ウレア構造を有する新規チオフェンジアミン誘導体
【課題】 ウレア構造を有する新規チオフェンジアミン誘導体の合成研究及びその誘導体の薬理作用を見出す。
【解決手段】 式（１）で表される化合物又はその塩。式中、Ｒ1及びＲ2は同一又は異なって、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基等;Ｒ3はヒドロキシ基、置換基を有してもよい低級アルコキシ基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルオキシ基等;Ｒ4及びＲ5が同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基等；Ｘは置換基を有してもよい低級アルキレン基等；Ｙは単結合又は置換基を有してもよい低級アルキレン基等；Ｗ1−Ｗ2がＮ−ＣＨ、ＣＨ−Ｎ等；ｌ、ｍ等は同一又は異なって、０、１等を示す。
【化１】
【解決手段】 式（１）で表される化合物又はその塩。式中、Ｒ1及びＲ2は同一又は異なって、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基等;Ｒ3はヒドロキシ基、置換基を有してもよい低級アルコキシ基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルオキシ基等;Ｒ4及びＲ5が同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基等；Ｘは置換基を有してもよい低級アルキレン基等；Ｙは単結合又は置換基を有してもよい低級アルキレン基等；Ｗ1−Ｗ2がＮ−ＣＨ、ＣＨ−Ｎ等；ｌ、ｍ等は同一又は異なって、０、１等を示す。
【化１】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬として有用なウレア構造を有する新規チオフェンジアミン誘導体又はその塩に関する。その誘導体はヒストン脱アセチル化酵素阻害活性を有し、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤が有効とされる疾患の予防及び／又は治療剤として期待される。また、その誘導体は線維柱帯細胞に対する形態変化作用及び眼圧下降作用をも併せ持ち、房水循環及び／又は眼圧が関与するとされる疾患の予防及び／又は治療剤としても有用である。
【背景技術】
【０００２】
真核生物の染色体ＤＮＡは、コアヒストン蛋白質であるヒストンＨ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３、Ｈ４等に巻き付いてヌクレオソームとよばれる基本構造をとる。また、そのヌクレオソーム構造が集合することによりクロマチン構造を形成している。このクロマチン構造の構成にはヒストンの翻訳後修飾が密接に関係しており、その翻訳後修飾として、アセチル化、メチル化、リン酸化、ユビキチン化等が知られている。
【０００３】
例えば、ヒストンのアセチル化は、遺伝子の転写誘導、複製、修復等に関与すると考えられている。
【０００４】
このヒストンのアセチル化は、ヒストンアセチル化酵素（以下、「ＨＡＴ」とする）とヒストン脱アセチル化酵素（以下、「ＨＤＡＣ」とする）により可逆的に制御されている。
【０００５】
このＨＤＡＣを阻害すれば、ＨＡＴによるヒストンのアセチル化が亢進して、それに続く遺伝子の転写誘導、複製、修復等が活性化され、細胞増殖、老化等が関与するとされる種々の疾患、例えば、癌、自己免疫疾患、神経変性疾患、感染症等の予防及び／又は治療が可能になると考えられている(非特許文献１、特許文献１、特許文献２)。
【０００６】
ＨＤＡＣ阻害剤の代表例として、細胞周期停止作用、形質転換細胞の正常化及び分化作用等を有する酪酸（非特許文献２）、細胞周期停止作用、形分化作用等を有する微生物の代謝産物であるトリコスタチンＡ（非特許文献３、非特許文献４、非特許文献５）、細胞増殖抑制作用を有する微生物の代謝産物であるトラポキシン（非特許文献６、非特許文献７）等が知られている。
【０００７】
また、眼内における房水循環は眼圧と密接な関係があり、この房水循環が阻害されると眼圧に多大な影響を及ぼす。この房水循環が妨げられると眼圧が上昇して緑内障、高眼圧症等の眼圧が関与するとされる疾患が引き起こされる。
【０００８】
通常、房水は血漿成分のろ過や能動輸送により産生されて、その大部分は線維柱帯流出経路で眼球外に流出する。すなわち、薬剤等により線維柱帯細胞の形態を変化させることで、房水流出抵抗を減弱させ、房水流出を亢進させることにより、眼圧が関与するとされる疾患の予防及び／又は治療が可能となる。
【０００９】
例えば、線維柱帯細胞の形態を変化させて、房水流出を亢進する薬物として、アクチン重合阻害剤であるラトランキュリンＡ、ミオシン軽鎖キナーゼ(ＭＬＣＫ)阻害剤であるＨ−７、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤であるＹ−３９９８３(特許文献３、特許文献４)等が知られている。
【００１０】
一方、チオフェンジアミン構造を有する化合物が、腫瘍細胞増殖阻害剤として特許文献５及び特許文献６に開示されている。しかしながら、ウレア構造を有する新規チオフェンジアミン誘導体に関する具体的な記載は一切なされていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】特開２００５−２７２４１９号公報
【特許文献２】特表２００６−５１７５３２号公報
【特許文献３】国際公開第９７／３０７０１号パンフレット
【特許文献４】国際公開第００／０９１６２号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００５／０３０７０４号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２００５／０３０７０５号パンフレット
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】蛋白質 核酸 酵素 Vol.51.No.14(2006)
【非特許文献２】J.Biol.Chem.,254,1716-1723(1979)
【非特許文献３】Cancer Res.,47,3688-3691(1987)
【非特許文献４】Exp.Cell Res.,177,122-131(1988)
【非特許文献５】J.Biol.Chem.,265,17174-17179(1990)
【非特許文献６】J.Antibiotics,43,1524-1534(1990)
【非特許文献７】J.Biol.Chem.,268,22429-22435(1993)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
ウレア構造を有する新規チオフェンジアミン誘導体又はその塩の合成研究及びその誘導体の薬理作用に関する研究は非常に興味深い課題である。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者等は新たな化学構造、すなわち、ウレア構造を有する新規チオフェンジアミン誘導体又はその塩の合成研究を行い、数多くの新規化合物を創製することに成功した。
【００１５】
さらに、その誘導体又はその塩の薬理作用について研究した結果、本発明者等は、その誘導体又はその塩がＨＤＡＣ阻害活性を有し、ＨＤＡＣ阻害剤が有効とされる疾患の予防及び／又は治療剤として有用であることを見出した。また、さらなる研究の結果、その誘導体又は塩が、線維柱帯細胞に対する形態変化作用及び眼圧下降作用をも併せ持ち、房水循環及び／又は眼圧が関与するとされる疾患の予防及び／又は治療剤として有用であることを見出し、本発明を完成させた。
【００１６】
すなわち、本発明は下記一般式(１)で表される化合物又はその塩(以下、「本発明化合物」とする)及びそれを含む医薬組成物に関する。
【００１７】
また、その医薬用途における好ましい発明は、ＨＤＡＣ阻害剤が有効とされる疾患、例えば、癌、自己免疫疾患、炎症性疾患、神経変性疾患、感染症、造血障害、繊維症、循環器疾患、血管新生が関与するとされる疾患等の予防及び／又は治療剤に関する発明であり、また、線維柱帯細胞に対する形態変化作用及び眼圧下降作用をも併せ持つことから房水循環及び／又は眼圧が関与するとされる疾患、例えば、緑内障、高眼圧症等の予防及び／又は治療剤に関する発明である。
【化１】
【００１８】
[Ｒ1及びＲ2は同一又は異なって、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級アルケニル基、置換基を有してもよい低級アルキニル基又は下記一般式(２)で表される基を示し;
【化２】
【００１９】
Ｒ3はヒドロキシ基、置換基を有してもよい低級アルコキシ基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルオキシ基、置換基を有してもよいアリールオキシ基、カルボキシ基、置換基を有してもよい低級アルコキシカルボニル基、−ＮＲaＲb又は下記一般式(３)で表される基を示し;
【化３】
【００２０】
Ｒ4及びＲ5が同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基又は低級アルコキシ基を示し；
Ｒ6はハロゲン原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよい複素環基、ヒドロキシ基、置換基を有してもよい低級アルコキシ基、メルカプト基、置換基を有してもよい低級アルキルチオ基、置換基を有してもよい低級アルキルカルボニル基、アミノ基、ニトロ基又はシアノ基を示し；
Ｒ7は置換基を有してもよい低級アルキル基、ヒドロキシ基又は置換基を有してもよい低級アルコキシ基を示し；
Ｒa及びＲbは同一又は異なって、水素原子又は置換基を有してもよい低級アルキル基を示し；
環Ａは環式炭化水素又は複素環を示し；
環Ｂは窒素原子及び酸素原子からなる群より選択される１又は複数個のヘテロ原子を環内に有する複素環を示し；
Ｘは置換基を有してもよい低級アルキレン基を示し；
Ｙ及びＺは同一又は異なって、単結合又は置換基を有してもよい低級アルキレン基を示し；
Ｗ1−Ｗ2がＮ−ＣＨ、ＣＨ−Ｎ又はＣＨ−ＣＨを示し；
ｌ、ｍ、ｎ及びｏは同一又は異なって、０、１、２又は３を示す。以下、同じ]
【発明の効果】
【００２１】
本発明は医薬として有用なウレア構造を有する新規チオフェンジアミン誘導体又はその塩を提供する。本発明化合物はＨＤＡＣ阻害活性を有し、ＨＤＡＣ阻害剤が有効とされる疾患の予防及び／又は治療剤として有用であり、特に、癌、自己免疫疾患、炎症性疾患、神経変性疾患、感染症、造血障害、繊維症、循環器疾患、血管新生が関与するとされる疾患の予防及び／又は治療剤として期待される。また、本発明化合物は線維柱帯細胞に対する形態変化作用及び眼圧下降作用をも併せ持つことから房水循環及び／又は眼圧が関与するとされる疾患、例えば、緑内障、高眼圧症等の予防及び／又は治療剤としても期待される。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本明細書中で使用される文言(原子、基、環等)の定義について以下に詳しく説明する。
【００２３】
「ハロゲン原子」とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を示す。
【００２４】
「低級アルキル基」とは、炭素原子数が１〜８個、好ましくは１〜６個の直鎖又は分枝のアルキル基を示す。具体例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル基等が挙げられる。
【００２５】
「低級アルケニル基」とは、炭素原子数が２〜８個、好ましくは２〜６個の直鎖又は分枝のアルケニル基を示す。具体例として、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、イソプロペニル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチル−２−ブテニル基等が挙げられる。
【００２６】
「低級アルキニル基」とは、炭素原子数が２〜８個、好ましくは２〜６個の直鎖又は分枝のアルキニル基を示す。具体例として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、イソブチニル、イソペンチニル基等が挙げられる。
【００２７】
「低級シクロアルキル基」とは、炭素原子数が３〜８個、好ましくは３〜６個のシクロアルキル基を示す。具体例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチル基が挙げられる。
【００２８】
「アリール基」とは、炭素原子数が６〜１４個の単環式芳香族炭化水素基又は２環式若しくは３環式の縮合多環式芳香族炭化水素から水素１原子を除いた残基を示す。具体例として、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル基等が挙げられる。
【００２９】
「低級アルコキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子が低級アルキル基で置換された基を示す。具体例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、ｎ−ヘプチルオキシ、ｎ−オクチルオキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソペントキシ基等が挙げられる。
【００３０】
「低級シクロアルキルオキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子が低級シクロアルキル基で置換された基を示す。具体例として、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシ基が挙げられる。
【００３１】
「アリールオキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子がアリール基で置換された基を示す。具体例として、フェノキシ、ナフトキシ、アントリルオキシ、フェナントリルオキシ基等が挙げられる。
【００３２】
「低級アルキルチオ基」とは、メルカプト基の水素原子が低級アルキル基で置換された基を示す。具体例として、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、ｎ−ヘキシルチオ、ｎ−ヘプチルチオ、ｎ−オクチルチオ、イソプロピルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、イソペンチルチオ基等が挙げられる。
【００３３】
「低級アルキルカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子が低級アルキル基で置換された基を示す。具体例としてメチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、ｎ−ヘキシルカルボニル、ｎ−ヘプチルカルボニル、ｎ−オクチルカルボニル、イソプロピルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｓｅｃ−ブチルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、イソペンチルカルボニル基等が挙げられる。
【００３４】
「低級アルコキシカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子が低級アルコキシ基で置換された基を示す。具体例として、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペントキシカルボニル、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル、ｎ−ヘプチルオキシカルボニル、ｎ−オクチルオキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、イソペントキシカルボニル基等が挙げられる。
【００３５】
「複素環」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される１又は複数個のヘテロ原子を環内に有する飽和或いは不飽和単環式複素環又は２環式若しくは３環式の縮合多環式複素環を示す。
【００３６】
飽和の単環式複素環の具体例として、窒素原子を環内に有するアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、トリアゾリジン、ピペリジン、ヘキサヒドロピリダジン、ヘキサヒドロピリミジン、ピペラジン、ホモピペリジン、ホモピペラジン等が、酸素原子を環内に有するテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、[１，４]ジオキサン、[１，２]ジオキシラン等が、硫黄原子を環内に有するテトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン等が、窒素原子と酸素原子を環内に有するオキサゾリジン、イソオキサゾリジン、モルホリン等が、窒素原子と硫黄原子を環内に有するチアゾリジン、イソチアゾリジン、チオモルホリン等が挙げられる。
【００３７】
また、それらの飽和の単環式複素環はベンゼン環等と縮合してジヒドロインドール、ジヒドロインダゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロシンノリン、テトラヒドロフタラジン、テトラヒドロキナゾリン、テトラヒドロキノキサリン、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン、１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン、クロマン、イソクロマン、ベンゾ[１，３]ジオキソール、２，３−ジヒドロベンゾ[１，４]ジオキシン、ジヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、チオクロマン、イソチオクロマン、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾイソオキサゾール、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイソチアゾール、ジヒドロベンゾチアジン、キサンテン、４ａ−カルバゾール、ペリミジン等の２環式又は３環式の縮合多環式複素環を形成してもよい。
【００３８】
不飽和の単環式複素環の具体例として、窒素原子を環内に有するジヒドロピロール、ピロール、ジヒドロピラゾール、ピラゾール、ジヒドロイミダゾール、イミダゾール、ジヒドロトリアゾール、トリアゾール、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、ピリジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロピリダジン、ピリダジン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロピリミジン、ピリミジン、テトラヒドロピラジン、ジヒドロピラジン、ピラジン等が、酸素原子を環内に有するジヒドロフラン、フラン、ジヒドロピラン、ピラン等が、硫黄原子を環内に有するジヒドロチオフェン、チオフェン、ジヒドロチオピラン、チオピラン等が、窒素原子と酸素原子を環内に有するジヒドロオキサゾール、オキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、イソオキサゾール、ジヒドロオキサジン、オキサジン等が、窒素原子と硫黄原子を環内に有するジヒドロチアゾール、チアゾール、ジヒドロイソチアゾール、イソチアゾール、ジヒドロチアジン、チアジン等が挙げられる。
【００３９】
また、それらの不飽和の単環式複素環はベンゼン環等と縮合してインドール、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、ジヒドロキノリン、キノリン、ジヒドロイソキノリン、イソキノリン、フェナントリジン、ジヒドロシンノリン、シンノリン、ジヒドロフタラジン、フタラジン、ジヒドロキナゾリン、キナゾリン、ジヒドロキノキサリン、キノキサリン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、クロメン、イソクロメン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、チオクロメン、イソチオクロメン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾオキサジン、ベンゾチアゾール、テトラヒドロベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチアジン、フェノキサンチン、カルバゾール、β−カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジン等の２環式又は３環式の縮合多環式複素環を形成してもよい。
【００４０】
さらにこれらの複素環において、同一の炭素原子上に２つの水素原子を有する複素環の場合、それらの水素原子がオキソ基と置換して、２−ピロリドン、４−ピペリドン、４−チアゾリドン、ピラン−４−(４Ｈ)−オン、ピラジン−２−(３Ｈ)−オン等の複素環式ケトンを形成してもよく、この複素環式ケトンも本発明の複素環の範囲に包含される。
