イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン抗不安薬
一般式Ｉ及びＩＩのイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを開示する。前記化合物は、不安症と不眠症の治療に有用である。医薬組成物及び方法も開示する。本発明の代表的な化合物は：
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
本発明は、不安症及び不眠症の治療に有用なイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンに関する。
【発明の背景】
【０００２】
γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）は、中枢神経系（ＣＮＳ）内の主要な抑制性神経伝達物質である。ＧＡＢＡＡ受容体は、広範囲の異なるサブユニット（α１−６、β１−３、γ１−３、δ、ε、π、及びθ）から構成されるリガンド依存性イオンチャンネルである。各受容体複合体は、５個のサブユニットを含み、インビボでの優位な組み合わせは２α２β１γと考えられている。いくつかの治療剤は、この受容体複合体を調節することによりその効果を発揮するが、有害な影響、特に鎮静作用が多く見られる。有害な影響は、一つには、サブユニットの選択性が悪い結果でもある。多数の異なるＧＡＢＡ−Ａ受容体の存在は、サブユニットの不均一性から生じるが、副作用の少ないＣＮＳ障害治療用のより選択的な薬物を開発するための優れた見通しが存在することを示唆している。今までのところ、確認されたリガンドの大多数は、古典的なベンゾジアゼピン類に感受性のαサブユニット、すなわちα１、α２、α３及びα５、に結合する。例外なく、これらのリガンドは、オルトステリックな（ＧＡＢＡ）部位を占めることによるよりもむしろ、受容体にアロステリックに結合する。そしてこれらのリガンドは、アゴニスト、アンタゴニスト、パーシャル・アゴニスト、及びインバース・アゴニストを含む様々な薬理活性を発揮することができる。
【０００３】
ベンゾジアゼピン受容体のようなＧＡＢＡＡ受容体複合体上の調節部位と結合又は相互作用する薬剤は、ＧＡＢＡの作用に対する増強効果、すなわち受容体の正の調節効果（アゴニスト、パーシャル・アゴニスト)、若しくはＧＡＢＡの作用に対する減弱効果、すなわち受容体の負の調節効果（インバース・アゴニスト、パーシャルインバース・アゴニスト）の何れかを有することができるし、又はそれらの薬剤は、競合遮断によりアゴニスト及びインバース・アゴニストの両方の効果を遮断することができる（アンタゴニスト若しくは固有活性のないリガンド）。
【０００４】
本発明の化合物がベンゾジアゼピン受容体複合体又はその付近に結合することは、本発明の化合物が神経伝達物質ＧＡＢＡ、従ってそのシナプス効果、の抑制作用を促進する可能性があることを示唆する。前記のように、ベンゾジアゼピン受容体は中枢神経系内にも末梢的に（例えば内分泌系に）も存在することができ、ベンゾジアゼピンとＧＡＢＡの結合部位により特徴づけられる高分子複合体を含む。ベンゾジアゼピン受容体複合体は更に、塩素イオン輸送のための膜貫通チャンネルと結びつくか又は相互作用をする。本発明の化合物とベンゾジアゼピン受容体／ＧＡＢＡ受容体／塩素イオンチャンネル複合体との相互作用の効果は、おそらく塩素イオンの膜コンダクタンスを増大して膜電位を安定化し興奮性入力を弱めることにより、ＧＡＢＡに大脳ニューロンの放電を抑制させることである（Ｍｅｌｄｒｕｍ，Ｂ．Ｓ．Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍ．２７（ｓｕｐｐｌ．１），３Ｓ−１１Ｓ（１９８９）参照）。この過程の介在により、本発明の化合物は、不安障害及びＧＡＢＡが生理的役割を及ぼすと考えられている多数の他の病態を治療するのに有用である可能性がある。これらの病態は、精神障害、痙攣性障害、攻撃的行動、筋痙攣若しくは緊張、抑鬱性若しくは双極性障害、認知障害、睡眠障害、神経変性眼疾患、神経変性、疼痛、嘔吐、又は摂食障害を含む。本発明はまた、本発明の化合物を人に投与することにより、人における前記の病態又は障害を治療する方法も含む。
【０００５】
一般にアゴニストは、筋弛緩剤、催眠薬、鎮静剤、抗不安薬、及び／又は抗痙攣薬の効果をもたらすのに対して、インバース・アゴニストは、痙攣促進剤（proconvulsant）、抗酩酊剤（antiinebriant）、及び不安生成剤（anxiogenic）の効果をもたらす。抗不安薬の効果を有するが、筋弛緩剤、催眠薬及び鎮静剤の効果を有しないかその効果の低い化合物は、パーシャル・アゴニストとして特徴付けられる。パーシャルインバース・アゴニストは、認知増強剤（cognition enhancers）として有用であると考えられる。
【発明の要約】
【０００６】
一つの観点において、本発明は一般式Ｉ及びＩＩ：
【化１】
で表されるイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンに関する。
【０００７】
これらの化合物において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、ジアルキルアミノ基、シアノ基、アシル基、ペルフルオロ低級アルキル基及び低級アルキルスルホンアミド基から独立に選択される。Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ２０炭化水素基、置換したアリール基、複素環式基及び置換した複素環式基から選択されるが、但し、Ｒ５が窒素複素環式基である場合、その窒素は結合点であることができない。Ａは、炭素環式基、複素環式基、置換した炭素環式基及び置換した複素環式基から選択される。ｍは１、２又は３であり；及びｎは０、１又は２である。
【０００８】
もう一つの観点において、本発明は、薬学的に許容可能な担体及び一般式Ｉ若しくはＩＩで表される化合物、又はその塩を含む医薬組成物に関する。
【０００９】
もう一つの観点において、本発明は、一般式Ｉ又はＩＩで表される化合物の治療的有効量を患者に投与することを含む、不安障害、精神障害、痙攣性障害、攻撃的行動、筋痙攣若しくは緊張、抑鬱性若しくは双極性障害、認知障害、睡眠障害、神経変性眼疾患、神経変性、疼痛、嘔吐、又は摂食障害を治療する方法に関する。
【００１０】
更にもう一つの観点において、本発明は、一般式Ｉ又はＩＩで表される化合物の治療的有効量を患者に投与することを含む、ベンゾジアゼピン受容体を阻害する方法を含む。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
図１ａ、２ａ、及び３ａは、オープンアームへの進入回数対ｍｇ／ｋｇ（投与した化合物の用量）で表した本発明の様々な化合物のインビボ試験の結果を示すグラフである；及び
【００１２】
図１ｂ、２ｂ、及び３ｂは、オープンアームへの進入回数対ｍｇ／ｋｇ（投与した化合物の用量）で表した本発明の様々な化合物のインビボ試験の結果を示すグラフである。
【発明の詳細な説明】
【００１３】
本発明の化合物は、不安障害の治療に有用である。不安障害は心理学的因子と生理学的因子の両方における病因論を有することができる。情動ストレスは、情動的衝動、例えば攻撃要求又は依存要求、を制御できず、及び結果として生ずる行為を制御できないという個人的恐怖（fear）に代表される不安神経症を引き起こすことがある。生理学的には、不安症は自律神経系放電（discharge）及び関連した神経液性プロセスと関係がある。数分から１時間まで持続する急性の不安発作において、個人は、明確な理由のない個人的恐怖（terror）感、及び恐らくは絶えず付きまとう破局の恐怖（dread）を経験する。慢性的不安は、より長い持続性の強度のより少ない症状を示し、心配、緊張感、未来事象に関する収まらぬ不確実感、頭痛、疲労感、及び亜急性の自律神経症状を特徴とする。
【００１４】
更にまた、本発明の化合物は、慢性化する傾向があり、機能を損ない、混乱した思考・摂食及び一般行動という精神症状を特徴とする精神異常の治療にも有用である。明晰な目標指向の行動は困難になり、一方で、鈍感で不適切な情動が最も特徴的な感情変化である。幻聴はよく起こり得るし、暴力の脅威、軽微な攻撃の爆発及び攻撃的行動のような被害妄想はしばしば起こる。運動障害は、著しい過活動や興奮から知能発達の遅れや知覚麻痺までの範囲にわたることができる。多くの治療は、本発明の化合物の薬理学的側面を有する精神安定剤や他の抗精神病薬を、経口的に、又は患者の薬剤服用順守の問題を埋め合わせることのできる長時間作用性の蓄積注射により投与することを含んでいた。
【００１５】
更に、本発明の化合物は、癲癇の痙攣障害のような他の障害を治療するためにも有用である。発作障害又は癲癇は、再発性・突発性・頻発性の短発作を特徴とする中枢神経系機能障害の広いグループを示す。そしてそれは、意識、自発運動、感覚現象、及び自律反応を変えるかもしれないし、不適切な行動を刺激するかもしれない。特発性病因か又は症候性病因かいずれかの再発性発作パターンが、癲癇の条件である。これらの再発性だが一時的な症状の最も一般的な型は痙攣発作であり、その発作は、意識、運動機能、及び制御の喪失を含むことがあるし、四肢の強直性又は間代性攣縮を引き起こすこともある。癲癇の薬理学的治療は、病因論よりもむしろ発作の型に基づく制御に向けられていた。従って、痙攣は、広いがかなりはっきりと識別する型にグループ分けされていた。その型は、強直性間代性（大発作）、部分（限局性）発作、精神運動（複雑部分）発作、迅速小癲癇又は失神（小発作）及びより低頻度のミクローヌス発作を含んでいる。
【００１６】
本発明の化合物はまた、痙縮及び急性筋痙攣の治療にも有用である。痙縮は単一の障害を表すものでなく、むしろ中枢神経系の様々なレベルの問題に起因する骨格筋の調節異常の範囲を示している。優位な構成要素は、高度の筋緊張又は緊張性伸張筋反射の過剰興奮性である。これらの障害の病態生理学がほとんど理解されないままであるが、それはしばしば、下行脊髄経路の機能障害を含んでいる。ＧＡＢＡ又はＧＡＢＡの薬理学に似ているか及び／又はＧＡＢＡの薬理学を示す薬剤により誘発されるような、運動ニューロンの前シナプス抑制は、抗痙攣性の効力を提供する。更に、ベンゾジアゼピン類、又はベンゾジアゼピン受容体に結合する本発明の化合物のような薬剤は、抑制性のＧＡＢＡ作動性伝達の効率を増大することがあり、従って痙縮の病態、特に脊髄損傷による痙縮の病態の治療にある程度の効果を提供することができる。急性の筋痙攣は、外傷、炎症、不安、及び疼痛を含む様々な病態と関連することがある。
【００１７】
本発明の化合物は、睡眠障害の治療に有用である。寝つきの悪さや睡眠の維持の困難性、適当な長さの時間の睡眠の困難性、又は異常な睡眠行動は、睡眠障害患者に一般的な症状である。多数の睡眠障害、例えば不眠症又は睡眠時無呼吸は、オンラインのＭｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎに記載されている。不眠症は、睡眠の困難性又は睡眠障害パターンを特徴とする。不眠症は、中間の身体的若しくは精神的事象にほとんど明らかな関係を有しない一次的性質のものであるかもしれないし、又はある種の後天性の疼痛、不安、若しくはうつ状態に関係する二次性のものかもしれない。可能な場合、治療は病態に内在する原因に向けられる；催眠薬は一般に、不眠症及び情動障害のために、及びより一般的な原因による難治性の事例のために用意されている。
【００１８】
一般式Ｉ及びＩＩ：
【化２】
で表されるイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンはベンゾジアゼピン受容体に親和性を示す。
【定義】
【００１９】
本明細書の全体にわたって、用語及び置換基はその定義を保持する。
【００２０】
アルキル基は、直鎖状、分岐状、又は環状炭化水素構造及びその組み合わせを含むことを意味する。低級アルキル基は、炭素原子１〜６個のアルキル基を指す。低級アルキル基の例は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、並びにｓ−及びｔ−ブチル基などを含む。好ましいアルキル基は、Ｃ２０又それ未満のものである。シクロアルキル基はアルキル基の下位集合であり、炭素原子３〜８個の環状炭化水素基を含む。シクロアルキル基の例は、ｃ−プロピル基、ｃ−ブチル基、ｃ−ペンチル基、及びノルボルニル基などを含む。
【００２１】
Ｃ１〜Ｃ２０炭化水素基は、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基及びその組み合わせを含む。例は、フェネチル基、シクロヘキシルメチル基、ノルボルニル基及びナフチルエチル基を含む。
【００２２】
アルコキシ基又はアルコキシル基は、親構造に酸素原子を介して結合した炭素原子１〜８個の直鎖状, 分岐状, 環状構造及びその組み合わせの基を指す。例は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、シクロプロピルオキシ基、及びシクロヘキシルオキシ基などを含む。低級アルコキシ基は１〜４個の炭素原子を含む基を指す。
【００２３】
アシル基は、親構造にカルボニル官能性を介して結合した炭素原子１〜８個の直鎖状、分岐状、環状構造、飽和、不飽和及び芳香族、並びにその組み合わせの基を指す。アシル残基の１個以上の炭素原子は、親構造に結合する点がカルボニル基にとどまる限り、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子で置き換えてもよい。例は、アセチル基、ベンゾイル基、プロピオニル基、イソブチリル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、及びベンジルオキシカルボニル基などを含む。低級アシル基は１〜４個の炭素原子を含む基を指す。
【００２４】
アリール基及びヘテロアリール基は、Ｏ、Ｎ、又はＳから選択されるヘテロ原子を０〜３個含む５−又は６−員の芳香環基又は複素芳香環基;Ｏ、Ｎ、又はＳから選択されるヘテロ原子を０〜３個含む二環式９−又は１０−員の芳香環系基又は複素芳香環系基;又はＯ、Ｎ、又はＳから選択されるヘテロ原子を０〜３個含む三環式１３−又は１４−員の芳香環系基又は複素芳香環系基を指す。芳香族６−〜１４−員の炭素環式環は、例えば、ベンゼン、ナフタレン、インダン、テトラリン、及びフルオレンを含み、５−〜１０−員の複素環式環は、例えば、イミダゾール、ピリジン、インドール、チオフェン、ベンゾピラノン、チアゾール、フラン、ベンズイミダゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ピリミジン、ピラジン、テトラゾール及びピラゾールを含む。
【００２５】
複素環式基は、１〜３個の炭素原子がＯ、Ｎ、及びＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられているシクロアルキル又はアリール残基を意味する。窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意に酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は任意に四級化されていてもよい。本発明の範囲内に入る複素環式基の例は、ピロリジン、ピラゾール、ピロール、インドール、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾジオキサン、ベンゾジオキソール（置換基として存在する場合、一般にメチレンジオキシフェニル基とよぶ）、テトラゾール、モルホリン、チアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、チオフェン、フラン、オキサゾール、オキサゾリン、イソオキサゾール、ジオキサン、テトラヒドロフランを含む。ヘテロアリール基は、複素環が芳香族である複素環式基の下位集合であることに注意すべきである。ヘテロシクリル残基の例は更に、ピペラジニル基、２−オキソピペラジニル基、２−オキソピペリジニル基、２−オキソピロリジニル基、２−オキソアゼピニル基、アゼピニル基、４−ピペリジニル基、ピラゾリジニル基、イミダゾリル基、イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、ピラジニル基、オキサゾリジニル基、イソオキサゾリジニル基、チアゾリジニル基、イソチアゾリル基、キヌクリジニル基、イソチアゾリジニル基、ベンズイミダゾリル基、チアジアゾリル基、ベンゾピラニル基、ベンゾチアゾリル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、チエニル基、ベンゾチエニル基、チアモルホリニル基、チアモルホリニルスルホキシド基、チアモルホリニルスルホン基、オキサジアゾリル基、トリアゾリル基及びテトラヒドロキノリニル基を含む。
【００２６】
炭素環式基は複素環式基の補集合である。炭素環式基は、環の元素がすべて炭素原子であるシクロアルキル又はアリール残基を意味する。それは多環式及び縮合した残基を含む。例は、シクロヘキサン、ベンゼン、シクロペンタジエン、ナフタレン、フェナントレン、フルオレン、ノルボルナン、ビシクロヘプタジエン、インダン及びビシクロオクタンを含む。
【００２７】
置換したアルキル基、アリール基、シクロアルキル基, 複素環式基は、各残基における３個までのＨ原子を、ハロゲン原子、ハロアルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、カルボキシ基、カルボアルコキシ基（アルコキシカルボニル基ともいう）、カルボキサミド基（アルキルアミノカルボニル基ともいう）、シアノ基、カルボニル基、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、メルカプト基、アルキルチオ基、スルホキシド基、スルホン基、アシルアミノ基、アミジノ基、フェニル基、ベンジル基、ヘテロアリール基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、又はヘテロアリールオキシ基で、置き換えているアルキル基、アリール基、シクロアルキル基、又は複素環式基を指す。
【００２８】
用語「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。
【００２９】
用語「ペルフルオロ低級アルキル基」は、炭素原子に直接に結合した水素原子が完全にフッ素原子で置き換えられている低級アルキルフルオロカーボン基を指す。
【００３０】
用語「低級アルキルスルホンアミド基」は、一般式（低級アルキル−ＳＯ２ＮＲ−）で表される残基を指し、ここで、Ｒは水素原子又はＣ１〜Ｃ２０炭化水素基であり、その結合点はＮを介している。
【００３１】
「置換」、「置換した」又は「で置換した」は、そのような置換が、置換した原子と置換基との許された原子価と合致しており、その置換が結果的に安定な化合物、例えば、自発的に転位、環化、脱離によるような変換を受けない安定な化合物となるという暗黙の但し書きを含むことが理解されるであろう。
【００３２】
ここに使用される用語「不安障害を治療する方法」は、不安障害の諸症状の軽減又は予防を意味する。不安障害は、臨場恐怖を有する又は有しないパニック障害、パニック障害病歴のない臨場恐怖、動物恐怖症又は社会的恐怖症を含む他の恐怖症、強迫障害、心的外傷後ストレス障害及び急性ストレス障害を含むストレス障害、状況不安、及び一般化した又は物質誘発性の不安障害を含むが、それに限定されない。
【００３３】
ここに使用される用語「精神異常を治療する方法」は、精神異常の諸症状の軽減又は予防を意味する。精神異常は、統合失調症、分裂病様障害、分裂情動性障害、妄想性障害、短時間の精神異常、共有の（shared）精神異常、一般病状による精神異常、物質誘発性精神異常、又は別に特定されない精神異常（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，（Ｅｄ．４ｔｈ）Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．（１９９４））を含むが、それに限定されない。
【００３４】
用語「痙攣障害を治療する方法」は、癲癇の諸症状の軽減又は予防を意味する。癲癇は、意識変容、自発運動変容、自律反応、不適切な行動パターン、四肢の強直性又は間代性攣縮を含む発作、情動性ストレス、恐怖感、心配、緊張感、頭痛、疲労感、幻聴、攻撃的爆発、急性骨格筋痙攣、及び痙縮を含むが、それに限定されない。
【００３５】
ここに使用される用語「抑鬱性又は双極性障害を治療する方法」は、抑鬱性障害の諸症状の軽減又は予防を意味する。抑鬱性障害は、単一症状又は再発性の大鬱病性障害、季節性情動障害、気分変調性障害、双極性Ｉ及び双極性ＩＩ躁病性障害、及び気分循環性障害を含むが、それに限定されない。
【００３６】
用語「認知障害を治療する方法」は、認知障害の諸症状の軽減又は予防を意味する。認知障害は、精神錯乱、認知症、健忘症、並びに、外傷・脳梗塞・パーキンソン病・注意欠陥障害及びダウン症候群に起因し、加齢に伴う記憶障害を含む、認知欠損を含むが、それに限定されない。これらの病態のいずれも、薬物乱用又は使用中止に原因があることがある。認知症の例は、早発性又は遅発性のアルツハイマー型認知症、及び脳血管性認知症を含み、そのいずれも、併発症を伴わなくてもよいし又は精神錯乱、妄想若しくは抑鬱気分を伴ってもよい。認知症の例は更に、ＨＩＶウイルス、頭部損傷、パーキンソン病又はクロイツフェルト・ヤコブ病に起因する認知症を含む。
【００３７】
ここに使用される用語「睡眠障害を治療する方法」は、睡眠障害又は患者の睡眠能力に影響する状態の諸症状の軽減又は予防を意味する。睡眠障害又は患者の睡眠能力に影響する状態は、不眠症、睡眠時無呼吸、ＲＥＭ睡眠中断、睡眠時異常行動、時差ぼけ症候群、睡眠過剰、交替勤務睡眠障害、睡眠不全、夜驚症、ナルコレプシー、睡眠パターン障害、生体リズム又はサーカディアンリズム障害、神経疾患・神経障害性の痛み及び下肢静止不能症候群のような病気に関連する睡眠障害を含むが、それに限定されない。あるいは、前記用語は、外科手術の前又は混乱した若しくは不安な状態において睡眠誘発を与えることを意味する。
【００３８】
ここに使用される用語「神経変性眼疾患を治療する方法」は、神経変性眼疾患の諸症状の軽減又は予防を意味する。神経変性眼疾患は、網膜分離症、網膜の血管疾患、静脈及び／又は動脈血管閉塞症によって引き起こされる疾患、黄斑変性症、外傷性網膜変化、例えば、眼の打撲・穿孔性眼外傷・鉄沈着症／ヘミドーシス（hemidosis）・銅症・火傷・外傷性網膜症及び／又は光による網膜損傷、脈絡膜疾患、視神経疾患、前部虚血性視神経症、視神経萎縮、緑内障、単性緑内障、続発性緑内障及び／又は高眼圧症を含むが、それに限定されない。
【００３９】
用語「疼痛を治療する方法」は、疼痛の諸症状の軽減又は予防を意味する。疼痛は、片頭痛、慢性バックペイン、幻肢痛、糖尿病性ニューロパシーのような神経障害性の痛み、及びヘルペス後ニューロパシーを含むが、それに限定されない。
【００４０】
用語「嘔吐を治療する方法」は、嘔吐の諸症状の軽減又は予防を意味する。嘔吐は、急性・遅延及び予期嘔吐、乗り物酔いのみならず化学療法又は放射線により誘発した嘔吐、及び手術後の嘔気や嘔吐を含むが、それに限定されない。
【００４１】
用語「摂食障害を治療する方法」は、摂食障害の諸症状の軽減又は予防を意味する。摂食障害は、拒食症、多食症、肥満症、禁煙後体重増加、スナッキング（snacking）及び過食症を含むが、それに限定されない。
【００４２】
ここに使用される用語「ベンゾジアゼピン受容体」は、ベンゾジアゼピン受容体／ＧＡＢＡ受容体／塩素イオンチャンネル複合体（ベンゾジアゼピン受容体複合体）及びその受容体複合体における又はその付近におけるベンゾジアゼピン受容体−アゴニスト結合部位を含む。中枢神経系（「中枢」）及び末梢のベンゾジアゼピン受容体（「末梢」）の両方とも、この用語の使用により包含される。
【００４３】
用語「ＩＣ５０」は、対照群特異結合の最大の半分の阻害（half-maximal inhibition）を引き起こす濃度を指す。
【００４４】
一般式Ｉで表される本発明の化合物において、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ２０炭化水素基、置換したアリール基、複素環式基及び置換した複素環式基から選択される。亜属は、Ｒ５がＣ１〜Ｃ１２炭化水素基又は置換したアリール基である化合物及びＲ５が４、５、６若しくは７−員の複素環式基又は置換した複素環式基である化合物を含む。好ましい化合物は、Ｒ５がヘテロアリール基又は置換したヘテロアリール基である化合物を含む。
【００４５】
一般式ＩＩで表される化合物において、Ａは、炭素環式基、複素環式基、置換した炭素環式基及び置換した複素環式基から選択される。亜属は、Ａが炭素環式基又は置換した炭素環式基である化合物及びＡが４、５、６、７又は８−員の複素環式基又は置換した複素環式基である化合物を含む。好ましい化合物は、Ａが４、５、６、７又は８−員のラクタム又は置換したラクタム、特にＮ−アルキルラクタムである化合物を含む。一般式ＩＩを見れば分かるように、Ａが複素環式基である場合、Ａは、Ａのヘテロ原子でなくＡの炭素原子を介してイミダゾピリジンに結合している。
【００４６】
一般式Ｉで表される化合物において、ｍは１、２、又は３、好ましくは１である。一般式ＩＩで表される化合物において、ｎは０、１又は２、好ましくは０である。
【００４７】
ここに記載する化合物の多くは、立体化学の用語で（Ｒ）−又は（Ｓ）−として定義してもよい１個以上の不斉中心を含むので、鏡像体、ジアステレオマー、及び他の立体異性体を生じることがある。本発明は、すべてのそのような可能な異性体並びにそれらのラセミ体及び光学的に純粋な形体を含むことを意味する。光学的に活性な（Ｒ）−及び（Ｓ）−異性体は、キラルシントン若しくはキラル試薬を用いて製造してもよいし、又は従来技術を用いて分割してもよい。ここに記載する化合物がオレフィンの二重結合又は他の幾何学的不斉中心を含む場合で他に特に指定されない場合、化合物はＥ及びＺ幾何異性体の両方を含むことを意味する。同じように、すべての互変異性型もまた、含まれることを意味する。
【００４８】
ここに使用するラセミ体化合物、アンビスケールミック（ambiscalemic）化合物及びスケールミック（scalemic）化合物つまり鏡像体的に純粋な化合物の図式的表現は、Ｍａｅｈｒ Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄ．６２，１１４−１２０（１９８５）から選んでいる：楔形の実線及び破線は、キラルな元素の絶対配置を示すために使用し；実線及び破線の太線は、ラセミ体の性格を示すほかは図示されている相対配置を示す幾何学的記述子であり；楔形の輪郭線及び点線又は破線は不定の絶対配置の鏡像体的に純粋な化合物を示す。従って、一般式Ｘは、一対の純粋な鏡像体の両方を包含することを意味する：
【化３】
【００４９】
次の化合物は、本発明の実例となるものであるが、本発明は決してここに記載された化合物に限定されるものではない： ２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−１−チオフェン−２−イル−エタノン、１−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−３−チオフェン−２−イル−プロパン−２−オン、１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン、１−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン、１−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン、１−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン、１−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン、１−（２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン、１−（３−メトキシ−チオフェン−２−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン、１−（１，５−ジメチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン、１−（５，７−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン、１−シクロペンチル−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン、１−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−ヘプタン−２−オン、１−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−プロパン−２−オン、１−メチル−３−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−ピペリジン−２−オン、１−メチル−３−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−アゼピン−２−オン、１−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−４−フェニル−ブタン−２−オン、２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−１−チオフェン−３−イル−エタノン、２−［６−クロロ−２−（４−クロロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−１−チオフェン−２−イル−エタノン、２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−１−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−エタノン、１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン、１−（４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン、１−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−チオフェン−２−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン、１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン、１−（５，７−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−６−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−エタノン、及び１−（２，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン。
【００５０】
前記化合物に対応する化学構造は次の通りである：
【化４】
【００５１】
前記の化合物のうち、次のものが好ましい：２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−１−チオフェン−２−イル−エタノン、１−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−３−チオフェン−２−イル−プロパン−２−オン、１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン、１−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン、１−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン、１−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン、１−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン、１−（２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン、１−（３−メトキシ−チオフェン−２−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン、１−（１，５−ジメチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン、及び１−（５，７−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン。
【００５２】
一般に、本発明の化合物は、例えば、下記のような反応図式において説明する方法により、又はその修正方法により、容易に入手可能な出発物質、試薬及び従来の合成手順を用いて、製造してもよい。これらの反応においては、それ自体では知られているが、ここに記載しないような変形方法を利用することも可能である。本発明の化合物は次のようにして合成してもよい。
【００５３】
一般手順：フラッシュ・クロマトグラフィーは、ＥＭ Ｓｃｉｅｎｃｅのシリカゲル６０で行なった。薄層クロマトグラフィーは、シリカゲル６０Ｆ２５４プレートを用いて行い、化合物の視覚化は、ＵＶ光を用いて又は５％モリブデン酸アンモニウムと０．２％硫酸セリウムを含む１０％Ｈ２ＳＯ４で行なった。反応はすべて、アルゴン雰囲気下にオーブン乾燥したガラス器具の中で実施した。１ＨＮＭＲと１３ＣＮＭＲは、４００ＭＨｚのＶａｒｉａｎ装置で行なった。テトラメチルシラン（ＴＭＳ）、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）又は重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）を、１Ｈ及び１３Ｃスペクトルのそれぞれに対する内部標準として使用した。Ｊ値はヘルツで示す。
【００５４】
以下の実施例のために、構造型Ｙの出発物質は、化学品供給業者から市販品を入手するか、又は当業者に知られている手順、例えばＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４０，３１０９−１８（１９９７）においてＴｒａｐａｎｉ ｅｔ ａｌ．により、米国特許第４，８４７，２６３号明細書においてＧｅｏｒｇｅ ｅｔ ａｌ．により、及びＥＰ０１７２０９７Ｂ１においてＧｅｏｒｇｅ ａｎｄ ＤｅＰｅｒｅｔｔｉにより、開示されている手順に従い合成してもよい。前記刊行物は参照することによりここに含まれる。ｍ＝１の代表例を下に示す。
【化５】
方法Ａ（ケトン合成用）：
【化６】
方法Ｂ（ケトン合成用）：
【化７】
方法Ｃ（ケトン合成用）：
【化８】
【００５５】
本発明は以下の実施例により説明されるが、そこに含まれる特定の実施態様に限定されない。
方法Ａから
実施例１ａ （６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−酢酸：
【化９】
【００５６】
Ａｒ雰囲気下に０°Ｃで磁気的に撹拌したゾルピデム（zolpidem）（８．０ｇ，２６．０ｍｍｏｌ）の溶液に、６Ｎ ＨＣｌ（８０ｍＬ）を添加した。反応混合物を１８時間還流した。混合物を０°Ｃまで冷却し、２０％ＮａＯＨをゆっくり添加してｐＨを６．５にした。白色固体を真空下に濾過し、表題の化合物（６．９ｇ，９４％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．３０（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１８．４，２１．４，３０．８，１１４．８，１１６．６，１２１．６，１２２．９，１２７．９，１２８．２，１２９．８，１３２．４，１３７．３，１４３．０，１４３．５，１７１．８．
実施例１ｂ 塩化（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−アセチル塩酸塩：
【化１０】
【００５７】
Ａｒ雰囲気下に０°Ｃで磁気的に撹拌した（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−酢酸１ａ（１．０ｇ，３．５７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０．０ｍＬ）溶液に、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１滴）と塩化オキサリル（０．４６７ｍＬ，５．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０°Ｃで３時間撹拌した後、真空下に濃縮して、表題の化合物（１．０６ｇ，１００％）を黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．４２（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｍ，３Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例１ｃ （６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−チオ酢酸Ｓ−ピリジン−２−イルエステル：
【化１１】
【００５８】
Ａｒ雰囲気下に０°Ｃで磁気的に撹拌した塩化（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−アセチル１ｂ（６．２２ｇ，２０．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（６２ｍＬ）溶液に、２−メルカプトピリジン（２．５４ｇ，２２．９２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（ＴＥＡ）（７．９９ｍＬ，６２．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０°Ｃで２時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、水相をジクロロメタン（２ｘ３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下に濃縮して粗生成物とした。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液として２０：８０ＥｔＯＡｃ／ヘキサン，次に４０：６０ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、純粋な生成物を得た。すなわち表題の化合物（４．７１ｇ，６０％）を黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．３６（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｍ，３Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｍ，３Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｍ，１Ｈ）．
実施例１ｄ ２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−１−チオフェン−２−イル−エタノン：
【化１２】
【００５９】
