α２Ｃアドレナリン受容体アゴニスト
その多くの実施形態において、本発明は、α２Ｃアドレナリン受容体アゴニストとして役立つ新規なフェニルモルホリンおよびフェニルチオモルホリン化合物類、その化合物を含む医薬組成物、ならびに、そのような化合物または医薬組成物を用いるα２Ｃアドレナリン受容体アゴニストと関連する１つまたは１つより多い疾患の治療、予防、抑制または改善の方法に関する。多くの実施形態において、本発明は、活性なまたは機能的に選択的なα２Ｃアドレナリン受容体アゴニストとしての新規のクラスの複素環式化合物類、またはその代謝産物、立体異性体（例えば鏡像異性体もしくはジアステレオマー）塩、溶媒和物または多形を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、α２Ｃアドレナリン受容体アゴニストとして有用なフェニルモルホリンおよびフェニルチオモルホリン化合物、それらの化合物を含む医薬組成物、ならびにそれらの化合物および組成物を用いる、うっ血（鼻閉を含む）、片頭痛、うっ血性心不全、心虚血、疼痛、緑内障および精神障害などの疾病状態を処置するための、α２Ａ受容体アゴニストによる治療と関連する実質的な有害副作用のない治療および予防の方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
アドレナリン受容体のαファミリーおよびβファミリーへの最初の分類は、１９４８年にＡｈｌｑｕｉｓｔによって最初に記載された（非特許文献１）。機能的に、αアドレナリン受容体は大部分の興奮性の機能（血管収縮、子宮および瞳孔拡張の刺激）と関連することが示され、βアドレナリン受容体は血管拡張、気管支拡張および心筋刺激との関係が示唆された（非特許文献２）。この初期の研究以来、αアドレナリン受容体は、α１アドレナリン受容体およびα２アドレナリン受容体に細分化された。αアドレナリン受容体のクローニングおよび発現は、α１（α１Ａ、α１Ｂ、α１Ｄ）アドレナリン受容体およびα２（α２Ａ、α２Ｂ、α２Ｃ）アドレナリン受容体両方の複数のサブタイプの存在を確認した（非特許文献３；非特許文献４）。
【０００３】
α２アドレナリン受容体剤の現在の治療的用途は、内因性のカテコールアミンの生理的作用の多くを媒介するそれらの薬剤の能力が関与する。これらの受容体に作用して高血圧、眼内圧、目赤色化および鼻閉を制御し、痛覚消失および無感覚を誘導する多くの薬剤が存在する。
【０００４】
α２アドレナリン受容体は吻側延髄腹外側野で見られ、神経伝達物質ノルエピネフリンおよび降圧剤クロニジンに応答して、交感神経系の流出を減少させ、動脈血圧を低下させることが知られている（非特許文献５；非特許文献６）。クロニジンおよび他のイミダゾリンもまた、イミダゾリン受容体（以前は、イミダゾリン−グアニジウム受容部位またはＩＧＲＳと呼ばれた）に結合する（非特許文献６）。一部の研究者は、血圧降下薬としてのイミダゾリンの中枢および末梢への影響は、イミダゾリン受容体に関連する可能性があると推測した（非特許文献６；非特許文献７）。
【０００５】
アドレナリン作用を有する化合物は当該分野で周知であり、数多の特許および学術刊行物で記載されている。アドレナリン受容体の２つの主なファミリーは、当該分野でアルファアドレナリン受容体およびベータアドレナリン受容体と呼ばれ、これら２つのファミリーのそれぞれは、α２Ａ、α２Ｂおよびα２Ｃなどのアルファベット文字によって指定される、サブタイプを有することが知られている。アドレナリン作用は、多くの疾患および病状の症状および状態を治療または軽減するために、ヒトを含む哺乳動物種を処置するのに有用であることが、一般に知られている。言い換えると、アドレナリン作用性化合物を有効成分として有する医薬組成物は、とりわけ、緑内障、慢性の痛み、片頭痛、心不全および精神病性障害を治療するのに有用であることは、当該分野で一般に認められている。α２Ａアゴニストなどのアドレナリン作用を有する化合物は、望ましくない副作用と関連する可能性があることも知られている。そのような副作用の例には、高血圧症および低血圧症、鎮静、歩行活動および体温の変動が含まれる。
【０００６】
本発明に従い、α２Ａ受容体サブタイプに優先してα２Ｃまたはα２Ｂ／α２Ｃ（以下、α２Ｃまたはα２Ｂ／２Ｃと称す）受容体サブタイプのアゴニストとして、選択的に、好ましくは特異的にさえ作用するアドレナリン作用性化合物は（α２Ａ受容体サブタイプおよびα２Ｂ／２Ｃ受容体サブタイプに優先してα２Ｃ受容体サブタイプの機能的に選択的なアゴニストであるアドレナリン作用性化合物とともに）、アドレナリン受容体と関連する望ましい治療特性を有するが、血圧の変化（例えば高血圧性作用または低血圧性作用）または鎮静などの１つまたは複数の望ましくない副作用を及ぼさないことが発見された。本発明の目的のために、α２Ｃ受容体における化合物の効力が≧３０％Ｅｍａｘ（ＧＴＰγＳアッセイ）である場合、その化合物はα２Ｃ受容体サブタイプの活性アゴニストであると定義される。α２Ｃ受容体における化合物の効力が≧３０％Ｅｍａｘ（ＧＴＰγＳアッセイ）であり、α２Ａ受容体におけるその効力が≧３０％Ｅｍａｘ（ＧＴＰγＳアッセイ）である場合、その化合物は、α２Ａ受容体サブタイプよりもα２Ｃ受容体サブタイプの機能的に選択的なアゴニストである。
【非特許文献１】Ａｈｌｑｕｉｓｔ ＲＰ、「Ａ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｔｈｅ Ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ」、Ａｍ． Ｊ． Ｐｈｙｓｉｏｌ．１５３巻：５８６〜６００頁（１９４８年）
【非特許文献２】Ｌａｎｄｓら、「Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｏｆ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｂｙ Ｓｙｍｐａｔｈｏｍｉｍｅｔｉｃ ａｍｉｎｅｓ」、Ｎａｔｕｒｅ２１４巻：５９７〜５９８頁（１９６７年）
【非特許文献３】Ｍｉｃｈｅｌら、「Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ α１−Ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒ Ｓｕｂｔｙｐｅｓ」、Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ ｓ Ａｒｃｈ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、３５２巻：１〜１０頁（１９９５年）
【非特許文献４】Ｍａｃｄｏｎａｌｄら、「Ｇｅｎｅ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ−−Ｈｏｍｉｎｇ ｉｎ ｏｎ α２ − Ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒ−Ｓｕｂｔｙｐｅ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ」ＴＩＰＳ、１８巻：２１１〜２１９頁（１９９７年）
【非特許文献５】Ｂｏｕｓｑｕｅｔら、「Ｒｏｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｖｅｎｔｒａｌ Ｓｕｒｆａｃｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｂｒａｉｎ Ｓｔｅｍ ｉｎ ｔｈｅ Ｈｙｐｏｔｈｅｓｉｖｅ Ａｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｌｏｎｉｄｉｎｅ」、Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、３４巻：１５１〜１５６頁（１９７５年）
【非特許文献６】Ｂｏｕｓｑｕｅｔら、「Ｉｍｉｄａｚｏｌｉｎｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ： Ｆｒｏｍ Ｂａｓｉｃ Ｃｏｎｃｅｐｔｓ ｔｏ Ｒｅｃｅｎｔ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ」、２６巻：Ｓ１〜Ｓ６（１９９５年）
【非特許文献７】Ｒｅｉｓら、「Ｔｈｅ Ｉｍｉｄａｚｏｌｉｎｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ： Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， Ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ， Ｌｉｇａｎｄｓ， ａｎｄ Ｒｅｌｅｖａｎｃｅ ｔｏ Ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ」、Ａｎｎ． Ｎ．Ｙ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ．、７６３巻：１〜７０３頁（１９９５年）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
α２Ｃアドレナリン受容体と関連する疾患および障害を治療するために、新しい化合物、製剤、治療法および療法の必要性がある。さらに、α２Ａ受容体サブタイプまたはα２Ｂ／α２Ｃ受容体サブタイプに関して、α２Ｃ受容体サブタイプに機能的に選択的である化合物を開発する必要性がある。したがって、本発明の目的は、そのような疾患および障害の治療または予防または改善に有用な化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の要旨）
その多くの実施形態において、本発明は、活性なまたは機能的に選択的なα２Ｃアドレナリン受容体アゴニストとしての新規のクラスの複素環式化合物類、またはその代謝産物、立体異性体（例えば鏡像異性体もしくはジアステレオマー）塩、溶媒和物または多形、そのような化合物、１つまたは１つより多いそのような化合物を含む医薬組成物を調製する方法、１つまたは１つより多いそのような化合物を含む医薬製剤を調製する方法、ならびに、そのような化合物または医薬組成物を用いる、α２Ｃ受容体と関連する１つまたは１つより多い状態の治療、予防、抑制または改善の方法を提供する。
【０００９】
一態様では、本出願は化合物または前記化合物の薬剤として許容される塩もしくは代謝産物、溶媒和物もしくは多形を開示し、前記化合物は式Ｉ
【００１０】
【化１７】
で示す一般構造を有し、
Ａは、１〜３個のヘテロ原子を含む５員の複素環であり、少なくとも１つのＲ５で置換されており、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−または−Ｎ（Ｒ６）−であり、
Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３およびＪ４は、独立して、−Ｎ−、−Ｎ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｒ２）−であり、但し、Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３およびＪ４の０〜３個は−Ｎ−であり、
Ｒ２は、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｑＹＲ７、−（ＣＨ２）ｑＮＲ７ＹＲ７’、−（ＣＨ２）ｑＯＹＲ７、−（ＣＨ２）ｑＯＮ＝ＣＲ７Ｒ７’、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ７）（ＯＲ７’）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ７Ｒ７’）２、−Ｐ（＝Ｏ）Ｒ８２、ならびに、少なくとも１つのＲ５により任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクリル基からなる群から独立して選択され、
Ｙは、結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝ＮＲ７）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）−、−Ｃ（＝ＮＲ７）ＮＲ７−、−Ｃ（＝ＮＲ７）ＮＲ７Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＳＯ２ＮＲ７−および−Ｃ（Ｓ）ＮＲ７−からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈおよび（＝Ｏ）、ならびに、少なくとも１つのＲ５により任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群から独立して選択され、但し、ｎが３または４の場合、Ｒ３基の２個以下が（＝Ｏ）であることができ、
Ｒ４は、Ｈ、ならびに、少なくとも１つのＲ５により任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群から独立して選択され、
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ７’、−ＳＲ７、ならびに、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ７’および−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７置換基のうちの少なくとも１つにより任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群から独立して選択され、
Ｒ６は、Ｈ、ならびに、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ７’および−ＳＲ７置換基のうちの少なくとも１つにより任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基、ならびに−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ７’、−ＳＯ２Ｒ７および−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７’からなる群から独立して選択され、
Ｒ７は、Ｈ、ならびに、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＳＲ１１置換基のうちの少なくとも１つにより任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から独立して選択され、
Ｒ７’は、Ｈ、ならびに、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＳＲ１１置換基のうちの少なくとも１つにより任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から独立して選択され、または
Ｒ７およびＲ７’は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｎ原子に加えて、Ｏ、Ｎ、−Ｎ（Ｒ９）−およびＳからなる群から選択される１つまたは２つの追加のヘテロ原子を有する３〜８員のヘテロシクリル、ヘテロシクレニルまたはヘテロアリール環を形成し、前記環は、１〜５個の独立して選択されるＲ５部分によって任意選択で置換されており、
Ｒ８は、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＳＲ１１置換基のうちの少なくとも１つにより任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から独立して選択され、
Ｒ９は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０および−Ｓ（Ｏ）ｐ−ＯＲ１０、ならびに、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＳＲ１１置換基のうちの少なくとも１つにより任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から独立して選択され、
Ｒ１０は、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＳＲ１１置換基のうちの少なくとも１つにより任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から選択され、
Ｒ１１は、Ｈおよびアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立して選択される部分であり、
ｍは、１〜５であり、
ｎは、１〜３であり、
ｐは、０〜２であり、
ｑは、０〜６であり、そして
ｗは、０〜４である。
【００１１】
式Ｉの化合物は、α２Ｃアドレナリン受容体アゴニストとして役立つことができ、アレルギー性鼻炎、あらゆる種類のうっ血（鼻閉を含むがこれに限らず）、片頭痛、うっ血性心不全、心臓虚血、緑内障および精神病性障害の治療および予防に役立つことができる。さらに、式Ｉの化合物は、炎症、神経障害、関節炎（関節リウマチを含む、糖尿病（例えば真正糖尿病もしくは尿崩症）に起因する疼痛、または原因不明の疼痛などの疼痛（慢性および急性の）の治療に役立つことができる。治療することができる他の疼痛は、侵害受容性疼痛および内臓起源の疼痛または他の疾患において炎症もしくは神経損傷に続発する疼痛である。本発明の化合物の他の効用には、ストレス誘発性尿失禁および虚血性のニューロン損傷が含まれよう。
【００１２】
あるいは、本発明は、アドレナリン作用を有する少なくとも１つの化合物の有効用量を哺乳動物に投与することを含む、それを必要とする哺乳動物におけるうっ血の治療のための方法を提供し、前記化合物はα２ｃ受容体の機能的に選択的なアゴニストである。
【００１３】
本発明のさらなる実施形態は、アドレナリン作用を有する少なくとも１つの化合物の有効用量を哺乳動物に投与することを含む、それを必要とする哺乳動物におけるうっ血の治療のための方法であって、前記化合物はα２ｃアドレナリン受容体の選択的アゴニストであり、α２ｃ受容体の機能的に選択的なアゴニストは、ＧＴＰγＳアッセイで検査をすると３０％Ｅｍａｘ以上の効力を有する。
【００１４】
本発明のさらなる実施形態は、アドレナリン作用を有する少なくとも１つの化合物の有効用量を哺乳動物に投与することを含み、治療用量では全身の血圧を変化させることのない、それを必要とする哺乳動物におけるうっ血の治療のための方法であって、前記化合物はα２ｃ受容体の機能的に選択的なアゴニストである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
（詳細な説明）
ある実施形態では、本発明は構造式Ｉで表されるある複素環式化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を開示し、その様々な部分は先に述べたとおりである。
【００１６】
他の実施形態では、Ｊ１〜Ｊ４がそれぞれ−Ｃ（Ｈ）−であり、ｎが１であり、ｍが１であり、Ｒ４がＨであり、Ａが１Ｈ−イミダゾール−４−イルであり、Ｘが−Ｎ（Ｒ６）−である場合、Ｒ６は−Ｃ（＝Ｏ）−ナフチルではない。
【００１７】
他の実施形態では、Ｊ１〜Ｊ４がそれぞれ−Ｃ（Ｈ）−であり、ｎが１であり、ｍが１であり、Ｒ４がＨであり、Ａが１Ｈ−イミダゾール−４−イルであり、Ｘが−Ｎ（Ｒ６）−である場合、Ｒ６は−Ｓ（Ｏ２）−ナフチルではない。
【００１８】
他の実施形態では、Ｊ１、Ｊ２およびＪ４がそれぞれ−Ｃ（Ｈ）−であり、Ｊ３が−Ｃ（Ｂｒ）−であり、ｎが２であり、ｍが１であり、Ｒ３が３−ベンジルであり、Ｒ４がＨであり、Ａが１Ｈ−イミダゾール−４−イルであり、Ｘが−Ｎ（Ｒ６）−である場合、Ｒ６は−Ｃ（Ｏ２）ベンジルではない。
【００１９】
他の実施形態では、Ｊ１〜Ｊ４はそれぞれ−Ｃ（Ｒ２）−であり、ｎは１であり、Ａはイミダゾリルであり、Ｘは−Ｏ−である。
【００２０】
他の実施形態では、Ｊ１〜Ｊ４はそれぞれ−Ｃ（Ｈ）−、ｎは１、Ａはイミダゾリル、Ｘは−Ｏ−である。
【００２１】
他の実施形態では、Ｊ１〜Ｊ４はそれぞれ−Ｃ（Ｒ２）−、ｎは１、Ａはイミダゾリル、Ｘは−Ｎ（Ｒ６）−である。
【００２２】
他の実施形態では、Ｊ１〜Ｊ４はそれぞれ−Ｃ（Ｒ２）−、ｎは１、Ａはイミダゾリル、Ｘは−Ｓ（Ｏ）ｐ−である。
【００２３】
他の実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｑＹＲ７、−（ＣＨ２）ｑＮＲ７ＹＲ７’、−（ＣＨ２）ｑＯＹＲ７、−（ＣＨ２）ｑＯＮ＝ＣＲ７ＣＲ７’、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ７）（ＯＲ７’）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ７Ｒ７’）２、−Ｐ（＝Ｏ）Ｒ８２、アルキル、アルコキシおよびポリハロアルコキシから独立して選択される。
【００２４】
他の実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、少なくとも１つのＲ５により任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基から独立して選択される。
【００２５】
他の実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、アルキルおよびハロアルキルから独立して選択される。
【００２６】
他の実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、少なくとも１つのＲ５により任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基から独立して選択される。
【００２７】
他の実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、アルキル、アリルおよびハロアルキルから独立して選択される。
【００２８】
他の実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、ハロ、−ＮＲ７Ｒ７’、−ＳＲ７、アルキルおよびアルコキシから独立して選択される。
【００２９】
他の実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ７’、−ＳＯ２Ｒ７および−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７’から独立して選択される。
【００３０】
他の実施形態では、Ｒ７は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択される。
【００３１】
他の実施形態では、Ｒ７’は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択される。
【００３２】
他の実施形態では、Ｒ７およびＲ７’は、それらが結合するＮ原子と一緒にアジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリン環を形成し、それぞれがＲ５によって任意選択で置換されている。
【００３３】
他の実施形態では、Ｒ８は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択される。
【００３４】
他の実施形態では、ｍは１または２である。
【００３５】
他の実施形態では、ｎは１または２である。
【００３６】
他の実施形態では、ｎは１である。
【００３７】
他の実施形態では、ｑは０、１、２または３である。
【００３８】
他の実施形態では、本発明は構造式ＩＩ〜Ｖ
【００３９】
【化１８】
式
で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステルを開示し、その様々な部分は先に述べたとおりであり、
ｚは０〜３、Ｒ１は、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲ７、−（ＣＨ２）ｑＹＲ７、−（ＣＨ２）ｑＮＲ７ＹＲ７’、−（ＣＨ２）ｑＯＹＲ７、−（ＣＨ２）ｑＯＮ＝ＣＮＲ７Ｒ７’、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ７）（ＯＲ７’）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ７Ｒ７’）２、−Ｐ（＝Ｏ）Ｒ８２、ならびに、少なくとも１つのＲ５により任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群から選択される。
【００４０】
本発明の化合物群を、下で示す。
【００４１】
【化１９】
【００４２】
【化２０】
【００４３】
【化２１】
【００４４】
【化２２】
【００４５】
【化２３】
上で、およびこの開示を通して用いるように、以下の用語は、特に明記しない限り、以下の意味を有すると理解されるものとする。
【００４６】
「患者」は、ヒトおよび動物の両方を含む。
【００４７】
「哺乳動物」は、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
【００４８】
「うっ血」は、あらゆる種類のうっ血、例えば、それらに限定されないが、通年性アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎、非アレルギー性鼻炎、血管運動神経性鼻炎、薬物性鼻炎、副鼻腔炎、急性副鼻腔炎もしくは慢性副鼻腔炎と関連するうっ血、またはうっ血がポリープに起因するかもしくはウイルス誘導性であるもの、例えば風邪と関連するうっ血を指す。
【００４９】
「アルキル」は、直鎖または分枝鎖であることができ、鎖内に約１〜約２０個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、鎖内に約１〜約１２個の炭素原子を含む。より好ましいアルキル基は、鎖内に約１〜約６個の炭素原子を含む。分岐状は、メチル、エチルまたはプロピルなどの１つまたは１つより多い低級アルキル基が、直鎖のアルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」は、直鎖または分枝鎖であることができる鎖の内部に、約１〜約６個の炭素原子を有する基を意味する。用語「置換されたアルキル」は、アルキル基を、同じでも異なってもよい１つまたは１つより多い置換基によって置換することができることを意味し、各置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から独立して選択される。適当なアルキル基の非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが含まれる。
【００５０】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、直鎖または分枝鎖であることができ、鎖内に約２〜約１５個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、鎖内に約２〜約１２個の炭素原子を有し、より好ましくは鎖内に約２〜約４個の炭素原子を有す。分枝鎖は、メチル、エチルまたはプロピルなどの１つまたは１つより多い低級アルキル基が、直鎖のアルキニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキニル」は、直鎖または分枝鎖であることができる鎖の内部の、約２〜約６個の炭素原子を意味する。適当なアルキニル基の非限定的な例には、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチニルが含まれる。用語「置換されたアルキニル」は、アルキニル基を、同じでも異なってもよい１つまたは１つより多い置換基によって置換することができることを意味し、各置換基は、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から独立して選択される。
【００５１】
「アリール」は、約６〜約１４個の炭素原子、好ましくは約６〜約１０個の炭素原子を含む、芳香族単環または多環の環系を意味する。アリール基は、同じであるかまたは異なることができ、本明細書で定義されたとおりである１つまたは１つより多い「環系置換基」により任意選択で置換することができる。適当なアリール基の非限定的な例には、フェニルおよびナフチルが含まれる。
【００５２】
「ヘテロアリール」は、約５〜約１４個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含む芳香族単環または多環の環系を意味し、環原子の１つまたは複数は炭素以外の元素であり、例えば単独または組合せた窒素、酸素または硫黄である。好ましいヘテロアリールは、約５〜約６個の環原子を含む。「ヘテロアリール」は、同じであるかまたは異なることができ、本明細書で定義されたとおりである、１つまたは１つより多い「環系置換基」によって、任意選択で置換することができる。ヘテロアリールの語幹名の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ少なくとも窒素、酸素または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、対応するＮ−オキシドへ任意選択で酸化することができる。適当なヘテロアリールの非限定的な例には、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが含まれる。
【００５３】
「アラルキル」または「アリールアルキル」は、アリール−アルキル基を意味し、アリールおよびアルキルは前述のとおりである。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。適当なアラルキル基の非限定的な例には、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタレニルメチルが含まれる。親部分への結合は、アルキルを通した結合である。
【００５４】
「アルキルアリール」は、アルキル−アリール基を意味し、アルキルおよびアリールは前述のとおりである。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含む。適当なアルキルアリール基の非限定的な例は、トリルである。親部分への結合は、アリールを通した結合である。
【００５５】
「シクロアルキル」は、約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子を含む、非芳香族単環または多環の環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約５〜約７個の環原子を含む。シクロアルキルは、同じであるかまたは異なることができ、上で定義されたとおりである１つまたは１つより多い「環系置換基」により任意選択で置換することができる。適当な単環シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが含まれる。適当な多環シクロアルキルの非限定的な例には、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなどが含まれる。
【００５６】
「ハロゲン」および「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。好ましいのは、フッ素、塩素または臭素であり、より好ましいのは、フッ素および塩素である。
【００５７】
「環系置換基」は、芳香族の環系または非芳香族の環系に結合する、例えば、環系上の利用可能な水素を置換する置換基を意味する。環系置換基は同じであるかまたは異なることができ、それぞれは、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−およびＹ１Ｙ２ＮＳＯ２−からなる群から独立して選択され、Ｙ１およびＹ２は同じであるか異なることができ、水素、アルキル、アリールおよびアラルキルからなる群から独立して選択される。
【００５８】
「ヘテロシクリル」は、約３〜約１０個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含む非芳香族飽和単環または多環の環系を意味し、環系内の原子の１つまたは複数は炭素以外の元素であり、例えば単独または組合せた窒素、酸素または硫黄である。環系には、隣接する酸素および／または硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクリルは、約５〜約６個の環原子を含む。ヘテロシクリルの語幹名の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ少なくとも窒素、酸素または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリル環内の任意の−ＮＨが、例えば、−Ｎ（Ｂｏｃ）、−Ｎ（ＣＢｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基などとして保護された状態で存在することができ、そのような保護された部分も、本発明の一部と考えられる。ヘテロシクリルは、同じであるかまたは異なることができ、本明細書で定義されたとおりである、１つまたは１つより多い「環系置換基」によって、任意選択で置換することができる。ヘテロシクリルの窒素または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに、任意選択で酸化することができる。適当な単環ヘテロシクリル環の非限定的な例には、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、などが含まれる。
【００５９】
本発明のヘテロシクリル環系において、Ｎ、ＯまたはＳに隣接する炭素原子上にヒドロキシル基はなく、同様に、他のヘテロ原子に隣接する炭素上にＮまたはＳ基はない点に留意する必要がある。ゆえに、例えば、環
【００６０】
【化２４】
において、２および５と印を付けた炭素に直接的に結合する−ＯＨは存在しない。
【００６１】
「アルキニルアルキル」は、アルキニル−アルキル基を意味し、アルキニルおよびアルキルは前述のとおりである。好ましいアルキニルアルキルは、低級アルキニルおよび低級アルキル基を含む。親部分への結合は、アルキルを通した結合である。適当なアルキニルアルキル基の非限定的な例には、プロパルギルメチルが含まれる。
【００６２】
「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリール−アルキル基を意味し、ヘテロアリールおよびアルキルは前述のとおりである。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含む。適当なアラルキル基の非限定的な例には、ピリジルメチルおよびキノリン−３−イルメチルが含まれる。親部分への結合は、アルキルを通した結合である。
【００６３】
「ヘテロシクリルアルキル」は、ヘテロシクリル−アルキル基を意味し、ヘテロシクリルおよびアルキルは前述のとおりである。好ましいヘテロシクリルアルキルは、低級アルキル基を含む。適当なヘテロシクリルアルキル基の非限定的な例には、ピペリジルメチル、ピペリジルエチル、ピロリジルメチル、モルホリニルプロピル、ピペラジニルエチル、アジンジルメチル、アゼチジルエチル、オキシラニルプロピルなどが含まれる。親部分への結合は、アルキル基を通した結合である。
【００６４】
「ヘテロシクレニル」（または「ヘテロシクロアルケネイル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏａｌｋｅｎｅｙｌ）」）は、約３〜約１０個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含み、環系内の原子の１つまたは複数は炭素以外の元素であり、例えば単独または組合せの窒素、酸素または硫黄原子であり、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含む、非芳香族単環または多環の環系を意味する。環系には、隣接する酸素および／または硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクレニル環は、約５〜約６個の環原子を含む。ヘテロシクレニルの語根の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ少なくとも窒素、酸素または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロシクレニルは１つまたは１つより多い環系置換基によって任意選択で置換することができ、「環系置換基」は上で定義されたとおりである。ヘテロシクレニルの窒素または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに、任意選択で酸化することができる。適当な単環アザヘテロシクレニル基の非限定的な例には、１，２，３，４−テトラヒドロピリジル、１，２−ジヒドロピリジル、１，４−ジヒドロピリジル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、などが含まれる。適当なオキサヘテロシクレニル基の非限定的な例には、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニル、などが含まれる。適当な多環オキサヘテロシクレニル基の非限定的な例は、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニルである。適当な単環チアヘテロシクレニル環の非限定的な例には、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニル、などが含まれる。
【００６５】
「ヒドロキシアルキル」は、ＨＯ−アルキル基を意味し、アルキルは前に定義されたとおりである。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含む。適当なヒドロキシアルキル基の非限定的な例には、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが含まれる。
【００６６】
「アシル」は、有機酸基を意味し、カルボキシル基の−ＯＨは、他のなんらかの置換基によって置換されている。適当な非限定的な例には、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）−およびヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−基が含まれ、様々な基は前述のとおりである。親部分への結合は、カルボニルを通した結合である。好ましいアシルは、低級アルキルを含む。適当なアシル基の非限定的な例には、ホルミル、アセチルおよびプロパノイルが含まれる。
【００６７】
「アロイル」は、アリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、アリール基は前述のとおりである。親部分への結合は、カルボニルを通した結合である。適当な基の非限定的な例には、ベンゾイルおよび１−ナフトイルが含まれる。
【００６８】
「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基を意味し、アルキル基は前述のとおりである。適当なアルコキシ基の非限定的な例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｎ−ブトキシが含まれる。親部分への結合は、エーテル酸素を通した結合である。
【００６９】
「アリールオキシ」は、アリール−Ｏ−基を意味し、アリール基は前述のとおりである。適当なアリールオキシ基の非限定的な例には、フェノキシおよびナフトキシが含まれる。親部分への結合は、エーテル酸素を通した結合である。
【００７０】
「アラルキルオキシ」は、アラルキル−Ｏ−基を意味し、アラルキル基は前述のとおりである。適当なアラルキルオキシ基の非限定的な例には、ベンジルオキシおよび１−または２−ナフタレンメトキシが含まれる。親部分への結合は、エーテル酸素を通した結合である。
【００７１】
「アルキルチオ」は、アルキル−Ｓ−基を意味し、アルキル基は前述のとおりである。適当なアルキルチオ基の非限定的な例には、メチルチオおよびエチルチオが含まれる。親部分への結合は、硫黄を通した結合である。
【００７２】
「アリールチオ」は、アリール−Ｓ−基を意味し、アリール基は前述のとおりである。適当なアリールチオ基の非限定的な例には、フェニルチオおよびナフチルチオが含まれる。親部分への結合は、硫黄を通した結合である。
【００７３】
「アラルキルチオ」は、アラルキル−Ｓ−基を意味し、アラルキル基は前述のとおりである。適当なアラルキルチオ基の非限定的な例は、ベンジルチオである。親部分への結合は、硫黄を通した結合である。
【００７４】
「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適当なアルコキシカルボニル基の非限定的な例には、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが含まれる。親部分への結合は、カルボニルを通した結合である。
【００７５】
「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適当なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例には、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが含まれる。親部分への結合は、カルボニルを通した結合である。
【００７６】
「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適当なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例は、ベンジルオキシカルボニルである。親部分への結合は、カルボニルを通した結合である。
【００７７】
「アルキルスルホニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルであるものである。親部分への結合は、スルホニルを通した結合である。
【００７８】
「アリールスルホニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。親部分への結合は、スルホニルを通した結合である。
【００７９】
用語「置換された」は、指定原子上の１つまたは１つより多い水素が示された基からの選択物と置換されることを意味し、但し、既存状況下の指定原子の通常の原子価は超えず、置換は安定化合物をもたらすことを意味する。そのような組合せが安定化合物をもたらす場合に限って、置換基および／または変数の組合せが許される。「安定化合物」または「安定構造物」は、反応混合物からの有効な程度の純度への単離、および有効な治療剤への製剤化に耐えるのに十分に強固である化合物を意味する。
【００８０】
結合価の条件が全て満たされる場合、式Ｉの炭素は１〜３個のケイ素原子で置換することができることが注記される。
【００８１】
用語「任意選択で置換された」は、指定された基、遊離基または部分による任意選択の置換を意味する。
【００８２】
本明細書の本文、スキーム、実施例および表の中の満たされてない原子価を有するいかなるヘテロ原子も、それらの原子価を満たす水素原子を有すると想定される点にも注意すべきである。
【００８３】
化合物中の官能基が「保護された」と呼ばれる場合、これは、その化合物に反応を起こさせたときの保護部位での望ましくない副反応を排除するために、その基が改変された形態であることを意味する。適当な保護基は、当分野の技術者によって認識され、また、例えば、Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１）、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、などの標準の教科書を参考にして認識されよう。
【００８４】
任意の構成要素または式で任意の可変物（例えばアリール、ヘテロ環、Ｒ２、その他）が１回を超えて発生する場合、それぞれの発生におけるその定義は、他のあらゆる発生におけるその定義とは無関係である。
【００８５】
本明細書で用いるように、用語「組成物」は、指定された成分を指定された量で含む生成物、ならびに、指定された量の指定された成分の組合せから直接的または間接的に生じる任意の生成物を含むものとする。
【００８６】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物も、本明細書で企図される。本明細書で使用するように、用語「プロドラッグ」は、対象へ投与されると代謝的または化学的な過程による化学変換を経て、式Ｉの化合物またはその塩および／もしくは溶媒和物を生じる、薬剤前駆体である化合物を表す。プロドラッグに関する議論は、Ｔ． ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ． Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）、Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓの第１４巻、ならびに、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ、（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎおよびＰｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、で提供され、両方とも本明細書に参照により組み込まれる。
【００８７】
例えば、式（Ｉ）の化合物またはその化合物の薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物がカルボン酸官能基を含む場合、プロドラッグは、酸性基の水素原子のある基による置換、例えば（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル（例えばβ−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル、などによる置換によって形成されるエステルを含むことができる。
【００８８】
同様に、式（Ｉ）の化合物がアルコール官能基を含む場合、プロドラッグは、アルコール基の水素原子のある基による置換、例えば（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルカニル、アリールアシルおよびα−アミノアシルもしくは、各α−アミノアシル基が天然のＬアミノ酸から独立して選択されるα−アミノアシル−α−アミノアシル、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基の除去から生じる基）などによる置換によって形成することができる。
【００８９】
式Ｉの化合物が、−ＮＨ−官能基を、例えば第一または第二アミンに、または窒素を含むヘテロ環、例えばイミダゾールもしくはピペラジン環に組み込む場合、プロドラッグは、アミン基の水素原子のある基による置換によって、例えば、ＲおよびＲ’がそれぞれ独立して（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであるかまたはＲ−カルボニルが天然のα−アミノアシルまたは天然のα−アミノアシルであるＲ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニル、Ｙ１がＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはベンジルである−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１、Ｙ２が（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルでありＹ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノアルキルである−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３、Ｙ４がＨまたはメチルでありＹ５がモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノモルホリノ、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルである−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５などによる置換によって形成することができる。
【００９０】
「有効量」または「治療有効量」は、所望の治療、緩和、抑制または予防効果を生じるのに有効な、本発明の化合物または組成物の量を記載するものとする。
【００９１】
「カプセル」は、活性成分を含む組成物を保持または含有するための、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、または変性ゼラチンもしくはデンプンで作製された、特別な容器または封入具を記載するものとする。ハードシェルカプセルは、一般的に、比較的高いゲル強度の骨ゼラチンおよびブタ皮膚ゼラチンの混合物で作製される。カプセル自体は、少量の色素、不透明化剤、可塑剤および防腐剤を含むことができる。
【００９２】
「錠剤」は、有効成分を適当な希釈剤と一緒に含む、圧縮または成形された固体剤形を記載するものとする。錠剤は、湿式造粒法、乾式造粒法または締め固めによって得られる、混合物または顆粒の圧縮によって調製することができる。
【００９３】
「経口用ゲル」は、親水性半固体の母材に分散または可溶化された有効成分を記載するものとする。
【００９４】
「構成のための粉末」とは、水またはジュース（ｊｕｉｃｅ）に懸濁され得る、活性成分および適当な希釈剤を含む粉末ブレンドを指す。
【００９５】
「希釈剤」は、組成物または剤形の大部分を通常構成する物質を指す。適当な希釈剤には、ラクトース、ショ糖、マンニトールおよびソルビトールなどの糖、小麦、トウモロコシ、米およびジャガイモに由来するデンプン、および微結晶性セルロースなどのセルロースが含まれる。組成物中の希釈剤の量は、総組成物の約１０〜約９０重量％、好ましくは約２５〜約７５％、より好ましくは約３０〜約６０重量％、さらにより好ましくは約１２〜約６０％の範囲であることができる。
【００９６】
「崩壊剤」は、組成物に加えてそれが分解（崩壊）して医薬品を放出するのを助ける物質を指す。適当な崩壊剤には、デンプン、カルボキシメチルナトリウムデンプンなどの「冷水可溶」変性デンプン、ローカストビーンガム、カラヤゴム、グアールゴム、トラガカントゴムおよび寒天などの天然および合成のゴム、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース誘導体、クロスカルメロースナトリウムなどの微結晶性セルロースおよび架橋微結晶性セルロース、アルギン酸およびアルギン酸ナトリウムなどのアルギナート、ベントナイトなどの粘土、ならびに発泡性混合物が含まれる。組成物中の崩壊剤の量は、組成物の約２〜約１５重量％、より好ましくは約４〜約１０重量％の範囲であることができる。
【００９７】
「結合剤」は、粉末を結合または「接着」させ、それらに顆粒を形成させることによってそれらを粘着性にし、このように製剤内の「接着剤」の役目を果たすようにする物質を指す。結合剤は、希釈剤または増量剤中の既に利用可能な粘着力を増大させる。適当な結合剤には、ショ糖などの糖、小麦、トウモロコシ、米およびジャガイモに由来するデンプン、アカシア、ゼラチンおよびトラガカントゴムなどの天然のゴム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウムおよびアルギン酸アンモニウムカルシウムなどの海草派生物、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース系物質、ポリビニルピロリドン、ならびに珪酸アルミニウムマグネシウムなどの無機物が含まれる。組成物中の結合剤の量は、組成物の約２〜約２０重量％、より好ましくは約３〜約１０重量％、さらにより好ましくは約３〜約６重量％の範囲であることができる。
【００９８】
「滑剤」は、摩擦または磨耗を減らすことによって、圧縮された後に、錠剤、顆粒剤、その他が型（ｍｏｌｄ）または鋳型（ｄｉｅ）から放出されるようにするために、剤形に加えられる物質を記載するものとする。適当な滑剤には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸カリウムなどの金属ステアリン酸塩類、ステアリン酸、高融点ワックス、ならびに、塩化ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ポリエチレングリコールおよびｄ’ｌ−ロイシンなどの水溶性滑剤が含まれる。滑剤は、圧縮の直前の最後の段階で通常加えられるが、その理由は、それらが顆粒剤の表面に、およびそれらとタブレット成形機のパーツとの間に存在しなければならないからである。組成物中の滑剤の量は、組成物の約０．２〜約５重量％、好ましくは約０．５〜約２％、より好ましくは約０．３〜約１．５重量％の範囲であることができる。
【００９９】
「流動促進剤」は、固化を防止し、顆粒の流動特性を改善し、その結果、流動がなめらかで均一であるようにする物質を意味する。適当な滑走剤には、二酸化ケイ素およびタルクが含まれる。組成物中の滑走剤の量は、総組成物の約０．１〜約５重量％、好ましくは約０．５〜約２重量％の範囲であることができる。
【０１００】
「着色剤」は、組成物または剤形の着色を提供する賦形剤を指す。そのような賦形剤としては、食品用色素および、粘土または酸化アルミニウムなどの適当な吸着剤へ吸着させた食品用色素を挙げることができる。着色剤の量は、組成物の約０．１〜約５重量％、好ましくは約０．１〜約１％の範囲であることができる。
【０１０１】
「生物学的利用能」は、標準または対照と比較したときの、活性薬剤成分または治療的部分が、投与された剤形から体循環に吸収される割合および程度を指す。従来の錠剤調製法は公知である。そのような方法には、直接圧縮および締め固めによって生成される顆粒の圧縮などの乾式法、または湿式法、または他の特別な手法が含まれる。例えば、カプセル、坐薬などの、投与のための他の剤形を作製する従来の方法も公知である。
【０１０２】
式Ｉの化合物は塩を形成することができ、それらも本発明の範囲内である。本明細書での式Ｉの化合物への言及は、特に明記しない限り、その塩への言及を含むと理解される。本明細書で用いる用語「塩」は、無機および／または有機の酸と形成される酸性の塩、ならびに、無機および／または有機の塩基と形成される塩基性の塩を表す。さらに、式ＩＩＩの化合物が塩基性の部分、例えば、それらに限定されないが、ピリジンまたはイミダゾール、および酸性の部分、例えば、それらに限定されないが、カルボン酸の両方を含む場合、双性イオン（「内塩」）が形成されることがあり、これらは本明細書で用いる用語「塩」に含まれる。薬学的に許容される（すなわち、無毒性、生理的に許容される）塩が好ましいが、他の塩も有用である。式Ｉの化合物の塩は、例えば、式Ｉの化合物を酸または塩基のある量、例えば当量と、ある媒体内（例えば塩が沈殿するもの）で反応させるか、または凍結乾燥後の水性媒体内で反応を起こさせ、続いて凍結乾燥させることにより、形成することができる。
【０１０３】
例示的な酸付加塩には、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（別名トシル酸塩）などが含まれる。さらに、塩基性の医薬用化合物からの薬学上有用な塩の形成に適すると一般に考えられる酸も、例えば、Ｓ． Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７年）６６巻（１号）１〜１９頁；Ｐ． Ｇｏｕｌｄ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ． ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６年）３３巻２０１〜２１７頁；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６年）、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；および、Ｔｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ ＆ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ， Ｄ．Ｃ．、ウェブサイト上）で記載されている。これらの開示は、本明細書で参照により組み込まれる。
【０１０４】
例示的な塩基性の塩には、アンモニウム塩、ナトリウム、リチウムおよびカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミンなどの有機塩基（例えば有機アミン）との塩、ならびにアルギニン、リジンなどのアミノ酸との塩などが含まれる。塩基性の窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキル（例えば塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチルおよびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば硫酸ジメチル、ジエチルおよびジブチル）、長鎖ハロゲン化物（例えば塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリルおよびステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば臭化ベンジルおよびフェネチル）、その他などの薬剤で四級化することができる。
【０１０５】
そのような酸性塩および塩基性塩の全ては本発明の範囲内の薬学的に許容される塩であるものとし、全ての酸性および塩基性の塩は、本発明の趣旨上、対応する化合物の遊離型と同等と考えられる。
【０１０６】
式Ｉの化合物、その塩、溶媒和物およびプロドラッグは、それらの互変異性体（例えば、アミドまたはイミノエーテル）で存在することができる。全てのそのような互変異性体は、本発明の一部として本明細書で企図される。
【０１０７】
本発明の化合物の全ての立体異性体（例えば幾何異性体、光学異性体など）（それらの化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグ、ならびにそれらのプロドラッグの塩および溶媒和物のそれらを含む）、例えば、鏡像異性体（不斉炭素がない場合にでも存在することができる）、回転異性体、アトロプ異性体およびジアステレオ異性体を含めて、様々な置換基上の不斉炭素または硫黄のために存在することができるそれらは、本発明の範囲内であるものとする。例えば、式（Ｉ）の化合物が二重結合または縮合環を組み込む場合、シス−およびトランス型、ならびに混合物も、本発明の範囲に包含される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まないことができるか、あるいは、例えば、ラセミ化合物として、または他の全ての、もしくは選択された他の立体異性体と混合されてもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって定義されているようなＳまたはＲ立体配置を有することができる。用語「塩」、「溶媒和物」「プロドラッグ」などの使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ化合物またはプロドラッグの塩、溶媒和物およびプロドラッグに等しく適用されるものとする。
【０１０８】
ジアステレオマー混合物は、当業者に周知である方法、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶によって、それらの物理的化学的な相違に基づいてそれらの個々のジアステレオマーに分離することができる。鏡像異性体は、適当な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールまたはモーシァーの酸塩化物などのキラル補助基）との反応によって鏡像異性混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋な鏡像異性体に変換（例えば加水分解）することによって分離することができる。また、式（Ｉ）の化合物のいくつかはアトロプ異性体（例えば置換されたビアリール）であることができ、本発明の一部と考えられる。鏡像異性体は、キラルＨＰＬＣカラムの使用によって分離することもできる。
【０１０９】
式Ｉの化合物、ならびに式Ｉの化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグの多形は、本発明に含まれるものとする。
【０１１０】
本発明は、１つまたは１つより多い原子が通常自然界で見られる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換されることを除いて、本明細書で詳述されるそれらと同一である本発明の同位体標識化合物も包含する。本発明の化合物に組み込むことのできる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌが含まれる。
