インテグリン受容体アンタゴニスト誘導体としてのβ−アミノ酸化合物のＲ異性体
本発明は、式I：
【化1】
によって表される化合物類、その薬学的に許容可能な塩；式Iで表される化合物を含む医薬組成物；および、aVb6 インテグリンを有意に阻害することなくaVb3 および/またはaVb5インテグリンを選択的に阻害または拮抗させる方法に係る。
【化1】
によって表される化合物類、その薬学的に許容可能な塩；式Iで表される化合物を含む医薬組成物；および、aVb6 インテグリンを有意に阻害することなくaVb3 および/またはaVb5インテグリンを選択的に阻害または拮抗させる方法に係る。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I：
【化１】
〔式中、Xは、式Ia：
【化２】
で表される構造を有し；ここで、Xは、OH、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、ジアルキルアミノ、チオアルキル、シクロアルキル、CN、NO2およびハロゲンからなる群より独立に選択される1つ以上の置換基により任意に置換されていてもよく；
nは、0〜2の数であり；
Yは、6員アリールまたはヘテロ環式環であり；ここで、Yは、OH、アルキル、アルコキシ、NO2、 NH2、CN、NHCOCF3, COCF3、ハロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、ハロゲン、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、チオアルキル、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホンアミド、アシル、アシルアミノ、アルキルスルホン、スルホンアミド、アルケニル、アルキニル、カルボキサミド、NHCOCF3および-(CH2)mCOR2からなる群より独立に選択される1つ以上の部分により任意に置換されていてもよく；
ｍは、0〜2の数であり；
R2は、ヒドロキシ、アルコキシおよびアミノからなる群より選択され；
Zは、約5〜約6員を有するアリールまたはヘテロ環式環であるか、または、約9〜約12員を有する二環式アリール環であり、ここで、Zは、O、NおよびSからなる群より独立に選択される1〜5個のヘテロ原子を任意に含有していてもよく；ここで、Zは、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、アリールアルキル、アリールオキシ、フェネチル、アリールスルホン、ハロゲン、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホンアミド、アシル、アシルアミノ、アルキルスルホン、スルホンアミド、アリル、アルケニル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキニル、カルボキサミド、シアノ、NHCOCF3および -(CH2)pCOR79からなる群より選択される1つ以上の置換基により任意に置換されていてもよく；ここで、アリールおよびヘテロ環式置換基は、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホンアミド、アシル、アシルアミノ、アルキルスルホン、スルホンアミド、アリル、アルケニル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキニル、カルボキサミド、シアノおよび-(CH2)qCOR80からなる群より選択される1つ以上の置換基により任意に置換されていてもよく；
ｐは、0〜2の数であり；
R79は、ヒドロキシ、アルコキシおよびアミノからなる群より選択され；
ｑは、0〜2の数であり；
R80は、ヒドロキシ、アルコキシおよびアミノからなる群より選択され；
Qは、NHおよびCH2からなる群より選択され；
Rは、OH、アルコキシおよびNHR3からなる群より選択され；
R3は、Hおよびアルキル基からなる群より選択され；
R1は、H、CN、NO2、アシル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルキルからなる群より選択され；
式Iの炭素原子3は、(R)配置である。〕
で表される構造を有する化合物、または、その薬学的に許容可能な塩または互変異性体。
【請求項２】
Zが、置換されたフェニル環である、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
Yが、O、NH2、NO2、 OHおよびCH3からなる群より選択される部分により置換された0〜2個の窒素原子を有する6員環である、請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
Yが、フェニルおよびピリジンからなる群より選択される、請求項3に記載の化合物。
【請求項５】
ｎが1〜2である、請求項1に記載の化合物。
【請求項６】
Xが、1〜2個の窒素原子を含有し、かつ、H、OH、アルキル、CN、NO2、アミノアルキル、ハロゲン、ハロアルキルおよびアルコキシからなる群より選択される部分により置換された、請求項5に記載の化合物。
【請求項７】
Xが、アゼピンおよびジアゼピンからなる群より選択される、請求項6に記載の化合物。
【請求項８】
Xが、式Ib：
【化３】
で表される構造を有し；
R4およびR5 が、H、OH、アルキル、CN、NO2、アミノアルキル、ハロゲン、ハロアルキルおよびアルコキシからなる群より独立に選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項９】
Xが、式Ie：
【化４】
を有し；
R4およびR5 が、H、OH、アルキル、CN、NO2、アミノアルキル、ハロゲン、ハロアルキルおよびアルコキシからなる群より独立に選択され；
YおよびZが、各々、6員アリール環である、請求項1に記載の化合物。
【請求項１０】
Zが、式：
【化５】
を有し、ここで、R8が、HまたはOHであり、R9、 R10が、ハロゲンである、請求項8に記載の化合物。
【請求項１１】
Qが、NHであり；
R4が、OHまたはCH3であり；
R5が、Hまたはメチルであり；
R8が、ClまたはBrであり；
R9が、I、BrおよびClからなる群より選択され；
R10が、OHである、請求項10に記載の化合物。
【請求項１２】
Qが、CH2であり；
R4が、OHまたはCH3であり；
R5が、Hまたはメチルであり；
R8が、ClまたはBrである、
R9が、I、BrおよびClからなる群より選択され；
R10が、OHである、請求項10に記載の化合物。
【請求項１３】
式I：
【化６】
〔式中、Xは、式Ib：
【化７】
で表される構造を有し；
R4およびR5は、H、OH、アルキル、CN、NO2、アミノアルキル、ハロゲン、ハロアルキルおよびアルコキシからなる群より独立に選択され；
Yは、ピリジンであり；OH、アルキル、アルコキシ、NO2、 NH2、CN、NHCOCF3, COCF3、ハロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、ハロゲン、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホンアミド、アシル、アシルアミノ、アルキルスルホン、スルホンアミド、アリル、アルケニル、アルキニル、カルボキサミド、NHCOCF3および-(CH2)mCOR2からなる群より独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されていてもよく；
ｍは、0〜2の数であり；
R2は、ヒドロキシ、アルコキシおよびアミノから選択され；
R5は、HまたはOHであり；
RおよびR1は、独立にCH3またはHであり；
Qは、NHまたはCH2である。〕
で表される構造を有する請求項1に記載の化合物、および、その薬学的に許容可能な塩または互変異性体。
【請求項１４】
R8が、Clであり；
R9が、Iであり；
R10が、OHである、請求項13に記載の化合物。
【請求項１５】
式I：
【化８】
〔式中、Xは、式Ib：
【化９】
で表される構造を有し；
R2およびR3は、H、OH、アルキル、CN、NO2、アミノアルキル、ハロゲン、ハロアルキルおよびアルコキシからなる群より独立に選択され；
Yは、式If：
【化１０】
で表される構造を有し；OH、アルキル、アルコキシ、NO2、 NH2、CN、NHCOCF3, COCF3、ハロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、ハロゲン、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホンアミド、アシル、アシルアミノ、アルキルスルホン、スルホンアミド、アリル、アルケニル、アルキニル、カルボキサミド、NHCOCF3および-(CH2)mCOR’からなる群より独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されていてもよく；
ｍは、0〜2の数であり；
R’は、ヒドロキシ、アルコキシおよびアミノからなる群より選択される。〕
で表される構造を有する、請求項1に記載の化合物およびその薬学的に許容可能な塩または互変異性体。
【請求項１６】
式I：
【化１１】
〔式中、Xは、ピリミジニルまたはイミダゾリルであり；ここで、Xは、OH、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、ジアルキルアミノ、チオアルキル、シクロアルキル、CN、NO2およびハロゲンからなる群より独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されていてもよく；
nは、0〜2の数であり；
Yは、6員アリールまたはヘテロ環式環であり；ここで、Yは、OH、アルキル、アルコキシ、NO2、 NH2、CN、NHCOCF3, COCF3、ハロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、ハロゲン、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、チオアルキル、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホンアミド、アシル、アシルアミノ、アルキルスルホン、スルホンアミド、アルケニル、アルキニル、カルボキサミド、NHCOCF3および-(CH2)mCOR2からなる群より独立に選択される1つ以上の部分により任意に置換されていてもよく；
ｍは、0〜2の数であり；
R2は、ヒドロキシ、アルコキシおよびアミノからなる群より選択され；