【００４１】
「窒素原子及び酸素原子からなる群より選択される１又は複数個のヘテロ原子を環内に有する複素環」とは、前記複素環の内、窒素原子及び／又は酸素原子を１又は複数個、環内に有する複素環を示す。
【００４２】
「複素環基」とは、複素環から水素１原子を除いた残基を示す。
【００４３】
「環式炭化水素」とは、炭素原子数が３〜１０個の飽和又は不飽和単環式炭化水素、２環式若しくは３環式炭化水素を示す。
【００４４】
飽和単環式炭化水素の具体例として、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン等が挙げられる。
【００４５】
飽和２環式炭化水素の具体例として、オクタヒドロペンタレン、オクタヒドロインデン、デカヒドロナフタレン等が挙げられる。
【００４６】
飽和３環式炭化水素の具体例として、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン等が挙げられる。
【００４７】
不飽和単環式炭化水素の具体例として、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、ベンゼン等が挙げられる。
【００４８】
不飽和２環式炭化水素の具体例として、インダン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、ナフタレン等が挙げられる。
【００４９】
「低級アルキレン基」とは、炭素原子数が１〜８個、好ましくは１〜６個の直鎖又は分枝のアルキレン基を示す。具体例として、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン、メチルメチレン、エチルメチレン基等が挙げられる。
【００５０】
「置換基を有してもよい低級アルキル基」、「置換基を有してもよい低級アルケニル基」、「置換基を有してもよい低級アルキニル基」、「置換基を有してもよい低級アルコキシ基」、「置換基を有してもよい低級アルキルチオ基」、「置換基を有してもよい低級アルキルカルボニル基」、「置換基を有してもよい低級アルコキシカルボニル基」及び／又は「置換基を有してもよい低級アルキレン基」とは、ハロゲン原子、低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、‐ＯＲp、‐ＳＲq、-ＣＯＲr、-ＣＯＯＲs、-ＣＯＮＲtＲu 及び-ＮＲVＲW からなる群より選択される１又は複数個の置換基を有してもよい「低級アルキル基」、「低級アルケニル基」、「低級アルキニル基」、「低級アルコキシ基」、「低級アルキルチオ基」、「低級アルキルカルボニル基」、「低級アルコキシカルボニル基」及び／又は「低級アルキレン基」を示す。
【００５１】
「置換基を有してもよいアリール基」、「置換基を有してもよい複素環基」、「置換基を有してもよい低級シクロアルキルオキシ基」及び／又は「置換基を有してもよいアリールオキシ基」とは、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、‐ＯＲp、‐ＳＲq、-ＣＯＲr、-ＣＯＯＲs、-ＣＯＮＲtＲ u 及び-ＮＲvＲwからなる群より選択される１又は複数個の置換基を有してもよい「アリール基」、「複素環基」、「低級シクロアルキルオキシ基」及び／又は「アリールオキシ基」を示す。
【００５２】
ここで、Ｒp、Ｒq、Ｒr、Ｒs、Ｒt、Ｒu、Ｒv及びＲWは同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級シクロアルキル基、アリール基及び複素環基からなる群より選択される基を示す。
【００５３】
「ヒドロキシ基を置換基として有する低級アルキル基」とは、１又は複数個のヒドロキシ基で置換された「低級アルキル基」を示す。
【００５４】
「低級アルコキシ基を置換基として有する低級アルキル基」とは、１又は複数個の低級アルコキシ基で置換された「低級アルキル基」を示す。
【００５５】
「低級アルコキシカルボニル基を置換基として有する低級アルキル基」とは、１又は複数個の低級アルコキシカルボニル基で置換された「低級アルキル基」を示す。
【００５６】
本発明でいう「複数個の基」とは、夫々の基が同一であっても異なるものであってもよく、その個数は２又は３個の場合が好ましく、特に２個の場合が好ましい。また、水素原子やハロゲン原子もこの「基」の概念に含まれる。
【００５７】
本発明において、「l」、「ｍ」、「ｎ」及び／又は「ｏ」が２又は３を示す場合、複数存在する各Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は同一又は異なっていてもよい。尚、「l」、「ｍ」、「ｎ」及び／又は「ｏ」が０を示す場合とは、各Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及び／又はＲ7が存在しない、すなわち、それらの置換基を有さない場合を示す。
【００５８】
本発明でいう「ＨＤＡＣ阻害剤」とは、ＨＤＡＣを阻害することで、ヒストン等のアセチル化を亢進させて、医薬的作用を発現させる医薬組成物をいう。
本発明でいう「ＨＤＡＣ阻害剤が有効とされる疾患」とは、ＨＤＡＣ阻害剤で治療効果及び／又は予防効果が期待されることが知られている疾患をいい、その具体例として、癌、自己免疫疾患、炎症性疾患、神経変性疾患、感染症、造血障害、繊維症、循環器疾患等が挙げられる。
【００５９】
より具体的には、急性白血病、慢性白血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、大腸癌、脳腫瘍、頭頚部癌、乳癌、肺癌、食道癌、胃癌、肝癌、胆嚢癌、胆管癌、膵癌、膵島細胞癌、腎細胞癌、副腎皮質癌、膀胱癌、前立腺癌、睾丸腫瘍、卵巣癌、子宮癌、絨毛癌、甲状腺癌、悪性カルチノイド腫瘍、皮膚癌、悪性黒色腫、骨肉腫、軟部組織肉腫、神経芽細胞腫、ウィルムス腫瘍、網膜芽細胞腫等の癌；関節リウマチ、腎炎、糖尿病、全身性エリテマトーデス、ヒト自己免疫性リンパ球増殖性リンパ節症、免疫芽細胞リンパ節症、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患、乾癬、変形性関節症、若年性慢性関節炎、移植片対宿主拒絶反応、喘息、アルコール性肝炎、シェーグレン症候群、強直性脊椎炎、膜性糸球体腎炎、椎間板痛、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、角膜炎、結膜炎、ブドウ膜炎、加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫等の自己免疫疾患及び／又は炎症性疾患；アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄小脳変性、ポリグルタミン病、線条体黒質変性症、進行性核上麻痺、捻転ジストニア、痙性斜頸、家族性振戦、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、びまん性レヴィー小体病、ピック病、脳内出血、原発性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症、筋萎縮性側索硬化症、肥厚性間質性ニューロパシー 、網膜色素変性症、遺伝性視神経萎縮症、遺伝性痙性対麻痺、進行性失調症、シャイ・ドレーガー症候群等の神経変性疾患；真菌感染（カンジダ菌など）、細菌感染、ウィルス感染（単純ヘルペス含む）、原虫感染（マラリアなど）、トキソプラズマ症、コクシジウム症等の感染症；貧血、鎌状赤血球貧血、サラセミア等の造血障害；肝線維症、嚢胞性線維症、血管線維腫等の線維症；心不全、再狭窄、動脈硬化症、心肥大等の循環器疾患；前記癌、関節リウマチ、乾癬、加齢黄斑変性、糖尿病網膜症等の血管新生が関与するとされる疾患等が挙げられる。
【００６０】
尚、前記した具体的な疾患は、本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではなく、ＨＤＡＣ阻害剤が有効とされる疾患であれば、特に制限はない。
【００６１】
また、本発明におけるＨＤＡＣに、ファミリー及び／又はサブタイプが存在する場合、そのファミリー及び／又はサブタイプも本発明のＨＤＡＣの範囲に含まれる。
【００６２】
本発明でいう「房水循環及び／又は眼圧が関与するとされる疾患」とは、房水循環及び／又は眼圧が関与するとされる疾患であれば特に制限はないが、好ましくは、緑内障又は高眼圧症が挙げられる
本発明化合物における「塩」とは、医薬として許容される塩であれば、特に制限はなく、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、酢酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプト酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、乳酸、馬尿酸、１，２−エタンジスルホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オレイン酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸ラウリルエステル、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホサリチル酸等の有機酸との塩、臭化メチル、ヨウ化メチル等との四級アンモニウム塩、臭素イオン、塩素イオン、ヨウ素イオン等のハロゲンイオンとの塩、リチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、鉄、亜鉛等との金属塩、アンモニアとの塩、トリエチレンジアミン、２−アミノエタノール、２，２−イミノビス（エタノール）、１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−２−Ｄ−ソルビトール、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、プロカイン、Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）−１，２−エタンジアミン等の有機アミンとの塩等が挙げられる。
【００６３】
本発明化合物に幾何異性体又は光学異性体が存在する場合は、それらの異性体も本発明の範囲に含まれる。
【００６４】
また、本発明化合物は水和物又は溶媒和物の形態をとっていてもよい。
【００６５】
本発明化合物にプロトン互変異性が存在する場合には、それらの互変異性体も本発明に含まれる。
【００６６】
本発明化合物に結晶多形及び結晶多形群（結晶多形システム）が存在する場合には、それらの結晶多形体及び結晶多形群（結晶多形システム）も本発明に含まれる。ここで、結晶多形群（結晶多形システム）とは、それら結晶の製造、晶出、保存等の条件及び状態（尚、本状態には製剤化した状態も含む）により、結晶形が変化する場合の各段階における個々の結晶形及びその過程全体を意味する。
【００６７】
（ａ）本発明化合物の例として、一般式（１）で示される化合物又はその塩において、各基が以下に示す基である化合物又はその塩が挙げられる。
【化４】
【００６８】
（ａ１）Ｒ1及びＲ2は同一又は異なって、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級アルケニル基、置換基を有してもよい低級アルキニル基又は下記一般式(２)で表される基を示し;及び／又は
【化５】
【００６９】
（ａ２）Ｒ3はヒドロキシ基、置換基を有してもよい低級アルコキシ基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルオキシ基、置換基を有してもよいアリールオキシ基、カルボキシ基、置換基を有してもよい低級アルコキシカルボニル基、−ＮＲaＲb又は下記一般式(３)で表される基を示し; 及び／又は
【化６】
【００７０】
（ａ３）Ｒ4及びＲ5が同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基又は低級アルコキシ基を示し；及び／又は
（ａ４）Ｒ6はハロゲン原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよい複素環基、ヒドロキシ基、置換基を有してもよい低級アルコキシ基、メルカプト基、置換基を有してもよい低級アルキルチオ基、置換基を有してもよい低級アルキルカルボニル基、アミノ基、ニトロ基又はシアノ基を示し；及び／又は
（ａ５）Ｒ7は置換基を有してもよい低級アルキル基、ヒドロキシ基又は置換基を有してもよい低級アルコキシ基を示し；及び／又は
（ａ６）Ｒa及びＲbは同一又は異なって、水素原子又は置換基を有してもよい低級アルキル基を示し；及び／又は
（ａ７）環Ａは環式炭化水素又は複素環を示し；及び／又は
（ａ８）環Ｂは窒素原子及び酸素原子からなる群より選択される１又は複数個のヘテロ原子を環内に有する複素環を示し；及び／又は
（ａ９）Ｘは置換基を有してもよい低級アルキレン基を示し；及び／又は
（ａ１０）Ｙ及びＺは同一又は異なって、単結合又は置換基を有してもよい低級アルキレン基を示し；及び／又は
（ａ１１）Ｗ1−Ｗ2がＮ−ＣＨ、ＣＨ−Ｎ又はＣＨ−ＣＨを示し；及び／又は
（ａ１２）ｌ、ｍ、ｎ及びｏは同一又は異なって、０、１、２又は３を示す。
【００７１】
すなわち、一般式(１)で示される化合物において、上記(ａ１)、(ａ２)、(ａ３)、(ａ４)、(ａ５)、(ａ６)、(ａ７)、(ａ８)、(ａ９)、(ａ１０)、(ａ１１)及び (ａ１２)の組み合わせからなる化合物又はその塩が挙げられる。
【００７２】
(ｂ)本発明化合物における好ましい例として、一般式(１)で示される化合物又はその塩において、各基が下記に示す基である化合物又はその塩が挙げられる。
【００７３】
(ｂ１) Ｒ1及びＲ2が同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基（好ましくはイソプロポキシ基）を置換基として有する低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基（好ましくはエトキシカルボニル基）を置換基として有する低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基又は下記一般式(２)で表される基を示し; 及び／又は
【化７】
【００７４】
(ｂ２)Ｒ3がヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、−ＮＲaＲb又は下記一般式(３)で表される基を示し; 及び／又は
【化８】
【００７５】
(ｂ３)Ｒ6がハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基を置換基として有する低級アルキル基、低級アルコキシ基を置換基として有する低級アルキル基、アリール基、複素環基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、メルカプト基、低級アルキルチオ基、低級アルキルカルボニル基、アミノ基、ニトロ基又はシアノ基を示し；及び／又は
(ｂ４)Ｒ7が低級アルキル基又は低級アルコキシ基を示し；及び／又は
(ｂ５)Ｒa及びＲbが同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を示し；及び／又は
(ｂ６)環Ａが環式炭化水素又は複素環を示し；及び／又は
(ｂ７)環Ｂが窒素原子及び酸素原子からなる群より選択される１又は複数個のヘテロ原子を環内に有する複素環を示し；及び／又は
(ｂ８)Ｘが低級アルキレン基を示し；及び／又は
(ｂ９)Ｙ及びＺが同一又は異なって、単結合又は低級アルキレン基を示し；及び／又は
(ｂ１０)Ｗ1−Ｗ2がＣＨ−Ｎ又はＣＨ−ＣＨを示し；及び／又は
(ｂ１１)ｌ及びｍが０を示し、及び／又は
(ｂ１２)ｎ及びｏが同一又は異なって、０、１、２又は３を示す。
【００７６】
すなわち、一般式(１)で示される化合物において、上記(ｂ１)、(ｂ２)、(ｂ３)、(ｂ４)、(ｂ５)、(ｂ６)、(ｂ７)、(ｂ８)、(ｂ９)、(ｂ１０)、(ｂ１１)及び(ｂ１２)からなる群より選択される１又は２以上の各組み合わせからなる化合物又はその塩が挙げられる。また、その選択された条件は、（ａ）の条件と組み合わせることもできる。
【００７７】
(ｃ)本発明化合物におけるより好ましい例として、一般式(１)で示される化合物又はその塩において、各基が下記に示す基である化合物又はその塩が挙げられる。
【００７８】
(ｃ１) Ｒ1が水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基（好ましくはイソプロポキシ基）を置換基として有する低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基（好ましくはエトキシカルボニル基）を置換基として有する低級アルキル基又は下記一般式(２)で表される基を示し; 及び／又は
【化９】
【００７９】
(ｃ２)Ｒ2が水素原子を示し；及び／又は
(ｃ３)Ｒ3が−ＮＲaＲb又は下記一般式(３)で表される基を示し; 及び／又は
【化１０】
【００８０】
(ｃ４)Ｒ6がハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基を置換基として有する低級アルキル基、アリール基、低級アルコキシ基又は低級アルキルカルボニル基を示し；及び／又は
(ｃ５)Ｒ７が低級アルキル基を示し；及び／又は
(ｃ６)Ｒa及びＲbが低級アルキル基を示し；及び／又は
(ｃ７)環Ａが環式炭化水素又は複素環を示し；及び／又は
(ｃ８)環Ｂが窒素原子及び酸素原子からなる群より選択される１又は複数個のヘテロ原子を環内に有する複素環を示し；及び／又は
(ｃ９)Ｘ及びＹが低級アルキレン基を示し；及び／又は
(ｃ１０)Ｚが単結合又は低級アルキレン基を示し；及び／又は
(ｃ１１)Ｗ1−Ｗ2がＣＨ−Ｎ又はＣＨ−ＣＨを示し；及び／又は
(ｃ１２)ｌ及びｍが０を示し；及び／又は
(ｃ１３)ｎが０、１又は２を示し；及び／又は
(ｃ１４)ｏが０又は１を示す。
【００８１】
すなわち、一般式(１)で示される化合物において、上記(ｃ１)、(ｃ２)、(ｃ３)、(ｃ４)、(ｃ５)、(ｃ６)、(ｃ７)、(ｃ８)、(ｃ９)、(ｃ１０)、(ｃ１１)、(ｃ１２) 、(ｃ１３)及び(ｃ１４)からなる群より選択される１又は２以上の各組み合わせからなる化合物又はその塩が挙げられる。また、その選択された条件は、（ａ）及び／又は（ｂ）の条件と組み合わせることもできる。
【００８２】
(ｄ)環Ａの好ましい例として、下記の環が挙げられる。
【００８３】
環Ａがシクロペンタン、シクロヘキサン、ベンゼン、インダン、チオフェン、フラン、ベンゾ[１，３]ジオキソール、２，３−ジヒドロ−1−ベンゾフラン、チアゾール、２，３−ジヒドロベンゾ[１，４]ジオキシン又はピリジンを示す。
【００８４】
また、（ｄ）の条件を有し、かつ、上記(ａ)、(ｂ)、（ｃ）及び／又は下記(ｅ)の条件を充足する化合物又はその塩がより好ましい。
【００８５】
（ｅ）環Ｂの好ましい別の例として、下記の環が挙げられる。
【００８６】
環Ｂがピロリジン、ピペラジン又はモルホリンを示す。
【００８７】
また、（ｅ）の条件を有し、かつ、上記(ａ)、(ｂ)、（ｃ）及び／又は(ｄ)の条件を充足する化合物又はその塩がより好ましい。
【００８８】
（ｅ）本発明化合物における特に好ましい具体例として、下記の化合物又はその塩が挙げられる。
【００８９】
・N−（４−アミノチオフェン−３−イル）−５−［３−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−（２−ジメチルアミノエチル）ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド。
【００９０】
・N−（４−アミノチオフェン−３−イル）−４−［３−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］ウレイドメチル］ベンズアミド。
【００９１】
・N−（４−アミノチオフェン−３−イル）−５−［１−（２−ジメチルアミノエチル）−３−（チオフェン−３−イル）ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド。
【００９２】
・N−（４−アミノチオフェン−３−イル）−５−［１−（２−ジメチルアミノエチル）−３−フェネチルウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド。
【００９３】
・N−（４−アミノチオフェン−３−イル）−５−［１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−（チオフェン−３−イル）ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド。
【００９４】
・N−（４−アミノチオフェン−３−イル）−５−［３−シクロペンチル−１−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド。
【００９５】
・N−（４−アミノチオフェン−３−イル）−５−［１−（２−ジメチルアミノエチル）−３−イソプロピルウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド。
【００９６】
・N−（４−アミノチオフェン−３−イル）−５−［３−イソプロピル−１−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド。