【０１１１】
式（Ｉ）のある同位体標識化合物（例えば３Ｈ、１１Ｃおよび１４Ｃで標識したもの）は、化合物および／または基質組織分布アッセイに役立つ。トリチウム化（すなわち３Ｈ）された、および炭素１４（すなわち１４Ｃ）の同位体は、調製の容易さおよび検出能のために特に好まれる。さらに、重水素（すなわち２Ｈ）のようなより重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性（例えばｉｎ ｖｉｖｏ半減期の延長または少ない投薬必要量）から生じるある種の治療上の利点を提供することができ、それ故、状況によっては好まれるであろう。式（Ｉ）の同位体標識化合物は、非同位体標識試薬を適当な同位体標識試薬で置換し、以下においてスキームおよび／または実施例で開示されるものと類似した手順に従って、一般に調製することができる。
【０１１２】
本発明による化合物は、薬理特性を有する。より詳細には、式Ｉの化合物は、α２Ｃアドレナリン受容体アゴニストとして役立つことができる。
【０１１３】
好ましい投薬量は、式Ｉの化合物の約０．００１〜５００ｍｇ／ｋｇ体重／日である。特に好ましい投薬量は、式Ｉの化合物、または前記化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の約０．０１〜２５ｍｇ／ｋｇ体重／日である。
【０１１４】
本発明の化合物は、１つまたは１つより多い治療剤、例えばステロイド、ＰＤＥ−４阻害剤、抗ムスカリン剤、クロモリンナトリウム、Ｈ１受容体アンタゴニスト、５−ＨＴ１アゴニスト、ＮＳＡＩＤ、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体アゴニスト、β−遮断薬、β−アゴニスト（短時間および長時間作用性を含む）、ロイコトリエンアンタゴニスト、利尿薬、アルドステロンアンタゴニスト、イオンチャネル型（ｉｏｎｏｔｒｏｐｉｃ）剤、ナトリウム利尿ペプチド、疼痛管理／鎮痛薬、抗不安薬、抗片頭痛薬、ならびに心臓病、精神病性障害および緑内障の治療に適する治療剤との組合せ（同時にまたは逐次的に投与する）において役立つこともできる。
【０１１５】
適当なステロイドには、プレドニソロン、フルチカゾン（プロピオン酸エステルまたはフロ酸エステルなどの全てのエステルを含む）、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、モメタゾン（フロ酸モメタゾンなどのいかなるエステル型も含む）、ブダサミン、シクレソニド、ベタメタゾン、デキサメタゾン、プレドニゾン、フルニソリドおよびコーチゾンが含まれる。
【０１１６】
適当なＰＤＥ−４阻害剤には、ロフルミラスト、テオフィリン、ロリプラム、ピクラミラスト、シロミラストおよびＣＤＰ−８４０が含まれる。
【０１１７】
適当な抗ムスカリン剤には、臭化イプラトロピウムおよび臭化チアトロピウムが含まれる。
【０１１８】
適当なＨ１アンタゴニストには、アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、アクリバスチン、ブロムフェニラミン、セチリジン、クロルフェニラミン、クレマスチン、シクリジン、カレバスチン、シプロヘプタジン、カルビノキサミン、デスカルボエトキシルオラチジン、ジフェンヒドラミン、ドキシルアミン、ジメチンデン、エバスチン、エピナスチン、エフレチリゼイン、フェクソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、ロラチジン、レボカバスチン、メクリジン、フェクソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、ロラタジン、レボカバスチン、メクリジン、ミゾラスチン、メキタジン、ミアンセリン、ノベラスチン、ノルアステミゾール、ピクマスト、ピリラミン、プロメタジン、テルフェナジン、トリペレナミン、テメラスチン、トリメプラジンまたはトリプロリジンが含まれる。
【０１１９】
適当な消炎剤には、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、スリンダクおよびトルメチンが含まれる。
【０１２０】
適当なアルドステロンアンタゴニストには、スピロノラクトンが含まれる。
【０１２１】
適当なイオンチャネル型剤には、ジギタリスが含まれる。
【０１２２】
適当なアンギオテンシンＩＩ受容体アゴニストには、イルベサルタンおよびロサルタンが含まれる。
【０１２３】
適当な利尿薬には、スピロノラクトン、メチクロチアジド、ブメタニド、トルセミド、ヒドロフルメチアジド、トリクロロメチアジド、ヒドロクロロチアジド、トリアムテレン、エタクリン酸、メチクロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ベンズチアジド、ヒドロクロロチアジド、キネサゾン、ヒドロクロロチアジド、クロロサリドン、フロセミド、インダパミド、ヒドロクロロチアジド、トリアムテレン、トリクロロメチアジド、ヒドロクロロチアジド、アミロライド塩酸、アミロライド塩酸、メトラゾン、トリクロロメチアジド、ベンドロフルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ポリチアジド、ヒドロフルメチアジド、クロルタリドンおよびメトラゾンが含まれる。
【０１２４】
適当な疼痛管理／鎮痛薬には、セレコキシブ、アミトリプチリン、イブプロフェン、ナプロキセン、ガバペンチン、トラマドール、ロフェコキシブ、オキシコドン塩酸、アセトアミノフェンオキシコドン塩酸、カルバマゼピン、ジクロフェナク、ジクロフェナク、エトドラク、フェノプロフェンカルシウム、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラクトロメタミン、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、スリンダク、トルメチンナトリウム、バルデコキシブ、ジクロフェナク／ミソプロストール、オキシコンチン、ビコジン、ダルボセト、硫酸モルヒネ、ジラウディド、スタドル、スタドルＮＳ、コデイン併用アセトアミノフェン、コデイン＃４併用アセトアミノフェン、Ｌｉｄｏｄｅｒｍ（登録商標）パッチ、およびペルコセトが含まれる。
【０１２５】
適当なβ遮断薬には、アセブトロール、アテノロール、アテノロール／クロロタリドン、ベタキソロール、フマル酸ビソプロロール、ビソプロロール／ＨＣＴＺ、ラベトロール、酒石酸メトプロロール、ナドロール、ピンドロール、プロプラノロール、プロプラノロール／ＨＣＴＺ、ソタロールおよびチモロールが含まれる。
【０１２６】
適当なβ−アゴニストには、ドブタミン、リトドリン、サルブタモール、レバルブテロール、メタプロテルノール、フォルモテロール、フェノテロール、バンブテロール、ブロカテロール、クレンブテロール、テルブタリン、ツロブテロール、エピネフリン、イソプレナリンおよびヘキソプレナリンが含まれる。
【０１２７】
適当なロイコトリエンアンタゴニストには、レバミゾールが含まれる。
【０１２８】
適当な抗片頭痛薬には、コハク酸ロバトリプタン、ナラトリプタンＨＣｌ、安息香酸リザトリプタン、コハク酸スマトリプタン、ゾルミトリプタン、リンゴ酸アルモトリプタン、マレイン酸メチセルジド、メシル酸ジヒドロエルゴタミン、酒石酸エルゴタミン、酒石酸エルゴタミン／カフェイン、Ｆｉｏｒｉｃｅｔ（登録商標）、Ｆｉｏｒｎｉｎａｌ（登録商標）、Ｄｅｐａｋｅｎｅ（登録商標）およびＤｅｐａｋｏｔｅ（登録商標）が含まれる。
【０１２９】
適当な抗不安および抗うつ薬には、アミトリプチリン塩酸、ブプロピオン塩酸、臭化水素酸シタロプラム、クロミプラミン塩酸、デシプラミン、フルオキセチン、マレイン酸フルボキサミン、マプロチリン塩酸、ミルタザピン、ネファゾドン塩酸、ノルトリプチリン、パロキセチン塩酸、プロトリプチリン塩酸、セルトラリン塩酸、ドキセピンおよびマレイン酸トリミプラミンが含まれる。
【０１３０】
適当なアンギオテンシン変換酵素阻害剤には、カプトプリル、エナラプリル、エナラプリル／ＨＣＴＺ、リシノプリル、リシノプリル／ＨＣＴＺおよびＡｃｅｏｎ（登録商標）が含まれる。
【０１３１】
本発明の化合物の薬理特性は、いくつかの薬理学的アッセイによって確認することができる。後述する例示的薬理学的アッセイは、本発明による化合物およびそれらの塩で実施された。
【０１３２】
本発明は、少なくとも１つの式Ｉの化合物または前記化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および、少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む医薬組成物も目的とする。
【０１３３】
本発明によって記載される化合物から医薬組成物を調製するために、不活性の、薬学的に許容される担体は、固体または液体のいずれかであることができる。固体状の製剤には、散剤、錠剤、分散可能な顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐薬が含まれる。散剤および錠剤は、約５〜約９５％の有効成分を含むことができる。適当な固体担体は当技術分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖またはラクトースが知られている。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適当な固体剤形として使用することができる。様々な組成物のための薬学的に許容される担体および製造方法の例は、Ａ． Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、（１９９０年）、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａで見ることができる。
【０１３４】
液状製剤には、溶液、懸濁液およびエマルションが含まれる。例として、非経口的注射のための水もしくは水−プロピレングリコール溶液を、または経口用溶液、懸濁液およびエマルションのための甘味剤および不透明化剤の添加を挙げることができる。液状製剤には、鼻腔内投与のための溶液を含めることもできる。
【０１３５】
吸入に適するエアゾール製剤には、溶液および粉末状の固体を含めることができ、それらは、不活性の圧縮ガス、例えば窒素などの薬学的に許容される担体と組み合わせることができる。
【０１３６】
また、経口投与または非経口投与のための、使用直前に液体製剤に変換されるものとする固体製剤も含まれる。そのような液体剤形としては、溶液、懸濁液およびエマルションがある。
【０１３７】
本発明の化合物は、経皮的に送達することもできる。経皮組成物は、クリーム、ローション、エアゾールおよび／またはエマルションの形をとることができ、この目的のために当技術分野で慣用される、マトリックスまたはリザーバ型の経皮パッチに含ませることができる。
【０１３８】
本発明の化合物は、皮下的に送達することもできる。
【０１３９】
好ましくは、化合物は経口投与される。
【０１４０】
好ましくは、医薬用製剤は単位用量剤形である。そのような形態では、製剤は活性成分の適当量、例えば所望の目的の達成に有効な量を含む、適当な大きさの単位用量に再分割される。
【０１４１】
製剤の単位用量中の活性化合物の量は、特定の用途に従って、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇ〜約２５ｍｇの範囲で、変更または調節することができる。
【０１４２】
使用される実際の投薬量は、患者の必要量および治療する状態の重症度によって変更することができる。特定の状況のための適切な投与計画の決定は、当該分野の技術の範囲内である。便宜上、必要に応じて、総日用量を分割し、１日の間に分割量で投与することができる。
【０１４３】
本発明の化合物および／またはその薬学的に許容される塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態および大きさ、ならびに治療する症状の重症度などの因子を考慮して、主治医の判断によって調整される。経口投与のための一般的な推奨日用量処方計画は、約１ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日、好ましくは１ｍｇ／日〜２００ｍｇ／日の範囲内で、２つから４つに分割した用量であることができる。
【０１４４】
本発明の他の態様は、少なくとも１つの式Ｉの化合物または前記化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量、および、薬学的に許容される担体、ビヒクルまたは希釈剤を含むキットである。
【０１４５】
本発明の他の態様は、少なくとも１つの式Ｉの化合物または前記化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のある量、および、少なくとも１つの上記治療剤のある量を含み、前記２つまたはそれ以上の成分の量は所望の治療効果をもたらすキットである。
【０１４６】
本明細書で開示される本発明は、以下の調製物および実施例によって例示されるが、それらは開示の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。代替のメカニズムの経路および類似構造は、当業者にとって明らかとなる。
【０１４７】
ＮＭＲデータが提示される場合、Ｖａｒｉａｎ ＶＸＲ−２００（２００ＭＨｚ、１Ｈ）、Ｖａｒｉａｎ Ｇｅｍｉｎｉ−３００（３００ＭＨｚ）、Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ ＶＸ−４００（４００ＭＨｚ）またはＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ ＡＶ−５００（５００ＭＨｚ）で１Ｈスペクトルが得られ、それらはｐｐｍで報告され、陽子数および多重度は括弧内に示される。ＬＣ／ＭＳデータが提示される場合、分析は、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ＡＰＩ−１００質量分析計およびＣ１８カラム、１０〜９５％ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）勾配を用いて実施した。測定された親イオンを示す。
【０１４８】
以下の溶媒および試薬は、括弧内のそれらの略記号で呼ばれることがある。
Ｍｅ＝メチル、Ｅｔ＝エチル、Ｐｒ＝プロピル、Ｂｕ＝ブチル、Ｐｈ＝フェニルおよびＡｃ＝アセチル
μｌ＝マイクロリットル
ＡｃＯＥｔまたはＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＡｃＯＨまたはＨＯＡｃ＝酢酸
ＡＣＮ＝アセトニトリル
ａｔｍ＝気圧
ＢｏｃまたはＢＯＣ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＤＣＥ＝ジクロロエタン
ＤＣＭまたはＣＨ２Ｃｌ２：ジクロロメタン：
ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳ＝ジメチルスルフィド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥＤＣＩ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
Ｆｍｏｃ＝９−フルオレニルメトキシカルボニル
ｇ＝グラム
ｈ＝時間
ｈａｌ＝ハロゲン
ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＬＡＨ＝水素化アルミニウムリチウム
ＬＣＭＳ＝液体クロマトグラフィー質量分析
ｍｉｎ＝分
ｍｇ＝ミリグラム
ｍＬ＝ミリリットル
ｍｍｏｌ＝ミリモル
ＭＣＰＢＡ＝３−クロロペルオキシ安息香酸
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＭＳ＝質量分析
ＮＭＲ＝核磁気共鳴スペクトル測定法
ＲＴまたはｒｔ＝室温（周囲、約２５℃）
ＴＥＡまたはＥｔ３Ｎ＝トリエチルアミン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフ法
ＴＭＳ＝トリメチルシリル
Ｔｒ＝トリフェニルメチル
【実施例】
【０１４９】
本発明の化合物は、スキーム１および２、ならびに以下の実施例で一般的に記載されているように調製することができる。スキーム１は、Ｓ１およびＳ２を結合する手法を示す。これらの手法の例には、求電子性のＳ２化合物とのＳ１の反応が含まれ、式中、Ｒ’はカルボキシアルデヒド（還元的アミノ化による結合）、カルボン酸（アミド結合）またはハライド（アルキル化による結合）である。
【０１５０】
スキーム１
【０１５１】
【化２５】
スキーム２はＳ１を合成する一般手法を開示し、それにより、適当に置換されたアニリンＳ４を単一の段階または多段階の環化手法を通してＳ１に変換することができる。
【０１５２】
スキーム２
【０１５３】
【化２６】
式Ｓ３の化合物は、上で概説した一般方法によって調製することができる。具体的に例示される化合物は、下の実施例で記載されるようにＳ４またはＳ１の断片から、または当技術分野で公知の出発物質から調製した。
【０１５４】
記載した化合物を調製するのに用いた出発物質および試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社（Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ、米国）およびＡｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ社（Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ、米国）などの商業的供給業者から入手できるか、または当分野の技術者に公知の文献方法によって調製した。これらの例は、本発明をさらに例示するために提供されている。それらは例示だけが目的であり、本発明の範囲がそれによっていかなる形であれ限定されると考えるべきではない。
【０１５５】
（調製例１）
【０１５６】
【化２７】
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン１Ａ（０．１ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＤＣＥ溶液（１０ｍＬ）を、イミダゾール−４−カルボキシアルデヒド１Ｂ（０．１１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．４７ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、およびＡｃＯＨ（１滴）で処理し、６０℃で一晩撹拌した。反応物を、次にＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。クロマトグラフィー（０〜４％７Ｎ ＮＨ３−ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）は、１をベージュ色の固体（０．０８ｇ、５０％）として提供した。ＬＭＣＳ ｍ／ｚ ２１６（ＭＨ＋）。
【０１５７】
あるいは、標記化合物１は、下記のように１Ａおよび樹脂結合イミダゾール−４−カルボキシアルデヒド１Ｄの反応によって合成することができる。
【０１５８】
【化２８】
Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ樹脂１Ｃ（１００〜２００メッシュ、１％ＤＶＢ、１．４ｍｍｏｌ／ｇ、５ｇ）を無水ＤＭＦ（２５ｍＬ）およびＤＣＥ（２５ｍＬ）に懸濁し、１Ｂ（２ｇ、２１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．９６ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）で順番に処理した。樹脂を一晩振盪し、ＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（３×）およびＤＣＭ（４×）で洗浄し、次に一晩真空乾燥させた。生じた樹脂１Ｄ（１００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ／ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（４ｍＬ）に懸濁し、１Ａ（９４．５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１４８ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を一晩振盪し、ＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（３×）およびＤＣＭ（４×）で洗浄し、次に真空乾燥させた。生じた樹脂を３０％ＴＦＡ／ＤＣＭに加え、室温で２時間撹拌し、混合物を真空下濃縮した。残留物は、Ｇｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物１（１２．３ｍｇ）を得た。
【０１５９】
（調製例２）
【０１６０】
【化２９】
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン（０．５２ｇ、３．８ｍｍｏｌ）およびチオフェン−３−酢酸（０．８２ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の１：１ ＣＨ２Ｃｌ２：ＤＭＦ溶液（２０ｍＬ）をＤＩＰＥＡ（２．６ｍｌ、１５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．２９ｇ、９．５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（１．８３ｇ、９．５ｍｍｏｌ）で処理し、７０℃で一晩撹拌した。反応物を、次にＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。クロマトグラフィー（０〜１０％１Ｎ ＮＨ３−ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）は、２Ａを赤色固体（０．５４ｇ、５５％）として提供した。
【０１６１】
ステップ２
２Ａ（０．０９４ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）をＢＨ３−ＳＭｅ２（２Ｍ／ＴＨＦ、０．２７ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）で処理し、還流下２時間撹拌した。反応物を濃縮し、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）にかけ、２を白色固体（０．０４０ｇ、４５％）として提供した。ＬＭＣＳ ｍ／ｚ ２４６（ＭＨ＋）。
【０１６２】
（調製例３）
【０１６３】
【化３０】
ステップ１
【０１６４】
【化３１】
２−アミノ−４−ニトロフェノール（３Ａ、２５．０３ｇ、０．１６ｍｏｌ）の４−メチル−２−ペンタノンと水（４２０ｍＬ、１：１）との混合溶液を、重炭酸ナトリウム（３２．７４ｇ、０．３９ｍｏｌ）で処理し、０℃に冷却し、次に塩化クロロアセチル（１５．５２ｍＬ、０．１９ｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、一晩加熱還流した。室温に冷却した後、混合物を真空下濃縮した。残留物を水（２００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、濾過により薄い灰色の固体３Ｂ（２６．０５ｇ）を得た。濾液を分離し、水性部分をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空下で濃縮してさらなる淡灰色固体３Ｂ（７．７ｇ）を得た。生じた固体（定量的収率）を、さらなる精製なしで次の反応のために用いた。
【０１６５】
ステップ２
【０１６６】
【化３２】
化合物３Ｂ（６．７６ｇ、３４．８４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（２００ｍＬ）に、ＢＨ３−ＳＭｅ２（２．０Ｍ／ＴＨＦ、３５ｍＬ、６９．６８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、２時間加熱還流した。室温に冷却した後、混合物をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）でクエンチし、さらに１０分間加熱還流した。反応混合物を真空下濃縮した。クロマトグラフィー（１０％〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は、３Ｃ（６．１ｇ、２つの段階で９７％）を提供した。
【０１６７】
ステップ３
【０１６８】
【化３３】
３Ｃ（４．３５ｇ、２１．１６ｍｍｏｌ）と無水ジクロロエタン（６０ｍＬ）との混合溶液を、イミダゾール−４−カルボキシアルデヒド（１Ｂ、２．７９ｇ、２８．９９ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．３５ｍＬ、６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１０分間撹拌し、次にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１５．３６ｇ、７２．４８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、２Ｎ ＮａＯＨ溶液でクエンチし、真空下で濃縮した。残留物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（１〜５％の７Ｎ ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液を含むＤＣＭ）は、３Ｄ（５．５６ｇ、８９％）を提供した。ＭＳ ｍ／ｚ ２６１（ＭＨ＋）。
【０１６９】
ステップ４
【０１７０】
【化３４】
化合物３Ｄ（５．５６ｇ、２１．３８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ、１：１）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．１１ｇ、２０重量％）を慎重に加えた。混合物を水素バルーンの下、室温で一晩撹拌し、濾過した。溶媒を真空下で蒸発させ、白色固体３Ｅ（５．４６ｇ、１００％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２３１（ＭＨ＋）。
【０１７１】
ステップ５
【０１７２】
【化３５】
アミン３Ｅ（２．１４ｇ、９．３０ｍｍｏｌ）と無水ＤＣＭ（４０ｍＬ）との混合溶液を、ＴＥＡ（３．２４ｍＬ、２３．３ｍｍｏｌ）およびＣｌＣＯ２Ｍｅ（１．４３ｍＬ、１８．６ｍｍｏｌ）で順番に処理した。混合物を室温で２時間撹拌し、次に２Ｎ ＮａＯＨ溶液でクエンチした。生じた混合物をさらに２時間撹拌し、分離した。水層をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（１〜４％の７Ｎ ＮＨ３／ＭｅＯＨを含むＤＣＭ）は、３を白色固体（１．６４ｇ、６１％）として提供した。ＭＳ ｍ／ｚ ２８９（ＭＨ＋）。
【０１７３】
（調製例４）
【０１７４】
【化３６】
実施例３ステップ５に類似の方法で、アミン３ＥをＴＥＡおよびＡｃＣｌで処理して、化合物４を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２７３（ＭＨ＋）。
【０１７５】
（調製例５）
【０１７６】
【化３７】
３Ｃ（３ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液を、Ｂｏｃ２Ｏ（７．２７ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）、ピリジン（５．３９ｍＬ、６６．７ｍｍｏｌ）および触媒ＤＭＡＰで処理した。混合物を室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮し、クロマトグラフィー（５〜５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、収率：３ｇ、６４％）にかけた。
【０１７７】
生じた生成物を、実施例３ステップ４で見られる方法と類似の方法で水素化して、５Ａを得た。
【０１７８】
ステップ３
【０１７９】
【化３８】
アミン５Ａ（１．１ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＭｅＮＣＯ（２１５ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、その後濃縮した。クロマトグラフィー（１〜５％の７Ｎ ＮＨ３／ＭｅＯＨを含むＤＣＭ）は、５Ｂ（８９０ｍｇ、６６％）を提供した。
【０１８０】
ステップ４
【０１８１】
【化３９】
化合物５Ｂ（８９０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を、３滴のＥｔ３ＳｉＨを含む３０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（１４ｍＬ）中において室温で１時間撹拌し、次に２Ｎ ＮａＯＨ溶液でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物（５Ｃ、６００ｍｇ）を、さらなる精製なしで次の反応で用いた。
【０１８２】
ステップ５
【０１８３】
【化４０】
実施例３（ステップ３）で記載の方法に準じて、化合物５Ｃをイミダゾール−４−カルボキシアルデヒド（１Ｂ）で処理し、標記化合物５（２つの段階で５６％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２８８（ＭＨ＋）。
【０１８４】
下記表１の化合物５Ｄ〜５Ｆは、示すような様々なキャッピング試薬を用いて化合物５Ａから調製することができ、その後、先に述べたようにＢｏｃ脱保護および還元的アルキル化を行う。
【０１８５】
【化４１】
（調製例６）
【０１８６】
【化４２】
０℃のＡｃ２Ｏ（２．０２ｍＬ、２１．４ｍｍｏｌ）を有するフラスコに、ＨＣＯ２Ｈ（０．８２ｍＬ、２１．４ｍｍｏｌ）をシリンジで加えた。０℃で５分間撹拌した後、混合物を５５℃に２時間加熱し、次に再び０℃に冷却した。アミン５Ａ（２ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を加え、混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、２Ｎ ＮａＯＨ溶液でｐＨ９に希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空下で濃縮して泡状物６Ａ（定量的収量）を得た。
【０１８７】
あるいは、化合物５Ａ（１７．５ｇ、６９．９ｍｍｏｌ）とギ酸ブチル（７００ｍｌ）との混合溶液を、５０℃で３時間加熱し、次に室温で一晩放置した。反応混合物を次に濃縮し、１００ｍｌの０．５Ｎ ＮａＯＨに加え、ＣＨ２Ｃｌ２（４×）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。クロマトグラフィー（１０％〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は、６Ａ（９．１９ｇ、４７％）を淡褐色粘着性泡状物として与えた。
【０１８８】
ステップ２
【０１８９】
【化４３】
化合物６Ａ（２．７５ｇ、９．８８ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（３０ｍｌ）との混合溶液をＢＨ３−ＤＭＳ（２．０Ｍ／ＴＨＦ、７．８ｍｌ）で徐々に処理し、次に３時間還流させながら加熱した。反応混合物を濃縮し、Ｋ２ＣＯ３（１．５ｇ）およびＥｔＯＨで処理し、次に室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮し、水に加え、ＣＨ２Ｃｌ２（４×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、透明な油（２．７６ｇ）の６Ｂを得た。
【０１９０】
ステップ３〜５
【０１９１】
【化４４】
６Ｂ（２．７６ｇ、未精製品）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）溶液をＭｅＮＣＯ（１．０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）で徐々に処理し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフにかけた（５０％〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３．１０ｇ、６Ａから９８％の収率）。この生成物（３．１０ｇ、９．６５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍｌ）に取り、実施例５ステップ４で記載されているようにＴＦＡ（１１．５ｍｌ）で脱保護した（９５％収率）。生じたアミンおよびアルデヒド１Ｂ（１当量）と最小限の量のＣＨ２Ｃｌ２との混合溶液を、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４（１．３当量）で処理した。室温で２時間撹拌した後、ＮａＢＨ４（１．２当量）およびＥｔＯＨを加えた。次に反応混合物を一晩撹拌し、濃縮し、水で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２（４×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、クロマトグラフ（シリカゲル、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２ ｗ／ＮＨ３）にかけて、標記化合物６（７４％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３０２（ＭＨ＋）。
【０１９２】
下記表２の化合物は、示すような様々なキャッピング試薬を用いて化合物６Ｂから調製することができ、その後、実施例５に示すようにＢｏｃ脱保護および還元的アルキル化を行う。
【０１９３】
【化４５】
化合物６Ｆを以下のとおりに調製した。６ＡをＴＦＡで処理し、その後、実施例５（ステップ４）および実施例３（ステップ３）で前に記載されているように、イミダゾール−４−カルボキシアルデヒド（１Ｂ）で還元的アルキル化を実施した。ＭＳ ｍ／ｚ ２５９（ＭＨ＋）。
【０１９４】
【化４６】
実施例３ステップ２と類似の方法で、化合物６ＦをＢＨ３−ＳＭｅ２で還元して６Ｇを得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２４５（ＭＨ＋）。
【０１９５】
（調製例７）
【０１９６】
【化４７】
ステップ１
【０１９７】
【化４８】
化合物３Ｄ（４．８ｇ、１８．４６ｍｍｏｌ）と無水ＤＣＭ（２００ｍＬ）との懸濁溶液に、ＴｒＣｌ（５．１５ｇ、１８．４６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（７．７ｍＬ、５５．３７ｍｍｏｌ）を順番に加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。溶液を分離し、水性部分をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空下で濃縮して赤黄色固体７Ａ（９．１３ｇ、収率９８％）を得た。
【０１９８】
ステップ２
【０１９９】
【化４９】
水素化ビン中の化合物７Ａ（４．５５ｇ、９．０６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ、１：１）溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ（１ｇ）を加えた。反応容器を、Ｐａｒｒ振盪器内で５０ｐｓｉ水素の下で４時間振盪した。次に、触媒を、セライト層を通して濾過除去し、ＭｅＯＨおよびＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、白色固体７Ｂ（３．８１ｇ、８９％）を得た。
【０２００】
ステップ３〜６
【０２０１】
【化５０】
実施例６（ステップ１〜２）で概説した手法に従い、７ＢをＡｃ２Ｏ／ＨＣＯ２Ｈで処理し、次に、ＢＨ３−ＳＭｅ２で還元して７Ｃを得た。実施例５（ステップ３〜４）で見られる方法に準じ、７Ｃを、ＥｔＮＣＯで処理し、ＴＦＡで脱保護することによって標記化合物７を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３１６（ＭＨ＋）。
【０２０２】
（調製例８）
【０２０３】
【化５１】
化合物７Ｃ（１．５ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ピリジン（０．５ｍＬ、６．１８ｍｍｏｌ）およびＣｌＣＯ２Ｅｔ（０．５９ｍＬ、６．１８ｍｍｏｌ）を順番に加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次に飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。溶液を濃縮し、水性部分をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空下で濃縮した。次に、実施例５ステップ４で記載した方法によって残留物をＴＦＡで脱保護して、化合物８（１４５ｍｇ、２つの段階で１５％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３１７（ＭＨ＋）。
【０２０４】
（調製例９）
【０２０５】
【化５２】
Ａ法またはＢ法
実施例９の合成は、出発物質９Ａ、９Ｂまたは９Ｃを用いた。化合物９Ｂは、還元法ＡまたはＢを用いて９Ａから合成することができる。
【０２０６】
Ａ法：化合物９ＡのＭｅＯＨに１０％Ｐｄ／Ｃを加え、混合物を水素バルーンの下で室温で一晩撹拌した。次に、触媒を、セライト層を通して濾過除去し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮して化合物９Ｂを得、さらなる精製なしで次の反応に用いた。
【０２０７】
Ｂ法：化合物９ＡのＥｔＯＨにＳｎＣｌ２−２Ｈ２Ｏ（４当量）を加え、混合物を２時間加熱還流した。混合物を濃縮し、氷へ注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ７に中和した。次に、固体を濾過除去し、多量のＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を分離し、水性部分を抽出した（３×）。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮して化合物９Ｂを得た。
【０２０８】
【化５３】
化合物９Ｅ〜９Ｚ（表３で示す）は、９Ａ、９Ｂまたは９Ｃから出発して、実施例３で記載した手法に従って合成した。Ａ法による出発物質９Ａ１３（２，６−ジニトロフェノール）の選択的な単一ニトロ還元は、２−アミノ−６−ニトロフェノールを提供した。
【０２０９】
【化５４】
表３の出発物質９Ａ１０は、以下のとおりに調製した。
【０２１０】
硫酸ジメチル（２．７ｍＬ、０．０５８ｍｍｏｌ）を２−ニトロベンゼン−１，３−ジオール（２．５ｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）に注意深く加え、温度を４０℃未満に保ち、１０％ＮａＯＨ溶液（２１ｍＬ）を加えながら、混合物を激しく撹拌した。約１５分後、混合物を冷却した後に濾過した。濾液を収集し、１０％ＨＣｌで酸性化し、エーテル（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（１０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は、９Ａ１０（１ｇ、３７％）を提供した。
【０２１１】
表３の出発物質９Ａ１２は、以下のとおりに調製した。
【０２１２】
発煙性ＨＮＯ３（０．３４ｍＬ、０．００８ｍｍｏｌ）を、−２０℃の２−メトキシフェノール（０．８８６ｍＬ、０．００８ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液との混合物に、注意深く加えた。室温で２時間撹拌した後、混合物を真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（１０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は、９Ａ１２（４００ｍｇ、２９％）および２−メトキシ−３−ニトロフェノール（４００ｍｇ、２９％）を提供した。
【０２１３】
（調製例１０）
【０２１４】
【化５５】
０℃の化合物９Ｚ（４６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）と無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液との混合物を、ＬＡＨ粉末（１８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）で注意深く処理し、次に、室温で２時間撹拌した。反応を１Ｎ ＮａＯＨ溶液（２ｍＬ）でクエンチし、濾過し、真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（３〜５％の７Ｎ ＮＨ３−ＭｅＯＨを含むＤＣＭ）は、１０（４７ｍｇ、８０％）を提供した。ＭＳ ｍ／ｚ ２４６（ＭＨ＋）。
【０２１５】
（調製例１１）
【０２１６】
【化５６】
９Ｚ（６７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）とＭｅＯＨ（５ｍＬ）との混合物をＮａＯＨ（１５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩撹拌した。次に反応を１０％ＨＣｌで中和し、真空下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨに取り、１時間撹拌し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（プレップ−ＨＰＬＣ）は、化合物１１（２１ｍｇ、３２％）を提供した。ＭＳ ｍ／ｚ ２６０（ＭＨ＋）。
【０２１７】
（調製例１２）
ステップ１
【０２１８】
【化５７】
６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（９Ｄ、１．５ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）およびＣｕＣＮ（１．５８ｇ、１７．６１ｍｍｏｌ）の、無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の混合物を、１３０℃で３時間、次に１５０℃で一晩、撹拌した。この混合物を室温に冷却し、水でクエンチし、真空下で濃縮した。残留物を２Ｎ ＮａＯＨおよびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に取り、次に、超音波処理器で１時間撹拌した。沈殿物を濾過除去し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液および洗浄液を合わせ、ＥｔＯＡｃ（２×８０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空下で濃縮して化合物１２Ａ（１．０６２ｇ、９４％）を得た。
【０２１９】
ステップ２
実施例３ステップ３で見られる方法に準じて、１２Ａを標記化合物１２に変換した。ＭＳ ｍ／ｚ ２４１（ＭＨ＋）。
【０２２０】
（実施例１３）
【０２２１】
【化５８】
１２（０．１７９ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、発泡ＨＣｌガスで１５分間処理した。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温に一晩かけて温め、濃縮した。残留物を２．０Ｍ ＮＨ３−ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、室温で４時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（Ｒａｎｉｎ−Ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ、Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅＴＭ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ５μＭ、１９〜１００ｍｍカラム、５〜９０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配）は、化合物１３（３６ｍｇ：１９％）を与えた。ＭＳ ｍ／ｚ ２５８（ＭＨ＋）。
【０２２２】
（調製例１４）
【０２２３】
【化５９】
ステップ１
【０２２４】
【化６０】
アルゴン下の０℃のＫＨ（鉱油中３０％、ヘキサンで洗浄、１．２ｇ、８．９８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）懸濁物に、６−ブロモ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（９Ｃ、１．０２ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を加えた。１５分後、この溶液を−７８℃に冷却し、ｔ−ＢｕＬｉ（ペンタン中１．７Ｍ、５．１８ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、次にジメチルジスルフィドを滴下して処理した。溶液を徐々に室温まで温め、一晩撹拌した。次に、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５ｍＬ）によって反応を注意深くクエンチし、濾過した。濾液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（５〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は、１４Ａ（０．４８３ｇ、５５％）を提供した。
【０２２５】
ステップ２〜３
【０２２６】
【化６１】
実施例３、ステップ２〜３で見られる方法に準じ、１４ＡをＢＨ３−ＳＭｅ２で還元し、イミダゾール−４−カルボキシアルデヒドで処理して１４Ｂを得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２６２（ＭＨ＋）。
【０２２７】
ステップ４
【０２２８】
【化６２】
無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物１４Ｂ（０．４４７ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）に、ＭＣＰＢＡ（７７％、０．８５ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。反応を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液でクエンチし、真空下で溶媒を除去した。濃縮溶液をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（１〜７％の７Ｎ ＮＨ３−ＭｅＯＨを含むＤＣＭ）は、標記化合物１４（６７ｍｇ、１３％、ＭＳ ｍ／ｚ ２９４ ＭＨ＋）ならびに１４Ｃおよび１４の混合物を提供したが、その混合物をＲａｎｉｎ分取ＨＰＬＣで精製して１４Ｃ（３９ｍｇ、８％、ＭＳ ｍ／ｚ ２７８ ＭＨ＋）を得た。
【０２２９】
（調製例１５）
【０２３０】
【化６３】
トルエン（４４ｍＬ）中の化合物６−ブロモ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（９Ｃ、５００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１２７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、ＥｔＯＨ（１３ｍＬ、０．２５Ｍ）中のボロン酸１５Ａ（６９７ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）および飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２２ｍＬ）を加え、この溶液を一晩加熱還流した。次に、この混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＣｌ溶液へ注ぎ、真空下で濃縮した。残留物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（１０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は、１５Ｂ（３２０ｍｇ、４６％）を提供した。
【０２３１】
ステップ２〜３
【０２３２】
【化６４】
実施例３、ステップ２〜３で見られる方法に準じ、１５ＢをＢＨ３−ＳＭｅ２で還元し、イミダゾール−４−カルボキシアルデヒドで処理して１５Ｃを得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３８１（ＭＨ＋）。
ステップ４
１５Ｃ（１４３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）と４．０Ｍ ＨＣｌ−ジオキサン（１．５ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）との混合物を、室温で一晩撹拌した。反応を７Ｎ ＮＨ３−ＭｅＯＨで中和し、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（１０％の７Ｎ ＮＨ３−ＭｅＯＨを含むＤＣＭ）によって精製し、標記化合物１５（２８ｍｇ、２６％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２８１（ＭＨ＋）。
【０２３３】
（調製例１６）
【０２３４】
【化６５】
ステップ１
【０２３５】
【化６６】
アルゴン下のＰｄ（ＯＡｃ）２（３ｍｇ、０．０１２５ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（１３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の撹拌溶液に、６−ブロモ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（９Ｃ、５７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１０分間撹拌し、３−ピリジンボロン酸（６２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１ｍＬ）溶液およびＮａＨＣＯ３水溶液（２Ｍ、２ｍＬ）で順番に処理した。この混合物を２時間加熱還流し、次に室温に冷却した。この溶液を飽和ＮａＣｌ溶液へ注ぎ、次に真空下で濃縮した。残留物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡＣ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（１０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は、１６Ａ（２１ｍｇ、３７％）を提供した。
【０２３６】
ステップ２〜３
実施例３、ステップ２〜３で記載されているように、ＢＨ３−ＳＭｅ２による還元およびイミダゾール−４−カルボキシアルデヒドによる還元的アルキル化によって、化合物１６Ａを化合物１６に変換した。ＭＳ ｍ／ｚ ２９３（ＭＨ＋）。
【０２３７】
（調製例１７）
【０２３８】
【化６７】
スミス法バイアル（２〜５ｍＬ）に、撹拌棒、６−ブロモ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（９Ｃ、２３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、チオフェン−３−イルボロン酸（１７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（２ｍＬ）を入れた。次に、Ｋ２ＣＯ３水溶液（１Ｍ、０．１２ｍＬ）およびポリマー支持Ｐｄ（４０ｍｇ、３ｍｏｌ％Ｐｄ、ＦｉｂｅｒＣａｔ．１０００−Ｄ３２、Ｐｄ％４．２６）を順番に加えた。反応容器を密封し、マイクロ波照射下、１１０℃に１時間加熱した。冷却後、反応混合物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１）で予備処理したＳｉ−カーボネートの充填カラム（２ｇ、０．７９ｍｍｏｌ／ｇ）へ移した。生成物をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１、３×３ｍＬ、重力濾過）で溶出し、濃縮して化合物１７Ａ（１８ｍｇ、８０％）を得た。
【０２３９】
ステップ２〜３
実施例３、ステップ２〜３で見られる方法に準じて、化合物１７Ａを１７に変換した。ＭＳ ｍ／ｚ ２９８（ＭＨ＋）。
【０２４０】
（調製例１８）
【０２４１】
【化６８】
スミス法バイアル（２０ｍＬ）に、撹拌棒、化合物３Ａ（１ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）、エチル２−ブロモ−２−メチルプロパノエート（１ｍＬ、６．８１ｍｍｏｌ）、ＫＦ（１．１３ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）を入れた。反応容器を密封し、マイクロ波照射下、１６０℃に１時間加熱した。冷却後、反応混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（１０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は、１８Ａ（０．２４５ｇ、１７％）を与えた。
【０２４２】
【化６９】
ステップ２〜３
実施例３、ステップ２〜３で見られる方法に準じ、１８ＡをＢＨ３−ＳＭｅ２で還元し、イミダゾール−４−カルボキシアルデヒドと反応させて１８Ｂを得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２８９（ＭＨ＋）。
【０２４３】
ステップ４〜５
【０２４４】
【化７０】
実施例３、ステップ４で見られる手順に準じ、１８Ｂを水素化して化合物１８Ｃを得た。実施例３ステップ５で見られる方法に準じて、１８ＣをＣｌＣＯ２Ｍｅとさらに反応させて、標記化合物１８を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３１７（ＭＨ＋）。
【０２４５】
（調製例１９）
【０２４６】
【化７１】
無水ＤＣＭ（７０ｍＬ）中の０℃の２−フルオロフェノール（１９Ａ、８ｍＬ、８６．４ｍｍｏｌ）に、添加漏斗を通して発煙性ＨＮＯ３（０．３４ｍＬ、０．００８ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温に温めて２時間撹拌し、次に０℃に再び冷却し、２Ｎ ＮａＯＨ溶液でｐＨ５にクエンチした。この混合物を真空下で濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空下で濃縮して化合物１９Ｂ（１５．０７ｇ、収率：８６．４％）を得た。
【０２４７】
ステップ２
【０２４８】
【化７２】
１９Ｂ（１５．０７ｇ、７４．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３００ｍＬ）溶液を、ＳｎＣｌ２−２Ｈ２Ｏ（５０．５ｇ、２２４ｍｍｏｌ）で処理し、２時間加熱還流した。この混合物を濃縮し、氷へ注ぎ、２Ｎ ＮａＯＨ溶液でｐＨ７に中和した。固体を濾過除去し、ＥｔＯＡｃ（５×５００ｍＬ）で洗浄した。濾液を分離し、水性部分をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空下で濃縮して１９Ｃ（１２．５９ｇ、９８％）を得た。
【０２４９】
ステップ３〜５
【０２５０】
【化７３】
実施例３、ステップ１〜３で見られる方法に準じ、１９Ｃを塩化クロロアセチルと反応させ、ＢＨ３−ＳＭｅ２で還元し、イミダゾール−４−カルボキシアルデヒドで処理して化合物１９Ｄを得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２７９（ＭＨ＋）。
【０２５１】
ステップ６〜７
【０２５２】
【化７４】
実施例３、ステップ４で見られる方法に準じ、１９Ｄを水素化して化合物１９Ｅを得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２４９（ＭＨ＋）。実施例３、ステップ５で記載されているように、化合物１９ＥをＣｌＣＯ２Ｍｅとさらに反応させ、標記化合物１９を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３０７（ＭＨ＋）。
【０２５３】
（調製例２０）
【０２５４】
【化７５】
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の２−クロロ−４，６−ジニトロフェノール（２０Ａ、２ｇ、９．１８ｍｍｏｌ）に、１匙のラネーニッケル（２０重量％）を注意深く加えた。この混合物を水素バルーンの下で、室温で一晩撹拌した後、濾過した。溶媒を真空下で蒸発させ、白色固体２０Ｂ（１．３ｇ、８９％）を得、次の反応で直接用いた。
【０２５５】
ステップ２〜５
【０２５６】
【化７６】
実施例３、ステップ１で記載されている手順に準じ、２０Ｂを塩化クロロアセチルと反応させて、２０Ｃ（５％）を得た。化合物２０ＣをＣｌＣＯ２Ｍｅで処理し、ＢＨ３−ＳＭｅ２で還元し、実施例８および実施例３（ステップ２〜３）で見られる方法に準じて還元的にアルキル化して、標記化合物２０を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３２３（ＭＨ＋）。
【０２５７】
（調製例２１）
【０２５８】
【化７７】
濃Ｈ２ＳＯ４（１７ｍＬ）中の化合物２１Ａ（５ｇ、３０ｍｍｏｌ）に、発煙性ＨＮＯ３および濃Ｈ２ＳＯ４の１：１の混合物（７ｍＬ）を１５分間かけて加えた。この混合物を室温でさらに３０分間撹拌し、氷水（５００ｍＬ）へ徐々に注いだ。この混合物を濾過して固体を収集し、水（４×）で洗浄した。固体を８０℃油浴中で高真空下に５時間置き、２１Ｂ（３．８２ｇ、６０％）を得た。
【０２５９】
ステップ２〜３
【０２６０】
【化７８】
実施例３、ステップ２〜３で見られる方法に準じ、２１ＢをＢＨ３−ＳＭｅ２で還元し、次に、イミダゾール−４−カルボキシアルデヒドで処理して化合物２１Ｃを得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２７９（ＭＨ＋）。
【０２６１】
ステップ４〜５
【０２６２】
【化７９】
実施例３、ステップ４で見られる方法に準じ、２１Ｃを水素化して化合物２１Ｄを得た。次に、実施例３、ステップ５で記載されているように、化合物２１Ｄを標記化合物２１に変換した。ＭＳ ｍ／ｚ ３０７（ＭＨ＋）。
【０２６３】
（調製例２２）
【０２６４】
【化８０】
実施例２１（ステップ１）および実施例３（ステップ２〜３）で記載した手順に準じ、２２ＡをＨＮＯ３でニトロ化し、ＢＨ３−ＳＭｅ２で還元し、イミダゾール−４−カルボキシアルデヒドと反応させて、化合物２２を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２６２（ＭＨ＋）。
【０２６５】
（調製例２３）
【０２６６】
【化８１】
化合物２３Ａ（３３０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、米国特許第５，６５２，３６３号）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液を、室温においてＮａＨ（鉱油中６０％、８８ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を２０分間撹拌した後、化合物２３Ｂ（０．７９ｇ、２．２ｍｍｏｌ、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、２００２年、４５巻、５３３頁）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液を加えた。この混合物を４５℃で３日間撹拌し、次に水でクエンチし、真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（２〜３％の７Ｎ ＮＨ３−ＭｅＯＨを含むＤＣＭ）は、２３Ｃ（５１９ｍｇ、５０％）を提供した。ＭＳ ｍ／ｚ ４７３（ＭＨ＋）。