Zは、約5〜約6員を有するアリール環であるか、または、約9〜約12員を有する二環式アリール環であり、ここで、Zは、O、NおよびSからなる群より独立に選択される1〜5個のヘテロ原子を任意に含有していてもよく；ここで、Zは、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、アリールアルキル、アリールオキシ、フェネチル、アリールスルホン、ハロゲン、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホンアミド、アシル、アシルアミノ、アルキルスルホン、スルホンアミド、アリル、アルケニル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキニル、カルボキサミド、シアノ、NHCOCF3および -(CH2)pCOR79からなる群より選択される1つ以上の置換基により任意に置換されていてもよく；ここで、アリールおよびヘテロ環式置換基は、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホンアミド、アシル、アシルアミノ、アルキルスルホン、スルホンアミド、アリル、アルケニル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキニル、カルボキサミド、シアノおよび-(CH2)qCOR80からなる群より選択される1つ以上の置換基により任意に置換されていてもよく；
ｐは、0〜2の数であり；
R79は、ヒドロキシ、アルコキシおよびアミノからなる群より選択され；
ｑは、0〜2の数であり；
R80は、ヒドロキシ、アルコキシおよびアミノからなる群より選択され；
Qは、NHおよびCH2からなる群より選択され；
Rは、OH、アルコキシおよびNHR3からなる群より選択され；
R3は、Hおよびアルキル基からなる群より選択され；
R1は、H、CN、NO2、アシル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルキルからなる群より選択され；
式Iの炭素原子3は、(R)配置である。〕
で表される構造を有する化合物、または、その薬学的に許容可能な塩または互変異性体。
【請求項１７】
Xの結合点が、炭素である、請求項16に記載の化合物。
【請求項１８】
結合点が、1方または両方の窒素原子に隣接する、請求項17に記載の化合物。
【請求項１９】
化合物が、
(3R)-3-(3-ブロモ-5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-3-[(N-{3-ヒドロキシ-5-[(5-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジニル)アミノ]ベンゾイル}グリシル)アミノ]-プロパン酸；
(3R)-3-(3-ブロモ-5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-3-{[(N-{5-[(5-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラ-ヒドロピリミジン-2-イル)アミノ]ピリジン-3-イル}-カルボニル)グリシル]アミノ}プロパン酸；
(3R)-3-[N-{(3-アミノ-5-[(5-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)アミノ]ベンゾイル}グリシルアミノ]-3-(3,5-ジクロ-2-ヒドロキシフェニル)プロパン酸；
(3R)-3-(3,５-ジクロロ-2-ヒドロキシフェニル)-3-[(N-{3-ヒドロキシ-5-[(5-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジニル)アミノ]ベンゾイル}グリシル)アミノ]プロパン酸；
(3R)-3-[(N-{3-(アミノカルボニル)-5-[(5-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)アミノ]ベンゾイル}グリシル)アミノ]3-(3,5-ジクロ-2-ヒドロキシフェニル)プロパン酸；
(3R)-3-(3-ブロモ-5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル) -3-[(N-{3-ヒドロキシ-5-[(5-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)アミノ]ベンゾイル}-N-メチル-グリシル)アミノ]プロパン酸；
(3R)-3-(3-ブロモ-5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル) -3-{[N-{5-[(5-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)アミノ]ピリジン-3-イル}カルボニル)-Ｎ-メチルグリシル]アミノ}プロパン酸；
(β1R)-3ブロモ-5-クロロ-β-[[[[3-[(5-フルオロ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)-アミノ]-5-ヒドロキシベンゾイル]アミノ]アセチル]アミノ]-2-ヒドロキシベン
ゼン-プロパン酸；
(β1R)-3-ブロモ-5-クロロ-β-[[[[3-[(5-フルオロ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)-アミノ]ベンゾイル]アミノ]アセチル]アミノ]-2-ヒドロキシベンゼン-プロパン酸；
(β1R)-3,5-ジクロロ-β-[[[[3-[(5-フルオロ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)アミノ]-ベンゾイル]アミノ]アセチル]アミノ]-2-ヒドロキシベンゼンプロパン酸；
(β1R)-3-ヨード-5-クロロ-β-[[[[3-[(5-フルオロ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)-アミノ]-5-ヒドロキシベンゾイル]アミノ]アセチル]アミノ]-2-ヒドロキシベンゼン-プロパン酸；
(β1R)-3,5-ジクロロ-β-[[[[3-[(5-フルオロ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)アミノ]-5-ヒドロキシベンゾイル]アミノ]アセチル]アミノ]-2-ヒドロキシベンゼンプロパン酸；
(β1R)-3-ブロモ-5-クロロ-β-[[[[3-[(5,5-ジフルオロ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)アミノ]5-ヒドロキシベンゾイル]アミノ]アセチル]アミノ]2-ヒドロキシ-ベンゼンプロパン酸；
(β1R)-3-ブロモ-5-クロロ-β-[[[[3-[(5-フルオロ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)-アミノ]5-ニトロベンゾイル]アミノ]アセチル]アミノ]2-ヒドロキシベンゼンプロ
パン酸；
(β1R)-β-[[[[3-アミノ-5-[(5-フルオロ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)アミノ]-ベンゾイル]アミノ]アセチル]アミノ]ブロモ-5-クロロ-2-ヒドロキシベンゼンプロパン酸；
(β1R)-3-ブロモ-5-クロロ-β-[[[[[5-[(5-フルオロ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)-アミノ]3-ピリジニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]2-ヒドロキシベンゼン-プロパン酸；
(β1R)-3-クロロ-5-クロロ-β-[[[[[5-[(5-フルオロ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)-アミノ]3-ピリジニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]2-ヒドロキキシベンゼン-プロパン酸；
(β1R)-5-ブロモ-3-クロロ-β-[[[[3-[(5-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)-アミノ]5-ヒドロキシベンゾイル]アミノ]アセチル]アミノ]2-ヒドロキシ-ベンゼンプロパン酸；
(β1R)-5-ブロモ-3-クロロ-β-[[[[[5-[(5-ヒドロキシ -1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)-アミノ]3-ピリジニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]2-ヒドロキシ-ベンゼンプロパン酸；
(β1R)-3-ブロモ-5-クロロ-β-[[[[[5-[(5,5-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)-アミノ]3-ピリジニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]2-ヒドロキシ-ベンゼンプロパン酸；
(R)-β-[[2-[[[3-ヒドロキシ-5-[4,5-(ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)アミノ]フェニル]-カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]3-ブロモ-5-クロロ-2-ヒドロキシベンゼン-プロパン酸；
(β1R)-3, 5-ジメチル-β-[[[[3-[(5-フルオロ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)-アミノ]-5-ニトロベンゾイル]アミノ]アセチル]アミノ]2-ヒドロキシベンゼンプロパン酸；
(β1R)-3, 5-ジメチル-β-[[[[3-[(5-フルオロ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)-アミノ]5-アミノベンゾイル]アミノ]アセチル]アミノ]-2-ヒドロキシベンゼンプロパン酸；
(R)-3-ブロモ-5-クロロ-2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[3-ヒドロキシ-5-[(1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリミジン-2-イル)アミノ]フェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]ベンゼン-プロパン酸；
(R)-5-クロロ-3-ブロモ-2-ヒドロキシ-β-[[2-[[5[(1,4,5,6-テトラヒドロ-5-ヒドロキシ-ピリミジン-2-イル)アミノ]フェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]ベンゼン-プロパン酸；