【００９７】
・N−（４−アミノチオフェン−３−イル）−５−［１−［４−（モルホリン−４−イル）ブチル］−３−フェネチルウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド。
【００９８】
・N−（４−アミノチオフェン−３−イル）−５−［３−シクロペンチル−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド。
【００９９】
・N−（４−アミノチオフェン−３−イル）−５−［２−［３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）］エチル−１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド。
【０１００】
・N−（４−アミノチオフェン−３−イル）−５−［１−［４−（モルホリン−４−イル）ブチル］−３−プロピルウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド。
【０１０１】
・N−（４−アミノチオフェン−３−イル）−５−［３−エトキシカルボニルメチル−１−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド。
【０１０２】
・N−（４−アミノチオフェン−３−イル）−５−［１−（２−ジメチルアミノエチル）−３−（チアゾール−２−イル）ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド。
【０１０３】
・N−（４−アミノチオフェン−３−イル）−５−［１−（２−ジメチルアミノエチル）ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド。
【０１０４】
本発明化合物は、以下の方法により製造することができる。尚、個々の具体的な製造方法については、後述の実施例［製造例の項］で詳細に説明する。また、下記の合成経路中で使用されているＢｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を示す。下記の式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５に酸素原子、窒素原子、硫黄原子等が含まれる場合には汎用される方法で保護、脱保護することが出来る。
【０１０５】
本発明化合物の製造方法は、以下に示す方法に大別することができ、置換基の種類に応じて、適宜その方法を選択することができる。
【０１０６】
１） 本発明化合物（Ｉ）は、合成経路１に従い製造することができる。すなわち、本発明化合物（Ｉ）は、化合物（ＩＩ）をメタノール等の有機溶媒中、塩化水素−酢酸エチル等の酸存在下、０℃から室温で３０分間から２４時間処理することにより得ることができる。
【化１１】
【０１０７】
化合物（ＩＩａ，Ｒ２＝Ｈ）は、合成経路１−１に従い製造することができる。すなわち、これは、化合物（ＩＩＩ）とイソシアネート（ＩＶ）を塩化メチレン等の有機溶媒中、０℃から室温で３０分間から２４時間反応させることにより得ることができる。
【化１２】
【０１０８】
化合物（ＩＩＩ）は、合成経路１−２に従い製造することができる。すなわち、これは、スルホネート（V）とアミン（VＩ）をアセトニトリル等の有機溶媒中、０℃から室温で３０分間から２４時間反応させることにより得ることができる。
【化１３】
【０１０９】
化合物（Ｖ）は、合成経路１−３に従い製造することができる。すなわち、これは、化合物（ＶＩＩ）と塩化メタンスルホニル（ＶＩＩＩ）を塩化メチレン等の有機溶媒中、トリエチルアミン等の塩基存在下、０℃から室温で３０分間から３時間反応させることにより得ることができる。
【化１４】
【０１１０】
化合物（ＶＩＩａ，Ｙ＝ＣＨ２）は、合成経路１−４に従い製造することができる。すなわち、これは、化合物（ＩＸ）をテトラヒドロフラン（以下、「ＴＨＦ」とする）等の有機溶媒中、テトラヒドロほう素化リチウム等の還元剤の存在下、０℃から室温で３０分間から２４時間処理することにより得ることができる。
【化１５】
【０１１１】
化合物（ＩＸ）は、合成経路１−５に従い製造することができる。すなわち、これは、化合物（Ｘ）と化合物（ＸＩ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下、「ＤＭＦ」とする）等の有機溶媒中、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロフォスフェート（以下、「ＨＡＴＵ」とする）等の縮合剤及びＮ−メチルモルホリン等の塩基存在下、室温で１時間から２４時間反応させることにより得ることができる。
【化１６】
【０１１２】
化合物（Ｘ）は、合成経路１−６に従い製造することができる。すなわち、これは、化合物（ＸＩＩ）と二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（ＸＩＩＩ）をＴＨＦ等の有機溶媒中、トリエチルアミン等の塩基存在下、−２０℃から室温で１時間から２４時間反応させることにより得ることができる。
【化１７】
【０１１３】
２） 化合物（ＩＩ）は、合成経路２に従い製造することができる。すなわち、これは、化合物（ＩＩＩ）とアミン（ＸＩＶ）をＴＨＦ等の有機溶媒中、１，１’−カルボニルジイミダゾール等のウレア化剤存在下、０℃から６０℃で３０分間から２４時間反応させることにより得ることができる。
【化１８】
【０１１４】
この詳細については、後述の実施例「薬理試験の項」で詳細に説明するが、本発明化合物のＨＤＡＣ阻害活性をＨＤＡＣ Fｌｕｏｒｉｍｅｔｒｉｃ Ａｓｓａｙ／Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｋｉｔ（ＢＩＯＭＯＬ社製）を用いて、そのプロトコールに準じて検討した結果、本発明化合物が優れたＨＤＡＣ阻害活性を有することを見出した。すなわち、本発明化合物は、ＨＤＡＣ阻害剤が有効とされる疾患の予防及び／又は治療剤として有用であり、特に、癌、自己免疫疾患、炎症性疾患、神経変性疾患、感染症、造血障害、繊維症、循環器疾患、血管新生が関与するとされる疾患等の予防及び／又は治療剤として期待される。
【０１１５】
また、本発明化合物の線維柱帯細胞に対する形態変化作用、すなわち、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ， １０３， １１４１−１１５０ （１９９９）に報告されているＣｅｌｌ Ｓｈａｐｅ Ｉｎｄｅｘ（以下、「ＣＳＩ」とする）を指標とした評価系において、本発明化合物の線維柱帯細胞の細胞形態変化作用を検討した結果、本発明化合物に優れた線維柱帯細胞の形態変化作用があることを見出した。
【０１１６】
さらに、雄性日本白色ウサギを用いて、本発明化合物の実際の眼圧下降作用を確認する為、前眼房内投与における眼圧下降作用について検討した結果、本発明化合物に眼圧下降作用があることを認めた。すなわち、本発明化合物は線維柱帯細胞に対する形態変化作用及び眼圧下降作用をも併せ持ち房水循環及び／又は眼圧が関与するとされる疾患、例えば、緑内障、高眼圧症等の予防及び／又は治療剤としても期待される。
【０１１７】
本発明化合物は経口でも、非経口でも投与することができる。投与剤型として、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、注射剤、点眼剤等が挙げられ、それらは汎用される技術を使用して製剤化することができる。
【０１１８】
例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の経口剤は、乳糖、マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム等の賦形剤、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クエン酸カルシウム等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコーン樹脂等のコーティング剤、パラオキシ安息香酸エチル、ベンジルアルコール
等の安定化剤、甘味料、酸味料、香料等の矯味矯臭剤等を必要に応じて、必要量を使用し、調製することができる。
【０１１９】
また、注射剤、点眼剤等の非経口剤は、塩化ナトリウム、濃グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、塩化カリウム、ソルビトール、マンニトール等の等張化剤、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸，氷酢酸、トロメタモール等の緩衝化剤、ポリソルベート８０、ステアリン酸ポリオキシ４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０等の界面活性剤、クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム等の安定化剤、塩化ベンザルコニウム、パラベン、塩化ベンゾトニウム、パラオキシ安息香酸エステル、安息香酸ナトリウム、クロロブタノール、ソルビン酸等の防腐剤、塩酸、クエン酸、リン酸、氷酢酸、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等のｐＨ調整剤、ベンジルアルコール等の無痛化剤等を必要に応じて、必要量を使用し、調製することができる。
【０１２０】
本発明化合物の投与量は、症状、年齢、剤型等により適宜選択して使用することができる。例えば、経口剤は通常１日当たり０．０１〜１０００ｍｇ、好ましくは１〜１００ｍｇを１回又は数回に分けて投与することができる。また、点眼剤は通常０．０００１％〜１０％(ｗ／ｖ)、好ましくは０．０１％〜５％(ｗ／ｖ)の濃度のものを１回又は数回に分けて投与することができる。
【０１２１】
以下に本発明化合物の製造例、製剤例及び薬理試験の結果を示す。尚、これらの例示は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【０１２２】
[製造例]
参考例１
３−アミノ−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチオフェン（参考化合物１−１）
氷冷下、３，４−ジアミノチオフェン ２塩酸塩（０．１３ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．２９ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．０ｍＬ）溶液に二炭酸ジ−ｔ−ブチル（０．１６ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液に水（４０ｍL）を加え、酢酸エチル（３０ｍL、２回）で抽出した。有機層を水（３０ｍL）及び飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより標記参考化合物（８７ｍｇ）を褐色固体として得た。（収率５８％）
【表１】
【０１２３】
参考例２
N−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチオフェン−３−イル）−５−メトキシカルボニルピリジン−２−カルボン酸アミド（参考化合物２−１）
３−アミノ−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチオフェン（参考化合物１−１、０．６８ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、５−メトキシカルボニルピリジン−２−カルボン酸（０．６４ｇ、３．５ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（０．７０ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（１．３ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。水（０．３０Ｌ）及び酢酸エチル（０．４０L）を加え、不溶物をろ取することにより標記参考化合物（０．５０ｇ）を淡黄色固体として得た。さらに、ろ液を分配し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、析出した固体を酢酸エチル（３０ｍL）でろ取することにより、標記参考化合物（０．３０ｇ）を淡黄色固体として得た。（収率６７％）
【表２】
【０１２４】
以下、参考化合物１−１及び市販化合物から選択される化合物を使用し、参考化合物２−１の製造方法に準じて、参考化合物２−２を得た。
【表３】
【０１２５】
参考例３
N−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチオフェン−３−イル）−５−ヒドロキシメチルピリジン−２−カルボン酸アミド（参考化合物３−１）
氷冷下、N−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチオフェン−３−イル）−５−メトキシカルボニルピリジン−２−カルボン酸アミド（参考化合物２−１、２４ｇ、６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．３L）−１，４−ジオキサン（１．３L）の混合溶液にテトラヒドロほう素化リチウム（１．５ｇ、７０ｍｍｏｌ）を加え、同温で一晩撹拌した。テトラヒドロほう素化リチウム（０．３０ｇ、１４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。氷冷下、水（０．４０Ｌ）及び１０％クエン酸水溶液（２５ｍＬ）を加えた。析出物をろ去した後、ろ液を減圧下濃縮した。水（０．３０L）を加え、析出物をろ取し、減圧下乾燥することにより標記参考化合物（２１ｇ）を淡黄色固体として得た。（収率９５％）
【表４】
【０１２６】
以下、参考化合物２−２及び市販化合物から選択される化合物を使用し、参考化合物３−１の製造方法に準じて、参考化合物３−２を得た。
【表５】
【０１２７】
参考例４
N−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチオフェン−３−イル）−５−メタンスルホニルオキシメチルピリジン−２−カルボン酸アミド（参考化合物４−１）
氷冷下、N−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチオフェン−３−イル）−５−ヒドロキシメチルピリジン−２−カルボン酸アミド（参考化合物３−１、０．３２ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．３２ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液に塩化メタンスルホニル（７１μＬ、０．９２ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。水（０．１５Ｌ）及び酢酸エチル（０．１５Ｌ）を加えて分配した。有機層を飽和食塩水（０．１５Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去することにより、標記参考化合物（０．３６ｇ）を黄色固体として得た。（収率９１％）
【表６】
【０１２８】
参考例５
N−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチオフェン−３−イル）−５−（２−ジメチルアミノエチルアミノメチル）ピリジン−２−カルボン酸アミド（参考化合物５−１）
N−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチオフェン−３−イル）−５−メタンスルホニルオキシメチルピリジン−２−カルボン酸アミド（参考化合物４−１、０．３６ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．４６ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を無水塩化メチレン（５．０ｍL）−無水アセトニトリル（５．０ｍL）に溶解し、室温で１．５時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（０．１０Ｌ）と水（０．１０L）を加え分配した。有機層を飽和食塩水（０．１０Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製することにより、標記参考化合物（９８mg）を褐色アモルファスとして得た。（収率２８％）
【表７】
【０１２９】
N−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチオフェン−３−イル）−４−［３−（モルホリン−４−イル）プロピルアミノメチル］ベンズアミド（参考化合物５−２）
氷冷下、N−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチオフェン−３−イル）−４−ヒドロキシメチルベンズアミド（参考化合物３−２、１．５１ｇ、４．３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．５ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（７０ｍＬ）溶液に塩化メタンスルホニル（０．３７ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を加え、１．５時間撹拌した。アセトニトリル（５０ｍＬ）、N−（３−アミノプロピル）モルホリン（３．１ｍL、２１ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液に水（０．２０L）及び酢酸エチル（０．２０L）を加え分配した。有機層を飽和食塩水（０．２０Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製することにより標記参考化合物（０．８１ｇ）を黄色油状物として得た。（収率３９％）
【表８】
【０１３０】
以下、参考化合物３−２、４−１及び市販化合物から選択される化合物を使用し、参考化合物５−１もしくは５−２の製造方法に準じて、参考化合物５−３〜５−１２を得た。
【表９−１】
【表９−２】
【表９−３】
【表９−４】
【０１３１】
参考例６
N−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチオフェン−３−イル）−５−［３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド（参考化合物６−１）
N−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチオフェン−３−イル）−５−［３−（モルホリン−４−イル）プロピルアミノメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド（参考化合物５−１２、４３ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２．０ｍＬ）溶液に３，４−ジフルオロフェニルイソシアネート（１５μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製することにより、標記参考化合物（５３ｍｇ）を無色固体として得た。（収率９２％）
【表１０】
【０１３２】
N−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチオフェン−３−イル）−５−［１−（２−ジメチルアミノエチル）−３−（チアゾール−２−イル）ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド（参考化合物６−２）
氷冷下、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（０．１０ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）と２−アミノチアゾール（６３ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）をTHF（２．０ｍL）に溶解し、３０分撹拌した。N−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチオフェン−３−イル）−５−（２−ジメチルアミノエチルアミノメチル）ピリジン−２−カルボン酸アミド（参考化合物５−１、７９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で一晩撹拌した。反応液に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ、２回）で抽出した。有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製することにより、標記参考化合物（９１ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。（収率８４％）
【表１１】
【０１３３】
以下、参考化合物５−１〜５−１２及び市販化合物から選択される化合物を使用し、参考化合物６−１もしくは６−２の製造方法に準じて、参考化合物６−３〜６−１２０を得た。
【表１２−１】
