本発明は、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療とｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、これらを直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤との組み合わせの治療的有効量を同時に又は順次に患者に投与することを含む、患者中の腫瘍又は腫瘍転移を治療するための方法を提供する。このような抗癌剤又は治療の例には、ドキソルビシン、シスプラチン又はイオン化放射線照射が含まれる。本発明は、医薬として許容される担体中に、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療及びｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、これらを直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤を含む医薬組成物も提供する。本発明は、抗癌剤メルファラン又は５−ＦＵとｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、これらを直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤との組み合わせの治療的有効量を同時に又は順次に患者に投与することを含む、患者中の腫瘍又は腫瘍転移を治療するための方法も提供する。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
腫瘍又は腫瘍転移を治療するための、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療とｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、これらを直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤の組み合わせ（組み合わせは、同時に又は順次に投与することができる。）の治療的有効量の使用。
【請求項２】
抗癌剤又は治療が、アンスラサイクリン類、ドキソルビシン、エピルビシン、ミトキサントロン、イダルビシン、ダウノルビシン、タモキシフェン、ゲムシタビン、ＤＮＡ損傷剤、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、トポイソメラーゼ阻害剤、キャンプトテシン、イリノテカン、リン酸エトポシド、テニポシド、アムサクリン、エトポシド、微小管を標的とする薬剤、ビンクリスチン、コルヒチン、ビンブラスチン、ドセタキセル、パクリタキセル、イオン化放射線照射、ラパマイシン、ラパマイシン類縁体、ＣＣＩ−７７９、ＲＡＤ００１、ｐＡＫＴを誘導するＭＥＫ阻害剤、ＰＢ９８０５９、トラスツズマブ及びＡ４４３６５４から選択される、請求項１の使用。
【請求項３】
ｍＴＯＲ阻害剤が式（Ｉ）に従う化合物又はその塩を含む、請求項１の使用。
【請求項４】
投与が同時である、請求項１の使用。
【請求項５】
投与が順次である、請求項１の使用。
【請求項６】
腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤の一定量とｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、これらを直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤の一定量が使用され、並びに前記抗癌剤及びｍＴＯＲ阻害剤が同時に又は順次に投与されることが予定されることを特徴とする、癌の治療用医薬を製造するための方法。
【請求項７】
抗癌剤が、アンスラサイクリン類、ドキソルビシン、エピルビシン、ミトキサントロン、イダルビシン、ダウノルビシン、タモキシフェン、ゲムシタビン、ＤＮＡ損傷剤、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、トポイソメラーゼ阻害剤、キャンプトテシン、イリノテカン、リン酸エトポシド、テニポシド、アムサクリン、エトポシド、微小管を標的とする薬剤、ビンクリスチン、コルヒチン、ビンブラスチン、ドセタキセル、パクリタキセル、ラパマイシン、ラパマイシン類縁体、ＣＣＩ−７７９、ＲＡＤ００１、ｐＡＫＴを誘導するＭＥＫ阻害剤、ＰＢ９８０５９、トラスツズマブ及びＡ４４３６５４から選択される、請求項６の方法。
【請求項８】
ｍＴＯＲ阻害剤が式（Ｉ）に従う化合物又はその塩を含む、請求項６の方法。
【請求項９】
腫瘍又は腫瘍転移を治療するための、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療とｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、これらを直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤の相乗的に有効な組み合わせ（組み合わせは、同時に又は順次に投与することができる。）の治療的有効量の使用。
【請求項１０】
抗癌剤又は治療がドキソルビシン、ゲムシタビン及びイリノテカンから選択される、請求項９の方法。
【請求項１１】
ｍＴＯＲ阻害剤が式（Ｉ）に従う化合物又はその塩を含む、請求項９の使用。
【請求項１２】
腫瘍又は腫瘍転移の細胞が、単一の薬剤又は治療としての抗癌剤又は治療を用いた治療に対して相対的に非感受性又は難治性である、請求項１の使用。
【請求項１３】
腫瘍又は腫瘍転移の細胞が、単一の薬剤又は治療としての抗癌剤又は治療を用いた治療に対して相対的に非感受性又は難治性である、請求項９の使用。
【請求項１４】
医薬として許容される担体中に、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療及びｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、これらを直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤を含む医薬組成物。
【請求項１５】
