジン−１−イルまたは４−アセチル−ピペラジン−１−イル；または
(iv)Ｃ１−Ｃ８アルキルスルファニル；または
(ｖ)Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルコキシであるか；
または
(II)Ｒ７とＲ８またはＲ８とＲ９は、各々、それらが結合している炭素原子と一体となって、：
(ａ)２個の窒素原子を含む５員ヘテロ環式環(ここで、該ヘテロ環は、ハロゲン、２−ジメチルアミノ−エチルまたは２,２,２−トリフルオロ−エチルにより置換されている)；または
(ｂ)１個の窒素原子を含む５または６員ヘテロ環式環；または
(ｃ)５から２０員ヘテロ環式残基(ここで、該ヘテロ環式残基は、１個から７個の酸素原子を含む)；
を形成し、そして(Ｉ)において２個まで、および(II)において１個までのＲ７、Ｒ８およびＲ９は水素；ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ８アルキル；Ｃ２−Ｃ８アルケニル；ハロ−Ｃ１−Ｃ８アルキル；Ｃ１−Ｃ８アルコキシ；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ８アルキル；アリールＣ１−Ｃ８アルキル；−Ｙ−Ｒ１２(ここで、Ｙは直接結合、Ｏ、Ｃ１−Ｃ８アルキレンまたは−Ｏ−(ＣＨ２)１−８−であり、そしてＲ１２はＮ、ＯおよびＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む置換または非置換５、６または７員ヘテロ環式環である)；カルボキシ；(Ｃ１−Ｃ８アルコキシ)−カルボニル；−Ｎ(Ｃ１−８アルキル)−ＣＯ−ＮＲ１０Ｒ１１；−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１；−Ｎ(Ｒ１０)(Ｒ１１)；−ＳＯ２Ｎ(Ｒ１０)Ｒ１１であるか；またはＲ７とＲ８またはＲ８とＲ９は、各々、それらが結合している炭素原子と一体となって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロアリール、または、５員または６員炭素環式環を形成するか；
または
(III)Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の各々は、独立して水素；ヒドロキシ；ハロゲン；Ｃ１−Ｃ８アルキル；Ｃ２−Ｃ８アルケニル；ハロ−Ｃ１−Ｃ８アルキル；Ｃ１−Ｃ８アルキルスルファニル；Ｃ１−Ｃ８アルコキシ；Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルコキシ；Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルコキシ；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ８アルキル；アリールＣ１−Ｃ８アルキル；−Ｙ−Ｒ１２(ここで、Ｙは直接結合、Ｏ、Ｃ１−Ｃ８アルキレンまたは−Ｏ−(ＣＨ２)１−８−であり、そしてＲ１２はＮ、ＯおよびＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む置換または非置換５、６または７員ヘテロ環式環である)；カルボキシ；(Ｃ１−Ｃ８アルコキシ)−カルボニル；−Ｎ(Ｃ１−８アルキル)−ＣＯ−ＮＲ１０Ｒ１１；−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１；−Ｎ(Ｒ１０)(Ｒ１１)；−ＳＯ２Ｎ(Ｒ１０)Ｒ１１；またはＲ７とＲ８またはＲ８とＲ９は、各々、それらが結合している炭素原子と一体となって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む５または６員ヘテロアリールまたはヘテロ環式残基、または、５もしくは６員炭素環式環、もしくは１個から７個の酸素原子を含む７から２０員ヘテロ環式残基を形成し；そして
(Ａ)Ｚは＝ＣＲ２−であり、そして
(ａ)Ｒ１およびＲ２は、それらが結合しているＣ原子と一体となって、５から１５員非芳香属性炭素環式またはヘテロ環式残基(ここで、該ヘテロ環式残基はＮ、ＯおよびＳから選択される１個から５個のヘテロ原子を含む)を形成するか；または
(ｂ)Ｒ１およびＲ２は、一体となって、式−Ｃ(ＣＨ３)＝ＣＨ−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−または−Ｎ＝Ｃ(ＣＨ３)−Ｃ(ＣＨ３)＝Ｎ−の残基を形成するか；または
(ｃ)Ｒ１およびＲ２は、一体となって、式−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−の残基を形成し、そしてＲ３は−ＳＯ２Ｎ(Ｒ１０)Ｒ１１であるか；または
(ｄ)Ｒ２は
(ｉ)２個から５個のフッ素原子を含むフルオロ−Ｃ１−５アルコキシ；または
(ii)Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルコキシ；または
(iii)Ｃ２−Ｃ８アルケニルオキシ；または
(iv)ハロ−Ｃ２−Ｃ８アルケニルオキシ；または
(ｖ)ベンジルオキシ；または
(vi)−Ｎ(ＣＨ３)(Ｒ１３)(ここで、Ｒ１３はメチルまたはベンジルである)；または
(vii)Ｃ１−４アルコキシであるか；または
(Ｃ)Ｚは＝Ｎ−である。〕
の化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｒ２が＝ＣＲ２であり、そしてＲ３がＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の１個がＮＲ１０Ｒ１１であり、そして残りのうちの１個がＨ、ハロゲン、ＣＯＯＨ、ＣＦ３またはＣ１−４アルキルであるか、またはＲ７とＲ８またはＲ８とＲ９が、各々それらが結合している炭素原子と一体となって、１個、２個または３個のヘテロ原子を含む５または６員ヘテロアリールまたはヘテロ環式残基を形成する、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合しているＣ原子と一体となって、１個から５個までのＯ原子を含む５から１５員ヘテロ環式残基を形成する、請求項２記載の化合物。
【請求項５】
式Ｉの化合物の製造法であって
ａ)式II
【化２】