【表１２−２】
【表１２−３】
【表１２−４】
【表１２−５】
【表１２−６】
【表１２−７】
【表１２−８】
【表１２−９】
【表１２−１０】
【表１２−１１】
【表１２−１２】
【表１２−１３】
【表１２−１４】
【表１２−１５】
【表１２−１６】
【表１２−１７】
【表１２−１８】
【表１２−１９】
【表１２−２０】
【表１２−２１】
【表１２−２２】
【表１２−２３】
【表１２−２４】
【表１２−２５】
【表１２−２６】
【表１２−２７】
【表１２−２８】
【表１２−２９】
【表１２−３０】
【表１２−３１】
【表１２−３２】
【表１２−３３】
【表１２−３４】
【表１２−３５】
【表１２−３６】
【表１２−３７】
【表１２−３８】
【０１３４】
参考例７
４−ヒドロキシメチル安息香酸ベンジルエステル（参考化合物７−１）
４−ヒドロキシメチル安息香酸（１０ｇ、６６ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（１１ｇ、３４ｍｍｏｌ）の混合溶媒（ＤＭＦ０．１０Ｌ−メタノール３０ｍＬ−水３０ｍＬ）懸濁液に、臭化ベンジル（７．８ｍＬ、６６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に水（０．５０Ｌ）と酢酸エチル（０．５０Ｌ）を加えて分配した。有機層を飽和重曹水（０．３０Ｌ）及び水（０．３０Ｌ）で２回ずつ洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた固体をヘキサンでろ取し、３５℃で減圧下乾燥することにより、標記参考化合物（１３ｇ）を白色固体として得た。（収率８１％）
【表１３】
【０１３５】
参考例８
４−メタンスルホニルオキシメチル安息香酸ベンジルエステル（参考化合物８−１）
氷冷下、４−ヒドロキシメチル安息香酸ベンジルエステル（参考化合物７−１、６．０ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（７．６ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（６０ｍＬ）溶液に塩化メタンスルホニル（２．１ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を加え、室温で５０分間撹拌した。反応液に飽和食塩水（０．３０Ｌ）を加え、クロロホルム（０．１５Ｌ）で４回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去することにより、標記参考化合物（５．８ｇ）を黄色油状物質として得た。（収率７３％）
【表１４】
【０１３６】
参考例９
４−（２−ジメチルアミノエチルアミノメチル）安息香酸ベンジルエステル（参考化合物９−１）
４−メタンスルホニルオキシメチル安息香酸ベンジルエステル（参考化合物８−１、２．３ｇ、７．２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３．０ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．９０ｍＬ、８．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に飽和重曹水（０．１５Ｌ）を加え、クロロホルム（０．１０Ｌ）で３回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去することにより、標記参考化合物を含む混合物（１．２ｇ）を黄色油状物質として得た。
【表１５】
【０１３７】
以下、参考化合物８−１及び市販化合物を使用し、参考化合物９−１の製造方法に準じて、参考化合物９−２を得た。
【表１６】
【０１３８】
参考例１０
４−［１−（２−ジメチルアミノエチル）−３−（インダン−５−イル）ウレイドメチル］安息香酸ベンジルエステル（参考化合物１０−１）
４−（２−ジメチルアミノエチルアミノメチル）安息香酸ベンジルエステルを含む混合物（参考化合物９−１、１．２ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液にインダン−５−イルイソシアネート（０．６２ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製することにより、標記参考化合物（０．９８ｇ）を無色油状物質として得た。（２工程、収率２９％）
【表１７】
【０１３９】
以下、参考化合物９−２及び市販化合物を使用し、参考化合物１０−１の製造方法に準じて、参考化合物１０−２を得た。
【表１８】
【０１４０】
参考例１１
４−［１−（２−ジメチルアミノエチル）−３−（インダン−５−イル）ウレイドメチル］安息香酸（参考化合物１１−１）
４−［１−（２−ジメチルアミノエチル）−３−（インダン−５−イル）ウレイドメチル］安息香酸ベンジルエステル（参考化合物１２−１、０．９７ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（０．１０ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で２９時間撹拌した。不溶物をろ去後、減圧下溶媒を留去した。得られた固体を酢酸エチルでろ取することにより、標記参考化合物（０．７８ｇ）を白色固体として定量的に得た。
【表１９】
【０１４１】
以下、参考化合物１０−２及び市販化合物を使用し、参考化合物１１−１の製造方法に準じて、参考化合物１１−２を得た。
【表２０】
【０１４２】
実施例１
N−（４−アミノチオフェン−３−イル）−５−［３−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−（２−ジメチルアミノエチル）ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド（化合物１−１）
N−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチオフェン−３−イル）−５−［３−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−（２−ジメチルアミノエチル）ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド（参考化合物６−４、６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２．０ｍＬ）−メタノール（３．０ｍL）溶液に４．０Ｍ 塩化水素−酢酸エチル溶液（５．０ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液にクロロホルム（０．１０L）と飽和重曹水（０．１５Ｌ）を加えて分配した。有機層を飽和食塩水（０．１０Ｌ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製することにより、標記化合物（３８ｍｇ）を橙色アモルファスとして得た。（収率７７％）
【表２１】
【０１４３】
以下、参考化合物６−１〜６−３及び６−５〜６−１２０から選択される化合物を使用し、化合物１−１の製造方法に準じて、化合物１−２〜１−１２０を得た。
【表２２−１】
【表２２−２】
【表２２−３】
【表２２−４】
【表２２−５】
【表２２−６】
【表２２−７】
【表２２−８】
【表２２−９】
【表２２−１０】
【表２２−１１】
【表２２−１２】
【表２２−１３】
【表２２−１４】
【表２２−１５】
【表２２−１６】
【表２２−１７】
【表２２−１８】
【表２２−１９】
【表２２−２０】
【表２２−２１】
【表２２−２２】
【表２２−２３】
【表２２−２４】
【表２２−２５】
【表２２−２６】
【表２２−２７】
【表２２−２８】
【表２２−２９】
【表２２−３０】
【表２２−３１】
【表２２−３２】
【表２２−３３】
【表２２−３４】
【表２２−３５】
【０１４４】
実施例２
N−（４−アミノチオフェン−３−イル）−４−［１−（２−ジメチルアミノエチル）−３−（インダン−５−イル）ウレイドメチル］ベンズアミド（化合物２−１）
４−［１−（２−ジメチルアミノエチル）−３−（インダン−５−イル）ウレイドメチル］安息香酸（参考化合物１１−１、７７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、３，４−ジアミノチオフェン ２塩酸塩（４５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７７μL、０．４４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液を室温で一晩撹拌した。反応液に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を水（３０ｍL）及び飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲル（アミン修飾）カラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製することにより、標記参考化合物（５５ｍｇ）を茶色アモルファスとして得た（収率５８％）。
【表２３】
【０１４５】
以下、参考化合物１−２及び市販化合物を使用し、化合物２−１の製造方法に準じて、化合物２−２を得た。
【表２４】
【０１４６】
［製剤例］
本発明化合物の代表的な製剤例を以下に示す。
【０１４７】
1)錠剤(150mg中)
本発明化合物 1mg
乳糖 100mg
トウモロコシデンプン 40mg
カルボキシメチルセルロースカルシウム 4.5mg
ヒドロキシプロピルセルロース 4mg
ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
上記処方の錠剤にコーティング剤(例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコーン樹脂等の通常のコーティング剤)3mgを用いてコーティングを施し、目的とする錠剤を得ることができる。また、本発明化合物並びに添加物の種類及び／又は量を適宜変更することで、所望の錠剤を得ることもできる。
【０１４８】
2)カプセル剤(150mg中)
本発明化合物 5mg
乳糖 135mg
カルボキシメチルセルロースカルシウム 4.5mg
ヒドロキシプロピルセルロース 4mg
ステアリン酸マグネシウム 1.5mg
本発明化合物並びに添加剤の種類及び／又は量を適宜変更することで、所望のカプセル剤を得ることができる。
【０１４９】
3)点眼剤(100ml中)
本発明化合物 100mg
塩化ナトリウム 900mg
ポリソルベート80 500mg
水酸化ナトリウム 適量
塩酸 適量
滅菌精製水 適量
本発明化合物及び添加物の種類及び／又は量を適宜変更することで、所望の点眼剤を得ることができる。
【０１５０】
［薬理試験］
１．ＨＤＡＣ阻害活性評価試験
本化合物のＨＤＡＣ阻害活性の評価は、ＨＤＡＣ Ｆｌｕｏｒｉｍｅｔｒｉｃ Ａｓｓａｙ／Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｋｉｔ（ＢＩＯＭＯＬ社製）を用い、キットのプロトコールに準じて実施した。キットには、Ｂｕｆｆｅｒ、ＨｅＬａ細胞核抽出液（ＨＤＡＣが含まれている）、Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ、Ｄｅｖｅｌｏｐｅｒ及びＴｒｉｃｈｏｓｔａｔｉｎ Ａ（ＨＤＡＣ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）が含まれている。
【０１５１】
（被験化合物溶液の調製）
被験化合物をジメチルスルホキシド（以下、「ＤＭＳＯ」とする）に溶解して２ｍｇ／ｍＬ溶液を調製し、これを５％ＤＭＳＯ含有Ｂｕｆｆｅｒで希釈して１５０μＭの被験化合物溶液を調製した。
【０１５２】
（試験方法及び測定方法）
１）３８４穴プレートに被験化合物溶液を１穴あたり２μＬずつ添加した。
【０１５３】
２）Ｂｕｆｆｅｒにて３０倍希釈したＨｅＬａ細胞核抽出液を１穴あたり３μＬずつ添加し、３７℃で２時間インキュベーションした。
【０１５４】
３）Ｂｕｆｆｅｒにて５００倍希釈したＳｕｂｓｔｒａｔｅを１穴あたり５μＬずつ添加し、３７℃で１０分間インキュベーションした（被験化合物濃度：３０μＭ）。
【０１５５】
４）Ｂｕｆｆｅｒにて２０倍希釈したＤｅｖｅｌｏｐｅｒ（２μＭ Ｔｒｉｃｈｏｓｔａｔｉｎ Ａ含有）を１穴あたり１０μＬずつ添加し、室温で１５分間インキュベーションした。
【０１５６】
５）マルチラベルカウンター ＡＲＶＯ（Ｗａｌｌａｃ社製）を用いて、各穴の蛍光強度（励起波長：３６０ｎｍ、蛍光波長：４６０ｎｍ）を測定した。
【０１５７】
６）被験化合物溶液に代えて５％ＤＭＳＯ含有Ｂｕｆｆｅｒを用いて、他は前記１〜５）と同じ操作を行い、その結果をコントロールとした。
【０１５８】
７）被験化合物溶液に代えて５％ＤＭＳＯ含有Ｂｕｆｆｅｒを、また、ＨｅＬａ細胞核抽出液に代えてＢｕｆｆｅｒを用いて、他は前記１〜５）と同じ操作を行い、その結果をブランクとした。
【０１５９】
（酵素阻害率の計算式）
酵素阻害率（％）は以下の式により算出した。
【０１６０】
酵素阻害率（％）＝１００×｛１−（被験化合物溶液の蛍光強度−ブランクの蛍光強度）／（コントロールの蛍光強度−ブランクの蛍光強度）｝
（試験結果）
被験化合物として、化合物１−１、化合物１−７、化合物１−８、化合物１−１８、化合物１−２４、化合物１−３４、化合物１−４３、化合物１−５６、化合物１−５９、化合物１−７１、化合物１−７７、化合物１−８２、化合物１−８８、化合物１−１０３、化合物１−１０４及び化合物２−２を使用した場合の酵素阻害率を表Iに示す。
【表Ｉ】
【０１６１】
２．線維柱帯細胞に対する形態変化作用の評価試験
細胞の形態変化を評価する方法の一つとして、Ｃｅｌｌ Ｓｈａｐｅ Ｉｎｄｅｘ（以下、「ＣＳＩ」とする）を指標とした評価系が、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ， １０３， １１４１−１１５０ （１９９９）に報告されている。そこで、前記文献記載の方法に準じ、本化合物の線維柱帯細胞に対する形態変化作用を評価した。
【０１６２】
（使用細胞）
Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ ＆ Ｖｉｓｕａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ， ４３， １５１−１６１ （２００２）に報告されている、ヒト線維柱帯細胞株（以下、「ＴＭ−１細胞」とする）を使用した。
【０１６３】
（試薬の調製）
培養液１：Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ Ｍｅｄｉｕｍ（以下、「Ｄ−ＭＥＭ」とする）にウシ胎児血清（１０％）、Ｌ−グルタミン（２ｍＭ）、アンフォテリシンＢ（２．５μｇ／ｍＬ）及びゲンタマイシン（２５μｇ／ｍＬ）を添加し、培養液１とした。
【０１６４】
培養液２：Ｄ−ＭＥＭにウシ胎児血清（３％）、Ｌ−グルタミン（２ｍＭ）、アンフォテリシンＢ（２．５μｇ／ｍＬ）及びゲンタマイシン（２５μｇ／ｍＬ）を添加し、培養液２とした。
【０１６５】
細胞染色液：Ｃａｌｃｅｉｎ−ＡＭ溶液（細胞質染色試薬、ＤＯＪＩＮＤＯ社製）及びＨｏｅｃｈｓｔ ３３３４２溶液（核染色試薬、ＤＯＪＩＮＤＯ社製）を、Ｌ−グルタミン（２ｍＭ）、アンフォテリシンＢ（２．５μｇ／ｍＬ）及びゲンタマイシン（２５μｇ／ｍＬ）を添加したＤ−ＭＥＭで希釈し、Ｃａｌｃｅｉｎ−ＡＭ（１６μＭ）、Ｈｏｅｃｈｓｔ ３３３４２（４０μＭ）の混合液を調製した。
【０１６６】
（細胞の調製）
３７℃、８％炭酸ガス雰囲気下で継代培養したＴＭ−１細胞を、後述の薬物処理２４時間前にトリプシン−ＥＤＴＡ溶液（０．０５％トリプシン、０．５３ｍＭエチレンジアミン四酢酸四ナトリウム）で処理して９６穴培養プレートに播種した。細胞の継代培養には培養液１を用いた。プレート播種後の細胞培養には培養液２を用いた。
【０１６７】
（被験化合物溶液の調製）
被験化合物をＤＭＳＯに溶解して５ｍＭ溶液を調製し、これを培養液２で希釈して２００μＭの被験化合物溶液を調製した。
【０１６８】
（陽性対照化合物溶液の調製）
Ｒｈｏキナーゼ阻害剤であるＹ−２７６３２が線維柱帯細胞の形態変化を誘導することがＩｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ ＆ Ｖｉｓｕａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，４２，１３７−１４４（２００１）に報告されている。そこでＹ−２７６３２（国際公開第９０／０５７２３号パンフレットに記載の方法に従い製造）を陽性対照として設定し、被験化合物と同様にＹ−２７６３２をジメチルスルホキシドに溶解して５ｍＭ溶液を調製し、これを培養液２で希釈して２００μＭの溶液の陽性対照化合物溶液を調製した。
【０１６９】
（試験方法及び測定方法）
１）９６穴培養プレートに１．６×１０４ｃｅｌｌｓ／ｍＬに調製したＴＭ−１細胞を１穴あたり９５μＬ（１．５×１０４ｃｅｌｌｓ）ずつ添加した。
【０１７０】
２）８％炭酸ガス雰囲気下、３７℃で２４時間培養を行った。
【０１７１】
３）被験化合物溶液または陽性対照化合物溶液を１穴あたり５μＬずつ添加した（被験化合物または陽性対照化合物の最終濃度：１０μＭ）。またコントロールとしては、ＤＭＳＯ（４％）を含有する培養液２を１穴あたり５μＬずつ添加した。
【０１７２】
４）８％炭酸ガス雰囲気下、３７℃で２４時間培養を行った。
【０１７３】
５）細胞染色液を１穴あたり１０μＬずつ添加した。
【０１７４】
６）８％炭酸ガス雰囲気下、３７℃で１時間インキュベーションし細胞を染色した。
【０１７５】
７）３７％ホルムアルデヒド溶液を１穴あたり１０μＬずつ添加した。
【０１７６】
８）室温で１時間インキュベーションし細胞を固定した。
【０１７７】
９）リン酸緩衝生理食塩液による洗浄を行った。
【０１７８】
１０）Ａｒｒａｙ Ｓｃａｎ Ｖｔｉ ＨＣＳ ｒｅａｄｅｒ（Ｃｅｌｌｏｍｉｃｓ社製）を用いて、２０倍の対物レンズで、１被験化合物添加群あたり８０視野（１０視野×８穴）につき染色細胞の画像を取り込んだ。
【０１７９】
１１）各細胞につきＣＳＩを算出し、各被験化合物添加群ごとの平均値を求めた。
【０１８０】
（ＣＳＩの計算式）
ＣＳＩは以下の式により算出した。
【０１８１】
ＣＳＩ＝４π×細胞の面積／（細胞周囲の長さ）２
（試験結果）
被験化合物として、化合物１−１、化合物１−７、化合物１−８、化合物１−１８、化合物１−２４、化合物１−３４、化合物１−４３、化合物１−５６、化合物１−５９、化合物１−７１、化合物１−７７、化合物１−８２、化合物１−８８、化合物１−１０３、化合物１−１０４、化合物２−２及びＹ−２７６３２を使用した場合のＣＳＩを表IIに示す。
【表ＩＩ】
【０１８２】
３．眼圧下降作用の評価試験
本化合物の眼圧下降作用を評価するため、雄性日本白色ウサギを用いた本化合物の前房内投与による眼圧下降作用の評価試験を実施した。
【０１８３】
（被験化合物投与液の調製）
被験化合物を０．５％のＤＭＳＯ含有生理食塩液に溶解させ、１ｍＭの被験化合物投与液を調製した。
【０１８４】
（試験方法及び測定方法）
雄性日本白色ウサギの両眼に０．４％塩酸オキシブプロカイン点眼液を一滴ずつ点眼し局所麻酔した後、圧平式眼圧計を用いて眼圧を測定した。次いで、３０Ｇ針の注射器を用い、片眼に被験化合物投与液（２０μＬ）を前房内投与した。コントロールとしては、被験化合物の溶媒（０．５％ＤＭＳＯ含有生理食塩液）を２０μＬ前房内投与した。被験化合物又は溶媒を投与してから一定時間の後に、投与眼に０．４％塩酸オキシブプロカイン点眼液を一滴ずつ点眼し局所麻酔した後、圧平式眼圧計を用いて眼圧を測定した。
【０１８５】
（眼圧下降率の計算式）
各被験化合物の眼圧下降作用は眼圧下降率を算出することにより評価した。眼圧下降率（％）は以下の式により算出した。
【０１８６】
眼圧下降率（％）＝１００×（コントロール群の眼圧の平均値−各被験化合物投与群の眼圧の平均値）／コントロール群の眼圧の平均値
（試験結果及び考察）
被験化合物として、化合物１−４３及び化合物１−８２を使用した場合の眼圧下降率を表IIIに示す。尚、以下の眼圧下降率は、各被験化合物を投与してから９時間後のものである（一群あたり６例）。
【表ＩＩＩ】
【０１８７】
表Iで示したとおり、本発明化合物は優れたＨＤＡＣ阻害活性を有しており、ＨＤＡＣ阻害剤が有効とされる疾患、例えば、癌、自己免疫疾患、炎症性疾患、神経変性疾患、感染症、造血障害、繊維症、循環器疾患、血管新生が関わる疾患の予防及び／又は治療剤として期待される。又、表IIで示したとおり、ＨＤＡＣ阻害作用を有する化合物は線維柱帯細胞に対して、陽性対照としたＹ−２７６３２よりも優れた細胞形態変化作用を有した（尚、表IIにおいては、ＣＳＩが小さい程、細胞形態変化が大きいことを示す）。さらに表IIIで示したとおり、かかる化合物は実際の動物モデル試験においても優れた眼圧下降作用を有していることから、かかる化合物は、房水循環及び／又は眼圧が関与するとされる疾患の予防及び／又は治療剤、特に緑内障、高眼圧症等の予防及び／又は治療剤として有用であることが期待される。