(β1R)-3-メチル-5-クロロ-β-[[[[3-[(5-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)アミノ]-5-ヒドロキシベンゾイル]アミノ]アセチル]アミノ]2-ヒドロキシ-ベンゼンプロパン酸；
(β1R)-3,5-ジメチル-β-[[[[3-[(5-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)-アミノ]-5-ヒドロキシベンゾイル]アミノ]アセチル]アミノ]2-ヒドロキシベンゼン-プロパン酸；
(R)-β-[[2-[[[3-ヒドロキシ-5-[4,5-(ジヒドロ-1H-イミダゾール-2イル)アミノ]フェニル]-カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]3,5-ジクロロ-2-ヒドロキシベンゼンプロパン酸；
(R) 5-クロロ-3-メチル-2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[3-ヒドロキシ-5-[イミダゾリジン-2-アミノ]-フェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]ベンゼンプロパン酸；
(R) 3,5-ジクロロ-2-ヒドロキシ-β-[[2-[[5[(1,4,5,6-テトラヒドロ-5-ヒドロキシ-ピリミジン-2-イル)アミノ]フェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]ベンゼン-プロパン酸；
(R) 3-ブロモ-5-クロロ-2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[3-ヒドロキシ-5-[(1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリミジン-2-イル)アミノ]フェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]ベンゼン-プロパン酸；
(β1R)-3,5-ジブロモ-β-[[[[3-[(5-フルオロ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)-アミノ]5-ニトロベンゾイル]アミノ]アセチル]アミノ]ベンゼンプロパン酸；
(β1R)-3,5-ジメチル-β-[[[[3-[(5-フルオロ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)-アミノ]5-ニトロベンゾイル]アミノ]アセチル]アミノ]ベンゼンプロパン酸；
(β1R)-3-ブロモ-5-クロロ-β-[[[[3-[(5-フルオロ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)-アミノ]5-ニトロベンゾイル]アミノ]アセチル]アミノ]ベンゼンプロパン酸；
(β1R)-3,5-ジクロロ-β-[[[[3-[(5-フルオロ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)アミノ]-5-ニトロベンゾイル]アミノ]アセチル]アミノ]ベンゼンプロパン酸；
(β1R)-3,ヨード-5-ブロモ-β-[[[[3-[(5-フルオロ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)-アミノ]-5-ニトロベンゾイル]アミノ]アセチル]アミノ]ベンゼンプロパン酸；
(R) 3,5-ジクロロ-2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[3-[(1,4,5,6-テトラヒドロ-5-ヒドロキシ-ピリミジン-2-イル)アミノ]フェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]ベンゼン-プロパン酸；
(R) 3,5-ジクロロ-2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[3-ヒドロキシ-5-[(1,4,5,6-テトラヒドロ-5-ヒドロキシピリミジン-2-イル)アミノ]フェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]-ベンゼンプロパン酸；
(R) 3-ブロモ-5-クロロ 2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[5-[(1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)-アミノ]フェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]ベンゼンプロパン酸；
(R) 3-ブロモ-5-クロロ-2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[5-(5-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリミジン-2-イル)アミノ]-3-ニトロフェニル]カルボニルアミノ]アセチル]アミノ]ベンゼンプロパン酸；
(R) 3-ブロモ-5-クロロ -2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[5-(5-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリミジン-2-イル)アミノ]-3-アミノフェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]-ベンゼンプロパン酸；
(R) 5-ブロモ-3-クロロ 2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[5-[(5-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリミジン-2-イル)アミノ]フェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]ベンゼン-プロパン酸；
(R) 5-ブロモ-3-クロロ 2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[5-[(1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)アミノ]-3-ヒドロキシフェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]ベンゼン-プロパン酸；
(R) 5-ブロモ-3-クロロ 2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[5-[(1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)アミノ]フェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]ベンゼンプロパン酸；
(R) 5-ブロモ-3-クロロ 2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[5-[5-フルオロ-(1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリミジン-2-イル)アミノ]フェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]ベンゼン-プロパン酸；
(R) 5-ブロモ-3-クロロ-2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[3-ヒドロキシ-5-[5-フルオロ-(1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)アミノ]フェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]-ベンゼンプロパン酸；
(R) 5-ブロモ-3-クロロ 2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[5-[5-ヒドロキシ-(1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリミジン-2-イル)アミノ]-4-メチルフェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]-ベンゼンプロパン酸；
(R) 5-ブロモ-3-クロロ-2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[5-(5-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリミジン-2-イル)アミノ]-3-ニトロフェニル]カルボニルアミノ]アセチル]アミノ]-ベンゼンプロパン酸；
(R) 5-ブロモ-3-クロロ-2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[5-(5-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリミジン-2-イル)アミノ]3-アミノフェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]-ベンゼンプロパン酸；
(R) 3,5-ジブロモ-2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[3-ヒドロキシ-5-[5-ヒドロキシ-(1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリミジン-2-イル)アミノ]フェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]-ベンゼンプロパン酸；
(R) 3,5-ジブロモ-2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[5-[5-ヒドロキシ-(1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリミジン-2-イル)アミノ]フェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]ベンゼン-プロパン酸；
(R) 3,5-ジブロモ-2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[5-(1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)-アミノ]-3-ヒドロキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]ベンゼンプロパン酸；