〔式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は上記で定義の通りであり、そしてＸは脱離基、好ましくは、クロライド、ブロマイドまたはアイオダイドのようなハロゲン、またはメチルスルファニルである。〕
の化合物と、式III
【化３】
〔式中、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＺは上記で定義の通りである。〕
の化合物を反応させるか；または
ｂ)式IV
【化４】
〔式中、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＺは上記で定義の通りであり、そしてＹは脱離基、好ましくはクロライド、ブロマイドまたはアイオダイドのようなハロゲン、またはメチルスルファニルである。〕
の化合物と、式Ｖ
【化５】
〔式中、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は上記で定義の通りである。〕
の化合物を反応させ、そして、得られた式Ｉの化合物を遊離形でまたは塩形で回収し、そして、必要であれば、遊離形で得られた式Ｉの化合物を所望の塩形に変換するか、または、その逆を行うことを含む、方法。
【請求項６】
医薬として使用するための、請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
請求項１記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、１個またはそれ以上の薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項８】
ＺＡＰ−７０阻害が役割を演ずる障害または疾患に使用するための医薬組成物の製造における、請求項１記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項９】
請求項１記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、および第二医薬物質を含む、組み合わせ。
【請求項１０】
対象における、ＺＡＰ−７０阻害が役割を演ずる障害または疾患を予防または処置する方法であって、該対象に有効量の請求項１記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、所望により、治療的有効量の第二医薬物質と、同時にまたは連続して投与することを含む、方法。
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
〔式中、
Ｚは＝ＣＲ２−または＝Ｎ−であり；
Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の各々は、独立して水素；ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ８アルキル；Ｃ２−Ｃ８アルケニル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ８アルキル；ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルキル；Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル；ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル；環を所望によりヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、カルボキシまたはＣ１−Ｃ８アルコキシカルボニルで置換されていてよいアリールＣ１−Ｃ８アルキルであるか；
またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素および炭素原子と一体となって、さらにＮ、ＯおよびＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む、５から１０員ヘテロ環式環を形成するか；
またはＲ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、独立して独立して、ハロゲン；ハロ−Ｃ１−Ｃ８アルキル；Ｃ１−Ｃ８アルコキシ；Ｃ２−８アルケニル−オキシ；Ｃ２−８アルキニル−オキシ；ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ；シアノ−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ；ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルコキシ；Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルコキシ；Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルコキシ；アリール；アリールＣ１−Ｃ８アルコキシ；ヘテロアリール；ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル；５から１０員ヘテロ環式環；ニトロ；カルボキシ；Ｃ２−Ｃ８アルコキシカルボニル；Ｃ２−Ｃ８アルキルカルボニル；−Ｎ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ８アルキル；−Ｎ(Ｒ１０)Ｒ１１；−ＣＯＮ(Ｒ１０)Ｒ１１；−ＳＯ２Ｎ(Ｒ１０)Ｒ１１；または−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−ＳＯ２Ｎ(Ｒ１０)Ｒ１１であり；ここで、Ｒ１０およびＲ１１の各々は、独立して水素；ＯＨ；Ｃ１−Ｃ８アルキル；Ｃ２−Ｃ８アルケニル；Ｃ２−Ｃ８アルケニルオキシ；ハロ−Ｃ２−Ｃ８アルケニルオキシ；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ８アルキル；Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル；ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル；ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルキル；(Ｃ１−Ｃ８アルキル)−カルボニル；所望により環をヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、カルボキシまたはＣ２−Ｃ８アルコキシカルボニルで置換されていてよいアリールＣ１−Ｃ８アルキル；または５から１０員ヘテロ環式環であるか；