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬として有用なウレア構造を有する新規チオフェンジアミン誘導体又はその塩に関する。その誘導体はヒストン脱アセチル化酵素阻害活性を有し、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤が有効とされる疾患の予防及び／又は治療剤として期待される。また、その誘導体は線維柱帯細胞に対する形態変化作用及び眼圧下降作用をも併せ持ち、房水循環及び／又は眼圧が関与するとされる疾患の予防及び／又は治療剤としても有用である。
【背景技術】
【０００２】
真核生物の染色体ＤＮＡは、コアヒストン蛋白質であるヒストンＨ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３、Ｈ４等に巻き付いてヌクレオソームとよばれる基本構造をとる。また、そのヌクレオソーム構造が集合することによりクロマチン構造を形成している。このクロマチン構造の構成にはヒストンの翻訳後修飾が密接に関係しており、その翻訳後修飾として、アセチル化、メチル化、リン酸化、ユビキチン化等が知られている。
【０００３】
例えば、ヒストンのアセチル化は、遺伝子の転写誘導、複製、修復等に関与すると考えられている。
【０００４】
このヒストンのアセチル化は、ヒストンアセチル化酵素（以下、「ＨＡＴ」とする）とヒストン脱アセチル化酵素（以下、「ＨＤＡＣ」とする）により可逆的に制御されている。
【０００５】
このＨＤＡＣを阻害すれば、ＨＡＴによるヒストンのアセチル化が亢進して、それに続く遺伝子の転写誘導、複製、修復等が活性化され、細胞増殖、老化等が関与するとされる種々の疾患、例えば、癌、自己免疫疾患、神経変性疾患、感染症等の予防及び／又は治療が可能になると考えられている(非特許文献１、特許文献１、特許文献２)。
【０００６】
ＨＤＡＣ阻害剤の代表例として、細胞周期停止作用、形質転換細胞の正常化及び分化作用等を有する酪酸（非特許文献２）、細胞周期停止作用、形分化作用等を有する微生物の代謝産物であるトリコスタチンＡ（非特許文献３、非特許文献４、非特許文献５）、細胞増殖抑制作用を有する微生物の代謝産物であるトラポキシン（非特許文献６、非特許文献７）等が知られている。
【０００７】
また、眼内における房水循環は眼圧と密接な関係があり、この房水循環が阻害されると眼圧に多大な影響を及ぼす。この房水循環が妨げられると眼圧が上昇して緑内障、高眼圧症等の眼圧が関与するとされる疾患が引き起こされる。
【０００８】
通常、房水は血漿成分のろ過や能動輸送により産生されて、その大部分は線維柱帯流出経路で眼球外に流出する。すなわち、薬剤等により線維柱帯細胞の形態を変化させることで、房水流出抵抗を減弱させ、房水流出を亢進させることにより、眼圧が関与するとされる疾患の予防及び／又は治療が可能となる。
【０００９】
例えば、線維柱帯細胞の形態を変化させて、房水流出を亢進する薬物として、アクチン重合阻害剤であるラトランキュリンＡ、ミオシン軽鎖キナーゼ(ＭＬＣＫ)阻害剤であるＨ−７、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤であるＹ−３９９８３(特許文献３、特許文献４)等が知られている。
【００１０】
一方、チオフェンジアミン構造を有する化合物が、腫瘍細胞増殖阻害剤として特許文献５及び特許文献６に開示されている。しかしながら、ウレア構造を有する新規チオフェンジアミン誘導体に関する具体的な記載は一切なされていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】特開２００５−２７２４１９号公報
【特許文献２】特表２００６−５１７５３２号公報
【特許文献３】国際公開第９７／３０７０１号パンフレット
【特許文献４】国際公開第００／０９１６２号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００５／０３０７０４号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２００５／０３０７０５号パンフレット
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】蛋白質 核酸 酵素 Vol.51.No.14(2006)
【非特許文献２】J.Biol.Chem.,254,1716-1723(1979)
【非特許文献３】Cancer Res.,47,3688-3691(1987)
【非特許文献４】Exp.Cell Res.,177,122-131(1988)
【非特許文献５】J.Biol.Chem.,265,17174-17179(1990)
【非特許文献６】J.Antibiotics,43,1524-1534(1990)
【非特許文献７】J.Biol.Chem.,268,22429-22435(1993)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
ウレア構造を有する新規チオフェンジアミン誘導体又はその塩の合成研究及びその誘導体の薬理作用に関する研究は非常に興味深い課題である。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者等は新たな化学構造、すなわち、ウレア構造を有する新規チオフェンジアミン誘導体又はその塩の合成研究を行い、数多くの新規化合物を創製することに成功した。
【００１５】
さらに、その誘導体又はその塩の薬理作用について研究した結果、本発明者等は、その誘導体又はその塩がＨＤＡＣ阻害活性を有し、ＨＤＡＣ阻害剤が有効とされる疾患の予防及び／又は治療剤として有用であることを見出した。また、さらなる研究の結果、その誘導体又は塩が、線維柱帯細胞に対する形態変化作用及び眼圧下降作用をも併せ持ち、房水循環及び／又は眼圧が関与するとされる疾患の予防及び／又は治療剤として有用であることを見出し、本発明を完成させた。
【００１６】
すなわち、本発明は下記一般式(１)で表される化合物又はその塩(以下、「本発明化合物」とする)及びそれを含む医薬組成物に関する。
【００１７】
また、その医薬用途における好ましい発明は、ＨＤＡＣ阻害剤が有効とされる疾患、例えば、癌、自己免疫疾患、炎症性疾患、神経変性疾患、感染症、造血障害、繊維症、循環器疾患、血管新生が関与するとされる疾患等の予防及び／又は治療剤に関する発明であり、また、線維柱帯細胞に対する形態変化作用及び眼圧下降作用をも併せ持つことから房水循環及び／又は眼圧が関与するとされる疾患、例えば、緑内障、高眼圧症等の予防及び／又は治療剤に関する発明である。
【化１】
【００１８】
[Ｒ1及びＲ2は同一又は異なって、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級アルケニル基、置換基を有してもよい低級アルキニル基又は下記一般式(２)で表される基を示し;
【化２】
【００１９】
Ｒ3はヒドロキシ基、置換基を有してもよい低級アルコキシ基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルオキシ基、置換基を有してもよいアリールオキシ基、カルボキシ基、置換基を有してもよい低級アルコキシカルボニル基、−ＮＲaＲb又は下記一般式(３)で表される基を示し;
【化３】
【００２０】
Ｒ4及びＲ5が同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基又は低級アルコキシ基を示し；
Ｒ6はハロゲン原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよい複素環基、ヒドロキシ基、置換基を有してもよい低級アルコキシ基、メルカプト基、置換基を有してもよい低級アルキルチオ基、置換基を有してもよい低級アルキルカルボニル基、アミノ基、ニトロ基又はシアノ基を示し；
Ｒ7は置換基を有してもよい低級アルキル基、ヒドロキシ基又は置換基を有してもよい低級アルコキシ基を示し；
Ｒa及びＲbは同一又は異なって、水素原子又は置換基を有してもよい低級アルキル基を示し；
環Ａは環式炭化水素又は複素環を示し；
環Ｂは窒素原子及び酸素原子からなる群より選択される１又は複数個のヘテロ原子を環内に有する複素環を示し；
Ｘは置換基を有してもよい低級アルキレン基を示し；
Ｙ及びＺは同一又は異なって、単結合又は置換基を有してもよい低級アルキレン基を示し；
Ｗ1−Ｗ2がＮ−ＣＨ、ＣＨ−Ｎ又はＣＨ−ＣＨを示し；
ｌ、ｍ、ｎ及びｏは同一又は異なって、０、１、２又は３を示す。以下、同じ]
【発明の効果】
【００２１】
本発明は医薬として有用なウレア構造を有する新規チオフェンジアミン誘導体又はその塩を提供する。本発明化合物はＨＤＡＣ阻害活性を有し、ＨＤＡＣ阻害剤が有効とされる疾患の予防及び／又は治療剤として有用であり、特に、癌、自己免疫疾患、炎症性疾患、神経変性疾患、感染症、造血障害、繊維症、循環器疾患、血管新生が関与するとされる疾患の予防及び／又は治療剤として期待される。また、本発明化合物は線維柱帯細胞に対する形態変化作用及び眼圧下降作用をも併せ持つことから房水循環及び／又は眼圧が関与するとされる疾患、例えば、緑内障、高眼圧症等の予防及び／又は治療剤としても期待される。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本明細書中で使用される文言(原子、基、環等)の定義について以下に詳しく説明する。
【００２３】
「ハロゲン原子」とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を示す。
【００２４】
「低級アルキル基」とは、炭素原子数が１〜８個、好ましくは１〜６個の直鎖又は分枝のアルキル基を示す。具体例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル基等が挙げられる。
【００２５】
「低級アルケニル基」とは、炭素原子数が２〜８個、好ましくは２〜６個の直鎖又は分枝のアルケニル基を示す。具体例として、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、イソプロペニル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチル−２−ブテニル基等が挙げられる。
【００２６】
「低級アルキニル基」とは、炭素原子数が２〜８個、好ましくは２〜６個の直鎖又は分枝のアルキニル基を示す。具体例として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、イソブチニル、イソペンチニル基等が挙げられる。
【００２７】
「低級シクロアルキル基」とは、炭素原子数が３〜８個、好ましくは３〜６個のシクロアルキル基を示す。具体例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチル基が挙げられる。
【００２８】
「アリール基」とは、炭素原子数が６〜１４個の単環式芳香族炭化水素基又は２環式若しくは３環式の縮合多環式芳香族炭化水素から水素１原子を除いた残基を示す。具体例として、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル基等が挙げられる。
【００２９】
「低級アルコキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子が低級アルキル基で置換された基を示す。具体例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、ｎ−ヘプチルオキシ、ｎ−オクチルオキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソペントキシ基等が挙げられる。
【００３０】
「低級シクロアルキルオキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子が低級シクロアルキル基で置換された基を示す。具体例として、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシ基が挙げられる。
【００３１】
「アリールオキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子がアリール基で置換された基を示す。具体例として、フェノキシ、ナフトキシ、アントリルオキシ、フェナントリルオキシ基等が挙げられる。
【００３２】
「低級アルキルチオ基」とは、メルカプト基の水素原子が低級アルキル基で置換された基を示す。具体例として、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、ｎ−ヘキシルチオ、ｎ−ヘプチルチオ、ｎ−オクチルチオ、イソプロピルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、イソペンチルチオ基等が挙げられる。
【００３３】
「低級アルキルカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子が低級アルキル基で置換された基を示す。具体例としてメチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、ｎ−ヘキシルカルボニル、ｎ−ヘプチルカルボニル、ｎ−オクチルカルボニル、イソプロピルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｓｅｃ−ブチルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、イソペンチルカルボニル基等が挙げられる。
【００３４】
「低級アルコキシカルボニル基」とは、ホルミル基の水素原子が低級アルコキシ基で置換された基を示す。具体例として、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペントキシカルボニル、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル、ｎ−ヘプチルオキシカルボニル、ｎ−オクチルオキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、イソペントキシカルボニル基等が挙げられる。
【００３５】
「複素環」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される１又は複数個のヘテロ原子を環内に有する飽和或いは不飽和単環式複素環又は２環式若しくは３環式の縮合多環式複素環を示す。
【００３６】
飽和の単環式複素環の具体例として、窒素原子を環内に有するアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、トリアゾリジン、ピペリジン、ヘキサヒドロピリダジン、ヘキサヒドロピリミジン、ピペラジン、ホモピペリジン、ホモピペラジン等が、酸素原子を環内に有するテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、[１，４]ジオキサン、[１，２]ジオキシラン等が、硫黄原子を環内に有するテトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン等が、窒素原子と酸素原子を環内に有するオキサゾリジン、イソオキサゾリジン、モルホリン等が、窒素原子と硫黄原子を環内に有するチアゾリジン、イソチアゾリジン、チオモルホリン等が挙げられる。
【００３７】
また、それらの飽和の単環式複素環はベンゼン環等と縮合してジヒドロインドール、ジヒドロインダゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロシンノリン、テトラヒドロフタラジン、テトラヒドロキナゾリン、テトラヒドロキノキサリン、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン、１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン、クロマン、イソクロマン、ベンゾ[１，３]ジオキソール、２，３−ジヒドロベンゾ[１，４]ジオキシン、ジヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、チオクロマン、イソチオクロマン、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾイソオキサゾール、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイソチアゾール、ジヒドロベンゾチアジン、キサンテン、４ａ−カルバゾール、ペリミジン等の２環式又は３環式の縮合多環式複素環を形成してもよい。
【００３８】
不飽和の単環式複素環の具体例として、窒素原子を環内に有するジヒドロピロール、ピロール、ジヒドロピラゾール、ピラゾール、ジヒドロイミダゾール、イミダゾール、ジヒドロトリアゾール、トリアゾール、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、ピリジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロピリダジン、ピリダジン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロピリミジン、ピリミジン、テトラヒドロピラジン、ジヒドロピラジン、ピラジン等が、酸素原子を環内に有するジヒドロフラン、フラン、ジヒドロピラン、ピラン等が、硫黄原子を環内に有するジヒドロチオフェン、チオフェン、ジヒドロチオピラン、チオピラン等が、窒素原子と酸素原子を環内に有するジヒドロオキサゾール、オキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、イソオキサゾール、ジヒドロオキサジン、オキサジン等が、窒素原子と硫黄原子を環内に有するジヒドロチアゾール、チアゾール、ジヒドロイソチアゾール、イソチアゾール、ジヒドロチアジン、チアジン等が挙げられる。
【００３９】
また、それらの不飽和の単環式複素環はベンゼン環等と縮合してインドール、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、ジヒドロキノリン、キノリン、ジヒドロイソキノリン、イソキノリン、フェナントリジン、ジヒドロシンノリン、シンノリン、ジヒドロフタラジン、フタラジン、ジヒドロキナゾリン、キナゾリン、ジヒドロキノキサリン、キノキサリン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、クロメン、イソクロメン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、チオクロメン、イソチオクロメン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾオキサジン、ベンゾチアゾール、テトラヒドロベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチアジン、フェノキサンチン、カルバゾール、β−カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジン等の２環式又は３環式の縮合多環式複素環を形成してもよい。
【００４０】
さらにこれらの複素環において、同一の炭素原子上に２つの水素原子を有する複素環の場合、それらの水素原子がオキソ基と置換して、２−ピロリドン、４−ピペリドン、４−チアゾリドン、ピラン−４−(４Ｈ)−オン、ピラジン−２−(３Ｈ)−オン等の複素環式ケトンを形成してもよく、この複素環式ケトンも本発明の複素環の範囲に包含される。
【００４１】
「窒素原子及び酸素原子からなる群より選択される１又は複数個のヘテロ原子を環内に有する複素環」とは、前記複素環の内、窒素原子及び／又は酸素原子を１又は複数個、環内に有する複素環を示す。
【００４２】
「複素環基」とは、複素環から水素１原子を除いた残基を示す。
【００４３】
「環式炭化水素」とは、炭素原子数が３〜１０個の飽和又は不飽和単環式炭化水素、２環式若しくは３環式炭化水素を示す。
【００４４】
飽和単環式炭化水素の具体例として、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン等が挙げられる。
【００４５】
飽和２環式炭化水素の具体例として、オクタヒドロペンタレン、オクタヒドロインデン、デカヒドロナフタレン等が挙げられる。
【００４６】
飽和３環式炭化水素の具体例として、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン等が挙げられる。
【００４７】
不飽和単環式炭化水素の具体例として、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、ベンゼン等が挙げられる。
【００４８】
不飽和２環式炭化水素の具体例として、インダン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、ナフタレン等が挙げられる。
【００４９】
「低級アルキレン基」とは、炭素原子数が１〜８個、好ましくは１〜６個の直鎖又は分枝のアルキレン基を示す。具体例として、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン、メチルメチレン、エチルメチレン基等が挙げられる。
【００５０】