(R) 3,5-ジブロモ-2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[3-(5-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリミジン-2-イル)アミノ]ピリジル]5-カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]ベンゼン-プロパン酸；
(R) 3,5-ジブロモ-2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[5-(5-フルオロ-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)アミノ]-3-ヒドロキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]ベンゼン-プロパン酸；
(R) 3,5-ジブロモ-2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[5-(1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)-アミノ]フェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]ベンゼンプロパン酸；
(R) 3,5-ジブロモ-2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[5-(5-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリミジン-2-イル)-アミノ]-4-メチル]フェニル]カルボニルアミノ]アセチル]アミノ]-ベンゼンプロパン酸；
(R) 3,5-ジブロモ-2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[5-(5-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリミジン-2-イル)アミノ]-3-ニトロ]フェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]-ベンゼンプロパン酸；
(R) 3,5-ジブロモ-2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[5-(5-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリミジン-2-イル)アミノ]3-アミノフェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]-ベンゼンプロパン酸；
(R) 5-クロロ-3-ヨード-2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[3-ヒドロキシ-5-[(1,4,5,6-テトラヒドロ-5-ヒドロキシピリミジン-2-イル)アミノ]フェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]-ベンゼンプロパン酸；
(R) 5-クロロ-3-ヨード-2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[5-[(1,4,5,6-テトラヒドロ-5-ヒドロキシ-ピリミジン-2-イル)アミノ]ピリジル]-3-カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]ベンゼン-プロパン酸；
(R) 5-クロロ-3-ヨード-2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[3-ヒドロキシ-5-[(1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリミジン-2-イル)アミノ]フェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]ベンゼン-プロパン酸；
(R) 5-クロロ-3-ヨード-2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[5-[3-アミノ-(5-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリミジン-2-イル)アミノ]フェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]-ベンゼンプロパン酸；
(R) 5-クロロ-3-ヨード-2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[5-[(5-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリミジン-2-イル)アミノ]フェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]ベンゼン-プロパン酸；
(R) 5-クロロ-2-ヒドロキシ-3-ヨード-β-[[2-[[[5-[(1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)アミノ]-フェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]ベンゼンプロパン酸；
(R) 5-クロロ-3-ヨード-2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[3-ヒドロキシ-5-[(1,4,5,6-テトラヒドロ-5-ヒドロキシ-ピリミジン-2-イル)アミノ]フェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アアミノ]-ベンゼンプロパン酸；
(3R)-3-(3,5-ジクロロ-2-ヒドロキシフェニル)-3-{[N-({5-[(5-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)アミノ]6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル}カルボニル)グリシル]-アミノ}プロパン酸；
(3R)-3-(3-ブロモ-5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-3-({N-[3-ヒドロキシ-5-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-アゼピン-7-イルアミノ)ベンゾイル]グリシル}アミノ)プロパン酸トリフルオロ酢酸；
(3R)-3-(3,5-ジクロロ-2-ヒドロキシフェニル)-3-({N-[3-ヒドロキシ-5-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-アゼピン-7-イルアミノ)ベンゾイル]グリシル}アミノ)プロパン酸；
(3R)-3-(5-ブロモ-3-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-3-({N-[3-ヒドロキシ-5-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-アゼピン-7-イルアミノ)ベンゾイル]グリシル}アミノ)プロパン酸；
(3R)-3-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-3-ヨードフェニル)-3-({N-[3-ヒドロキシ-5-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-アゼピン-7-イルアミノ)ベンゾイル]グリシル}アミノ)プロパン酸；および、
(3R)-3-(3,5-ジブロモ-2-ヒドロキシフェニル)-3-({N-[3-ヒドロキシ-5-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-アゼピン-7-イルアミノ)ベンゾイル]グリシル}アミノ)プロパン酸；
からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項２０】
式Ｉ：
【化１２】
〔式中、Ｘは、式Ｉｂ：
【化１３】
で表される6員ヘテロ環式環であり；
Ｒ4およびＲ5は、H、OH、アルキル、CN、NO2、アミノアルキル、ハロゲン、ハロアルキルおよびアルコキシからなる群より独立に選択され；
Yは、式Ic：
【化１４】
で表される置換されたフェニル環であり；
R6およびR7は、OH、CH3、NO2、NH2、COOH、CONH2、COCF3およびNHCOCF3からなる群より独立に選択されるか；または、R6およびR7は、メチレンジオキシおよびエチレンジオキシ基と一緒に結合されて、それぞれ、5-または6-員環を形成し；
Zは、式Id：
【化１５】
で表される置換されたフェニル環であり；
R8、R9およびR10は、H、OH、メチルまたはハロゲンからなる群より独立に選択され；
Qは、NHおよびCH2からなる群より選択され；
Rは、OH、アルコキシおよびNHR3からなる群より選択され；
R3は、Hおよびアルキル基からなる群より選択され；
R1は、Hおよびメチルからなる群より選択され；
式Iの炭素原子3は、(R)配置である。〕
で表される構造を有する化合物。
【請求項２１】
R4およびR5が、H、OH、FおよびCH3からなる群より独立に選択され；
R6およびR7が、メチレンジオキシ基と一緒に結合されて、5-員環を形成し；
R6およびR7が、メチレンジオキシ基と一緒に結合されて、5-員環を形成する、請求項20に記載の化合物。
【請求項２２】
請求項1または9の化合物と、薬学的に許容可能な担体とを含む、医薬組成物。
【請求項２３】
哺乳動物におけるαvβ3-媒介状態を治療または予防するための方法であって、そのような治療または予防の必要のある前記哺乳動物に、治療学的に有効な量の請求項1または47の化合物を投与する工程を含む方法。
【請求項２４】
治療または予防されるαvβ3-媒介状態が、腫瘍転移、腫瘍成長、充実性の腫瘍成長、血管形成、骨粗しょう症、悪性の体液性過カルシウム血症、平滑筋細胞転移、再狭窄、アテローム硬化症、黄斑変性、網膜症および関節炎からなる群より選択される、請求項23に記載の方法。
【請求項２５】
αvβ6インテグリンに優り、αvβ3およびαvβ5インテグリンについて約10〜約1000の選択性比を有する、請求項1または9に記載の化合物。
【請求項１】
式I：
【化１】
〔式中、Xは、式Ia：
【化２】
で表される構造を有し；ここで、Xは、OH、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、ジアルキルアミノ、チオアルキル、シクロアルキル、CN、NO2およびハロゲンからなる群より独立に選択される1つ以上の置換基により任意に置換されていてもよく；
