β−トリプターゼインヒビターとしてのインドリル−ピペリジニルベンジルアミン
この発明は、式（Ｉ）［ここで、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は本明細書中の記載の通りである］の一連の置換インドリル−ピペリジニルベンジルアミンを開示し、請求している。より詳しくは、この発明の化合物はβ−トリプターゼのインヒビターであり、それ故、医薬品として有用である。これに加えて、本発明はまた、置換インドリル−ピペリジニルベンジルアミンの製造方法を開示している。一実施形態では、Ｒ３が（ＩＩ）である式（Ｉ）の化合物が提供されている。
【化１】
【化１】
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＯＮＷ１Ｗ２、ＣＨ2ＯＨ、又は場合により置換されていることもある、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ若しくはハロアルコキシであり；上記において、Ｗ１及びＷ２は、独立して、Ｈ又はアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＨ2ＯＨ、アルキル又はアルコキシであり；
但し、Ｒ１及びＲ２は、同時にＨであることはなく；
Ｒ３は、アリール又はヘテロアリールである］
の化合物、又はその塩、又はそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3及びＣＨ2ＯＨから成る群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＨ3、ＯＣＨ3及びＣＨ2ＯＨから成る群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、場合により、置換されていることもあるインドリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
【化２】
［式中、
Ｒ４は、場合により、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、場合により置換されていることもあるアリール及びヘテロアリール、又は場合により置換されていることもあるヘテロアリールから選択される、１つ又はそれより多い基によって置換されていることもあるアルキルであり；そして
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキル、アミド、カルボキシル、ウレイル、スルホニルアミド、スルホニルウレア、場合によりヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールから選択される１つ又はそれより多い基によって置換されていることもあるアルキルである］
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
式（Ｉ）：
【化３】
［式中、
Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＯＮＷ１Ｗ２、ＣＨ2ＯＨ、又は場合により置換されていることもある、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ若しくはハロアルコキシであり；上記において、Ｗ１及びＷ２は、独立して、Ｈ又はアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＨ2ＯＨ、アルキル又はアルコキシであり；
但し、Ｒ１及びＲ２は、同時にＨであることはなく；
Ｒ３は、アリール又はヘテロアリールである］
の化合物、又はその製薬学的に許容される塩、又はそのエナンチオマー若しくはジアステレオマーを、少なくとも１つの製薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体と一緒に含んでなる、医薬組成物。
【請求項７】
患者の疾患を処置する方法であって、該疾患は、炎症性疾患、例えば関節炎、関節リウマチ、及びリウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎、外傷性関節炎、風疹性関節炎、乾癬性関節炎、変形性関節症又は他の慢性炎症性関節疾患、又は関節軟骨破壊疾患などの他の関節炎状態を含む関節の炎症、眼結膜炎、春季結膜炎、炎症性腸疾患、喘息、アレルギー性鼻炎、間質性肺疾患、線維症、強皮症、肺線維症、肝硬変、心筋線維症、神経線維腫、過形成性瘢痕、種々の皮膚科的状態（例えば、アトピー性皮膚炎及び乾癬）、心筋梗塞、卒中、狭心症又はアテローム動脈硬化プラークの破裂のその他の帰結、並びに歯周疾患、糖尿病性網膜症、黄斑変性、急性黄斑変性、滲出型黄斑変性、腫瘍増殖、アナフィラキシー、多発性硬化症、消化性潰瘍又は合胞体ウイルス感染症から成る群より選択される疾患であり；
該患者に治療的に有効な量の式（Ｉ）：
【化４】
［式中、
Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＯＮＷ１Ｗ２、ＣＨ2ＯＨ、又は場合により置換されていることもある、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ若しくはハロアルコキシであり；上記において、Ｗ１及びＷ２は、独立して、Ｈ又はアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＨ2ＯＨ、アルキル又はアルコキシであり；
但し、Ｒ１及びＲ２は、同時にＨであることはなく；
Ｒ３は、アリール又はヘテロアリールである］
の化合物、又はその製薬学的に許容される塩、又はそのエナンチオマー若しくはジアステレオマーを、場合により、１つ又はそれより多い製薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体と一緒に投与することを含んでなる、上記方法。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＯＮＷ１Ｗ２、ＣＨ2ＯＨ、又は場合により置換されていることもある、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ若しくはハロアルコキシであり；上記において、Ｗ１及びＷ２は、独立して、Ｈ又はアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＨ2ＯＨ、アルキル又はアルコキシであり；