【０２６７】
ステップ２〜３
実施例２（ステップ２）および実施例１５（ステップ４）で見られる方法に準じ、２３ＣをＢＨ２−ＳＭｅ２で還元し（１８時間還流）、次にＨＣｌ−ジオキサンで脱保護（６０℃で１時間）して、標記化合物２３を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２１７（ＭＨ＋）。
【０２６８】
（調製例２４）
【０２６９】
【化８２】
ステップ１
【０２７０】
【化８３】
７０℃の２−クロロ−５−ニトロアニリン２４Ａ（３４．４ｇ、０．２ｍｏｌ）と無水ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）との撹拌溶液を、融解するまで予熱した硫化ナトリウム九水和物（４８ｇ、０．２ｍｏｌ）および硫黄（９．６ｇ、０．３ｍｏｌ）の溶体で徐々に処理した。この混合物を３０分間還流し、室温に冷却した。この混合物を濾過して固体を収集し、水で洗浄した。固体を１００℃で５時間、真空下で乾燥した。生じた固体を水（２００ｍＬ）に取り、ＮａＯＨ（８ｇ、０．２ｍｏｌ）およびＣｌＣＨ２ＣＯＯＨ（１８．９ｇ、０．２ｍｏｌ）で処理した。次に、この混合物を１．５時間加熱還流した。冷却後、混合物を１０％ＨＣｌ溶液で酸性化し、濾過して黄褐色の固体を収集し、水で洗浄して化合物２４Ｂ（２５ｇ、６０％）を得た。
【０２７１】
ステップ２〜３
【０２７２】
【化８４】
実施例３、ステップ２〜３で記載した方法に準じ、２４ＢをＢＨ３−ＳＭｅ２で還元し、イミダゾール−４−カルボキシアルデヒドで処理して２４Ｃを得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２７７（ＭＨ＋）。
【０２７３】
ステップ４〜５
【０２７４】
【化８５】
実施例３、ステップ４で見られる方法に準じ、２４Ｃを水素化して２４Ｄを得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２４７（ＭＨ＋）。実施例３、ステップ５で記載されているように、化合物２４ＤをＣｌＣＯ２Ｍｅでさらに処理し、標記化合物２４を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３０５（ＭＨ＋）。
【０２７５】
（調製例２５）
【０２７６】
【化８６】
実施例３（ステップ２〜３）で記載されている方法に準じ、化合物２５ＡをＢＨ３−ＳＭｅ２により還元し、次にイミダゾール−４−カルボキシアルデヒドにより還元的アミノ化し、化合物２５Ｂを得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２３２（ＭＨ＋）。
【０２７７】
ステップ３
【０２７８】
【化８７】
実施例１４、ステップ４で見られる方法に準じ、２５ＢをＭＣＰＢＡで酸化して、化合物２５Ｃ（ＭＳ ｍ／ｚ ２４８ ＭＨ＋）および２５（ＭＳ ｍ／ｚ ２６４ ＭＨ＋）を得た。
【０２７９】
（調製例２６）
【０２８０】
【化８８】
実施例１で見られる方法に準じ、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリンおよびイミダゾール−４−カルボキシアルデヒド１Ｂを還元的アミノ化して、２６Ａを得た。ＬＭＣＳ ｍ／ｚ ２１５（ＭＨ＋）。
【０２８１】
ステップ２
【０２８２】
【化８９】
実施例３ステップ５で見られる方法に準じて、２６Ａを２６Ｂに変換した。ＬＭＣＳ ｍ／ｚ ２７３（ＭＨ＋）。
【０２８３】
ステップ３
化合物２６Ｂ（１２０ｍｇ）を、０℃でＥｔ２Ｏ（１５ｍＬ）中のＬＡＨ粉末（５００ｍｇ）の撹拌スラリーに少量ずつ加えた。混合物を１時間還流し、次に０℃に冷却した。反応を水（０．５ｍＬ）、１Ｎ ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）で順番に処理してから、濃縮した。クロマトグラフィー（２〜５％の７Ｎ ＮＨ３−ＭｅＯＨを含むＤＣＭ）は、標記化合物２６を提供した。ＭＳ ｍ／ｚ ２２９（ＭＨ＋）。
【０２８４】
あるいは、以下の実施例２７で記載されるように、この化合物類は固相法によって合成することができる。
【０２８５】
（調製例２７）
【０２８６】
【化９０】
０℃で１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン（２７Ａ、２ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）と水（２４ｍＬ）との混合物を、ジオキサン（２０ｍＬ、滴下）中のＮａ２ＣＯ３（１．５８ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）およびＦｍｏｃＣｌ（３．８４ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）で順番に処理した。この混合物を徐々に室温まで温め、一晩撹拌した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮し、クロマトグラフィー（３０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、収率０．７５ｇ、１４％）にかけた。実施例１で記載されている樹脂１Ｄとのその後の反応は、２７Ｂを与えた。
【０２８７】
ステップ３〜５
【０２８８】
【化９１】
化合物２７Ｂ（０．５ｇ、１．４ｍｍｏｌ／ｇ）を、３０％ピペリジン／ＤＭＦ中で一晩撹拌した。樹脂を、ＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（３×）およびＤＣＭで洗浄し、次に真空乾燥して２７Ｃを得た。樹脂２７Ｃ（１２５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ／ｇ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に懸濁し、ピリジン（０．２８３ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）およびＭｅＳＯ２Ｃｌ（０．１３５ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を一晩振盪し、その後、ＭｅＯＨ（２×）、ＤＭＦ（２×）、ＤＣＭ（２×）、ＭｅＯＨ（２×）およびＤＣＭ（３×）で洗浄した。実施例１で記載されているように、以降のＴＦＡによる樹脂からの切断は、標記化合物２７を与えた。ＭＳ ｍ／ｚ ２９３（ＭＨ＋）。
【０２８９】
表４の化合物は、示す様々な試薬との反応およびその後のＴＦＡ切断によって、樹脂２７Ｃから調製することができる。
【０２９０】
【化９２】
（調製例２８）
【０２９１】
【化９３】
ステップ１
【０２９２】
【化９４】
無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の６−ニトロ−２−アミノフェノール（３Ａ、３．０３ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）に、ジピリジルカーボネート（４．２５ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した後、真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（１〜６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）は、固体２８Ａ（２．７７ｇ、７８％）を与えた。
【０２９３】
ステップ２
【０２９４】
【化９５】
２８Ａ（０．６９ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）の２−エトキシエタノール（１０ｍＬ）溶液をＫＯＨ（０．２２ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。次に、この混合物を加熱還流し、１−ブロモ−３−クロロプロパン（０．７５ｍＬ、７．６７ｍｍｏｌ）で処理した。４時間還流した後、この溶液を濾過し、濃縮して２８Ｂを得、それをさらなる精製なしにステップ３で用いた。
【０２９５】
ステップ３
【０２９６】
【化９６】
２８Ｂの２−エトキシエタノールおよびＤＭＦ（１０ｍＬ、１：１）中の溶液を、撹拌棒を用いてスミス法バイアル（２０ｍＬ）に移し、ＫＯＨ（０．８６ｇ、１５．３２ｍｍｏｌ）で処理した。この反応容器を密封し、マイクロ波照射下、２２０℃で１時間加熱した。冷却後、反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空下濃縮した。クロマトグラフィー（１〜５％の７Ｎ ＮＨ３−ＭｅＯＨを含むＤＣＭ）は、２８Ｃ（１２４ｍｇ、２つのステップで１７％）を提供した。
【０２９７】
ステップ４
【０２９８】
【化９７】
実施例３（ステップ３）で見られる方法に準じて、２８Ｃをイミダゾール−４−カルボキシアルデヒドと反応させて、化合物２８Ｄを得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２７５（ＭＨ＋）。
【０２９９】
ステップ５〜６
【０３００】
【化９８】
実施例３（ステップ４）で見られる方法に準じ、２８Ｄを水素化して化合物２８Ｅを得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２４５（ＭＨ＋）。実施例３（ステップ５）で見られる手順に準じて、２８ＥをＣｌＣＯ２Ｍｅとさらに反応させて、標記化合物２８を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３０３（ＭＨ＋）。
【０３０１】
（調製例２９）
【０３０２】
【化９９】
４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル酢酸（１０ｇ、５１ｍｍｏｌ）および４Ｍ ＨＣｌ−ジオキサン（４０ｍＬ）の、ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中の混合物を２時間還流し、濃縮した。次に、残留物を１Ｎ ＮａＯＨ（５０ｍＬ）にとり、ＣＨ２Ｃｌ２（８×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、黄色油として２９Ａ（８．３９ｇ、７３％）を得た。
【０３０３】
ステップ２〜５
【０３０４】
【化１００】
実施例２０（ステップ１）および実施例３（ステップ１）で記載した方法に準じ、２９ＡをラネーＮｉ（５０ｐｓｉＨ２）で水素化し、次に、塩化クロロアセチルで環化して２９Ｂを得た。化合物２９Ｂは、実施例３（ステップ２〜３）で詳述した手順に準じて、さらに標記化合物２９にすることができた。ＬＭＣＳ ｍ／ｚ ３０２（ＭＨ＋）。
【０３０５】
（調製例３０）
【０３０６】
【化１０１】
ベンジルアミン（０．０７０ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の撹拌溶液を、２０℃でＡｌＭｅ３（２Ｍ／トルエン、０．３３ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を滴下することにより処理した。２０分後、２９（０．１０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液を徐々に加えた。次に、この混合物を一晩還流させながら加熱し、２０℃に冷却した。反応を水（０．５ｍＬ）でクエンチし、１時間撹拌した。次に、この混合物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（２〜５％の１Ｎ ＮＨ３−ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）は、白色フィルム（０．１１５ｇ、９６％）として３０を提供した。ＬＭＣＳ ｍ／ｚ ３６３（ＭＨ＋）。
【０３０７】
（調製例３１）
【０３０８】
【化１０２】
ステップ１〜２
【０３０９】
【化１０３】
実施例２６（ステップ３）および実施例１で見られる方法に準じ、２９ＢをＬＡＨで還元し、次にイミダゾール−４−カルボキシアルデヒドで処理して３１Ａを得た。ＬＭＣＳ ｍ／ｚ ２６０（ＭＨ＋）。
【０３１０】
ステップ３
３１Ａ（０．２０ｇ、７７ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）溶液を、Ｅｔ３Ｎ（０．２０ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）およびＭｅＮＣＯ（０．０５０ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）で処理し、２０℃で３時間撹拌した。この混合物を水（１０ｍＬ）で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（２〜５％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）にかけ、次に２０℃で一晩、Ｅｔ２ＮＨ（５ｍＬ）内で撹拌した。混合物を濃縮し、１Ｎ ＮａＯＨで処理し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。クロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）は、白色フィルム（０．０８０ｇ、３３％）として３１を提供した。ＬＭＣＳ ｍ／ｚ ３１７（ＭＨ＋）。
【０３１１】
（調製例３２）
【０３１２】
【化１０４】
実施例２０（ステップ１）および実施例３（ステップ１）で見られる手順に準じ、３２ＡをラネーＮｉ（５０ｐｓｉＨ２）で水素化し、次に、塩化クロロアセチルで環化して３２Ｂを得た。
【０３１３】
ステップ３〜４
【０３１４】
【化１０５】
実施例２６（ステップ３）で見られる手順に準じ、化合物３２Ｂで見られるニトリルおよびアミドを、ＬＡＨで同時に還元した。ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の得れらた生成物（０．８３ｇ、５．１ｍｍｏｌ）をＢＯＣ２Ｏ（１．０７ｇ、５．１ｍｍｏｌ）で処理し、２０℃で０．５時間撹拌し、次に濃縮した。クロマトグラフィー（２０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は、白色粘着泡状物（１．１９ｇ、８９％）として３２Ｃを提供した。
【０３１５】
ステップ５〜６
【０３１６】
【化１０６】
実施例１および実施例１５（ステップ４）で見られる方法に準じ、３２Ｃをイミダゾール−４−カルボキシアルデヒドで処理し、次に脱保護して３２Ｄを得た。ＬＭＣＳ ｍ／ｚ ２４５（ＭＨ＋）。実施例３、ステップ５で記載の手順に準じ、３２ＤをＣｌＣＯ２Ｍｅで処理し、標記化合物３２に変換した。ＬＭＣＳ ｍ／ｚ ３０３（ＭＨ＋）。
【０３１７】
（調製例３３）
【０３１８】
【化１０７】
実施例３（ステップ１）および実施例２６（ステップ３）で見られる方法に準じ、２−アミノ−３−ヒドロキシピリジンを塩化クロロアセチルで環化し、次にＬＡＨで還元して３３Ａを得た。
【０３１９】
ステップ３
【０３２０】
【化１０８】
３３Ａ（０．１０５ｇ ０．７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液をＫＮ（ＳｉＭｅ３）２（０．５Ｍ／トルエン、１．８ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で２０分間撹拌し、次に、３３Ｂ（０．１５５ｇ １．１６ｍｍｏｌ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２０００年、４１巻、８６６１頁）で処理した。反応物を２０℃に温め、２時間撹拌し、濃縮した。次に、残留物を０．５Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）で洗浄した。水層を濃縮し、クロマトグラフィー（２０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて、３３を白色固体（０．０６５ｇ、３６％）として得た。ＬＭＣＳ ｍ／ｚ ２３４（ＭＨ＋）。
【０３２１】
（調製例３４）
【０３２２】
【化１０９】
２−クロロ−３−ニトロピリジン（９．４ｇ、５９ｍｍｏｌ）、グリシンエチルエステル塩酸塩（１０．８ｇ、７７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２１．３ｇ、１５４ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）中の混合物を、一晩還流した。次に、この混合物を濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけた。生じた黄色固体をＥｔＯＨ（３００ｍＬ）に溶解し、ラネーＮｉ（２ｇ）で処理し、４０ｐｓｉ Ｈ２で一晩水素化した。この混合物を濾過し、濃縮し、クロマトグラフ（２〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）にかけて、３４Ａ（１．２５ｇ、１４％）およびＮ−（３−アミノ−２−ピリジニル）グリシンエチルエステル（８．２ｇ、７１％）を得た。
【０３２３】
ステップ２
【０３２４】
【化１１０】
実施例５（ステップ１）で見られる方法に準じ、３４Ａを３４Ｂに変換した（還流ＤＣＭ中、ＢＯＣ２Ｏ、ＤＭＡＰおよびＥｔ３Ｎ）。
【０３２５】
ステップ３〜４
【０３２６】
【化１１１】
実施例２６（ステップ３）で見られる方法に準じ、３４ＢをＬＡＨで処理して、白色固体（０．０４０ｇ、４８％）として３４Ｃを得た。実施例１で見られる手順に準じ、３４Ｃを次にイミダゾール−４−カルボキシアルデヒドで処理して、標記化合物３４を得た。ＬＭＣＳ ｍ／ｚ ２３０（ＭＨ＋）。
【０３２７】
（調製例３５）
【０３２８】
【化１１２】
３４Ａ（０．２６０ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を、Ｅｔ３Ｎ（１．２ｍＬ、８．７ｍｍｏｌ）およびＡｃ２Ｏ（０．３３ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）で処理し、２０℃で一晩撹拌した。この反応物を水（１０ｍＬ）で処理希釈し、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。クロマトグラフィー（２０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は、白色固体（０．１４０ｇ、４２％）として３５Ａを提供した。
【０３２９】
実施例２６（ステップ３）および実施例１で見られる方法に準じ、３５ＡをＬＡＨで還元し、次にイミダゾール−４−カルボキシアルデヒドで処理して標記化合物３５を得た。ＬＭＣＳ ｍ／ｚ ２４４（ＭＨ＋）。
【０３３０】
（調製例３６）
【０３３１】
【化１１３】
３４Ａ（０．２００ｇ １．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液をＫＮ（ＳｉＭｅ３）２（０．５Ｍ／トルエン、３．２ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で３０分間撹拌し、次に、ＣＨ３Ｉ（０．１２ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を２０℃に温め、一晩撹拌し、濃縮した。次に、残留物を０．５Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、クロマトグラフィー（２〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）にかけて、３６Ａ（０．１２０ｇ、５５％）を得た。
【０３３２】
実施例２６（ステップ３）および実施例１で見られる方法に準じ、３６ＡをＬＡＨで還元し、次にイミダゾール−４−カルボキシアルデヒドと反応させて３６を得た。ＬＭＣＳ ｍ／ｚ ２３０（ＭＨ＋）。
【０３３３】
（調製例３７）
【０３３４】
【化１１４】
３Ｃ（２ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）と無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）との混合物を、２５℃で２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）酢酸（２ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６．２ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．４ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を室温で一晩撹拌した後、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１〜６％の７Ｎ ＮＨ３／ＭｅＯＨを含むＤＣＭ）は、３７Ａ（１．２ｇ、収率：３８％）を提供した。実施例２、ステップ２に準じた方法で、化合物３７ＡをＢＨ３−ＳＭｅ２で還元して化合物３７を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２７５（ＭＨ＋）。
【０３３５】
（調製例３８）
【０３３６】
【化１１５】
化合物３Ｃ（１４．１ｇ、７８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２００ｍＬ）溶液を（ＢＯＣ）２Ｏ（２０．５ｇ、９４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．５ｇ）で処理し、次に一晩還流した。この反応混合物を濃縮し、クロマトグラフ（１０％〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけ、化合物３８Ａ（１６．１ｇ、７４％、一般的に７０〜９０％）を得、出発物質３Ｃを回収した。
【０３３７】
ステップ２〜３
【０３３８】
【化１１６】
化合物３８Ａ（１６．１ｇ、５８ｍｍｏｌ）とＥｔＯＨ（３００ｍＬ）との混合物をラネーＮｉ（約５ｇ）で処理し、一晩水素化（４０ｐｓｉ Ｈ２）した。反応混合物を濾過し、濃縮した。
【０３３９】
生じた白色固体（約１５．３ｇ、６１ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）に懸濁し、Ａｃ２Ｏ（約１８ｍＬ、１７３ｍｍｏｌ）で徐々に処理した。２０℃で２時間撹拌した後、反応混合物を真空で濃縮し、２５％ＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２に取り込んだ。層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×）でさらに抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して灰色固体（１７．６ｇ、定量的収量）として３８Ｂを得た。
【０３４０】
ステップ４〜５
【０３４１】
【化１１７】
０℃で化合物３８Ｂ（２１ｇ、７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍｌ）溶液を、ＢＨ３−ＤＭＳ（６０ｍｌ、２Ｍ／ＴＨＦ）で徐々に処理し、次に一晩加熱還流した。混合物を濃縮し、Ｋ２ＣＯ３（９．９ｇ）およびＥｔＯＨ（３００ｍＬ）で処理し、次に、４５分間還流した。反応混合物を濾過し、濃縮し、水に加え、ＣＨ２Ｃｌ２（４×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。
【０３４２】
生じた透明油（２１．９ｇ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍｌ）に溶解し、ＭｅＮＣＯ（約５ｇ、８６ｍｍｏｌ）で徐々に処理し、次に室温で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフ（５０％〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけ、白色固体（２１．６５ｇ、２つのステップで収率９０％）の生成物３８Ｃを得た。
【０３４３】
ステップ６〜７
化合物３８Ｃ（２１．６５ｇ、６５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍｌ）溶液をＴＦＡ（１００ｍＬ）で処理し、０．５時間還流した。反応混合物を濃縮し、２０％ＮａＯＨ（１５０ｍＬ）で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２（４×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、白色固体（１４．２３ｇ、約９３％）を得た。
【０３４４】
粗生成物（１６．２ｇ、６８．９ｍｍｏｌ）を、４−イミダゾールカルボキシアルデヒド（１Ｂ、６．６ｇ、６８．９ｍｍｏｌ）およびＴｉ（ＯｉＰｒ）４（２５ｍＬ、８６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）溶液と合わせ、反応混合物が透明になるまで（約１時間）室温で撹拌した。ＮａＢＨ４（３．３ｇ、８６ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（２００ｍＬ）を添加後、反応物を室温で一晩撹拌し、濃縮した。残留物を０．５Ｎ ＮａＯＨにとり、ＣＨ２Ｃｌ２（４×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（５〜１０％の７Ｎ ＮＨ３−ＭｅＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２）は、白色固体として化合物３８（１４．１３ｇ、６８％）を提供した。
【０３４５】
（調製例３９）
【０３４６】
【化１１８】
無水Ａｃ２Ｏ（４０ｍＬ）中の臭素（８．０ｇ、５０ｍｍｏｌ、２．３当量）を、１Ｂ（２．０８ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（１８．７ｇ、２２８ｍｍｏｌ、１０．５当量）の無水ＨＯＡｃ（２００ｍＬ）溶液に、室温で１時間にわたって滴下した。得られた混合物を室温で２．５時間撹拌した後、濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）との間で分配し、層を分離し、水層をＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し、濃縮し、クロマトグラフ（ＥｔＯＡｃ）にかけて、白色結晶として５−ブロモ−４−ホルミルイミダゾール３９Ａ（１．００ｇ、２６％）を得た。
【０３４７】
【化１１９】
実施例１で見られる方法に準じ、３９Ａを３９Ｂ（実施例６）で処理して標記化合物３９を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２８０（ＭＨ＋）。
【０３４８】
（調製例４０）
【０３４９】
【化１２０】
６（０．２５ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（０．７ｇ、８．３ｍｍｏｌ）の１：１のＴＨＦ−Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中の混合物を、１０分間激しく撹拌し、次に、フェニルクロロホルメート（ＰｈＯＣＯＣｌ、０．２６ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で２時間撹拌し、次にＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を単離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。生じた残留物をＭｅＯＨに溶解し、Ｅｔ３Ｎ（０．６ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）で処理し、一晩撹拌した。溶液を濃縮し、クロマトグラフィー（５〜１０％ＮＨ３−ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）にかけて、淡黄色泡状物（０．２ｇ、７６％）の標記化合物４０を得た。
【０３５０】
（調製例４１）
【０３５１】
【化１２１】
１Ａ（０．２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびイミダゾール−４−カルボキシアルデヒド（１Ｂ、０．１６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の混合物をＴｉ（ＯｉＰｒ）４（０．５５ｍＬ、１．８８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩撹拌し、次に、Ｅｔ２ＡｌＣＮ（２ｍＬ、１Ｍ／トルエン）で処理した。１８時間後、ＥｔＯＡｃ、水およびセライトを加えた。濾過および以降のクロマトグラフィー（０〜１０％の７Ｎ ＮＨ３−ＭｅＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２）は、黄色固体（０．１７８ｇ、５０％）の４１を提供した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２４１（ＭＨ＋）。
【０３５２】
（調製例４２）
【０３５３】
【化１２２】
実施例４１で見られる方法に準じ、１Ａおよび４２Ａ（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９７１年、１４巻、８８３頁）の混合物をＴｉ（ＯｉＰｒ）４およびＥｔ２ＡｌＣＮで順番に処理し、化合物４２Ｂを得た。
【０３５４】
ステップ２〜３
【０３５５】
【化１２３】
４２Ｂ（０．２ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の１Ｎ ＮＨ３−ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液をラネーＮｉで処理し、室温で一晩水素化（５０ｐｓｉ Ｈ２）した。濾過および以降のクロマトグラフィー（０〜７％の７Ｎ ＮＨ３−ＭｅＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２）は、黄色フィルム（０．１５ｇ、７４％）として４２Ｃを提供した。
【０３５６】
４２Ｃ（１４５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）との混合物を、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）およびＥｔ３ＳｉＨ（０．０５ｍＬ）で処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、濃縮した。クロマトグラフィー（２〜１５％の７Ｎ ＮＨ３−ＭｅＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２）は、黄色油の標記化合物４２（６９ｍｇ、９５％）を提供した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２４５（ＭＨ＋）。
【０３５７】
（調製例４３）
【０３５８】
【化１２４】
実施例１９および実施例３で記載の方法に準じ、２−シアノフェノールをＨＮＯ３でビスニトロ化し、ＳｎＣｌ２で選択的に還元し、塩化クロロアセチルで環化し、ＢＨ３−ＳＭｅ２で還元して４３Ａを得た。
【０３５９】
ステップ５
【０３６０】
【化１２５】
４３Ａ（０．６５ｇ、３．２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．９ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中の混合物をＡｃ２Ｏ（６ｍＬ）およびＤＭＡＰ（０．１５ｇ）で処理し、次に２日間還流した。次に反応物を冷却し、１Ｎ ＨＣｌ（２×）で洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。クロマトグラフィー（１０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は、黄色固体（０．６８８ｇ、８８％）として４３Ｂを提供した。
【０３６１】
ステップ５〜８
【０３６２】
【化１２６】
実施例３（ステップ４）で記載の方法に準じ、４３ＢをＰｄ／Ｃで水素化した。
【０３６３】
アニリン生成物（０．０８０ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）と６Ｍ ＨＣｌ（０．５ｍＬ）との混合物を、０℃でＮａＮＯ２（２７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）溶液で処理した。０．５時間後、この溶液を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で中和し、次に、ＣｕＣＮ（３７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮ（４０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。生じた混合物を６０℃で一晩撹拌した後、濾過した。
【０３６４】
褐色沈殿（４４ｍｇ）を収集した後、室温で２時間、１０％ＮａＯＨ水溶液（０．５ｍＬ）で処理した。反応物を次に水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。クロマトグラフィー（２０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は、ベージュ色固体（０．０．１５ｇ）の４３Ｃを提供した。
【０３６５】
実施例３（ステップ３）で記載の方法に準じ、４３Ｃを標記化合物４３に変換した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２６６（ＭＨ＋）。
【０３６６】
（調製例４４）
【０３６７】
【化１２７】
４−フェニルブチルブロミド（０．９８ｇ、４．６ｍｍｏｌ）および４４Ａ（１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を含む１０ｍＬのベンゼンの溶液を、Ｂｕ４ＮＨＳＯ４（０．１６ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）および５０％ＮａＯＨ水溶液（２．４ｍＬ、４６ｍｍｏｌ、徐々に添加）で順番に処理した。Ｎ２下、室温で２０時間撹拌した後、溶媒を除去した。反応混合物を次に水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、水（３×）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、クロマトグラフ（５〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて４４Ｂ（０．７ｇ、４４％）を得た。
【０３６８】
ステップ２〜３
【０３６９】
【化１２８】
４４Ｂ（０．２ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に含む溶液（５ｍＬ）に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を加えた。室温で１．５時間撹拌した後、この溶液を０℃に冷却し、濃ＮＨ３水溶液で（ｐＨが１０〜１１になるまで）処理した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮して不安定なアミン（０．１２ｇ、８４％）を得、それを直ちにＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）にとり、化合物７Ｂ（０．２１ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１７ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を−５０℃に冷却した後、トリホスゲン（０．０４ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をこの溶液に加えた。この混合物をＮ２下、−５０℃で１時間撹拌し、次に、室温に徐々に温め、Ｎ２下で一晩撹拌した。５％ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）を加えた後、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。クロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）は、４４Ｃ（０．２ｇ、６７％）を提供した。
【０３７０】
ステップ４
４４Ｃ（０．１３ｇ）と３Ｎ ＨＣｌ−ＭｅＯＨ（８ｍＬ）との混合物をＮ２下、６０℃で１．５時間加熱し、０℃に冷却し、濃ＮＨ３水溶液で中和した。この溶液を濃縮し、水にとり、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、クロマトグラフ（５％のＮＨ３−ＭｅＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２）にかけて、標記化合物４４（０．０５ｇ、６２％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５０６（ＭＨ＋）。
【０３７１】
（調製例４５）
【０３７２】
【化１２９】
ステップ１
【０３７３】
【化１３０】
４−フェニルブタノール（２．５０ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）および１，６−ジブロモヘキサン（８．１２ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を、室温でＮａＨ（１．０ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）により徐々に処理した。Ｎ２下で２０時間還流した後、この混合物を室温に冷却し、水でクエンチした。生成物をエーテルで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、クロマトグラフ（２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて４５Ａ（３．３ｇ、６３％）を得た。
【０３７４】
ステップ２〜４
【０３７５】
【化１３１】
４５Ａ（０．０７ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および７Ｂ（０．１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をトルエン（３ｍＬ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）に含む溶液に、室温でＤＩＰＥＡ（０．０７ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ２下、８０℃で２０時間加熱した後、この混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２にとり、水（３×）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。クロマトグラフィー（６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は、４５Ｂ（０．０４ｇ、２７％）を提供した。
【０３７６】
実施例５（ステップ３）および実施例４４（ステップ４）で記載の方法に準じ、４５ＢをＭｅＮＣＯおよびＨＣｌで順番に処理して、標記化合物４５を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５２０（ＭＨ＋）。
【０３７７】
（調製例４６）
【０３７８】
【化１３２】
ステップ１〜２
【０３７９】
【化１３３】
化合物４６Ａ（実施例３８、ステップ２から、２５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（１０ｍＬ）にとり、２−メトキシプロペン（０．１４ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｃ（０．０６ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４２４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）で順番に処理した。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、１．０Ｎ ＮａＯＨでクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、次に濃縮した。クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は、４６Ｂ（１９０ｍｇ、６５％）を与えた。
【０３８０】
ステップ３〜５
実施例３８（ステップ５〜７）で記載の方法に準じ、４６Ｂを順にＭｅＮＣＯで処理し、ＴＦＡで脱保護し、４−イミダゾールカルボキシアルデヒドで処理して、標記化合物４６を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３３０（ＭＨ＋）。
【０３８１】
（調製例４７）
【０３８２】
【化１３４】
４６Ａ（５００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）との混合物を、メトキシアセチルクロライド（０．２２ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．５６ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）で順番に処理した。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は、４７Ａ（６１０ｍｇ、９５％）を与えた。
ステップ２〜５
実施例３８（ステップ４〜７）に記載の方法に準じ、４７ＡをＢＨ３−ＳＭｅ２で還元し、ＭｅＮＣＯで処理し、ＴＦＡで脱保護し、４−イミダゾールカルボキシアルデヒドで処理して、標記化合物４７を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３４６（ＭＨ＋）。
【０３８３】
（調製例４８）
【０３８４】
【化１３５】
７Ｂ（１４０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液をベンジルイソシアネート（４８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した後、濃縮した。クロマトグラフィーは、４８Ａ（１３０ｍｇ、７２％）を与えた。
【０３８５】
実施例４２（ステップ３）に記載の方法に準じ、４８ＡをＴＦＡおよびＥｔ３ＳｉＨで脱保護して、標記化合物４８を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３６４（ＭＨ＋）。
【０３８６】
（調製例４９）
【０３８７】
【化１３６】
ステップ１〜２
【０３８８】
【化１３７】
７Ｂ（１．０ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、ベンジルオキシ酢酸（０．４６ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（０．６１ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０．４２ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）の混合物を含むＤＭＦを、室温で１日撹拌した。反応を０．５Ｎ ＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。分取ＴＬＣクロマトグラフィー（５％ＮＨ３−ＭｅＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２）は、４９Ａ（０．５２ｇ）を提供した。
【０３８９】
実施例４２（ステップ３）で記載の方法に準じ、４９ＡをＴＦＡおよびＥｔ３ＳｉＨで脱保護して、標記化合物４９を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３７９（ＭＨ＋）。
【０３９０】
（調製例５０）
【０３９１】
【化１３８】
実施例５（ステップ１〜２）および実施例６（ステップ１〜２）で記載の方法に準じ、化合物２８Ｃを５０Ａに変換した。
【０３９２】
ステップ５
【０３９３】
【化１３９】
５０Ａ（０．２４７ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）と無水ＤＣＭ（５ｍＬ）との混合物を、カルボニルジイミダゾール（０．３２ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．２８ｍＬ、１．９７ｍｍｏｌ）で処理し、次に、室温で一晩撹拌した。反応物を水で洗浄し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空下で濃縮して、化合物５０Ｂを得た。
【０３９４】
ステップ６〜８
【０３９５】
【化１４０】
密封チューブ内の５０Ｂの無水ＭｅＣＮ（５ｍＬ）溶液を、ＭｅＩ（２ｍＬ）で処理した。この密封反応混合物を５５℃に３時間加熱し、室温に冷却し、濃縮した。残留物を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、次に、ＭｅＯＮＨ２−ＨＣｌ（０．２５ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．５３ｍＬ、２．９７ｍｍｏｌ）で処理した。室温で一晩撹拌した後、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、真空下で濃縮した。残留物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空下で濃縮して、粗製化合物５０Ｃ（２７９ｍｇ、３ステップで８０％）を得た。
【０３９６】
実施例５（ステップ４）および実施例３（ステップ３）で見られる方法に準じ、化合物５０Ｃを脱保護して、標記化合物５０に変換した。ＭＳ ｍ／ｚ＝３３２（ＭＨ＋）。
【０３９７】
（調製例５１）
【０３９８】
【化１４１】
実施例２１（ステップ１）、実施例３（ステップ２）、実施例５（ステップ１）および実施例３（ステップ４）で記載の方法に準じ、化合物２２Ａを順にニトロ化し、ＢＨ３−ＳＭｅ２で還元し、Ｂｏｃ２Ｏで処理し、水素化して、化合物５１Ａを得た。
ステップ５〜７
実施例５（ステップ３〜５）で記載の方法に準じ、５１ＡをＭｅＮＣＯで処理し、ＴＦＡで脱保護し、標記化合物５１に変換した。ＭＳ ｍ／ｚ＝２８９（ＭＨ＋）。
【０３９９】
（調製例５２）
【０４００】
【化１４２】
５１Ａ（７４０ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍｌ）溶液に、４−ニトロフェニルクロロホルメート（８９１ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．４８ｍｌ、５．９０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、ＴＬＣは出発物質の消費を示した。次に、ＭｅＯＮＨ２−ＨＣｌ塩（７３９ｍｇ、８．８４ｍｍｏｌ）を含む無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）およびＤＩＥＡ（１．５７ｍＬ、８．８４ｍｍｏｌ）を順番に加えた。室温で一晩撹拌した後、反応を水でクエンチし、濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は、５２Ａ（６５０ｍｇ、６８％）を提供した。
【０４０１】
実施例５（ステップ４）および実施例３（ステップ３）で見られる方法に準じ、５２Ａを５２に変換した。ＭＳ ｍ／ｚ＝３０５（ＭＨ＋）。
【０４０２】
（調製例５３）
【０４０３】
【化１４３】
ＤＣＥ（５ｍＬ）中の化合物５１Ａ（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）に、アセトアルデヒド（０．０４５ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌し、次に、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＮａＢＨ４（４５．５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）で処理した。室温で一晩撹拌した後、反応を２Ｎ ＮａＯＨ溶液でクエンチし、濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空下で濃縮して、残留物５３Ａ（４０ｍｇ、３６％）を得た。
【０４０４】
実施例３（ステップ５）、実施例５（ステップ４）および実施例３（ステップ３）で見られる方法に準じ、５３ＡをＣｌＣＯ２Ｍｅ／ピリジンで処理し、ＴＦＡで脱保護し、標記化合物５３に変換した。ＭＳ ｍ／ｚ＝３１８（ＭＨ＋）。
【０４０５】
（調製例５４）
【０４０６】
【化１４４】
実施例３（ステップ２）で見られる方法に準じ、化合物５４Ａ（国際公開２００６／０２０５６１を参照）をＢＨ３−ＳＭｅ２で還元して、５４Ｂを得た。
【０４０７】
次に、実施例３（ステップ３）で前述のように処理して、化合物５４Ｂを５４（ＭＳ ｍ／ｚ＝２９５、ＭＨ＋）にした。
【０４０８】
（調製例５５）
【０４０９】
【化１４５】
スミス法バイアルに、撹拌棒、化合物５４Ｂ（０．３３ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、ＣｕＣＮ（０．２７６ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）を入れた。この反応容器を密封し、マイクロ波照射の下、１２０℃に３時間加熱した。冷却後、反応混合物を丸底フラスコへ移し、真空下で濃縮した。Ｓｏｘｌｅｔ装置でのＥｔＯＡｃによる連続抽出によって、化合物５５Ａを定量的に得た。
【０４１０】
次に、実施例３（ステップ３）で前述のように処理して、化合物５５Ａを５５（ＭＳ ｍ／ｚ＝２４２、ＭＨ＋）にした。
【０４１１】
（調製例５６）
【０４１２】
【化１４６】
前記方法に準じ、２−クロロ−４，６−ジニトロフェノールを順にＳｎＣｌ２で還元（実施例１９、ステップ２）し、塩化クロロアセチルで処理し、ＢＨ３−ＳＭｅ２で還元（実施例３、ステップ１〜２）し、Ｂｏｃ２Ｏで保護（実施例５、ステップ１）し、再びＳｎＣｌ２で還元して化合物５６Ａを得た。
【０４１３】
ステップ６〜８
【０４１４】
【化１４７】
化合物５６Ａ（０．２９ｇ、１ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（３ｍｌ）溶液に、４−ニトロフェニルクロロホルメート（０．２４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１３ｍｌ、１．５７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。次に、有機相を濃縮した。この残留物のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）溶液を４０％ＭｅＮＨ２水溶液（２０ｍＬ）で処理し、密封チューブ内において９０℃で一晩加熱した。この混合物を冷却し、室温で一晩撹拌し、次に水でクエンチした。反応物を濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、５６Ｂを得た。
【０４１５】
実施例５（ステップ４）および実施例３（ステップ３）で前述したように、５６Ｂを脱保護し、５６に変換した。ＭＳ ｍ／ｚ＝３２２（ＭＨ＋）。
【０４１６】
（調製例５７）
【０４１７】
【化１４８】
化合物１２７（０．３８８ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。この溶液に、１．０ＭのＢＢｒ３のＤＣＭ（６．１ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を−７８℃で３０分間、その後室温で３時間撹拌した。反応を水でクエンチし、２Ｎ ＮａＯＨ溶液で中和した。混合物を分離し、水相をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２〜８％のＭｅＯＨ中７Ｎ ＮＨ３を含むＤＣＭ）によって精製して、化合物５７を３０％の収率で得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝３０５（ＭＨ＋）。
【０４１８】
（調製例５８）
【０４１９】
【化１４９】
実施例３７で記載の方法に準じ、化合物５８Ａ（実施例６で調製される）および５８Ｂ（Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１３巻、３３３〜３５０頁、２００２年）をＨＡＴＵと反応させて、５８Ｃを得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝５７２（ＭＨ＋）。
ステップ２〜３
５８Ｃ（７２０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液をＢＨ３−ＳＭｅ２（５ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ）で処理し、８０℃で１２時間加熱した。２５℃に冷却した後、発泡が止むまでＭｅＯＨ（１５ｍＬ）を滴下した。溶媒を除去し、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗製残留物を、ＤＣＭ／ＴＦＡ（１：３、５ｍＬ）中において２５℃で４時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機相を乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーおよび分取ＴＬＣ（５％の７Ｎ ＮＨ３／ＭｅＯＨを含むＤＣＭ）は、５８を与えた。ＭＳ ｍ／ｚ＝３１６（ＭＨ＋）。
【０４２０】
（調製例５９）
【０４２１】
【化１５０】
実施例３（ステップ４、次いでステップ１〜２）で記載の方法に準じ、メチル２−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾエートを、順に水素化し、塩化クロロアセチルで処理し、ＢＨ３−ＳＭｅ２で還元して、化合物５９Ａを得た。
ステップ４
実施例３（ステップ３）で記載の方法に準じ、化合物５９Ａを４−イミダゾールカルボキシアルデヒドで処理して、標記化合物５９を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝２７４（ＭＨ＋）。
【０４２２】
（調製例６０）
【０４２３】
【化１５１】
ＬｉＢＨ４（４４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）および５９Ａ（４００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の混合物を、室温で４時間撹拌した後、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機相を乾燥し、濃縮して、６０Ａ（３００ｍｇ、９１％）を得た。
【０４２４】
実施例３（ステップ３）で記載の方法に準じ、化合物６０Ａを６０に変換した。ＭＳ ｍ／ｚ＝２４６（ＭＨ＋）。
【０４２５】
（調製例６１）
【０４２６】
【化１５２】
アセトン（８０ｍＬ）中の２−クロロ−５−ヒドロキシピリジン（６１Ａ）に、Ｋ２ＣＯ３（８．９６ｇ、６５ｍｍｏｌ）およびメチルクロロアセテート（２．５４ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６０℃で４時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、固体をアセトン（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空で濃縮して、４．３ｇの中間体（収率９２％）を得た。中間体（４．３ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（７５ｍＬ）に溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸（４．７８ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を５０℃で４時間加熱し、次に、室温で一晩撹拌した。この混合物を硫酸ナトリウムで処理し、濾過し、真空で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（５％〜１０％のＭｅＯＨを含むＤＣＭ）は、６１Ｂ（３．４６ｇ、７５％）を与えた。
【０４２７】
ステップ３〜４
【０４２８】
【化１５３】
Ｎ−オキシド６１Ｂ（１．０ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）を０℃でＨ２ＳＯ４（２ｍＬ）に溶解した。ＨＮＯ３（１ｍＬ）を、数分かけて徐々に加えた。次に、４０℃に加熱した油浴にこの反応混合物を置いた。その温度を１時間かけて７５℃に徐々に上昇させ、次に、この温度で２時間維持した。次に、この混合物を氷に注ぎ、５０％ＮａＯＨを加えてｐＨ９に調整した。水を真空で除去し、生じた固体をＭｅＯＨで洗浄して、粗製ニトロピリジンＮ−オキシド中間体（２．６ｇ）を得た。この中間体の一部（１．３３ｇ、５．３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、Ｈ２ＳＯ４（１ｍＬ）で処理した。混合物を７０℃で２時間加熱した後、濃縮した。残留物を１Ｎ ＮａＯＨ（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で処理した。この溶液をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、化合物６１Ｃ（１．４ｇ、１００％）を得た。
【０４２９】
ステップ５〜６
【０４３０】
【化１５４】
６１Ｃ（０．０６ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）とＭｅＯＨ（２ｍＬ）との混合物を、鉄粉（０．０９ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｃ（０．０８ｍＬ）で処理した。生じた溶液を、７０℃で４時間加熱した。この熱溶液を、セライトのパッドを通して濾過し、濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）にとり、Ｋ２ＣＯ３（０．０７３ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）で処理した。６５℃で２時間加熱した後、溶媒を真空で除去し、生成物を分取ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨを含むＤＣＭ）によって精製して、化合物６１Ｄ（０．０３２ｇ、７６％）を得た。
【０４３１】
ステップ７〜８
【０４３２】
【化１５５】
実施例３（ステップ２）および実施例５（ステップ１）で見られる方法に準じ、化合物６１Ｄを還元し、保護して、化合物６１Ｅを得た。
【０４３３】
ステップ９
【０４３４】
【化１５６】
培養試験管に入れた６１Ｅ（０．２５０ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（０．１５２ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトンジパラジウム（０）（０．００４ｇ、０．００４５ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（０．００４ｇ、０．００７ｍｍｏｌ）およびＮａＯｔＢｕ（０．０８８ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の、トルエン（８ｍＬ）中の混合物を、回転オーブン内で、８０℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、その内容物を丸底フラスコに移し、数匙のシリカゲルで処理した。溶媒を真空で除去し、生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％〜５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、６１Ｆ（０．２０５ｇ、５４％）を得た。
【０４３５】
ステップ１０〜１３
【０４３６】
【化１５７】