nは、0〜2の数であり；
Yは、6員アリールまたはヘテロ環式環であり；ここで、Yは、OH、アルキル、アルコキシ、NO2、 NH2、CN、NHCOCF3, COCF3、ハロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、ハロゲン、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、チオアルキル、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホンアミド、アシル、アシルアミノ、アルキルスルホン、スルホンアミド、アルケニル、アルキニル、カルボキサミド、NHCOCF3および-(CH2)mCOR2からなる群より独立に選択される1つ以上の部分により任意に置換されていてもよく；
ｍは、0〜2の数であり；
R2は、ヒドロキシ、アルコキシおよびアミノからなる群より選択され；
Zは、約5〜約6員を有するアリールまたはヘテロ環式環であるか、または、約9〜約12員を有する二環式アリール環であり、ここで、Zは、O、NおよびSからなる群より独立に選択される1〜5個のヘテロ原子を任意に含有していてもよく；ここで、Zは、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、アリールアルキル、アリールオキシ、フェネチル、アリールスルホン、ハロゲン、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホンアミド、アシル、アシルアミノ、アルキルスルホン、スルホンアミド、アリル、アルケニル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキニル、カルボキサミド、シアノ、NHCOCF3および -(CH2)pCOR79からなる群より選択される1つ以上の置換基により任意に置換されていてもよく；ここで、アリールおよびヘテロ環式置換基は、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホンアミド、アシル、アシルアミノ、アルキルスルホン、スルホンアミド、アリル、アルケニル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキニル、カルボキサミド、シアノおよび-(CH2)qCOR80からなる群より選択される1つ以上の置換基により任意に置換されていてもよく；
ｐは、0〜2の数であり；
R79は、ヒドロキシ、アルコキシおよびアミノからなる群より選択され；
ｑは、0〜2の数であり；
R80は、ヒドロキシ、アルコキシおよびアミノからなる群より選択され；
Qは、NHおよびCH2からなる群より選択され；
Rは、OH、アルコキシおよびNHR3からなる群より選択され；
R3は、Hおよびアルキル基からなる群より選択され；
R1は、H、CN、NO2、アシル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルキルからなる群より選択され；
式Iの炭素原子3は、(R)配置である。〕
で表される構造を有する化合物、または、その薬学的に許容可能な塩または互変異性体。
【請求項２】
Zが、置換されたフェニル環である、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
Yが、O、NH2、NO2、 OHおよびCH3からなる群より選択される部分により置換された0〜2個の窒素原子を有する6員環である、請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
Yが、フェニルおよびピリジンからなる群より選択される、請求項3に記載の化合物。
【請求項５】
ｎが1〜2である、請求項1に記載の化合物。
【請求項６】
Xが、1〜2個の窒素原子を含有し、かつ、H、OH、アルキル、CN、NO2、アミノアルキル、ハロゲン、ハロアルキルおよびアルコキシからなる群より選択される部分により置換された、請求項5に記載の化合物。
【請求項７】
Xが、アゼピンおよびジアゼピンからなる群より選択される、請求項6に記載の化合物。
【請求項８】
Xが、式Ib：
【化３】
で表される構造を有し；
R4およびR5 が、H、OH、アルキル、CN、NO2、アミノアルキル、ハロゲン、ハロアルキルおよびアルコキシからなる群より独立に選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項９】
Xが、式Ie：
【化４】
を有し；
R4およびR5 が、H、OH、アルキル、CN、NO2、アミノアルキル、ハロゲン、ハロアルキルおよびアルコキシからなる群より独立に選択され；
YおよびZが、各々、6員アリール環である、請求項1に記載の化合物。
【請求項１０】
Zが、式：
【化５】
を有し、ここで、R8が、HまたはOHであり、R9、 R10が、ハロゲンである、請求項8に記載の化合物。
【請求項１１】
Qが、NHであり；
R4が、OHまたはCH3であり；
R5が、Hまたはメチルであり；
R8が、ClまたはBrであり；
R9が、I、BrおよびClからなる群より選択され；
R10が、OHである、請求項10に記載の化合物。
【請求項１２】
Qが、CH2であり；
R4が、OHまたはCH3であり；
R5が、Hまたはメチルであり；
R8が、ClまたはBrである、
R9が、I、BrおよびClからなる群より選択され；
R10が、OHである、請求項10に記載の化合物。
【請求項１３】
式I：
【化６】
〔式中、Xは、式Ib：
【化７】
で表される構造を有し；
R4およびR5は、H、OH、アルキル、CN、NO2、アミノアルキル、ハロゲン、ハロアルキルおよびアルコキシからなる群より独立に選択され；
Yは、ピリジンであり；OH、アルキル、アルコキシ、NO2、 NH2、CN、NHCOCF3, COCF3、ハロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、ハロゲン、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホンアミド、アシル、アシルアミノ、アルキルスルホン、スルホンアミド、アリル、アルケニル、アルキニル、カルボキサミド、NHCOCF3および-(CH2)mCOR2からなる群より独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されていてもよく；
ｍは、0〜2の数であり；
R2は、ヒドロキシ、アルコキシおよびアミノから選択され；
R5は、HまたはOHであり；
RおよびR1は、独立にCH3またはHであり；
Qは、NHまたはCH2である。〕
で表される構造を有する請求項1に記載の化合物、および、その薬学的に許容可能な塩または互変異性体。
【請求項１４】
R8が、Clであり；
R9が、Iであり；
R10が、OHである、請求項13に記載の化合物。
【請求項１５】
式I：
【化８】
〔式中、Xは、式Ib：
【化９】
で表される構造を有し；
R2およびR3は、H、OH、アルキル、CN、NO2、アミノアルキル、ハロゲン、ハロアルキルおよびアルコキシからなる群より独立に選択され；
Yは、式If：
【化１０】
で表される構造を有し；OH、アルキル、アルコキシ、NO2、 NH2、CN、NHCOCF3, COCF3、ハロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、ハロゲン、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホンアミド、アシル、アシルアミノ、アルキルスルホン、スルホンアミド、アリル、アルケニル、アルキニル、カルボキサミド、NHCOCF3および-(CH2)mCOR’からなる群より独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されていてもよく；
ｍは、0〜2の数であり；
R’は、ヒドロキシ、アルコキシおよびアミノからなる群より選択される。〕
で表される構造を有する、請求項1に記載の化合物およびその薬学的に許容可能な塩または互変異性体。
【請求項１６】
式I：
【化１１】
〔式中、Xは、ピリミジニルまたはイミダゾリルであり；ここで、Xは、OH、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、ジアルキルアミノ、チオアルキル、シクロアルキル、CN、NO2およびハロゲンからなる群より独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されていてもよく；
nは、0〜2の数であり；
Yは、6員アリールまたはヘテロ環式環であり；ここで、Yは、OH、アルキル、アルコキシ、NO2、 NH2、CN、NHCOCF3, COCF3、ハロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、ハロゲン、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、チオアルキル、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホンアミド、アシル、アシルアミノ、アルキルスルホン、スルホンアミド、アルケニル、アルキニル、カルボキサミド、NHCOCF3および-(CH2)mCOR2からなる群より独立に選択される1つ以上の部分により任意に置換されていてもよく；
ｍは、0〜2の数であり；
R2は、ヒドロキシ、アルコキシおよびアミノからなる群より選択され；
Zは、約5〜約6員を有するアリール環であるか、または、約9〜約12員を有する二環式アリール環であり、ここで、Zは、O、NおよびSからなる群より独立に選択される1〜5個のヘテロ原子を任意に含有していてもよく；ここで、Zは、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、アリールアルキル、アリールオキシ、フェネチル、アリールスルホン、ハロゲン、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホンアミド、アシル、アシルアミノ、アルキルスルホン、スルホンアミド、アリル、アルケニル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキニル、カルボキサミド、シアノ、NHCOCF3および -(CH2)pCOR79からなる群より選択される1つ以上の置換基により任意に置換されていてもよく；ここで、アリールおよびヘテロ環式置換基は、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホンアミド、アシル、アシルアミノ、アルキルスルホン、スルホンアミド、アリル、アルケニル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキニル、カルボキサミド、シアノおよび-(CH2)qCOR80からなる群より選択される1つ以上の置換基により任意に置換されていてもよく；