抗癌剤又は治療が、アンスラサイクリン類、ドキソルビシン、エピルビシン、ミトキサントロン、イダルビシン、ダウノルビシン、タモキシフェン、ゲムシタビン、ＤＮＡ損傷剤、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、トポイソメラーゼ阻害剤、キャンプトテシン、イリノテカン、リン酸エトポシド、テニポシド、アムサクリン、エトポシド、微小管を標的とする薬剤、ビンクリスチン、コルヒチン、ビンブラスチン、ドセタキセル、パクリタキセル、ラパマイシン、ラパマイシン類縁体、ＣＣＩ−７７９、ＲＡＤ００１、ｐＡＫＴを誘導するＭＥＫ阻害剤、ＰＢ９８０５９、トラスツズマブ及びＡ４４３６５４から選択される、請求項１４の組成物。
【請求項１６】
ｍＴＯＲ阻害剤が式（Ｉ）に従う化合物又はその塩を含む、請求項１４の組成物。
【請求項１７】
ｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、これらを直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤及び腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療を含む容器を含むキット。
【請求項１８】
抗癌剤又は治療が、アンスラサイクリン類、ドキソルビシン、エピルビシン、ミトキサントロン、イダルビシン、ダウノルビシン、タモキシフェン、ゲムシタビン、ＤＮＡ損傷剤、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、トポイソメラーゼ阻害剤、キャンプトテシン、イリノテカン、リン酸エトポシド、テニポシド、アムサクリン、エトポシド、微小管を標的とする薬剤、ビンクリスチン、コルヒチン、ビンブラスチン、ドセタキセル、パクリタキセル、ラパマイシン、ラパマイシン類縁体、ＣＣＩ−７７９、ＲＡＤ００１、ｐＡＫＴを誘導するＭＥＫ阻害剤、ＰＢ９８０５９、トラスツズマブ及びＡ４４３６５４から選択される、請求項１７のキット。
【請求項１９】
ｍＴＯＲ阻害剤が式（Ｉ）に従う化合物又はその塩を含む、請求項１７のキット。
【請求項２０】
患者中の腫瘍、腫瘍転移又は他の癌を治療するための方法として、ｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、これらを直接阻害するｍＴＯＲキナーゼと腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療との併用治療の使用に関して指示を与える印刷された指示書を含むパッケージ同封物をさらに含む、請求項１７のキット。
【請求項２１】
腫瘍又は腫瘍転移の種類が、ＮＳＣＬ、膵臓、頭部及び頸部、大腸、前立腺、子宮内膜、腎臓、膀胱、卵巣又は乳癌又は神経膠芽腫、繊維肉腫、悪性黒色腫又は多発性骨髄腫である、請求項１の使用。
【請求項２２】
癌が、ＮＳＣＬ、膵臓、頭部及び頸部、大腸、前立腺、子宮内膜、腎臓、膀胱、卵巣又は乳癌又は神経膠芽腫、繊維肉腫、悪性黒色腫又は多発性骨髄腫から選択される、請求項６の方法。
【請求項２３】
腫瘍又は腫瘍転移の種類が、ＮＳＣＬ、膵臓、頭部及び頸部、大腸、前立腺、子宮内膜、腎臓、膀胱、卵巣又は乳癌又は神経膠芽腫、繊維肉腫、悪性黒色腫又は多発性骨髄腫から選択される、請求項９の使用。
【請求項２４】
腫瘍又は腫瘍転移を治療するための、抗癌剤メルファラン、クロラムブシル、クロルメチン、イホスファミド、メクロロエタミン、シクロホスファミド又はウラムスチンとｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、これらを直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤の組み合わせ（組み合わせは、同時に又は順次に投与することができる。）の治療的有効量の使用。
【請求項２５】
ｍＴＯＲ阻害剤が式（Ｉ）に従う化合物又はその塩を含む、請求項２４の方法。
【請求項２６】
腫瘍又は腫瘍転移を治療するための、抗癌剤５−ＦＵ、キャペシタビン、ホックスウリジン、シタラビン又はトポテカンとｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、これらを直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤の組み合わせ（組み合わせは、同時に又は順次に投与することができる。）の治療的有効量の使用。
【請求項２７】
ｍＴＯＲ阻害剤が式（Ｉ）に従う化合物又はその塩を含む、請求項２６の方法。
【請求項２８】
医薬として許容される担体中の、抗癌剤メルファラン、クロラムブシル、クロルメチン、イホスファミド、メクロロエタミン、シクロホスファミド又はウラムスチンとｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、これらを直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤の組み合わせから構成される医薬組成物。
【請求項２９】
ｍＴＯＲ阻害剤が式（Ｉ）に従う化合物又はその塩を含む、請求項２８の医薬組成物。
【請求項３０】
医薬として許容される担体中の、抗癌剤５−ＦＵ、キャペシタビン、フォックスウリジン、シタラビン又はトポテカンとｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、これらを直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤の組み合わせから構成される医薬組成物。
【請求項３１】
ｍＴＯＲ阻害剤が式（Ｉ）に従う化合物又はその塩を含む、請求項３０の医薬組成物。

【図１】

【図２】

【図３】

【図４】

【図５】

【図６】

【図７】

【図８Ａ−Ｂ】

【図８Ｃ−Ｄ】

【図９】

【図１０】

【図１１Ａ】

【図１１Ｂ−Ｃ】

【図１２】

【図１３】

【公表番号】特表２０１０−５３２７５６（Ｐ２０１０−５３２７５６Ａ）
【公表日】平成２２年１０月１４日（２０１０．１０．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５１４８７０（Ｐ２０１０−５１４８７０）
【出願日】平成２０年７月３日（２００８．７．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／００８２３６
【国際公開番号】ＷＯ２００９／００８９９２
【国際公開日】平成２１年１月１５日（２００９．１．１５）
【出願人】（５０６３３０５７５）オーエスアイ・ファーマスーティカルズ・インコーポレーテッド (25)
【Ｆターム（参考）】