「置換基を有してもよい低級アルキル基」、「置換基を有してもよい低級アルケニル基」、「置換基を有してもよい低級アルキニル基」、「置換基を有してもよい低級アルコキシ基」、「置換基を有してもよい低級アルキルチオ基」、「置換基を有してもよい低級アルキルカルボニル基」、「置換基を有してもよい低級アルコキシカルボニル基」及び／又は「置換基を有してもよい低級アルキレン基」とは、ハロゲン原子、低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、‐ＯＲp、‐ＳＲq、-ＣＯＲr、-ＣＯＯＲs、-ＣＯＮＲtＲu 及び-ＮＲVＲW からなる群より選択される１又は複数個の置換基を有してもよい「低級アルキル基」、「低級アルケニル基」、「低級アルキニル基」、「低級アルコキシ基」、「低級アルキルチオ基」、「低級アルキルカルボニル基」、「低級アルコキシカルボニル基」及び／又は「低級アルキレン基」を示す。
【００５１】
「置換基を有してもよいアリール基」、「置換基を有してもよい複素環基」、「置換基を有してもよい低級シクロアルキルオキシ基」及び／又は「置換基を有してもよいアリールオキシ基」とは、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、‐ＯＲp、‐ＳＲq、-ＣＯＲr、-ＣＯＯＲs、-ＣＯＮＲtＲ u 及び-ＮＲvＲwからなる群より選択される１又は複数個の置換基を有してもよい「アリール基」、「複素環基」、「低級シクロアルキルオキシ基」及び／又は「アリールオキシ基」を示す。
【００５２】
ここで、Ｒp、Ｒq、Ｒr、Ｒs、Ｒt、Ｒu、Ｒv及びＲWは同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級シクロアルキル基、アリール基及び複素環基からなる群より選択される基を示す。
【００５３】
「ヒドロキシ基を置換基として有する低級アルキル基」とは、１又は複数個のヒドロキシ基で置換された「低級アルキル基」を示す。
【００５４】
「低級アルコキシ基を置換基として有する低級アルキル基」とは、１又は複数個の低級アルコキシ基で置換された「低級アルキル基」を示す。
【００５５】
「低級アルコキシカルボニル基を置換基として有する低級アルキル基」とは、１又は複数個の低級アルコキシカルボニル基で置換された「低級アルキル基」を示す。
【００５６】
本発明でいう「複数個の基」とは、夫々の基が同一であっても異なるものであってもよく、その個数は２又は３個の場合が好ましく、特に２個の場合が好ましい。また、水素原子やハロゲン原子もこの「基」の概念に含まれる。
【００５７】
本発明において、「l」、「ｍ」、「ｎ」及び／又は「ｏ」が２又は３を示す場合、複数存在する各Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は同一又は異なっていてもよい。尚、「l」、「ｍ」、「ｎ」及び／又は「ｏ」が０を示す場合とは、各Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及び／又はＲ7が存在しない、すなわち、それらの置換基を有さない場合を示す。
【００５８】
本発明でいう「ＨＤＡＣ阻害剤」とは、ＨＤＡＣを阻害することで、ヒストン等のアセチル化を亢進させて、医薬的作用を発現させる医薬組成物をいう。
本発明でいう「ＨＤＡＣ阻害剤が有効とされる疾患」とは、ＨＤＡＣ阻害剤で治療効果及び／又は予防効果が期待されることが知られている疾患をいい、その具体例として、癌、自己免疫疾患、炎症性疾患、神経変性疾患、感染症、造血障害、繊維症、循環器疾患等が挙げられる。
【００５９】
より具体的には、急性白血病、慢性白血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、大腸癌、脳腫瘍、頭頚部癌、乳癌、肺癌、食道癌、胃癌、肝癌、胆嚢癌、胆管癌、膵癌、膵島細胞癌、腎細胞癌、副腎皮質癌、膀胱癌、前立腺癌、睾丸腫瘍、卵巣癌、子宮癌、絨毛癌、甲状腺癌、悪性カルチノイド腫瘍、皮膚癌、悪性黒色腫、骨肉腫、軟部組織肉腫、神経芽細胞腫、ウィルムス腫瘍、網膜芽細胞腫等の癌；関節リウマチ、腎炎、糖尿病、全身性エリテマトーデス、ヒト自己免疫性リンパ球増殖性リンパ節症、免疫芽細胞リンパ節症、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患、乾癬、変形性関節症、若年性慢性関節炎、移植片対宿主拒絶反応、喘息、アルコール性肝炎、シェーグレン症候群、強直性脊椎炎、膜性糸球体腎炎、椎間板痛、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、角膜炎、結膜炎、ブドウ膜炎、加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫等の自己免疫疾患及び／又は炎症性疾患；アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄小脳変性、ポリグルタミン病、線条体黒質変性症、進行性核上麻痺、捻転ジストニア、痙性斜頸、家族性振戦、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、びまん性レヴィー小体病、ピック病、脳内出血、原発性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症、筋萎縮性側索硬化症、肥厚性間質性ニューロパシー 、網膜色素変性症、遺伝性視神経萎縮症、遺伝性痙性対麻痺、進行性失調症、シャイ・ドレーガー症候群等の神経変性疾患；真菌感染（カンジダ菌など）、細菌感染、ウィルス感染（単純ヘルペス含む）、原虫感染（マラリアなど）、トキソプラズマ症、コクシジウム症等の感染症；貧血、鎌状赤血球貧血、サラセミア等の造血障害；肝線維症、嚢胞性線維症、血管線維腫等の線維症；心不全、再狭窄、動脈硬化症、心肥大等の循環器疾患；前記癌、関節リウマチ、乾癬、加齢黄斑変性、糖尿病網膜症等の血管新生が関与するとされる疾患等が挙げられる。
【００６０】
尚、前記した具体的な疾患は、本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではなく、ＨＤＡＣ阻害剤が有効とされる疾患であれば、特に制限はない。
【００６１】
また、本発明におけるＨＤＡＣに、ファミリー及び／又はサブタイプが存在する場合、そのファミリー及び／又はサブタイプも本発明のＨＤＡＣの範囲に含まれる。
【００６２】
本発明でいう「房水循環及び／又は眼圧が関与するとされる疾患」とは、房水循環及び／又は眼圧が関与するとされる疾患であれば特に制限はないが、好ましくは、緑内障又は高眼圧症が挙げられる
本発明化合物における「塩」とは、医薬として許容される塩であれば、特に制限はなく、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、酢酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプト酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、乳酸、馬尿酸、１，２−エタンジスルホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オレイン酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸ラウリルエステル、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホサリチル酸等の有機酸との塩、臭化メチル、ヨウ化メチル等との四級アンモニウム塩、臭素イオン、塩素イオン、ヨウ素イオン等のハロゲンイオンとの塩、リチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、鉄、亜鉛等との金属塩、アンモニアとの塩、トリエチレンジアミン、２−アミノエタノール、２，２−イミノビス（エタノール）、１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−２−Ｄ−ソルビトール、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、プロカイン、Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）−１，２−エタンジアミン等の有機アミンとの塩等が挙げられる。
【００６３】
本発明化合物に幾何異性体又は光学異性体が存在する場合は、それらの異性体も本発明の範囲に含まれる。
【００６４】
また、本発明化合物は水和物又は溶媒和物の形態をとっていてもよい。
【００６５】
本発明化合物にプロトン互変異性が存在する場合には、それらの互変異性体も本発明に含まれる。
【００６６】
本発明化合物に結晶多形及び結晶多形群（結晶多形システム）が存在する場合には、それらの結晶多形体及び結晶多形群（結晶多形システム）も本発明に含まれる。ここで、結晶多形群（結晶多形システム）とは、それら結晶の製造、晶出、保存等の条件及び状態（尚、本状態には製剤化した状態も含む）により、結晶形が変化する場合の各段階における個々の結晶形及びその過程全体を意味する。
【００６７】
（ａ）本発明化合物の例として、一般式（１）で示される化合物又はその塩において、各基が以下に示す基である化合物又はその塩が挙げられる。
【化４】
【００６８】
（ａ１）Ｒ1及びＲ2は同一又は異なって、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級アルケニル基、置換基を有してもよい低級アルキニル基又は下記一般式(２)で表される基を示し;及び／又は
【化５】
【００６９】
（ａ２）Ｒ3はヒドロキシ基、置換基を有してもよい低級アルコキシ基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルオキシ基、置換基を有してもよいアリールオキシ基、カルボキシ基、置換基を有してもよい低級アルコキシカルボニル基、−ＮＲaＲb又は下記一般式(３)で表される基を示し; 及び／又は
【化６】
【００７０】
（ａ３）Ｒ4及びＲ5が同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基又は低級アルコキシ基を示し；及び／又は
（ａ４）Ｒ6はハロゲン原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよい複素環基、ヒドロキシ基、置換基を有してもよい低級アルコキシ基、メルカプト基、置換基を有してもよい低級アルキルチオ基、置換基を有してもよい低級アルキルカルボニル基、アミノ基、ニトロ基又はシアノ基を示し；及び／又は
（ａ５）Ｒ7は置換基を有してもよい低級アルキル基、ヒドロキシ基又は置換基を有してもよい低級アルコキシ基を示し；及び／又は
（ａ６）Ｒa及びＲbは同一又は異なって、水素原子又は置換基を有してもよい低級アルキル基を示し；及び／又は
（ａ７）環Ａは環式炭化水素又は複素環を示し；及び／又は
（ａ８）環Ｂは窒素原子及び酸素原子からなる群より選択される１又は複数個のヘテロ原子を環内に有する複素環を示し；及び／又は
（ａ９）Ｘは置換基を有してもよい低級アルキレン基を示し；及び／又は
（ａ１０）Ｙ及びＺは同一又は異なって、単結合又は置換基を有してもよい低級アルキレン基を示し；及び／又は
（ａ１１）Ｗ1−Ｗ2がＮ−ＣＨ、ＣＨ−Ｎ又はＣＨ−ＣＨを示し；及び／又は
（ａ１２）ｌ、ｍ、ｎ及びｏは同一又は異なって、０、１、２又は３を示す。
【００７１】
すなわち、一般式(１)で示される化合物において、上記(ａ１)、(ａ２)、(ａ３)、(ａ４)、(ａ５)、(ａ６)、(ａ７)、(ａ８)、(ａ９)、(ａ１０)、(ａ１１)及び (ａ１２)の組み合わせからなる化合物又はその塩が挙げられる。
【００７２】
(ｂ)本発明化合物における好ましい例として、一般式(１)で示される化合物又はその塩において、各基が下記に示す基である化合物又はその塩が挙げられる。
【００７３】
(ｂ１) Ｒ1及びＲ2が同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基（好ましくはイソプロポキシ基）を置換基として有する低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基（好ましくはエトキシカルボニル基）を置換基として有する低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基又は下記一般式(２)で表される基を示し; 及び／又は
【化７】
【００７４】
(ｂ２)Ｒ3がヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、−ＮＲaＲb又は下記一般式(３)で表される基を示し; 及び／又は
【化８】
【００７５】
(ｂ３)Ｒ6がハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基を置換基として有する低級アルキル基、低級アルコキシ基を置換基として有する低級アルキル基、アリール基、複素環基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、メルカプト基、低級アルキルチオ基、低級アルキルカルボニル基、アミノ基、ニトロ基又はシアノ基を示し；及び／又は
(ｂ４)Ｒ7が低級アルキル基又は低級アルコキシ基を示し；及び／又は
(ｂ５)Ｒa及びＲbが同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を示し；及び／又は
(ｂ６)環Ａが環式炭化水素又は複素環を示し；及び／又は
(ｂ７)環Ｂが窒素原子及び酸素原子からなる群より選択される１又は複数個のヘテロ原子を環内に有する複素環を示し；及び／又は
(ｂ８)Ｘが低級アルキレン基を示し；及び／又は
(ｂ９)Ｙ及びＺが同一又は異なって、単結合又は低級アルキレン基を示し；及び／又は
(ｂ１０)Ｗ1−Ｗ2がＣＨ−Ｎ又はＣＨ−ＣＨを示し；及び／又は
(ｂ１１)ｌ及びｍが０を示し、及び／又は
(ｂ１２)ｎ及びｏが同一又は異なって、０、１、２又は３を示す。
【００７６】
すなわち、一般式(１)で示される化合物において、上記(ｂ１)、(ｂ２)、(ｂ３)、(ｂ４)、(ｂ５)、(ｂ６)、(ｂ７)、(ｂ８)、(ｂ９)、(ｂ１０)、(ｂ１１)及び(ｂ１２)からなる群より選択される１又は２以上の各組み合わせからなる化合物又はその塩が挙げられる。また、その選択された条件は、（ａ）の条件と組み合わせることもできる。
【００７７】
(ｃ)本発明化合物におけるより好ましい例として、一般式(１)で示される化合物又はその塩において、各基が下記に示す基である化合物又はその塩が挙げられる。
【００７８】
(ｃ１) Ｒ1が水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基（好ましくはイソプロポキシ基）を置換基として有する低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基（好ましくはエトキシカルボニル基）を置換基として有する低級アルキル基又は下記一般式(２)で表される基を示し; 及び／又は
【化９】
【００７９】
(ｃ２)Ｒ2が水素原子を示し；及び／又は
(ｃ３)Ｒ3が−ＮＲaＲb又は下記一般式(３)で表される基を示し; 及び／又は
【化１０】
【００８０】
(ｃ４)Ｒ6がハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基を置換基として有する低級アルキル基、アリール基、低級アルコキシ基又は低級アルキルカルボニル基を示し；及び／又は
(ｃ５)Ｒ７が低級アルキル基を示し；及び／又は
(ｃ６)Ｒa及びＲbが低級アルキル基を示し；及び／又は
(ｃ７)環Ａが環式炭化水素又は複素環を示し；及び／又は
(ｃ８)環Ｂが窒素原子及び酸素原子からなる群より選択される１又は複数個のヘテロ原子を環内に有する複素環を示し；及び／又は
(ｃ９)Ｘ及びＹが低級アルキレン基を示し；及び／又は
(ｃ１０)Ｚが単結合又は低級アルキレン基を示し；及び／又は
(ｃ１１)Ｗ1−Ｗ2がＣＨ−Ｎ又はＣＨ−ＣＨを示し；及び／又は
(ｃ１２)ｌ及びｍが０を示し；及び／又は
(ｃ１３)ｎが０、１又は２を示し；及び／又は
(ｃ１４)ｏが０又は１を示す。
【００８１】
すなわち、一般式(１)で示される化合物において、上記(ｃ１)、(ｃ２)、(ｃ３)、(ｃ４)、(ｃ５)、(ｃ６)、(ｃ７)、(ｃ８)、(ｃ９)、(ｃ１０)、(ｃ１１)、(ｃ１２) 、(ｃ１３)及び(ｃ１４)からなる群より選択される１又は２以上の各組み合わせからなる化合物又はその塩が挙げられる。また、その選択された条件は、（ａ）及び／又は（ｂ）の条件と組み合わせることもできる。
【００８２】
(ｄ)環Ａの好ましい例として、下記の環が挙げられる。
【００８３】
環Ａがシクロペンタン、シクロヘキサン、ベンゼン、インダン、チオフェン、フラン、ベンゾ[１，３]ジオキソール、２，３−ジヒドロ−1−ベンゾフラン、チアゾール、２，３−ジヒドロベンゾ[１，４]ジオキシン又はピリジンを示す。
【００８４】
また、（ｄ）の条件を有し、かつ、上記(ａ)、(ｂ)、（ｃ）及び／又は下記(ｅ)の条件を充足する化合物又はその塩がより好ましい。
【００８５】
（ｅ）環Ｂの好ましい別の例として、下記の環が挙げられる。
【００８６】
環Ｂがピロリジン、ピペラジン又はモルホリンを示す。
【００８７】
また、（ｅ）の条件を有し、かつ、上記(ａ)、(ｂ)、（ｃ）及び／又は(ｄ)の条件を充足する化合物又はその塩がより好ましい。
【００８８】
（ｅ）本発明化合物における特に好ましい具体例として、下記の化合物又はその塩が挙げられる。
【００８９】
・N−（４−アミノチオフェン−３−イル）−５−［３−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−（２−ジメチルアミノエチル）ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド。
【００９０】
・N−（４−アミノチオフェン−３−イル）−４−［３−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］ウレイドメチル］ベンズアミド。
【００９１】
・N−（４−アミノチオフェン−３−イル）−５−［１−（２−ジメチルアミノエチル）−３−（チオフェン−３−イル）ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド。
【００９２】
・N−（４−アミノチオフェン−３−イル）−５−［１−（２−ジメチルアミノエチル）−３−フェネチルウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド。
【００９３】
・N−（４−アミノチオフェン−３−イル）−５−［１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−（チオフェン−３−イル）ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド。
【００９４】
・N−（４−アミノチオフェン−３−イル）−５−［３−シクロペンチル−１−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド。
【００９５】
・N−（４−アミノチオフェン−３−イル）−５−［１−（２−ジメチルアミノエチル）−３−イソプロピルウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド。
【００９６】
・N−（４−アミノチオフェン−３−イル）−５−［３−イソプロピル−１−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド。
【００９７】
・N−（４−アミノチオフェン−３−イル）−５−［１−［４−（モルホリン−４−イル）ブチル］−３−フェネチルウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド。
【００９８】
・N−（４−アミノチオフェン−３−イル）−５−［３−シクロペンチル−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド。
【００９９】
・N−（４−アミノチオフェン−３−イル）−５−［２−［３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）］エチル−１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド。
【０１００】
・N−（４−アミノチオフェン−３−イル）−５−［１−［４−（モルホリン−４−イル）ブチル］−３−プロピルウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド。
【０１０１】
・N−（４−アミノチオフェン−３−イル）−５−［３−エトキシカルボニルメチル−１−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド。
【０１０２】
・N−（４−アミノチオフェン−３−イル）−５−［１−（２−ジメチルアミノエチル）−３−（チアゾール−２−イル）ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド。
【０１０３】
・N−（４−アミノチオフェン−３−イル）−５−［１−（２−ジメチルアミノエチル）ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド。
【０１０４】