ｐは、0〜2の数であり；
R79は、ヒドロキシ、アルコキシおよびアミノからなる群より選択され；
ｑは、0〜2の数であり；
R80は、ヒドロキシ、アルコキシおよびアミノからなる群より選択され；
Qは、NHおよびCH2からなる群より選択され；
Rは、OH、アルコキシおよびNHR3からなる群より選択され；
R3は、Hおよびアルキル基からなる群より選択され；
R1は、H、CN、NO2、アシル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルキルからなる群より選択され；
式Iの炭素原子3は、(R)配置である。〕
で表される構造を有する化合物、または、その薬学的に許容可能な塩または互変異性体。
【請求項１７】
Xの結合点が、炭素である、請求項16に記載の化合物。
【請求項１８】
結合点が、1方または両方の窒素原子に隣接する、請求項17に記載の化合物。
【請求項１９】
化合物が、
(3R)-3-(3-ブロモ-5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-3-[(N-{3-ヒドロキシ-5-[(5-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジニル)アミノ]ベンゾイル}グリシル)アミノ]-プロパン酸；
(3R)-3-(3-ブロモ-5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-3-{[(N-{5-[(5-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラ-ヒドロピリミジン-2-イル)アミノ]ピリジン-3-イル}-カルボニル)グリシル]アミノ}プロパン酸；
(3R)-3-[N-{(3-アミノ-5-[(5-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)アミノ]ベンゾイル}グリシルアミノ]-3-(3,5-ジクロ-2-ヒドロキシフェニル)プロパン酸；
(3R)-3-(3,５-ジクロロ-2-ヒドロキシフェニル)-3-[(N-{3-ヒドロキシ-5-[(5-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジニル)アミノ]ベンゾイル}グリシル)アミノ]プロパン酸；
(3R)-3-[(N-{3-(アミノカルボニル)-5-[(5-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)アミノ]ベンゾイル}グリシル)アミノ]3-(3,5-ジクロ-2-ヒドロキシフェニル)プロパン酸；
(3R)-3-(3-ブロモ-5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル) -3-[(N-{3-ヒドロキシ-5-[(5-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)アミノ]ベンゾイル}-N-メチル-グリシル)アミノ]プロパン酸；
(3R)-3-(3-ブロモ-5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル) -3-{[N-{5-[(5-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)アミノ]ピリジン-3-イル}カルボニル)-Ｎ-メチルグリシル]アミノ}プロパン酸；
(β1R)-3ブロモ-5-クロロ-β-[[[[3-[(5-フルオロ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)-アミノ]-5-ヒドロキシベンゾイル]アミノ]アセチル]アミノ]-2-ヒドロキシベン
ゼン-プロパン酸；
(β1R)-3-ブロモ-5-クロロ-β-[[[[3-[(5-フルオロ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)-アミノ]ベンゾイル]アミノ]アセチル]アミノ]-2-ヒドロキシベンゼン-プロパン酸；
(β1R)-3,5-ジクロロ-β-[[[[3-[(5-フルオロ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)アミノ]-ベンゾイル]アミノ]アセチル]アミノ]-2-ヒドロキシベンゼンプロパン酸；
(β1R)-3-ヨード-5-クロロ-β-[[[[3-[(5-フルオロ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)-アミノ]-5-ヒドロキシベンゾイル]アミノ]アセチル]アミノ]-2-ヒドロキシベンゼン-プロパン酸；
(β1R)-3,5-ジクロロ-β-[[[[3-[(5-フルオロ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)アミノ]-5-ヒドロキシベンゾイル]アミノ]アセチル]アミノ]-2-ヒドロキシベンゼンプロパン酸；
(β1R)-3-ブロモ-5-クロロ-β-[[[[3-[(5,5-ジフルオロ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)アミノ]5-ヒドロキシベンゾイル]アミノ]アセチル]アミノ]2-ヒドロキシ-ベンゼンプロパン酸；
(β1R)-3-ブロモ-5-クロロ-β-[[[[3-[(5-フルオロ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)-アミノ]5-ニトロベンゾイル]アミノ]アセチル]アミノ]2-ヒドロキシベンゼンプロ
パン酸；
(β1R)-β-[[[[3-アミノ-5-[(5-フルオロ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)アミノ]-ベンゾイル]アミノ]アセチル]アミノ]ブロモ-5-クロロ-2-ヒドロキシベンゼンプロパン酸；
(β1R)-3-ブロモ-5-クロロ-β-[[[[[5-[(5-フルオロ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)-アミノ]3-ピリジニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]2-ヒドロキシベンゼン-プロパン酸；
(β1R)-3-クロロ-5-クロロ-β-[[[[[5-[(5-フルオロ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)-アミノ]3-ピリジニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]2-ヒドロキキシベンゼン-プロパン酸；
(β1R)-5-ブロモ-3-クロロ-β-[[[[3-[(5-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)-アミノ]5-ヒドロキシベンゾイル]アミノ]アセチル]アミノ]2-ヒドロキシ-ベンゼンプロパン酸；
(β1R)-5-ブロモ-3-クロロ-β-[[[[[5-[(5-ヒドロキシ -1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)-アミノ]3-ピリジニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]2-ヒドロキシ-ベンゼンプロパン酸；
(β1R)-3-ブロモ-5-クロロ-β-[[[[[5-[(5,5-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)-アミノ]3-ピリジニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]2-ヒドロキシ-ベンゼンプロパン酸；
(R)-β-[[2-[[[3-ヒドロキシ-5-[4,5-(ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)アミノ]フェニル]-カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]3-ブロモ-5-クロロ-2-ヒドロキシベンゼン-プロパン酸；
(β1R)-3, 5-ジメチル-β-[[[[3-[(5-フルオロ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)-アミノ]-5-ニトロベンゾイル]アミノ]アセチル]アミノ]2-ヒドロキシベンゼンプロパン酸；
(β1R)-3, 5-ジメチル-β-[[[[3-[(5-フルオロ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)-アミノ]5-アミノベンゾイル]アミノ]アセチル]アミノ]-2-ヒドロキシベンゼンプロパン酸；
(R)-3-ブロモ-5-クロロ-2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[3-ヒドロキシ-5-[(1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリミジン-2-イル)アミノ]フェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]ベンゼン-プロパン酸；
(R)-5-クロロ-3-ブロモ-2-ヒドロキシ-β-[[2-[[5[(1,4,5,6-テトラヒドロ-5-ヒドロキシ-ピリミジン-2-イル)アミノ]フェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]ベンゼン-プロパン酸；
(β1R)-3-メチル-5-クロロ-β-[[[[3-[(5-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)アミノ]-5-ヒドロキシベンゾイル]アミノ]アセチル]アミノ]2-ヒドロキシ-ベンゼンプロパン酸；
(β1R)-3,5-ジメチル-β-[[[[3-[(5-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)-アミノ]-5-ヒドロキシベンゾイル]アミノ]アセチル]アミノ]2-ヒドロキシベンゼン-プロパン酸；
(R)-β-[[2-[[[3-ヒドロキシ-5-[4,5-(ジヒドロ-1H-イミダゾール-2イル)アミノ]フェニル]-カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]3,5-ジクロロ-2-ヒドロキシベンゼンプロパン酸；