６１Ｆ（０．２０５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（４ｍＬ）との混合物を、１５％クエン酸水溶液（４ｍＬ）で処理した。生じた溶液を、室温で一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）を加え、溶液をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％〜５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、６１Ｇ（０．１１４ｇ、９１％）を得た。
【０４３７】
実施例３（ステップ５）、実施例５（ステップ４）および実施例３（ステップ３）で見られる方法に準じ、化合物６１Ｇを順にＣｌＣＯ２Ｍｅで処理し、脱保護し、標記化合物６１に変換した。ＭＳ ｍ／ｚ＝２９０（ＭＨ＋）。
【０４３８】
（調製例６２）
【０４３９】
【化１５８】
３８を無水ＤＣＥ（４ｍｌ）および無水ＴＨＦ（４ｍｌ）に含むスラリーを、無水ＴＥＡ（０．２ｍｌ）で、次に塩化ベンゼンスルホニル（０．０７０ｍＬ）で処理した。室温で２時間後、追加のベンゼンスルホニル（０．２ｍＬ）を加えた。この混合物を１時間撹拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。分取ＴＬＣクロマトグラフィー（９％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）は、６２（４３ｍｇ）を与えた。
【０４４０】
以下の化合物を、先に述べたものと基本的に同じ方法に従って調製した。
【０４４１】
【化１５９】
【０４４２】
【化１６０】
【０４４３】
【化１６１】
【０４４４】
【化１６２】
【０４４５】
【化１６３】
【０４４６】
【化１６４】
【０４４７】
【化１６５】
【０４４８】
【化１６６】
【０４４９】
【化１６７】
【０４５０】
【化１６８】
【０４５１】
【化１６９】
【０４５２】
【化１７０】
【０４５３】
【化１７１】
【０４５４】
【化１７２】
【０４５５】
【化１７３】
【０４５６】
【化１７４】
【０４５７】
【化１７５】
【０４５８】
【化１７６】
【０４５９】
【化１７７】
【０４６０】
【化１７８】
【０４６１】
【化１７９】
【０４６２】
【化１８０】
【０４６３】
【化１８１】
【０４６４】
【化１８２】
【０４６５】
【化１８３】
アッセイ：
α２Ｃの効力アゴニスト活性値（Ｅｍａｘ、ＧＴＰγＳアッセイ）は、Ｕｍｌａｎｄら（「Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｒｅｓｅｒｖｅ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ α２ｃ−ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒ ｕｓｉｎｇ ［３５Ｓ］ ＧＴＰγＳ ａｎｄ ｃＡＭＰ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ａｓｓａｙｓ」Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２００１年、４１１巻、２１１〜２２１頁）によって詳述された一般手順に従って測定した。本発明の目的のために、α２Ｃ受容体における化合物の効力が≧３０％Ｅｍａｘ（ＧＴＰγＳアッセイ）である場合、その化合物はα２Ｃ受容体サブタイプの活性アゴニストであると定義される。α２Ｃ受容体における化合物の効力が≧３０％Ｅｍａｘ（ＧＴＰγＳアッセイ）であり、α２Ａ受容体におけるその効力が≧３０％Ｅｍａｘ（ＧＴＰγＳアッセイ）である場合、その化合物は、α２Ａ受容体サブタイプよりもα２Ｃ受容体サブタイプの機能的に選択的なアゴニストである。
【０４６６】
以下の化合物は、上で定義された定義に基づき、α２Ｃ受容体サブタイプの活性なまたは機能的に選択的なアゴニストであると評価された。１、３、３Ｄ、３Ｅ、５、６、６Ｅ、７、８、９Ｅ、９Ｇ、９Ｉ、９Ｋ、９Ｌ、９Ｍ、９Ｎ、９Ｐ、９Ｑ、９Ｒ、９Ｓ、１２、１３、１４、１４Ｂ、１５、１９、１９Ｄ、２０、２１、２２、２４、２４Ｄ、２５Ｂ、２６、２６Ａ、２６Ｂ、２７Ｅ、２８、２８Ｄ、２９、３０、３７、３８、４６、５１、５３、５４、５５、５７、５８、１１４、１１７、１２４、１２５、１２９、１３０、１３２、１３４、１３５、１３７、１３９、１４２、１４４、１４５、１４８、１５１、１５２、１５８、１５９、１６０、１６２、１６３、１６４、１６５、１６７、１６８、１６９、１７１、１７８、１８１、２１８、２２３、２３１、２３２、２３５、２３６、２３８、２３９、２４０、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９および２５０。
【０４６７】
本発明を上で示した具体的な実施形態に関連して記載したが、当業者にはその多くの代替形態、修正および他の変形形態が明らかとなる。そのような代替形態、修正および変形形態の全ては、本発明の精神および範囲内に入るものとする。
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、α２Ｃアドレナリン受容体アゴニストとして有用なフェニルモルホリンおよびフェニルチオモルホリン化合物、それらの化合物を含む医薬組成物、ならびにそれらの化合物および組成物を用いる、うっ血（鼻閉を含む）、片頭痛、うっ血性心不全、心虚血、疼痛、緑内障および精神障害などの疾病状態を処置するための、α２Ａ受容体アゴニストによる治療と関連する実質的な有害副作用のない治療および予防の方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
アドレナリン受容体のαファミリーおよびβファミリーへの最初の分類は、１９４８年にＡｈｌｑｕｉｓｔによって最初に記載された（非特許文献１）。機能的に、αアドレナリン受容体は大部分の興奮性の機能（血管収縮、子宮および瞳孔拡張の刺激）と関連することが示され、βアドレナリン受容体は血管拡張、気管支拡張および心筋刺激との関係が示唆された（非特許文献２）。この初期の研究以来、αアドレナリン受容体は、α１アドレナリン受容体およびα２アドレナリン受容体に細分化された。αアドレナリン受容体のクローニングおよび発現は、α１（α１Ａ、α１Ｂ、α１Ｄ）アドレナリン受容体およびα２（α２Ａ、α２Ｂ、α２Ｃ）アドレナリン受容体両方の複数のサブタイプの存在を確認した（非特許文献３；非特許文献４）。
【０００３】
α２アドレナリン受容体剤の現在の治療的用途は、内因性のカテコールアミンの生理的作用の多くを媒介するそれらの薬剤の能力が関与する。これらの受容体に作用して高血圧、眼内圧、目赤色化および鼻閉を制御し、痛覚消失および無感覚を誘導する多くの薬剤が存在する。
【０００４】
α２アドレナリン受容体は吻側延髄腹外側野で見られ、神経伝達物質ノルエピネフリンおよび降圧剤クロニジンに応答して、交感神経系の流出を減少させ、動脈血圧を低下させることが知られている（非特許文献５；非特許文献６）。クロニジンおよび他のイミダゾリンもまた、イミダゾリン受容体（以前は、イミダゾリン−グアニジウム受容部位またはＩＧＲＳと呼ばれた）に結合する（非特許文献６）。一部の研究者は、血圧降下薬としてのイミダゾリンの中枢および末梢への影響は、イミダゾリン受容体に関連する可能性があると推測した（非特許文献６；非特許文献７）。
【０００５】
アドレナリン作用を有する化合物は当該分野で周知であり、数多の特許および学術刊行物で記載されている。アドレナリン受容体の２つの主なファミリーは、当該分野でアルファアドレナリン受容体およびベータアドレナリン受容体と呼ばれ、これら２つのファミリーのそれぞれは、α２Ａ、α２Ｂおよびα２Ｃなどのアルファベット文字によって指定される、サブタイプを有することが知られている。アドレナリン作用は、多くの疾患および病状の症状および状態を治療または軽減するために、ヒトを含む哺乳動物種を処置するのに有用であることが、一般に知られている。言い換えると、アドレナリン作用性化合物を有効成分として有する医薬組成物は、とりわけ、緑内障、慢性の痛み、片頭痛、心不全および精神病性障害を治療するのに有用であることは、当該分野で一般に認められている。α２Ａアゴニストなどのアドレナリン作用を有する化合物は、望ましくない副作用と関連する可能性があることも知られている。そのような副作用の例には、高血圧症および低血圧症、鎮静、歩行活動および体温の変動が含まれる。
【０００６】
本発明に従い、α２Ａ受容体サブタイプに優先してα２Ｃまたはα２Ｂ／α２Ｃ（以下、α２Ｃまたはα２Ｂ／２Ｃと称す）受容体サブタイプのアゴニストとして、選択的に、好ましくは特異的にさえ作用するアドレナリン作用性化合物は（α２Ａ受容体サブタイプおよびα２Ｂ／２Ｃ受容体サブタイプに優先してα２Ｃ受容体サブタイプの機能的に選択的なアゴニストであるアドレナリン作用性化合物とともに）、アドレナリン受容体と関連する望ましい治療特性を有するが、血圧の変化（例えば高血圧性作用または低血圧性作用）または鎮静などの１つまたは複数の望ましくない副作用を及ぼさないことが発見された。本発明の目的のために、α２Ｃ受容体における化合物の効力が≧３０％Ｅｍａｘ（ＧＴＰγＳアッセイ）である場合、その化合物はα２Ｃ受容体サブタイプの活性アゴニストであると定義される。α２Ｃ受容体における化合物の効力が≧３０％Ｅｍａｘ（ＧＴＰγＳアッセイ）であり、α２Ａ受容体におけるその効力が≧３０％Ｅｍａｘ（ＧＴＰγＳアッセイ）である場合、その化合物は、α２Ａ受容体サブタイプよりもα２Ｃ受容体サブタイプの機能的に選択的なアゴニストである。
【非特許文献１】Ａｈｌｑｕｉｓｔ ＲＰ、「Ａ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｔｈｅ Ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ」、Ａｍ． Ｊ． Ｐｈｙｓｉｏｌ．１５３巻：５８６〜６００頁（１９４８年）
【非特許文献２】Ｌａｎｄｓら、「Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｏｆ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｂｙ Ｓｙｍｐａｔｈｏｍｉｍｅｔｉｃ ａｍｉｎｅｓ」、Ｎａｔｕｒｅ２１４巻：５９７〜５９８頁（１９６７年）
【非特許文献３】Ｍｉｃｈｅｌら、「Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ α１−Ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒ Ｓｕｂｔｙｐｅｓ」、Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ ｓ Ａｒｃｈ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、３５２巻：１〜１０頁（１９９５年）
【非特許文献４】Ｍａｃｄｏｎａｌｄら、「Ｇｅｎｅ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ−−Ｈｏｍｉｎｇ ｉｎ ｏｎ α２ − Ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒ−Ｓｕｂｔｙｐｅ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ」ＴＩＰＳ、１８巻：２１１〜２１９頁（１９９７年）
【非特許文献５】Ｂｏｕｓｑｕｅｔら、「Ｒｏｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｖｅｎｔｒａｌ Ｓｕｒｆａｃｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｂｒａｉｎ Ｓｔｅｍ ｉｎ ｔｈｅ Ｈｙｐｏｔｈｅｓｉｖｅ Ａｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｌｏｎｉｄｉｎｅ」、Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、３４巻：１５１〜１５６頁（１９７５年）
【非特許文献６】Ｂｏｕｓｑｕｅｔら、「Ｉｍｉｄａｚｏｌｉｎｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ： Ｆｒｏｍ Ｂａｓｉｃ Ｃｏｎｃｅｐｔｓ ｔｏ Ｒｅｃｅｎｔ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ」、２６巻：Ｓ１〜Ｓ６（１９９５年）
【非特許文献７】Ｒｅｉｓら、「Ｔｈｅ Ｉｍｉｄａｚｏｌｉｎｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ： Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， Ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ， Ｌｉｇａｎｄｓ， ａｎｄ Ｒｅｌｅｖａｎｃｅ ｔｏ Ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ」、Ａｎｎ． Ｎ．Ｙ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ．、７６３巻：１〜７０３頁（１９９５年）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
α２Ｃアドレナリン受容体と関連する疾患および障害を治療するために、新しい化合物、製剤、治療法および療法の必要性がある。さらに、α２Ａ受容体サブタイプまたはα２Ｂ／α２Ｃ受容体サブタイプに関して、α２Ｃ受容体サブタイプに機能的に選択的である化合物を開発する必要性がある。したがって、本発明の目的は、そのような疾患および障害の治療または予防または改善に有用な化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の要旨）
その多くの実施形態において、本発明は、活性なまたは機能的に選択的なα２Ｃアドレナリン受容体アゴニストとしての新規のクラスの複素環式化合物類、またはその代謝産物、立体異性体（例えば鏡像異性体もしくはジアステレオマー）塩、溶媒和物または多形、そのような化合物、１つまたは１つより多いそのような化合物を含む医薬組成物を調製する方法、１つまたは１つより多いそのような化合物を含む医薬製剤を調製する方法、ならびに、そのような化合物または医薬組成物を用いる、α２Ｃ受容体と関連する１つまたは１つより多い状態の治療、予防、抑制または改善の方法を提供する。
【０００９】
一態様では、本出願は化合物または前記化合物の薬剤として許容される塩もしくは代謝産物、溶媒和物もしくは多形を開示し、前記化合物は式Ｉ
【００１０】
【化１７】
で示す一般構造を有し、
Ａは、１〜３個のヘテロ原子を含む５員の複素環であり、少なくとも１つのＲ５で置換されており、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−または−Ｎ（Ｒ６）−であり、
Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３およびＪ４は、独立して、−Ｎ−、−Ｎ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｒ２）−であり、但し、Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３およびＪ４の０〜３個は−Ｎ−であり、
Ｒ２は、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｑＹＲ７、−（ＣＨ２）ｑＮＲ７ＹＲ７’、−（ＣＨ２）ｑＯＹＲ７、−（ＣＨ２）ｑＯＮ＝ＣＲ７Ｒ７’、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ７）（ＯＲ７’）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ７Ｒ７’）２、−Ｐ（＝Ｏ）Ｒ８２、ならびに、少なくとも１つのＲ５により任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクリル基からなる群から独立して選択され、
Ｙは、結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝ＮＲ７）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）−、−Ｃ（＝ＮＲ７）ＮＲ７−、−Ｃ（＝ＮＲ７）ＮＲ７Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＳＯ２ＮＲ７−および−Ｃ（Ｓ）ＮＲ７−からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈおよび（＝Ｏ）、ならびに、少なくとも１つのＲ５により任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群から独立して選択され、但し、ｎが３または４の場合、Ｒ３基の２個以下が（＝Ｏ）であることができ、
Ｒ４は、Ｈ、ならびに、少なくとも１つのＲ５により任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群から独立して選択され、
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ７’、−ＳＲ７、ならびに、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ７’および−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７置換基のうちの少なくとも１つにより任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群から独立して選択され、
Ｒ６は、Ｈ、ならびに、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ７’および−ＳＲ７置換基のうちの少なくとも１つにより任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基、ならびに−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ７’、−ＳＯ２Ｒ７および−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７’からなる群から独立して選択され、
Ｒ７は、Ｈ、ならびに、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＳＲ１１置換基のうちの少なくとも１つにより任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から独立して選択され、
Ｒ７’は、Ｈ、ならびに、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＳＲ１１置換基のうちの少なくとも１つにより任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から独立して選択され、または
Ｒ７およびＲ７’は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｎ原子に加えて、Ｏ、Ｎ、−Ｎ（Ｒ９）−およびＳからなる群から選択される１つまたは２つの追加のヘテロ原子を有する３〜８員のヘテロシクリル、ヘテロシクレニルまたはヘテロアリール環を形成し、前記環は、１〜５個の独立して選択されるＲ５部分によって任意選択で置換されており、
Ｒ８は、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＳＲ１１置換基のうちの少なくとも１つにより任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から独立して選択され、
Ｒ９は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０および−Ｓ（Ｏ）ｐ−ＯＲ１０、ならびに、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＳＲ１１置換基のうちの少なくとも１つにより任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から独立して選択され、
Ｒ１０は、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＳＲ１１置換基のうちの少なくとも１つにより任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から選択され、
Ｒ１１は、Ｈおよびアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立して選択される部分であり、
ｍは、１〜５であり、
ｎは、１〜３であり、
ｐは、０〜２であり、
ｑは、０〜６であり、そして
ｗは、０〜４である。
【００１１】
式Ｉの化合物は、α２Ｃアドレナリン受容体アゴニストとして役立つことができ、アレルギー性鼻炎、あらゆる種類のうっ血（鼻閉を含むがこれに限らず）、片頭痛、うっ血性心不全、心臓虚血、緑内障および精神病性障害の治療および予防に役立つことができる。さらに、式Ｉの化合物は、炎症、神経障害、関節炎（関節リウマチを含む、糖尿病（例えば真正糖尿病もしくは尿崩症）に起因する疼痛、または原因不明の疼痛などの疼痛（慢性および急性の）の治療に役立つことができる。治療することができる他の疼痛は、侵害受容性疼痛および内臓起源の疼痛または他の疾患において炎症もしくは神経損傷に続発する疼痛である。本発明の化合物の他の効用には、ストレス誘発性尿失禁および虚血性のニューロン損傷が含まれよう。
【００１２】
あるいは、本発明は、アドレナリン作用を有する少なくとも１つの化合物の有効用量を哺乳動物に投与することを含む、それを必要とする哺乳動物におけるうっ血の治療のための方法を提供し、前記化合物はα２ｃ受容体の機能的に選択的なアゴニストである。
【００１３】
本発明のさらなる実施形態は、アドレナリン作用を有する少なくとも１つの化合物の有効用量を哺乳動物に投与することを含む、それを必要とする哺乳動物におけるうっ血の治療のための方法であって、前記化合物はα２ｃアドレナリン受容体の選択的アゴニストであり、α２ｃ受容体の機能的に選択的なアゴニストは、ＧＴＰγＳアッセイで検査をすると３０％Ｅｍａｘ以上の効力を有する。
【００１４】
本発明のさらなる実施形態は、アドレナリン作用を有する少なくとも１つの化合物の有効用量を哺乳動物に投与することを含み、治療用量では全身の血圧を変化させることのない、それを必要とする哺乳動物におけるうっ血の治療のための方法であって、前記化合物はα２ｃ受容体の機能的に選択的なアゴニストである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
（詳細な説明）
ある実施形態では、本発明は構造式Ｉで表されるある複素環式化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を開示し、その様々な部分は先に述べたとおりである。
【００１６】
他の実施形態では、Ｊ１〜Ｊ４がそれぞれ−Ｃ（Ｈ）−であり、ｎが１であり、ｍが１であり、Ｒ４がＨであり、Ａが１Ｈ−イミダゾール−４−イルであり、Ｘが−Ｎ（Ｒ６）−である場合、Ｒ６は−Ｃ（＝Ｏ）−ナフチルではない。
【００１７】
他の実施形態では、Ｊ１〜Ｊ４がそれぞれ−Ｃ（Ｈ）−であり、ｎが１であり、ｍが１であり、Ｒ４がＨであり、Ａが１Ｈ−イミダゾール−４−イルであり、Ｘが−Ｎ（Ｒ６）−である場合、Ｒ６は−Ｓ（Ｏ２）−ナフチルではない。
【００１８】
他の実施形態では、Ｊ１、Ｊ２およびＪ４がそれぞれ−Ｃ（Ｈ）−であり、Ｊ３が−Ｃ（Ｂｒ）−であり、ｎが２であり、ｍが１であり、Ｒ３が３−ベンジルであり、Ｒ４がＨであり、Ａが１Ｈ−イミダゾール−４−イルであり、Ｘが−Ｎ（Ｒ６）−である場合、Ｒ６は−Ｃ（Ｏ２）ベンジルではない。
【００１９】
他の実施形態では、Ｊ１〜Ｊ４はそれぞれ−Ｃ（Ｒ２）−であり、ｎは１であり、Ａはイミダゾリルであり、Ｘは−Ｏ−である。
【００２０】
他の実施形態では、Ｊ１〜Ｊ４はそれぞれ−Ｃ（Ｈ）−、ｎは１、Ａはイミダゾリル、Ｘは−Ｏ−である。
【００２１】
他の実施形態では、Ｊ１〜Ｊ４はそれぞれ−Ｃ（Ｒ２）−、ｎは１、Ａはイミダゾリル、Ｘは−Ｎ（Ｒ６）−である。
【００２２】
他の実施形態では、Ｊ１〜Ｊ４はそれぞれ−Ｃ（Ｒ２）−、ｎは１、Ａはイミダゾリル、Ｘは−Ｓ（Ｏ）ｐ−である。
【００２３】
他の実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｑＹＲ７、−（ＣＨ２）ｑＮＲ７ＹＲ７’、−（ＣＨ２）ｑＯＹＲ７、−（ＣＨ２）ｑＯＮ＝ＣＲ７ＣＲ７’、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ７）（ＯＲ７’）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ７Ｒ７’）２、−Ｐ（＝Ｏ）Ｒ８２、アルキル、アルコキシおよびポリハロアルコキシから独立して選択される。
【００２４】
他の実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、少なくとも１つのＲ５により任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基から独立して選択される。
【００２５】
他の実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、アルキルおよびハロアルキルから独立して選択される。
【００２６】
他の実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、少なくとも１つのＲ５により任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基から独立して選択される。
【００２７】
他の実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、アルキル、アリルおよびハロアルキルから独立して選択される。
【００２８】
他の実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、ハロ、−ＮＲ７Ｒ７’、−ＳＲ７、アルキルおよびアルコキシから独立して選択される。
【００２９】
他の実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ７’、−ＳＯ２Ｒ７および−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７’から独立して選択される。
【００３０】
他の実施形態では、Ｒ７は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択される。
【００３１】
他の実施形態では、Ｒ７’は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択される。
【００３２】
他の実施形態では、Ｒ７およびＲ７’は、それらが結合するＮ原子と一緒にアジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリン環を形成し、それぞれがＲ５によって任意選択で置換されている。
【００３３】
他の実施形態では、Ｒ８は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択される。
【００３４】
他の実施形態では、ｍは１または２である。
【００３５】
他の実施形態では、ｎは１または２である。
【００３６】
他の実施形態では、ｎは１である。
【００３７】
他の実施形態では、ｑは０、１、２または３である。
【００３８】
他の実施形態では、本発明は構造式ＩＩ〜Ｖ
【００３９】
【化１８】
式
で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステルを開示し、その様々な部分は先に述べたとおりであり、
ｚは０〜３、Ｒ１は、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲ７、−（ＣＨ２）ｑＹＲ７、−（ＣＨ２）ｑＮＲ７ＹＲ７’、−（ＣＨ２）ｑＯＹＲ７、−（ＣＨ２）ｑＯＮ＝ＣＮＲ７Ｒ７’、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ７）（ＯＲ７’）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ７Ｒ７’）２、−Ｐ（＝Ｏ）Ｒ８２、ならびに、少なくとも１つのＲ５により任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群から選択される。
【００４０】
本発明の化合物群を、下で示す。
【００４１】
【化１９】
【００４２】
【化２０】
【００４３】
【化２１】
【００４４】
【化２２】
【００４５】
【化２３】
上で、およびこの開示を通して用いるように、以下の用語は、特に明記しない限り、以下の意味を有すると理解されるものとする。
【００４６】
「患者」は、ヒトおよび動物の両方を含む。
【００４７】
「哺乳動物」は、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
【００４８】
「うっ血」は、あらゆる種類のうっ血、例えば、それらに限定されないが、通年性アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎、非アレルギー性鼻炎、血管運動神経性鼻炎、薬物性鼻炎、副鼻腔炎、急性副鼻腔炎もしくは慢性副鼻腔炎と関連するうっ血、またはうっ血がポリープに起因するかもしくはウイルス誘導性であるもの、例えば風邪と関連するうっ血を指す。
【００４９】
「アルキル」は、直鎖または分枝鎖であることができ、鎖内に約１〜約２０個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、鎖内に約１〜約１２個の炭素原子を含む。より好ましいアルキル基は、鎖内に約１〜約６個の炭素原子を含む。分岐状は、メチル、エチルまたはプロピルなどの１つまたは１つより多い低級アルキル基が、直鎖のアルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」は、直鎖または分枝鎖であることができる鎖の内部に、約１〜約６個の炭素原子を有する基を意味する。用語「置換されたアルキル」は、アルキル基を、同じでも異なってもよい１つまたは１つより多い置換基によって置換することができることを意味し、各置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から独立して選択される。適当なアルキル基の非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが含まれる。
【００５０】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、直鎖または分枝鎖であることができ、鎖内に約２〜約１５個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、鎖内に約２〜約１２個の炭素原子を有し、より好ましくは鎖内に約２〜約４個の炭素原子を有す。分枝鎖は、メチル、エチルまたはプロピルなどの１つまたは１つより多い低級アルキル基が、直鎖のアルキニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキニル」は、直鎖または分枝鎖であることができる鎖の内部の、約２〜約６個の炭素原子を意味する。適当なアルキニル基の非限定的な例には、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチニルが含まれる。用語「置換されたアルキニル」は、アルキニル基を、同じでも異なってもよい１つまたは１つより多い置換基によって置換することができることを意味し、各置換基は、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から独立して選択される。
【００５１】
「アリール」は、約６〜約１４個の炭素原子、好ましくは約６〜約１０個の炭素原子を含む、芳香族単環または多環の環系を意味する。アリール基は、同じであるかまたは異なることができ、本明細書で定義されたとおりである１つまたは１つより多い「環系置換基」により任意選択で置換することができる。適当なアリール基の非限定的な例には、フェニルおよびナフチルが含まれる。
【００５２】
「ヘテロアリール」は、約５〜約１４個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含む芳香族単環または多環の環系を意味し、環原子の１つまたは複数は炭素以外の元素であり、例えば単独または組合せた窒素、酸素または硫黄である。好ましいヘテロアリールは、約５〜約６個の環原子を含む。「ヘテロアリール」は、同じであるかまたは異なることができ、本明細書で定義されたとおりである、１つまたは１つより多い「環系置換基」によって、任意選択で置換することができる。ヘテロアリールの語幹名の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ少なくとも窒素、酸素または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、対応するＮ−オキシドへ任意選択で酸化することができる。適当なヘテロアリールの非限定的な例には、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが含まれる。
【００５３】
「アラルキル」または「アリールアルキル」は、アリール−アルキル基を意味し、アリールおよびアルキルは前述のとおりである。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。適当なアラルキル基の非限定的な例には、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタレニルメチルが含まれる。親部分への結合は、アルキルを通した結合である。
【００５４】
「アルキルアリール」は、アルキル−アリール基を意味し、アルキルおよびアリールは前述のとおりである。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含む。適当なアルキルアリール基の非限定的な例は、トリルである。親部分への結合は、アリールを通した結合である。
【００５５】
「シクロアルキル」は、約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子を含む、非芳香族単環または多環の環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約５〜約７個の環原子を含む。シクロアルキルは、同じであるかまたは異なることができ、上で定義されたとおりである１つまたは１つより多い「環系置換基」により任意選択で置換することができる。適当な単環シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが含まれる。適当な多環シクロアルキルの非限定的な例には、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなどが含まれる。
【００５６】
「ハロゲン」および「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。好ましいのは、フッ素、塩素または臭素であり、より好ましいのは、フッ素および塩素である。
【００５７】
「環系置換基」は、芳香族の環系または非芳香族の環系に結合する、例えば、環系上の利用可能な水素を置換する置換基を意味する。環系置換基は同じであるかまたは異なることができ、それぞれは、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−およびＹ１Ｙ２ＮＳＯ２−からなる群から独立して選択され、Ｙ１およびＹ２は同じであるか異なることができ、水素、アルキル、アリールおよびアラルキルからなる群から独立して選択される。
【００５８】
「ヘテロシクリル」は、約３〜約１０個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含む非芳香族飽和単環または多環の環系を意味し、環系内の原子の１つまたは複数は炭素以外の元素であり、例えば単独または組合せた窒素、酸素または硫黄である。環系には、隣接する酸素および／または硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクリルは、約５〜約６個の環原子を含む。ヘテロシクリルの語幹名の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ少なくとも窒素、酸素または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリル環内の任意の−ＮＨが、例えば、−Ｎ（Ｂｏｃ）、−Ｎ（ＣＢｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基などとして保護された状態で存在することができ、そのような保護された部分も、本発明の一部と考えられる。ヘテロシクリルは、同じであるかまたは異なることができ、本明細書で定義されたとおりである、１つまたは１つより多い「環系置換基」によって、任意選択で置換することができる。ヘテロシクリルの窒素または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに、任意選択で酸化することができる。適当な単環ヘテロシクリル環の非限定的な例には、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、などが含まれる。
【００５９】
本発明のヘテロシクリル環系において、Ｎ、ＯまたはＳに隣接する炭素原子上にヒドロキシル基はなく、同様に、他のヘテロ原子に隣接する炭素上にＮまたはＳ基はない点に留意する必要がある。ゆえに、例えば、環
【００６０】
【化２４】
において、２および５と印を付けた炭素に直接的に結合する−ＯＨは存在しない。
【００６１】
「アルキニルアルキル」は、アルキニル−アルキル基を意味し、アルキニルおよびアルキルは前述のとおりである。好ましいアルキニルアルキルは、低級アルキニルおよび低級アルキル基を含む。親部分への結合は、アルキルを通した結合である。適当なアルキニルアルキル基の非限定的な例には、プロパルギルメチルが含まれる。
【００６２】
「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリール−アルキル基を意味し、ヘテロアリールおよびアルキルは前述のとおりである。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含む。適当なアラルキル基の非限定的な例には、ピリジルメチルおよびキノリン−３−イルメチルが含まれる。親部分への結合は、アルキルを通した結合である。
【００６３】
「ヘテロシクリルアルキル」は、ヘテロシクリル−アルキル基を意味し、ヘテロシクリルおよびアルキルは前述のとおりである。好ましいヘテロシクリルアルキルは、低級アルキル基を含む。適当なヘテロシクリルアルキル基の非限定的な例には、ピペリジルメチル、ピペリジルエチル、ピロリジルメチル、モルホリニルプロピル、ピペラジニルエチル、アジンジルメチル、アゼチジルエチル、オキシラニルプロピルなどが含まれる。親部分への結合は、アルキル基を通した結合である。
【００６４】
「ヘテロシクレニル」（または「ヘテロシクロアルケネイル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏａｌｋｅｎｅｙｌ）」）は、約３〜約１０個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含み、環系内の原子の１つまたは複数は炭素以外の元素であり、例えば単独または組合せの窒素、酸素または硫黄原子であり、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含む、非芳香族単環または多環の環系を意味する。環系には、隣接する酸素および／または硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクレニル環は、約５〜約６個の環原子を含む。ヘテロシクレニルの語根の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ少なくとも窒素、酸素または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロシクレニルは１つまたは１つより多い環系置換基によって任意選択で置換することができ、「環系置換基」は上で定義されたとおりである。ヘテロシクレニルの窒素または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに、任意選択で酸化することができる。適当な単環アザヘテロシクレニル基の非限定的な例には、１，２，３，４−テトラヒドロピリジル、１，２−ジヒドロピリジル、１，４−ジヒドロピリジル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、などが含まれる。適当なオキサヘテロシクレニル基の非限定的な例には、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニル、などが含まれる。適当な多環オキサヘテロシクレニル基の非限定的な例は、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニルである。適当な単環チアヘテロシクレニル環の非限定的な例には、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニル、などが含まれる。
【００６５】
「ヒドロキシアルキル」は、ＨＯ−アルキル基を意味し、アルキルは前に定義されたとおりである。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含む。適当なヒドロキシアルキル基の非限定的な例には、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが含まれる。
【００６６】
「アシル」は、有機酸基を意味し、カルボキシル基の−ＯＨは、他のなんらかの置換基によって置換されている。適当な非限定的な例には、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）−およびヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−基が含まれ、様々な基は前述のとおりである。親部分への結合は、カルボニルを通した結合である。好ましいアシルは、低級アルキルを含む。適当なアシル基の非限定的な例には、ホルミル、アセチルおよびプロパノイルが含まれる。
【００６７】
「アロイル」は、アリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、アリール基は前述のとおりである。親部分への結合は、カルボニルを通した結合である。適当な基の非限定的な例には、ベンゾイルおよび１−ナフトイルが含まれる。
【００６８】
「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基を意味し、アルキル基は前述のとおりである。適当なアルコキシ基の非限定的な例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｎ−ブトキシが含まれる。親部分への結合は、エーテル酸素を通した結合である。
【００６９】
「アリールオキシ」は、アリール−Ｏ−基を意味し、アリール基は前述のとおりである。適当なアリールオキシ基の非限定的な例には、フェノキシおよびナフトキシが含まれる。親部分への結合は、エーテル酸素を通した結合である。
【００７０】
「アラルキルオキシ」は、アラルキル−Ｏ−基を意味し、アラルキル基は前述のとおりである。適当なアラルキルオキシ基の非限定的な例には、ベンジルオキシおよび１−または２−ナフタレンメトキシが含まれる。親部分への結合は、エーテル酸素を通した結合である。
【００７１】
「アルキルチオ」は、アルキル−Ｓ−基を意味し、アルキル基は前述のとおりである。適当なアルキルチオ基の非限定的な例には、メチルチオおよびエチルチオが含まれる。親部分への結合は、硫黄を通した結合である。
【００７２】
「アリールチオ」は、アリール−Ｓ−基を意味し、アリール基は前述のとおりである。適当なアリールチオ基の非限定的な例には、フェニルチオおよびナフチルチオが含まれる。親部分への結合は、硫黄を通した結合である。
【００７３】
「アラルキルチオ」は、アラルキル−Ｓ−基を意味し、アラルキル基は前述のとおりである。適当なアラルキルチオ基の非限定的な例は、ベンジルチオである。親部分への結合は、硫黄を通した結合である。
【００７４】
「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適当なアルコキシカルボニル基の非限定的な例には、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが含まれる。親部分への結合は、カルボニルを通した結合である。
【００７５】
「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適当なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例には、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが含まれる。親部分への結合は、カルボニルを通した結合である。
【００７６】
「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適当なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例は、ベンジルオキシカルボニルである。親部分への結合は、カルボニルを通した結合である。
【００７７】
「アルキルスルホニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルであるものである。親部分への結合は、スルホニルを通した結合である。
【００７８】
「アリールスルホニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。親部分への結合は、スルホニルを通した結合である。
【００７９】
用語「置換された」は、指定原子上の１つまたは１つより多い水素が示された基からの選択物と置換されることを意味し、但し、既存状況下の指定原子の通常の原子価は超えず、置換は安定化合物をもたらすことを意味する。そのような組合せが安定化合物をもたらす場合に限って、置換基および／または変数の組合せが許される。「安定化合物」または「安定構造物」は、反応混合物からの有効な程度の純度への単離、および有効な治療剤への製剤化に耐えるのに十分に強固である化合物を意味する。
【００８０】
結合価の条件が全て満たされる場合、式Ｉの炭素は１〜３個のケイ素原子で置換することができることが注記される。
【００８１】
用語「任意選択で置換された」は、指定された基、遊離基または部分による任意選択の置換を意味する。
【００８２】
本明細書の本文、スキーム、実施例および表の中の満たされてない原子価を有するいかなるヘテロ原子も、それらの原子価を満たす水素原子を有すると想定される点にも注意すべきである。
【００８３】
化合物中の官能基が「保護された」と呼ばれる場合、これは、その化合物に反応を起こさせたときの保護部位での望ましくない副反応を排除するために、その基が改変された形態であることを意味する。適当な保護基は、当分野の技術者によって認識され、また、例えば、Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１）、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、などの標準の教科書を参考にして認識されよう。
【００８４】
任意の構成要素または式で任意の可変物（例えばアリール、ヘテロ環、Ｒ２、その他）が１回を超えて発生する場合、それぞれの発生におけるその定義は、他のあらゆる発生におけるその定義とは無関係である。
【００８５】
本明細書で用いるように、用語「組成物」は、指定された成分を指定された量で含む生成物、ならびに、指定された量の指定された成分の組合せから直接的または間接的に生じる任意の生成物を含むものとする。
【００８６】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物も、本明細書で企図される。本明細書で使用するように、用語「プロドラッグ」は、対象へ投与されると代謝的または化学的な過程による化学変換を経て、式Ｉの化合物またはその塩および／もしくは溶媒和物を生じる、薬剤前駆体である化合物を表す。プロドラッグに関する議論は、Ｔ． ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ． Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）、Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓの第１４巻、ならびに、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ、（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎおよびＰｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、で提供され、両方とも本明細書に参照により組み込まれる。
【００８７】
例えば、式（Ｉ）の化合物またはその化合物の薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物がカルボン酸官能基を含む場合、プロドラッグは、酸性基の水素原子のある基による置換、例えば（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル（例えばβ−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル、などによる置換によって形成されるエステルを含むことができる。
【００８８】
同様に、式（Ｉ）の化合物がアルコール官能基を含む場合、プロドラッグは、アルコール基の水素原子のある基による置換、例えば（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルカニル、アリールアシルおよびα−アミノアシルもしくは、各α−アミノアシル基が天然のＬアミノ酸から独立して選択されるα−アミノアシル−α−アミノアシル、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基の除去から生じる基）などによる置換によって形成することができる。
【００８９】
式Ｉの化合物が、−ＮＨ−官能基を、例えば第一または第二アミンに、または窒素を含むヘテロ環、例えばイミダゾールもしくはピペラジン環に組み込む場合、プロドラッグは、アミン基の水素原子のある基による置換によって、例えば、ＲおよびＲ’がそれぞれ独立して（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであるかまたはＲ−カルボニルが天然のα−アミノアシルまたは天然のα−アミノアシルであるＲ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニル、Ｙ１がＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはベンジルである−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１、Ｙ２が（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルでありＹ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノアルキルである−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３、Ｙ４がＨまたはメチルでありＹ５がモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノモルホリノ、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルである−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５などによる置換によって形成することができる。
【００９０】
「有効量」または「治療有効量」は、所望の治療、緩和、抑制または予防効果を生じるのに有効な、本発明の化合物または組成物の量を記載するものとする。
【００９１】
「カプセル」は、活性成分を含む組成物を保持または含有するための、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、または変性ゼラチンもしくはデンプンで作製された、特別な容器または封入具を記載するものとする。ハードシェルカプセルは、一般的に、比較的高いゲル強度の骨ゼラチンおよびブタ皮膚ゼラチンの混合物で作製される。カプセル自体は、少量の色素、不透明化剤、可塑剤および防腐剤を含むことができる。
【００９２】
「錠剤」は、有効成分を適当な希釈剤と一緒に含む、圧縮または成形された固体剤形を記載するものとする。錠剤は、湿式造粒法、乾式造粒法または締め固めによって得られる、混合物または顆粒の圧縮によって調製することができる。
【００９３】
「経口用ゲル」は、親水性半固体の母材に分散または可溶化された有効成分を記載するものとする。
【００９４】
「構成のための粉末」とは、水またはジュース（ｊｕｉｃｅ）に懸濁され得る、活性成分および適当な希釈剤を含む粉末ブレンドを指す。
【００９５】
「希釈剤」は、組成物または剤形の大部分を通常構成する物質を指す。適当な希釈剤には、ラクトース、ショ糖、マンニトールおよびソルビトールなどの糖、小麦、トウモロコシ、米およびジャガイモに由来するデンプン、および微結晶性セルロースなどのセルロースが含まれる。組成物中の希釈剤の量は、総組成物の約１０〜約９０重量％、好ましくは約２５〜約７５％、より好ましくは約３０〜約６０重量％、さらにより好ましくは約１２〜約６０％の範囲であることができる。
【００９６】
「崩壊剤」は、組成物に加えてそれが分解（崩壊）して医薬品を放出するのを助ける物質を指す。適当な崩壊剤には、デンプン、カルボキシメチルナトリウムデンプンなどの「冷水可溶」変性デンプン、ローカストビーンガム、カラヤゴム、グアールゴム、トラガカントゴムおよび寒天などの天然および合成のゴム、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース誘導体、クロスカルメロースナトリウムなどの微結晶性セルロースおよび架橋微結晶性セルロース、アルギン酸およびアルギン酸ナトリウムなどのアルギナート、ベントナイトなどの粘土、ならびに発泡性混合物が含まれる。組成物中の崩壊剤の量は、組成物の約２〜約１５重量％、より好ましくは約４〜約１０重量％の範囲であることができる。
【００９７】
「結合剤」は、粉末を結合または「接着」させ、それらに顆粒を形成させることによってそれらを粘着性にし、このように製剤内の「接着剤」の役目を果たすようにする物質を指す。結合剤は、希釈剤または増量剤中の既に利用可能な粘着力を増大させる。適当な結合剤には、ショ糖などの糖、小麦、トウモロコシ、米およびジャガイモに由来するデンプン、アカシア、ゼラチンおよびトラガカントゴムなどの天然のゴム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウムおよびアルギン酸アンモニウムカルシウムなどの海草派生物、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース系物質、ポリビニルピロリドン、ならびに珪酸アルミニウムマグネシウムなどの無機物が含まれる。組成物中の結合剤の量は、組成物の約２〜約２０重量％、より好ましくは約３〜約１０重量％、さらにより好ましくは約３〜約６重量％の範囲であることができる。
【００９８】
「滑剤」は、摩擦または磨耗を減らすことによって、圧縮された後に、錠剤、顆粒剤、その他が型（ｍｏｌｄ）または鋳型（ｄｉｅ）から放出されるようにするために、剤形に加えられる物質を記載するものとする。適当な滑剤には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸カリウムなどの金属ステアリン酸塩類、ステアリン酸、高融点ワックス、ならびに、塩化ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ポリエチレングリコールおよびｄ’ｌ−ロイシンなどの水溶性滑剤が含まれる。滑剤は、圧縮の直前の最後の段階で通常加えられるが、その理由は、それらが顆粒剤の表面に、およびそれらとタブレット成形機のパーツとの間に存在しなければならないからである。組成物中の滑剤の量は、組成物の約０．２〜約５重量％、好ましくは約０．５〜約２％、より好ましくは約０．３〜約１．５重量％の範囲であることができる。
【００９９】
「流動促進剤」は、固化を防止し、顆粒の流動特性を改善し、その結果、流動がなめらかで均一であるようにする物質を意味する。適当な滑走剤には、二酸化ケイ素およびタルクが含まれる。組成物中の滑走剤の量は、総組成物の約０．１〜約５重量％、好ましくは約０．５〜約２重量％の範囲であることができる。
【０１００】
「着色剤」は、組成物または剤形の着色を提供する賦形剤を指す。そのような賦形剤としては、食品用色素および、粘土または酸化アルミニウムなどの適当な吸着剤へ吸着させた食品用色素を挙げることができる。着色剤の量は、組成物の約０．１〜約５重量％、好ましくは約０．１〜約１％の範囲であることができる。
【０１０１】
「生物学的利用能」は、標準または対照と比較したときの、活性薬剤成分または治療的部分が、投与された剤形から体循環に吸収される割合および程度を指す。従来の錠剤調製法は公知である。そのような方法には、直接圧縮および締め固めによって生成される顆粒の圧縮などの乾式法、または湿式法、または他の特別な手法が含まれる。例えば、カプセル、坐薬などの、投与のための他の剤形を作製する従来の方法も公知である。
【０１０２】
式Ｉの化合物は塩を形成することができ、それらも本発明の範囲内である。本明細書での式Ｉの化合物への言及は、特に明記しない限り、その塩への言及を含むと理解される。本明細書で用いる用語「塩」は、無機および／または有機の酸と形成される酸性の塩、ならびに、無機および／または有機の塩基と形成される塩基性の塩を表す。さらに、式ＩＩＩの化合物が塩基性の部分、例えば、それらに限定されないが、ピリジンまたはイミダゾール、および酸性の部分、例えば、それらに限定されないが、カルボン酸の両方を含む場合、双性イオン（「内塩」）が形成されることがあり、これらは本明細書で用いる用語「塩」に含まれる。薬学的に許容される（すなわち、無毒性、生理的に許容される）塩が好ましいが、他の塩も有用である。式Ｉの化合物の塩は、例えば、式Ｉの化合物を酸または塩基のある量、例えば当量と、ある媒体内（例えば塩が沈殿するもの）で反応させるか、または凍結乾燥後の水性媒体内で反応を起こさせ、続いて凍結乾燥させることにより、形成することができる。
【０１０３】
例示的な酸付加塩には、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（別名トシル酸塩）などが含まれる。さらに、塩基性の医薬用化合物からの薬学上有用な塩の形成に適すると一般に考えられる酸も、例えば、Ｓ． Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７年）６６巻（１号）１〜１９頁；Ｐ． Ｇｏｕｌｄ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ． ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６年）３３巻２０１〜２１７頁；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６年）、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；および、Ｔｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ ＆ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ， Ｄ．Ｃ．、ウェブサイト上）で記載されている。これらの開示は、本明細書で参照により組み込まれる。
【０１０４】