Ａｒ雰囲気下に０°Ｃで磁気的に撹拌した（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−チオ酢酸Ｓ−ピリジン−２−イルエステル１ｃ（２．０ｇ，５．３６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）溶液に、臭化チオフェン−２−イル−マグネシウム（５．８９ｍＬ，１．０Ｍ／ＴＨＦ）を添加した。反応混合物を０°Ｃで１８時間撹拌した。１０％ＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）を添加し、水相を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下に濃縮して粗生成物とした。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液として２０：８０ＥｔＯＡｃ／ヘキサン，次に５０：５０ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により純粋な生成物を得た。すなわち表題の化合物（０．２６ｇ，１４％）を黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．３１（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），７．０７（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｍ，３Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１８．６，２１．５，３５．８，１１２．９，１１７．０，１２１．７，１２２．２，１２７．８，１２８．６，１２８．６，１２９．６，１３１．８，１３３．２，１３４．９，１３７．８，１４２．８，１４４．５，１４４．９，１８８．２．質量スペクトルｍ／ｅ３４７（Ｍ＋）．
実施例２ｄ １−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−プロパン−２−オン：
【化１３】
【００６０】
前記と類似の方法を用いて、（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−チオ酢酸Ｓ−ピリジン−２−イルエステル１ｃ及び臭化メチルマグネシウム（ＭｅＭｇＢｒ）から製造した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．１４（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｍ，４Ｈ）．質量スペクトルｍ／ｅ２７９（Ｍ＋）．
実施例３ｄ １−（４−クロロ−フェニル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン：
【化１４】
【００６１】
前記と類似の方法を用いて、（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−チオ酢酸Ｓ−ピリジン−２−イルエステル１ｃ及び臭化４−クロロフェニルマグネシウムから製造した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．２９（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，３Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）．質量スペクトルｍ／ｅ３７５（Ｍ＋）．
実施例４ｄ ２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−１−フェニルエタノン：
【化１５】
【００６２】
前記と類似の方法を用いて、（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−チオ酢酸Ｓ−ピリジン−２−イルエステル１ｃ及び臭化フェニルマグネシウムから製造した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．２６（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｍ，３Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）．質量スペクトルｍ／ｅ３４１（Ｍ＋）．
実施例５ｄ １−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−ヘプタン−２−オン：
【化１６】
【００６３】
前記と類似の方法を用いて、（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−チオ酢酸Ｓ−ピリジン−２−イルエステル１ｃ及び臭化ペンチルマグネシウムから製造した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８１（ｔ，３Ｈ），１．１７（ｍ，６Ｈ），１．５１（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｍ，４Ｈ）．質量スペクトルｍ／ｅ３３５（Ｍ＋）．
【００６４】
次の化合物も方法Ａに従って合成した。この化合物に対するインビトロのデータを表１ｂに示す。
【化１７】
方法Ｂから
実施例６ａ ２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノール：
【化１８】
【００６５】
窒素雰囲気下に０°Ｃで機械的に撹拌した（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−酢酸１ａ（５．０ｇ，１７．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）懸濁液に、１．０Ｍボラン−テトラヒドロフラン錯体溶液（５６ｍｌ，５６ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温までゆっくり加温し、２時間撹拌した（この時点でほとんど均一でわずかにかすんでいる）。反応を０°Ｃで１．０ＮＨＣｌを用いてクエンチし、室温で０．５時間撹拌した。揮発性成分を除去するために真空下に溶液を濃縮した。得られた溶液を０°Ｃで１０％ＮａＯＨを用いて塩基性化し、ジクロロメタン（２ｘ２５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して、４．４ｇ（９３％）の生成物を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．８０（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ）．
実施例６ｂ （６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−アセトアルデヒド：
【化１９】
【００６６】
窒素雰囲気下に−７８°Ｃで磁気的に撹拌した塩化オキサリル（ＣＯＣｌ）２（０．８ｍｌ，９．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（１．１ｍｌ，１５．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−７８°Ｃで３０分間撹拌した。この混合物に、６０ｍｌ（２ｘ２０ｍｌ）の無水ＴＨＦを用いて２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノール６ａ（２．０ｇ，７．５ｍｍｏｌ）をスラリーとして３回に分けて添加した。混合物を−７８°Ｃで０．５時間撹拌した後、−７８°ＣでＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ｉＰｒ２ＮＥｔ）（６．７ｍｌ，３８．５ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を０°Ｃまで加温し、この温度で１時間撹拌した。（１０〜１５分以内に均一な黄褐色溶液を得た）。０°Ｃで脱イオン水（ＤＩ）（５０ｍｌ）を用いて反応をクエンチした。水相を４００ｍｌのＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍｌ）で抽出した。有機流体を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下に濃縮して、粗生成物を褐色発泡体として得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液として２０：８０ＥｔＯＡｃ／ヘキサン，次に８０：２０ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により純粋な生成物を得た。すなわち表題の化合物（０．８４ｇ，４２％）を黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．３３（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１．５，９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｍ，４Ｈ），９．７４（ｓ，１Ｈ）．
実施例６ｃ ２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−１−チオフェン−２−イル−エタノール：
【化２０】
【００６７】
−７８°Ｃで磁気的に撹拌した臭化チオフェンマグネシウム（７．９ｍＬ，７．９５ｍｍｏｌ，１Ｍ溶液／ＴＨＦ）の溶液に、アルデヒド６ｂ（２．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を０°Ｃまでゆっくり（１時間にわたって）加温してから、２時間撹拌した。その後、それを水でクエンチした。揮発性成分を真空下に除去し、水相を塩化メチレン（２Ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗生成物を油状物として得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液として２０：８０ＥｔＯＡｃ／ヘキサン，次に６０：４０ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により純粋な生成物を得た。すなわち表題の化合物（０．５５ｇ，６２％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．２８（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），５．２５（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝３．６，９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｍ，３Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝１．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例６ｄ ２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−１−チオフェン−２−イル−エタノン：
【化２１】
【００６８】
Ａｒ雰囲気下に０°Ｃで磁気的に撹拌した、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）（０．９０ｇ，４．１８ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（０．３８ｇ，４．６３ｍｍｏｌ）、及び４Åモレキュラーシーブ（０．３８ｇ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（１００ｍＬ）溶液に、２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−１−チオフェン−２−イル−エタノール６ｃ（０．７０ｇｍＬ，２．０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０°Ｃで０．５時間撹拌した後、室温まで加温し、３時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、水相をジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下に濃縮して粗生成物とした。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液として８０：２０ジクロロメタン／ＥｔＯＡｃ）により純粋な生成物を得た。すなわち表題の化合物（０．２６ｇ，３６％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．３１（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），７．０７（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｍ，３Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１８．６，２１．５，３５．８，１１２．９，１１７．０，１２１．７，１２２．２，１２７．８，１２８．６，１２８．６，１２９．６，１３１．８，１３３．２，１３４．９，１３７．８，１４２．８，１４４．５，１４４．９，１８８．２．質量スペクトルｍ／ｅ３４７（Ｍ＋）．
実施例７ｄ １−シクロペンチル−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン：
【化２２】
【００６９】
前記と類似の方法を用いて（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−アセトアルデヒド６ｂと臭化シクロペンチルマグネシウムとの反応から得られるアルコールのＰＣＣ酸化で製造した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．５３（ｍ，８Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｍ，４Ｈ）．
実施例８ｄ ３−メチル−１−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−ブタン−２−オン：
【化２３】
【００７０】
前記と類似の方法を用いて（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−アセトアルデヒド６ｂと臭化イソプロピルマグネシウムとの反応から得られるアルコールのＰＣＣ酸化で製造した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｍ，４Ｈ）．
実施例９ｄ １−シクロプロピル−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン：
【化２４】
【００７１】
前記と類似の方法を用いて（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−アセトアルデヒド６ｂと臭化シクロプロピルマグネシウムとの反応から得られるアルコールのＰＣＣ酸化で製造した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８５（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１０ｄ ２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−１−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−エタノン：
【化２５】
【００７２】
前記と類似の方法を用いて（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−アセトアルデヒド６ｂと臭化１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾールイルマグネシウムとの反応から得られるアルコールのＰＣＣ酸化で製造した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．３３（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｍ，３Ｈ）．質量スペクトルｍ／ｅ３７３（Ｍ＋）．
実施例１１ｄ １−フラン−３−イル−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン：
【化２６】
【００７３】
前記と類似の方法を用いて（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−アセトアルデヒド６ｂと臭化フラニルマグネシウムとの反応から得られるアルコールのＰＣＣ酸化で製造した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．３３（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｍ，３Ｈ），７．７８（ｓ，２Ｈ）．質量スペクトルｍ／ｅ３３１（Ｍ＋）．
実施例１２ｄ １−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−４−フェニル−ブタン−２−オン：
【化２７】
【００７４】
前記と類似の方法を用いて（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−アセトアルデヒド６ｂと臭化エチルフェニルマグネシウムとの反応から得られるアルコールのＰＣＣ酸化で製造した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．２９（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２，８７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），７．０４（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｍ，５Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｍ，３Ｈ）．質量スペクトルｍ／ｅ３６９（Ｍ＋）．
【００７５】
次の化合物も方法Ｂに従って合成した。これらの化合物に対するインビトロのデータを表１ａ又は表１ｂに示す。
【化２８】
方法Ｃから
実施例１３ａ ２−（４−メトキシ−フェニル）−６−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン：
【化２９】
【００７６】
Ａｒ雰囲気下に磁気的に撹拌した２−ブロモ−１−（４−メトキシ−フェニル）−エタノン（３．０ｇ，１３．０９ｍｍｏｌ）と５−メチル−ピリジン−２−イルアミン（１．４２ｇ，１３．０９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）溶液に、炭酸ナトリウム（２．７７ｇ，２６．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４時間還流した。混合物を室温まで冷却し、真空下に濃縮した。水（６０ｍＬ）を添加し、水相をジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下に濃縮して、表題の化合物（２．８ｇ，９０％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．２７（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），６．９５（ｍ，３Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｍ，３Ｈ）．
実施例１３ｂ （ヒドロキシ−［２−（４−メトキシ−フェニル）−６−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−酢酸エチルエステル）：
【化３０】
【００７７】
Ａｒ雰囲気下に磁気的に撹拌した２−（４−メトキシ−フェニル）−６−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１３ａ（２．５５ｇ，１０．７１ｍｍｏｌ）とエチルグリオキシレートトルエン溶液（１１．７９ｍＬ，５４．６２ｍｍｏｌ）のトルエン（１３０ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（６０．９ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物にディーン・スターク・トラップを装着し、４時間還流した。混合物を室温まで冷却し、真空下に濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液として４０：６０ＥｔＯＡｃ／ヘキサン，次に１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、表題の化合物（０．７２ｇ，２０％）を灰色がかった白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．１３（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｍ，１Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝１．４，９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ）．
実施例１３ｃ ［２−（４−メトキシ−フェニル）−６−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−酢酸エチルエステル：
【化３１】
【００７８】
Ａｒ雰囲気下に磁気的に撹拌したヒドロキシ−［２−（４−メトキシ−フェニル）−６−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−酢酸エチルエステル１３ｂ（０．７２ｇ，２．１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２１ｍＬ）溶液に、Ｐ２Ｉ４（０．８４ｇｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。ＮａＨ２ＣＯ３（１００ｍＬ）水溶液を添加し、水相をジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下に濃縮して粗生成物とした。純粋な生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液として４０：６０ＥｔＯＡｃ／ヘキサン，次に１００％ＥｔＯＡｃ）によって得た。すなわち表題の化合物（０．２９ｇ，４２％）を灰色がかった白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝１．４，９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ）．
実施例１３ｄ １−（５，７−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−６−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−エタノン：
【化３２】
【００７９】
Ａｒ雰囲気下に−７８°Ｃで磁気的に撹拌した［２−（４−メトキシ−フェニル）−６−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−酢酸エチルエステル１３ｃ（０．０７５ｇ，０．２３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）溶液に、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＫＨＭＤＳ）（０．５０８ｍＬ，０．５Ｍ，０．２５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−７８°Ｃで１５分間撹拌した後、５，７−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニルクロリド（０．０５３ｇ，０．２５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を添加した。−７８°Ｃで更に６０分後に、水（２０ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温まで加温した。水を添加し、水相を酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下に濃縮して粗製のアルキル化生成物とした。粗製の付加物を酢酸（ＨＯＡｃ）（１ｍＬ）と１２ＮＨＣｌ（１ｍＬ）に溶解した。反応混合物を２時間還流した。混合物を室温まで冷却し、塩基性までＮａ２ＣＯ３水溶液で処理した。水溶液をジクロロメタン（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下に濃縮して粗生成物とした。純粋な生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液として４０：６０ＥｔＯＡｃ／ヘキサン，次に１００％ＥｔＯＡｃ）によって得た。すなわち表題の化合物（０．０２ｇ，２０％）を灰色がかった白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．２８（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ）．質量スペクトルｍ／ｅ４２６（Ｍ＋）．
実施例１４ｄ ２−（６−クロロ−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−１−チオフェン−２−イル−エタノン：
【化３３】
【００８０】
実施例１３に記載した方法と類似の方法を用いて（６−クロロ−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−酢酸エチルエステルと１−チオフェン−２−カルボニルクロリドとの反応によって得られるエチルエステルの脱炭酸反応で製造した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．６４（ｓ，２Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝３．７，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝１．８，９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｍ，３Ｈ），７．６７（ｍ，５Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）．質量スペクトルｍ／ｅ３５３（Ｍ＋）．
実施例１５ｄ １−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン：
【化３４】
【００８１】
実施例１３に記載した方法と類似の方法を用いて（６−メチル−２−ｐ−トリルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）酢酸メチルエステル（実施例３５ａから）と３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボニルクロリドとの反応によって得られるメチルエステルの脱炭酸反応で製造した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．３４（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝１．１，９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｍ，４Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ）．質量スペクトルｍ／ｅ３４５（Ｍ＋）．
実施例１６ｄ １−（３−クロロ−チオフェン−２−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン：
【化３５】
【００８２】
実施例１３に記載した方法と類似の方法を用いて（６−メチル−２−ｐ−トリルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）酢酸メチルエステル３５ａと３−クロロ−チオフェン−２−カルボニルクロリドとの反応によって得られるメチルエステルの脱炭酸反応で製造した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．３２（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝１．４，９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｍ，４Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）．質量スペクトルｍ／ｅ３８１（Ｍ＋）．
実施例１７ｄ １−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−チオフェン−２−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン：
【化３６】
【００８３】
実施例１３に記載した方法と類似の方法を用いて（６−メチル−２−ｐ−トリルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）酢酸メチルエステル３５ａと３−クロロ−４−メタンスルホニル−チオフェン−２−カルボニルクロリドとの反応によって得られるメチルエステルの脱炭酸反応で製造した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．３４（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ）．質量スペクトルｍ／ｅ４５９（Ｍ＋）．
実施例１８ｄ １−（１，５−ジメチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン：
【化３７】
【００８４】
実施例１３に記載した方法と類似の方法を用いて（６−メチル−２−ｐ−トリルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）酢酸メチルエステル３５ａと１，５−ジメチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニルクロリドとの反応によって得られるメチルエステルの脱炭酸反応で製造した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．３２（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｍ，３Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ）．質量スペクトルｍ／ｅ３６０（Ｍ＋）．
実施例１９ｄ １−［１−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン：
【化３８】
【００８５】
実施例１３に記載した方法と類似の方法を用いて（６−メチル−２−ｐ−トリルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）酢酸メチルエステル３５ａと１−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニルクロリドとの反応によって得られるメチルエステルの脱炭酸反応で製造した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．２３（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝１．１，９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝５．８，７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｍ，３Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ）．質量スペクトルｍ／ｅ４２２（Ｍ＋）．
実施例２０ｄ １−（２，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン：
【化３９】
【００８６】
実施例１３に記載した方法と類似の方法を用いて（６−メチル−２−ｐ−トリルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）酢酸メチルエステル３５ａと２，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニルクロリドとの反応によって得られるメチルエステルの脱炭酸反応で製造した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．３１（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），９．５８（ｄ，Ｊ＝１Ｈ）．質量スペクトルｍ／ｅ４０９（Ｍ＋）．
実施例２１ｄ １−（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン：
【化４０】
【００８７】
実施例１３に記載した方法と類似の方法を用いて（６−メチル−２−ｐ−トリルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）酢酸メチルエステル３５ａと３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルクロリドとの反応によって得られるメチルエステルの脱炭酸反応で製造した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．３３（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），７．０８（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｍ，８Ｈ）．質量スペクトルｍ／ｅ４３５（Ｍ＋）．
実施例２２ｄ １−（３−メトキシ−チオフェン−２−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン：
【化４１】
【００８８】
実施例１３に記載した方法と類似の方法を用いて（６−メチル−２−ｐ−トリルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）酢酸メチルエステル３５ａと３−メトキシ−チオフェン−２−カルボニルクロリドとの反応によって得られるメチルエステルの脱炭酸反応で製造した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．３１（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝０．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝０．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝２，４，１２．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｍ，３Ｈ）．質量スペクトルｍ／ｅ３７７（Ｍ＋）．
実施例２３ｄ １−（２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン：
【化４２】
【００８９】
実施例１３に記載した方法と類似の方法を用いて（６−メチル−２−ｐ−トリルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）酢酸メチルエステル３５ａと２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニルクロリドとの反応によって得られるメチルエステルの脱炭酸反応で製造した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．３４（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｍ，３Ｈ），７．７０（ｍ，３Ｈ），９．７４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）．質量スペクトルｍ／ｅ３９５（Ｍ＋）．
実施例２４ｄ １−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン：
【化４３】
【００９０】
実施例１３に記載した方法と類似の方法を用いて（６−メチル−２−ｐ−トリルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）酢酸メチルエステル３５ａと５−メチル−チオフェン−２−カルボニルクロリドとの反応によって得られるメチルエステルの脱炭酸反応で製造した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．２４（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝１．４，９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ）．質量スペクトルｍ／ｅ３６１（Ｍ＋）．
実施例２５ｄ １−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン：
【化４４】
【００９１】
実施例１３に記載した方法と類似の方法を用いて（６−メチル−２−ｐ−トリルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）酢酸メチルエステル３５ａと３−メチル−チオフェン−２−カルボニルクロリドとの反応によって得られるメチルエステルの脱炭酸反応で製造した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．３１（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｍ，３Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ）．質量スペクトルｍ／ｅ３６１（Ｍ＋）．
実施例２６ｄ １−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン：
【化４５】
【００９２】
実施例１３に記載した方法と類似の方法を用いて（６−メチル−２−ｐ−トリルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）酢酸メチルエステル３５ａと１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニルクロリドとの反応によって得られるメチルエステルの脱炭酸反応で製造した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．２１（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ）．質量スペクトルｍ／ｅ３５９（Ｍ＋）．
実施例２７ｄ １−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン：
【化４６】
【００９３】
実施例１３に記載した方法と類似の方法を用いて（６−メチル−２−ｐ−トリルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）酢酸メチルエステル３５ａと２，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニルクロリドとの反応によって得られるメチルエステルの脱炭酸反応で製造した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．２１（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ）．質量スペクトルｍ／ｅ３５９（Ｍ＋）．
実施例２８ｄ １−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン：