(R) 5-クロロ-3-メチル-2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[3-ヒドロキシ-5-[イミダゾリジン-2-アミノ]-フェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]ベンゼンプロパン酸；
(R) 3,5-ジクロロ-2-ヒドロキシ-β-[[2-[[5[(1,4,5,6-テトラヒドロ-5-ヒドロキシ-ピリミジン-2-イル)アミノ]フェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]ベンゼン-プロパン酸；
(R) 3-ブロモ-5-クロロ-2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[3-ヒドロキシ-5-[(1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリミジン-2-イル)アミノ]フェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]ベンゼン-プロパン酸；
(β1R)-3,5-ジブロモ-β-[[[[3-[(5-フルオロ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)-アミノ]5-ニトロベンゾイル]アミノ]アセチル]アミノ]ベンゼンプロパン酸；
(β1R)-3,5-ジメチル-β-[[[[3-[(5-フルオロ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)-アミノ]5-ニトロベンゾイル]アミノ]アセチル]アミノ]ベンゼンプロパン酸；
(β1R)-3-ブロモ-5-クロロ-β-[[[[3-[(5-フルオロ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)-アミノ]5-ニトロベンゾイル]アミノ]アセチル]アミノ]ベンゼンプロパン酸；
(β1R)-3,5-ジクロロ-β-[[[[3-[(5-フルオロ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)アミノ]-5-ニトロベンゾイル]アミノ]アセチル]アミノ]ベンゼンプロパン酸；
(β1R)-3,ヨード-5-ブロモ-β-[[[[3-[(5-フルオロ-1,4,5,6-テトラヒドロ-2-ピリミジニル)-アミノ]-5-ニトロベンゾイル]アミノ]アセチル]アミノ]ベンゼンプロパン酸；
(R) 3,5-ジクロロ-2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[3-[(1,4,5,6-テトラヒドロ-5-ヒドロキシ-ピリミジン-2-イル)アミノ]フェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]ベンゼン-プロパン酸；
(R) 3,5-ジクロロ-2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[3-ヒドロキシ-5-[(1,4,5,6-テトラヒドロ-5-ヒドロキシピリミジン-2-イル)アミノ]フェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]-ベンゼンプロパン酸；
(R) 3-ブロモ-5-クロロ 2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[5-[(1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)-アミノ]フェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]ベンゼンプロパン酸；
(R) 3-ブロモ-5-クロロ-2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[5-(5-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリミジン-2-イル)アミノ]-3-ニトロフェニル]カルボニルアミノ]アセチル]アミノ]ベンゼンプロパン酸；
(R) 3-ブロモ-5-クロロ -2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[5-(5-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリミジン-2-イル)アミノ]-3-アミノフェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]-ベンゼンプロパン酸；
(R) 5-ブロモ-3-クロロ 2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[5-[(5-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリミジン-2-イル)アミノ]フェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]ベンゼン-プロパン酸；
(R) 5-ブロモ-3-クロロ 2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[5-[(1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)アミノ]-3-ヒドロキシフェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]ベンゼン-プロパン酸；
(R) 5-ブロモ-3-クロロ 2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[5-[(1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)アミノ]フェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]ベンゼンプロパン酸；
(R) 5-ブロモ-3-クロロ 2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[5-[5-フルオロ-(1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリミジン-2-イル)アミノ]フェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]ベンゼン-プロパン酸；
(R) 5-ブロモ-3-クロロ-2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[3-ヒドロキシ-5-[5-フルオロ-(1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)アミノ]フェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]-ベンゼンプロパン酸；
(R) 5-ブロモ-3-クロロ 2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[5-[5-ヒドロキシ-(1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリミジン-2-イル)アミノ]-4-メチルフェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]-ベンゼンプロパン酸；
(R) 5-ブロモ-3-クロロ-2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[5-(5-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリミジン-2-イル)アミノ]-3-ニトロフェニル]カルボニルアミノ]アセチル]アミノ]-ベンゼンプロパン酸；
(R) 5-ブロモ-3-クロロ-2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[5-(5-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリミジン-2-イル)アミノ]3-アミノフェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]-ベンゼンプロパン酸；
(R) 3,5-ジブロモ-2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[3-ヒドロキシ-5-[5-ヒドロキシ-(1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリミジン-2-イル)アミノ]フェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]-ベンゼンプロパン酸；
(R) 3,5-ジブロモ-2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[5-[5-ヒドロキシ-(1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリミジン-2-イル)アミノ]フェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]ベンゼン-プロパン酸；
(R) 3,5-ジブロモ-2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[5-(1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)-アミノ]-3-ヒドロキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]ベンゼンプロパン酸；
(R) 3,5-ジブロモ-2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[3-(5-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリミジン-2-イル)アミノ]ピリジル]5-カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]ベンゼン-プロパン酸；
(R) 3,5-ジブロモ-2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[5-(5-フルオロ-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)アミノ]-3-ヒドロキシ]フェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]ベンゼン-プロパン酸；