例示的な塩基性の塩には、アンモニウム塩、ナトリウム、リチウムおよびカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミンなどの有機塩基（例えば有機アミン）との塩、ならびにアルギニン、リジンなどのアミノ酸との塩などが含まれる。塩基性の窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキル（例えば塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチルおよびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば硫酸ジメチル、ジエチルおよびジブチル）、長鎖ハロゲン化物（例えば塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリルおよびステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば臭化ベンジルおよびフェネチル）、その他などの薬剤で四級化することができる。
【０１０５】
そのような酸性塩および塩基性塩の全ては本発明の範囲内の薬学的に許容される塩であるものとし、全ての酸性および塩基性の塩は、本発明の趣旨上、対応する化合物の遊離型と同等と考えられる。
【０１０６】
式Ｉの化合物、その塩、溶媒和物およびプロドラッグは、それらの互変異性体（例えば、アミドまたはイミノエーテル）で存在することができる。全てのそのような互変異性体は、本発明の一部として本明細書で企図される。
【０１０７】
本発明の化合物の全ての立体異性体（例えば幾何異性体、光学異性体など）（それらの化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグ、ならびにそれらのプロドラッグの塩および溶媒和物のそれらを含む）、例えば、鏡像異性体（不斉炭素がない場合にでも存在することができる）、回転異性体、アトロプ異性体およびジアステレオ異性体を含めて、様々な置換基上の不斉炭素または硫黄のために存在することができるそれらは、本発明の範囲内であるものとする。例えば、式（Ｉ）の化合物が二重結合または縮合環を組み込む場合、シス−およびトランス型、ならびに混合物も、本発明の範囲に包含される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まないことができるか、あるいは、例えば、ラセミ化合物として、または他の全ての、もしくは選択された他の立体異性体と混合されてもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって定義されているようなＳまたはＲ立体配置を有することができる。用語「塩」、「溶媒和物」「プロドラッグ」などの使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ化合物またはプロドラッグの塩、溶媒和物およびプロドラッグに等しく適用されるものとする。
【０１０８】
ジアステレオマー混合物は、当業者に周知である方法、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶によって、それらの物理的化学的な相違に基づいてそれらの個々のジアステレオマーに分離することができる。鏡像異性体は、適当な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールまたはモーシァーの酸塩化物などのキラル補助基）との反応によって鏡像異性混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋な鏡像異性体に変換（例えば加水分解）することによって分離することができる。また、式（Ｉ）の化合物のいくつかはアトロプ異性体（例えば置換されたビアリール）であることができ、本発明の一部と考えられる。鏡像異性体は、キラルＨＰＬＣカラムの使用によって分離することもできる。
【０１０９】
式Ｉの化合物、ならびに式Ｉの化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグの多形は、本発明に含まれるものとする。
【０１１０】
本発明は、１つまたは１つより多い原子が通常自然界で見られる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換されることを除いて、本明細書で詳述されるそれらと同一である本発明の同位体標識化合物も包含する。本発明の化合物に組み込むことのできる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌが含まれる。
【０１１１】
式（Ｉ）のある同位体標識化合物（例えば３Ｈ、１１Ｃおよび１４Ｃで標識したもの）は、化合物および／または基質組織分布アッセイに役立つ。トリチウム化（すなわち３Ｈ）された、および炭素１４（すなわち１４Ｃ）の同位体は、調製の容易さおよび検出能のために特に好まれる。さらに、重水素（すなわち２Ｈ）のようなより重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性（例えばｉｎ ｖｉｖｏ半減期の延長または少ない投薬必要量）から生じるある種の治療上の利点を提供することができ、それ故、状況によっては好まれるであろう。式（Ｉ）の同位体標識化合物は、非同位体標識試薬を適当な同位体標識試薬で置換し、以下においてスキームおよび／または実施例で開示されるものと類似した手順に従って、一般に調製することができる。
【０１１２】
本発明による化合物は、薬理特性を有する。より詳細には、式Ｉの化合物は、α２Ｃアドレナリン受容体アゴニストとして役立つことができる。
【０１１３】
好ましい投薬量は、式Ｉの化合物の約０．００１〜５００ｍｇ／ｋｇ体重／日である。特に好ましい投薬量は、式Ｉの化合物、または前記化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の約０．０１〜２５ｍｇ／ｋｇ体重／日である。
【０１１４】
本発明の化合物は、１つまたは１つより多い治療剤、例えばステロイド、ＰＤＥ−４阻害剤、抗ムスカリン剤、クロモリンナトリウム、Ｈ１受容体アンタゴニスト、５−ＨＴ１アゴニスト、ＮＳＡＩＤ、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体アゴニスト、β−遮断薬、β−アゴニスト（短時間および長時間作用性を含む）、ロイコトリエンアンタゴニスト、利尿薬、アルドステロンアンタゴニスト、イオンチャネル型（ｉｏｎｏｔｒｏｐｉｃ）剤、ナトリウム利尿ペプチド、疼痛管理／鎮痛薬、抗不安薬、抗片頭痛薬、ならびに心臓病、精神病性障害および緑内障の治療に適する治療剤との組合せ（同時にまたは逐次的に投与する）において役立つこともできる。
【０１１５】
適当なステロイドには、プレドニソロン、フルチカゾン（プロピオン酸エステルまたはフロ酸エステルなどの全てのエステルを含む）、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、モメタゾン（フロ酸モメタゾンなどのいかなるエステル型も含む）、ブダサミン、シクレソニド、ベタメタゾン、デキサメタゾン、プレドニゾン、フルニソリドおよびコーチゾンが含まれる。
【０１１６】
適当なＰＤＥ−４阻害剤には、ロフルミラスト、テオフィリン、ロリプラム、ピクラミラスト、シロミラストおよびＣＤＰ−８４０が含まれる。
【０１１７】
適当な抗ムスカリン剤には、臭化イプラトロピウムおよび臭化チアトロピウムが含まれる。
【０１１８】
適当なＨ１アンタゴニストには、アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、アクリバスチン、ブロムフェニラミン、セチリジン、クロルフェニラミン、クレマスチン、シクリジン、カレバスチン、シプロヘプタジン、カルビノキサミン、デスカルボエトキシルオラチジン、ジフェンヒドラミン、ドキシルアミン、ジメチンデン、エバスチン、エピナスチン、エフレチリゼイン、フェクソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、ロラチジン、レボカバスチン、メクリジン、フェクソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、ロラタジン、レボカバスチン、メクリジン、ミゾラスチン、メキタジン、ミアンセリン、ノベラスチン、ノルアステミゾール、ピクマスト、ピリラミン、プロメタジン、テルフェナジン、トリペレナミン、テメラスチン、トリメプラジンまたはトリプロリジンが含まれる。
【０１１９】
適当な消炎剤には、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、スリンダクおよびトルメチンが含まれる。
【０１２０】
適当なアルドステロンアンタゴニストには、スピロノラクトンが含まれる。
【０１２１】
適当なイオンチャネル型剤には、ジギタリスが含まれる。
【０１２２】
適当なアンギオテンシンＩＩ受容体アゴニストには、イルベサルタンおよびロサルタンが含まれる。
【０１２３】
適当な利尿薬には、スピロノラクトン、メチクロチアジド、ブメタニド、トルセミド、ヒドロフルメチアジド、トリクロロメチアジド、ヒドロクロロチアジド、トリアムテレン、エタクリン酸、メチクロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ベンズチアジド、ヒドロクロロチアジド、キネサゾン、ヒドロクロロチアジド、クロロサリドン、フロセミド、インダパミド、ヒドロクロロチアジド、トリアムテレン、トリクロロメチアジド、ヒドロクロロチアジド、アミロライド塩酸、アミロライド塩酸、メトラゾン、トリクロロメチアジド、ベンドロフルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ポリチアジド、ヒドロフルメチアジド、クロルタリドンおよびメトラゾンが含まれる。
【０１２４】
適当な疼痛管理／鎮痛薬には、セレコキシブ、アミトリプチリン、イブプロフェン、ナプロキセン、ガバペンチン、トラマドール、ロフェコキシブ、オキシコドン塩酸、アセトアミノフェンオキシコドン塩酸、カルバマゼピン、ジクロフェナク、ジクロフェナク、エトドラク、フェノプロフェンカルシウム、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラクトロメタミン、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、スリンダク、トルメチンナトリウム、バルデコキシブ、ジクロフェナク／ミソプロストール、オキシコンチン、ビコジン、ダルボセト、硫酸モルヒネ、ジラウディド、スタドル、スタドルＮＳ、コデイン併用アセトアミノフェン、コデイン＃４併用アセトアミノフェン、Ｌｉｄｏｄｅｒｍ（登録商標）パッチ、およびペルコセトが含まれる。
【０１２５】
適当なβ遮断薬には、アセブトロール、アテノロール、アテノロール／クロロタリドン、ベタキソロール、フマル酸ビソプロロール、ビソプロロール／ＨＣＴＺ、ラベトロール、酒石酸メトプロロール、ナドロール、ピンドロール、プロプラノロール、プロプラノロール／ＨＣＴＺ、ソタロールおよびチモロールが含まれる。
【０１２６】
適当なβ−アゴニストには、ドブタミン、リトドリン、サルブタモール、レバルブテロール、メタプロテルノール、フォルモテロール、フェノテロール、バンブテロール、ブロカテロール、クレンブテロール、テルブタリン、ツロブテロール、エピネフリン、イソプレナリンおよびヘキソプレナリンが含まれる。
【０１２７】
適当なロイコトリエンアンタゴニストには、レバミゾールが含まれる。
【０１２８】
適当な抗片頭痛薬には、コハク酸ロバトリプタン、ナラトリプタンＨＣｌ、安息香酸リザトリプタン、コハク酸スマトリプタン、ゾルミトリプタン、リンゴ酸アルモトリプタン、マレイン酸メチセルジド、メシル酸ジヒドロエルゴタミン、酒石酸エルゴタミン、酒石酸エルゴタミン／カフェイン、Ｆｉｏｒｉｃｅｔ（登録商標）、Ｆｉｏｒｎｉｎａｌ（登録商標）、Ｄｅｐａｋｅｎｅ（登録商標）およびＤｅｐａｋｏｔｅ（登録商標）が含まれる。
【０１２９】
適当な抗不安および抗うつ薬には、アミトリプチリン塩酸、ブプロピオン塩酸、臭化水素酸シタロプラム、クロミプラミン塩酸、デシプラミン、フルオキセチン、マレイン酸フルボキサミン、マプロチリン塩酸、ミルタザピン、ネファゾドン塩酸、ノルトリプチリン、パロキセチン塩酸、プロトリプチリン塩酸、セルトラリン塩酸、ドキセピンおよびマレイン酸トリミプラミンが含まれる。
【０１３０】
適当なアンギオテンシン変換酵素阻害剤には、カプトプリル、エナラプリル、エナラプリル／ＨＣＴＺ、リシノプリル、リシノプリル／ＨＣＴＺおよびＡｃｅｏｎ（登録商標）が含まれる。
【０１３１】
本発明の化合物の薬理特性は、いくつかの薬理学的アッセイによって確認することができる。後述する例示的薬理学的アッセイは、本発明による化合物およびそれらの塩で実施された。
【０１３２】
本発明は、少なくとも１つの式Ｉの化合物または前記化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および、少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む医薬組成物も目的とする。
【０１３３】
本発明によって記載される化合物から医薬組成物を調製するために、不活性の、薬学的に許容される担体は、固体または液体のいずれかであることができる。固体状の製剤には、散剤、錠剤、分散可能な顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐薬が含まれる。散剤および錠剤は、約５〜約９５％の有効成分を含むことができる。適当な固体担体は当技術分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖またはラクトースが知られている。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適当な固体剤形として使用することができる。様々な組成物のための薬学的に許容される担体および製造方法の例は、Ａ． Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、（１９９０年）、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａで見ることができる。
【０１３４】
液状製剤には、溶液、懸濁液およびエマルションが含まれる。例として、非経口的注射のための水もしくは水−プロピレングリコール溶液を、または経口用溶液、懸濁液およびエマルションのための甘味剤および不透明化剤の添加を挙げることができる。液状製剤には、鼻腔内投与のための溶液を含めることもできる。
【０１３５】
吸入に適するエアゾール製剤には、溶液および粉末状の固体を含めることができ、それらは、不活性の圧縮ガス、例えば窒素などの薬学的に許容される担体と組み合わせることができる。
【０１３６】
また、経口投与または非経口投与のための、使用直前に液体製剤に変換されるものとする固体製剤も含まれる。そのような液体剤形としては、溶液、懸濁液およびエマルションがある。
【０１３７】
本発明の化合物は、経皮的に送達することもできる。経皮組成物は、クリーム、ローション、エアゾールおよび／またはエマルションの形をとることができ、この目的のために当技術分野で慣用される、マトリックスまたはリザーバ型の経皮パッチに含ませることができる。
【０１３８】
本発明の化合物は、皮下的に送達することもできる。
【０１３９】
好ましくは、化合物は経口投与される。
【０１４０】
好ましくは、医薬用製剤は単位用量剤形である。そのような形態では、製剤は活性成分の適当量、例えば所望の目的の達成に有効な量を含む、適当な大きさの単位用量に再分割される。
【０１４１】
製剤の単位用量中の活性化合物の量は、特定の用途に従って、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇ〜約２５ｍｇの範囲で、変更または調節することができる。
【０１４２】
使用される実際の投薬量は、患者の必要量および治療する状態の重症度によって変更することができる。特定の状況のための適切な投与計画の決定は、当該分野の技術の範囲内である。便宜上、必要に応じて、総日用量を分割し、１日の間に分割量で投与することができる。
【０１４３】
本発明の化合物および／またはその薬学的に許容される塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態および大きさ、ならびに治療する症状の重症度などの因子を考慮して、主治医の判断によって調整される。経口投与のための一般的な推奨日用量処方計画は、約１ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日、好ましくは１ｍｇ／日〜２００ｍｇ／日の範囲内で、２つから４つに分割した用量であることができる。
【０１４４】
本発明の他の態様は、少なくとも１つの式Ｉの化合物または前記化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量、および、薬学的に許容される担体、ビヒクルまたは希釈剤を含むキットである。
【０１４５】
本発明の他の態様は、少なくとも１つの式Ｉの化合物または前記化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のある量、および、少なくとも１つの上記治療剤のある量を含み、前記２つまたはそれ以上の成分の量は所望の治療効果をもたらすキットである。
【０１４６】
本明細書で開示される本発明は、以下の調製物および実施例によって例示されるが、それらは開示の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。代替のメカニズムの経路および類似構造は、当業者にとって明らかとなる。
【０１４７】
ＮＭＲデータが提示される場合、Ｖａｒｉａｎ ＶＸＲ−２００（２００ＭＨｚ、１Ｈ）、Ｖａｒｉａｎ Ｇｅｍｉｎｉ−３００（３００ＭＨｚ）、Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ ＶＸ−４００（４００ＭＨｚ）またはＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ ＡＶ−５００（５００ＭＨｚ）で１Ｈスペクトルが得られ、それらはｐｐｍで報告され、陽子数および多重度は括弧内に示される。ＬＣ／ＭＳデータが提示される場合、分析は、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ＡＰＩ−１００質量分析計およびＣ１８カラム、１０〜９５％ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）勾配を用いて実施した。測定された親イオンを示す。
【０１４８】
以下の溶媒および試薬は、括弧内のそれらの略記号で呼ばれることがある。
Ｍｅ＝メチル、Ｅｔ＝エチル、Ｐｒ＝プロピル、Ｂｕ＝ブチル、Ｐｈ＝フェニルおよびＡｃ＝アセチル
μｌ＝マイクロリットル
ＡｃＯＥｔまたはＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＡｃＯＨまたはＨＯＡｃ＝酢酸
ＡＣＮ＝アセトニトリル
ａｔｍ＝気圧
ＢｏｃまたはＢＯＣ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＤＣＥ＝ジクロロエタン
ＤＣＭまたはＣＨ２Ｃｌ２：ジクロロメタン：
ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳ＝ジメチルスルフィド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥＤＣＩ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
Ｆｍｏｃ＝９−フルオレニルメトキシカルボニル
ｇ＝グラム
ｈ＝時間
ｈａｌ＝ハロゲン
ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＬＡＨ＝水素化アルミニウムリチウム
ＬＣＭＳ＝液体クロマトグラフィー質量分析
ｍｉｎ＝分
ｍｇ＝ミリグラム
ｍＬ＝ミリリットル
ｍｍｏｌ＝ミリモル
ＭＣＰＢＡ＝３−クロロペルオキシ安息香酸
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＭＳ＝質量分析
ＮＭＲ＝核磁気共鳴スペクトル測定法
ＲＴまたはｒｔ＝室温（周囲、約２５℃）
ＴＥＡまたはＥｔ３Ｎ＝トリエチルアミン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフ法
ＴＭＳ＝トリメチルシリル
Ｔｒ＝トリフェニルメチル
【実施例】
【０１４９】
本発明の化合物は、スキーム１および２、ならびに以下の実施例で一般的に記載されているように調製することができる。スキーム１は、Ｓ１およびＳ２を結合する手法を示す。これらの手法の例には、求電子性のＳ２化合物とのＳ１の反応が含まれ、式中、Ｒ’はカルボキシアルデヒド（還元的アミノ化による結合）、カルボン酸（アミド結合）またはハライド（アルキル化による結合）である。
【０１５０】
スキーム１
【０１５１】
【化２５】
スキーム２はＳ１を合成する一般手法を開示し、それにより、適当に置換されたアニリンＳ４を単一の段階または多段階の環化手法を通してＳ１に変換することができる。
【０１５２】
スキーム２
【０１５３】
【化２６】
式Ｓ３の化合物は、上で概説した一般方法によって調製することができる。具体的に例示される化合物は、下の実施例で記載されるようにＳ４またはＳ１の断片から、または当技術分野で公知の出発物質から調製した。
【０１５４】
記載した化合物を調製するのに用いた出発物質および試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社（Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ、米国）およびＡｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ社（Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ、米国）などの商業的供給業者から入手できるか、または当分野の技術者に公知の文献方法によって調製した。これらの例は、本発明をさらに例示するために提供されている。それらは例示だけが目的であり、本発明の範囲がそれによっていかなる形であれ限定されると考えるべきではない。
【０１５５】
（調製例１）
【０１５６】
【化２７】
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン１Ａ（０．１ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＤＣＥ溶液（１０ｍＬ）を、イミダゾール−４−カルボキシアルデヒド１Ｂ（０．１１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．４７ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、およびＡｃＯＨ（１滴）で処理し、６０℃で一晩撹拌した。反応物を、次にＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。クロマトグラフィー（０〜４％７Ｎ ＮＨ３−ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）は、１をベージュ色の固体（０．０８ｇ、５０％）として提供した。ＬＭＣＳ ｍ／ｚ ２１６（ＭＨ＋）。
【０１５７】
あるいは、標記化合物１は、下記のように１Ａおよび樹脂結合イミダゾール−４−カルボキシアルデヒド１Ｄの反応によって合成することができる。
【０１５８】
【化２８】
Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ樹脂１Ｃ（１００〜２００メッシュ、１％ＤＶＢ、１．４ｍｍｏｌ／ｇ、５ｇ）を無水ＤＭＦ（２５ｍＬ）およびＤＣＥ（２５ｍＬ）に懸濁し、１Ｂ（２ｇ、２１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．９６ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）で順番に処理した。樹脂を一晩振盪し、ＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（３×）およびＤＣＭ（４×）で洗浄し、次に一晩真空乾燥させた。生じた樹脂１Ｄ（１００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ／ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（４ｍＬ）に懸濁し、１Ａ（９４．５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１４８ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を一晩振盪し、ＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（３×）およびＤＣＭ（４×）で洗浄し、次に真空乾燥させた。生じた樹脂を３０％ＴＦＡ／ＤＣＭに加え、室温で２時間撹拌し、混合物を真空下濃縮した。残留物は、Ｇｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物１（１２．３ｍｇ）を得た。
【０１５９】
（調製例２）
【０１６０】
【化２９】
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン（０．５２ｇ、３．８ｍｍｏｌ）およびチオフェン−３−酢酸（０．８２ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の１：１ ＣＨ２Ｃｌ２：ＤＭＦ溶液（２０ｍＬ）をＤＩＰＥＡ（２．６ｍｌ、１５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．２９ｇ、９．５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（１．８３ｇ、９．５ｍｍｏｌ）で処理し、７０℃で一晩撹拌した。反応物を、次にＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。クロマトグラフィー（０〜１０％１Ｎ ＮＨ３−ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）は、２Ａを赤色固体（０．５４ｇ、５５％）として提供した。
【０１６１】
ステップ２
２Ａ（０．０９４ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）をＢＨ３−ＳＭｅ２（２Ｍ／ＴＨＦ、０．２７ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）で処理し、還流下２時間撹拌した。反応物を濃縮し、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）にかけ、２を白色固体（０．０４０ｇ、４５％）として提供した。ＬＭＣＳ ｍ／ｚ ２４６（ＭＨ＋）。
【０１６２】
（調製例３）
【０１６３】
【化３０】
ステップ１
【０１６４】
【化３１】
２−アミノ−４−ニトロフェノール（３Ａ、２５．０３ｇ、０．１６ｍｏｌ）の４−メチル−２−ペンタノンと水（４２０ｍＬ、１：１）との混合溶液を、重炭酸ナトリウム（３２．７４ｇ、０．３９ｍｏｌ）で処理し、０℃に冷却し、次に塩化クロロアセチル（１５．５２ｍＬ、０．１９ｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、一晩加熱還流した。室温に冷却した後、混合物を真空下濃縮した。残留物を水（２００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、濾過により薄い灰色の固体３Ｂ（２６．０５ｇ）を得た。濾液を分離し、水性部分をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空下で濃縮してさらなる淡灰色固体３Ｂ（７．７ｇ）を得た。生じた固体（定量的収率）を、さらなる精製なしで次の反応のために用いた。
【０１６５】
ステップ２
【０１６６】
【化３２】
化合物３Ｂ（６．７６ｇ、３４．８４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（２００ｍＬ）に、ＢＨ３−ＳＭｅ２（２．０Ｍ／ＴＨＦ、３５ｍＬ、６９．６８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、２時間加熱還流した。室温に冷却した後、混合物をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）でクエンチし、さらに１０分間加熱還流した。反応混合物を真空下濃縮した。クロマトグラフィー（１０％〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は、３Ｃ（６．１ｇ、２つの段階で９７％）を提供した。
【０１６７】
ステップ３
【０１６８】
【化３３】
３Ｃ（４．３５ｇ、２１．１６ｍｍｏｌ）と無水ジクロロエタン（６０ｍＬ）との混合溶液を、イミダゾール−４−カルボキシアルデヒド（１Ｂ、２．７９ｇ、２８．９９ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．３５ｍＬ、６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１０分間撹拌し、次にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１５．３６ｇ、７２．４８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、２Ｎ ＮａＯＨ溶液でクエンチし、真空下で濃縮した。残留物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（１〜５％の７Ｎ ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液を含むＤＣＭ）は、３Ｄ（５．５６ｇ、８９％）を提供した。ＭＳ ｍ／ｚ ２６１（ＭＨ＋）。
【０１６９】
ステップ４
【０１７０】
【化３４】
化合物３Ｄ（５．５６ｇ、２１．３８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ、１：１）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．１１ｇ、２０重量％）を慎重に加えた。混合物を水素バルーンの下、室温で一晩撹拌し、濾過した。溶媒を真空下で蒸発させ、白色固体３Ｅ（５．４６ｇ、１００％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２３１（ＭＨ＋）。
【０１７１】
ステップ５
【０１７２】
【化３５】
アミン３Ｅ（２．１４ｇ、９．３０ｍｍｏｌ）と無水ＤＣＭ（４０ｍＬ）との混合溶液を、ＴＥＡ（３．２４ｍＬ、２３．３ｍｍｏｌ）およびＣｌＣＯ２Ｍｅ（１．４３ｍＬ、１８．６ｍｍｏｌ）で順番に処理した。混合物を室温で２時間撹拌し、次に２Ｎ ＮａＯＨ溶液でクエンチした。生じた混合物をさらに２時間撹拌し、分離した。水層をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（１〜４％の７Ｎ ＮＨ３／ＭｅＯＨを含むＤＣＭ）は、３を白色固体（１．６４ｇ、６１％）として提供した。ＭＳ ｍ／ｚ ２８９（ＭＨ＋）。
【０１７３】
（調製例４）
【０１７４】
【化３６】
実施例３ステップ５に類似の方法で、アミン３ＥをＴＥＡおよびＡｃＣｌで処理して、化合物４を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２７３（ＭＨ＋）。
【０１７５】
（調製例５）
【０１７６】
【化３７】
３Ｃ（３ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液を、Ｂｏｃ２Ｏ（７．２７ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）、ピリジン（５．３９ｍＬ、６６．７ｍｍｏｌ）および触媒ＤＭＡＰで処理した。混合物を室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮し、クロマトグラフィー（５〜５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、収率：３ｇ、６４％）にかけた。
【０１７７】
生じた生成物を、実施例３ステップ４で見られる方法と類似の方法で水素化して、５Ａを得た。
【０１７８】
ステップ３
【０１７９】
【化３８】
アミン５Ａ（１．１ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＭｅＮＣＯ（２１５ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、その後濃縮した。クロマトグラフィー（１〜５％の７Ｎ ＮＨ３／ＭｅＯＨを含むＤＣＭ）は、５Ｂ（８９０ｍｇ、６６％）を提供した。
【０１８０】
ステップ４
【０１８１】
【化３９】
化合物５Ｂ（８９０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を、３滴のＥｔ３ＳｉＨを含む３０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（１４ｍＬ）中において室温で１時間撹拌し、次に２Ｎ ＮａＯＨ溶液でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物（５Ｃ、６００ｍｇ）を、さらなる精製なしで次の反応で用いた。
【０１８２】
ステップ５
【０１８３】
【化４０】
実施例３（ステップ３）で記載の方法に準じて、化合物５Ｃをイミダゾール−４−カルボキシアルデヒド（１Ｂ）で処理し、標記化合物５（２つの段階で５６％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２８８（ＭＨ＋）。
【０１８４】
下記表１の化合物５Ｄ〜５Ｆは、示すような様々なキャッピング試薬を用いて化合物５Ａから調製することができ、その後、先に述べたようにＢｏｃ脱保護および還元的アルキル化を行う。
【０１８５】
【化４１】
（調製例６）
【０１８６】
【化４２】
０℃のＡｃ２Ｏ（２．０２ｍＬ、２１．４ｍｍｏｌ）を有するフラスコに、ＨＣＯ２Ｈ（０．８２ｍＬ、２１．４ｍｍｏｌ）をシリンジで加えた。０℃で５分間撹拌した後、混合物を５５℃に２時間加熱し、次に再び０℃に冷却した。アミン５Ａ（２ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を加え、混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、２Ｎ ＮａＯＨ溶液でｐＨ９に希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空下で濃縮して泡状物６Ａ（定量的収量）を得た。
【０１８７】
あるいは、化合物５Ａ（１７．５ｇ、６９．９ｍｍｏｌ）とギ酸ブチル（７００ｍｌ）との混合溶液を、５０℃で３時間加熱し、次に室温で一晩放置した。反応混合物を次に濃縮し、１００ｍｌの０．５Ｎ ＮａＯＨに加え、ＣＨ２Ｃｌ２（４×）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。クロマトグラフィー（１０％〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は、６Ａ（９．１９ｇ、４７％）を淡褐色粘着性泡状物として与えた。
【０１８８】
ステップ２
【０１８９】
【化４３】
化合物６Ａ（２．７５ｇ、９．８８ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（３０ｍｌ）との混合溶液をＢＨ３−ＤＭＳ（２．０Ｍ／ＴＨＦ、７．８ｍｌ）で徐々に処理し、次に３時間還流させながら加熱した。反応混合物を濃縮し、Ｋ２ＣＯ３（１．５ｇ）およびＥｔＯＨで処理し、次に室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮し、水に加え、ＣＨ２Ｃｌ２（４×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、透明な油（２．７６ｇ）の６Ｂを得た。
【０１９０】
ステップ３〜５
【０１９１】
【化４４】
６Ｂ（２．７６ｇ、未精製品）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）溶液をＭｅＮＣＯ（１．０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）で徐々に処理し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフにかけた（５０％〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３．１０ｇ、６Ａから９８％の収率）。この生成物（３．１０ｇ、９．６５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍｌ）に取り、実施例５ステップ４で記載されているようにＴＦＡ（１１．５ｍｌ）で脱保護した（９５％収率）。生じたアミンおよびアルデヒド１Ｂ（１当量）と最小限の量のＣＨ２Ｃｌ２との混合溶液を、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４（１．３当量）で処理した。室温で２時間撹拌した後、ＮａＢＨ４（１．２当量）およびＥｔＯＨを加えた。次に反応混合物を一晩撹拌し、濃縮し、水で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２（４×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、クロマトグラフ（シリカゲル、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２ ｗ／ＮＨ３）にかけて、標記化合物６（７４％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３０２（ＭＨ＋）。
【０１９２】
下記表２の化合物は、示すような様々なキャッピング試薬を用いて化合物６Ｂから調製することができ、その後、実施例５に示すようにＢｏｃ脱保護および還元的アルキル化を行う。
【０１９３】
【化４５】
化合物６Ｆを以下のとおりに調製した。６ＡをＴＦＡで処理し、その後、実施例５（ステップ４）および実施例３（ステップ３）で前に記載されているように、イミダゾール−４−カルボキシアルデヒド（１Ｂ）で還元的アルキル化を実施した。ＭＳ ｍ／ｚ ２５９（ＭＨ＋）。
【０１９４】
【化４６】
実施例３ステップ２と類似の方法で、化合物６ＦをＢＨ３−ＳＭｅ２で還元して６Ｇを得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２４５（ＭＨ＋）。
【０１９５】
（調製例７）
【０１９６】
【化４７】
ステップ１
【０１９７】
【化４８】
化合物３Ｄ（４．８ｇ、１８．４６ｍｍｏｌ）と無水ＤＣＭ（２００ｍＬ）との懸濁溶液に、ＴｒＣｌ（５．１５ｇ、１８．４６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（７．７ｍＬ、５５．３７ｍｍｏｌ）を順番に加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。溶液を分離し、水性部分をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空下で濃縮して赤黄色固体７Ａ（９．１３ｇ、収率９８％）を得た。
【０１９８】
ステップ２
【０１９９】
【化４９】
水素化ビン中の化合物７Ａ（４．５５ｇ、９．０６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ、１：１）溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ（１ｇ）を加えた。反応容器を、Ｐａｒｒ振盪器内で５０ｐｓｉ水素の下で４時間振盪した。次に、触媒を、セライト層を通して濾過除去し、ＭｅＯＨおよびＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、白色固体７Ｂ（３．８１ｇ、８９％）を得た。
【０２００】
ステップ３〜６
【０２０１】
【化５０】
実施例６（ステップ１〜２）で概説した手法に従い、７ＢをＡｃ２Ｏ／ＨＣＯ２Ｈで処理し、次に、ＢＨ３−ＳＭｅ２で還元して７Ｃを得た。実施例５（ステップ３〜４）で見られる方法に準じ、７Ｃを、ＥｔＮＣＯで処理し、ＴＦＡで脱保護することによって標記化合物７を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３１６（ＭＨ＋）。
【０２０２】
（調製例８）
【０２０３】
【化５１】
化合物７Ｃ（１．５ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ピリジン（０．５ｍＬ、６．１８ｍｍｏｌ）およびＣｌＣＯ２Ｅｔ（０．５９ｍＬ、６．１８ｍｍｏｌ）を順番に加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次に飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。溶液を濃縮し、水性部分をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空下で濃縮した。次に、実施例５ステップ４で記載した方法によって残留物をＴＦＡで脱保護して、化合物８（１４５ｍｇ、２つの段階で１５％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３１７（ＭＨ＋）。
【０２０４】
（調製例９）
【０２０５】
【化５２】
Ａ法またはＢ法
実施例９の合成は、出発物質９Ａ、９Ｂまたは９Ｃを用いた。化合物９Ｂは、還元法ＡまたはＢを用いて９Ａから合成することができる。
【０２０６】
Ａ法：化合物９ＡのＭｅＯＨに１０％Ｐｄ／Ｃを加え、混合物を水素バルーンの下で室温で一晩撹拌した。次に、触媒を、セライト層を通して濾過除去し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮して化合物９Ｂを得、さらなる精製なしで次の反応に用いた。
【０２０７】
Ｂ法：化合物９ＡのＥｔＯＨにＳｎＣｌ２−２Ｈ２Ｏ（４当量）を加え、混合物を２時間加熱還流した。混合物を濃縮し、氷へ注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ７に中和した。次に、固体を濾過除去し、多量のＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を分離し、水性部分を抽出した（３×）。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮して化合物９Ｂを得た。
【０２０８】
【化５３】
化合物９Ｅ〜９Ｚ（表３で示す）は、９Ａ、９Ｂまたは９Ｃから出発して、実施例３で記載した手法に従って合成した。Ａ法による出発物質９Ａ１３（２，６−ジニトロフェノール）の選択的な単一ニトロ還元は、２−アミノ−６−ニトロフェノールを提供した。
【０２０９】
【化５４】
表３の出発物質９Ａ１０は、以下のとおりに調製した。
【０２１０】
硫酸ジメチル（２．７ｍＬ、０．０５８ｍｍｏｌ）を２−ニトロベンゼン−１，３−ジオール（２．５ｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）に注意深く加え、温度を４０℃未満に保ち、１０％ＮａＯＨ溶液（２１ｍＬ）を加えながら、混合物を激しく撹拌した。約１５分後、混合物を冷却した後に濾過した。濾液を収集し、１０％ＨＣｌで酸性化し、エーテル（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（１０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は、９Ａ１０（１ｇ、３７％）を提供した。
【０２１１】
表３の出発物質９Ａ１２は、以下のとおりに調製した。
【０２１２】
発煙性ＨＮＯ３（０．３４ｍＬ、０．００８ｍｍｏｌ）を、−２０℃の２−メトキシフェノール（０．８８６ｍＬ、０．００８ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液との混合物に、注意深く加えた。室温で２時間撹拌した後、混合物を真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（１０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は、９Ａ１２（４００ｍｇ、２９％）および２−メトキシ−３−ニトロフェノール（４００ｍｇ、２９％）を提供した。
【０２１３】
（調製例１０）
【０２１４】
【化５５】
０℃の化合物９Ｚ（４６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）と無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液との混合物を、ＬＡＨ粉末（１８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）で注意深く処理し、次に、室温で２時間撹拌した。反応を１Ｎ ＮａＯＨ溶液（２ｍＬ）でクエンチし、濾過し、真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（３〜５％の７Ｎ ＮＨ３−ＭｅＯＨを含むＤＣＭ）は、１０（４７ｍｇ、８０％）を提供した。ＭＳ ｍ／ｚ ２４６（ＭＨ＋）。
【０２１５】
（調製例１１）
【０２１６】
【化５６】
９Ｚ（６７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）とＭｅＯＨ（５ｍＬ）との混合物をＮａＯＨ（１５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩撹拌した。次に反応を１０％ＨＣｌで中和し、真空下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨに取り、１時間撹拌し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（プレップ−ＨＰＬＣ）は、化合物１１（２１ｍｇ、３２％）を提供した。ＭＳ ｍ／ｚ ２６０（ＭＨ＋）。
【０２１７】
（調製例１２）
ステップ１
【０２１８】
【化５７】
６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（９Ｄ、１．５ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）およびＣｕＣＮ（１．５８ｇ、１７．６１ｍｍｏｌ）の、無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の混合物を、１３０℃で３時間、次に１５０℃で一晩、撹拌した。この混合物を室温に冷却し、水でクエンチし、真空下で濃縮した。残留物を２Ｎ ＮａＯＨおよびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に取り、次に、超音波処理器で１時間撹拌した。沈殿物を濾過除去し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液および洗浄液を合わせ、ＥｔＯＡｃ（２×８０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空下で濃縮して化合物１２Ａ（１．０６２ｇ、９４％）を得た。
【０２１９】
ステップ２
実施例３ステップ３で見られる方法に準じて、１２Ａを標記化合物１２に変換した。ＭＳ ｍ／ｚ ２４１（ＭＨ＋）。
【０２２０】
（実施例１３）
【０２２１】
【化５８】
１２（０．１７９ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、発泡ＨＣｌガスで１５分間処理した。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温に一晩かけて温め、濃縮した。残留物を２．０Ｍ ＮＨ３−ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、室温で４時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（Ｒａｎｉｎ−Ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ、Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅＴＭ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ５μＭ、１９〜１００ｍｍカラム、５〜９０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配）は、化合物１３（３６ｍｇ：１９％）を与えた。ＭＳ ｍ／ｚ ２５８（ＭＨ＋）。
【０２２２】
（調製例１４）
【０２２３】
【化５９】
ステップ１
【０２２４】
【化６０】
アルゴン下の０℃のＫＨ（鉱油中３０％、ヘキサンで洗浄、１．２ｇ、８．９８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）懸濁物に、６−ブロモ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（９Ｃ、１．０２ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を加えた。１５分後、この溶液を−７８℃に冷却し、ｔ−ＢｕＬｉ（ペンタン中１．７Ｍ、５．１８ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、次にジメチルジスルフィドを滴下して処理した。溶液を徐々に室温まで温め、一晩撹拌した。次に、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５ｍＬ）によって反応を注意深くクエンチし、濾過した。濾液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（５〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は、１４Ａ（０．４８３ｇ、５５％）を提供した。
【０２２５】
ステップ２〜３
【０２２６】
【化６１】
実施例３、ステップ２〜３で見られる方法に準じ、１４ＡをＢＨ３−ＳＭｅ２で還元し、イミダゾール−４−カルボキシアルデヒドで処理して１４Ｂを得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２６２（ＭＨ＋）。
【０２２７】
ステップ４
【０２２８】
【化６２】
無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物１４Ｂ（０．４４７ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）に、ＭＣＰＢＡ（７７％、０．８５ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。反応を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液でクエンチし、真空下で溶媒を除去した。濃縮溶液をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（１〜７％の７Ｎ ＮＨ３−ＭｅＯＨを含むＤＣＭ）は、標記化合物１４（６７ｍｇ、１３％、ＭＳ ｍ／ｚ ２９４ ＭＨ＋）ならびに１４Ｃおよび１４の混合物を提供したが、その混合物をＲａｎｉｎ分取ＨＰＬＣで精製して１４Ｃ（３９ｍｇ、８％、ＭＳ ｍ／ｚ ２７８ ＭＨ＋）を得た。
【０２２９】
（調製例１５）
【０２３０】
【化６３】
トルエン（４４ｍＬ）中の化合物６−ブロモ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（９Ｃ、５００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１２７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、ＥｔＯＨ（１３ｍＬ、０．２５Ｍ）中のボロン酸１５Ａ（６９７ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）および飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２２ｍＬ）を加え、この溶液を一晩加熱還流した。次に、この混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＣｌ溶液へ注ぎ、真空下で濃縮した。残留物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（１０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は、１５Ｂ（３２０ｍｇ、４６％）を提供した。
【０２３１】
ステップ２〜３
【０２３２】
【化６４】
実施例３、ステップ２〜３で見られる方法に準じ、１５ＢをＢＨ３−ＳＭｅ２で還元し、イミダゾール−４−カルボキシアルデヒドで処理して１５Ｃを得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３８１（ＭＨ＋）。
ステップ４
１５Ｃ（１４３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）と４．０Ｍ ＨＣｌ−ジオキサン（１．５ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）との混合物を、室温で一晩撹拌した。反応を７Ｎ ＮＨ３−ＭｅＯＨで中和し、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（１０％の７Ｎ ＮＨ３−ＭｅＯＨを含むＤＣＭ）によって精製し、標記化合物１５（２８ｍｇ、２６％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２８１（ＭＨ＋）。
【０２３３】
（調製例１６）
【０２３４】
【化６５】
ステップ１
【０２３５】
【化６６】
アルゴン下のＰｄ（ＯＡｃ）２（３ｍｇ、０．０１２５ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（１３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の撹拌溶液に、６−ブロモ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（９Ｃ、５７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１０分間撹拌し、３−ピリジンボロン酸（６２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１ｍＬ）溶液およびＮａＨＣＯ３水溶液（２Ｍ、２ｍＬ）で順番に処理した。この混合物を２時間加熱還流し、次に室温に冷却した。この溶液を飽和ＮａＣｌ溶液へ注ぎ、次に真空下で濃縮した。残留物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡＣ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（１０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は、１６Ａ（２１ｍｇ、３７％）を提供した。
【０２３６】
ステップ２〜３
実施例３、ステップ２〜３で記載されているように、ＢＨ３−ＳＭｅ２による還元およびイミダゾール−４−カルボキシアルデヒドによる還元的アルキル化によって、化合物１６Ａを化合物１６に変換した。ＭＳ ｍ／ｚ ２９３（ＭＨ＋）。
【０２３７】
（調製例１７）
【０２３８】
【化６７】
スミス法バイアル（２〜５ｍＬ）に、撹拌棒、６−ブロモ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（９Ｃ、２３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、チオフェン−３−イルボロン酸（１７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（２ｍＬ）を入れた。次に、Ｋ２ＣＯ３水溶液（１Ｍ、０．１２ｍＬ）およびポリマー支持Ｐｄ（４０ｍｇ、３ｍｏｌ％Ｐｄ、ＦｉｂｅｒＣａｔ．１０００−Ｄ３２、Ｐｄ％４．２６）を順番に加えた。反応容器を密封し、マイクロ波照射下、１１０℃に１時間加熱した。冷却後、反応混合物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１）で予備処理したＳｉ−カーボネートの充填カラム（２ｇ、０．７９ｍｍｏｌ／ｇ）へ移した。生成物をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１、３×３ｍＬ、重力濾過）で溶出し、濃縮して化合物１７Ａ（１８ｍｇ、８０％）を得た。
【０２３９】
ステップ２〜３
実施例３、ステップ２〜３で見られる方法に準じて、化合物１７Ａを１７に変換した。ＭＳ ｍ／ｚ ２９８（ＭＨ＋）。
【０２４０】
（調製例１８）
【０２４１】
【化６８】
スミス法バイアル（２０ｍＬ）に、撹拌棒、化合物３Ａ（１ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）、エチル２−ブロモ−２−メチルプロパノエート（１ｍＬ、６．８１ｍｍｏｌ）、ＫＦ（１．１３ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）を入れた。反応容器を密封し、マイクロ波照射下、１６０℃に１時間加熱した。冷却後、反応混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（１０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は、１８Ａ（０．２４５ｇ、１７％）を与えた。
【０２４２】
【化６９】
ステップ２〜３
実施例３、ステップ２〜３で見られる方法に準じ、１８ＡをＢＨ３−ＳＭｅ２で還元し、イミダゾール−４−カルボキシアルデヒドと反応させて１８Ｂを得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２８９（ＭＨ＋）。
【０２４３】
ステップ４〜５
【０２４４】
【化７０】
実施例３、ステップ４で見られる手順に準じ、１８Ｂを水素化して化合物１８Ｃを得た。実施例３ステップ５で見られる方法に準じて、１８ＣをＣｌＣＯ２Ｍｅとさらに反応させて、標記化合物１８を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３１７（ＭＨ＋）。
【０２４５】
（調製例１９）
【０２４６】
【化７１】
無水ＤＣＭ（７０ｍＬ）中の０℃の２−フルオロフェノール（１９Ａ、８ｍＬ、８６．４ｍｍｏｌ）に、添加漏斗を通して発煙性ＨＮＯ３（０．３４ｍＬ、０．００８ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温に温めて２時間撹拌し、次に０℃に再び冷却し、２Ｎ ＮａＯＨ溶液でｐＨ５にクエンチした。この混合物を真空下で濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空下で濃縮して化合物１９Ｂ（１５．０７ｇ、収率：８６．４％）を得た。
【０２４７】
ステップ２
【０２４８】
【化７２】
１９Ｂ（１５．０７ｇ、７４．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３００ｍＬ）溶液を、ＳｎＣｌ２−２Ｈ２Ｏ（５０．５ｇ、２２４ｍｍｏｌ）で処理し、２時間加熱還流した。この混合物を濃縮し、氷へ注ぎ、２Ｎ ＮａＯＨ溶液でｐＨ７に中和した。固体を濾過除去し、ＥｔＯＡｃ（５×５００ｍＬ）で洗浄した。濾液を分離し、水性部分をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空下で濃縮して１９Ｃ（１２．５９ｇ、９８％）を得た。
【０２４９】
ステップ３〜５
【０２５０】
【化７３】
実施例３、ステップ１〜３で見られる方法に準じ、１９Ｃを塩化クロロアセチルと反応させ、ＢＨ３−ＳＭｅ２で還元し、イミダゾール−４−カルボキシアルデヒドで処理して化合物１９Ｄを得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２７９（ＭＨ＋）。