【化４７】
【００９４】
実施例１３に記載した方法と類似の方法を用いて（６−メチル−２−ｐ−トリルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）酢酸メチルエステル３５ａと１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニルクロリドとの反応によって得られるメチルエステルの脱炭酸反応で製造した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．２８（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），４，７２（ｓ，２Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝１．４，９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ）．質量スペクトルｍ／ｅ３４５（Ｍ＋）．
実施例２９ｄ １−（５，７−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン：
【化４８】
【００９５】
実施例１３に記載した方法と類似の方法を用いて（６−メチル−２−ｐ−トリルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）酢酸メチルエステル３５ａと５，７−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニルクロリドとの反応によって得られるメチルエステルの脱炭酸反応で製造した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．２５（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ）．質量スペクトルｍ／ｅ４１０（Ｍ＋）．
実施例３０ｄ １−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン：
【化４９】
【００９６】
実施例１３に記載した方法と類似の方法を用いて（６−メチル−２−ｐ−トリルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）酢酸メチルエステル３５ａと１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニルクロリドとの反応によって得られるメチルエステルの脱炭酸反応で製造した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．３２（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），６．１５（ｄｄ，Ｊ＝２．５，４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ）．質量スペクトルｍ／ｅ３４４（Ｍ＋）．
実施例３１ｄ ２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−６−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−エタノン：
【化５０】
【００９７】
実施例１３に記載した方法と類似の方法を用いて［２−（４−メトキシ−フェニル）−６−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−酢酸エチルエステルと１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニルクロリドとの反応によって得られるエチルエステルの脱炭酸反応で製造した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．４０（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），６．２０（ｄｄ，Ｊ＝２．５，４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）．質量スペクトルｍ／ｅ３６０（Ｍ＋）．
実施例３２ｄ １−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン：
【化５１】
【００９８】
実施例１３に記載した方法と類似の方法を用いて（６−メチル−２−ｐ−トリルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）酢酸メチルエステル３５ａと３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−カルボニルクロリドとの反応によって得られるメチルエステルの脱炭酸反応で製造した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．３４（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１．１，９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｍ，２Ｈ）．質量スペクトルｍ／ｅ３６０（Ｍ＋）．
実施例３３ｄ ２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−１−チアゾール−２−イル−エタノン：
【化５２】
【００９９】
実施例１３に記載した方法と類似の方法を用いて（６−メチル−２−ｐ−トリルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）酢酸メチルエステル３５ａと１−チアゾール−２−カルボニルクロリドとの反応によって得られるメチルエステルの脱炭酸反応で製造した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．３１（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝１．５，９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）．質量スペクトルｍ／ｅ３４８（Ｍ＋）．
実施例３４ｄ ２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−１−（１，２，５−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−エタノン：
【化５３】
【０１００】
実施例１３に記載した方法と類似の方法を用いて（６−メチル−２−ｐ−トリルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）酢酸メチルエステル３５ａと１，２，５−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニルクロリドとの反応によって得られるメチルエステルの脱炭酸反応で製造した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．１８（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ）．質量スペクトルｍ／ｅ３７２（Ｍ＋）．
【０１０１】
次の化合物も方法Ｃに従って合成した。これらの化合物に対するインビトロのデータを表１ａ又は表１ｂに示す。
【化５４】
方法Ｄ（ラクタム合成用）
【化５５】
方法Ｄから
実施例３５ａ （６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステル：
【化５６】
【０１０２】
Ａｒ雰囲気下に０°Ｃで磁気的に撹拌した（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−酢酸１ａ（５．０ｇ，１７．８５ｍｍｏｌ）のメタノール（ＭｅＯＨ）（２５ｍＬ）溶液に、ＳＯＣｌ２（２．６０ｍＬ，３５．７ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を２時間撹拌した後、真空下に濃縮した。１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）を添加し、水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下に濃縮して、表題の化合物（４．２ｇ，８０％）を黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．３７（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１．７，９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝１．８，６．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１８．７，２１．５，３０．８，５２．７，１１２．４，１１７．０，１２１．５，１２２．２，１２７．８，１２８．５，１２９．６，１３１．６，１３７．７，１４４．２，１４４．６，１７０．３．
実施例３５ｂ （＋／−）−４−［１，３］ジオキソラン−２−イル−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−酪酸メチルエステル：
【化５７】
【０１０３】
Ａｒ雰囲気下に０°Ｃで磁気的に撹拌したジイソプロピルアミン（１．７６ｍＬ，１２．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０．０ｍＬ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（７．３５ｍＬ，１．６Ｍ，１１．７６ｍｍｏｌ）を添加して、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）を形成した。反応混合物を０°Ｃで１５分間撹拌した後、（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステル３５ａ（２．４７ｇ，８．４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を添加した。０°Ｃで更に１５分後に、２−（２−ブロモエチル）−１，３−ジオキソラン（２．４８ｍＬ，１６．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。粗製反応物を真空下に濃縮した。水（１００ｍＬ）を添加し、水相を酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下に濃縮して粗生成物とした。純粋な生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液として２０：８０ＥｔＯＡｃ／ヘキサン，次に４０：６０ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって得た。すなわち表題の化合物（０．５２ｇ，１６％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４１（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｍ，４Ｈ），４．４５（ｔｄ，Ｊ＝２．２，７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ）．
実施例３５ｃ （＋／−）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−オキソ−ペンタン酸メチルエステル：
【化５８】
【０１０４】
Ａｒ雰囲気下に室温で磁気的に撹拌した（＋／−）−４−［１，３］ジオキソラン−２−イル−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−酪酸メチルエステル３５ｂ（０．１０ｇ，０．２５３ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍＬ）溶液に、５ＮＨＣｌ（１．５ｍＬ）をゆっくり添加した。反応混合物を２時間撹拌した後、アセトンを除去するために濃縮した。ｐＨが９を超えるまでＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）を添加し、水相を酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下に濃縮して粗生成物とした。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．２４（ｍ，４Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｍ，３Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），９．４８（ｓ，１Ｈ）．
実施例３５ｄ （＋／−）−１−メチル−３−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−ピペリジン−２−オン：
【化５９】
【０１０５】
Ａｒ雰囲気下に室温で磁気的に撹拌した（＋／−）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−オキソ−ペンタン酸メチルエステル３５ｃ（０．０８５ｇ，０．２５３ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に、メチルアミン（ＭｅＮＨ２）（０．０２１ｍＬ，０．２５３ｍｍｏｌ）の４０％水溶液を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＮａＢＨ４（０．０１９ｇ，０．５０６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。３０分後に、水（３０ｍＬ）を添加し、水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下に濃縮して粗生成物とした。純粋な生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液としてＥｔＯＡｃ，次に４：９６ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって得た。すなわち表題の化合物（０．０３ｇ，３１％）を白色固体として得た。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下に濃縮して粗生成物として。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．９９（ｍ，３Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｍ，３Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｍ，２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１８．９，２１．５，２３．１，２６．１，３５．４，３９．７，５０．３，１１７．４，１１９．１，１２１．５，１２１．７，１２７．０，１２９．１，１２９．３，１３２．４，１３７．５，１４３．９，１４４．４，１６８．７．質量スペクトルｍ／ｅ３３５（Ｍ＋）．
実施例３５ｅ （＋）−１−メチル−３−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−ピペリジン−２−オン：
【化６０】
【０１０６】
セミ分取用ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ，移動相９０％ヘキサン／１０％ＥｔＯＨ，６ｍＬ／ｍｉｎ）により、（＋）−異性体を（−）−異性体から分離した。（＋）−異性体はおよそ１６．３分で溶離する。（−）−異性体はおよそ１３．４２分で溶離する。この分離により、２０ｍｇの（＋）−異性体と２０ｍｇの（−）−異性体を生じた。しかしながら、絶対立体化学は分からない。光学純度は９９．８４％ｅｅである。［α］＝＋２３．９°（ｃ．０．３３，ＣＨ２Ｃｌ２）．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．９９（ｍ，３Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｍ，３Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｍ，２Ｈ）．質量スペクトル（ｍ／ｅ）３３５（Ｍ＋）．
実施例３５ｆ （−）−１−メチル−３−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−ピペリジン−２−オン：
【化６１】
【０１０７】
光学純度は１００％ｅｅである。［α］＝−２４．５２°（ｃ．０．５２，ＣＨ２Ｃｌ２）．質量スペクトル（ｍ／ｅ）３３５（Ｍ＋）．１ＨＮＭＲスペクトルは（＋）−鏡像異性体に一致する。
実施例３６ａ （＋／−）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−ペント−４−エン酸メチルエステル：
【化６２】
【０１０８】
Ａｒ雰囲気下に０°Ｃで磁気的に撹拌したジイソプロピルアミン（０．８８ｍＬ，８．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２．０ｍＬ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（３．６２ｍＬ，１．６Ｍ，７．４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０°Ｃで１５分間撹拌した後、（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステル３５ａ（１．５５ｇ，５．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を添加した。更に０°Ｃで１５分後に、臭化アリル（０．６０ｍＬ，８．８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。粗製反応物を真空下に濃縮した。水（１００ｍＬ）を添加し、水相を酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下に濃縮して粗製生物とした。純粋な生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液として１５：８５ＥｔＯＡｃ／ヘキサン，次に５０：５０ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって得た。すなわち表題の化合物（０．５２ｇ，３２％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．３５（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ）．
実施例３６ｂ ２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−４−オキソ−酪酸メチルエステル：
【化６３】
【０１０９】
Ａｒ雰囲気下に室温で磁気的に撹拌した（＋／−）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−ペント−４−エン酸メチルエステル３６ａ（０．１０ｇ，０．２９９ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）とＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、ＯｓＯ４（３ｕＬ，０．００３ｍｍｏｌ）とＮａＩＯ４（０．１６ｇ）をゆっくり添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、水相を酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下に濃縮して粗製生物とした。純粋な生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液として２０：８０ＥｔＯＡｃ／ヘキサン，次に５０：５０ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって得た。すなわち表題の化合物（０．０１５ｇ，１４％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．３６（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１．４，９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），９．７３（ｓ，１Ｈ）．
実施例３６ｃ （＋／−）−１−メチル−３−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−ピロリジン−２−オン：
【化６４】
【０１１０】
Ａｒ雰囲気下に室温で磁気的に撹拌した２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−４−オキソ−酪酸メチルエステル３６ｂ（０．０３５ｇ，０．０９８８ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に、メチルアミン（０．００９ｍＬ，０．０９８８ｍｍｏｌ）の４０％水溶液を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＮａＢＨ４（０．００７４ｇ，０．１９７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。３０分後、水（３０ｍＬ）を添加し、水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下に濃縮して粗製生物とした。純粋な生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液としてＥｔＯＡｃ，次に４：９６ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって得た。すなわち表題の化合物（０．００６ｇ，１９％）を白色固体として得た。（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．３１（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝１．１，９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｍ，３Ｈ）．
追加の実施例
実施例３７（方法Ｂから） ２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−１−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−エタノン：
【化６５】
【０１１１】
前記の方法Ｂの手順を用いて、（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−アセトアルデヒド６ｂと４−ブロモ−１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾールから製造した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．３３（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｍ，３Ｈ）．質量スペクトル（ｍ／ｅ）３７３（Ｍ＋）．
実施例３８（方法Ｃから） １−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン：
【化６６】
【０１１２】
前記の方法Ｃの手順を用いて、（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステル３５ａと３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボニルクロリドから製造した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．３４（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝１．１，９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｍ，４Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ）．質量スペクトル（ｍ／ｅ）３４５（Ｍ＋）．
実施例３９（方法Ｃから） １−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン：
【化６７】
【０１１３】
前記の方法Ｃの手順を用いて、（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステル３５ａとベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニルクロリドから製造した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．３１（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｍ，３Ｈ），７．７０（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｍ，２Ｈ）．質量スペクトル（ｍ／ｅ）３９７（Ｍ＋）．
実施例４０（方法Ｃから） １−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン：
【化６８】
【０１１４】
（６−メチル−２−ｐ−-トリル−イミダゾ［１，２，ａ］ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステル３５ａ（４４７ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、−７８°Ｃまで冷却した。カリウムヘキサメチルジシラジド（０．５Ｍ／トルエン，３．０ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、得られた鮮やかなオレンジ色の溶液を−７８°Ｃで１０分間撹拌した。無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−カルボニルクロリド（１５０ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）をエノレート溶液に滴下した。得られた黄色溶液を−７８°Ｃで１時間撹拌し、それからＨ２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチした。溶液を室温まで加温した後、それをＥｔＯＡｃ（３Ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機洗浄液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。粗製のケト−エステル（０．７６ｍｍｏｌ）を濃酢酸（４．５ｍＬ）と濃ＨＣｌ（４．５ｍＬ）に溶解した。還流冷却器を取り付け、黄色溶液を１２０°Ｃで１６時間加熱した。溶液を室温まで冷却し、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液をゆっくり添加しｐＨ＝６にした。懸濁液を飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３Ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機洗浄液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。精製は、０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、次にセミ分取用逆相ＨＰＬＣにより行なった。条件：流量２０ｍＬ／ｍｉｎ、２０分にわたる４０〜８０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏのグラジエント、２５４ｎｍでモニター。生成物は１４．３分に溶離した。生成物フラクションを回収し、ＣＨ３ＣＮを除去するために濃縮した後、ＥｔＯＡｃ（３Ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機洗浄液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる最終精製により、１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン（６．０ｍｇ，２％）を灰色がかった白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．５６−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０７，２Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝１．１，９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−６．８９（ｍ，４Ｈ），４．８２−４．８０（ｍ，１Ｈ），４．５１−４．４２（ｍ，２Ｈ），４．３３−４．２６（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）．質量スペクトル（ｍ／ｅ）３９９（Ｍ＋１）＋．
実施例４１（方法Ｃから） １−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−３−チオフェン−２−イル−プロパン−２−オン：
【化６９】
【０１１５】
（６−メチル−２−ｐ−-トリル−イミダゾ［１，２，ａ］ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステル３５ａ（４４０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、−７８°Ｃまで冷却した。カリウムヘキサメチルジシラジド（０．５Ｍ／トルエン，３．０ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、得られた鮮やかなオレンジ色溶液を−７８°Ｃで１０分間撹拌した。無水ＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解したチオフェン−２−イル−アセチルクロリド（９２μＬ，０．７５ｍｍｏｌ）をエノレート溶液に滴下した。得られた黄色溶液を−７８°Ｃで２時間撹拌し、それからＨ２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチした。溶液を室温まで加温した後、それをＥｔＯＡｃ（３Ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機洗浄液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。粗製物質を、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いて平衡させたシリカゲルパッドを通して流し、それから濃縮した。粗製ケト−エステル（０．７５ｍｍｏｌ）を、濃ＡｃＯＨ（４．５ｍＬ）と濃ＨＣｌ（４．５ｍＬ）に溶解した。還流冷却器を取り付け、黄色溶液を１２０°Ｃで１６時間加熱した。溶液を室温まで冷却し、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液をゆっくり添加してｐＨ＝６にした。懸濁液を飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３Ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機洗浄液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。精製は、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、次にセミ分取用逆相ＨＰＬＣにより行なった。条件：流量２０ｍＬ／ｍｉｎ、２０分にわたる４０〜７０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏのグラジエント、２５４ｎｍでモニター。生成物は１３．３分に溶離した。生成物フラクションを回収し、ＣＨ３ＣＮを除去するために濃縮した後、ＥｔＯＡｃ（３Ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機洗浄液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、表題の化合物（１３ｍｇ，５％）を灰色がかった白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．８５（ｄ，Ｊ＝９．１７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝９．１７Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．１８（ｍ，５Ｈ），６．９８−６．９４（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），２．３２（ｓ，６Ｈ）．質量スペクトル（ｍ／ｅ）３６１（Ｍ＋１）＋．
実施例４２（方法Ｂから） ２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−１−チオフェン−３−イル−エタノン：
【化７０】
【０１１６】
前記方法Ｂの手順を用いて、（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−アセトアルデヒド６ｂと３−ブロモ−チオフェンから製造した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．３３（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｍ，４Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝１．１，２．５Ｈｚ，１Ｈ）．質量スペクトル（ｍ／ｅ）３４７（Ｍ＋）．
実施例４３ａ（方法Ｂから） （６−クロロ−８−メチル−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−酢酸：
【化７１】
【０１１７】
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−酢酸，６−クロロ−８−メチル−２−フェニル−エチルエステル（５４１ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）を２：１ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）に溶解した。ＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（１３４ｍｇ，３．２１ｍｍｏｌ）を添加し、わずかに黄色の溶液を室温で３．５時間撹拌した。ＴＨＦを真空下に除去し、２ＭＨＣｌを滴下してｐＨ＝６にした。白色固体が溶液からゆっくり出てきた。それを濾過し、真空下に一晩乾燥して、２９１ｍｇの表題の化合物を得た。
実施例４３ｂ ２−（６−クロロ−８−メチル−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノール：
【化７２】
【０１１８】
（６−クロロ−８−メチル−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−酢酸４３ａ（２３９ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（３ｍＬ）に懸濁し、０°Ｃまで冷却した。ボラン溶液（ＢＨ３．ＴＨＦ）（１．０Ｍ／ＴＨＦ，２．４ｍＬ，２．４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた不透明溶液を約０°Ｃから約室温までの範囲の温度で４時間にわたり撹拌した。約１時間後にすべての物質が溶解状態になった。２ＭＨＣｌ（５ｍＬ）をゆっくり添加し、得られた溶液を室温で１時間撹拌し続けた後、ＣＨ２Ｃｌ２（３Ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。有機洗浄液を合わせて、ブライン（１Ｘ２０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、表題の化合物（２０９ｍｇ，９２％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１０（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．３３（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ａｔ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４３．１，１４２．９，１２８．７，１２８．５，１２７．９，１２７．３，１２４．８，１２０．２，１２０．１，６１．８，２７．８，１６．９．質量スペクトル（ｍ／ｅ）２８６（Ｍ＋）．
実施例４３ｃ （６−クロロ−８−メチル−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−アセトアルデヒド：
【化７３】
【０１１９】
乾燥した丸底フラスコに、無水ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）と無水ＤＭＳＯ（１１６μＬ，１．６３ｍｍｏｌ）を入れ、−７８°Ｃまで冷却した。塩化オキサリル（８５μＬ，０．９７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた透明溶液を、−７８°Ｃで１時間撹拌した。２−（６−クロロ−８−メチル−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノール４３ｂ（２３３ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に懸濁して、注射器により塩化オキサリル／ＤＭＳＯ混合物に添加した。得られた黄色／不透明溶液を、−７８°Ｃで１時間撹拌した後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（Ｈｕｎｉｇｓ塩基）（７０５ｍＬ，４．０６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０°Ｃまで加温し、２時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、粗製反応物をＣＨ２Ｃｌ２（２Ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。有機洗浄液を合わせて、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、３０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物（６４ｍｇ，２８％）をオレンジ色油状物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．７４（ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，２Ｈ），７．４６−７．３５（ｍ，４Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝０．７３Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ）；ＤＥＰＴ（１００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）ＣＨ３：１７．１，ＣＨ２：３９．６，ＣＨ：１９６．０，１２８．９，１２８．８，１２８．４，１２５．１，１１９．０．質量スペクトル（ｍ／ｅ）２８５（Ｍ＋１）＋．