(R) 3,5-ジブロモ-2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[5-(1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)-アミノ]フェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]ベンゼンプロパン酸；
(R) 3,5-ジブロモ-2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[5-(5-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリミジン-2-イル)-アミノ]-4-メチル]フェニル]カルボニルアミノ]アセチル]アミノ]-ベンゼンプロパン酸；
(R) 3,5-ジブロモ-2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[5-(5-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリミジン-2-イル)アミノ]-3-ニトロ]フェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]-ベンゼンプロパン酸；
(R) 3,5-ジブロモ-2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[5-(5-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリミジン-2-イル)アミノ]3-アミノフェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]-ベンゼンプロパン酸；
(R) 5-クロロ-3-ヨード-2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[3-ヒドロキシ-5-[(1,4,5,6-テトラヒドロ-5-ヒドロキシピリミジン-2-イル)アミノ]フェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]-ベンゼンプロパン酸；
(R) 5-クロロ-3-ヨード-2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[5-[(1,4,5,6-テトラヒドロ-5-ヒドロキシ-ピリミジン-2-イル)アミノ]ピリジル]-3-カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]ベンゼン-プロパン酸；
(R) 5-クロロ-3-ヨード-2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[3-ヒドロキシ-5-[(1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリミジン-2-イル)アミノ]フェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]ベンゼン-プロパン酸；
(R) 5-クロロ-3-ヨード-2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[5-[3-アミノ-(5-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリミジン-2-イル)アミノ]フェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]-ベンゼンプロパン酸；
(R) 5-クロロ-3-ヨード-2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[5-[(5-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリミジン-2-イル)アミノ]フェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]ベンゼン-プロパン酸；
(R) 5-クロロ-2-ヒドロキシ-3-ヨード-β-[[2-[[[5-[(1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)アミノ]-フェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アミノ]ベンゼンプロパン酸；
(R) 5-クロロ-3-ヨード-2-ヒドロキシ-β-[[2-[[[3-ヒドロキシ-5-[(1,4,5,6-テトラヒドロ-5-ヒドロキシ-ピリミジン-2-イル)アミノ]フェニル]カルボニル]アミノ]アセチル]アアミノ]-ベンゼンプロパン酸；
(3R)-3-(3,5-ジクロロ-2-ヒドロキシフェニル)-3-{[N-({5-[(5-ヒドロキシ-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)アミノ]6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル}カルボニル)グリシル]-アミノ}プロパン酸；
(3R)-3-(3-ブロモ-5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-3-({N-[3-ヒドロキシ-5-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-アゼピン-7-イルアミノ)ベンゾイル]グリシル}アミノ)プロパン酸トリフルオロ酢酸；
(3R)-3-(3,5-ジクロロ-2-ヒドロキシフェニル)-3-({N-[3-ヒドロキシ-5-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-アゼピン-7-イルアミノ)ベンゾイル]グリシル}アミノ)プロパン酸；
(3R)-3-(5-ブロモ-3-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-3-({N-[3-ヒドロキシ-5-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-アゼピン-7-イルアミノ)ベンゾイル]グリシル}アミノ)プロパン酸；
(3R)-3-(5-クロロ-2-ヒドロキシ-3-ヨードフェニル)-3-({N-[3-ヒドロキシ-5-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-アゼピン-7-イルアミノ)ベンゾイル]グリシル}アミノ)プロパン酸；および、
(3R)-3-(3,5-ジブロモ-2-ヒドロキシフェニル)-3-({N-[3-ヒドロキシ-5-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-アゼピン-7-イルアミノ)ベンゾイル]グリシル}アミノ)プロパン酸；
からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項２０】
式Ｉ：
【化１２】
〔式中、Ｘは、式Ｉｂ：
【化１３】
で表される6員ヘテロ環式環であり；
Ｒ4およびＲ5は、H、OH、アルキル、CN、NO2、アミノアルキル、ハロゲン、ハロアルキルおよびアルコキシからなる群より独立に選択され；
Yは、式Ic：
【化１４】
で表される置換されたフェニル環であり；
R6およびR7は、OH、CH3、NO2、NH2、COOH、CONH2、COCF3およびNHCOCF3からなる群より独立に選択されるか；または、R6およびR7は、メチレンジオキシおよびエチレンジオキシ基と一緒に結合されて、それぞれ、5-または6-員環を形成し；
Zは、式Id：
【化１５】
で表される置換されたフェニル環であり；
R8、R9およびR10は、H、OH、メチルまたはハロゲンからなる群より独立に選択され；
Qは、NHおよびCH2からなる群より選択され；
Rは、OH、アルコキシおよびNHR3からなる群より選択され；
R3は、Hおよびアルキル基からなる群より選択され；
R1は、Hおよびメチルからなる群より選択され；
式Iの炭素原子3は、(R)配置である。〕
で表される構造を有する化合物。
【請求項２１】
R4およびR5が、H、OH、FおよびCH3からなる群より独立に選択され；
R6およびR7が、メチレンジオキシ基と一緒に結合されて、5-員環を形成し；
R6およびR7が、メチレンジオキシ基と一緒に結合されて、5-員環を形成する、請求項20に記載の化合物。
【請求項２２】
請求項1または9の化合物と、薬学的に許容可能な担体とを含む、医薬組成物。
【請求項２３】
哺乳動物におけるαvβ3-媒介状態を治療または予防するための方法であって、そのような治療または予防の必要のある前記哺乳動物に、治療学的に有効な量の請求項1または47の化合物を投与する工程を含む方法。
【請求項２４】
治療または予防されるαvβ3-媒介状態が、腫瘍転移、腫瘍成長、充実性の腫瘍成長、血管形成、骨粗しょう症、悪性の体液性過カルシウム血症、平滑筋細胞転移、再狭窄、アテローム硬化症、黄斑変性、網膜症および関節炎からなる群より選択される、請求項23に記載の方法。
【請求項２５】
αvβ6インテグリンに優り、αvβ3およびαvβ5インテグリンについて約10〜約1000の選択性比を有する、請求項1または9に記載の化合物。
【公表番号】特表２００６−５１４０５０（Ｐ２００６−５１４０５０Ａ）
【公表日】平成１８年４月２７日（２００６．４．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５６５３６３（Ｐ２００４−５６５３６３）
【出願日】平成１５年１２月１１日（２００３．１２．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０３９３６１
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０６０３７６
【国際公開日】平成１６年７月２２日（２００４．７．２２）
【出願人】（５０２４２７３２３）ファルマシア・コーポレーション (67)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年４月２７日（２００６．４．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年１２月１１日（２００３．１２．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０３９３６１
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０６０３７６
【国際公開日】平成１６年７月２２日（２００４．７．２２）
【出願人】（５０２４２７３２３）ファルマシア・コーポレーション (67)
【Ｆターム（参考）】
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