本発明化合物は、以下の方法により製造することができる。尚、個々の具体的な製造方法については、後述の実施例［製造例の項］で詳細に説明する。また、下記の合成経路中で使用されているＢｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を示す。下記の式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５に酸素原子、窒素原子、硫黄原子等が含まれる場合には汎用される方法で保護、脱保護することが出来る。
【０１０５】
本発明化合物の製造方法は、以下に示す方法に大別することができ、置換基の種類に応じて、適宜その方法を選択することができる。
【０１０６】
１） 本発明化合物（Ｉ）は、合成経路１に従い製造することができる。すなわち、本発明化合物（Ｉ）は、化合物（ＩＩ）をメタノール等の有機溶媒中、塩化水素−酢酸エチル等の酸存在下、０℃から室温で３０分間から２４時間処理することにより得ることができる。
【化１１】
【０１０７】
化合物（ＩＩａ，Ｒ２＝Ｈ）は、合成経路１−１に従い製造することができる。すなわち、これは、化合物（ＩＩＩ）とイソシアネート（ＩＶ）を塩化メチレン等の有機溶媒中、０℃から室温で３０分間から２４時間反応させることにより得ることができる。
【化１２】
【０１０８】
化合物（ＩＩＩ）は、合成経路１−２に従い製造することができる。すなわち、これは、スルホネート（V）とアミン（VＩ）をアセトニトリル等の有機溶媒中、０℃から室温で３０分間から２４時間反応させることにより得ることができる。
【化１３】
【０１０９】
化合物（Ｖ）は、合成経路１−３に従い製造することができる。すなわち、これは、化合物（ＶＩＩ）と塩化メタンスルホニル（ＶＩＩＩ）を塩化メチレン等の有機溶媒中、トリエチルアミン等の塩基存在下、０℃から室温で３０分間から３時間反応させることにより得ることができる。
【化１４】
【０１１０】
化合物（ＶＩＩａ，Ｙ＝ＣＨ２）は、合成経路１−４に従い製造することができる。すなわち、これは、化合物（ＩＸ）をテトラヒドロフラン（以下、「ＴＨＦ」とする）等の有機溶媒中、テトラヒドロほう素化リチウム等の還元剤の存在下、０℃から室温で３０分間から２４時間処理することにより得ることができる。
【化１５】
【０１１１】
化合物（ＩＸ）は、合成経路１−５に従い製造することができる。すなわち、これは、化合物（Ｘ）と化合物（ＸＩ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下、「ＤＭＦ」とする）等の有機溶媒中、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロフォスフェート（以下、「ＨＡＴＵ」とする）等の縮合剤及びＮ−メチルモルホリン等の塩基存在下、室温で１時間から２４時間反応させることにより得ることができる。
【化１６】
【０１１２】
化合物（Ｘ）は、合成経路１−６に従い製造することができる。すなわち、これは、化合物（ＸＩＩ）と二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（ＸＩＩＩ）をＴＨＦ等の有機溶媒中、トリエチルアミン等の塩基存在下、−２０℃から室温で１時間から２４時間反応させることにより得ることができる。
【化１７】
【０１１３】
２） 化合物（ＩＩ）は、合成経路２に従い製造することができる。すなわち、これは、化合物（ＩＩＩ）とアミン（ＸＩＶ）をＴＨＦ等の有機溶媒中、１，１’−カルボニルジイミダゾール等のウレア化剤存在下、０℃から６０℃で３０分間から２４時間反応させることにより得ることができる。
【化１８】
【０１１４】
この詳細については、後述の実施例「薬理試験の項」で詳細に説明するが、本発明化合物のＨＤＡＣ阻害活性をＨＤＡＣ Fｌｕｏｒｉｍｅｔｒｉｃ Ａｓｓａｙ／Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｋｉｔ（ＢＩＯＭＯＬ社製）を用いて、そのプロトコールに準じて検討した結果、本発明化合物が優れたＨＤＡＣ阻害活性を有することを見出した。すなわち、本発明化合物は、ＨＤＡＣ阻害剤が有効とされる疾患の予防及び／又は治療剤として有用であり、特に、癌、自己免疫疾患、炎症性疾患、神経変性疾患、感染症、造血障害、繊維症、循環器疾患、血管新生が関与するとされる疾患等の予防及び／又は治療剤として期待される。
【０１１５】
また、本発明化合物の線維柱帯細胞に対する形態変化作用、すなわち、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ， １０３， １１４１−１１５０ （１９９９）に報告されているＣｅｌｌ Ｓｈａｐｅ Ｉｎｄｅｘ（以下、「ＣＳＩ」とする）を指標とした評価系において、本発明化合物の線維柱帯細胞の細胞形態変化作用を検討した結果、本発明化合物に優れた線維柱帯細胞の形態変化作用があることを見出した。
【０１１６】
さらに、雄性日本白色ウサギを用いて、本発明化合物の実際の眼圧下降作用を確認する為、前眼房内投与における眼圧下降作用について検討した結果、本発明化合物に眼圧下降作用があることを認めた。すなわち、本発明化合物は線維柱帯細胞に対する形態変化作用及び眼圧下降作用をも併せ持ち房水循環及び／又は眼圧が関与するとされる疾患、例えば、緑内障、高眼圧症等の予防及び／又は治療剤としても期待される。
【０１１７】
本発明化合物は経口でも、非経口でも投与することができる。投与剤型として、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、注射剤、点眼剤等が挙げられ、それらは汎用される技術を使用して製剤化することができる。
【０１１８】
例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の経口剤は、乳糖、マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム等の賦形剤、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クエン酸カルシウム等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコーン樹脂等のコーティング剤、パラオキシ安息香酸エチル、ベンジルアルコール
等の安定化剤、甘味料、酸味料、香料等の矯味矯臭剤等を必要に応じて、必要量を使用し、調製することができる。
【０１１９】
また、注射剤、点眼剤等の非経口剤は、塩化ナトリウム、濃グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、塩化カリウム、ソルビトール、マンニトール等の等張化剤、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸，氷酢酸、トロメタモール等の緩衝化剤、ポリソルベート８０、ステアリン酸ポリオキシ４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０等の界面活性剤、クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム等の安定化剤、塩化ベンザルコニウム、パラベン、塩化ベンゾトニウム、パラオキシ安息香酸エステル、安息香酸ナトリウム、クロロブタノール、ソルビン酸等の防腐剤、塩酸、クエン酸、リン酸、氷酢酸、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等のｐＨ調整剤、ベンジルアルコール等の無痛化剤等を必要に応じて、必要量を使用し、調製することができる。
【０１２０】
本発明化合物の投与量は、症状、年齢、剤型等により適宜選択して使用することができる。例えば、経口剤は通常１日当たり０．０１〜１０００ｍｇ、好ましくは１〜１００ｍｇを１回又は数回に分けて投与することができる。また、点眼剤は通常０．０００１％〜１０％(ｗ／ｖ)、好ましくは０．０１％〜５％(ｗ／ｖ)の濃度のものを１回又は数回に分けて投与することができる。
【０１２１】
以下に本発明化合物の製造例、製剤例及び薬理試験の結果を示す。尚、これらの例示は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【０１２２】
[製造例]
参考例１
３−アミノ−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチオフェン（参考化合物１−１）
氷冷下、３，４−ジアミノチオフェン ２塩酸塩（０．１３ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．２９ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．０ｍＬ）溶液に二炭酸ジ−ｔ−ブチル（０．１６ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液に水（４０ｍL）を加え、酢酸エチル（３０ｍL、２回）で抽出した。有機層を水（３０ｍL）及び飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより標記参考化合物（８７ｍｇ）を褐色固体として得た。（収率５８％）
【表１】
【０１２３】
参考例２
N−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチオフェン−３−イル）−５−メトキシカルボニルピリジン−２−カルボン酸アミド（参考化合物２−１）
３−アミノ−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチオフェン（参考化合物１−１、０．６８ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、５−メトキシカルボニルピリジン−２−カルボン酸（０．６４ｇ、３．５ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（０．７０ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（１．３ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。水（０．３０Ｌ）及び酢酸エチル（０．４０L）を加え、不溶物をろ取することにより標記参考化合物（０．５０ｇ）を淡黄色固体として得た。さらに、ろ液を分配し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、析出した固体を酢酸エチル（３０ｍL）でろ取することにより、標記参考化合物（０．３０ｇ）を淡黄色固体として得た。（収率６７％）
【表２】
【０１２４】
以下、参考化合物１−１及び市販化合物から選択される化合物を使用し、参考化合物２−１の製造方法に準じて、参考化合物２−２を得た。
【表３】
【０１２５】
参考例３
N−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチオフェン−３−イル）−５−ヒドロキシメチルピリジン−２−カルボン酸アミド（参考化合物３−１）
氷冷下、N−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチオフェン−３−イル）−５−メトキシカルボニルピリジン−２−カルボン酸アミド（参考化合物２−１、２４ｇ、６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．３L）−１，４−ジオキサン（１．３L）の混合溶液にテトラヒドロほう素化リチウム（１．５ｇ、７０ｍｍｏｌ）を加え、同温で一晩撹拌した。テトラヒドロほう素化リチウム（０．３０ｇ、１４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。氷冷下、水（０．４０Ｌ）及び１０％クエン酸水溶液（２５ｍＬ）を加えた。析出物をろ去した後、ろ液を減圧下濃縮した。水（０．３０L）を加え、析出物をろ取し、減圧下乾燥することにより標記参考化合物（２１ｇ）を淡黄色固体として得た。（収率９５％）
【表４】
【０１２６】
以下、参考化合物２−２及び市販化合物から選択される化合物を使用し、参考化合物３−１の製造方法に準じて、参考化合物３−２を得た。
【表５】
【０１２７】
参考例４
N−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチオフェン−３−イル）−５−メタンスルホニルオキシメチルピリジン−２−カルボン酸アミド（参考化合物４−１）
氷冷下、N−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチオフェン−３−イル）−５−ヒドロキシメチルピリジン−２−カルボン酸アミド（参考化合物３−１、０．３２ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．３２ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液に塩化メタンスルホニル（７１μＬ、０．９２ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。水（０．１５Ｌ）及び酢酸エチル（０．１５Ｌ）を加えて分配した。有機層を飽和食塩水（０．１５Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去することにより、標記参考化合物（０．３６ｇ）を黄色固体として得た。（収率９１％）
【表６】
【０１２８】
参考例５
N−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチオフェン−３−イル）−５−（２−ジメチルアミノエチルアミノメチル）ピリジン−２−カルボン酸アミド（参考化合物５−１）
N−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチオフェン−３−イル）−５−メタンスルホニルオキシメチルピリジン−２−カルボン酸アミド（参考化合物４−１、０．３６ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．４６ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を無水塩化メチレン（５．０ｍL）−無水アセトニトリル（５．０ｍL）に溶解し、室温で１．５時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（０．１０Ｌ）と水（０．１０L）を加え分配した。有機層を飽和食塩水（０．１０Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製することにより、標記参考化合物（９８mg）を褐色アモルファスとして得た。（収率２８％）
【表７】
【０１２９】
N−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチオフェン−３−イル）−４−［３−（モルホリン−４−イル）プロピルアミノメチル］ベンズアミド（参考化合物５−２）
氷冷下、N−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチオフェン−３−イル）−４−ヒドロキシメチルベンズアミド（参考化合物３−２、１．５１ｇ、４．３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．５ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（７０ｍＬ）溶液に塩化メタンスルホニル（０．３７ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を加え、１．５時間撹拌した。アセトニトリル（５０ｍＬ）、N−（３−アミノプロピル）モルホリン（３．１ｍL、２１ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液に水（０．２０L）及び酢酸エチル（０．２０L）を加え分配した。有機層を飽和食塩水（０．２０Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製することにより標記参考化合物（０．８１ｇ）を黄色油状物として得た。（収率３９％）
【表８】
【０１３０】
以下、参考化合物３−２、４−１及び市販化合物から選択される化合物を使用し、参考化合物５−１もしくは５−２の製造方法に準じて、参考化合物５−３〜５−１２を得た。
【表９−１】
【表９−２】
【表９−３】
【表９−４】
【０１３１】
参考例６
N−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチオフェン−３−イル）−５−［３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド（参考化合物６−１）
N−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチオフェン−３−イル）−５−［３−（モルホリン−４−イル）プロピルアミノメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド（参考化合物５−１２、４３ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２．０ｍＬ）溶液に３，４−ジフルオロフェニルイソシアネート（１５μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製することにより、標記参考化合物（５３ｍｇ）を無色固体として得た。（収率９２％）
【表１０】
【０１３２】
N−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチオフェン−３−イル）−５−［１−（２−ジメチルアミノエチル）−３−（チアゾール−２−イル）ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド（参考化合物６−２）
氷冷下、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（０．１０ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）と２−アミノチアゾール（６３ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）をTHF（２．０ｍL）に溶解し、３０分撹拌した。N−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチオフェン−３−イル）−５−（２−ジメチルアミノエチルアミノメチル）ピリジン−２−カルボン酸アミド（参考化合物５−１、７９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で一晩撹拌した。反応液に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ、２回）で抽出した。有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製することにより、標記参考化合物（９１ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。（収率８４％）
【表１１】
【０１３３】
以下、参考化合物５−１〜５−１２及び市販化合物から選択される化合物を使用し、参考化合物６−１もしくは６−２の製造方法に準じて、参考化合物６−３〜６−１２０を得た。
【表１２−１】
【表１２−２】
【表１２−３】
【表１２−４】
【表１２−５】
【表１２−６】
【表１２−７】
【表１２−８】
【表１２−９】
【表１２−１０】
【表１２−１１】
【表１２−１２】
【表１２−１３】
【表１２−１４】
【表１２−１５】
【表１２−１６】
【表１２−１７】
【表１２−１８】
【表１２−１９】
【表１２−２０】
【表１２−２１】
【表１２−２２】
【表１２−２３】
【表１２−２４】
【表１２−２５】
【表１２−２６】
【表１２−２７】
【表１２−２８】
【表１２−２９】
【表１２−３０】
【表１２−３１】
【表１２−３２】
【表１２−３３】
【表１２−３４】
【表１２−３５】
【表１２−３６】
【表１２−３７】
【表１２−３８】
【０１３４】
参考例７
４−ヒドロキシメチル安息香酸ベンジルエステル（参考化合物７−１）
４−ヒドロキシメチル安息香酸（１０ｇ、６６ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（１１ｇ、３４ｍｍｏｌ）の混合溶媒（ＤＭＦ０．１０Ｌ−メタノール３０ｍＬ−水３０ｍＬ）懸濁液に、臭化ベンジル（７．８ｍＬ、６６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に水（０．５０Ｌ）と酢酸エチル（０．５０Ｌ）を加えて分配した。有機層を飽和重曹水（０．３０Ｌ）及び水（０．３０Ｌ）で２回ずつ洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた固体をヘキサンでろ取し、３５℃で減圧下乾燥することにより、標記参考化合物（１３ｇ）を白色固体として得た。（収率８１％）
【表１３】
【０１３５】
参考例８
４−メタンスルホニルオキシメチル安息香酸ベンジルエステル（参考化合物８−１）