実施例４３ｄ ２−（６−クロロ−８−メチル−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−１−チオフェン−２−イル−エタノール：
【化７４】
【０１２０】
乾燥した丸底フラスコに、無水ＴＨＦ（２ｍＬ）と臭化チオフェン２−マグネシウム溶液（１．０Ｍ／ＴＨＦ，１．３ｍＬ，１．３ｍｍｏｌ）を入れた。溶液を−７８°Ｃまで冷却し、無水ＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解した実施例４３ｃ（１９１７−５５）の化合物を滴下した。１時間後にオレンジ色溶液を０°Ｃまで加温し、３時間撹拌した。水（５ｍＬ）を添加し、粗製反応物をＣＨ２Ｃｌ２（３Ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。有機洗浄液を合わせて、ブライン（１Ｘ２０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物（３５ｍｇ，２２％）をオレンジ色油状物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１６（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ａｔ，１Ｈ），６．８７−６．８５（ｍ，２Ｈ），５．０６（ａｔ，１Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ）．質量スペクトル（ｍ／ｅ）３６９（Ｍ＋１）＋．
実施例４３ｅ ２−（６−クロロ−８−メチル−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−１−チオフェン−２−イル−エタノン：
【化７５】
【０１２１】
無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）、ＰＣＣ（２２ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム／４ÅＭＳ（１：１，２２ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌＮａＯＡｃ）を乾燥した丸底フラスコに入れた。この懸濁液に、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶解した２−（６−クロロ−８−メチル−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−１−チオフェン−２−イル−エタノール４４ｄ（１９ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた褐色懸濁液を室温で５時間撹拌した。水（５ｍＬ）を添加し、粗製反応物をＣＨ２Ｃｌ２（３Ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。有機洗浄液を合わせて、ブライン（１Ｘ２０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いる分取用ＴＬＣにより精製して、表題の化合物（４．０ｍｇ，２１％）を透明油状物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６９（ｓ，１Ｈ），７．７０−７．６２（ｍ，４Ｈ），７．４８−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．０９（ａｔ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ）．質量スペクトル（ｍ／ｅ）３６７（Ｍ＋１）＋
方法Ｅ（ラクタム合成用）
【化７６】
方法Ｅから
実施例４４ａ（方法Ｅから） （＋／−）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−オキソ−ペンタン酸メチルエステル：
【化７７】
【０１２２】
Ａｒ雰囲気下に室温で磁気的に撹拌した（＋／−）−４−［１，３］ジオキソラン−２−イル−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−酪酸メチルエステル３５ｂ（０．１０ｇ，０．２５３ｍｍｏｌ）のアセトン溶液に、５ＮＨＣｌ（１．５ｍＬ）をゆっくり添加した。反応混合物を２時間撹拌した後、アセトンを除去するために真空下に濃縮した。ｐＨが９を超えるまでＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）溶液を添加し、水相を酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下に濃縮して、０．０６４ｇ（７５％）の粗生成物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．２４（ｍ，４Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｍ，３Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），９．４８（ｓ，１Ｈ）．
実施例４４ｂ （＋／−）−５−（２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−ペンタン酸メチルエステル：
【化７８】
【０１２３】
Ａｒ雰囲気下に室温で磁気的に撹拌した２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−オキソ−ペンタン酸メチルエステル４４ａ（０．０６６ｇ，０．１８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸アミド（０．０２３ｇ，０．１８９ｍｍｏｌ）とチタンエトキシド（２０ｗｔ％エタノール溶液，２ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。水（４０ｍＬ）を添加し、水相を酢酸エチル（２ｘ４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下に濃縮した。反応混合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に再び溶解し、ホウ水素化ナトリウム（０．０１４ｍｇ，０．３７８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、水（４０ｍＬ）を添加し、水相を酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下に濃縮して、粗生成物を得た。
実施例４４ｃ （＋／−）−３−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル）−ピペリジン−２−オン：
【化７９】
【０１２４】
Ａｒ雰囲気下に室温で磁気的に撹拌した（＋／−）−５−（２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−ペンタン酸メチルエステル４４ｂ（０．０３９ｇ，０．０８２４ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に、５ＮＨＣｌ（１．７１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、真空下に濃縮した。塩基性になるまで反応混合物を１０％ＮａＯＨ水溶液で処理した。３０分後、水（３０ｍＬ）を添加し、水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下に濃縮して、粗生成物を得た。純粋な生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液としてＥｔＯＡｃ，次に４：９６ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって得た。すなわち表題の化合物（０．０２０２ｇ，７７％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．９２（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝６．２，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｍ，３Ｈ）．質量スペクトル（ｍ／ｅ）３２０（Ｍ＋）．
方法Ｆ（ラクタム合成用）
【化８０】
方法Ｆから
実施例４５ａ Ｎ−アリル−Ｎ−メチル−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−アセトアミド：
【化８１】
【０１２５】
Ａｒ雰囲気下に室温で磁気的に撹拌した（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−酢酸１ａ（１．０ｇ，３．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、トリエチルアミン（０．９９１ｍＬ，７．１４ｍｍｏｌ）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（１．０ｇ，３．９２ｍｍｏｌ）、及びアリルメチルアミン（０．３４２ｍＬ，３．５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。水（４０ｍＬ）を添加し、水相をＤＣＭ（２ｘ４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下に濃縮して、粗生成物を得た。純粋な生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液として２０：８０ＥｔＯＡｃ／ヘキサン，次に７０：３０ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって得た。すなわち表題の化合物（０．６８ｇ，６０％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．３３（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ），４．９５（ｄｄ，Ｊ＝１．１，１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｍ，１Ｈ），５．４５（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｍ，３Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ）．
実施例４５ｂ （＋／−）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−ペント−４−エン酸アリル−メチル−アミド：
【化８２】
【０１２６】
Ａｒ雰囲気下に０°Ｃで磁気的に撹拌したジイソプロピルアミン（０．３５ｍＬ，２．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０．０ｍＬ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１．４３ｍＬ，１．６Ｍ，２．２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０°Ｃで１５分間撹拌した後、Ｎ−アリル−Ｎ−メチル−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−アセトアミド４５ａ（０．６６５ｇ，２．０８ｍｍｏｌ）を添加した。更に０°Ｃで１５分後、臭化アリル（０．２３３ｍＬ，２．７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、水相を酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下に濃縮して、粗生成物を得た。純粋な生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液として１０：９０ＥｔＯＡｃ／ヘキサン，次に４０：６０ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって得た。すなわち表題の化合物（０．２４ｇ，３０％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．３１（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｄｄ，Ｊ＝０．７，１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｍ，３Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ）．
実施例４５ｃ （＋／−）−１−メチル−３−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−アゼピン−２−オン：
【化８３】
【０１２７】
Ａｒ雰囲気下に室温で磁気的に撹拌した（＋／−）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−ペント−４−エン酸アリル−メチル−アミド４５ｂ（０．１０ｇ，０．２６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、Ｇｒｕｂｂｓ第二世代触媒（１，３−ビス−（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン）ジクロロ（フェニルメチレン）−トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム）（１１．５ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌した後、ＤＣＭを除去するために濃縮した。純粋な生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液として４０：６０ＥｔＯＡｃ／ヘキサン，次に９０：１０ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって得た。すなわち表題の化合物（０．０７６ｇ，８２％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．２７（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｄｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｍ，３Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ）．質量スペクトルｍ／ｅ３４６（Ｍ＋）．
【０１２８】
前に述べたように、ここに含まれる実施例は説明の目的のためのみであり、本発明は決して実施例で製造した実施態様に限定されるものではない。
【０１２９】
ＧＡＢＡ受容体の活性化は、膜電位の交代（過分極）を生じる。ＧＡＢＡＡ受容体は、それが会合し組み込まれた（associated and integrated）塩素イオンチャンネルを通過する塩素イオン流入と関連する。一方、ＧＡＢＡＢ受容体の活性化は間接的に、第二メッセンジャー産生を修飾するのみならずカリウム及びカルシウムチャンネルをも変える。ＧＡＢＡＡ認識部位は、例えばＧＡＢＡ、ムシモール（ｍｕｓｃｉｍｏｌ）、及びイソガバシン（ｉｓｏｇｕｖａｃｉｎｅ）によって活性化され得るが、バクロフェンのようなＧＡＢＡＢアゴニストによっては活性化され得ない。ベンゾジアゼピン受容体部位にある調節（modulatory）ＧＡＢＡＡ認識部位は、３Ｈ−フルニトラゼパムを用いて選択的に放射能標識することができる。従って、可能性のあるリガンドのベンゾジアゼピン受容体部位に対する親和性は、試験化合物について３Ｈ−フルニトラゼパムを置換する能力を測定することによって評価できる。
【０１３０】
中枢のベンゾジアゼピン受容体に対するＳｐｅｔｈ ｅｔ ａｌ．［Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．２４，３５１（１９７９）］の試験法及び末梢の受容体に対するＬｅＦｕｒ ｅｔ ａｌ．［ＬｉｆｅＳｃｉ．３３，４４９（１９８３）］の試験法により、本発明の化合物を、ベンゾジアゼピン受容体への結合について評価した。化合物を最初に、１．０Ｅ−０９、１．０Ｅ−０７及び１．０Ｅ−０５Ｍにおいて１回測定で試験した。ある化合物がいずれかの濃度において５０％よりも高い％阻害を示す場合のアッセイにおいては、その化合物を更に５点の濃度において２回ずつ試験して、コンペティッション・カーブを得た。受容体に対するリガンドの特異結合は、全結合と過剰の非標識リガンド存在下に測定した非特異結合との差と定義される。各実験において、アッセイの適合性を評価するために、それぞれの基準化合物を、各試験化合物と同時並行して試験した。（ＩＣ５０値の決定用に）いくつかの濃度において試験し、データを履歴値と比較した。適合性判定基準に合う場合、アッセイは有効とした。
【０１３１】
前述のインビトロ試験に対して、化合物は、１０μＭにおいて少なくとも４０％阻害を有するならば活性であるとここに定義される。インビトロ試験に対して、化合物は、１０μＭにおいて４０％未満の阻害を有するならば不活性であると定義される。本発明の代表的な実施態様についてインビトロ試験の結果を表１ａ、１ｂ、及び２に示す。しかしながら、本発明は表に示す化合物に限定されるものではない。
【化８４】
【表１ａ】
【化８５】
【表１ｂ】
【化８６】
【表２】
【０１３２】
これらのインビトロ試験の結果は、インビボでの治療の有用性を予測できるものとして、当業者に認められている。
【０１３３】
本発明の好ましい実施態様は、ベンゾジアゼピン中枢受容体及び／又はベンゾジアゼピン末梢受容体に対して、１０μＭにおいて少なくとも４０％阻害活性を有する。より好ましくは、本発明の化合物は、ベンゾジアゼピン中枢受容体及び／又はベンゾジアゼピン末梢受容体に対して、１μＭに等しいか又はそれ未満のＩＣ５０を有する活性を有する。更により好ましくは、本発明の化合物は、ベンゾジアゼピン中枢受容体及び／又はベンゾジアゼピン末梢受容体に対して、０．３μＭに等しいか又は未満のＩＣ５０を有する活性を有する。最も好ましくは、本発明の化合物は、ベンゾジアゼピン中枢受容体及び／又はベンゾジアゼピン末梢受容体に対して、０．１μＭに等しいか又は未満のＩＣ５０を有する活性を有する。
【０１３４】
更に、本発明の化合物は、ベンゾジアゼピン中枢受容体に対して、ベンゾジアゼピン末梢受容体より２倍選択的であってもよい。より好ましくは、この実施態様において、本発明の化合物は、ベンゾジアゼピン中枢受容体に対して、ベンゾジアゼピン末梢受容体より１０倍選択的であってもよい。更により好ましくは、この実施態様において、本発明の化合物は、ベンゾジアゼピン中枢受容体に対して、ベンゾジアゼピン末梢受容体より５０倍選択的であってもよい。
【０１３５】
あるいは、本発明の化合物は、ベンゾジアゼピン末梢受容体に対して、ベンゾジアゼピン中枢受容体より２倍選択的であってもよい。より好ましくは、この実施態様において、本発明の化合物は、ベンゾジアゼピン末梢受容体に対して、ベンゾジアゼピン中枢受容体より１０倍選択的であってもよい。更により好ましくは、この実施態様において、本発明の化合物は、ベンゾジアゼピン末梢受容体に対して、ベンゾジアゼピン中枢受容体より４０倍選択的であってもよい。
【０１３６】
もう一つの選択肢として、本発明の化合物は、ベンゾジアゼピン中枢受容体とベンゾジアゼピン末梢受容体の両方に対して、２倍未満の差として定義される類似活性を有してもよい。
【０１３７】
実施例１ｄ（実施例６ｄにも見出される）、実施例２２ｄ、及び実施例３５ｄの化合物は、迷路試験を用いてインビボでも試験をした。迷路試験は不安症を試験する［Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ，Ｊ．Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｙ ４８，２５４−６０（１９５５）；Ｈａｎｄｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ３２７，１−５（１９８４）；Ｌｉｓｔｅｒ，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍ．９２，１８０−８５（１９８７）；Ｐｅｌｌｏｗ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｍｅｔｈｏｄｓ １４，１４９−６７（１９８５）；Ｒｏｄｇｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，Ｅｔｈｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｓ．Ｊ．Ｃｏｏｐｅｒ ａｎｄ Ｃ．Ａ．Ｈｅｎｄｒｉｅ（ｅｄｓ），Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｌｔｄ．，９−４３（１９９４）；及びＴｒｕｌｌａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍ．１１１，３２３−３１（１９９３）］。これらの化合物に対する迷路試験の結果は、図１ａ、１ｂ、２ａ、２ｂ、３ａ、及び３ｂに見出される。図１ａ、２ａ、及び３ａは、オープンアームへの進入回数対ｍｇ／ｋｇ（投与した化合物の用量）のグラフである。図１ｂ、２ｂ、及び３ｂは、オープンアーム中滞在時間百分率対ｍｇ／ｋｇ（投与した化合物の用量）をプロットする。図１ａ及び１ｂは、実施例１ｄ（６ｄ）の化合物に対する統計学的に有意の活性が１０ｍｇ／ｋｇにおいて示されたことを表している。図２ａ及び２ｂは、実施例２２の化合物に対する統計学的に有意の活性もまた１０ｍｇ／ｋｇにおいて示されたことを表している。図３ａ及び３ｂは、実施例３５ｄの化合物に対する統計学的に有意の活性が２０ｍｇ／ｋｇにおいて示されたことを表している。迷路試験の結果は、治療有用性を予測できるものとして当業者に認められている。
【０１３８】
一般式Ｉ及びＩＩで表される化合物を原料のままの化学物質として投与することは可能であってもよいが、それらを医薬組成物として提供するのが好ましい。更なる観点によれば、本発明は、一般式Ｉまたは一般式ＩＩで表される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を、１種以上の薬学的に許容可能な担体及び任意に１種以上の他の治療成分と一緒に含む医薬組成物を提供する。担体（類）は、他の製剤成分と適合性がよく患者に有害でないという意味で「許容可能な」ものでなければならない。
【０１３９】
製剤は、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内、及び動脈内を含む）、直腸及び局所（皮膚、頬側、舌下及び眼内を含む）投与に適した製剤を含む。もっとも適した経路は、患者の状態と疾患によってもよい。製剤は、単位投与形態で便利に提供してもよく、薬学の技術においてよく知られている方法のいずれで調製してもよい。すべての方法は、一般式Ｉ若しくは一般式ＩＩで表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物（「活性成分）を、１種以上の補助的な成分を構成する担体とともに配合する段階を含む。一般に、製剤は、活性成分を液状担体若しくは細粒状固体担体又は両者とともに、むらなく緊密に配合し、次いで、必要なら、その生成物を望ましい製剤に成形することにより調製する。
【０１４０】
経口投与に適した本発明の製剤は、各々規定量の活性成分を含むカプセル剤、カシェ剤若しくは錠剤のような個別単位として；散剤若しくは顆粒剤として；水性液体若しくは非水性液体中の溶液又は懸濁液として；又は油中水型乳濁液若しくは水中油型乳濁液として提供してもよい。活性成分はまた、ボーラス（ｂｏｌｕｓ）、舐剤又はペースト（ｐａｓｔｅ）として提供してもよい。
【０１４１】
錠剤は、任意に１種以上の補助的成分とともに、圧縮又は成形により製造してもよい。圧縮錠剤は、散剤又は顆粒剤のような流動性の形体にある活性成分を、任意に結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、潤滑剤、界面活性剤又は分散剤とともに、適当な機械の中で圧縮することにより調製してもよい。成形錠剤は、不活性液状希釈剤で湿らせた粉末コンパウンドの混合物を適当な機械の中で成形することにより製造してもよい。錠剤は任意に、コーティングしたり印をつけたりしてもよいし、錠剤中の活性成分の持続放出、遅延放出又は制御放出を提供するように製剤してもよい。
【０１４２】
非経口投与用製剤は、水性及び非水性滅菌注射溶液を含み、その溶液は抗酸化剤、緩衝液、静菌剤及び、製剤を予定患者の血液と等張にする溶媒を含んでもよい。非経口投与用製剤はまた、水性及び非水性滅菌懸濁液を含み、その懸濁液は懸濁剤及び増粘剤を含んでもよい。製剤は、複数用量容器、例えば密封アンプル及びバイアル、からの単位用量として提供されてもよいし、使用直前に滅菌液状担体、例えば生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）の添加のみを必要とするフリーズドライの（凍結乾燥した）状態で保存されてもよい。即時注射溶液及び懸濁液は前記の種類の滅菌散剤、顆粒剤、及び錠剤から調製してもよい。
【０１４３】
直腸投与用製剤は、カカオ脂又はポリエチレングリコールのような通常の担体を有する座剤として提供してもよい。
【０１４４】
口中、例えば頬側又は舌下の局所投与用製剤は、スクロース及びアラビアゴム又はトラガカントのような味付け基材に活性成分を含むトローチ剤、並びにゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアラビアゴムのような基材に活性成分を含む芳香製剤を含む。
【０１４５】
好ましい単位用量製剤は、この下に説明するように、活性成分の有効用量、又は活性成分の有効用量の適切な分割用量を含む製剤である。
【０１４６】
特に前記の成分に加えて、本発明の製剤が問題の製剤の型を顧慮して技術上慣習的な他の剤（agents）を含んでもよく、例えば経口投与に適した製剤が香料添加剤を含んでもよいことは理解されるであろう。
【０１４７】
本発明は、一般式Ｉ及びＩＩで表される化合物を、塩の形で、特に酸付加塩の形で含む。適切な塩は有機酸とも無機酸とも形成される塩を含む。そのような酸付加塩は普通薬学的に許容可能なものであろう。薬学的に許容できない塩の塩は問題の化合物の製造及び精製に有用であるかもしれないが。従って、好ましい塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、クエン酸、酒石酸、リン酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、コハク酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、オキサロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びイセチオン酸から形成される塩を含む。一般式Ｉ及びＩＩで表される化合物の塩は、遊離塩基の形にある適当な化合物を適当な酸と反応させて製造することができる。
【０１４８】
本発明の化合物は、一日当たり０．００１〜２５０ｍｇ／ｋｇの用量で経口的に又は注射により投与してもよい。大人に対する用量範囲は一般に、０．５ｍｇ〜１０ｇ／日である。錠剤又は個別単位で提供される他の剤形は、そのような用量で、又は例えば、５ｍｇ〜５００ｍｇ、通常およそ１０ｍｇ〜２００ｍｇを含む複数の同じ単位として、有効な量の本発明の化合物を含んでもよいので便利である。
【０１４９】
一般式Ｉ及びＩＩで表される化合物は、好ましくは経口で投与される。患者に投与する化合物の精密な量は、付き添う医師の責任であろう。しかしながら、採用する用量は、患者の年齢及び性、治療する正確な疾病、及びその重症度を含む多数の因子に依存するであろう。また、投与経路は、状態及びその重症度によって異なってもよい。
【０１５０】
ここに引用したすべての特許、特許出願、及び他の引用文献は、それらの全体において参照することによりここに含まれる。
【０１５１】
前記の本発明の範囲から逸脱することなく変更及び修正がなされてもよいことは、当業者に容易に明らかであろう。
【図１ａ】
【図１ｂ】
【図２ａ】
【図２ｂ】
【図３ａ】
【図３ｂ】
【発明の分野】
【０００１】
本発明は、不安症及び不眠症の治療に有用なイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンに関する。
【発明の背景】
【０００２】
γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）は、中枢神経系（ＣＮＳ）内の主要な抑制性神経伝達物質である。ＧＡＢＡＡ受容体は、広範囲の異なるサブユニット（α１−６、β１−３、γ１−３、δ、ε、π、及びθ）から構成されるリガンド依存性イオンチャンネルである。各受容体複合体は、５個のサブユニットを含み、インビボでの優位な組み合わせは２α２β１γと考えられている。いくつかの治療剤は、この受容体複合体を調節することによりその効果を発揮するが、有害な影響、特に鎮静作用が多く見られる。有害な影響は、一つには、サブユニットの選択性が悪い結果でもある。多数の異なるＧＡＢＡ−Ａ受容体の存在は、サブユニットの不均一性から生じるが、副作用の少ないＣＮＳ障害治療用のより選択的な薬物を開発するための優れた見通しが存在することを示唆している。今までのところ、確認されたリガンドの大多数は、古典的なベンゾジアゼピン類に感受性のαサブユニット、すなわちα１、α２、α３及びα５、に結合する。例外なく、これらのリガンドは、オルトステリックな（ＧＡＢＡ）部位を占めることによるよりもむしろ、受容体にアロステリックに結合する。そしてこれらのリガンドは、アゴニスト、アンタゴニスト、パーシャル・アゴニスト、及びインバース・アゴニストを含む様々な薬理活性を発揮することができる。
【０００３】
ベンゾジアゼピン受容体のようなＧＡＢＡＡ受容体複合体上の調節部位と結合又は相互作用する薬剤は、ＧＡＢＡの作用に対する増強効果、すなわち受容体の正の調節効果（アゴニスト、パーシャル・アゴニスト)、若しくはＧＡＢＡの作用に対する減弱効果、すなわち受容体の負の調節効果（インバース・アゴニスト、パーシャルインバース・アゴニスト）の何れかを有することができるし、又はそれらの薬剤は、競合遮断によりアゴニスト及びインバース・アゴニストの両方の効果を遮断することができる（アンタゴニスト若しくは固有活性のないリガンド）。
【０００４】
本発明の化合物がベンゾジアゼピン受容体複合体又はその付近に結合することは、本発明の化合物が神経伝達物質ＧＡＢＡ、従ってそのシナプス効果、の抑制作用を促進する可能性があることを示唆する。前記のように、ベンゾジアゼピン受容体は中枢神経系内にも末梢的に（例えば内分泌系に）も存在することができ、ベンゾジアゼピンとＧＡＢＡの結合部位により特徴づけられる高分子複合体を含む。ベンゾジアゼピン受容体複合体は更に、塩素イオン輸送のための膜貫通チャンネルと結びつくか又は相互作用をする。本発明の化合物とベンゾジアゼピン受容体／ＧＡＢＡ受容体／塩素イオンチャンネル複合体との相互作用の効果は、おそらく塩素イオンの膜コンダクタンスを増大して膜電位を安定化し興奮性入力を弱めることにより、ＧＡＢＡに大脳ニューロンの放電を抑制させることである（Ｍｅｌｄｒｕｍ，Ｂ．Ｓ．Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍ．２７（ｓｕｐｐｌ．１），３Ｓ−１１Ｓ（１９８９）参照）。この過程の介在により、本発明の化合物は、不安障害及びＧＡＢＡが生理的役割を及ぼすと考えられている多数の他の病態を治療するのに有用である可能性がある。これらの病態は、精神障害、痙攣性障害、攻撃的行動、筋痙攣若しくは緊張、抑鬱性若しくは双極性障害、認知障害、睡眠障害、神経変性眼疾患、神経変性、疼痛、嘔吐、又は摂食障害を含む。本発明はまた、本発明の化合物を人に投与することにより、人における前記の病態又は障害を治療する方法も含む。
【０００５】
一般にアゴニストは、筋弛緩剤、催眠薬、鎮静剤、抗不安薬、及び／又は抗痙攣薬の効果をもたらすのに対して、インバース・アゴニストは、痙攣促進剤（proconvulsant）、抗酩酊剤（antiinebriant）、及び不安生成剤（anxiogenic）の効果をもたらす。抗不安薬の効果を有するが、筋弛緩剤、催眠薬及び鎮静剤の効果を有しないかその効果の低い化合物は、パーシャル・アゴニストとして特徴付けられる。パーシャルインバース・アゴニストは、認知増強剤（cognition enhancers）として有用であると考えられる。
【発明の要約】
【０００６】
一つの観点において、本発明は一般式Ｉ及びＩＩ：
【化１】
で表されるイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンに関する。
【０００７】
これらの化合物において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、ジアルキルアミノ基、シアノ基、アシル基、ペルフルオロ低級アルキル基及び低級アルキルスルホンアミド基から独立に選択される。Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ２０炭化水素基、置換したアリール基、複素環式基及び置換した複素環式基から選択されるが、但し、Ｒ５が窒素複素環式基である場合、その窒素は結合点であることができない。Ａは、炭素環式基、複素環式基、置換した炭素環式基及び置換した複素環式基から選択される。ｍは１、２又は３であり；及びｎは０、１又は２である。
【０００８】
もう一つの観点において、本発明は、薬学的に許容可能な担体及び一般式Ｉ若しくはＩＩで表される化合物、又はその塩を含む医薬組成物に関する。
【０００９】
もう一つの観点において、本発明は、一般式Ｉ又はＩＩで表される化合物の治療的有効量を患者に投与することを含む、不安障害、精神障害、痙攣性障害、攻撃的行動、筋痙攣若しくは緊張、抑鬱性若しくは双極性障害、認知障害、睡眠障害、神経変性眼疾患、神経変性、疼痛、嘔吐、又は摂食障害を治療する方法に関する。
【００１０】
更にもう一つの観点において、本発明は、一般式Ｉ又はＩＩで表される化合物の治療的有効量を患者に投与することを含む、ベンゾジアゼピン受容体を阻害する方法を含む。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
図１ａ、２ａ、及び３ａは、オープンアームへの進入回数対ｍｇ／ｋｇ（投与した化合物の用量）で表した本発明の様々な化合物のインビボ試験の結果を示すグラフである；及び
【００１２】
図１ｂ、２ｂ、及び３ｂは、オープンアームへの進入回数対ｍｇ／ｋｇ（投与した化合物の用量）で表した本発明の様々な化合物のインビボ試験の結果を示すグラフである。
【発明の詳細な説明】
【００１３】
本発明の化合物は、不安障害の治療に有用である。不安障害は心理学的因子と生理学的因子の両方における病因論を有することができる。情動ストレスは、情動的衝動、例えば攻撃要求又は依存要求、を制御できず、及び結果として生ずる行為を制御できないという個人的恐怖（fear）に代表される不安神経症を引き起こすことがある。生理学的には、不安症は自律神経系放電（discharge）及び関連した神経液性プロセスと関係がある。数分から１時間まで持続する急性の不安発作において、個人は、明確な理由のない個人的恐怖（terror）感、及び恐らくは絶えず付きまとう破局の恐怖（dread）を経験する。慢性的不安は、より長い持続性の強度のより少ない症状を示し、心配、緊張感、未来事象に関する収まらぬ不確実感、頭痛、疲労感、及び亜急性の自律神経症状を特徴とする。
【００１４】
更にまた、本発明の化合物は、慢性化する傾向があり、機能を損ない、混乱した思考・摂食及び一般行動という精神症状を特徴とする精神異常の治療にも有用である。明晰な目標指向の行動は困難になり、一方で、鈍感で不適切な情動が最も特徴的な感情変化である。幻聴はよく起こり得るし、暴力の脅威、軽微な攻撃の爆発及び攻撃的行動のような被害妄想はしばしば起こる。運動障害は、著しい過活動や興奮から知能発達の遅れや知覚麻痺までの範囲にわたることができる。多くの治療は、本発明の化合物の薬理学的側面を有する精神安定剤や他の抗精神病薬を、経口的に、又は患者の薬剤服用順守の問題を埋め合わせることのできる長時間作用性の蓄積注射により投与することを含んでいた。
【００１５】
更に、本発明の化合物は、癲癇の痙攣障害のような他の障害を治療するためにも有用である。発作障害又は癲癇は、再発性・突発性・頻発性の短発作を特徴とする中枢神経系機能障害の広いグループを示す。そしてそれは、意識、自発運動、感覚現象、及び自律反応を変えるかもしれないし、不適切な行動を刺激するかもしれない。特発性病因か又は症候性病因かいずれかの再発性発作パターンが、癲癇の条件である。これらの再発性だが一時的な症状の最も一般的な型は痙攣発作であり、その発作は、意識、運動機能、及び制御の喪失を含むことがあるし、四肢の強直性又は間代性攣縮を引き起こすこともある。癲癇の薬理学的治療は、病因論よりもむしろ発作の型に基づく制御に向けられていた。従って、痙攣は、広いがかなりはっきりと識別する型にグループ分けされていた。その型は、強直性間代性（大発作）、部分（限局性）発作、精神運動（複雑部分）発作、迅速小癲癇又は失神（小発作）及びより低頻度のミクローヌス発作を含んでいる。
【００１６】
本発明の化合物はまた、痙縮及び急性筋痙攣の治療にも有用である。痙縮は単一の障害を表すものでなく、むしろ中枢神経系の様々なレベルの問題に起因する骨格筋の調節異常の範囲を示している。優位な構成要素は、高度の筋緊張又は緊張性伸張筋反射の過剰興奮性である。これらの障害の病態生理学がほとんど理解されないままであるが、それはしばしば、下行脊髄経路の機能障害を含んでいる。ＧＡＢＡ又はＧＡＢＡの薬理学に似ているか及び／又はＧＡＢＡの薬理学を示す薬剤により誘発されるような、運動ニューロンの前シナプス抑制は、抗痙攣性の効力を提供する。更に、ベンゾジアゼピン類、又はベンゾジアゼピン受容体に結合する本発明の化合物のような薬剤は、抑制性のＧＡＢＡ作動性伝達の効率を増大することがあり、従って痙縮の病態、特に脊髄損傷による痙縮の病態の治療にある程度の効果を提供することができる。急性の筋痙攣は、外傷、炎症、不安、及び疼痛を含む様々な病態と関連することがある。
【００１７】
本発明の化合物は、睡眠障害の治療に有用である。寝つきの悪さや睡眠の維持の困難性、適当な長さの時間の睡眠の困難性、又は異常な睡眠行動は、睡眠障害患者に一般的な症状である。多数の睡眠障害、例えば不眠症又は睡眠時無呼吸は、オンラインのＭｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎに記載されている。不眠症は、睡眠の困難性又は睡眠障害パターンを特徴とする。不眠症は、中間の身体的若しくは精神的事象にほとんど明らかな関係を有しない一次的性質のものであるかもしれないし、又はある種の後天性の疼痛、不安、若しくはうつ状態に関係する二次性のものかもしれない。可能な場合、治療は病態に内在する原因に向けられる；催眠薬は一般に、不眠症及び情動障害のために、及びより一般的な原因による難治性の事例のために用意されている。
【００１８】
一般式Ｉ及びＩＩ：
【化２】
で表されるイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンはベンゾジアゼピン受容体に親和性を示す。
【定義】
【００１９】
本明細書の全体にわたって、用語及び置換基はその定義を保持する。
【００２０】