またはＲ１およびＲ２は、それらが結合しているＣ原子と一体となって、アリールもしくは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む５から１０員ヘテロアリール残基を形成するか；
またはＲ１およびＲ２は、それらが結合しているＣ原子と一体となって、５から１５員非芳香属性炭素環式またはヘテロ環式残基(ここで、該ヘテロ環式残基はＮ、ＯおよびＳから選択される１個から５個のヘテロ原子を含む)を形成し；
Ｒ５およびＲ６の各々は、独立して水素；ハロゲン；シアノ；Ｃ１−Ｃ８アルキル；ハロ−Ｃ１−Ｃ８アルキル；Ｃ２−Ｃ８アルケニル；Ｃ２−Ｃ８アルキニル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ８アルキル；Ｃ５−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ８アルキルであり；そして
(Ｉ)Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の少なくとも１個が：
(ｉ)ハロゲン；または
(ii)テトラヒドロピラン−２−イルメトキシ、テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ、チアゾル−２−イルメトキシ、２−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−エトキシ、３−ピリジルメトキシまたはフェニル；または
(iii)２−ヒドロキシ−エチルアミノ、ピペラジン−１−イル、４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル、４−(２−メトキシエチル)−ピペラジン−１−イル、４−フェニル−ピペラジン−１−イルまたは４−アセチル−ピペラジン−１−イル；または
(iv)Ｃ１−Ｃ８アルキルスルファニル；または
(ｖ)Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルコキシであるか；
または
(II)Ｒ７とＲ８またはＲ８とＲ９は、各々、それらが結合している炭素原子と一体となって、：
(ａ)２個の窒素原子を含む５員ヘテロ環式環(ここで、該ヘテロ環は、ハロゲン、２−ジメチルアミノ−エチルまたは２,２,２−トリフルオロ−エチルにより置換されている)；または
(ｂ)１個の窒素原子を含む５または６員ヘテロ環式環；または
(ｃ)５から２０員ヘテロ環式残基(ここで、該ヘテロ環式残基は、１個から７個の酸素原子を含む)；
を形成し、そして(Ｉ)において２個まで、および(II)において１個までのＲ７、Ｒ８およびＲ９は水素；ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ８アルキル；Ｃ２−Ｃ８アルケニル；ハロ−Ｃ１−Ｃ８アルキル；Ｃ１−Ｃ８アルコキシ；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ８アルキル；アリールＣ１−Ｃ８アルキル；−Ｙ−Ｒ１２(ここで、Ｙは直接結合、Ｏ、Ｃ１−Ｃ８アルキレンまたは−Ｏ−(ＣＨ２)１−８−であり、そしてＲ１２はＮ、ＯおよびＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む置換または非置換５、６または７員ヘテロ環式環である)；カルボキシ；(Ｃ１−Ｃ８アルコキシ)−カルボニル；−Ｎ(Ｃ１−８アルキル)−ＣＯ−ＮＲ１０Ｒ１１；−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１；−Ｎ(Ｒ１０)(Ｒ１１)；−ＳＯ２Ｎ(Ｒ１０)Ｒ１１であるか；またはＲ７とＲ８またはＲ８とＲ９は、各々、それらが結合している炭素原子と一体となって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロアリール、または、５員または６員炭素環式環を形成するか；
または
(III)Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の各々は、独立して水素；ヒドロキシ；ハロゲン；Ｃ１−Ｃ８アルキル；Ｃ２−Ｃ８アルケニル；ハロ−Ｃ１−Ｃ８アルキル；Ｃ１−Ｃ８アルキルスルファニル；Ｃ１−Ｃ８アルコキシ；Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルコキシ；Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルコキシ；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ１−Ｃ８アルキル；アリールＣ１−Ｃ８アルキル；−Ｙ−Ｒ１２(ここで、Ｙは直接結合、Ｏ、Ｃ１−Ｃ８アルキレンまたは−Ｏ−(ＣＨ２)１−８−であり、そしてＲ１２はＮ、ＯおよびＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む置換または非置換５、６または７員ヘテロ環式環である)；カルボキシ；(Ｃ１−Ｃ８アルコキシ)−カルボニル；−Ｎ(Ｃ１−８アルキル)−ＣＯ−ＮＲ１０Ｒ１１；−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１；−Ｎ(Ｒ１０)(Ｒ１１)；−ＳＯ２Ｎ(Ｒ１０)Ｒ１１；またはＲ７とＲ８またはＲ８とＲ９は、各々、それらが結合している炭素原子と一体となって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む５または６員ヘテロアリールまたはヘテロ環式残基、または、５もしくは６員炭素環式環、もしくは１個から７個の酸素原子を含む７から２０員ヘテロ環式残基を形成し；そして
(Ａ)Ｚは＝ＣＲ２−であり、そして
(ａ)Ｒ１およびＲ２は、それらが結合しているＣ原子と一体となって、５から１５員非芳香属性炭素環式またはヘテロ環式残基(ここで、該ヘテロ環式残基はＮ、ＯおよびＳから選択される１個から５個のヘテロ原子を含む)を形成するか；または