但し、Ｒ１及びＲ２は、同時にＨであることはなく；
Ｒ３は、アリール又はヘテロアリールである］
の化合物、又はその塩、又はそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3及びＣＨ2ＯＨから成る群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＨ3、ＯＣＨ3及びＣＨ2ＯＨから成る群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、場合により、置換されていることもあるインドリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
【化２】
［式中、
Ｒ４は、場合により、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、場合により置換されていることもあるアリール及びヘテロアリール、又は場合により置換されていることもあるヘテロアリールから選択される、１つ又はそれより多い基によって置換されていることもあるアルキルであり；そして
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキル、アミド、カルボキシル、ウレイル、スルホニルアミド、スルホニルウレア、場合によりヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールから選択される１つ又はそれより多い基によって置換されていることもあるアルキルである］
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
式（Ｉ）：
【化３】
［式中、
Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＯＮＷ１Ｗ２、ＣＨ2ＯＨ、又は場合により置換されていることもある、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ若しくはハロアルコキシであり；上記において、Ｗ１及びＷ２は、独立して、Ｈ又はアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＨ2ＯＨ、アルキル又はアルコキシであり；
但し、Ｒ１及びＲ２は、同時にＨであることはなく；
Ｒ３は、アリール又はヘテロアリールである］
の化合物、又はその製薬学的に許容される塩、又はそのエナンチオマー若しくはジアステレオマーを、少なくとも１つの製薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体と一緒に含んでなる、医薬組成物。
【請求項７】
患者の疾患を処置する方法であって、該疾患は、炎症性疾患、例えば関節炎、関節リウマチ、及びリウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎、外傷性関節炎、風疹性関節炎、乾癬性関節炎、変形性関節症又は他の慢性炎症性関節疾患、又は関節軟骨破壊疾患などの他の関節炎状態を含む関節の炎症、眼結膜炎、春季結膜炎、炎症性腸疾患、喘息、アレルギー性鼻炎、間質性肺疾患、線維症、強皮症、肺線維症、肝硬変、心筋線維症、神経線維腫、過形成性瘢痕、種々の皮膚科的状態（例えば、アトピー性皮膚炎及び乾癬）、心筋梗塞、卒中、狭心症又はアテローム動脈硬化プラークの破裂のその他の帰結、並びに歯周疾患、糖尿病性網膜症、黄斑変性、急性黄斑変性、滲出型黄斑変性、腫瘍増殖、アナフィラキシー、多発性硬化症、消化性潰瘍又は合胞体ウイルス感染症から成る群より選択される疾患であり；
該患者に治療的に有効な量の式（Ｉ）：
【化４】
［式中、
Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＯＮＷ１Ｗ２、ＣＨ2ＯＨ、又は場合により置換されていることもある、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ若しくはハロアルコキシであり；上記において、Ｗ１及びＷ２は、独立して、Ｈ又はアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＨ2ＯＨ、アルキル又はアルコキシであり；
但し、Ｒ１及びＲ２は、同時にＨであることはなく；
Ｒ３は、アリール又はヘテロアリールである］
の化合物、又はその製薬学的に許容される塩、又はそのエナンチオマー若しくはジアステレオマーを、場合により、１つ又はそれより多い製薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体と一緒に投与することを含んでなる、上記方法。
【公表番号】特表２０１３−５１５７３３（Ｐ２０１３−５１５７３３Ａ）
【公表日】平成２５年５月９日（２０１３．５．９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５４６１３３（Ｐ２０１２−５４６１３３）
【出願日】平成２２年１２月２１日（２０１０．１２．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０６１４６１
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０７９１０２
【国際公開日】平成２３年６月３０日（２０１１．６．３０）
【出願人】（５０４４５６７９８）サノフイ (433)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年５月９日（２０１３．５．９）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１２月２１日（２０１０．１２．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０６１４６１
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０７９１０２
【国際公開日】平成２３年６月３０日（２０１１．６．３０）
【出願人】（５０４４５６７９８）サノフイ (433)
【Ｆターム（参考）】
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