アルキル基は、直鎖状、分岐状、又は環状炭化水素構造及びその組み合わせを含むことを意味する。低級アルキル基は、炭素原子１〜６個のアルキル基を指す。低級アルキル基の例は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、並びにｓ−及びｔ−ブチル基などを含む。好ましいアルキル基は、Ｃ２０又それ未満のものである。シクロアルキル基はアルキル基の下位集合であり、炭素原子３〜８個の環状炭化水素基を含む。シクロアルキル基の例は、ｃ−プロピル基、ｃ−ブチル基、ｃ−ペンチル基、及びノルボルニル基などを含む。
【００２１】
Ｃ１〜Ｃ２０炭化水素基は、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基及びその組み合わせを含む。例は、フェネチル基、シクロヘキシルメチル基、ノルボルニル基及びナフチルエチル基を含む。
【００２２】
アルコキシ基又はアルコキシル基は、親構造に酸素原子を介して結合した炭素原子１〜８個の直鎖状, 分岐状, 環状構造及びその組み合わせの基を指す。例は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、シクロプロピルオキシ基、及びシクロヘキシルオキシ基などを含む。低級アルコキシ基は１〜４個の炭素原子を含む基を指す。
【００２３】
アシル基は、親構造にカルボニル官能性を介して結合した炭素原子１〜８個の直鎖状、分岐状、環状構造、飽和、不飽和及び芳香族、並びにその組み合わせの基を指す。アシル残基の１個以上の炭素原子は、親構造に結合する点がカルボニル基にとどまる限り、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子で置き換えてもよい。例は、アセチル基、ベンゾイル基、プロピオニル基、イソブチリル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、及びベンジルオキシカルボニル基などを含む。低級アシル基は１〜４個の炭素原子を含む基を指す。
【００２４】
アリール基及びヘテロアリール基は、Ｏ、Ｎ、又はＳから選択されるヘテロ原子を０〜３個含む５−又は６−員の芳香環基又は複素芳香環基;Ｏ、Ｎ、又はＳから選択されるヘテロ原子を０〜３個含む二環式９−又は１０−員の芳香環系基又は複素芳香環系基;又はＯ、Ｎ、又はＳから選択されるヘテロ原子を０〜３個含む三環式１３−又は１４−員の芳香環系基又は複素芳香環系基を指す。芳香族６−〜１４−員の炭素環式環は、例えば、ベンゼン、ナフタレン、インダン、テトラリン、及びフルオレンを含み、５−〜１０−員の複素環式環は、例えば、イミダゾール、ピリジン、インドール、チオフェン、ベンゾピラノン、チアゾール、フラン、ベンズイミダゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ピリミジン、ピラジン、テトラゾール及びピラゾールを含む。
【００２５】
複素環式基は、１〜３個の炭素原子がＯ、Ｎ、及びＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられているシクロアルキル又はアリール残基を意味する。窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意に酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は任意に四級化されていてもよい。本発明の範囲内に入る複素環式基の例は、ピロリジン、ピラゾール、ピロール、インドール、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾジオキサン、ベンゾジオキソール（置換基として存在する場合、一般にメチレンジオキシフェニル基とよぶ）、テトラゾール、モルホリン、チアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、チオフェン、フラン、オキサゾール、オキサゾリン、イソオキサゾール、ジオキサン、テトラヒドロフランを含む。ヘテロアリール基は、複素環が芳香族である複素環式基の下位集合であることに注意すべきである。ヘテロシクリル残基の例は更に、ピペラジニル基、２−オキソピペラジニル基、２−オキソピペリジニル基、２−オキソピロリジニル基、２−オキソアゼピニル基、アゼピニル基、４−ピペリジニル基、ピラゾリジニル基、イミダゾリル基、イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、ピラジニル基、オキサゾリジニル基、イソオキサゾリジニル基、チアゾリジニル基、イソチアゾリル基、キヌクリジニル基、イソチアゾリジニル基、ベンズイミダゾリル基、チアジアゾリル基、ベンゾピラニル基、ベンゾチアゾリル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、チエニル基、ベンゾチエニル基、チアモルホリニル基、チアモルホリニルスルホキシド基、チアモルホリニルスルホン基、オキサジアゾリル基、トリアゾリル基及びテトラヒドロキノリニル基を含む。
【００２６】
炭素環式基は複素環式基の補集合である。炭素環式基は、環の元素がすべて炭素原子であるシクロアルキル又はアリール残基を意味する。それは多環式及び縮合した残基を含む。例は、シクロヘキサン、ベンゼン、シクロペンタジエン、ナフタレン、フェナントレン、フルオレン、ノルボルナン、ビシクロヘプタジエン、インダン及びビシクロオクタンを含む。
【００２７】
置換したアルキル基、アリール基、シクロアルキル基, 複素環式基は、各残基における３個までのＨ原子を、ハロゲン原子、ハロアルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、カルボキシ基、カルボアルコキシ基（アルコキシカルボニル基ともいう）、カルボキサミド基（アルキルアミノカルボニル基ともいう）、シアノ基、カルボニル基、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、メルカプト基、アルキルチオ基、スルホキシド基、スルホン基、アシルアミノ基、アミジノ基、フェニル基、ベンジル基、ヘテロアリール基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、又はヘテロアリールオキシ基で、置き換えているアルキル基、アリール基、シクロアルキル基、又は複素環式基を指す。
【００２８】
用語「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。
【００２９】
用語「ペルフルオロ低級アルキル基」は、炭素原子に直接に結合した水素原子が完全にフッ素原子で置き換えられている低級アルキルフルオロカーボン基を指す。
【００３０】
用語「低級アルキルスルホンアミド基」は、一般式（低級アルキル−ＳＯ２ＮＲ−）で表される残基を指し、ここで、Ｒは水素原子又はＣ１〜Ｃ２０炭化水素基であり、その結合点はＮを介している。
【００３１】
「置換」、「置換した」又は「で置換した」は、そのような置換が、置換した原子と置換基との許された原子価と合致しており、その置換が結果的に安定な化合物、例えば、自発的に転位、環化、脱離によるような変換を受けない安定な化合物となるという暗黙の但し書きを含むことが理解されるであろう。
【００３２】
ここに使用される用語「不安障害を治療する方法」は、不安障害の諸症状の軽減又は予防を意味する。不安障害は、臨場恐怖を有する又は有しないパニック障害、パニック障害病歴のない臨場恐怖、動物恐怖症又は社会的恐怖症を含む他の恐怖症、強迫障害、心的外傷後ストレス障害及び急性ストレス障害を含むストレス障害、状況不安、及び一般化した又は物質誘発性の不安障害を含むが、それに限定されない。
【００３３】
ここに使用される用語「精神異常を治療する方法」は、精神異常の諸症状の軽減又は予防を意味する。精神異常は、統合失調症、分裂病様障害、分裂情動性障害、妄想性障害、短時間の精神異常、共有の（shared）精神異常、一般病状による精神異常、物質誘発性精神異常、又は別に特定されない精神異常（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，（Ｅｄ．４ｔｈ）Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．（１９９４））を含むが、それに限定されない。
【００３４】
用語「痙攣障害を治療する方法」は、癲癇の諸症状の軽減又は予防を意味する。癲癇は、意識変容、自発運動変容、自律反応、不適切な行動パターン、四肢の強直性又は間代性攣縮を含む発作、情動性ストレス、恐怖感、心配、緊張感、頭痛、疲労感、幻聴、攻撃的爆発、急性骨格筋痙攣、及び痙縮を含むが、それに限定されない。
【００３５】
ここに使用される用語「抑鬱性又は双極性障害を治療する方法」は、抑鬱性障害の諸症状の軽減又は予防を意味する。抑鬱性障害は、単一症状又は再発性の大鬱病性障害、季節性情動障害、気分変調性障害、双極性Ｉ及び双極性ＩＩ躁病性障害、及び気分循環性障害を含むが、それに限定されない。
【００３６】
用語「認知障害を治療する方法」は、認知障害の諸症状の軽減又は予防を意味する。認知障害は、精神錯乱、認知症、健忘症、並びに、外傷・脳梗塞・パーキンソン病・注意欠陥障害及びダウン症候群に起因し、加齢に伴う記憶障害を含む、認知欠損を含むが、それに限定されない。これらの病態のいずれも、薬物乱用又は使用中止に原因があることがある。認知症の例は、早発性又は遅発性のアルツハイマー型認知症、及び脳血管性認知症を含み、そのいずれも、併発症を伴わなくてもよいし又は精神錯乱、妄想若しくは抑鬱気分を伴ってもよい。認知症の例は更に、ＨＩＶウイルス、頭部損傷、パーキンソン病又はクロイツフェルト・ヤコブ病に起因する認知症を含む。
【００３７】
ここに使用される用語「睡眠障害を治療する方法」は、睡眠障害又は患者の睡眠能力に影響する状態の諸症状の軽減又は予防を意味する。睡眠障害又は患者の睡眠能力に影響する状態は、不眠症、睡眠時無呼吸、ＲＥＭ睡眠中断、睡眠時異常行動、時差ぼけ症候群、睡眠過剰、交替勤務睡眠障害、睡眠不全、夜驚症、ナルコレプシー、睡眠パターン障害、生体リズム又はサーカディアンリズム障害、神経疾患・神経障害性の痛み及び下肢静止不能症候群のような病気に関連する睡眠障害を含むが、それに限定されない。あるいは、前記用語は、外科手術の前又は混乱した若しくは不安な状態において睡眠誘発を与えることを意味する。
【００３８】
ここに使用される用語「神経変性眼疾患を治療する方法」は、神経変性眼疾患の諸症状の軽減又は予防を意味する。神経変性眼疾患は、網膜分離症、網膜の血管疾患、静脈及び／又は動脈血管閉塞症によって引き起こされる疾患、黄斑変性症、外傷性網膜変化、例えば、眼の打撲・穿孔性眼外傷・鉄沈着症／ヘミドーシス（hemidosis）・銅症・火傷・外傷性網膜症及び／又は光による網膜損傷、脈絡膜疾患、視神経疾患、前部虚血性視神経症、視神経萎縮、緑内障、単性緑内障、続発性緑内障及び／又は高眼圧症を含むが、それに限定されない。
【００３９】
用語「疼痛を治療する方法」は、疼痛の諸症状の軽減又は予防を意味する。疼痛は、片頭痛、慢性バックペイン、幻肢痛、糖尿病性ニューロパシーのような神経障害性の痛み、及びヘルペス後ニューロパシーを含むが、それに限定されない。
【００４０】
用語「嘔吐を治療する方法」は、嘔吐の諸症状の軽減又は予防を意味する。嘔吐は、急性・遅延及び予期嘔吐、乗り物酔いのみならず化学療法又は放射線により誘発した嘔吐、及び手術後の嘔気や嘔吐を含むが、それに限定されない。
【００４１】
用語「摂食障害を治療する方法」は、摂食障害の諸症状の軽減又は予防を意味する。摂食障害は、拒食症、多食症、肥満症、禁煙後体重増加、スナッキング（snacking）及び過食症を含むが、それに限定されない。
【００４２】
ここに使用される用語「ベンゾジアゼピン受容体」は、ベンゾジアゼピン受容体／ＧＡＢＡ受容体／塩素イオンチャンネル複合体（ベンゾジアゼピン受容体複合体）及びその受容体複合体における又はその付近におけるベンゾジアゼピン受容体−アゴニスト結合部位を含む。中枢神経系（「中枢」）及び末梢のベンゾジアゼピン受容体（「末梢」）の両方とも、この用語の使用により包含される。
【００４３】
用語「ＩＣ５０」は、対照群特異結合の最大の半分の阻害（half-maximal inhibition）を引き起こす濃度を指す。
【００４４】
一般式Ｉで表される本発明の化合物において、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ２０炭化水素基、置換したアリール基、複素環式基及び置換した複素環式基から選択される。亜属は、Ｒ５がＣ１〜Ｃ１２炭化水素基又は置換したアリール基である化合物及びＲ５が４、５、６若しくは７−員の複素環式基又は置換した複素環式基である化合物を含む。好ましい化合物は、Ｒ５がヘテロアリール基又は置換したヘテロアリール基である化合物を含む。
【００４５】
一般式ＩＩで表される化合物において、Ａは、炭素環式基、複素環式基、置換した炭素環式基及び置換した複素環式基から選択される。亜属は、Ａが炭素環式基又は置換した炭素環式基である化合物及びＡが４、５、６、７又は８−員の複素環式基又は置換した複素環式基である化合物を含む。好ましい化合物は、Ａが４、５、６、７又は８−員のラクタム又は置換したラクタム、特にＮ−アルキルラクタムである化合物を含む。一般式ＩＩを見れば分かるように、Ａが複素環式基である場合、Ａは、Ａのヘテロ原子でなくＡの炭素原子を介してイミダゾピリジンに結合している。
【００４６】
一般式Ｉで表される化合物において、ｍは１、２、又は３、好ましくは１である。一般式ＩＩで表される化合物において、ｎは０、１又は２、好ましくは０である。
【００４７】
ここに記載する化合物の多くは、立体化学の用語で（Ｒ）−又は（Ｓ）−として定義してもよい１個以上の不斉中心を含むので、鏡像体、ジアステレオマー、及び他の立体異性体を生じることがある。本発明は、すべてのそのような可能な異性体並びにそれらのラセミ体及び光学的に純粋な形体を含むことを意味する。光学的に活性な（Ｒ）−及び（Ｓ）−異性体は、キラルシントン若しくはキラル試薬を用いて製造してもよいし、又は従来技術を用いて分割してもよい。ここに記載する化合物がオレフィンの二重結合又は他の幾何学的不斉中心を含む場合で他に特に指定されない場合、化合物はＥ及びＺ幾何異性体の両方を含むことを意味する。同じように、すべての互変異性型もまた、含まれることを意味する。
【００４８】
ここに使用するラセミ体化合物、アンビスケールミック（ambiscalemic）化合物及びスケールミック（scalemic）化合物つまり鏡像体的に純粋な化合物の図式的表現は、Ｍａｅｈｒ Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄ．６２，１１４−１２０（１９８５）から選んでいる：楔形の実線及び破線は、キラルな元素の絶対配置を示すために使用し；実線及び破線の太線は、ラセミ体の性格を示すほかは図示されている相対配置を示す幾何学的記述子であり；楔形の輪郭線及び点線又は破線は不定の絶対配置の鏡像体的に純粋な化合物を示す。従って、一般式Ｘは、一対の純粋な鏡像体の両方を包含することを意味する：
【化３】
【００４９】
次の化合物は、本発明の実例となるものであるが、本発明は決してここに記載された化合物に限定されるものではない： ２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−１−チオフェン−２−イル−エタノン、１−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−３−チオフェン−２−イル−プロパン−２−オン、１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン、１−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン、１−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン、１−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン、１−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン、１−（２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン、１−（３−メトキシ−チオフェン−２−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン、１−（１，５−ジメチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン、１−（５，７−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン、１−シクロペンチル−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン、１−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−ヘプタン−２−オン、１−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−プロパン−２−オン、１−メチル−３−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−ピペリジン−２−オン、１−メチル−３−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−アゼピン−２−オン、１−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−４−フェニル−ブタン−２−オン、２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−１−チオフェン−３−イル−エタノン、２−［６−クロロ−２−（４−クロロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−１−チオフェン−２−イル−エタノン、２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−１−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−エタノン、１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン、１−（４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン、１−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−チオフェン−２−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン、１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン、１−（５，７−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−６−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−エタノン、及び１−（２，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン。
【００５０】
前記化合物に対応する化学構造は次の通りである：
【化４】
【００５１】
前記の化合物のうち、次のものが好ましい：２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−１−チオフェン−２−イル−エタノン、１−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−３−チオフェン−２−イル−プロパン−２−オン、１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン、１−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン、１−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン、１−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン、１−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン、１−（２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン、１−（３−メトキシ−チオフェン−２−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン、１−（１，５−ジメチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン、及び１−（５，７−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン。
【００５２】
一般に、本発明の化合物は、例えば、下記のような反応図式において説明する方法により、又はその修正方法により、容易に入手可能な出発物質、試薬及び従来の合成手順を用いて、製造してもよい。これらの反応においては、それ自体では知られているが、ここに記載しないような変形方法を利用することも可能である。本発明の化合物は次のようにして合成してもよい。
【００５３】
一般手順：フラッシュ・クロマトグラフィーは、ＥＭ Ｓｃｉｅｎｃｅのシリカゲル６０で行なった。薄層クロマトグラフィーは、シリカゲル６０Ｆ２５４プレートを用いて行い、化合物の視覚化は、ＵＶ光を用いて又は５％モリブデン酸アンモニウムと０．２％硫酸セリウムを含む１０％Ｈ２ＳＯ４で行なった。反応はすべて、アルゴン雰囲気下にオーブン乾燥したガラス器具の中で実施した。１ＨＮＭＲと１３ＣＮＭＲは、４００ＭＨｚのＶａｒｉａｎ装置で行なった。テトラメチルシラン（ＴＭＳ）、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）又は重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）を、１Ｈ及び１３Ｃスペクトルのそれぞれに対する内部標準として使用した。Ｊ値はヘルツで示す。
【００５４】
以下の実施例のために、構造型Ｙの出発物質は、化学品供給業者から市販品を入手するか、又は当業者に知られている手順、例えばＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４０，３１０９−１８（１９９７）においてＴｒａｐａｎｉ ｅｔ ａｌ．により、米国特許第４，８４７，２６３号明細書においてＧｅｏｒｇｅ ｅｔ ａｌ．により、及びＥＰ０１７２０９７Ｂ１においてＧｅｏｒｇｅ ａｎｄ ＤｅＰｅｒｅｔｔｉにより、開示されている手順に従い合成してもよい。前記刊行物は参照することによりここに含まれる。ｍ＝１の代表例を下に示す。
【化５】
方法Ａ（ケトン合成用）：
【化６】
方法Ｂ（ケトン合成用）：
【化７】
方法Ｃ（ケトン合成用）：
【化８】
【００５５】
本発明は以下の実施例により説明されるが、そこに含まれる特定の実施態様に限定されない。
方法Ａから
実施例１ａ （６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−酢酸：
【化９】
【００５６】
Ａｒ雰囲気下に０°Ｃで磁気的に撹拌したゾルピデム（zolpidem）（８．０ｇ，２６．０ｍｍｏｌ）の溶液に、６Ｎ ＨＣｌ（８０ｍＬ）を添加した。反応混合物を１８時間還流した。混合物を０°Ｃまで冷却し、２０％ＮａＯＨをゆっくり添加してｐＨを６．５にした。白色固体を真空下に濾過し、表題の化合物（６．９ｇ，９４％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．３０（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１８．４，２１．４，３０．８，１１４．８，１１６．６，１２１．６，１２２．９，１２７．９，１２８．２，１２９．８，１３２．４，１３７．３，１４３．０，１４３．５，１７１．８．
実施例１ｂ 塩化（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−アセチル塩酸塩：
【化１０】
【００５７】
Ａｒ雰囲気下に０°Ｃで磁気的に撹拌した（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−酢酸１ａ（１．０ｇ，３．５７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０．０ｍＬ）溶液に、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１滴）と塩化オキサリル（０．４６７ｍＬ，５．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０°Ｃで３時間撹拌した後、真空下に濃縮して、表題の化合物（１．０６ｇ，１００％）を黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．４２（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｍ，３Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例１ｃ （６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−チオ酢酸Ｓ−ピリジン−２−イルエステル：
【化１１】
【００５８】
Ａｒ雰囲気下に０°Ｃで磁気的に撹拌した塩化（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−アセチル１ｂ（６．２２ｇ，２０．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（６２ｍＬ）溶液に、２−メルカプトピリジン（２．５４ｇ，２２．９２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（ＴＥＡ）（７．９９ｍＬ，６２．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０°Ｃで２時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、水相をジクロロメタン（２ｘ３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下に濃縮して粗生成物とした。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液として２０：８０ＥｔＯＡｃ／ヘキサン，次に４０：６０ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、純粋な生成物を得た。すなわち表題の化合物（４．７１ｇ，６０％）を黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．３６（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｍ，３Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｍ，３Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｍ，１Ｈ）．
実施例１ｄ ２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−１−チオフェン−２−イル−エタノン：
【化１２】
【００５９】
Ａｒ雰囲気下に０°Ｃで磁気的に撹拌した（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−チオ酢酸Ｓ−ピリジン−２−イルエステル１ｃ（２．０ｇ，５．３６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）溶液に、臭化チオフェン−２−イル−マグネシウム（５．８９ｍＬ，１．０Ｍ／ＴＨＦ）を添加した。反応混合物を０°Ｃで１８時間撹拌した。１０％ＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）を添加し、水相を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下に濃縮して粗生成物とした。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液として２０：８０ＥｔＯＡｃ／ヘキサン，次に５０：５０ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により純粋な生成物を得た。すなわち表題の化合物（０．２６ｇ，１４％）を黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．３１（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），７．０７（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｍ，３Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１８．６，２１．５，３５．８，１１２．９，１１７．０，１２１．７，１２２．２，１２７．８，１２８．６，１２８．６，１２９．６，１３１．８，１３３．２，１３４．９，１３７．８，１４２．８，１４４．５，１４４．９，１８８．２．質量スペクトルｍ／ｅ３４７（Ｍ＋）．
実施例２ｄ １−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−プロパン−２−オン：
【化１３】
【００６０】
前記と類似の方法を用いて、（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−チオ酢酸Ｓ−ピリジン−２−イルエステル１ｃ及び臭化メチルマグネシウム（ＭｅＭｇＢｒ）から製造した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．１４（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｍ，４Ｈ）．質量スペクトルｍ／ｅ２７９（Ｍ＋）．
実施例３ｄ １−（４−クロロ−フェニル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン：
【化１４】
【００６１】
前記と類似の方法を用いて、（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−チオ酢酸Ｓ−ピリジン−２−イルエステル１ｃ及び臭化４−クロロフェニルマグネシウムから製造した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．２９（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，３Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）．質量スペクトルｍ／ｅ３７５（Ｍ＋）．
実施例４ｄ ２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−１−フェニルエタノン：
【化１５】
【００６２】
前記と類似の方法を用いて、（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−チオ酢酸Ｓ−ピリジン−２−イルエステル１ｃ及び臭化フェニルマグネシウムから製造した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．２６（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｍ，３Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）．質量スペクトルｍ／ｅ３４１（Ｍ＋）．
実施例５ｄ １−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−ヘプタン−２−オン：
【化１６】
【００６３】
前記と類似の方法を用いて、（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−チオ酢酸Ｓ−ピリジン−２−イルエステル１ｃ及び臭化ペンチルマグネシウムから製造した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８１（ｔ，３Ｈ），１．１７（ｍ，６Ｈ），１．５１（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｍ，４Ｈ）．質量スペクトルｍ／ｅ３３５（Ｍ＋）．
【００６４】
次の化合物も方法Ａに従って合成した。この化合物に対するインビトロのデータを表１ｂに示す。
【化１７】
方法Ｂから
実施例６ａ ２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノール：
【化１８】
【００６５】
窒素雰囲気下に０°Ｃで機械的に撹拌した（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−酢酸１ａ（５．０ｇ，１７．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）懸濁液に、１．０Ｍボラン−テトラヒドロフラン錯体溶液（５６ｍｌ，５６ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温までゆっくり加温し、２時間撹拌した（この時点でほとんど均一でわずかにかすんでいる）。反応を０°Ｃで１．０ＮＨＣｌを用いてクエンチし、室温で０．５時間撹拌した。揮発性成分を除去するために真空下に溶液を濃縮した。得られた溶液を０°Ｃで１０％ＮａＯＨを用いて塩基性化し、ジクロロメタン（２ｘ２５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して、４．４ｇ（９３％）の生成物を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．８０（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ）．
実施例６ｂ （６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−アセトアルデヒド：
【化１９】
【００６６】
窒素雰囲気下に−７８°Ｃで磁気的に撹拌した塩化オキサリル（ＣＯＣｌ）２（０．８ｍｌ，９．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（１．１ｍｌ，１５．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−７８°Ｃで３０分間撹拌した。この混合物に、６０ｍｌ（２ｘ２０ｍｌ）の無水ＴＨＦを用いて２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノール６ａ（２．０ｇ，７．５ｍｍｏｌ）をスラリーとして３回に分けて添加した。混合物を−７８°Ｃで０．５時間撹拌した後、−７８°ＣでＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ｉＰｒ２ＮＥｔ）（６．７ｍｌ，３８．５ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を０°Ｃまで加温し、この温度で１時間撹拌した。（１０〜１５分以内に均一な黄褐色溶液を得た）。０°Ｃで脱イオン水（ＤＩ）（５０ｍｌ）を用いて反応をクエンチした。水相を４００ｍｌのＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍｌ）で抽出した。有機流体を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下に濃縮して、粗生成物を褐色発泡体として得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液として２０：８０ＥｔＯＡｃ／ヘキサン，次に８０：２０ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により純粋な生成物を得た。すなわち表題の化合物（０．８４ｇ，４２％）を黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．３３（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１．５，９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｍ，４Ｈ），９．７４（ｓ，１Ｈ）．
実施例６ｃ ２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−１−チオフェン−２−イル−エタノール：
【化２０】
【００６７】
−７８°Ｃで磁気的に撹拌した臭化チオフェンマグネシウム（７．９ｍＬ，７．９５ｍｍｏｌ，１Ｍ溶液／ＴＨＦ）の溶液に、アルデヒド６ｂ（２．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を０°Ｃまでゆっくり（１時間にわたって）加温してから、２時間撹拌した。その後、それを水でクエンチした。揮発性成分を真空下に除去し、水相を塩化メチレン（２Ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗生成物を油状物として得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液として２０：８０ＥｔＯＡｃ／ヘキサン，次に６０：４０ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により純粋な生成物を得た。すなわち表題の化合物（０．５５ｇ，６２％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．２８（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），５．２５（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝３．６，９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｍ，３Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝１．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例６ｄ ２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−１−チオフェン−２−イル−エタノン：
【化２１】
【００６８】
Ａｒ雰囲気下に０°Ｃで磁気的に撹拌した、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）（０．９０ｇ，４．１８ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（０．３８ｇ，４．６３ｍｍｏｌ）、及び４Åモレキュラーシーブ（０．３８ｇ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（１００ｍＬ）溶液に、２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−１−チオフェン−２−イル−エタノール６ｃ（０．７０ｇｍＬ，２．０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０°Ｃで０．５時間撹拌した後、室温まで加温し、３時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、水相をジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下に濃縮して粗生成物とした。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液として８０：２０ジクロロメタン／ＥｔＯＡｃ）により純粋な生成物を得た。すなわち表題の化合物（０．２６ｇ，３６％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．３１（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），７．０７（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｍ，３Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１８．６，２１．５，３５．８，１１２．９，１１７．０，１２１．７，１２２．２，１２７．８，１２８．６，１２８．６，１２９．６，１３１．８，１３３．２，１３４．９，１３７．８，１４２．８，１４４．５，１４４．９，１８８．２．質量スペクトルｍ／ｅ３４７（Ｍ＋）．