(ｂ)Ｒ１およびＲ２は、一体となって、式−Ｃ(ＣＨ３)＝ＣＨ−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−または−Ｎ＝Ｃ(ＣＨ３)−Ｃ(ＣＨ３)＝Ｎ−の残基を形成するか；または
(ｃ)Ｒ１およびＲ２は、一体となって、式−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−の残基を形成し、そしてＲ３は−ＳＯ２Ｎ(Ｒ１０)Ｒ１１であるか；または
(ｄ)Ｒ２は
(ｉ)２個から５個のフッ素原子を含むフルオロ−Ｃ１−５アルコキシ；または
(ii)Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルコキシ；または
(iii)Ｃ２−Ｃ８アルケニルオキシ；または
(iv)ハロ−Ｃ２−Ｃ８アルケニルオキシ；または
(ｖ)ベンジルオキシ；または
(vi)−Ｎ(ＣＨ３)(Ｒ１３)(ここで、Ｒ１３はメチルまたはベンジルである)；または
(vii)Ｃ１−４アルコキシであるか；または
(Ｃ)Ｚは＝Ｎ−である。〕
の化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｒ２が＝ＣＲ２であり、そしてＲ３がＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の１個がＮＲ１０Ｒ１１であり、そして残りのうちの１個がＨ、ハロゲン、ＣＯＯＨ、ＣＦ３またはＣ１−４アルキルであるか、またはＲ７とＲ８またはＲ８とＲ９が、各々それらが結合している炭素原子と一体となって、１個、２個または３個のヘテロ原子を含む５または６員ヘテロアリールまたはヘテロ環式残基を形成する、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合しているＣ原子と一体となって、１個から５個までのＯ原子を含む５から１５員ヘテロ環式残基を形成する、請求項２記載の化合物。
【請求項５】
式Ｉの化合物の製造法であって
ａ)式II
【化２】
〔式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は上記で定義の通りであり、そしてＸは脱離基、好ましくは、クロライド、ブロマイドまたはアイオダイドのようなハロゲン、またはメチルスルファニルである。〕
の化合物と、式III
【化３】
〔式中、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＺは上記で定義の通りである。〕
の化合物を反応させるか；または
ｂ)式IV
【化４】
〔式中、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＺは上記で定義の通りであり、そしてＹは脱離基、好ましくはクロライド、ブロマイドまたはアイオダイドのようなハロゲン、またはメチルスルファニルである。〕
の化合物と、式Ｖ
【化５】
〔式中、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は上記で定義の通りである。〕
の化合物を反応させ、そして、得られた式Ｉの化合物を遊離形でまたは塩形で回収し、そして、必要であれば、遊離形で得られた式Ｉの化合物を所望の塩形に変換するか、または、その逆を行うことを含む、方法。
【請求項６】
医薬として使用するための、請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
請求項１記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、１個またはそれ以上の薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項８】
ＺＡＰ−７０阻害が役割を演ずる障害または疾患に使用するための医薬組成物の製造における、請求項１記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項９】
請求項１記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、および第二医薬物質を含む、組み合わせ。
【請求項１０】
対象における、ＺＡＰ−７０阻害が役割を演ずる障害または疾患を予防または処置する方法であって、該対象に有効量の請求項１記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、所望により、治療的有効量の第二医薬物質と、同時にまたは連続して投与することを含む、方法。
【公表番号】特表２００７−５０５８５６（Ｐ２００７−５０５８５６Ａ）
【公表日】平成１９年３月１５日（２００７．３．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５２６５８３（Ｐ２００６−５２６５８３）
【出願日】平成１６年９月１５日（２００４．９．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／０１０３４８
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０２６１５８
【国際公開日】平成１７年３月２４日（２００５．３．２４）
【出願人】（５９７０１１４６３）ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト (942)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年３月１５日（２００７．３．１５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年９月１５日（２００４．９．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／０１０３４８
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０２６１５８
【国際公開日】平成１７年３月２４日（２００５．３．２４）
【出願人】（５９７０１１４６３）ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト (942)
【Ｆターム（参考）】
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