【０２５１】
ステップ６〜７
【０２５２】
【化７４】
実施例３、ステップ４で見られる方法に準じ、１９Ｄを水素化して化合物１９Ｅを得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２４９（ＭＨ＋）。実施例３、ステップ５で記載されているように、化合物１９ＥをＣｌＣＯ２Ｍｅとさらに反応させ、標記化合物１９を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３０７（ＭＨ＋）。
【０２５３】
（調製例２０）
【０２５４】
【化７５】
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の２−クロロ−４，６−ジニトロフェノール（２０Ａ、２ｇ、９．１８ｍｍｏｌ）に、１匙のラネーニッケル（２０重量％）を注意深く加えた。この混合物を水素バルーンの下で、室温で一晩撹拌した後、濾過した。溶媒を真空下で蒸発させ、白色固体２０Ｂ（１．３ｇ、８９％）を得、次の反応で直接用いた。
【０２５５】
ステップ２〜５
【０２５６】
【化７６】
実施例３、ステップ１で記載されている手順に準じ、２０Ｂを塩化クロロアセチルと反応させて、２０Ｃ（５％）を得た。化合物２０ＣをＣｌＣＯ２Ｍｅで処理し、ＢＨ３−ＳＭｅ２で還元し、実施例８および実施例３（ステップ２〜３）で見られる方法に準じて還元的にアルキル化して、標記化合物２０を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３２３（ＭＨ＋）。
【０２５７】
（調製例２１）
【０２５８】
【化７７】
濃Ｈ２ＳＯ４（１７ｍＬ）中の化合物２１Ａ（５ｇ、３０ｍｍｏｌ）に、発煙性ＨＮＯ３および濃Ｈ２ＳＯ４の１：１の混合物（７ｍＬ）を１５分間かけて加えた。この混合物を室温でさらに３０分間撹拌し、氷水（５００ｍＬ）へ徐々に注いだ。この混合物を濾過して固体を収集し、水（４×）で洗浄した。固体を８０℃油浴中で高真空下に５時間置き、２１Ｂ（３．８２ｇ、６０％）を得た。
【０２５９】
ステップ２〜３
【０２６０】
【化７８】
実施例３、ステップ２〜３で見られる方法に準じ、２１ＢをＢＨ３−ＳＭｅ２で還元し、次に、イミダゾール−４−カルボキシアルデヒドで処理して化合物２１Ｃを得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２７９（ＭＨ＋）。
【０２６１】
ステップ４〜５
【０２６２】
【化７９】
実施例３、ステップ４で見られる方法に準じ、２１Ｃを水素化して化合物２１Ｄを得た。次に、実施例３、ステップ５で記載されているように、化合物２１Ｄを標記化合物２１に変換した。ＭＳ ｍ／ｚ ３０７（ＭＨ＋）。
【０２６３】
（調製例２２）
【０２６４】
【化８０】
実施例２１（ステップ１）および実施例３（ステップ２〜３）で記載した手順に準じ、２２ＡをＨＮＯ３でニトロ化し、ＢＨ３−ＳＭｅ２で還元し、イミダゾール−４−カルボキシアルデヒドと反応させて、化合物２２を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２６２（ＭＨ＋）。
【０２６５】
（調製例２３）
【０２６６】
【化８１】
化合物２３Ａ（３３０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、米国特許第５，６５２，３６３号）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液を、室温においてＮａＨ（鉱油中６０％、８８ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を２０分間撹拌した後、化合物２３Ｂ（０．７９ｇ、２．２ｍｍｏｌ、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、２００２年、４５巻、５３３頁）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液を加えた。この混合物を４５℃で３日間撹拌し、次に水でクエンチし、真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（２〜３％の７Ｎ ＮＨ３−ＭｅＯＨを含むＤＣＭ）は、２３Ｃ（５１９ｍｇ、５０％）を提供した。ＭＳ ｍ／ｚ ４７３（ＭＨ＋）。
【０２６７】
ステップ２〜３
実施例２（ステップ２）および実施例１５（ステップ４）で見られる方法に準じ、２３ＣをＢＨ２−ＳＭｅ２で還元し（１８時間還流）、次にＨＣｌ−ジオキサンで脱保護（６０℃で１時間）して、標記化合物２３を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２１７（ＭＨ＋）。
【０２６８】
（調製例２４）
【０２６９】
【化８２】
ステップ１
【０２７０】
【化８３】
７０℃の２−クロロ−５−ニトロアニリン２４Ａ（３４．４ｇ、０．２ｍｏｌ）と無水ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）との撹拌溶液を、融解するまで予熱した硫化ナトリウム九水和物（４８ｇ、０．２ｍｏｌ）および硫黄（９．６ｇ、０．３ｍｏｌ）の溶体で徐々に処理した。この混合物を３０分間還流し、室温に冷却した。この混合物を濾過して固体を収集し、水で洗浄した。固体を１００℃で５時間、真空下で乾燥した。生じた固体を水（２００ｍＬ）に取り、ＮａＯＨ（８ｇ、０．２ｍｏｌ）およびＣｌＣＨ２ＣＯＯＨ（１８．９ｇ、０．２ｍｏｌ）で処理した。次に、この混合物を１．５時間加熱還流した。冷却後、混合物を１０％ＨＣｌ溶液で酸性化し、濾過して黄褐色の固体を収集し、水で洗浄して化合物２４Ｂ（２５ｇ、６０％）を得た。
【０２７１】
ステップ２〜３
【０２７２】
【化８４】
実施例３、ステップ２〜３で記載した方法に準じ、２４ＢをＢＨ３−ＳＭｅ２で還元し、イミダゾール−４−カルボキシアルデヒドで処理して２４Ｃを得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２７７（ＭＨ＋）。
【０２７３】
ステップ４〜５
【０２７４】
【化８５】
実施例３、ステップ４で見られる方法に準じ、２４Ｃを水素化して２４Ｄを得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２４７（ＭＨ＋）。実施例３、ステップ５で記載されているように、化合物２４ＤをＣｌＣＯ２Ｍｅでさらに処理し、標記化合物２４を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３０５（ＭＨ＋）。
【０２７５】
（調製例２５）
【０２７６】
【化８６】
実施例３（ステップ２〜３）で記載されている方法に準じ、化合物２５ＡをＢＨ３−ＳＭｅ２により還元し、次にイミダゾール−４−カルボキシアルデヒドにより還元的アミノ化し、化合物２５Ｂを得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２３２（ＭＨ＋）。
【０２７７】
ステップ３
【０２７８】
【化８７】
実施例１４、ステップ４で見られる方法に準じ、２５ＢをＭＣＰＢＡで酸化して、化合物２５Ｃ（ＭＳ ｍ／ｚ ２４８ ＭＨ＋）および２５（ＭＳ ｍ／ｚ ２６４ ＭＨ＋）を得た。
【０２７９】
（調製例２６）
【０２８０】
【化８８】
実施例１で見られる方法に準じ、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリンおよびイミダゾール−４−カルボキシアルデヒド１Ｂを還元的アミノ化して、２６Ａを得た。ＬＭＣＳ ｍ／ｚ ２１５（ＭＨ＋）。
【０２８１】
ステップ２
【０２８２】
【化８９】
実施例３ステップ５で見られる方法に準じて、２６Ａを２６Ｂに変換した。ＬＭＣＳ ｍ／ｚ ２７３（ＭＨ＋）。
【０２８３】
ステップ３
化合物２６Ｂ（１２０ｍｇ）を、０℃でＥｔ２Ｏ（１５ｍＬ）中のＬＡＨ粉末（５００ｍｇ）の撹拌スラリーに少量ずつ加えた。混合物を１時間還流し、次に０℃に冷却した。反応を水（０．５ｍＬ）、１Ｎ ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）で順番に処理してから、濃縮した。クロマトグラフィー（２〜５％の７Ｎ ＮＨ３−ＭｅＯＨを含むＤＣＭ）は、標記化合物２６を提供した。ＭＳ ｍ／ｚ ２２９（ＭＨ＋）。
【０２８４】
あるいは、以下の実施例２７で記載されるように、この化合物類は固相法によって合成することができる。
【０２８５】
（調製例２７）
【０２８６】
【化９０】
０℃で１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン（２７Ａ、２ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）と水（２４ｍＬ）との混合物を、ジオキサン（２０ｍＬ、滴下）中のＮａ２ＣＯ３（１．５８ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）およびＦｍｏｃＣｌ（３．８４ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）で順番に処理した。この混合物を徐々に室温まで温め、一晩撹拌した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮し、クロマトグラフィー（３０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、収率０．７５ｇ、１４％）にかけた。実施例１で記載されている樹脂１Ｄとのその後の反応は、２７Ｂを与えた。
【０２８７】
ステップ３〜５
【０２８８】
【化９１】
化合物２７Ｂ（０．５ｇ、１．４ｍｍｏｌ／ｇ）を、３０％ピペリジン／ＤＭＦ中で一晩撹拌した。樹脂を、ＤＭＦ（３×）、ＭｅＯＨ（３×）およびＤＣＭで洗浄し、次に真空乾燥して２７Ｃを得た。樹脂２７Ｃ（１２５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ／ｇ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に懸濁し、ピリジン（０．２８３ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）およびＭｅＳＯ２Ｃｌ（０．１３５ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を一晩振盪し、その後、ＭｅＯＨ（２×）、ＤＭＦ（２×）、ＤＣＭ（２×）、ＭｅＯＨ（２×）およびＤＣＭ（３×）で洗浄した。実施例１で記載されているように、以降のＴＦＡによる樹脂からの切断は、標記化合物２７を与えた。ＭＳ ｍ／ｚ ２９３（ＭＨ＋）。
【０２８９】
表４の化合物は、示す様々な試薬との反応およびその後のＴＦＡ切断によって、樹脂２７Ｃから調製することができる。
【０２９０】
【化９２】
（調製例２８）
【０２９１】
【化９３】
ステップ１
【０２９２】
【化９４】
無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の６−ニトロ−２−アミノフェノール（３Ａ、３．０３ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）に、ジピリジルカーボネート（４．２５ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した後、真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（１〜６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）は、固体２８Ａ（２．７７ｇ、７８％）を与えた。
【０２９３】
ステップ２
【０２９４】
【化９５】
２８Ａ（０．６９ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）の２−エトキシエタノール（１０ｍＬ）溶液をＫＯＨ（０．２２ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。次に、この混合物を加熱還流し、１−ブロモ−３−クロロプロパン（０．７５ｍＬ、７．６７ｍｍｏｌ）で処理した。４時間還流した後、この溶液を濾過し、濃縮して２８Ｂを得、それをさらなる精製なしにステップ３で用いた。
【０２９５】
ステップ３
【０２９６】
【化９６】
２８Ｂの２−エトキシエタノールおよびＤＭＦ（１０ｍＬ、１：１）中の溶液を、撹拌棒を用いてスミス法バイアル（２０ｍＬ）に移し、ＫＯＨ（０．８６ｇ、１５．３２ｍｍｏｌ）で処理した。この反応容器を密封し、マイクロ波照射下、２２０℃で１時間加熱した。冷却後、反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空下濃縮した。クロマトグラフィー（１〜５％の７Ｎ ＮＨ３−ＭｅＯＨを含むＤＣＭ）は、２８Ｃ（１２４ｍｇ、２つのステップで１７％）を提供した。
【０２９７】
ステップ４
【０２９８】
【化９７】
実施例３（ステップ３）で見られる方法に準じて、２８Ｃをイミダゾール−４−カルボキシアルデヒドと反応させて、化合物２８Ｄを得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２７５（ＭＨ＋）。
【０２９９】
ステップ５〜６
【０３００】
【化９８】
実施例３（ステップ４）で見られる方法に準じ、２８Ｄを水素化して化合物２８Ｅを得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２４５（ＭＨ＋）。実施例３（ステップ５）で見られる手順に準じて、２８ＥをＣｌＣＯ２Ｍｅとさらに反応させて、標記化合物２８を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３０３（ＭＨ＋）。
【０３０１】
（調製例２９）
【０３０２】
【化９９】
４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル酢酸（１０ｇ、５１ｍｍｏｌ）および４Ｍ ＨＣｌ−ジオキサン（４０ｍＬ）の、ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中の混合物を２時間還流し、濃縮した。次に、残留物を１Ｎ ＮａＯＨ（５０ｍＬ）にとり、ＣＨ２Ｃｌ２（８×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、黄色油として２９Ａ（８．３９ｇ、７３％）を得た。
【０３０３】
ステップ２〜５
【０３０４】
【化１００】
実施例２０（ステップ１）および実施例３（ステップ１）で記載した方法に準じ、２９ＡをラネーＮｉ（５０ｐｓｉＨ２）で水素化し、次に、塩化クロロアセチルで環化して２９Ｂを得た。化合物２９Ｂは、実施例３（ステップ２〜３）で詳述した手順に準じて、さらに標記化合物２９にすることができた。ＬＭＣＳ ｍ／ｚ ３０２（ＭＨ＋）。
【０３０５】
（調製例３０）
【０３０６】
【化１０１】
ベンジルアミン（０．０７０ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の撹拌溶液を、２０℃でＡｌＭｅ３（２Ｍ／トルエン、０．３３ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を滴下することにより処理した。２０分後、２９（０．１０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液を徐々に加えた。次に、この混合物を一晩還流させながら加熱し、２０℃に冷却した。反応を水（０．５ｍＬ）でクエンチし、１時間撹拌した。次に、この混合物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（２〜５％の１Ｎ ＮＨ３−ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）は、白色フィルム（０．１１５ｇ、９６％）として３０を提供した。ＬＭＣＳ ｍ／ｚ ３６３（ＭＨ＋）。
【０３０７】
（調製例３１）
【０３０８】
【化１０２】
ステップ１〜２
【０３０９】
【化１０３】
実施例２６（ステップ３）および実施例１で見られる方法に準じ、２９ＢをＬＡＨで還元し、次にイミダゾール−４−カルボキシアルデヒドで処理して３１Ａを得た。ＬＭＣＳ ｍ／ｚ ２６０（ＭＨ＋）。
【０３１０】
ステップ３
３１Ａ（０．２０ｇ、７７ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）溶液を、Ｅｔ３Ｎ（０．２０ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）およびＭｅＮＣＯ（０．０５０ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）で処理し、２０℃で３時間撹拌した。この混合物を水（１０ｍＬ）で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（２〜５％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）にかけ、次に２０℃で一晩、Ｅｔ２ＮＨ（５ｍＬ）内で撹拌した。混合物を濃縮し、１Ｎ ＮａＯＨで処理し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。クロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）は、白色フィルム（０．０８０ｇ、３３％）として３１を提供した。ＬＭＣＳ ｍ／ｚ ３１７（ＭＨ＋）。
【０３１１】
（調製例３２）
【０３１２】
【化１０４】
実施例２０（ステップ１）および実施例３（ステップ１）で見られる手順に準じ、３２ＡをラネーＮｉ（５０ｐｓｉＨ２）で水素化し、次に、塩化クロロアセチルで環化して３２Ｂを得た。
【０３１３】
ステップ３〜４
【０３１４】
【化１０５】
実施例２６（ステップ３）で見られる手順に準じ、化合物３２Ｂで見られるニトリルおよびアミドを、ＬＡＨで同時に還元した。ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の得れらた生成物（０．８３ｇ、５．１ｍｍｏｌ）をＢＯＣ２Ｏ（１．０７ｇ、５．１ｍｍｏｌ）で処理し、２０℃で０．５時間撹拌し、次に濃縮した。クロマトグラフィー（２０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は、白色粘着泡状物（１．１９ｇ、８９％）として３２Ｃを提供した。
【０３１５】
ステップ５〜６
【０３１６】
【化１０６】
実施例１および実施例１５（ステップ４）で見られる方法に準じ、３２Ｃをイミダゾール−４−カルボキシアルデヒドで処理し、次に脱保護して３２Ｄを得た。ＬＭＣＳ ｍ／ｚ ２４５（ＭＨ＋）。実施例３、ステップ５で記載の手順に準じ、３２ＤをＣｌＣＯ２Ｍｅで処理し、標記化合物３２に変換した。ＬＭＣＳ ｍ／ｚ ３０３（ＭＨ＋）。
【０３１７】
（調製例３３）
【０３１８】
【化１０７】
実施例３（ステップ１）および実施例２６（ステップ３）で見られる方法に準じ、２−アミノ−３−ヒドロキシピリジンを塩化クロロアセチルで環化し、次にＬＡＨで還元して３３Ａを得た。
【０３１９】
ステップ３
【０３２０】
【化１０８】
３３Ａ（０．１０５ｇ ０．７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液をＫＮ（ＳｉＭｅ３）２（０．５Ｍ／トルエン、１．８ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で２０分間撹拌し、次に、３３Ｂ（０．１５５ｇ １．１６ｍｍｏｌ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２０００年、４１巻、８６６１頁）で処理した。反応物を２０℃に温め、２時間撹拌し、濃縮した。次に、残留物を０．５Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）で洗浄した。水層を濃縮し、クロマトグラフィー（２０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて、３３を白色固体（０．０６５ｇ、３６％）として得た。ＬＭＣＳ ｍ／ｚ ２３４（ＭＨ＋）。
【０３２１】
（調製例３４）
【０３２２】
【化１０９】
２−クロロ−３−ニトロピリジン（９．４ｇ、５９ｍｍｏｌ）、グリシンエチルエステル塩酸塩（１０．８ｇ、７７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２１．３ｇ、１５４ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）中の混合物を、一晩還流した。次に、この混合物を濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけた。生じた黄色固体をＥｔＯＨ（３００ｍＬ）に溶解し、ラネーＮｉ（２ｇ）で処理し、４０ｐｓｉ Ｈ２で一晩水素化した。この混合物を濾過し、濃縮し、クロマトグラフ（２〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）にかけて、３４Ａ（１．２５ｇ、１４％）およびＮ−（３−アミノ−２−ピリジニル）グリシンエチルエステル（８．２ｇ、７１％）を得た。
【０３２３】
ステップ２
【０３２４】
【化１１０】
実施例５（ステップ１）で見られる方法に準じ、３４Ａを３４Ｂに変換した（還流ＤＣＭ中、ＢＯＣ２Ｏ、ＤＭＡＰおよびＥｔ３Ｎ）。
【０３２５】
ステップ３〜４
【０３２６】
【化１１１】
実施例２６（ステップ３）で見られる方法に準じ、３４ＢをＬＡＨで処理して、白色固体（０．０４０ｇ、４８％）として３４Ｃを得た。実施例１で見られる手順に準じ、３４Ｃを次にイミダゾール−４−カルボキシアルデヒドで処理して、標記化合物３４を得た。ＬＭＣＳ ｍ／ｚ ２３０（ＭＨ＋）。
【０３２７】
（調製例３５）
【０３２８】
【化１１２】
３４Ａ（０．２６０ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を、Ｅｔ３Ｎ（１．２ｍＬ、８．７ｍｍｏｌ）およびＡｃ２Ｏ（０．３３ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）で処理し、２０℃で一晩撹拌した。この反応物を水（１０ｍＬ）で処理希釈し、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。クロマトグラフィー（２０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は、白色固体（０．１４０ｇ、４２％）として３５Ａを提供した。
【０３２９】
実施例２６（ステップ３）および実施例１で見られる方法に準じ、３５ＡをＬＡＨで還元し、次にイミダゾール−４−カルボキシアルデヒドで処理して標記化合物３５を得た。ＬＭＣＳ ｍ／ｚ ２４４（ＭＨ＋）。
【０３３０】
（調製例３６）
【０３３１】
【化１１３】
３４Ａ（０．２００ｇ １．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液をＫＮ（ＳｉＭｅ３）２（０．５Ｍ／トルエン、３．２ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で３０分間撹拌し、次に、ＣＨ３Ｉ（０．１２ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を２０℃に温め、一晩撹拌し、濃縮した。次に、残留物を０．５Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、クロマトグラフィー（２〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）にかけて、３６Ａ（０．１２０ｇ、５５％）を得た。
【０３３２】
実施例２６（ステップ３）および実施例１で見られる方法に準じ、３６ＡをＬＡＨで還元し、次にイミダゾール−４−カルボキシアルデヒドと反応させて３６を得た。ＬＭＣＳ ｍ／ｚ ２３０（ＭＨ＋）。
【０３３３】
（調製例３７）
【０３３４】
【化１１４】
３Ｃ（２ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）と無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）との混合物を、２５℃で２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）酢酸（２ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６．２ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．４ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を室温で一晩撹拌した後、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１〜６％の７Ｎ ＮＨ３／ＭｅＯＨを含むＤＣＭ）は、３７Ａ（１．２ｇ、収率：３８％）を提供した。実施例２、ステップ２に準じた方法で、化合物３７ＡをＢＨ３−ＳＭｅ２で還元して化合物３７を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２７５（ＭＨ＋）。
【０３３５】
（調製例３８）
【０３３６】
【化１１５】
化合物３Ｃ（１４．１ｇ、７８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２００ｍＬ）溶液を（ＢＯＣ）２Ｏ（２０．５ｇ、９４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．５ｇ）で処理し、次に一晩還流した。この反応混合物を濃縮し、クロマトグラフ（１０％〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけ、化合物３８Ａ（１６．１ｇ、７４％、一般的に７０〜９０％）を得、出発物質３Ｃを回収した。
【０３３７】
ステップ２〜３
【０３３８】
【化１１６】
化合物３８Ａ（１６．１ｇ、５８ｍｍｏｌ）とＥｔＯＨ（３００ｍＬ）との混合物をラネーＮｉ（約５ｇ）で処理し、一晩水素化（４０ｐｓｉ Ｈ２）した。反応混合物を濾過し、濃縮した。
【０３３９】
生じた白色固体（約１５．３ｇ、６１ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）に懸濁し、Ａｃ２Ｏ（約１８ｍＬ、１７３ｍｍｏｌ）で徐々に処理した。２０℃で２時間撹拌した後、反応混合物を真空で濃縮し、２５％ＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２に取り込んだ。層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×）でさらに抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して灰色固体（１７．６ｇ、定量的収量）として３８Ｂを得た。
【０３４０】
ステップ４〜５
【０３４１】
【化１１７】
０℃で化合物３８Ｂ（２１ｇ、７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍｌ）溶液を、ＢＨ３−ＤＭＳ（６０ｍｌ、２Ｍ／ＴＨＦ）で徐々に処理し、次に一晩加熱還流した。混合物を濃縮し、Ｋ２ＣＯ３（９．９ｇ）およびＥｔＯＨ（３００ｍＬ）で処理し、次に、４５分間還流した。反応混合物を濾過し、濃縮し、水に加え、ＣＨ２Ｃｌ２（４×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。
【０３４２】
生じた透明油（２１．９ｇ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍｌ）に溶解し、ＭｅＮＣＯ（約５ｇ、８６ｍｍｏｌ）で徐々に処理し、次に室温で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフ（５０％〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけ、白色固体（２１．６５ｇ、２つのステップで収率９０％）の生成物３８Ｃを得た。
【０３４３】
ステップ６〜７
化合物３８Ｃ（２１．６５ｇ、６５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍｌ）溶液をＴＦＡ（１００ｍＬ）で処理し、０．５時間還流した。反応混合物を濃縮し、２０％ＮａＯＨ（１５０ｍＬ）で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２（４×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、白色固体（１４．２３ｇ、約９３％）を得た。
【０３４４】
粗生成物（１６．２ｇ、６８．９ｍｍｏｌ）を、４−イミダゾールカルボキシアルデヒド（１Ｂ、６．６ｇ、６８．９ｍｍｏｌ）およびＴｉ（ＯｉＰｒ）４（２５ｍＬ、８６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）溶液と合わせ、反応混合物が透明になるまで（約１時間）室温で撹拌した。ＮａＢＨ４（３．３ｇ、８６ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（２００ｍＬ）を添加後、反応物を室温で一晩撹拌し、濃縮した。残留物を０．５Ｎ ＮａＯＨにとり、ＣＨ２Ｃｌ２（４×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（５〜１０％の７Ｎ ＮＨ３−ＭｅＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２）は、白色固体として化合物３８（１４．１３ｇ、６８％）を提供した。
【０３４５】
（調製例３９）
【０３４６】
【化１１８】
無水Ａｃ２Ｏ（４０ｍＬ）中の臭素（８．０ｇ、５０ｍｍｏｌ、２．３当量）を、１Ｂ（２．０８ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（１８．７ｇ、２２８ｍｍｏｌ、１０．５当量）の無水ＨＯＡｃ（２００ｍＬ）溶液に、室温で１時間にわたって滴下した。得られた混合物を室温で２．５時間撹拌した後、濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）との間で分配し、層を分離し、水層をＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し、濃縮し、クロマトグラフ（ＥｔＯＡｃ）にかけて、白色結晶として５−ブロモ−４−ホルミルイミダゾール３９Ａ（１．００ｇ、２６％）を得た。
【０３４７】
【化１１９】
実施例１で見られる方法に準じ、３９Ａを３９Ｂ（実施例６）で処理して標記化合物３９を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２８０（ＭＨ＋）。
【０３４８】
（調製例４０）
【０３４９】
【化１２０】
６（０．２５ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（０．７ｇ、８．３ｍｍｏｌ）の１：１のＴＨＦ−Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中の混合物を、１０分間激しく撹拌し、次に、フェニルクロロホルメート（ＰｈＯＣＯＣｌ、０．２６ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で２時間撹拌し、次にＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を単離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。生じた残留物をＭｅＯＨに溶解し、Ｅｔ３Ｎ（０．６ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）で処理し、一晩撹拌した。溶液を濃縮し、クロマトグラフィー（５〜１０％ＮＨ３−ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）にかけて、淡黄色泡状物（０．２ｇ、７６％）の標記化合物４０を得た。
【０３５０】
（調製例４１）
【０３５１】
【化１２１】
１Ａ（０．２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびイミダゾール−４−カルボキシアルデヒド（１Ｂ、０．１６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の混合物をＴｉ（ＯｉＰｒ）４（０．５５ｍＬ、１．８８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩撹拌し、次に、Ｅｔ２ＡｌＣＮ（２ｍＬ、１Ｍ／トルエン）で処理した。１８時間後、ＥｔＯＡｃ、水およびセライトを加えた。濾過および以降のクロマトグラフィー（０〜１０％の７Ｎ ＮＨ３−ＭｅＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２）は、黄色固体（０．１７８ｇ、５０％）の４１を提供した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２４１（ＭＨ＋）。
【０３５２】
（調製例４２）
【０３５３】
【化１２２】
実施例４１で見られる方法に準じ、１Ａおよび４２Ａ（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９７１年、１４巻、８８３頁）の混合物をＴｉ（ＯｉＰｒ）４およびＥｔ２ＡｌＣＮで順番に処理し、化合物４２Ｂを得た。
【０３５４】
ステップ２〜３
【０３５５】
【化１２３】
４２Ｂ（０．２ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の１Ｎ ＮＨ３−ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液をラネーＮｉで処理し、室温で一晩水素化（５０ｐｓｉ Ｈ２）した。濾過および以降のクロマトグラフィー（０〜７％の７Ｎ ＮＨ３−ＭｅＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２）は、黄色フィルム（０．１５ｇ、７４％）として４２Ｃを提供した。
【０３５６】
４２Ｃ（１４５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）との混合物を、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）およびＥｔ３ＳｉＨ（０．０５ｍＬ）で処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、濃縮した。クロマトグラフィー（２〜１５％の７Ｎ ＮＨ３−ＭｅＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２）は、黄色油の標記化合物４２（６９ｍｇ、９５％）を提供した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２４５（ＭＨ＋）。
【０３５７】
（調製例４３）
【０３５８】
【化１２４】
実施例１９および実施例３で記載の方法に準じ、２−シアノフェノールをＨＮＯ３でビスニトロ化し、ＳｎＣｌ２で選択的に還元し、塩化クロロアセチルで環化し、ＢＨ３−ＳＭｅ２で還元して４３Ａを得た。
【０３５９】
ステップ５
【０３６０】
【化１２５】
４３Ａ（０．６５ｇ、３．２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．９ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中の混合物をＡｃ２Ｏ（６ｍＬ）およびＤＭＡＰ（０．１５ｇ）で処理し、次に２日間還流した。次に反応物を冷却し、１Ｎ ＨＣｌ（２×）で洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。クロマトグラフィー（１０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は、黄色固体（０．６８８ｇ、８８％）として４３Ｂを提供した。
【０３６１】
ステップ５〜８
【０３６２】
【化１２６】
実施例３（ステップ４）で記載の方法に準じ、４３ＢをＰｄ／Ｃで水素化した。
【０３６３】
アニリン生成物（０．０８０ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）と６Ｍ ＨＣｌ（０．５ｍＬ）との混合物を、０℃でＮａＮＯ２（２７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）溶液で処理した。０．５時間後、この溶液を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で中和し、次に、ＣｕＣＮ（３７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮ（４０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。生じた混合物を６０℃で一晩撹拌した後、濾過した。
【０３６４】
褐色沈殿（４４ｍｇ）を収集した後、室温で２時間、１０％ＮａＯＨ水溶液（０．５ｍＬ）で処理した。反応物を次に水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。クロマトグラフィー（２０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は、ベージュ色固体（０．０．１５ｇ）の４３Ｃを提供した。
【０３６５】
実施例３（ステップ３）で記載の方法に準じ、４３Ｃを標記化合物４３に変換した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２６６（ＭＨ＋）。
【０３６６】
（調製例４４）
【０３６７】
【化１２７】
４−フェニルブチルブロミド（０．９８ｇ、４．６ｍｍｏｌ）および４４Ａ（１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を含む１０ｍＬのベンゼンの溶液を、Ｂｕ４ＮＨＳＯ４（０．１６ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）および５０％ＮａＯＨ水溶液（２．４ｍＬ、４６ｍｍｏｌ、徐々に添加）で順番に処理した。Ｎ２下、室温で２０時間撹拌した後、溶媒を除去した。反応混合物を次に水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、水（３×）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、クロマトグラフ（５〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて４４Ｂ（０．７ｇ、４４％）を得た。
【０３６８】
ステップ２〜３
【０３６９】
【化１２８】
４４Ｂ（０．２ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に含む溶液（５ｍＬ）に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を加えた。室温で１．５時間撹拌した後、この溶液を０℃に冷却し、濃ＮＨ３水溶液で（ｐＨが１０〜１１になるまで）処理した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮して不安定なアミン（０．１２ｇ、８４％）を得、それを直ちにＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）にとり、化合物７Ｂ（０．２１ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１７ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を−５０℃に冷却した後、トリホスゲン（０．０４ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をこの溶液に加えた。この混合物をＮ２下、−５０℃で１時間撹拌し、次に、室温に徐々に温め、Ｎ２下で一晩撹拌した。５％ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）を加えた後、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。クロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）は、４４Ｃ（０．２ｇ、６７％）を提供した。
【０３７０】
ステップ４
４４Ｃ（０．１３ｇ）と３Ｎ ＨＣｌ−ＭｅＯＨ（８ｍＬ）との混合物をＮ２下、６０℃で１．５時間加熱し、０℃に冷却し、濃ＮＨ３水溶液で中和した。この溶液を濃縮し、水にとり、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、クロマトグラフ（５％のＮＨ３−ＭｅＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２）にかけて、標記化合物４４（０．０５ｇ、６２％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５０６（ＭＨ＋）。
【０３７１】
（調製例４５）
【０３７２】
【化１２９】
ステップ１
【０３７３】
【化１３０】
４−フェニルブタノール（２．５０ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）および１，６−ジブロモヘキサン（８．１２ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を、室温でＮａＨ（１．０ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）により徐々に処理した。Ｎ２下で２０時間還流した後、この混合物を室温に冷却し、水でクエンチした。生成物をエーテルで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、クロマトグラフ（２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて４５Ａ（３．３ｇ、６３％）を得た。
【０３７４】
ステップ２〜４
【０３７５】
【化１３１】
４５Ａ（０．０７ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および７Ｂ（０．１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をトルエン（３ｍＬ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）に含む溶液に、室温でＤＩＰＥＡ（０．０７ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ２下、８０℃で２０時間加熱した後、この混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２にとり、水（３×）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。クロマトグラフィー（６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は、４５Ｂ（０．０４ｇ、２７％）を提供した。
【０３７６】
実施例５（ステップ３）および実施例４４（ステップ４）で記載の方法に準じ、４５ＢをＭｅＮＣＯおよびＨＣｌで順番に処理して、標記化合物４５を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５２０（ＭＨ＋）。
【０３７７】
（調製例４６）
【０３７８】
【化１３２】
ステップ１〜２
【０３７９】
【化１３３】
化合物４６Ａ（実施例３８、ステップ２から、２５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（１０ｍＬ）にとり、２−メトキシプロペン（０．１４ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｃ（０．０６ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４２４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）で順番に処理した。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、１．０Ｎ ＮａＯＨでクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、次に濃縮した。クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は、４６Ｂ（１９０ｍｇ、６５％）を与えた。
【０３８０】
ステップ３〜５
実施例３８（ステップ５〜７）で記載の方法に準じ、４６Ｂを順にＭｅＮＣＯで処理し、ＴＦＡで脱保護し、４−イミダゾールカルボキシアルデヒドで処理して、標記化合物４６を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３３０（ＭＨ＋）。
【０３８１】
（調製例４７）
【０３８２】
【化１３４】
４６Ａ（５００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）との混合物を、メトキシアセチルクロライド（０．２２ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．５６ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）で順番に処理した。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は、４７Ａ（６１０ｍｇ、９５％）を与えた。
ステップ２〜５
実施例３８（ステップ４〜７）に記載の方法に準じ、４７ＡをＢＨ３−ＳＭｅ２で還元し、ＭｅＮＣＯで処理し、ＴＦＡで脱保護し、４−イミダゾールカルボキシアルデヒドで処理して、標記化合物４７を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３４６（ＭＨ＋）。
【０３８３】
（調製例４８）
【０３８４】
【化１３５】
７Ｂ（１４０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液をベンジルイソシアネート（４８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した後、濃縮した。クロマトグラフィーは、４８Ａ（１３０ｍｇ、７２％）を与えた。
【０３８５】
実施例４２（ステップ３）に記載の方法に準じ、４８ＡをＴＦＡおよびＥｔ３ＳｉＨで脱保護して、標記化合物４８を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３６４（ＭＨ＋）。
【０３８６】
（調製例４９）
【０３８７】
【化１３６】
ステップ１〜２
【０３８８】
【化１３７】
７Ｂ（１．０ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、ベンジルオキシ酢酸（０．４６ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（０．６１ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０．４２ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）の混合物を含むＤＭＦを、室温で１日撹拌した。反応を０．５Ｎ ＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。分取ＴＬＣクロマトグラフィー（５％ＮＨ３−ＭｅＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２）は、４９Ａ（０．５２ｇ）を提供した。
【０３８９】
実施例４２（ステップ３）で記載の方法に準じ、４９ＡをＴＦＡおよびＥｔ３ＳｉＨで脱保護して、標記化合物４９を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３７９（ＭＨ＋）。
【０３９０】
（調製例５０）
【０３９１】
【化１３８】
実施例５（ステップ１〜２）および実施例６（ステップ１〜２）で記載の方法に準じ、化合物２８Ｃを５０Ａに変換した。
【０３９２】
ステップ５
【０３９３】
【化１３９】
５０Ａ（０．２４７ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）と無水ＤＣＭ（５ｍＬ）との混合物を、カルボニルジイミダゾール（０．３２ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．２８ｍＬ、１．９７ｍｍｏｌ）で処理し、次に、室温で一晩撹拌した。反応物を水で洗浄し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空下で濃縮して、化合物５０Ｂを得た。
【０３９４】
ステップ６〜８
【０３９５】
【化１４０】
密封チューブ内の５０Ｂの無水ＭｅＣＮ（５ｍＬ）溶液を、ＭｅＩ（２ｍＬ）で処理した。この密封反応混合物を５５℃に３時間加熱し、室温に冷却し、濃縮した。残留物を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、次に、ＭｅＯＮＨ２−ＨＣｌ（０．２５ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．５３ｍＬ、２．９７ｍｍｏｌ）で処理した。室温で一晩撹拌した後、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、真空下で濃縮した。残留物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空下で濃縮して、粗製化合物５０Ｃ（２７９ｍｇ、３ステップで８０％）を得た。
【０３９６】
実施例５（ステップ４）および実施例３（ステップ３）で見られる方法に準じ、化合物５０Ｃを脱保護して、標記化合物５０に変換した。ＭＳ ｍ／ｚ＝３３２（ＭＨ＋）。
【０３９７】
（調製例５１）
【０３９８】
【化１４１】
実施例２１（ステップ１）、実施例３（ステップ２）、実施例５（ステップ１）および実施例３（ステップ４）で記載の方法に準じ、化合物２２Ａを順にニトロ化し、ＢＨ３−ＳＭｅ２で還元し、Ｂｏｃ２Ｏで処理し、水素化して、化合物５１Ａを得た。
ステップ５〜７
実施例５（ステップ３〜５）で記載の方法に準じ、５１ＡをＭｅＮＣＯで処理し、ＴＦＡで脱保護し、標記化合物５１に変換した。ＭＳ ｍ／ｚ＝２８９（ＭＨ＋）。
【０３９９】
（調製例５２）
【０４００】
【化１４２】
５１Ａ（７４０ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍｌ）溶液に、４−ニトロフェニルクロロホルメート（８９１ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．４８ｍｌ、５．９０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、ＴＬＣは出発物質の消費を示した。次に、ＭｅＯＮＨ２−ＨＣｌ塩（７３９ｍｇ、８．８４ｍｍｏｌ）を含む無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）およびＤＩＥＡ（１．５７ｍＬ、８．８４ｍｍｏｌ）を順番に加えた。室温で一晩撹拌した後、反応を水でクエンチし、濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は、５２Ａ（６５０ｍｇ、６８％）を提供した。
【０４０１】
実施例５（ステップ４）および実施例３（ステップ３）で見られる方法に準じ、５２Ａを５２に変換した。ＭＳ ｍ／ｚ＝３０５（ＭＨ＋）。
【０４０２】
（調製例５３）
【０４０３】
【化１４３】
ＤＣＥ（５ｍＬ）中の化合物５１Ａ（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）に、アセトアルデヒド（０．０４５ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌し、次に、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＮａＢＨ４（４５．５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）で処理した。室温で一晩撹拌した後、反応を２Ｎ ＮａＯＨ溶液でクエンチし、濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空下で濃縮して、残留物５３Ａ（４０ｍｇ、３６％）を得た。
【０４０４】
実施例３（ステップ５）、実施例５（ステップ４）および実施例３（ステップ３）で見られる方法に準じ、５３ＡをＣｌＣＯ２Ｍｅ／ピリジンで処理し、ＴＦＡで脱保護し、標記化合物５３に変換した。ＭＳ ｍ／ｚ＝３１８（ＭＨ＋）。
【０４０５】
（調製例５４）
【０４０６】
【化１４４】
実施例３（ステップ２）で見られる方法に準じ、化合物５４Ａ（国際公開２００６／０２０５６１を参照）をＢＨ３−ＳＭｅ２で還元して、５４Ｂを得た。
【０４０７】
次に、実施例３（ステップ３）で前述のように処理して、化合物５４Ｂを５４（ＭＳ ｍ／ｚ＝２９５、ＭＨ＋）にした。
【０４０８】
（調製例５５）
【０４０９】
【化１４５】
スミス法バイアルに、撹拌棒、化合物５４Ｂ（０．３３ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、ＣｕＣＮ（０．２７６ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）を入れた。この反応容器を密封し、マイクロ波照射の下、１２０℃に３時間加熱した。冷却後、反応混合物を丸底フラスコへ移し、真空下で濃縮した。Ｓｏｘｌｅｔ装置でのＥｔＯＡｃによる連続抽出によって、化合物５５Ａを定量的に得た。
【０４１０】
次に、実施例３（ステップ３）で前述のように処理して、化合物５５Ａを５５（ＭＳ ｍ／ｚ＝２４２、ＭＨ＋）にした。
【０４１１】
（調製例５６）
【０４１２】
【化１４６】
前記方法に準じ、２−クロロ−４，６−ジニトロフェノールを順にＳｎＣｌ２で還元（実施例１９、ステップ２）し、塩化クロロアセチルで処理し、ＢＨ３−ＳＭｅ２で還元（実施例３、ステップ１〜２）し、Ｂｏｃ２Ｏで保護（実施例５、ステップ１）し、再びＳｎＣｌ２で還元して化合物５６Ａを得た。
【０４１３】
ステップ６〜８
【０４１４】
【化１４７】
化合物５６Ａ（０．２９ｇ、１ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（３ｍｌ）溶液に、４−ニトロフェニルクロロホルメート（０．２４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１３ｍｌ、１．５７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。次に、有機相を濃縮した。この残留物のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）溶液を４０％ＭｅＮＨ２水溶液（２０ｍＬ）で処理し、密封チューブ内において９０℃で一晩加熱した。この混合物を冷却し、室温で一晩撹拌し、次に水でクエンチした。反応物を濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、５６Ｂを得た。
【０４１５】
実施例５（ステップ４）および実施例３（ステップ３）で前述したように、５６Ｂを脱保護し、５６に変換した。ＭＳ ｍ／ｚ＝３２２（ＭＨ＋）。
【０４１６】
（調製例５７）
【０４１７】
【化１４８】
化合物１２７（０．３８８ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。この溶液に、１．０ＭのＢＢｒ３のＤＣＭ（６．１ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を−７８℃で３０分間、その後室温で３時間撹拌した。反応を水でクエンチし、２Ｎ ＮａＯＨ溶液で中和した。混合物を分離し、水相をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２〜８％のＭｅＯＨ中７Ｎ ＮＨ３を含むＤＣＭ）によって精製して、化合物５７を３０％の収率で得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝３０５（ＭＨ＋）。
【０４１８】
（調製例５８）
【０４１９】
【化１４９】
実施例３７で記載の方法に準じ、化合物５８Ａ（実施例６で調製される）および５８Ｂ（Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１３巻、３３３〜３５０頁、２００２年）をＨＡＴＵと反応させて、５８Ｃを得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝５７２（ＭＨ＋）。
ステップ２〜３
５８Ｃ（７２０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液をＢＨ３−ＳＭｅ２（５ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ）で処理し、８０℃で１２時間加熱した。２５℃に冷却した後、発泡が止むまでＭｅＯＨ（１５ｍＬ）を滴下した。溶媒を除去し、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗製残留物を、ＤＣＭ／ＴＦＡ（１：３、５ｍＬ）中において２５℃で４時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機相を乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーおよび分取ＴＬＣ（５％の７Ｎ ＮＨ３／ＭｅＯＨを含むＤＣＭ）は、５８を与えた。ＭＳ ｍ／ｚ＝３１６（ＭＨ＋）。
【０４２０】
（調製例５９）
【０４２１】
【化１５０】
実施例３（ステップ４、次いでステップ１〜２）で記載の方法に準じ、メチル２−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾエートを、順に水素化し、塩化クロロアセチルで処理し、ＢＨ３−ＳＭｅ２で還元して、化合物５９Ａを得た。
ステップ４
実施例３（ステップ３）で記載の方法に準じ、化合物５９Ａを４−イミダゾールカルボキシアルデヒドで処理して、標記化合物５９を得た。ＭＳ ｍ／ｚ＝２７４（ＭＨ＋）。
【０４２２】
（調製例６０）
【０４２３】
【化１５１】
ＬｉＢＨ４（４４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）および５９Ａ（４００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の混合物を、室温で４時間撹拌した後、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機相を乾燥し、濃縮して、６０Ａ（３００ｍｇ、９１％）を得た。
【０４２４】
実施例３（ステップ３）で記載の方法に準じ、化合物６０Ａを６０に変換した。ＭＳ ｍ／ｚ＝２４６（ＭＨ＋）。
【０４２５】
（調製例６１）
【０４２６】
【化１５２】
アセトン（８０ｍＬ）中の２−クロロ−５−ヒドロキシピリジン（６１Ａ）に、Ｋ２ＣＯ３（８．９６ｇ、６５ｍｍｏｌ）およびメチルクロロアセテート（２．５４ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６０℃で４時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、固体をアセトン（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空で濃縮して、４．３ｇの中間体（収率９２％）を得た。中間体（４．３ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（７５ｍＬ）に溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸（４．７８ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を５０℃で４時間加熱し、次に、室温で一晩撹拌した。この混合物を硫酸ナトリウムで処理し、濾過し、真空で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（５％〜１０％のＭｅＯＨを含むＤＣＭ）は、６１Ｂ（３．４６ｇ、７５％）を与えた。