実施例７ｄ １−シクロペンチル−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン：
【化２２】
【００６９】
前記と類似の方法を用いて（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−アセトアルデヒド６ｂと臭化シクロペンチルマグネシウムとの反応から得られるアルコールのＰＣＣ酸化で製造した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．５３（ｍ，８Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｍ，４Ｈ）．
実施例８ｄ ３−メチル−１−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−ブタン−２−オン：
【化２３】
【００７０】
前記と類似の方法を用いて（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−アセトアルデヒド６ｂと臭化イソプロピルマグネシウムとの反応から得られるアルコールのＰＣＣ酸化で製造した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｍ，４Ｈ）．
実施例９ｄ １−シクロプロピル−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン：
【化２４】
【００７１】
前記と類似の方法を用いて（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−アセトアルデヒド６ｂと臭化シクロプロピルマグネシウムとの反応から得られるアルコールのＰＣＣ酸化で製造した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８５（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１０ｄ ２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−１−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−エタノン：
【化２５】
【００７２】
前記と類似の方法を用いて（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−アセトアルデヒド６ｂと臭化１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾールイルマグネシウムとの反応から得られるアルコールのＰＣＣ酸化で製造した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．３３（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｍ，３Ｈ）．質量スペクトルｍ／ｅ３７３（Ｍ＋）．
実施例１１ｄ １−フラン−３−イル−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン：
【化２６】
【００７３】
前記と類似の方法を用いて（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−アセトアルデヒド６ｂと臭化フラニルマグネシウムとの反応から得られるアルコールのＰＣＣ酸化で製造した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．３３（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｍ，３Ｈ），７．７８（ｓ，２Ｈ）．質量スペクトルｍ／ｅ３３１（Ｍ＋）．
実施例１２ｄ １−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−４−フェニル−ブタン−２−オン：
【化２７】
【００７４】
前記と類似の方法を用いて（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−アセトアルデヒド６ｂと臭化エチルフェニルマグネシウムとの反応から得られるアルコールのＰＣＣ酸化で製造した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．２９（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２，８７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），７．０４（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｍ，５Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｍ，３Ｈ）．質量スペクトルｍ／ｅ３６９（Ｍ＋）．
【００７５】
次の化合物も方法Ｂに従って合成した。これらの化合物に対するインビトロのデータを表１ａ又は表１ｂに示す。
【化２８】
方法Ｃから
実施例１３ａ ２−（４−メトキシ−フェニル）−６−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン：
【化２９】
【００７６】
Ａｒ雰囲気下に磁気的に撹拌した２−ブロモ−１−（４−メトキシ−フェニル）−エタノン（３．０ｇ，１３．０９ｍｍｏｌ）と５−メチル−ピリジン−２−イルアミン（１．４２ｇ，１３．０９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）溶液に、炭酸ナトリウム（２．７７ｇ，２６．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４時間還流した。混合物を室温まで冷却し、真空下に濃縮した。水（６０ｍＬ）を添加し、水相をジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下に濃縮して、表題の化合物（２．８ｇ，９０％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．２７（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），６．９５（ｍ，３Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｍ，３Ｈ）．
実施例１３ｂ （ヒドロキシ−［２−（４−メトキシ−フェニル）−６−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−酢酸エチルエステル）：
【化３０】
【００７７】
Ａｒ雰囲気下に磁気的に撹拌した２−（４−メトキシ−フェニル）−６−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１３ａ（２．５５ｇ，１０．７１ｍｍｏｌ）とエチルグリオキシレートトルエン溶液（１１．７９ｍＬ，５４．６２ｍｍｏｌ）のトルエン（１３０ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（６０．９ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物にディーン・スターク・トラップを装着し、４時間還流した。混合物を室温まで冷却し、真空下に濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液として４０：６０ＥｔＯＡｃ／ヘキサン，次に１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、表題の化合物（０．７２ｇ，２０％）を灰色がかった白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．１３（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｍ，１Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝１．４，９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ）．
実施例１３ｃ ［２−（４−メトキシ−フェニル）−６−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−酢酸エチルエステル：
【化３１】
【００７８】
Ａｒ雰囲気下に磁気的に撹拌したヒドロキシ−［２−（４−メトキシ−フェニル）−６−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−酢酸エチルエステル１３ｂ（０．７２ｇ，２．１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２１ｍＬ）溶液に、Ｐ２Ｉ４（０．８４ｇｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。ＮａＨ２ＣＯ３（１００ｍＬ）水溶液を添加し、水相をジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下に濃縮して粗生成物とした。純粋な生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液として４０：６０ＥｔＯＡｃ／ヘキサン，次に１００％ＥｔＯＡｃ）によって得た。すなわち表題の化合物（０．２９ｇ，４２％）を灰色がかった白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝１．４，９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ）．
実施例１３ｄ １−（５，７−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−６−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−エタノン：
【化３２】
【００７９】
Ａｒ雰囲気下に−７８°Ｃで磁気的に撹拌した［２−（４−メトキシ−フェニル）−６−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−酢酸エチルエステル１３ｃ（０．０７５ｇ，０．２３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）溶液に、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＫＨＭＤＳ）（０．５０８ｍＬ，０．５Ｍ，０．２５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−７８°Ｃで１５分間撹拌した後、５，７−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニルクロリド（０．０５３ｇ，０．２５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を添加した。−７８°Ｃで更に６０分後に、水（２０ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温まで加温した。水を添加し、水相を酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下に濃縮して粗製のアルキル化生成物とした。粗製の付加物を酢酸（ＨＯＡｃ）（１ｍＬ）と１２ＮＨＣｌ（１ｍＬ）に溶解した。反応混合物を２時間還流した。混合物を室温まで冷却し、塩基性までＮａ２ＣＯ３水溶液で処理した。水溶液をジクロロメタン（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下に濃縮して粗生成物とした。純粋な生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液として４０：６０ＥｔＯＡｃ／ヘキサン，次に１００％ＥｔＯＡｃ）によって得た。すなわち表題の化合物（０．０２ｇ，２０％）を灰色がかった白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．２８（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ）．質量スペクトルｍ／ｅ４２６（Ｍ＋）．
実施例１４ｄ ２−（６−クロロ−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−１−チオフェン−２−イル−エタノン：
【化３３】
【００８０】
実施例１３に記載した方法と類似の方法を用いて（６−クロロ−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−酢酸エチルエステルと１−チオフェン−２−カルボニルクロリドとの反応によって得られるエチルエステルの脱炭酸反応で製造した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．６４（ｓ，２Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝３．７，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝１．８，９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｍ，３Ｈ），７．６７（ｍ，５Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）．質量スペクトルｍ／ｅ３５３（Ｍ＋）．
実施例１５ｄ １−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン：
【化３４】
【００８１】
実施例１３に記載した方法と類似の方法を用いて（６−メチル−２−ｐ−トリルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）酢酸メチルエステル（実施例３５ａから）と３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボニルクロリドとの反応によって得られるメチルエステルの脱炭酸反応で製造した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．３４（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝１．１，９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｍ，４Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ）．質量スペクトルｍ／ｅ３４５（Ｍ＋）．
実施例１６ｄ １−（３−クロロ−チオフェン−２−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン：
【化３５】
【００８２】
実施例１３に記載した方法と類似の方法を用いて（６−メチル−２−ｐ−トリルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）酢酸メチルエステル３５ａと３−クロロ−チオフェン−２−カルボニルクロリドとの反応によって得られるメチルエステルの脱炭酸反応で製造した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．３２（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝１．４，９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｍ，４Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）．質量スペクトルｍ／ｅ３８１（Ｍ＋）．
実施例１７ｄ １−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−チオフェン−２−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン：
【化３６】
【００８３】
実施例１３に記載した方法と類似の方法を用いて（６−メチル−２−ｐ−トリルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）酢酸メチルエステル３５ａと３−クロロ−４−メタンスルホニル−チオフェン−２−カルボニルクロリドとの反応によって得られるメチルエステルの脱炭酸反応で製造した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．３４（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ）．質量スペクトルｍ／ｅ４５９（Ｍ＋）．
実施例１８ｄ １−（１，５−ジメチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン：
【化３７】
【００８４】
実施例１３に記載した方法と類似の方法を用いて（６−メチル−２−ｐ−トリルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）酢酸メチルエステル３５ａと１，５−ジメチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニルクロリドとの反応によって得られるメチルエステルの脱炭酸反応で製造した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．３２（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｍ，３Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ）．質量スペクトルｍ／ｅ３６０（Ｍ＋）．
実施例１９ｄ １−［１−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン：
【化３８】
【００８５】
実施例１３に記載した方法と類似の方法を用いて（６−メチル−２−ｐ−トリルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）酢酸メチルエステル３５ａと１−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニルクロリドとの反応によって得られるメチルエステルの脱炭酸反応で製造した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．２３（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝１．１，９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝５．８，７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｍ，３Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ）．質量スペクトルｍ／ｅ４２２（Ｍ＋）．
実施例２０ｄ １−（２，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン：
【化３９】
【００８６】
実施例１３に記載した方法と類似の方法を用いて（６−メチル−２−ｐ−トリルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）酢酸メチルエステル３５ａと２，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニルクロリドとの反応によって得られるメチルエステルの脱炭酸反応で製造した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．３１（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），９．５８（ｄ，Ｊ＝１Ｈ）．質量スペクトルｍ／ｅ４０９（Ｍ＋）．
実施例２１ｄ １−（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン：
【化４０】
【００８７】
実施例１３に記載した方法と類似の方法を用いて（６−メチル−２−ｐ−トリルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）酢酸メチルエステル３５ａと３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルクロリドとの反応によって得られるメチルエステルの脱炭酸反応で製造した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．３３（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），７．０８（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｍ，８Ｈ）．質量スペクトルｍ／ｅ４３５（Ｍ＋）．
実施例２２ｄ １−（３−メトキシ−チオフェン−２−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン：
【化４１】
【００８８】
実施例１３に記載した方法と類似の方法を用いて（６−メチル−２−ｐ−トリルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）酢酸メチルエステル３５ａと３−メトキシ−チオフェン−２−カルボニルクロリドとの反応によって得られるメチルエステルの脱炭酸反応で製造した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．３１（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝０．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝０．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝２，４，１２．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｍ，３Ｈ）．質量スペクトルｍ／ｅ３７７（Ｍ＋）．
実施例２３ｄ １−（２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン：
【化４２】
【００８９】
実施例１３に記載した方法と類似の方法を用いて（６−メチル−２−ｐ−トリルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）酢酸メチルエステル３５ａと２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニルクロリドとの反応によって得られるメチルエステルの脱炭酸反応で製造した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．３４（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｍ，３Ｈ），７．７０（ｍ，３Ｈ），９．７４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）．質量スペクトルｍ／ｅ３９５（Ｍ＋）．
実施例２４ｄ １−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン：
【化４３】
【００９０】
実施例１３に記載した方法と類似の方法を用いて（６−メチル−２−ｐ−トリルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）酢酸メチルエステル３５ａと５−メチル−チオフェン−２−カルボニルクロリドとの反応によって得られるメチルエステルの脱炭酸反応で製造した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．２４（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝１．４，９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ）．質量スペクトルｍ／ｅ３６１（Ｍ＋）．
実施例２５ｄ １−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン：
【化４４】
【００９１】
実施例１３に記載した方法と類似の方法を用いて（６−メチル−２−ｐ−トリルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）酢酸メチルエステル３５ａと３−メチル−チオフェン−２−カルボニルクロリドとの反応によって得られるメチルエステルの脱炭酸反応で製造した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．３１（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｍ，３Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ）．質量スペクトルｍ／ｅ３６１（Ｍ＋）．
実施例２６ｄ １−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン：
【化４５】
【００９２】
実施例１３に記載した方法と類似の方法を用いて（６−メチル−２−ｐ−トリルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）酢酸メチルエステル３５ａと１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニルクロリドとの反応によって得られるメチルエステルの脱炭酸反応で製造した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．２１（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ）．質量スペクトルｍ／ｅ３５９（Ｍ＋）．
実施例２７ｄ １−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン：
【化４６】
【００９３】
実施例１３に記載した方法と類似の方法を用いて（６−メチル−２−ｐ−トリルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）酢酸メチルエステル３５ａと２，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニルクロリドとの反応によって得られるメチルエステルの脱炭酸反応で製造した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．２１（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ）．質量スペクトルｍ／ｅ３５９（Ｍ＋）．
実施例２８ｄ １−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン：
【化４７】
【００９４】
実施例１３に記載した方法と類似の方法を用いて（６−メチル−２−ｐ−トリルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）酢酸メチルエステル３５ａと１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニルクロリドとの反応によって得られるメチルエステルの脱炭酸反応で製造した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．２８（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），４，７２（ｓ，２Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝１．４，９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ）．質量スペクトルｍ／ｅ３４５（Ｍ＋）．
実施例２９ｄ １−（５，７−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン：
【化４８】
【００９５】
実施例１３に記載した方法と類似の方法を用いて（６−メチル−２−ｐ−トリルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）酢酸メチルエステル３５ａと５，７−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニルクロリドとの反応によって得られるメチルエステルの脱炭酸反応で製造した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．２５（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ）．質量スペクトルｍ／ｅ４１０（Ｍ＋）．
実施例３０ｄ １−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン：
【化４９】
【００９６】
実施例１３に記載した方法と類似の方法を用いて（６−メチル−２−ｐ−トリルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）酢酸メチルエステル３５ａと１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニルクロリドとの反応によって得られるメチルエステルの脱炭酸反応で製造した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．３２（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），６．１５（ｄｄ，Ｊ＝２．５，４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ）．質量スペクトルｍ／ｅ３４４（Ｍ＋）．
実施例３１ｄ ２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−６−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−エタノン：
【化５０】
【００９７】
実施例１３に記載した方法と類似の方法を用いて［２−（４−メトキシ−フェニル）−６−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−酢酸エチルエステルと１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニルクロリドとの反応によって得られるエチルエステルの脱炭酸反応で製造した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．４０（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），６．２０（ｄｄ，Ｊ＝２．５，４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）．質量スペクトルｍ／ｅ３６０（Ｍ＋）．
実施例３２ｄ １−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン：
【化５１】
【００９８】
実施例１３に記載した方法と類似の方法を用いて（６−メチル−２−ｐ−トリルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）酢酸メチルエステル３５ａと３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−カルボニルクロリドとの反応によって得られるメチルエステルの脱炭酸反応で製造した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．３４（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１．１，９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｍ，２Ｈ）．質量スペクトルｍ／ｅ３６０（Ｍ＋）．
実施例３３ｄ ２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−１−チアゾール−２−イル−エタノン：
【化５２】
【００９９】
実施例１３に記載した方法と類似の方法を用いて（６−メチル−２−ｐ−トリルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）酢酸メチルエステル３５ａと１−チアゾール−２−カルボニルクロリドとの反応によって得られるメチルエステルの脱炭酸反応で製造した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．３１（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝１．５，９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）．質量スペクトルｍ／ｅ３４８（Ｍ＋）．
実施例３４ｄ ２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−１−（１，２，５−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−エタノン：
【化５３】
【０１００】
実施例１３に記載した方法と類似の方法を用いて（６−メチル−２−ｐ−トリルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）酢酸メチルエステル３５ａと１，２，５−トリメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニルクロリドとの反応によって得られるメチルエステルの脱炭酸反応で製造した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．１８（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ）．質量スペクトルｍ／ｅ３７２（Ｍ＋）．
【０１０１】
次の化合物も方法Ｃに従って合成した。これらの化合物に対するインビトロのデータを表１ａ又は表１ｂに示す。
【化５４】
方法Ｄ（ラクタム合成用）
【化５５】
方法Ｄから
実施例３５ａ （６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステル：
【化５６】
【０１０２】
Ａｒ雰囲気下に０°Ｃで磁気的に撹拌した（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−酢酸１ａ（５．０ｇ，１７．８５ｍｍｏｌ）のメタノール（ＭｅＯＨ）（２５ｍＬ）溶液に、ＳＯＣｌ２（２．６０ｍＬ，３５．７ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を２時間撹拌した後、真空下に濃縮した。１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）を添加し、水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下に濃縮して、表題の化合物（４．２ｇ，８０％）を黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．３７（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１．７，９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝１．８，６．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１８．７，２１．５，３０．８，５２．７，１１２．４，１１７．０，１２１．５，１２２．２，１２７．８，１２８．５，１２９．６，１３１．６，１３７．７，１４４．２，１４４．６，１７０．３．
実施例３５ｂ （＋／−）−４−［１，３］ジオキソラン−２−イル−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−酪酸メチルエステル：
【化５７】
【０１０３】
Ａｒ雰囲気下に０°Ｃで磁気的に撹拌したジイソプロピルアミン（１．７６ｍＬ，１２．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０．０ｍＬ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（７．３５ｍＬ，１．６Ｍ，１１．７６ｍｍｏｌ）を添加して、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）を形成した。反応混合物を０°Ｃで１５分間撹拌した後、（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステル３５ａ（２．４７ｇ，８．４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を添加した。０°Ｃで更に１５分後に、２−（２−ブロモエチル）−１，３−ジオキソラン（２．４８ｍＬ，１６．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。粗製反応物を真空下に濃縮した。水（１００ｍＬ）を添加し、水相を酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下に濃縮して粗生成物とした。純粋な生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液として２０：８０ＥｔＯＡｃ／ヘキサン，次に４０：６０ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって得た。すなわち表題の化合物（０．５２ｇ，１６％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４１（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｍ，４Ｈ），４．４５（ｔｄ，Ｊ＝２．２，７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ）．
実施例３５ｃ （＋／−）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−オキソ−ペンタン酸メチルエステル：
【化５８】
【０１０４】
Ａｒ雰囲気下に室温で磁気的に撹拌した（＋／−）−４−［１，３］ジオキソラン−２−イル−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−酪酸メチルエステル３５ｂ（０．１０ｇ，０．２５３ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍＬ）溶液に、５ＮＨＣｌ（１．５ｍＬ）をゆっくり添加した。反応混合物を２時間撹拌した後、アセトンを除去するために濃縮した。ｐＨが９を超えるまでＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）を添加し、水相を酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下に濃縮して粗生成物とした。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．２４（ｍ，４Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｍ，３Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），９．４８（ｓ，１Ｈ）．
実施例３５ｄ （＋／−）−１−メチル−３−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−ピペリジン−２−オン：
【化５９】
【０１０５】
Ａｒ雰囲気下に室温で磁気的に撹拌した（＋／−）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−オキソ−ペンタン酸メチルエステル３５ｃ（０．０８５ｇ，０．２５３ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に、メチルアミン（ＭｅＮＨ２）（０．０２１ｍＬ，０．２５３ｍｍｏｌ）の４０％水溶液を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＮａＢＨ４（０．０１９ｇ，０．５０６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。３０分後に、水（３０ｍＬ）を添加し、水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下に濃縮して粗生成物とした。純粋な生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液としてＥｔＯＡｃ，次に４：９６ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって得た。すなわち表題の化合物（０．０３ｇ，３１％）を白色固体として得た。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下に濃縮して粗生成物として。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．９９（ｍ，３Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｍ，３Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｍ，２Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１８．９，２１．５，２３．１，２６．１，３５．４，３９．７，５０．３，１１７．４，１１９．１，１２１．５，１２１．７，１２７．０，１２９．１，１２９．３，１３２．４，１３７．５，１４３．９，１４４．４，１６８．７．質量スペクトルｍ／ｅ３３５（Ｍ＋）．
実施例３５ｅ （＋）−１−メチル−３−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−ピペリジン−２−オン：
【化６０】
【０１０６】
セミ分取用ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ，移動相９０％ヘキサン／１０％ＥｔＯＨ，６ｍＬ／ｍｉｎ）により、（＋）−異性体を（−）−異性体から分離した。（＋）−異性体はおよそ１６．３分で溶離する。（−）−異性体はおよそ１３．４２分で溶離する。この分離により、２０ｍｇの（＋）−異性体と２０ｍｇの（−）−異性体を生じた。しかしながら、絶対立体化学は分からない。光学純度は９９．８４％ｅｅである。［α］＝＋２３．９°（ｃ．０．３３，ＣＨ２Ｃｌ２）．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．９９（ｍ，３Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｍ，３Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｍ，２Ｈ）．質量スペクトル（ｍ／ｅ）３３５（Ｍ＋）．
実施例３５ｆ （−）−１−メチル−３−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−ピペリジン−２−オン：
【化６１】
【０１０７】
光学純度は１００％ｅｅである。［α］＝−２４．５２°（ｃ．０．５２，ＣＨ２Ｃｌ２）．質量スペクトル（ｍ／ｅ）３３５（Ｍ＋）．１ＨＮＭＲスペクトルは（＋）−鏡像異性体に一致する。
実施例３６ａ （＋／−）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−ペント−４−エン酸メチルエステル：
【化６２】
【０１０８】
Ａｒ雰囲気下に０°Ｃで磁気的に撹拌したジイソプロピルアミン（０．８８ｍＬ，８．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２．０ｍＬ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（３．６２ｍＬ，１．６Ｍ，７．４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０°Ｃで１５分間撹拌した後、（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステル３５ａ（１．５５ｇ，５．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を添加した。更に０°Ｃで１５分後に、臭化アリル（０．６０ｍＬ，８．８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。粗製反応物を真空下に濃縮した。水（１００ｍＬ）を添加し、水相を酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下に濃縮して粗製生物とした。純粋な生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液として１５：８５ＥｔＯＡｃ／ヘキサン，次に５０：５０ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって得た。すなわち表題の化合物（０．５２ｇ，３２％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．３５（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ）．
実施例３６ｂ ２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−４−オキソ−酪酸メチルエステル：
【化６３】
【０１０９】
Ａｒ雰囲気下に室温で磁気的に撹拌した（＋／−）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−ペント−４−エン酸メチルエステル３６ａ（０．１０ｇ，０．２９９ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）とＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、ＯｓＯ４（３ｕＬ，０．００３ｍｍｏｌ）とＮａＩＯ４（０．１６ｇ）をゆっくり添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、水相を酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下に濃縮して粗製生物とした。純粋な生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液として２０：８０ＥｔＯＡｃ／ヘキサン，次に５０：５０ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって得た。すなわち表題の化合物（０．０１５ｇ，１４％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．３６（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１．４，９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），９．７３（ｓ，１Ｈ）．
実施例３６ｃ （＋／−）−１−メチル−３−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−ピロリジン−２−オン：
【化６４】
【０１１０】
Ａｒ雰囲気下に室温で磁気的に撹拌した２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−４−オキソ−酪酸メチルエステル３６ｂ（０．０３５ｇ，０．０９８８ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に、メチルアミン（０．００９ｍＬ，０．０９８８ｍｍｏｌ）の４０％水溶液を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＮａＢＨ４（０．００７４ｇ，０．１９７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。３０分後、水（３０ｍＬ）を添加し、水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下に濃縮して粗製生物とした。純粋な生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液としてＥｔＯＡｃ，次に４：９６ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって得た。すなわち表題の化合物（０．００６ｇ，１９％）を白色固体として得た。（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．３１（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝１．１，９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｍ，３Ｈ）．
追加の実施例
実施例３７（方法Ｂから） ２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−１−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−エタノン：
【化６５】
【０１１１】
前記の方法Ｂの手順を用いて、（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−アセトアルデヒド６ｂと４−ブロモ−１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾールから製造した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．３３（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｍ，３Ｈ）．質量スペクトル（ｍ／ｅ）３７３（Ｍ＋）．
実施例３８（方法Ｃから） １−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン：
【化６６】
【０１１２】
前記の方法Ｃの手順を用いて、（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステル３５ａと３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボニルクロリドから製造した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．３４（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝１．１，９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｍ，４Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ）．質量スペクトル（ｍ／ｅ）３４５（Ｍ＋）．
実施例３９（方法Ｃから） １−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン：
【化６７】
【０１１３】
前記の方法Ｃの手順を用いて、（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステル３５ａとベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニルクロリドから製造した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．３１（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｍ，３Ｈ），７．７０（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｍ，２Ｈ）．質量スペクトル（ｍ／ｅ）３９７（Ｍ＋）．
実施例４０（方法Ｃから） １−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン：
【化６８】
【０１１４】
（６−メチル−２−ｐ−-トリル−イミダゾ［１，２，ａ］ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステル３５ａ（４４７ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、−７８°Ｃまで冷却した。カリウムヘキサメチルジシラジド（０．５Ｍ／トルエン，３．０ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、得られた鮮やかなオレンジ色の溶液を−７８°Ｃで１０分間撹拌した。無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−カルボニルクロリド（１５０ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）をエノレート溶液に滴下した。得られた黄色溶液を−７８°Ｃで１時間撹拌し、それからＨ２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチした。溶液を室温まで加温した後、それをＥｔＯＡｃ（３Ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機洗浄液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。粗製のケト−エステル（０．７６ｍｍｏｌ）を濃酢酸（４．５ｍＬ）と濃ＨＣｌ（４．５ｍＬ）に溶解した。還流冷却器を取り付け、黄色溶液を１２０°Ｃで１６時間加熱した。溶液を室温まで冷却し、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液をゆっくり添加しｐＨ＝６にした。懸濁液を飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３Ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機洗浄液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。精製は、０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、次にセミ分取用逆相ＨＰＬＣにより行なった。条件：流量２０ｍＬ／ｍｉｎ、２０分にわたる４０〜８０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏのグラジエント、２５４ｎｍでモニター。生成物は１４．３分に溶離した。生成物フラクションを回収し、ＣＨ３ＣＮを除去するために濃縮した後、ＥｔＯＡｃ（３Ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機洗浄液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる最終精製により、１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン（６．０ｍｇ，２％）を灰色がかった白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．５６−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０７，２Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝１．１，９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−６．８９（ｍ，４Ｈ），４．８２−４．８０（ｍ，１Ｈ），４．５１−４．４２（ｍ，２Ｈ），４．３３−４．２６（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）．質量スペクトル（ｍ／ｅ）３９９（Ｍ＋１）＋．
実施例４１（方法Ｃから） １−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−３−チオフェン−２−イル−プロパン−２−オン：
【化６９】
【０１１５】
（６−メチル−２−ｐ−-トリル−イミダゾ［１，２，ａ］ピリジン−３−イル）−酢酸メチルエステル３５ａ（４４０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、−７８°Ｃまで冷却した。カリウムヘキサメチルジシラジド（０．５Ｍ／トルエン，３．０ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、得られた鮮やかなオレンジ色溶液を−７８°Ｃで１０分間撹拌した。無水ＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解したチオフェン−２−イル−アセチルクロリド（９２μＬ，０．７５ｍｍｏｌ）をエノレート溶液に滴下した。得られた黄色溶液を−７８°Ｃで２時間撹拌し、それからＨ２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチした。溶液を室温まで加温した後、それをＥｔＯＡｃ（３Ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機洗浄液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。粗製物質を、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いて平衡させたシリカゲルパッドを通して流し、それから濃縮した。粗製ケト−エステル（０．７５ｍｍｏｌ）を、濃ＡｃＯＨ（４．５ｍＬ）と濃ＨＣｌ（４．５ｍＬ）に溶解した。還流冷却器を取り付け、黄色溶液を１２０°Ｃで１６時間加熱した。溶液を室温まで冷却し、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液をゆっくり添加してｐＨ＝６にした。懸濁液を飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３Ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機洗浄液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。精製は、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、次にセミ分取用逆相ＨＰＬＣにより行なった。条件：流量２０ｍＬ／ｍｉｎ、２０分にわたる４０〜７０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏのグラジエント、２５４ｎｍでモニター。生成物は１３．３分に溶離した。生成物フラクションを回収し、ＣＨ３ＣＮを除去するために濃縮した後、ＥｔＯＡｃ（３Ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機洗浄液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、表題の化合物（１３ｍｇ，５％）を灰色がかった白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．８５（ｄ，Ｊ＝９．１７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝９．１７Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．１８（ｍ，５Ｈ），６．９８−６．９４（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），２．３２（ｓ，６Ｈ）．質量スペクトル（ｍ／ｅ）３６１（Ｍ＋１）＋．
実施例４２（方法Ｂから） ２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−１−チオフェン−３−イル−エタノン：
【化７０】
【０１１６】
前記方法Ｂの手順を用いて、（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−アセトアルデヒド６ｂと３−ブロモ−チオフェンから製造した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．３３（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｍ，４Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝１．１，２．５Ｈｚ，１Ｈ）．質量スペクトル（ｍ／ｅ）３４７（Ｍ＋）．
実施例４３ａ（方法Ｂから） （６−クロロ−８−メチル−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−酢酸：
【化７１】
【０１１７】
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−酢酸，６−クロロ−８−メチル−２−フェニル−エチルエステル（５４１ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）を２：１ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）に溶解した。ＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（１３４ｍｇ，３．２１ｍｍｏｌ）を添加し、わずかに黄色の溶液を室温で３．５時間撹拌した。ＴＨＦを真空下に除去し、２ＭＨＣｌを滴下してｐＨ＝６にした。白色固体が溶液からゆっくり出てきた。それを濾過し、真空下に一晩乾燥して、２９１ｍｇの表題の化合物を得た。
実施例４３ｂ ２−（６−クロロ−８−メチル−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノール：
【化７２】
【０１１８】
（６−クロロ−８−メチル−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−酢酸４３ａ（２３９ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（３ｍＬ）に懸濁し、０°Ｃまで冷却した。ボラン溶液（ＢＨ３．ＴＨＦ）（１．０Ｍ／ＴＨＦ，２．４ｍＬ，２．４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた不透明溶液を約０°Ｃから約室温までの範囲の温度で４時間にわたり撹拌した。約１時間後にすべての物質が溶解状態になった。２ＭＨＣｌ（５ｍＬ）をゆっくり添加し、得られた溶液を室温で１時間撹拌し続けた後、ＣＨ２Ｃｌ２（３Ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。有機洗浄液を合わせて、ブライン（１Ｘ２０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、表題の化合物（２０９ｍｇ，９２％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１０（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．３３（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ａｔ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４３．１，１４２．９，１２８．７，１２８．５，１２７．９，１２７．３，１２４．８，１２０．２，１２０．１，６１．８，２７．８，１６．９．質量スペクトル（ｍ／ｅ）２８６（Ｍ＋）．
実施例４３ｃ （６−クロロ−８−メチル−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−アセトアルデヒド：
【化７３】
【０１１９】
乾燥した丸底フラスコに、無水ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）と無水ＤＭＳＯ（１１６μＬ，１．６３ｍｍｏｌ）を入れ、−７８°Ｃまで冷却した。塩化オキサリル（８５μＬ，０．９７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた透明溶液を、−７８°Ｃで１時間撹拌した。２−（６−クロロ−８−メチル−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノール４３ｂ（２３３ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に懸濁して、注射器により塩化オキサリル／ＤＭＳＯ混合物に添加した。得られた黄色／不透明溶液を、−７８°Ｃで１時間撹拌した後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（Ｈｕｎｉｇｓ塩基）（７０５ｍＬ，４．０６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０°Ｃまで加温し、２時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、粗製反応物をＣＨ２Ｃｌ２（２Ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。有機洗浄液を合わせて、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、３０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物（６４ｍｇ，２８％）をオレンジ色油状物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．７４（ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，２Ｈ），７．４６−７．３５（ｍ，４Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝０．７３Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ）；ＤＥＰＴ（１００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）ＣＨ３：１７．１，ＣＨ２：３９．６，ＣＨ：１９６．０，１２８．９，１２８．８，１２８．４，１２５．１，１１９．０．質量スペクトル（ｍ／ｅ）２８５（Ｍ＋１）＋．
実施例４３ｄ ２−（６−クロロ−８−メチル−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−１−チオフェン−２−イル−エタノール：
【化７４】
【０１２０】
乾燥した丸底フラスコに、無水ＴＨＦ（２ｍＬ）と臭化チオフェン２−マグネシウム溶液（１．０Ｍ／ＴＨＦ，１．３ｍＬ，１．３ｍｍｏｌ）を入れた。溶液を−７８°Ｃまで冷却し、無水ＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解した実施例４３ｃ（１９１７−５５）の化合物を滴下した。１時間後にオレンジ色溶液を０°Ｃまで加温し、３時間撹拌した。水（５ｍＬ）を添加し、粗製反応物をＣＨ２Ｃｌ２（３Ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。有機洗浄液を合わせて、ブライン（１Ｘ２０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物（３５ｍｇ，２２％）をオレンジ色油状物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１６（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ａｔ，１Ｈ），６．８７−６．８５（ｍ，２Ｈ），５．０６（ａｔ，１Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ）．質量スペクトル（ｍ／ｅ）３６９（Ｍ＋１）＋．
実施例４３ｅ ２−（６−クロロ−８−メチル−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−１−チオフェン−２−イル−エタノン：
【化７５】
【０１２１】
無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）、ＰＣＣ（２２ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム／４ÅＭＳ（１：１，２２ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌＮａＯＡｃ）を乾燥した丸底フラスコに入れた。この懸濁液に、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶解した２−（６−クロロ−８−メチル−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−１−チオフェン−２−イル−エタノール４４ｄ（１９ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた褐色懸濁液を室温で５時間撹拌した。水（５ｍＬ）を添加し、粗製反応物をＣＨ２Ｃｌ２（３Ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。有機洗浄液を合わせて、ブライン（１Ｘ２０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いる分取用ＴＬＣにより精製して、表題の化合物（４．０ｍｇ，２１％）を透明油状物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６９（ｓ，１Ｈ），７．７０−７．６２（ｍ，４Ｈ），７．４８−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．０９（ａｔ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ）．質量スペクトル（ｍ／ｅ）３６７（Ｍ＋１）＋
方法Ｅ（ラクタム合成用）
【化７６】
方法Ｅから
実施例４４ａ（方法Ｅから） （＋／−）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−オキソ−ペンタン酸メチルエステル：
【化７７】
【０１２２】
Ａｒ雰囲気下に室温で磁気的に撹拌した（＋／−）−４−［１，３］ジオキソラン−２−イル−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−酪酸メチルエステル３５ｂ（０．１０ｇ，０．２５３ｍｍｏｌ）のアセトン溶液に、５ＮＨＣｌ（１．５ｍＬ）をゆっくり添加した。反応混合物を２時間撹拌した後、アセトンを除去するために真空下に濃縮した。ｐＨが９を超えるまでＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）溶液を添加し、水相を酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下に濃縮して、０．０６４ｇ（７５％）の粗生成物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．２４（ｍ，４Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｍ，３Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），９．４８（ｓ，１Ｈ）．
実施例４４ｂ （＋／−）−５−（２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−ペンタン酸メチルエステル：
【化７８】
【０１２３】
Ａｒ雰囲気下に室温で磁気的に撹拌した２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−オキソ−ペンタン酸メチルエステル４４ａ（０．０６６ｇ，０．１８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸アミド（０．０２３ｇ，０．１８９ｍｍｏｌ）とチタンエトキシド（２０ｗｔ％エタノール溶液，２ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。水（４０ｍＬ）を添加し、水相を酢酸エチル（２ｘ４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下に濃縮した。反応混合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に再び溶解し、ホウ水素化ナトリウム（０．０１４ｍｇ，０．３７８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、水（４０ｍＬ）を添加し、水相を酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下に濃縮して、粗生成物を得た。
実施例４４ｃ （＋／−）−３−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−α］ピリジン−３−イル）−ピペリジン−２−オン：
【化７９】
【０１２４】
Ａｒ雰囲気下に室温で磁気的に撹拌した（＋／−）−５−（２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−ペンタン酸メチルエステル４４ｂ（０．０３９ｇ，０．０８２４ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に、５ＮＨＣｌ（１．７１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、真空下に濃縮した。塩基性になるまで反応混合物を１０％ＮａＯＨ水溶液で処理した。３０分後、水（３０ｍＬ）を添加し、水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下に濃縮して、粗生成物を得た。純粋な生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液としてＥｔＯＡｃ，次に４：９６ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって得た。すなわち表題の化合物（０．０２０２ｇ，７７％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．９２（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝６．２，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｍ，３Ｈ）．質量スペクトル（ｍ／ｅ）３２０（Ｍ＋）．
方法Ｆ（ラクタム合成用）
【化８０】
方法Ｆから
実施例４５ａ Ｎ−アリル−Ｎ−メチル−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−アセトアミド：
【化８１】
【０１２５】
Ａｒ雰囲気下に室温で磁気的に撹拌した（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−酢酸１ａ（１．０ｇ，３．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、トリエチルアミン（０．９９１ｍＬ，７．１４ｍｍｏｌ）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（１．０ｇ，３．９２ｍｍｏｌ）、及びアリルメチルアミン（０．３４２ｍＬ，３．５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。水（４０ｍＬ）を添加し、水相をＤＣＭ（２ｘ４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下に濃縮して、粗生成物を得た。純粋な生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液として２０：８０ＥｔＯＡｃ／ヘキサン，次に７０：３０ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって得た。すなわち表題の化合物（０．６８ｇ，６０％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．３３（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ），４．９５（ｄｄ，Ｊ＝１．１，１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｍ，１Ｈ），５．４５（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｍ，３Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ）．
実施例４５ｂ （＋／−）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−ペント−４−エン酸アリル−メチル−アミド：
【化８２】
【０１２６】