【０４２７】
ステップ３〜４
【０４２８】
【化１５３】
Ｎ−オキシド６１Ｂ（１．０ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）を０℃でＨ２ＳＯ４（２ｍＬ）に溶解した。ＨＮＯ３（１ｍＬ）を、数分かけて徐々に加えた。次に、４０℃に加熱した油浴にこの反応混合物を置いた。その温度を１時間かけて７５℃に徐々に上昇させ、次に、この温度で２時間維持した。次に、この混合物を氷に注ぎ、５０％ＮａＯＨを加えてｐＨ９に調整した。水を真空で除去し、生じた固体をＭｅＯＨで洗浄して、粗製ニトロピリジンＮ−オキシド中間体（２．６ｇ）を得た。この中間体の一部（１．３３ｇ、５．３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、Ｈ２ＳＯ４（１ｍＬ）で処理した。混合物を７０℃で２時間加熱した後、濃縮した。残留物を１Ｎ ＮａＯＨ（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で処理した。この溶液をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、化合物６１Ｃ（１．４ｇ、１００％）を得た。
【０４２９】
ステップ５〜６
【０４３０】
【化１５４】
６１Ｃ（０．０６ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）とＭｅＯＨ（２ｍＬ）との混合物を、鉄粉（０．０９ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｃ（０．０８ｍＬ）で処理した。生じた溶液を、７０℃で４時間加熱した。この熱溶液を、セライトのパッドを通して濾過し、濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）にとり、Ｋ２ＣＯ３（０．０７３ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）で処理した。６５℃で２時間加熱した後、溶媒を真空で除去し、生成物を分取ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨを含むＤＣＭ）によって精製して、化合物６１Ｄ（０．０３２ｇ、７６％）を得た。
【０４３１】
ステップ７〜８
【０４３２】
【化１５５】
実施例３（ステップ２）および実施例５（ステップ１）で見られる方法に準じ、化合物６１Ｄを還元し、保護して、化合物６１Ｅを得た。
【０４３３】
ステップ９
【０４３４】
【化１５６】
培養試験管に入れた６１Ｅ（０．２５０ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（０．１５２ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトンジパラジウム（０）（０．００４ｇ、０．００４５ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（０．００４ｇ、０．００７ｍｍｏｌ）およびＮａＯｔＢｕ（０．０８８ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の、トルエン（８ｍＬ）中の混合物を、回転オーブン内で、８０℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、その内容物を丸底フラスコに移し、数匙のシリカゲルで処理した。溶媒を真空で除去し、生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％〜５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、６１Ｆ（０．２０５ｇ、５４％）を得た。
【０４３５】
ステップ１０〜１３
【０４３６】
【化１５７】
６１Ｆ（０．２０５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（４ｍＬ）との混合物を、１５％クエン酸水溶液（４ｍＬ）で処理した。生じた溶液を、室温で一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）を加え、溶液をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％〜５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、６１Ｇ（０．１１４ｇ、９１％）を得た。
【０４３７】
実施例３（ステップ５）、実施例５（ステップ４）および実施例３（ステップ３）で見られる方法に準じ、化合物６１Ｇを順にＣｌＣＯ２Ｍｅで処理し、脱保護し、標記化合物６１に変換した。ＭＳ ｍ／ｚ＝２９０（ＭＨ＋）。
【０４３８】
（調製例６２）
【０４３９】
【化１５８】
３８を無水ＤＣＥ（４ｍｌ）および無水ＴＨＦ（４ｍｌ）に含むスラリーを、無水ＴＥＡ（０．２ｍｌ）で、次に塩化ベンゼンスルホニル（０．０７０ｍＬ）で処理した。室温で２時間後、追加のベンゼンスルホニル（０．２ｍＬ）を加えた。この混合物を１時間撹拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。分取ＴＬＣクロマトグラフィー（９％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）は、６２（４３ｍｇ）を与えた。
【０４４０】
以下の化合物を、先に述べたものと基本的に同じ方法に従って調製した。
【０４４１】
【化１５９】
【０４４２】
【化１６０】
【０４４３】
【化１６１】
【０４４４】
【化１６２】
【０４４５】
【化１６３】
【０４４６】
【化１６４】
【０４４７】
【化１６５】
【０４４８】
【化１６６】
【０４４９】
【化１６７】
【０４５０】
【化１６８】
【０４５１】
【化１６９】
【０４５２】
【化１７０】
【０４５３】
【化１７１】
【０４５４】
【化１７２】
【０４５５】
【化１７３】
【０４５６】
【化１７４】
【０４５７】
【化１７５】
【０４５８】
【化１７６】
【０４５９】
【化１７７】
【０４６０】
【化１７８】
【０４６１】
【化１７９】
【０４６２】
【化１８０】
【０４６３】
【化１８１】
【０４６４】
【化１８２】
【０４６５】
【化１８３】
アッセイ：
α２Ｃの効力アゴニスト活性値（Ｅｍａｘ、ＧＴＰγＳアッセイ）は、Ｕｍｌａｎｄら（「Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｒｅｓｅｒｖｅ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ α２ｃ−ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒ ｕｓｉｎｇ ［３５Ｓ］ ＧＴＰγＳ ａｎｄ ｃＡＭＰ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ａｓｓａｙｓ」Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２００１年、４１１巻、２１１〜２２１頁）によって詳述された一般手順に従って測定した。本発明の目的のために、α２Ｃ受容体における化合物の効力が≧３０％Ｅｍａｘ（ＧＴＰγＳアッセイ）である場合、その化合物はα２Ｃ受容体サブタイプの活性アゴニストであると定義される。α２Ｃ受容体における化合物の効力が≧３０％Ｅｍａｘ（ＧＴＰγＳアッセイ）であり、α２Ａ受容体におけるその効力が≧３０％Ｅｍａｘ（ＧＴＰγＳアッセイ）である場合、その化合物は、α２Ａ受容体サブタイプよりもα２Ｃ受容体サブタイプの機能的に選択的なアゴニストである。
【０４６６】
以下の化合物は、上で定義された定義に基づき、α２Ｃ受容体サブタイプの活性なまたは機能的に選択的なアゴニストであると評価された。１、３、３Ｄ、３Ｅ、５、６、６Ｅ、７、８、９Ｅ、９Ｇ、９Ｉ、９Ｋ、９Ｌ、９Ｍ、９Ｎ、９Ｐ、９Ｑ、９Ｒ、９Ｓ、１２、１３、１４、１４Ｂ、１５、１９、１９Ｄ、２０、２１、２２、２４、２４Ｄ、２５Ｂ、２６、２６Ａ、２６Ｂ、２７Ｅ、２８、２８Ｄ、２９、３０、３７、３８、４６、５１、５３、５４、５５、５７、５８、１１４、１１７、１２４、１２５、１２９、１３０、１３２、１３４、１３５、１３７、１３９、１４２、１４４、１４５、１４８、１５１、１５２、１５８、１５９、１６０、１６２、１６３、１６４、１６５、１６７、１６８、１６９、１７１、１７８、１８１、２１８、２２３、２３１、２３２、２３５、２３６、２３８、２３９、２４０、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９および２５０。
【０４６７】
本発明を上で示した具体的な実施形態に関連して記載したが、当業者にはその多くの代替形態、修正および他の変形形態が明らかとなる。そのような代替形態、修正および変形形態の全ては、本発明の精神および範囲内に入るものとする。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式
【化１】
によって表される化合物、または該化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物
［式中、Ａは、１〜３個のヘテロ原子を含む５員の複素環であり、少なくとも１つのＲ５で置換されており、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−または−Ｎ（Ｒ６）−であり、
Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３およびＪ４は、独立して、−Ｎ−、−Ｎ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｒ２）−であり、但し、Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３およびＪ４の０〜３個は−Ｎ−であり、
Ｒ２は、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｑＹＲ７、−（ＣＨ２）ｑＮＲ７ＹＲ７’、−（ＣＨ２）ｑＯＹＲ７、−（ＣＨ２）ｑＯＮ＝ＣＲ７Ｒ７’、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ７）（ＯＲ７’）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ７Ｒ７’）２、−Ｐ（＝Ｏ）Ｒ８２、ならびに、少なくとも１つのＲ５により任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクリル基からなる群から独立して選択され、
Ｙは、結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝ＮＲ７）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）−、−Ｃ（＝ＮＲ７）ＮＲ７−、−Ｃ（＝ＮＲ７）ＮＲ７Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＳＯ２ＮＲ７−および−Ｃ（Ｓ）ＮＲ７−からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈおよび（＝Ｏ）、ならびに、少なくとも１つのＲ５により任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群から独立して選択され、但し、ｎが３または４の場合、Ｒ３基の２個以下が（＝Ｏ）であることができ、
Ｒ４は、ＨおよびＣＮ、ならびに、少なくとも１つのＲ５により任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群から独立して選択され、
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ７’、−ＳＲ７、ならびに、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ７’および−ＳＲ７置換基のうちの少なくとも１つにより任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群から独立して選択され、
Ｒ６は、Ｈ、ならびに、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ７’および−ＳＲ７置換基のうちの少なくとも１つにより任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基、ならびに−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ７’、−ＳＯ２Ｒ８および−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７’からなる群から独立して選択され、
Ｒ７は、Ｈ、ならびに、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＳＲ１１置換基のうちの少なくとも１つにより任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から独立して選択され、
Ｒ７’は、Ｈ、ならびに、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＳＲ１１置換基のうちの少なくとも１つにより任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から独立して選択されるか、あるいは
Ｒ７およびＲ７’は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｎ原子に加えて、Ｏ、Ｎ、−Ｎ（Ｒ９）−およびＳからなる群から選択される１つまたは２つの追加のヘテロ原子を有する３〜８員のヘテロシクリル、ヘテロシクレニルまたはヘテロアリール環を形成し、前記環は、１〜５個の独立して選択されるＲ５部分によって任意選択で置換されており、
Ｒ８は、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＳＲ１１置換基のうちの少なくとも１つにより任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から独立して選択され、
Ｒ９は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０および−Ｓ（Ｏ）ｐ−ＯＲ１０、ならびに、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＳＲ１１置換基のうちの少なくとも１つにより任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から独立して選択され、そして
Ｒ１０は、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＳＲ１１置換基のうちの少なくとも１つにより任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から選択され、
Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立して選択される部分であり、
ｍは１〜５であり、
ｎは１〜３であり、
ｐは０〜２であり、
ｑは０〜６であり、そして
ｗは０〜４であり、
但し、
（ａ） Ｊ１〜Ｊ４がそれぞれ−Ｃ（Ｈ）−であり、ｎが１であり、ｍが１であり、Ｒ４がＨであり、Ａが３Ｈ−イミダゾール−４−イルであり、Ｘが−Ｎ（Ｒ６）−である場合、Ｒ６は−Ｃ（＝Ｏ）−ナフチルではなく、
（ｂ） Ｊ１〜Ｊ４がそれぞれ−Ｃ（Ｈ）−であり、ｎが１であり、ｍが１であり、Ｒ４がＨであり、Ａが１Ｈ−イミダゾール−４−イルであり、Ｘが−Ｎ（Ｒ６）−である場合、Ｒ６は−Ｓ（Ｏ２）−ナフチルではなく、そして
（ｃ） Ｊ１、Ｊ２およびＪ４がそれぞれ−Ｃ（Ｈ）−であり、Ｊ３が−Ｃ（Ｂｒ）−であり、ｎが２であり、ｍが１であり、Ｒ３が３−ベンジルであり、Ｒ４がＨであり、Ａが１Ｈ−イミダゾール−４−イルであり、Ｘが−Ｎ（Ｒ６）−である場合、Ｒ６は−Ｃ（Ｏ２）ベンジルではない］。
【請求項２】
Ｊ１〜Ｊ４がそれぞれ−Ｃ（Ｒ２）−であり、
Ａが、１〜３個のヘテロ原子を含む５員の複素環であり、少なくとも１つのＲ５で置換されており、
Ｘが、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−または−Ｎ（Ｒ６）−であり、
Ｒ２が、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｑＹＲ７、−（ＣＨ２）ｑＮＲ７ＹＲ７’、−（ＣＨ２）ｑＯＹＲ７、−（ＣＨ２）ｑＯＮ＝ＣＲ７Ｒ７’、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ７）（ＯＲ７’）、−Ｐ（＝Ｏ）Ｎ（ＮＲ７Ｒ７’）２、−Ｐ（＝Ｏ）Ｒ７Ｒ７’、ならびに、少なくとも１つのＲ５により任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクリル基からなる群から独立して選択され、
Ｙが、結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝ＮＲ７）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）−、−Ｃ（＝ＮＲ７）ＮＲ７−、−Ｃ（＝ＮＲ７）ＮＲ７Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＳＯ２ＮＲ７−および−Ｃ（Ｓ）ＮＲ７−からなる群から選択され、
Ｒ３が、Ｈ、ならびに、少なくとも１つのＲ５により任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群から独立して選択され、
Ｒ４が、Ｈ、ならびに、少なくとも１つのＲ５により任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群から独立して選択され、
Ｒ５が、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ７’、−ＳＲ７、ならびに、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ７’および−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７置換基のうちの少なくとも１つにより任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群から独立して選択され、
Ｒ６が、Ｈ、ならびに、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ７’および−ＳＲ７置換基のうちの少なくとも１つにより任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基、ならびに−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ７’、−ＳＯ２Ｒ７および−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７’からなる群から独立して選択され、
Ｒ７が、Ｈ、ならびに、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＳＲ１１置換基のうちの少なくとも１つにより任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から独立して選択され、
Ｒ７’が、Ｈ、ならびに、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＳＲ１１置換基のうちの少なくとも１つにより任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から独立して選択されるか、あるいは
Ｒ７およびＲ７’が、窒素原子と一緒になって、Ｎ原子に加えて、Ｏ、Ｎ、−Ｎ（Ｒ９）−およびＳからなる群から選択される１つまたは２つの追加のヘテロ原子を有する３〜８員のヘテロシクリル、ヘテロシクレニルまたはヘテロアリール環を形成し、該環は、１〜５個の独立して選択されるＲ５部分によって任意選択で置換されており、
Ｒ８が、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＳＲ１１置換基のうちの少なくとも１つにより任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から独立して選択され、
Ｒ９が、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０および−Ｓ（Ｏ）ｐ−ＯＲ１０、ならびに、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＳＲ１１置換基のうちの少なくとも１つにより任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から独立して選択され、そして
Ｒ１０が、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＳＲ１１置換基のうちの少なくとも１つにより任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から選択され、
Ｒ１１が、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立して選択される部分であり、
ｍが１または２であり、
ｎが１または２であり、
ｐが０〜２であり、
ｑが０〜３であり、そして
ｗが０〜４である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａがイミダゾリルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが−Ｏ−である、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが−Ｎ（Ｒ６）−である、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
構造式
【化２】
によって表される化合物、または前記化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物
［式中、Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−または−Ｎ（Ｒ６）−であり、
Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３およびＪ４は、独立して、−Ｎ−または−Ｃ（Ｒ２）−であり、但し、Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３およびＪ４の０〜３個は−Ｎ−であり、
Ｒ２は、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｑＹＲ７、−（ＣＨ２）ｑＮＲ７ＹＲ７’、−（ＣＨ２）ｑＯＹＲ７、−（ＣＨ２）ｑＯＮ＝ＣＲ７Ｒ７’、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ７）（ＯＲ７’）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ７Ｒ７’）２、−Ｐ（＝Ｏ）Ｒ８２、ならびに、少なくとも１つのＲ５により任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクリル基からなる群から独立して選択され、
Ｙは、結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝ＮＲ７）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）−、−Ｃ（＝ＮＲ７）ＮＲ７−、−Ｃ（＝ＮＲ７）ＮＲ７Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＳＯ２ＮＲ７−および−Ｃ（Ｓ）ＮＲ７−からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、ならびに、少なくとも１つのＲ５により任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群から独立して選択され、
Ｒ４は、Ｈ、ならびに、少なくとも１つのＲ５により任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群から独立して選択され、
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ７’、−ＳＲ７、ならびに、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ７’および−ＳＲ７置換基のうちの少なくとも１つにより任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群から独立して選択され、
Ｒ６は、Ｈ、ならびに、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ７’および−ＳＲ７置換基のうちの少なくとも１つにより任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基、ならびに−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ７’、−ＳＯ２Ｒ７および−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７’からなる群から独立して選択され、
Ｒ７は、Ｈ、ならびに、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＳＲ１１置換基のうちの少なくとも１つにより任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から独立して選択され、
Ｒ７’は、Ｈ、ならびに、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＳＲ１１置換基のうちの少なくとも１つにより任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から独立して選択されるか、あるいは、
Ｒ７およびＲ７’は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｎ原子に加えて、Ｏ、Ｎ、−Ｎ（Ｒ９）−およびＳからなる群から選択される１つまたは２つの追加のヘテロ原子を有する３〜８員のヘテロシクリル、ヘテロシクレニルまたはヘテロアリール環を形成し、前記環は、１〜５個の独立して選択されるＲ５部分によって任意選択で置換されており、
Ｒ８は、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＳＲ１１置換基のうちの少なくとも１つにより任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から独立して選択され、
Ｒ９は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０および−Ｓ（Ｏ）ｐ−ＯＲ１０、ならびに、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＳＲ１１置換基のうちの少なくとも１つにより任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から独立して選択され、そして
Ｒ１０は、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＳＲ１１置換基のうちの少なくとも１つにより任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から選択され、
Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立して選択される部分であり、
ｍは、１〜５であり、
ｎは、１〜３であり、
ｐは、０〜２であり、
ｑは、０〜６であり、
ｚは、０〜３であり、そして
ｗは、０〜４であり、
但し、
（ａ） Ｊ１〜Ｊ４がそれぞれ−Ｃ（Ｈ）−であり、ｎが１であり、ｍが１であり、Ｒ４がＨであり、Ａが３Ｈ−イミダゾール−４−イルであり、Ｘが−Ｎ（Ｒ６）−である場合、Ｒ６は−Ｃ（＝Ｏ）−ナフチルではなく、
（ｂ） Ｊ１〜Ｊ４がそれぞれ−Ｃ（Ｈ）−であり、ｎが１であり、ｍが１であり、Ｒ４がＨであり、Ａが１Ｈ−イミダゾール−４−イルであり、Ｘが−Ｎ（Ｒ６）−である場合、Ｒ６は−Ｓ（Ｏ２）−ナフチルではなく、そして
（ｃ） Ｊ１、Ｊ２およびＪ４がそれぞれ−Ｃ（Ｈ）−であり、Ｊ３が−Ｃ（Ｂｒ）−であり、ｎが２であり、ｍが１であり、Ｒ３が３−ベンジルであり、Ｒ４がＨであり、Ｘが−Ｎ（Ｒ６）−である場合、Ｒ６は−Ｃ（Ｏ２）ベンジルではない］。
【請求項７】
構造式
【化３】
によって表される化合物、または該化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物
［式中、Ｒ１は、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲ７−（ＣＨ２）ｑＹＲ７、−（ＣＨ２）ｑＮＲ７ＹＲ７’、−（ＣＨ２）ｑＯＹＲ７、−（ＣＨ２）ｑＯＮ＝ＣＲ７Ｒ７’、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ７）（ＯＲ７’）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ７Ｒ７’）２、−Ｐ（＝Ｏ）Ｒ８２、ならびに、少なくとも１つのＲ５により任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群から選択され、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−または−Ｎ（Ｒ６）−であり、
Ｙは、結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝ＮＲ７）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）−、−Ｃ（＝ＮＲ７）ＮＲ７−、−Ｃ（＝ＮＲ７）ＮＲ７Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＳＯ２ＮＲ７−および−Ｃ（Ｓ）ＮＲ７−からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、ならびに、少なくとも１つのＲ５により任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群から独立して選択され、
Ｒ４は、Ｈ、ならびに、少なくとも１つのＲ５により任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群から独立して選択され、
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ７’、−ＳＲ７、ならびに、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ７’および−ＳＲ７置換基のうちの少なくとも１つにより任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群から独立して選択され、
Ｒ６は、Ｈ、ならびに、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ７）２および−ＳＲ７置換基のうちの少なくとも１つにより任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基、ならびに−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ７’、−ＳＯ２Ｒ７および−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７’からなる群から独立して選択され、
Ｒ７は、Ｈ、ならびに、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＳＲ１１置換基のうちの少なくとも１つにより任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から独立して選択され、
Ｒ７’は、Ｈ、ならびに、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＳＲ１１置換基のうちの少なくとも１つにより任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から独立して選択されるか、あるいは、
Ｒ７およびＲ７’は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｎ原子に加えて、Ｏ、Ｎ、−Ｎ（Ｒ９）−およびＳからなる群から選択される１つまたは２つの追加のヘテロ原子を有する３〜８員のヘテロシクリル、ヘテロシクレニルまたはヘテロアリール環を形成し、該環は、１〜５個の独立して選択されるＲ５部分によって任意選択で置換されており、
Ｒ８は、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＳＲ１１置換基のうちの少なくとも１つにより任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から独立して選択され、
Ｒ９は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０および−Ｓ（Ｏ）ｐ−ＯＲ１０、ならびに、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＳＲ１１置換基のうちの少なくとも１つにより任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から独立して選択され、そして
Ｒ１０は、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＳＲ１１置換基のうちの少なくとも１つにより任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から選択され、
Ｒ１１は、Ｈ、−ＣＮ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立して選択される部分であり、
ｍは、１〜５であり、
ｎは、１〜３であり、
ｐは、０〜２であり、
ｑは、０〜６であり、
ｚは、０〜３であり、そして
ｗは、０〜４であり、
但し、
（ａ） ｎが１であり、ｍが１であり、Ｒ４がＨであり、Ｘが−Ｎ（Ｒ６）−である場合、Ｒ６は−Ｃ（＝Ｏ）−ナフチルではなく、そして
（ｂ） ｎが１であり、ｍが１であり、Ｒ４がＨであり、Ｘが−Ｎ（Ｒ６）−である場合、Ｒ６は−Ｓ（Ｏ２）−ナフチルではなく、
（ｃ） Ｒ１がＢｒであり、ｎが２であり、ｍが１であり、Ｒ３が３−ベンジルであり、Ｒ４がＨであり、Ａが１Ｈ−イミダゾール−４−イルであり、Ｘが−Ｎ（Ｒ６）−である場合、Ｒ６は−Ｃ（Ｏ２）ベンジルではない］。
【請求項８】
Ｘが−Ｏ−であり、ｎが１であり、ｍが１であり、Ｒ４がＨである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘが−Ｎ（Ｒ６）−であり、ｎが１であり、ｍが１であり、Ｒ４がＨである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
構造式
【化４】
式Ｖ
によって表される化合物、または該化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物
［式中、Ｒ１は、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲ７−（ＣＨ２）ｑＹＲ７、−（ＣＨ２）ｑＮＲ７ＹＲ７’、−（ＣＨ２）ｑＯＹＲ７、−（ＣＨ２）ｑＯＮ＝ＣＲ７Ｒ７’、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ７）（ＯＲ７’）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ７Ｒ７’）２、−Ｐ（＝Ｏ）Ｒ８２、ならびに、少なくとも１つのＲ５により任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群から選択され、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−または−Ｎ（Ｒ６）−であり、
Ｊ１、Ｊ２およびＪ４は、独立して、−Ｎ−または−Ｃ（Ｒ２）−であり、但し、Ｊ１、Ｊ２およびＪ４の０〜３個は−Ｎ−であり、
Ｒ２は、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｑＹＲ７、−（ＣＨ２）ｑＮＲ７ＹＲ７’、−（ＣＨ２）ｑＯＹＲ７、−（ＣＨ２）ｑＯＮ＝ＣＲ７Ｒ７’、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ７）（ＯＲ７’）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ７Ｒ７’）２、−Ｐ（＝Ｏ）Ｒ８２、ならびに、少なくとも１つのＲ５により任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクリル基からなる群から独立して選択され、
Ｙは、結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝ＮＲ７）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）−、−Ｃ（＝ＮＲ７）ＮＲ７−、−Ｃ（＝ＮＲ７）ＮＲ７Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＳＯ２ＮＲ７−および−Ｃ（Ｓ）ＮＲ７−からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、ならびに、少なくとも１つのＲ５により任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群から独立して選択され、
Ｒ４は、Ｈ、ならびに、少なくとも１つのＲ５により任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群から独立して選択され、
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ７’、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、ならびに、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ７’および−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７置換基のうちの少なくとも１つにより任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群から独立して選択され、
Ｒ６は、Ｈ、ならびに、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ７’および−ＳＲ７置換基のうちの少なくとも１つにより任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基、ならびに−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ７’、−ＳＯ２Ｒ７および−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７’からなる群から独立して選択され、
Ｒ７は、Ｈ、ならびに、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＳＲ１１置換基のうちの少なくとも１つにより任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から独立して選択され、
Ｒ７’は、Ｈ、ならびに、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＳＲ１１置換基のうちの少なくとも１つにより任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から独立して選択され、
Ｒ７およびＲ７’は、窒素原子と一緒になって、Ｎ原子に加えて、Ｏ、Ｎ、−Ｎ（Ｒ９）−およびＳからなる群から選択される１つまたは２つの追加のヘテロ原子を有する３〜８員のヘテロシクリル、ヘテロシクレニルまたはヘテロアリール環を形成し、前記環は、１〜５個の独立して選択されるＲ５部分によって任意選択で置換されており、
Ｒ８は、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＳＲ１１置換基のうちの少なくとも１つにより任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から独立して選択され、
Ｒ９は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０および−Ｓ（Ｏ）ｐ−ＯＲ１０、ならびに、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＳＲ１１置換基のうちの少なくとも１つにより任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から独立して選択され、そして
Ｒ１０は、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＳＲ１１置換基のうちの少なくとも１つにより任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から選択され、
Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立して選択される部分であり、
ｍは、１〜５であり、
ｎは、１〜３であり、
ｐは、０〜２であり、
ｑは、０〜６であり、
ｚは、０〜３であり、そして
ｗは、０〜４であり、
但し、
（ａ） Ｊ１、Ｊ２およびＪ４がそれぞれ−Ｃ（Ｈ）−であり、Ｒ１がＨであり、ｎが１であり、ｍが１であり、Ｒ４がＨであり、Ｘが−Ｎ（Ｒ６）−である場合、Ｒ６は−Ｃ（＝Ｏ）−ナフチルではなく、
（ｂ） Ｊ１、Ｊ２およびＪ４がそれぞれ−Ｃ（Ｈ）−であり、Ｒ１がＨであり、ｎが１であり、ｍが１であり、Ｒ４がＨであり、Ｘが−Ｎ（Ｒ６）−である場合、Ｒ６は−Ｓ（Ｏ２）−ナフチルではなく、そして
（ｃ） Ｊ１、Ｊ２およびＪ４がそれぞれ−Ｃ（Ｈ）−であり、Ｒ１がＢｒであり、ｎが２であり、ｍが１であり、Ｒ３が３−ベンジルであり、Ｒ４がＨであり、Ｘが−Ｎ（Ｒ６）−である場合、Ｒ６は−Ｃ（Ｏ２）ベンジルではない］。
【請求項１１】
Ｘが−Ｏ−であり、ｎが１であり、ｍが１であり、Ｒ４がＨである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘが−Ｎ（Ｒ６）−であり、ｎが１であり、ｍが１であり、Ｒ４がＨである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が−（ＣＨ２）ｑＹＲ７、−（ＣＨ２）ｑＮＲ７ＹＲ７’、−（ＣＨ２）ｑＯＹＲ７および−（ＣＨ２）ｑＯＮ＝ＣＲ７Ｒ７’からなる群から選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１４】
【化５】
【化６】
【化７】
【化８】
【化９】
からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１５】
少なくとも１つの請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含む医薬組成物。
【請求項１６】
少なくとも１つの請求項１４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含む医薬組成物。
【請求項１７】
１つまたは１つより多い追加の治療剤をさらに含む、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
１つまたは１つより多い追加の治療剤をさらに含む、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記追加の治療剤が、抗炎症性ステロイド、ＰＤＥ−４阻害剤、抗ムスカリン剤、クロモリンナトリウム、Ｈ１受容体アンタゴニスト、５−ＨＴ１アゴニスト、ＮＳＡＩＤ、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体アゴニスト、β−遮断薬、β−アゴニスト、ロイコトリエンアンタゴニスト、利尿薬、アルドステロンアンタゴニスト、イオンチャネル型剤、ナトリウム利尿ペプチド、疼痛管理薬、抗不安薬、抗片頭痛薬、ならびに心臓病、精神病性障害および緑内障を治療するために適する治療剤からなる群から選択される、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記追加の治療剤が、ステロイド、ＰＤＥ−４阻害剤、抗ムスカリン剤、クロモリンナトリウム、Ｈ１受容体アンタゴニスト、５−ＨＴ１アゴニスト、ＮＳＡＩＤ、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体アゴニスト、β−遮断薬、β−アゴニスト、ロイコトリエンアンタゴニスト、利尿薬、アルドステロンアンタゴニスト、イオンチャネル型剤、ナトリウム利尿ペプチド、疼痛管理薬、抗不安薬、抗片頭痛薬、ならびに心臓病、精神病性障害および緑内障を治療するために適する治療剤からなる群から選択される、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
α２Ｃアドレナリン受容体を選択的に刺激するための方法を必要とする細胞において、α２Ｃアドレナリン受容体を選択的に刺激するための方法であって、該細胞を少なくとも１つの式Ｉ
【化１０】
の化合物、または該化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量と接触させることを含み、式中、
Ａは、１〜３個のヘテロ原子を含む５員の複素環であり、少なくとも１つのＲ５で置換されており、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−または−Ｎ（Ｒ６）−であり、
Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３およびＪ４は、独立して、−Ｎ−、−Ｎ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｒ２）−であり、但し、Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３およびＪ４の０〜３個は−Ｎ−であり、
Ｒ２は、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｑＹＲ７、−（ＣＨ２）ｑＮＲ７ＹＲ７’、−（ＣＨ２）ｑＯＹＲ７、−（ＣＨ２）ｑＯＮ＝ＣＲ７Ｒ７’、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ７）（ＯＲ７’）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ７Ｒ７’）２、−Ｐ（＝Ｏ）Ｒ８２、ならびに、少なくとも１つのＲ５により任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクリル基からなる群から独立して選択され、
Ｙは、結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝ＮＲ７）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）−、−Ｃ（＝ＮＲ７）ＮＲ７−、−Ｃ（＝ＮＲ７）ＮＲ７Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＳＯ２ＮＲ７−および−Ｃ（Ｓ）ＮＲ７−からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈおよび（＝Ｏ）、ならびに、少なくとも１つのＲ５により任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群から独立して選択され、但し、ｎが３または４の場合、Ｒ３基の２個以下が（＝Ｏ）であることができ、
Ｒ４は、Ｈ、ならびに、少なくとも１つのＲ５により任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群から独立して選択され、
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ７’、−ＳＲ７、ならびに、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ７’および−ＳＲ７置換基のうちの少なくとも１つにより任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群から独立して選択され、
Ｒ６は、Ｈ、ならびに、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ７’および−ＳＲ７置換基のうちの少なくとも１つにより任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基、ならびに−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ７’、−ＳＯ２Ｒ７および−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７’からなる群から独立して選択され、
Ｒ７は、Ｈ、ならびに、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＳＲ１１置換基のうちの少なくとも１つにより任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から独立して選択され、
Ｒ７’は、Ｈ、ならびに、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＳＲ１１置換基のうちの少なくとも１つにより任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から独立して選択されるか、あるいは、
Ｒ７およびＲ７’は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｎ原子に加えて、Ｏ、Ｎ、−Ｎ（Ｒ９）−およびＳからなる群から選択される１つまたは２つの追加のヘテロ原子を有する３〜８員のヘテロシクリル、ヘテロシクレニルまたはヘテロアリール環を形成し、前記環は、１〜５個の独立して選択されるＲ５部分によって任意選択で置換されており、
Ｒ８は、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＳＲ１１置換基のうちの少なくとも１つにより任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から独立して選択され、
Ｒ９は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０および−Ｓ（Ｏ）ｐ−ＯＲ１０、ならびに、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＳＲ１１置換基のうちの少なくとも１つにより任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から独立して選択され、そして
Ｒ１０は、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＳＲ１１置換基のうちの少なくとも１つにより任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から選択され、
Ｒ１１は、Ｈ、−ＣＮ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立して選択される部分であり、
ｍは、１〜５であり、
ｎは、１〜３であり、
ｐは、０〜２であり、
ｑは、０〜６であり、そして
ｗは、０〜４である
方法。
【請求項２２】
α２Ｃアドレナリン受容体と関連する１つまたは１つより多い状態を治療するための方法であって、そのような治療が必要な哺乳動物に少なくとも１つの式Ｉ
【化１１】
の化合物、または該化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含み、式中、
Ａは、１〜３個のヘテロ原子を含む５員の複素環であり、少なくとも１つのＲ５で置換されており、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−または−Ｎ（Ｒ６）−であり、
Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３およびＪ４は、独立して、−Ｎ−、−Ｎ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｒ２）−であり、但し、Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３およびＪ４の０〜３個は−Ｎ−であり、
Ｒ２は、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｑＹＲ７、−（ＣＨ２）ｑＮＲ７ＹＲ７’、−（ＣＨ２）ｑＯＹＲ７、−（ＣＨ２）ｑＯＮ＝ＣＲ７Ｒ７’、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ７）（ＯＲ７’）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ７Ｒ７’）２、−Ｐ（＝Ｏ）Ｒ８２、ならびに、少なくとも１つのＲ５により任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクリル基からなる群から独立して選択され、
Ｙは、結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝ＮＲ７）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）−、−Ｃ（＝ＮＲ７）ＮＲ７−、−Ｃ（＝ＮＲ７）ＮＲ７Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＳＯ２ＮＲ７−および−Ｃ（Ｓ）ＮＲ７−からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈおよび（＝Ｏ）、ならびに、少なくとも１つのＲ５により任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群から独立して選択され、但し、ｎが３または４の場合、Ｒ３基の２個以下が（＝Ｏ）であることができ、
Ｒ４は、Ｈ、ならびに、少なくとも１つのＲ５により任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群から独立して選択され、
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ７’、−ＳＲ７、ならびに、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ７’および−ＳＲ７置換基のうちの少なくとも１つにより任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群から独立して選択され、
Ｒ６は、Ｈ、ならびに、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ７’および−ＳＲ７置換基の少なくとも１つにより任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基、ならびに−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ７’、−ＳＯ２Ｒ７および−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７’からなる群から独立して選択され、
Ｒ７は、Ｈ、ならびに、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＳＲ１１置換基のうちの少なくとも１つにより任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から独立して選択され、
Ｒ７’は、Ｈ、ならびに、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＳＲ１１置換基のうちの少なくとも１つにより任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から独立して選択されるか、あるいは、
Ｒ７およびＲ７’は、窒素原子と一緒になって、Ｎ原子に加えて、Ｏ、Ｎ、−Ｎ（Ｒ９）−およびＳからなる群から選択される１つまたは２つの追加のヘテロ原子を有する３〜８員のヘテロシクリル、ヘテロシクレニルまたはヘテロアリール環を形成し、前記環は、１〜５個の独立して選択されるＲ５部分によって任意選択で置換されており、
Ｒ８は、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＳＲ１１置換基のうちの少なくとも１つにより任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から独立して選択され、
Ｒ９は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０および−Ｓ（Ｏ）ｐ−ＯＲ１０、ならびに、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＳＲ１１置換基のうちの少なくとも１つにより任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から独立して選択され、そして
Ｒ１０は、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＳＲ１１置換基のうちの少なくとも１つにより任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から選択され、
Ｒ１１は、Ｈ、−ＣＮ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立して選択される部分であり、
ｍは、１〜５であり、
ｎは、１〜３であり、
ｐは、０〜２であり、
ｑは、０〜６であり、そして
ｗは、０〜４である
方法。
【請求項２３】
Ｊ１〜Ｊ４がそれぞれ−Ｃ（Ｒ２）−であり、ｎが１であり、Ａがイミダゾリルであり、Ｘが−Ｏ−である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
Ｊ１〜Ｊ４がそれぞれ−Ｃ（Ｈ）−であり、ｎが１であり、Ａがイミダゾリルであり、Ｘが−Ｏ−である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
Ｊ１〜Ｊ４がそれぞれ−Ｃ（Ｒ２）−であり、ｎが１であり、Ａがイミダゾリルであり、Ｘが−Ｎ（Ｒ６）−である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
Ｊ１〜Ｊ４がそれぞれ−Ｃ（Ｒ２）−であり、ｎが１であり、Ａがイミダゾリルであり、Ｘが−Ｓ（Ｏ）ｐ−である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２７】
α２Ｃアドレナリン受容体と関連する１つまたは１つより多い状態を治療するための方法であって、そのような治療が必要な哺乳動物に請求項１４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法。
【請求項２８】
前記状態がアレルギー性鼻炎、うっ血、疼痛、下痢、緑内障、うっ血性心不全、心臓虚血、躁病障害、うつ病、不安、片頭痛、ストレス誘発性尿失禁、虚血からのニューロン損傷、および統合失調症からなる群から選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２９】
前記状態がアレルギー性鼻炎、うっ血、疼痛、下痢、緑内障、うっ血性心不全、心臓虚血、躁病障害、うつ病、不安、および統合失調症からなる群から選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項３０】