Ａｒ雰囲気下に０°Ｃで磁気的に撹拌したジイソプロピルアミン（０．３５ｍＬ，２．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０．０ｍＬ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１．４３ｍＬ，１．６Ｍ，２．２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０°Ｃで１５分間撹拌した後、Ｎ−アリル−Ｎ−メチル−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−アセトアミド４５ａ（０．６６５ｇ，２．０８ｍｍｏｌ）を添加した。更に０°Ｃで１５分後、臭化アリル（０．２３３ｍＬ，２．７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、水相を酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下に濃縮して、粗生成物を得た。純粋な生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液として１０：９０ＥｔＯＡｃ／ヘキサン，次に４０：６０ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって得た。すなわち表題の化合物（０．２４ｇ，３０％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．３１（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｄｄ，Ｊ＝０．７，１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｍ，３Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ）．
実施例４５ｃ （＋／−）−１−メチル−３−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−アゼピン−２−オン：
【化８３】
【０１２７】
Ａｒ雰囲気下に室温で磁気的に撹拌した（＋／−）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−ペント−４−エン酸アリル−メチル−アミド４５ｂ（０．１０ｇ，０．２６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、Ｇｒｕｂｂｓ第二世代触媒（１，３−ビス−（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン）ジクロロ（フェニルメチレン）−トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム）（１１．５ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌した後、ＤＣＭを除去するために濃縮した。純粋な生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液として４０：６０ＥｔＯＡｃ／ヘキサン，次に９０：１０ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって得た。すなわち表題の化合物（０．０７６ｇ，８２％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．２７（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｄｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｍ，３Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ）．質量スペクトルｍ／ｅ３４６（Ｍ＋）．
【０１２８】
前に述べたように、ここに含まれる実施例は説明の目的のためのみであり、本発明は決して実施例で製造した実施態様に限定されるものではない。
【０１２９】
ＧＡＢＡ受容体の活性化は、膜電位の交代（過分極）を生じる。ＧＡＢＡＡ受容体は、それが会合し組み込まれた（associated and integrated）塩素イオンチャンネルを通過する塩素イオン流入と関連する。一方、ＧＡＢＡＢ受容体の活性化は間接的に、第二メッセンジャー産生を修飾するのみならずカリウム及びカルシウムチャンネルをも変える。ＧＡＢＡＡ認識部位は、例えばＧＡＢＡ、ムシモール（ｍｕｓｃｉｍｏｌ）、及びイソガバシン（ｉｓｏｇｕｖａｃｉｎｅ）によって活性化され得るが、バクロフェンのようなＧＡＢＡＢアゴニストによっては活性化され得ない。ベンゾジアゼピン受容体部位にある調節（modulatory）ＧＡＢＡＡ認識部位は、３Ｈ−フルニトラゼパムを用いて選択的に放射能標識することができる。従って、可能性のあるリガンドのベンゾジアゼピン受容体部位に対する親和性は、試験化合物について３Ｈ−フルニトラゼパムを置換する能力を測定することによって評価できる。
【０１３０】
中枢のベンゾジアゼピン受容体に対するＳｐｅｔｈ ｅｔ ａｌ．［Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．２４，３５１（１９７９）］の試験法及び末梢の受容体に対するＬｅＦｕｒ ｅｔ ａｌ．［ＬｉｆｅＳｃｉ．３３，４４９（１９８３）］の試験法により、本発明の化合物を、ベンゾジアゼピン受容体への結合について評価した。化合物を最初に、１．０Ｅ−０９、１．０Ｅ−０７及び１．０Ｅ−０５Ｍにおいて１回測定で試験した。ある化合物がいずれかの濃度において５０％よりも高い％阻害を示す場合のアッセイにおいては、その化合物を更に５点の濃度において２回ずつ試験して、コンペティッション・カーブを得た。受容体に対するリガンドの特異結合は、全結合と過剰の非標識リガンド存在下に測定した非特異結合との差と定義される。各実験において、アッセイの適合性を評価するために、それぞれの基準化合物を、各試験化合物と同時並行して試験した。（ＩＣ５０値の決定用に）いくつかの濃度において試験し、データを履歴値と比較した。適合性判定基準に合う場合、アッセイは有効とした。
【０１３１】
前述のインビトロ試験に対して、化合物は、１０μＭにおいて少なくとも４０％阻害を有するならば活性であるとここに定義される。インビトロ試験に対して、化合物は、１０μＭにおいて４０％未満の阻害を有するならば不活性であると定義される。本発明の代表的な実施態様についてインビトロ試験の結果を表１ａ、１ｂ、及び２に示す。しかしながら、本発明は表に示す化合物に限定されるものではない。
【化８４】
【表１ａ】
【化８５】
【表１ｂ】
【化８６】
【表２】
【０１３２】
これらのインビトロ試験の結果は、インビボでの治療の有用性を予測できるものとして、当業者に認められている。
【０１３３】
本発明の好ましい実施態様は、ベンゾジアゼピン中枢受容体及び／又はベンゾジアゼピン末梢受容体に対して、１０μＭにおいて少なくとも４０％阻害活性を有する。より好ましくは、本発明の化合物は、ベンゾジアゼピン中枢受容体及び／又はベンゾジアゼピン末梢受容体に対して、１μＭに等しいか又はそれ未満のＩＣ５０を有する活性を有する。更により好ましくは、本発明の化合物は、ベンゾジアゼピン中枢受容体及び／又はベンゾジアゼピン末梢受容体に対して、０．３μＭに等しいか又は未満のＩＣ５０を有する活性を有する。最も好ましくは、本発明の化合物は、ベンゾジアゼピン中枢受容体及び／又はベンゾジアゼピン末梢受容体に対して、０．１μＭに等しいか又は未満のＩＣ５０を有する活性を有する。
【０１３４】
更に、本発明の化合物は、ベンゾジアゼピン中枢受容体に対して、ベンゾジアゼピン末梢受容体より２倍選択的であってもよい。より好ましくは、この実施態様において、本発明の化合物は、ベンゾジアゼピン中枢受容体に対して、ベンゾジアゼピン末梢受容体より１０倍選択的であってもよい。更により好ましくは、この実施態様において、本発明の化合物は、ベンゾジアゼピン中枢受容体に対して、ベンゾジアゼピン末梢受容体より５０倍選択的であってもよい。
【０１３５】
あるいは、本発明の化合物は、ベンゾジアゼピン末梢受容体に対して、ベンゾジアゼピン中枢受容体より２倍選択的であってもよい。より好ましくは、この実施態様において、本発明の化合物は、ベンゾジアゼピン末梢受容体に対して、ベンゾジアゼピン中枢受容体より１０倍選択的であってもよい。更により好ましくは、この実施態様において、本発明の化合物は、ベンゾジアゼピン末梢受容体に対して、ベンゾジアゼピン中枢受容体より４０倍選択的であってもよい。
【０１３６】
もう一つの選択肢として、本発明の化合物は、ベンゾジアゼピン中枢受容体とベンゾジアゼピン末梢受容体の両方に対して、２倍未満の差として定義される類似活性を有してもよい。
【０１３７】
実施例１ｄ（実施例６ｄにも見出される）、実施例２２ｄ、及び実施例３５ｄの化合物は、迷路試験を用いてインビボでも試験をした。迷路試験は不安症を試験する［Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ，Ｊ．Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｙ ４８，２５４−６０（１９５５）；Ｈａｎｄｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ３２７，１−５（１９８４）；Ｌｉｓｔｅｒ，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍ．９２，１８０−８５（１９８７）；Ｐｅｌｌｏｗ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｍｅｔｈｏｄｓ １４，１４９−６７（１９８５）；Ｒｏｄｇｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，Ｅｔｈｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｓ．Ｊ．Ｃｏｏｐｅｒ ａｎｄ Ｃ．Ａ．Ｈｅｎｄｒｉｅ（ｅｄｓ），Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｌｔｄ．，９−４３（１９９４）；及びＴｒｕｌｌａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍ．１１１，３２３−３１（１９９３）］。これらの化合物に対する迷路試験の結果は、図１ａ、１ｂ、２ａ、２ｂ、３ａ、及び３ｂに見出される。図１ａ、２ａ、及び３ａは、オープンアームへの進入回数対ｍｇ／ｋｇ（投与した化合物の用量）のグラフである。図１ｂ、２ｂ、及び３ｂは、オープンアーム中滞在時間百分率対ｍｇ／ｋｇ（投与した化合物の用量）をプロットする。図１ａ及び１ｂは、実施例１ｄ（６ｄ）の化合物に対する統計学的に有意の活性が１０ｍｇ／ｋｇにおいて示されたことを表している。図２ａ及び２ｂは、実施例２２の化合物に対する統計学的に有意の活性もまた１０ｍｇ／ｋｇにおいて示されたことを表している。図３ａ及び３ｂは、実施例３５ｄの化合物に対する統計学的に有意の活性が２０ｍｇ／ｋｇにおいて示されたことを表している。迷路試験の結果は、治療有用性を予測できるものとして当業者に認められている。
【０１３８】
一般式Ｉ及びＩＩで表される化合物を原料のままの化学物質として投与することは可能であってもよいが、それらを医薬組成物として提供するのが好ましい。更なる観点によれば、本発明は、一般式Ｉまたは一般式ＩＩで表される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を、１種以上の薬学的に許容可能な担体及び任意に１種以上の他の治療成分と一緒に含む医薬組成物を提供する。担体（類）は、他の製剤成分と適合性がよく患者に有害でないという意味で「許容可能な」ものでなければならない。
【０１３９】
製剤は、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内、及び動脈内を含む）、直腸及び局所（皮膚、頬側、舌下及び眼内を含む）投与に適した製剤を含む。もっとも適した経路は、患者の状態と疾患によってもよい。製剤は、単位投与形態で便利に提供してもよく、薬学の技術においてよく知られている方法のいずれで調製してもよい。すべての方法は、一般式Ｉ若しくは一般式ＩＩで表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物（「活性成分）を、１種以上の補助的な成分を構成する担体とともに配合する段階を含む。一般に、製剤は、活性成分を液状担体若しくは細粒状固体担体又は両者とともに、むらなく緊密に配合し、次いで、必要なら、その生成物を望ましい製剤に成形することにより調製する。
【０１４０】
経口投与に適した本発明の製剤は、各々規定量の活性成分を含むカプセル剤、カシェ剤若しくは錠剤のような個別単位として；散剤若しくは顆粒剤として；水性液体若しくは非水性液体中の溶液又は懸濁液として；又は油中水型乳濁液若しくは水中油型乳濁液として提供してもよい。活性成分はまた、ボーラス（ｂｏｌｕｓ）、舐剤又はペースト（ｐａｓｔｅ）として提供してもよい。
【０１４１】
錠剤は、任意に１種以上の補助的成分とともに、圧縮又は成形により製造してもよい。圧縮錠剤は、散剤又は顆粒剤のような流動性の形体にある活性成分を、任意に結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、潤滑剤、界面活性剤又は分散剤とともに、適当な機械の中で圧縮することにより調製してもよい。成形錠剤は、不活性液状希釈剤で湿らせた粉末コンパウンドの混合物を適当な機械の中で成形することにより製造してもよい。錠剤は任意に、コーティングしたり印をつけたりしてもよいし、錠剤中の活性成分の持続放出、遅延放出又は制御放出を提供するように製剤してもよい。
【０１４２】
非経口投与用製剤は、水性及び非水性滅菌注射溶液を含み、その溶液は抗酸化剤、緩衝液、静菌剤及び、製剤を予定患者の血液と等張にする溶媒を含んでもよい。非経口投与用製剤はまた、水性及び非水性滅菌懸濁液を含み、その懸濁液は懸濁剤及び増粘剤を含んでもよい。製剤は、複数用量容器、例えば密封アンプル及びバイアル、からの単位用量として提供されてもよいし、使用直前に滅菌液状担体、例えば生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）の添加のみを必要とするフリーズドライの（凍結乾燥した）状態で保存されてもよい。即時注射溶液及び懸濁液は前記の種類の滅菌散剤、顆粒剤、及び錠剤から調製してもよい。
【０１４３】
直腸投与用製剤は、カカオ脂又はポリエチレングリコールのような通常の担体を有する座剤として提供してもよい。
【０１４４】
口中、例えば頬側又は舌下の局所投与用製剤は、スクロース及びアラビアゴム又はトラガカントのような味付け基材に活性成分を含むトローチ剤、並びにゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアラビアゴムのような基材に活性成分を含む芳香製剤を含む。
【０１４５】
好ましい単位用量製剤は、この下に説明するように、活性成分の有効用量、又は活性成分の有効用量の適切な分割用量を含む製剤である。
【０１４６】
特に前記の成分に加えて、本発明の製剤が問題の製剤の型を顧慮して技術上慣習的な他の剤（agents）を含んでもよく、例えば経口投与に適した製剤が香料添加剤を含んでもよいことは理解されるであろう。
【０１４７】
本発明は、一般式Ｉ及びＩＩで表される化合物を、塩の形で、特に酸付加塩の形で含む。適切な塩は有機酸とも無機酸とも形成される塩を含む。そのような酸付加塩は普通薬学的に許容可能なものであろう。薬学的に許容できない塩の塩は問題の化合物の製造及び精製に有用であるかもしれないが。従って、好ましい塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、クエン酸、酒石酸、リン酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、コハク酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、オキサロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びイセチオン酸から形成される塩を含む。一般式Ｉ及びＩＩで表される化合物の塩は、遊離塩基の形にある適当な化合物を適当な酸と反応させて製造することができる。
【０１４８】
本発明の化合物は、一日当たり０．００１〜２５０ｍｇ／ｋｇの用量で経口的に又は注射により投与してもよい。大人に対する用量範囲は一般に、０．５ｍｇ〜１０ｇ／日である。錠剤又は個別単位で提供される他の剤形は、そのような用量で、又は例えば、５ｍｇ〜５００ｍｇ、通常およそ１０ｍｇ〜２００ｍｇを含む複数の同じ単位として、有効な量の本発明の化合物を含んでもよいので便利である。
【０１４９】
一般式Ｉ及びＩＩで表される化合物は、好ましくは経口で投与される。患者に投与する化合物の精密な量は、付き添う医師の責任であろう。しかしながら、採用する用量は、患者の年齢及び性、治療する正確な疾病、及びその重症度を含む多数の因子に依存するであろう。また、投与経路は、状態及びその重症度によって異なってもよい。
【０１５０】
ここに引用したすべての特許、特許出願、及び他の引用文献は、それらの全体において参照することによりここに含まれる。
【０１５１】
前記の本発明の範囲から逸脱することなく変更及び修正がなされてもよいことは、当業者に容易に明らかであろう。
【図１ａ】
【図１ｂ】
【図２ａ】
【図２ｂ】
【図３ａ】
【図３ｂ】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ又は一般式ＩＩ：
【化１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、ジアルキルアミノ基、シアノ基、アシル基、ペルフルオロ低級アルキル基、及び低級アルキルスルホンアミド基からなる群から独立に選択され；Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ２０炭化水素基、置換したアリール基、複素環式基及び置換した複素環式基から選択されるが、但し、Ｒ５が窒素複素環式基である場合、窒素は結合点になく；Ａは、炭素環式基、複素環式基、置換した炭素環式基及び置換した複素環式基から選択され；ｍは、１、２又は３であるが、但し、Ｒ５がメチル基である場合、ｍは２でなく；及びｎは、０、１又は２である）
で表される化合物、又はその塩。
【請求項２】
一般式ＩにおけるＲ５がＣ１〜Ｃ１２炭化水素基又は置換したアリール基である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
一般式ＩにおけるＲ５が４、５、６又は7−員の複素環式基又は置換した複素環式基である請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
一般式ＩにおけるＲ５がヘテロアリール基又は置換したヘテロアリール基である請求項1に記載の化合物。
【請求項５】
一般式ＩＩにおけるＡが炭素環式基又は置換した炭素環式基である請求項1に記載の化合物。
【請求項６】
一般式ＩＩにおけるＡが４、５、６、７、又は８−員の複素環式基又は置換した複素環式基である請求項1に記載の化合物。
【請求項７】
一般式ＩＩにおけるＡが４、５、６、７又は８−員のラクタム又は置換したラクタムである請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
一般式ＩＩにおけるＡがＮ−アルキルラクタムである請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
一般式Ｉにおけるｍが１である請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
一般式ＩＩにおけるｎが０である請求項１又は５〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物であって、前記化合物が、２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−１−チオフェン−２−イル−エタノン、１−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−３−チオフェン−２−イル−プロパン−２−オン、１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン、１−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン、１−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン、１−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン、１−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン、１−（２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン、１−（３−メトキシ−チオフェン−２−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン、１−（１，５−ジメチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン、１−（５，７−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン、１−シクロペンチル−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン、１−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−ヘプタン−２−オン、１−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−プロパン−２−オン、１−メチル−３−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−ピペリジン−２−オン、１−メチル−３−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−アゼピン−２−オン、１−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−４−フェニル−ブタン−２−オン、２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−１−チオフェン−３−イル−エタノン、２−［６−クロロ−２−（４−クロロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−１−チオフェン−２−イル−エタノン、２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−１−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−エタノン、１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン、１−（４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン、１−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−チオフェン−２−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン、１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン、１−（５，７−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−６−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−エタノン、及び１−（２，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノンからなる群から選択されるものである化合物。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物であって、前記化合物が、２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−１−チオフェン−２−イル−エタノン、１−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−３−チオフェン−２−イル−プロパン−２−オン、１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン、１−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン、１−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン、１−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン、１−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン、１−（２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン、１−（３−メトキシ−チオフェン−２−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン、１−（１，５−ジメチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン、及び１−（５，７−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノンからなる群から選択されるものである化合物。
【請求項１３】
薬学的に許容可能な担体及び請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１４】
一般式Ｉ若しくは一般式ＩＩ
【化２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、ジアルキルアミノ基、シアノ基、アシル基、ペルフルオロ低級アルキル基、及び低級アルキルスルホンアミド基からなる群から独立に選択され；Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ２０炭化水素基、置換したアリール基、複素環式基及び置換した複素環式基から選択されるが、但し、Ｒ５が窒素複素環式基である場合、窒素は結合点になく；Ａは、炭素環式基、複素環式基、置換した炭素環式基及び置換した複素環式基から選択され；ｍは、１、２又は３であり、及びｎは、０、１、又は２である）
で表される化合物、又はその塩、の治療的有効量を患者に投与することを含む、不安障害、精神障害、痙攣性障害、攻撃的行動、筋痙攣若しくは緊張、抑鬱性若しくは双極性障害、認知障害、睡眠障害、神経変性眼疾患、神経変性、疼痛、嘔吐、又は摂食障害を治療する方法。
【請求項１５】
一般式Ｉ若しくは一般式ＩＩ
【化３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、ジアルキルアミノ基、シアノ基、アシル基、ペルフルオロ低級アルキル基、及び低級アルキルスルホンアミド基からなる群から独立に選択され；Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ２０炭化水素基、置換したアリール基、複素環式基及び置換した複素環式基から選択されるが、但し、Ｒ５が窒素複素環式基である場合、窒素は結合点になく；Ａは、炭素環式基、複素環式基、置換した炭素環式基及び置換した複素環式基から選択され；ｍは、１、２又は３であり、及びｎは、０、１、又は２である）
で表される化合物、又はその塩、の治療的有効量を患者に投与することにより、ベンゾジアゼピン受容体を阻害する方法。
【請求項１】
一般式Ｉ又は一般式ＩＩ：
【化１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、ジアルキルアミノ基、シアノ基、アシル基、ペルフルオロ低級アルキル基、及び低級アルキルスルホンアミド基からなる群から独立に選択され；Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ２０炭化水素基、置換したアリール基、複素環式基及び置換した複素環式基から選択されるが、但し、Ｒ５が窒素複素環式基である場合、窒素は結合点になく；Ａは、炭素環式基、複素環式基、置換した炭素環式基及び置換した複素環式基から選択され；ｍは、１、２又は３であるが、但し、Ｒ５がメチル基である場合、ｍは２でなく；及びｎは、０、１又は２である）
で表される化合物、又はその塩。
【請求項２】
一般式ＩにおけるＲ５がＣ１〜Ｃ１２炭化水素基又は置換したアリール基である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
一般式ＩにおけるＲ５が４、５、６又は7−員の複素環式基又は置換した複素環式基である請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
一般式ＩにおけるＲ５がヘテロアリール基又は置換したヘテロアリール基である請求項1に記載の化合物。
【請求項５】
一般式ＩＩにおけるＡが炭素環式基又は置換した炭素環式基である請求項1に記載の化合物。
【請求項６】
一般式ＩＩにおけるＡが４、５、６、７、又は８−員の複素環式基又は置換した複素環式基である請求項1に記載の化合物。
【請求項７】
一般式ＩＩにおけるＡが４、５、６、７又は８−員のラクタム又は置換したラクタムである請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
一般式ＩＩにおけるＡがＮ−アルキルラクタムである請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
一般式Ｉにおけるｍが１である請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
一般式ＩＩにおけるｎが０である請求項１又は５〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物であって、前記化合物が、２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−１−チオフェン−２−イル−エタノン、１−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−３−チオフェン−２−イル−プロパン−２−オン、１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン、１−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン、１−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン、１−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン、１−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン、１−（２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン、１−（３−メトキシ−チオフェン−２−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン、１−（１，５−ジメチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン、１−（５，７−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン、１−シクロペンチル−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン、１−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−ヘプタン−２−オン、１−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−プロパン−２−オン、１−メチル−３−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−ピペリジン−２−オン、１−メチル−３−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−アゼピン−２−オン、１−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−４−フェニル−ブタン−２−オン、２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−１−チオフェン−３−イル−エタノン、２−［６−クロロ−２−（４−クロロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−１−チオフェン−２−イル−エタノン、２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−１−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−エタノン、１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン、１−（４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン、１−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−チオフェン−２−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン、１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン、１−（５，７−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−６−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−エタノン、及び１−（２，７−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノンからなる群から選択されるものである化合物。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物であって、前記化合物が、２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−１−チオフェン−２−イル−エタノン、１−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−３−チオフェン−２−イル−プロパン−２−オン、１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン、１−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン、１−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン、１−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン、１−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン、１−（２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン、１−（３−メトキシ−チオフェン−２−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン、１−（１，５−ジメチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノン、及び１−（５，７−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−（６−メチル−２−ｐ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−エタノンからなる群から選択されるものである化合物。
【請求項１３】
薬学的に許容可能な担体及び請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１４】
一般式Ｉ若しくは一般式ＩＩ
【化２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、ジアルキルアミノ基、シアノ基、アシル基、ペルフルオロ低級アルキル基、及び低級アルキルスルホンアミド基からなる群から独立に選択され；Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ２０炭化水素基、置換したアリール基、複素環式基及び置換した複素環式基から選択されるが、但し、Ｒ５が窒素複素環式基である場合、窒素は結合点になく；Ａは、炭素環式基、複素環式基、置換した炭素環式基及び置換した複素環式基から選択され；ｍは、１、２又は３であり、及びｎは、０、１、又は２である）
で表される化合物、又はその塩、の治療的有効量を患者に投与することを含む、不安障害、精神障害、痙攣性障害、攻撃的行動、筋痙攣若しくは緊張、抑鬱性若しくは双極性障害、認知障害、睡眠障害、神経変性眼疾患、神経変性、疼痛、嘔吐、又は摂食障害を治療する方法。
【請求項１５】
一般式Ｉ若しくは一般式ＩＩ
【化３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、ジアルキルアミノ基、シアノ基、アシル基、ペルフルオロ低級アルキル基、及び低級アルキルスルホンアミド基からなる群から独立に選択され；Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ２０炭化水素基、置換したアリール基、複素環式基及び置換した複素環式基から選択されるが、但し、Ｒ５が窒素複素環式基である場合、窒素は結合点になく；Ａは、炭素環式基、複素環式基、置換した炭素環式基及び置換した複素環式基から選択され；ｍは、１、２又は３であり、及びｎは、０、１、又は２である）
で表される化合物、又はその塩、の治療的有効量を患者に投与することにより、ベンゾジアゼピン受容体を阻害する方法。
【公表番号】特表２００７−５０９９６０（Ｐ２００７−５０９９６０Ａ）
【公表日】平成１９年４月１９日（２００７．４．１９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５３８２５３（Ｐ２００６−５３８２５３）
【出願日】平成１６年１０月２８日（２００４．１０．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０３５８２２
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０４４８１８
【国際公開日】平成１７年５月１９日（２００５．５．１９）
【出願人】（５０２３３７５１６）セプラコア インコーポレーテッド (14)
【出願人】（３０６０４３２２０）
【氏名又は名称原語表記】ＦＡＮＧ Ｋｅｖｉｎ
【出願人】（３０６０４３２３１）
【氏名又は名称原語表記】ＧＲＯＶＥＲ Ｐａｕｌ
【出願人】（３０６０４３２４２）
【氏名又は名称原語表記】ＪＥＲＵＳＳＩ Ｔｏｍ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年４月１９日（２００７．４．１９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年１０月２８日（２００４．１０．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０３５８２２
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０４４８１８
【国際公開日】平成１７年５月１９日（２００５．５．１９）
【出願人】（５０２３３７５１６）セプラコア インコーポレーテッド (14)
【出願人】（３０６０４３２２０）
【氏名又は名称原語表記】ＦＡＮＧ Ｋｅｖｉｎ
【出願人】（３０６０４３２３１）
【氏名又は名称原語表記】ＧＲＯＶＥＲ Ｐａｕｌ
【出願人】（３０６０４３２４２）
【氏名又は名称原語表記】ＪＥＲＵＳＳＩ Ｔｏｍ
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]