前記状態がうっ血である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
前記状態がうっ血である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
前記うっ血が通年性アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎、非アレルギー性鼻炎、血管運動神経性鼻炎、薬物性鼻炎、副鼻腔炎、急性副鼻腔炎または慢性副鼻腔炎と関連する、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
前記うっ血がポリープに起因するかまたはウイルス誘導性である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３４】
前記うっ血が通年性アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎、非アレルギー性鼻炎、血管運動神経性鼻炎、薬物性鼻炎、副鼻腔炎、急性副鼻腔炎または慢性副鼻腔炎と関連する、請求項３１に記載の方法。
【請求項３５】
前記うっ血がポリープに起因するかまたはウイルス誘導性である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３６】
前記状態が疼痛である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３７】
前記疼痛が神経障害、炎症、関節炎または糖尿病と関連する、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記状態が疼痛である、請求項２４に記載の方法。
【請求項３９】
前記疼痛が神経障害、炎症、関節炎または糖尿病と関連する、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
単離および精製された形である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４１】
式
【化１２】
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４２】
式
【化１３】
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４３】
式
【化１４】
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４４】
式
【化１５】
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４５】
式
【化１６】
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４６】
アドレナリン作用を有し、α２ｃ受容体の機能的に選択的なアゴニストである少なくとも１つの化合物の有効量を哺乳動物に投与することを含む、それを必要とする哺乳動物におけるうっ血の治療方法。
【請求項４７】
ＧＴＰγＳアッセイで分析した場合、α２ｃ受容体の機能的に選択的なアゴニストが３０％Ｅｍａｘ以上の効力を有する、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
アドレナリン活性を有し、α２ｃ受容体の機能的に選択的なアゴニストである少なくとも１つの化合物の有効用量を哺乳動物に投与することを含み、治療用量では血圧を変化させることのない、それを必要とする哺乳動物におけるうっ血の治療のための方法。
【請求項１】
構造式
【化１】
によって表される化合物、または該化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物
［式中、Ａは、１〜３個のヘテロ原子を含む５員の複素環であり、少なくとも１つのＲ５で置換されており、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−または−Ｎ（Ｒ６）−であり、
Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３およびＪ４は、独立して、−Ｎ−、−Ｎ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｒ２）−であり、但し、Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３およびＪ４の０〜３個は−Ｎ−であり、
Ｒ２は、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｑＹＲ７、−（ＣＨ２）ｑＮＲ７ＹＲ７’、−（ＣＨ２）ｑＯＹＲ７、−（ＣＨ２）ｑＯＮ＝ＣＲ７Ｒ７’、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ７）（ＯＲ７’）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ７Ｒ７’）２、−Ｐ（＝Ｏ）Ｒ８２、ならびに、少なくとも１つのＲ５により任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクリル基からなる群から独立して選択され、
Ｙは、結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝ＮＲ７）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）−、−Ｃ（＝ＮＲ７）ＮＲ７−、−Ｃ（＝ＮＲ７）ＮＲ７Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＳＯ２ＮＲ７−および−Ｃ（Ｓ）ＮＲ７−からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈおよび（＝Ｏ）、ならびに、少なくとも１つのＲ５により任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群から独立して選択され、但し、ｎが３または４の場合、Ｒ３基の２個以下が（＝Ｏ）であることができ、
Ｒ４は、ＨおよびＣＮ、ならびに、少なくとも１つのＲ５により任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群から独立して選択され、
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ７’、−ＳＲ７、ならびに、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ７’および−ＳＲ７置換基のうちの少なくとも１つにより任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群から独立して選択され、
Ｒ６は、Ｈ、ならびに、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ７’および−ＳＲ７置換基のうちの少なくとも１つにより任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基、ならびに−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ７’、−ＳＯ２Ｒ８および−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７’からなる群から独立して選択され、
Ｒ７は、Ｈ、ならびに、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＳＲ１１置換基のうちの少なくとも１つにより任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から独立して選択され、
Ｒ７’は、Ｈ、ならびに、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＳＲ１１置換基のうちの少なくとも１つにより任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から独立して選択されるか、あるいは
Ｒ７およびＲ７’は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｎ原子に加えて、Ｏ、Ｎ、−Ｎ（Ｒ９）−およびＳからなる群から選択される１つまたは２つの追加のヘテロ原子を有する３〜８員のヘテロシクリル、ヘテロシクレニルまたはヘテロアリール環を形成し、前記環は、１〜５個の独立して選択されるＲ５部分によって任意選択で置換されており、
Ｒ８は、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＳＲ１１置換基のうちの少なくとも１つにより任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から独立して選択され、
Ｒ９は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０および−Ｓ（Ｏ）ｐ−ＯＲ１０、ならびに、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＳＲ１１置換基のうちの少なくとも１つにより任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から独立して選択され、そして
Ｒ１０は、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＳＲ１１置換基のうちの少なくとも１つにより任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から選択され、
Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立して選択される部分であり、
ｍは１〜５であり、
ｎは１〜３であり、
ｐは０〜２であり、
ｑは０〜６であり、そして
ｗは０〜４であり、
但し、
（ａ） Ｊ１〜Ｊ４がそれぞれ−Ｃ（Ｈ）−であり、ｎが１であり、ｍが１であり、Ｒ４がＨであり、Ａが３Ｈ−イミダゾール−４−イルであり、Ｘが−Ｎ（Ｒ６）−である場合、Ｒ６は−Ｃ（＝Ｏ）−ナフチルではなく、
（ｂ） Ｊ１〜Ｊ４がそれぞれ−Ｃ（Ｈ）−であり、ｎが１であり、ｍが１であり、Ｒ４がＨであり、Ａが１Ｈ−イミダゾール−４−イルであり、Ｘが−Ｎ（Ｒ６）−である場合、Ｒ６は−Ｓ（Ｏ２）−ナフチルではなく、そして
（ｃ） Ｊ１、Ｊ２およびＪ４がそれぞれ−Ｃ（Ｈ）−であり、Ｊ３が−Ｃ（Ｂｒ）−であり、ｎが２であり、ｍが１であり、Ｒ３が３−ベンジルであり、Ｒ４がＨであり、Ａが１Ｈ−イミダゾール−４−イルであり、Ｘが−Ｎ（Ｒ６）−である場合、Ｒ６は−Ｃ（Ｏ２）ベンジルではない］。
【請求項２】
Ｊ１〜Ｊ４がそれぞれ−Ｃ（Ｒ２）−であり、
Ａが、１〜３個のヘテロ原子を含む５員の複素環であり、少なくとも１つのＲ５で置換されており、
Ｘが、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−または−Ｎ（Ｒ６）−であり、
Ｒ２が、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｑＹＲ７、−（ＣＨ２）ｑＮＲ７ＹＲ７’、−（ＣＨ２）ｑＯＹＲ７、−（ＣＨ２）ｑＯＮ＝ＣＲ７Ｒ７’、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ７）（ＯＲ７’）、−Ｐ（＝Ｏ）Ｎ（ＮＲ７Ｒ７’）２、−Ｐ（＝Ｏ）Ｒ７Ｒ７’、ならびに、少なくとも１つのＲ５により任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクリル基からなる群から独立して選択され、
Ｙが、結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝ＮＲ７）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）−、−Ｃ（＝ＮＲ７）ＮＲ７−、−Ｃ（＝ＮＲ７）ＮＲ７Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＳＯ２ＮＲ７−および−Ｃ（Ｓ）ＮＲ７−からなる群から選択され、
Ｒ３が、Ｈ、ならびに、少なくとも１つのＲ５により任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群から独立して選択され、
Ｒ４が、Ｈ、ならびに、少なくとも１つのＲ５により任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群から独立して選択され、
Ｒ５が、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ７’、−ＳＲ７、ならびに、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ７’および−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７置換基のうちの少なくとも１つにより任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群から独立して選択され、
Ｒ６が、Ｈ、ならびに、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ７’および−ＳＲ７置換基のうちの少なくとも１つにより任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基、ならびに−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ７’、−ＳＯ２Ｒ７および−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７’からなる群から独立して選択され、
Ｒ７が、Ｈ、ならびに、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＳＲ１１置換基のうちの少なくとも１つにより任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から独立して選択され、
Ｒ７’が、Ｈ、ならびに、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＳＲ１１置換基のうちの少なくとも１つにより任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から独立して選択されるか、あるいは
Ｒ７およびＲ７’が、窒素原子と一緒になって、Ｎ原子に加えて、Ｏ、Ｎ、−Ｎ（Ｒ９）−およびＳからなる群から選択される１つまたは２つの追加のヘテロ原子を有する３〜８員のヘテロシクリル、ヘテロシクレニルまたはヘテロアリール環を形成し、該環は、１〜５個の独立して選択されるＲ５部分によって任意選択で置換されており、
Ｒ８が、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＳＲ１１置換基のうちの少なくとも１つにより任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から独立して選択され、
Ｒ９が、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０および−Ｓ（Ｏ）ｐ−ＯＲ１０、ならびに、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＳＲ１１置換基のうちの少なくとも１つにより任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から独立して選択され、そして
Ｒ１０が、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＳＲ１１置換基のうちの少なくとも１つにより任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から選択され、
Ｒ１１が、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立して選択される部分であり、
ｍが１または２であり、
ｎが１または２であり、
ｐが０〜２であり、
ｑが０〜３であり、そして
ｗが０〜４である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａがイミダゾリルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが−Ｏ−である、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが−Ｎ（Ｒ６）−である、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
構造式
【化２】
によって表される化合物、または前記化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物
［式中、Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−または−Ｎ（Ｒ６）−であり、
Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３およびＪ４は、独立して、−Ｎ−または−Ｃ（Ｒ２）−であり、但し、Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３およびＪ４の０〜３個は−Ｎ−であり、
Ｒ２は、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｑＹＲ７、−（ＣＨ２）ｑＮＲ７ＹＲ７’、−（ＣＨ２）ｑＯＹＲ７、−（ＣＨ２）ｑＯＮ＝ＣＲ７Ｒ７’、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ７）（ＯＲ７’）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ７Ｒ７’）２、−Ｐ（＝Ｏ）Ｒ８２、ならびに、少なくとも１つのＲ５により任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクリル基からなる群から独立して選択され、
Ｙは、結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝ＮＲ７）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）−、−Ｃ（＝ＮＲ７）ＮＲ７−、−Ｃ（＝ＮＲ７）ＮＲ７Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＳＯ２ＮＲ７−および−Ｃ（Ｓ）ＮＲ７−からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、ならびに、少なくとも１つのＲ５により任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群から独立して選択され、
Ｒ４は、Ｈ、ならびに、少なくとも１つのＲ５により任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群から独立して選択され、
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ７’、−ＳＲ７、ならびに、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ７’および−ＳＲ７置換基のうちの少なくとも１つにより任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群から独立して選択され、
Ｒ６は、Ｈ、ならびに、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ７’および−ＳＲ７置換基のうちの少なくとも１つにより任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基、ならびに−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ７’、−ＳＯ２Ｒ７および−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７’からなる群から独立して選択され、
Ｒ７は、Ｈ、ならびに、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＳＲ１１置換基のうちの少なくとも１つにより任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から独立して選択され、
Ｒ７’は、Ｈ、ならびに、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＳＲ１１置換基のうちの少なくとも１つにより任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から独立して選択されるか、あるいは、
Ｒ７およびＲ７’は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｎ原子に加えて、Ｏ、Ｎ、−Ｎ（Ｒ９）−およびＳからなる群から選択される１つまたは２つの追加のヘテロ原子を有する３〜８員のヘテロシクリル、ヘテロシクレニルまたはヘテロアリール環を形成し、前記環は、１〜５個の独立して選択されるＲ５部分によって任意選択で置換されており、
Ｒ８は、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＳＲ１１置換基のうちの少なくとも１つにより任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から独立して選択され、
Ｒ９は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０および−Ｓ（Ｏ）ｐ−ＯＲ１０、ならびに、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＳＲ１１置換基のうちの少なくとも１つにより任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から独立して選択され、そして
Ｒ１０は、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＳＲ１１置換基のうちの少なくとも１つにより任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から選択され、
Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立して選択される部分であり、
ｍは、１〜５であり、
ｎは、１〜３であり、
ｐは、０〜２であり、
ｑは、０〜６であり、
ｚは、０〜３であり、そして
ｗは、０〜４であり、
但し、
（ａ） Ｊ１〜Ｊ４がそれぞれ−Ｃ（Ｈ）−であり、ｎが１であり、ｍが１であり、Ｒ４がＨであり、Ａが３Ｈ−イミダゾール−４−イルであり、Ｘが−Ｎ（Ｒ６）−である場合、Ｒ６は−Ｃ（＝Ｏ）−ナフチルではなく、
（ｂ） Ｊ１〜Ｊ４がそれぞれ−Ｃ（Ｈ）−であり、ｎが１であり、ｍが１であり、Ｒ４がＨであり、Ａが１Ｈ−イミダゾール−４−イルであり、Ｘが−Ｎ（Ｒ６）−である場合、Ｒ６は−Ｓ（Ｏ２）−ナフチルではなく、そして
（ｃ） Ｊ１、Ｊ２およびＪ４がそれぞれ−Ｃ（Ｈ）−であり、Ｊ３が−Ｃ（Ｂｒ）−であり、ｎが２であり、ｍが１であり、Ｒ３が３−ベンジルであり、Ｒ４がＨであり、Ｘが−Ｎ（Ｒ６）−である場合、Ｒ６は−Ｃ（Ｏ２）ベンジルではない］。
【請求項７】
構造式
【化３】
によって表される化合物、または該化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物
［式中、Ｒ１は、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲ７−（ＣＨ２）ｑＹＲ７、−（ＣＨ２）ｑＮＲ７ＹＲ７’、−（ＣＨ２）ｑＯＹＲ７、−（ＣＨ２）ｑＯＮ＝ＣＲ７Ｒ７’、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ７）（ＯＲ７’）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ７Ｒ７’）２、−Ｐ（＝Ｏ）Ｒ８２、ならびに、少なくとも１つのＲ５により任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群から選択され、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−または−Ｎ（Ｒ６）−であり、
Ｙは、結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝ＮＲ７）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）−、−Ｃ（＝ＮＲ７）ＮＲ７−、−Ｃ（＝ＮＲ７）ＮＲ７Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＳＯ２ＮＲ７−および−Ｃ（Ｓ）ＮＲ７−からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、ならびに、少なくとも１つのＲ５により任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群から独立して選択され、
Ｒ４は、Ｈ、ならびに、少なくとも１つのＲ５により任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群から独立して選択され、
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ７’、−ＳＲ７、ならびに、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ７’および−ＳＲ７置換基のうちの少なくとも１つにより任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群から独立して選択され、
Ｒ６は、Ｈ、ならびに、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ７）２および−ＳＲ７置換基のうちの少なくとも１つにより任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基、ならびに−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ７’、−ＳＯ２Ｒ７および−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７’からなる群から独立して選択され、
Ｒ７は、Ｈ、ならびに、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＳＲ１１置換基のうちの少なくとも１つにより任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から独立して選択され、
Ｒ７’は、Ｈ、ならびに、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＳＲ１１置換基のうちの少なくとも１つにより任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から独立して選択されるか、あるいは、
Ｒ７およびＲ７’は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｎ原子に加えて、Ｏ、Ｎ、−Ｎ（Ｒ９）−およびＳからなる群から選択される１つまたは２つの追加のヘテロ原子を有する３〜８員のヘテロシクリル、ヘテロシクレニルまたはヘテロアリール環を形成し、該環は、１〜５個の独立して選択されるＲ５部分によって任意選択で置換されており、
Ｒ８は、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＳＲ１１置換基のうちの少なくとも１つにより任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から独立して選択され、
Ｒ９は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０および−Ｓ（Ｏ）ｐ−ＯＲ１０、ならびに、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＳＲ１１置換基のうちの少なくとも１つにより任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から独立して選択され、そして
Ｒ１０は、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＳＲ１１置換基のうちの少なくとも１つにより任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から選択され、
Ｒ１１は、Ｈ、−ＣＮ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立して選択される部分であり、
ｍは、１〜５であり、
ｎは、１〜３であり、
ｐは、０〜２であり、
ｑは、０〜６であり、
ｚは、０〜３であり、そして
ｗは、０〜４であり、
但し、
（ａ） ｎが１であり、ｍが１であり、Ｒ４がＨであり、Ｘが−Ｎ（Ｒ６）−である場合、Ｒ６は−Ｃ（＝Ｏ）−ナフチルではなく、そして
（ｂ） ｎが１であり、ｍが１であり、Ｒ４がＨであり、Ｘが−Ｎ（Ｒ６）−である場合、Ｒ６は−Ｓ（Ｏ２）−ナフチルではなく、
（ｃ） Ｒ１がＢｒであり、ｎが２であり、ｍが１であり、Ｒ３が３−ベンジルであり、Ｒ４がＨであり、Ａが１Ｈ−イミダゾール−４−イルであり、Ｘが−Ｎ（Ｒ６）−である場合、Ｒ６は−Ｃ（Ｏ２）ベンジルではない］。
【請求項８】
Ｘが−Ｏ−であり、ｎが１であり、ｍが１であり、Ｒ４がＨである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘが−Ｎ（Ｒ６）−であり、ｎが１であり、ｍが１であり、Ｒ４がＨである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
構造式
【化４】
式Ｖ
によって表される化合物、または該化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物
［式中、Ｒ１は、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲ７−（ＣＨ２）ｑＹＲ７、−（ＣＨ２）ｑＮＲ７ＹＲ７’、−（ＣＨ２）ｑＯＹＲ７、−（ＣＨ２）ｑＯＮ＝ＣＲ７Ｒ７’、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ７）（ＯＲ７’）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ７Ｒ７’）２、−Ｐ（＝Ｏ）Ｒ８２、ならびに、少なくとも１つのＲ５により任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群から選択され、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−または−Ｎ（Ｒ６）−であり、
Ｊ１、Ｊ２およびＪ４は、独立して、−Ｎ−または−Ｃ（Ｒ２）−であり、但し、Ｊ１、Ｊ２およびＪ４の０〜３個は−Ｎ−であり、
Ｒ２は、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｑＹＲ７、−（ＣＨ２）ｑＮＲ７ＹＲ７’、−（ＣＨ２）ｑＯＹＲ７、−（ＣＨ２）ｑＯＮ＝ＣＲ７Ｒ７’、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ７）（ＯＲ７’）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ７Ｒ７’）２、−Ｐ（＝Ｏ）Ｒ８２、ならびに、少なくとも１つのＲ５により任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクリル基からなる群から独立して選択され、
Ｙは、結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝ＮＲ７）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）−、−Ｃ（＝ＮＲ７）ＮＲ７−、−Ｃ（＝ＮＲ７）ＮＲ７Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＳＯ２ＮＲ７−および−Ｃ（Ｓ）ＮＲ７−からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、ならびに、少なくとも１つのＲ５により任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群から独立して選択され、
Ｒ４は、Ｈ、ならびに、少なくとも１つのＲ５により任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群から独立して選択され、
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ７’、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、ならびに、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ７’および−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７置換基のうちの少なくとも１つにより任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群から独立して選択され、
Ｒ６は、Ｈ、ならびに、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ７’および−ＳＲ７置換基のうちの少なくとも１つにより任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基、ならびに−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ７’、−ＳＯ２Ｒ７および−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７’からなる群から独立して選択され、
Ｒ７は、Ｈ、ならびに、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＳＲ１１置換基のうちの少なくとも１つにより任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から独立して選択され、
Ｒ７’は、Ｈ、ならびに、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＳＲ１１置換基のうちの少なくとも１つにより任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から独立して選択され、
Ｒ７およびＲ７’は、窒素原子と一緒になって、Ｎ原子に加えて、Ｏ、Ｎ、−Ｎ（Ｒ９）−およびＳからなる群から選択される１つまたは２つの追加のヘテロ原子を有する３〜８員のヘテロシクリル、ヘテロシクレニルまたはヘテロアリール環を形成し、前記環は、１〜５個の独立して選択されるＲ５部分によって任意選択で置換されており、
Ｒ８は、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＳＲ１１置換基のうちの少なくとも１つにより任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から独立して選択され、
Ｒ９は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０および−Ｓ（Ｏ）ｐ−ＯＲ１０、ならびに、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＳＲ１１置換基のうちの少なくとも１つにより任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から独立して選択され、そして
Ｒ１０は、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＳＲ１１置換基のうちの少なくとも１つにより任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から選択され、
Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立して選択される部分であり、
ｍは、１〜５であり、
ｎは、１〜３であり、
ｐは、０〜２であり、
ｑは、０〜６であり、
ｚは、０〜３であり、そして
ｗは、０〜４であり、
但し、
（ａ） Ｊ１、Ｊ２およびＪ４がそれぞれ−Ｃ（Ｈ）−であり、Ｒ１がＨであり、ｎが１であり、ｍが１であり、Ｒ４がＨであり、Ｘが−Ｎ（Ｒ６）−である場合、Ｒ６は−Ｃ（＝Ｏ）−ナフチルではなく、
（ｂ） Ｊ１、Ｊ２およびＪ４がそれぞれ−Ｃ（Ｈ）−であり、Ｒ１がＨであり、ｎが１であり、ｍが１であり、Ｒ４がＨであり、Ｘが−Ｎ（Ｒ６）−である場合、Ｒ６は−Ｓ（Ｏ２）−ナフチルではなく、そして
（ｃ） Ｊ１、Ｊ２およびＪ４がそれぞれ−Ｃ（Ｈ）−であり、Ｒ１がＢｒであり、ｎが２であり、ｍが１であり、Ｒ３が３−ベンジルであり、Ｒ４がＨであり、Ｘが−Ｎ（Ｒ６）−である場合、Ｒ６は−Ｃ（Ｏ２）ベンジルではない］。
【請求項１１】
Ｘが−Ｏ−であり、ｎが１であり、ｍが１であり、Ｒ４がＨである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘが−Ｎ（Ｒ６）−であり、ｎが１であり、ｍが１であり、Ｒ４がＨである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が−（ＣＨ２）ｑＹＲ７、−（ＣＨ２）ｑＮＲ７ＹＲ７’、−（ＣＨ２）ｑＯＹＲ７および−（ＣＨ２）ｑＯＮ＝ＣＲ７Ｒ７’からなる群から選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１４】
【化５】
【化６】
【化７】
【化８】
【化９】
からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１５】
少なくとも１つの請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含む医薬組成物。
【請求項１６】
少なくとも１つの請求項１４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含む医薬組成物。
【請求項１７】
１つまたは１つより多い追加の治療剤をさらに含む、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
１つまたは１つより多い追加の治療剤をさらに含む、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記追加の治療剤が、抗炎症性ステロイド、ＰＤＥ−４阻害剤、抗ムスカリン剤、クロモリンナトリウム、Ｈ１受容体アンタゴニスト、５−ＨＴ１アゴニスト、ＮＳＡＩＤ、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体アゴニスト、β−遮断薬、β−アゴニスト、ロイコトリエンアンタゴニスト、利尿薬、アルドステロンアンタゴニスト、イオンチャネル型剤、ナトリウム利尿ペプチド、疼痛管理薬、抗不安薬、抗片頭痛薬、ならびに心臓病、精神病性障害および緑内障を治療するために適する治療剤からなる群から選択される、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記追加の治療剤が、ステロイド、ＰＤＥ−４阻害剤、抗ムスカリン剤、クロモリンナトリウム、Ｈ１受容体アンタゴニスト、５−ＨＴ１アゴニスト、ＮＳＡＩＤ、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体アゴニスト、β−遮断薬、β−アゴニスト、ロイコトリエンアンタゴニスト、利尿薬、アルドステロンアンタゴニスト、イオンチャネル型剤、ナトリウム利尿ペプチド、疼痛管理薬、抗不安薬、抗片頭痛薬、ならびに心臓病、精神病性障害および緑内障を治療するために適する治療剤からなる群から選択される、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
α２Ｃアドレナリン受容体を選択的に刺激するための方法を必要とする細胞において、α２Ｃアドレナリン受容体を選択的に刺激するための方法であって、該細胞を少なくとも１つの式Ｉ
【化１０】
の化合物、または該化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量と接触させることを含み、式中、
Ａは、１〜３個のヘテロ原子を含む５員の複素環であり、少なくとも１つのＲ５で置換されており、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−または−Ｎ（Ｒ６）−であり、
Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３およびＪ４は、独立して、−Ｎ−、−Ｎ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｒ２）−であり、但し、Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３およびＪ４の０〜３個は−Ｎ−であり、
Ｒ２は、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｑＹＲ７、−（ＣＨ２）ｑＮＲ７ＹＲ７’、−（ＣＨ２）ｑＯＹＲ７、−（ＣＨ２）ｑＯＮ＝ＣＲ７Ｒ７’、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ７）（ＯＲ７’）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ７Ｒ７’）２、−Ｐ（＝Ｏ）Ｒ８２、ならびに、少なくとも１つのＲ５により任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクリル基からなる群から独立して選択され、
Ｙは、結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝ＮＲ７）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）−、−Ｃ（＝ＮＲ７）ＮＲ７−、−Ｃ（＝ＮＲ７）ＮＲ７Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＳＯ２ＮＲ７−および−Ｃ（Ｓ）ＮＲ７−からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈおよび（＝Ｏ）、ならびに、少なくとも１つのＲ５により任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群から独立して選択され、但し、ｎが３または４の場合、Ｒ３基の２個以下が（＝Ｏ）であることができ、
Ｒ４は、Ｈ、ならびに、少なくとも１つのＲ５により任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群から独立して選択され、
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ７’、−ＳＲ７、ならびに、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ７’および−ＳＲ７置換基のうちの少なくとも１つにより任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群から独立して選択され、
Ｒ６は、Ｈ、ならびに、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ７’および−ＳＲ７置換基のうちの少なくとも１つにより任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基、ならびに−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ７’、−ＳＯ２Ｒ７および−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７’からなる群から独立して選択され、
Ｒ７は、Ｈ、ならびに、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＳＲ１１置換基のうちの少なくとも１つにより任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から独立して選択され、
Ｒ７’は、Ｈ、ならびに、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＳＲ１１置換基のうちの少なくとも１つにより任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から独立して選択されるか、あるいは、
Ｒ７およびＲ７’は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｎ原子に加えて、Ｏ、Ｎ、−Ｎ（Ｒ９）−およびＳからなる群から選択される１つまたは２つの追加のヘテロ原子を有する３〜８員のヘテロシクリル、ヘテロシクレニルまたはヘテロアリール環を形成し、前記環は、１〜５個の独立して選択されるＲ５部分によって任意選択で置換されており、
Ｒ８は、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＳＲ１１置換基のうちの少なくとも１つにより任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から独立して選択され、
Ｒ９は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０および−Ｓ（Ｏ）ｐ−ＯＲ１０、ならびに、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＳＲ１１置換基のうちの少なくとも１つにより任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から独立して選択され、そして
Ｒ１０は、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＳＲ１１置換基のうちの少なくとも１つにより任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から選択され、
Ｒ１１は、Ｈ、−ＣＮ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立して選択される部分であり、
ｍは、１〜５であり、
ｎは、１〜３であり、
ｐは、０〜２であり、
ｑは、０〜６であり、そして
ｗは、０〜４である
方法。
【請求項２２】
α２Ｃアドレナリン受容体と関連する１つまたは１つより多い状態を治療するための方法であって、そのような治療が必要な哺乳動物に少なくとも１つの式Ｉ
【化１１】
の化合物、または該化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含み、式中、
Ａは、１〜３個のヘテロ原子を含む５員の複素環であり、少なくとも１つのＲ５で置換されており、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−または−Ｎ（Ｒ６）−であり、
Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３およびＪ４は、独立して、−Ｎ−、−Ｎ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｒ２）−であり、但し、Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３およびＪ４の０〜３個は−Ｎ−であり、
Ｒ２は、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（ＣＨ２）ｑＹＲ７、−（ＣＨ２）ｑＮＲ７ＹＲ７’、−（ＣＨ２）ｑＯＹＲ７、−（ＣＨ２）ｑＯＮ＝ＣＲ７Ｒ７’、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ７）（ＯＲ７’）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ７Ｒ７’）２、−Ｐ（＝Ｏ）Ｒ８２、ならびに、少なくとも１つのＲ５により任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクリル基からなる群から独立して選択され、
Ｙは、結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝ＮＲ７）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）−、−Ｃ（＝ＮＲ７）ＮＲ７−、−Ｃ（＝ＮＲ７）ＮＲ７Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＳＯ２ＮＲ７−および−Ｃ（Ｓ）ＮＲ７−からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈおよび（＝Ｏ）、ならびに、少なくとも１つのＲ５により任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群から独立して選択され、但し、ｎが３または４の場合、Ｒ３基の２個以下が（＝Ｏ）であることができ、
Ｒ４は、Ｈ、ならびに、少なくとも１つのＲ５により任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群から独立して選択され、
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ７’、−ＳＲ７、ならびに、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ７’および−ＳＲ７置換基のうちの少なくとも１つにより任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群から独立して選択され、
Ｒ６は、Ｈ、ならびに、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ７’および−ＳＲ７置換基の少なくとも１つにより任意選択で置換されたアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基、ならびに−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ７’、−ＳＯ２Ｒ７および−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７’からなる群から独立して選択され、
Ｒ７は、Ｈ、ならびに、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＳＲ１１置換基のうちの少なくとも１つにより任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から独立して選択され、
Ｒ７’は、Ｈ、ならびに、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＳＲ１１置換基のうちの少なくとも１つにより任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から独立して選択されるか、あるいは、
Ｒ７およびＲ７’は、窒素原子と一緒になって、Ｎ原子に加えて、Ｏ、Ｎ、−Ｎ（Ｒ９）−およびＳからなる群から選択される１つまたは２つの追加のヘテロ原子を有する３〜８員のヘテロシクリル、ヘテロシクレニルまたはヘテロアリール環を形成し、前記環は、１〜５個の独立して選択されるＲ５部分によって任意選択で置換されており、
Ｒ８は、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＳＲ１１置換基のうちの少なくとも１つにより任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から独立して選択され、
Ｒ９は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０および−Ｓ（Ｏ）ｐ−ＯＲ１０、ならびに、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＳＲ１１置換基のうちの少なくとも１つにより任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から独立して選択され、そして
Ｒ１０は、それぞれがハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＳＲ１１置換基のうちの少なくとも１つにより任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から選択され、
Ｒ１１は、Ｈ、−ＣＮ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立して選択される部分であり、
ｍは、１〜５であり、
ｎは、１〜３であり、
ｐは、０〜２であり、
ｑは、０〜６であり、そして
ｗは、０〜４である
方法。
【請求項２３】
Ｊ１〜Ｊ４がそれぞれ−Ｃ（Ｒ２）−であり、ｎが１であり、Ａがイミダゾリルであり、Ｘが−Ｏ−である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
Ｊ１〜Ｊ４がそれぞれ−Ｃ（Ｈ）−であり、ｎが１であり、Ａがイミダゾリルであり、Ｘが−Ｏ−である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
Ｊ１〜Ｊ４がそれぞれ−Ｃ（Ｒ２）−であり、ｎが１であり、Ａがイミダゾリルであり、Ｘが−Ｎ（Ｒ６）−である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
Ｊ１〜Ｊ４がそれぞれ−Ｃ（Ｒ２）−であり、ｎが１であり、Ａがイミダゾリルであり、Ｘが−Ｓ（Ｏ）ｐ−である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２７】
α２Ｃアドレナリン受容体と関連する１つまたは１つより多い状態を治療するための方法であって、そのような治療が必要な哺乳動物に請求項１４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法。
【請求項２８】
前記状態がアレルギー性鼻炎、うっ血、疼痛、下痢、緑内障、うっ血性心不全、心臓虚血、躁病障害、うつ病、不安、片頭痛、ストレス誘発性尿失禁、虚血からのニューロン損傷、および統合失調症からなる群から選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２９】
前記状態がアレルギー性鼻炎、うっ血、疼痛、下痢、緑内障、うっ血性心不全、心臓虚血、躁病障害、うつ病、不安、および統合失調症からなる群から選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項３０】
前記状態がうっ血である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
前記状態がうっ血である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
前記うっ血が通年性アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎、非アレルギー性鼻炎、血管運動神経性鼻炎、薬物性鼻炎、副鼻腔炎、急性副鼻腔炎または慢性副鼻腔炎と関連する、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
前記うっ血がポリープに起因するかまたはウイルス誘導性である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３４】
前記うっ血が通年性アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎、非アレルギー性鼻炎、血管運動神経性鼻炎、薬物性鼻炎、副鼻腔炎、急性副鼻腔炎または慢性副鼻腔炎と関連する、請求項３１に記載の方法。
【請求項３５】
前記うっ血がポリープに起因するかまたはウイルス誘導性である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３６】
前記状態が疼痛である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３７】
前記疼痛が神経障害、炎症、関節炎または糖尿病と関連する、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記状態が疼痛である、請求項２４に記載の方法。
【請求項３９】
前記疼痛が神経障害、炎症、関節炎または糖尿病と関連する、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
単離および精製された形である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４１】
式
【化１２】
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４２】
式
【化１３】
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４３】
式
【化１４】
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４４】
式
【化１５】
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４５】
式
【化１６】
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４６】
アドレナリン作用を有し、α２ｃ受容体の機能的に選択的なアゴニストである少なくとも１つの化合物の有効量を哺乳動物に投与することを含む、それを必要とする哺乳動物におけるうっ血の治療方法。
【請求項４７】
ＧＴＰγＳアッセイで分析した場合、α２ｃ受容体の機能的に選択的なアゴニストが３０％Ｅｍａｘ以上の効力を有する、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
アドレナリン活性を有し、α２ｃ受容体の機能的に選択的なアゴニストである少なくとも１つの化合物の有効用量を哺乳動物に投与することを含み、治療用量では血圧を変化させることのない、それを必要とする哺乳動物におけるうっ血の治療のための方法。
【公表番号】特表２００９−５０６０５１（Ｐ２００９−５０６０５１Ａ）
【公表日】平成２１年２月１２日（２００９．２．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５２８１１０（Ｐ２００８−５２８１１０）
【出願日】平成１８年８月２３日（２００６．８．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０３２９１７
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０２４９４９
【国際公開日】平成１９年３月１日（２００７．３．１）
【出願人】（５９６１２９２１５）シェーリング コーポレイション (785)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ
【出願人】（５０７１９５０１４）ファーマコピア， インコーポレイテッド (15)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年２月１２日（２００９．２．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年８月２３日（２００６．８．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０３２９１７
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０２４９４９
【国際公開日】平成１９年３月１日（２００７．３．１）
【出願人】（５９６１２９２１５）シェーリング コーポレイション (785)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ
【出願人】（５０７１９５０１４）ファーマコピア， インコーポレイテッド (15)
【Ｆターム（参考）】
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