氷冷下、４−ヒドロキシメチル安息香酸ベンジルエステル（参考化合物７−１、６．０ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（７．６ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（６０ｍＬ）溶液に塩化メタンスルホニル（２．１ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を加え、室温で５０分間撹拌した。反応液に飽和食塩水（０．３０Ｌ）を加え、クロロホルム（０．１５Ｌ）で４回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去することにより、標記参考化合物（５．８ｇ）を黄色油状物質として得た。（収率７３％）
【表１４】
【０１３６】
参考例９
４−（２−ジメチルアミノエチルアミノメチル）安息香酸ベンジルエステル（参考化合物９−１）
４−メタンスルホニルオキシメチル安息香酸ベンジルエステル（参考化合物８−１、２．３ｇ、７．２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３．０ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．９０ｍＬ、８．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に飽和重曹水（０．１５Ｌ）を加え、クロロホルム（０．１０Ｌ）で３回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去することにより、標記参考化合物を含む混合物（１．２ｇ）を黄色油状物質として得た。
【表１５】
【０１３７】
以下、参考化合物８−１及び市販化合物を使用し、参考化合物９−１の製造方法に準じて、参考化合物９−２を得た。
【表１６】
【０１３８】
参考例１０
４−［１−（２−ジメチルアミノエチル）−３−（インダン−５−イル）ウレイドメチル］安息香酸ベンジルエステル（参考化合物１０−１）
４−（２−ジメチルアミノエチルアミノメチル）安息香酸ベンジルエステルを含む混合物（参考化合物９−１、１．２ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液にインダン−５−イルイソシアネート（０．６２ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製することにより、標記参考化合物（０．９８ｇ）を無色油状物質として得た。（２工程、収率２９％）
【表１７】
【０１３９】
以下、参考化合物９−２及び市販化合物を使用し、参考化合物１０−１の製造方法に準じて、参考化合物１０−２を得た。
【表１８】
【０１４０】
参考例１１
４−［１−（２−ジメチルアミノエチル）−３−（インダン−５−イル）ウレイドメチル］安息香酸（参考化合物１１−１）
４−［１−（２−ジメチルアミノエチル）−３−（インダン−５−イル）ウレイドメチル］安息香酸ベンジルエステル（参考化合物１２−１、０．９７ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（０．１０ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で２９時間撹拌した。不溶物をろ去後、減圧下溶媒を留去した。得られた固体を酢酸エチルでろ取することにより、標記参考化合物（０．７８ｇ）を白色固体として定量的に得た。
【表１９】
【０１４１】
以下、参考化合物１０−２及び市販化合物を使用し、参考化合物１１−１の製造方法に準じて、参考化合物１１−２を得た。
【表２０】
【０１４２】
実施例１
N−（４−アミノチオフェン−３−イル）−５−［３−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−（２−ジメチルアミノエチル）ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド（化合物１−１）
N−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチオフェン−３−イル）−５−［３−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−（２−ジメチルアミノエチル）ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド（参考化合物６−４、６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２．０ｍＬ）−メタノール（３．０ｍL）溶液に４．０Ｍ 塩化水素−酢酸エチル溶液（５．０ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液にクロロホルム（０．１０L）と飽和重曹水（０．１５Ｌ）を加えて分配した。有機層を飽和食塩水（０．１０Ｌ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製することにより、標記化合物（３８ｍｇ）を橙色アモルファスとして得た。（収率７７％）
【表２１】
【０１４３】
以下、参考化合物６−１〜６−３及び６−５〜６−１２０から選択される化合物を使用し、化合物１−１の製造方法に準じて、化合物１−２〜１−１２０を得た。
【表２２−１】
【表２２−２】
【表２２−３】
【表２２−４】
【表２２−５】
【表２２−６】
【表２２−７】
【表２２−８】
【表２２−９】
【表２２−１０】
【表２２−１１】
【表２２−１２】
【表２２−１３】
【表２２−１４】
【表２２−１５】
【表２２−１６】
【表２２−１７】
【表２２−１８】
【表２２−１９】
【表２２−２０】
【表２２−２１】
【表２２−２２】
【表２２−２３】
【表２２−２４】
【表２２−２５】
【表２２−２６】
【表２２−２７】
【表２２−２８】
【表２２−２９】
【表２２−３０】
【表２２−３１】
【表２２−３２】
【表２２−３３】
【表２２−３４】
【表２２−３５】
【０１４４】
実施例２
N−（４−アミノチオフェン−３−イル）−４−［１−（２−ジメチルアミノエチル）−３−（インダン−５−イル）ウレイドメチル］ベンズアミド（化合物２−１）
４−［１−（２−ジメチルアミノエチル）−３−（インダン−５−イル）ウレイドメチル］安息香酸（参考化合物１１−１、７７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、３，４−ジアミノチオフェン ２塩酸塩（４５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７７μL、０．４４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液を室温で一晩撹拌した。反応液に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を水（３０ｍL）及び飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲル（アミン修飾）カラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製することにより、標記参考化合物（５５ｍｇ）を茶色アモルファスとして得た（収率５８％）。
【表２３】
【０１４５】
以下、参考化合物１−２及び市販化合物を使用し、化合物２−１の製造方法に準じて、化合物２−２を得た。
【表２４】
【０１４６】
［製剤例］
本発明化合物の代表的な製剤例を以下に示す。
【０１４７】
1)錠剤(150mg中)
本発明化合物 1mg
乳糖 100mg
トウモロコシデンプン 40mg
カルボキシメチルセルロースカルシウム 4.5mg
ヒドロキシプロピルセルロース 4mg
ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
上記処方の錠剤にコーティング剤(例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコーン樹脂等の通常のコーティング剤)3mgを用いてコーティングを施し、目的とする錠剤を得ることができる。また、本発明化合物並びに添加物の種類及び／又は量を適宜変更することで、所望の錠剤を得ることもできる。
【０１４８】
2)カプセル剤(150mg中)
本発明化合物 5mg
乳糖 135mg
カルボキシメチルセルロースカルシウム 4.5mg
ヒドロキシプロピルセルロース 4mg
ステアリン酸マグネシウム 1.5mg
本発明化合物並びに添加剤の種類及び／又は量を適宜変更することで、所望のカプセル剤を得ることができる。
【０１４９】
3)点眼剤(100ml中)
本発明化合物 100mg
塩化ナトリウム 900mg
ポリソルベート80 500mg
水酸化ナトリウム 適量
塩酸 適量
滅菌精製水 適量
本発明化合物及び添加物の種類及び／又は量を適宜変更することで、所望の点眼剤を得ることができる。
【０１５０】
［薬理試験］
１．ＨＤＡＣ阻害活性評価試験
本化合物のＨＤＡＣ阻害活性の評価は、ＨＤＡＣ Ｆｌｕｏｒｉｍｅｔｒｉｃ Ａｓｓａｙ／Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｋｉｔ（ＢＩＯＭＯＬ社製）を用い、キットのプロトコールに準じて実施した。キットには、Ｂｕｆｆｅｒ、ＨｅＬａ細胞核抽出液（ＨＤＡＣが含まれている）、Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ、Ｄｅｖｅｌｏｐｅｒ及びＴｒｉｃｈｏｓｔａｔｉｎ Ａ（ＨＤＡＣ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）が含まれている。
【０１５１】
（被験化合物溶液の調製）
被験化合物をジメチルスルホキシド（以下、「ＤＭＳＯ」とする）に溶解して２ｍｇ／ｍＬ溶液を調製し、これを５％ＤＭＳＯ含有Ｂｕｆｆｅｒで希釈して１５０μＭの被験化合物溶液を調製した。
【０１５２】
（試験方法及び測定方法）
１）３８４穴プレートに被験化合物溶液を１穴あたり２μＬずつ添加した。
【０１５３】
２）Ｂｕｆｆｅｒにて３０倍希釈したＨｅＬａ細胞核抽出液を１穴あたり３μＬずつ添加し、３７℃で２時間インキュベーションした。
【０１５４】
３）Ｂｕｆｆｅｒにて５００倍希釈したＳｕｂｓｔｒａｔｅを１穴あたり５μＬずつ添加し、３７℃で１０分間インキュベーションした（被験化合物濃度：３０μＭ）。
【０１５５】
４）Ｂｕｆｆｅｒにて２０倍希釈したＤｅｖｅｌｏｐｅｒ（２μＭ Ｔｒｉｃｈｏｓｔａｔｉｎ Ａ含有）を１穴あたり１０μＬずつ添加し、室温で１５分間インキュベーションした。
【０１５６】
５）マルチラベルカウンター ＡＲＶＯ（Ｗａｌｌａｃ社製）を用いて、各穴の蛍光強度（励起波長：３６０ｎｍ、蛍光波長：４６０ｎｍ）を測定した。
【０１５７】
６）被験化合物溶液に代えて５％ＤＭＳＯ含有Ｂｕｆｆｅｒを用いて、他は前記１〜５）と同じ操作を行い、その結果をコントロールとした。
【０１５８】
７）被験化合物溶液に代えて５％ＤＭＳＯ含有Ｂｕｆｆｅｒを、また、ＨｅＬａ細胞核抽出液に代えてＢｕｆｆｅｒを用いて、他は前記１〜５）と同じ操作を行い、その結果をブランクとした。
【０１５９】
（酵素阻害率の計算式）
酵素阻害率（％）は以下の式により算出した。
【０１６０】
酵素阻害率（％）＝１００×｛１−（被験化合物溶液の蛍光強度−ブランクの蛍光強度）／（コントロールの蛍光強度−ブランクの蛍光強度）｝
（試験結果）
被験化合物として、化合物１−１、化合物１−７、化合物１−８、化合物１−１８、化合物１−２４、化合物１−３４、化合物１−４３、化合物１−５６、化合物１−５９、化合物１−７１、化合物１−７７、化合物１−８２、化合物１−８８、化合物１−１０３、化合物１−１０４及び化合物２−２を使用した場合の酵素阻害率を表Iに示す。
【表Ｉ】
【０１６１】
２．線維柱帯細胞に対する形態変化作用の評価試験
細胞の形態変化を評価する方法の一つとして、Ｃｅｌｌ Ｓｈａｐｅ Ｉｎｄｅｘ（以下、「ＣＳＩ」とする）を指標とした評価系が、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ， １０３， １１４１−１１５０ （１９９９）に報告されている。そこで、前記文献記載の方法に準じ、本化合物の線維柱帯細胞に対する形態変化作用を評価した。
【０１６２】
（使用細胞）
Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ ＆ Ｖｉｓｕａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ， ４３， １５１−１６１ （２００２）に報告されている、ヒト線維柱帯細胞株（以下、「ＴＭ−１細胞」とする）を使用した。
【０１６３】
（試薬の調製）
培養液１：Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ Ｍｅｄｉｕｍ（以下、「Ｄ−ＭＥＭ」とする）にウシ胎児血清（１０％）、Ｌ−グルタミン（２ｍＭ）、アンフォテリシンＢ（２．５μｇ／ｍＬ）及びゲンタマイシン（２５μｇ／ｍＬ）を添加し、培養液１とした。
【０１６４】
培養液２：Ｄ−ＭＥＭにウシ胎児血清（３％）、Ｌ−グルタミン（２ｍＭ）、アンフォテリシンＢ（２．５μｇ／ｍＬ）及びゲンタマイシン（２５μｇ／ｍＬ）を添加し、培養液２とした。
【０１６５】
細胞染色液：Ｃａｌｃｅｉｎ−ＡＭ溶液（細胞質染色試薬、ＤＯＪＩＮＤＯ社製）及びＨｏｅｃｈｓｔ ３３３４２溶液（核染色試薬、ＤＯＪＩＮＤＯ社製）を、Ｌ−グルタミン（２ｍＭ）、アンフォテリシンＢ（２．５μｇ／ｍＬ）及びゲンタマイシン（２５μｇ／ｍＬ）を添加したＤ−ＭＥＭで希釈し、Ｃａｌｃｅｉｎ−ＡＭ（１６μＭ）、Ｈｏｅｃｈｓｔ ３３３４２（４０μＭ）の混合液を調製した。
【０１６６】
（細胞の調製）
３７℃、８％炭酸ガス雰囲気下で継代培養したＴＭ−１細胞を、後述の薬物処理２４時間前にトリプシン−ＥＤＴＡ溶液（０．０５％トリプシン、０．５３ｍＭエチレンジアミン四酢酸四ナトリウム）で処理して９６穴培養プレートに播種した。細胞の継代培養には培養液１を用いた。プレート播種後の細胞培養には培養液２を用いた。
【０１６７】
（被験化合物溶液の調製）
被験化合物をＤＭＳＯに溶解して５ｍＭ溶液を調製し、これを培養液２で希釈して２００μＭの被験化合物溶液を調製した。
【０１６８】
（陽性対照化合物溶液の調製）
Ｒｈｏキナーゼ阻害剤であるＹ−２７６３２が線維柱帯細胞の形態変化を誘導することがＩｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ ＆ Ｖｉｓｕａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，４２，１３７−１４４（２００１）に報告されている。そこでＹ−２７６３２（国際公開第９０／０５７２３号パンフレットに記載の方法に従い製造）を陽性対照として設定し、被験化合物と同様にＹ−２７６３２をジメチルスルホキシドに溶解して５ｍＭ溶液を調製し、これを培養液２で希釈して２００μＭの溶液の陽性対照化合物溶液を調製した。
【０１６９】
（試験方法及び測定方法）
１）９６穴培養プレートに１．６×１０４ｃｅｌｌｓ／ｍＬに調製したＴＭ−１細胞を１穴あたり９５μＬ（１．５×１０４ｃｅｌｌｓ）ずつ添加した。
【０１７０】
２）８％炭酸ガス雰囲気下、３７℃で２４時間培養を行った。
【０１７１】
３）被験化合物溶液または陽性対照化合物溶液を１穴あたり５μＬずつ添加した（被験化合物または陽性対照化合物の最終濃度：１０μＭ）。またコントロールとしては、ＤＭＳＯ（４％）を含有する培養液２を１穴あたり５μＬずつ添加した。
【０１７２】
４）８％炭酸ガス雰囲気下、３７℃で２４時間培養を行った。
【０１７３】
５）細胞染色液を１穴あたり１０μＬずつ添加した。
【０１７４】
６）８％炭酸ガス雰囲気下、３７℃で１時間インキュベーションし細胞を染色した。
【０１７５】
７）３７％ホルムアルデヒド溶液を１穴あたり１０μＬずつ添加した。
【０１７６】
８）室温で１時間インキュベーションし細胞を固定した。
【０１７７】
９）リン酸緩衝生理食塩液による洗浄を行った。
【０１７８】
１０）Ａｒｒａｙ Ｓｃａｎ Ｖｔｉ ＨＣＳ ｒｅａｄｅｒ（Ｃｅｌｌｏｍｉｃｓ社製）を用いて、２０倍の対物レンズで、１被験化合物添加群あたり８０視野（１０視野×８穴）につき染色細胞の画像を取り込んだ。
【０１７９】
１１）各細胞につきＣＳＩを算出し、各被験化合物添加群ごとの平均値を求めた。
【０１８０】
（ＣＳＩの計算式）
ＣＳＩは以下の式により算出した。
【０１８１】
ＣＳＩ＝４π×細胞の面積／（細胞周囲の長さ）２
（試験結果）
被験化合物として、化合物１−１、化合物１−７、化合物１−８、化合物１−１８、化合物１−２４、化合物１−３４、化合物１−４３、化合物１−５６、化合物１−５９、化合物１−７１、化合物１−７７、化合物１−８２、化合物１−８８、化合物１−１０３、化合物１−１０４、化合物２−２及びＹ−２７６３２を使用した場合のＣＳＩを表IIに示す。
【表ＩＩ】
【０１８２】
３．眼圧下降作用の評価試験
本化合物の眼圧下降作用を評価するため、雄性日本白色ウサギを用いた本化合物の前房内投与による眼圧下降作用の評価試験を実施した。
【０１８３】
（被験化合物投与液の調製）
被験化合物を０．５％のＤＭＳＯ含有生理食塩液に溶解させ、１ｍＭの被験化合物投与液を調製した。
【０１８４】
（試験方法及び測定方法）
雄性日本白色ウサギの両眼に０．４％塩酸オキシブプロカイン点眼液を一滴ずつ点眼し局所麻酔した後、圧平式眼圧計を用いて眼圧を測定した。次いで、３０Ｇ針の注射器を用い、片眼に被験化合物投与液（２０μＬ）を前房内投与した。コントロールとしては、被験化合物の溶媒（０．５％ＤＭＳＯ含有生理食塩液）を２０μＬ前房内投与した。被験化合物又は溶媒を投与してから一定時間の後に、投与眼に０．４％塩酸オキシブプロカイン点眼液を一滴ずつ点眼し局所麻酔した後、圧平式眼圧計を用いて眼圧を測定した。
【０１８５】
（眼圧下降率の計算式）
各被験化合物の眼圧下降作用は眼圧下降率を算出することにより評価した。眼圧下降率（％）は以下の式により算出した。
【０１８６】
眼圧下降率（％）＝１００×（コントロール群の眼圧の平均値−各被験化合物投与群の眼圧の平均値）／コントロール群の眼圧の平均値
（試験結果及び考察）
被験化合物として、化合物１−４３及び化合物１−８２を使用した場合の眼圧下降率を表IIIに示す。尚、以下の眼圧下降率は、各被験化合物を投与してから９時間後のものである（一群あたり６例）。
【表ＩＩＩ】
【０１８７】
表Iで示したとおり、本発明化合物は優れたＨＤＡＣ阻害活性を有しており、ＨＤＡＣ阻害剤が有効とされる疾患、例えば、癌、自己免疫疾患、炎症性疾患、神経変性疾患、感染症、造血障害、繊維症、循環器疾患、血管新生が関わる疾患の予防及び／又は治療剤として期待される。又、表IIで示したとおり、ＨＤＡＣ阻害作用を有する化合物は線維柱帯細胞に対して、陽性対照としたＹ−２７６３２よりも優れた細胞形態変化作用を有した（尚、表IIにおいては、ＣＳＩが小さい程、細胞形態変化が大きいことを示す）。さらに表IIIで示したとおり、かかる化合物は実際の動物モデル試験においても優れた眼圧下降作用を有していることから、かかる化合物は、房水循環及び／又は眼圧が関与するとされる疾患の予防及び／又は治療剤、特に緑内障、高眼圧症等の予防及び／又は治療剤として有用であることが期待される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式(１)で表される化合物又はその塩。
【化１】
[Ｒ1及びＲ2は同一又は異なって、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級アルケニル基、置換基を有してもよい低級アルキニル基又は下記一般式(２)で表される基を示し;
【化２】
Ｒ3はヒドロキシ基、置換基を有してもよい低級アルコキシ基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルオキシ基、置換基を有してもよいアリールオキシ基、カルボキシ基、置換基を有してもよい低級アルコキシカルボニル基、−ＮＲaＲb又は下記一般式(３)で表される基を示し;
【化３】
Ｒ4及びＲ5が同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基又は低級アルコキシ基を示し；
Ｒ6はハロゲン原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよい複素環基、ヒドロキシ基、置換基を有してもよい低級アルコキシ基、メルカプト基、置換基を有してもよい低級アルキルチオ基、置換基を有してもよい低級アルキルカルボニル基、アミノ基、ニトロ基又はシアノ基を示し；
Ｒ7は置換基を有してもよい低級アルキル基、ヒドロキシ基又は置換基を有してもよい低級アルコキシ基を示し；
Ｒa及びＲbは同一又は異なって、水素原子又は置換基を有してもよい低級アルキル基を示し；
環Ａは環式炭化水素又は複素環を示し；
環Ｂは窒素原子及び酸素原子からなる群より選択される１又は複数個のヘテロ原子を環内に有する複素環を示し；
Ｘは置換基を有してもよい低級アルキレン基を示し；
Ｙ及びＺは同一又は異なって、単結合又は置換基を有してもよい低級アルキレン基を示し；
Ｗ1−Ｗ2がＮ−ＣＨ、ＣＨ−Ｎ又はＣＨ−ＣＨを示し；
ｌ、ｍ、ｎ及びｏは同一又は異なって、０、１、２又は３を示す。]
【請求項２】
一般式(１)において、
Ｒ1及びＲ2が同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基を置換基として有する低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基を置換基として有する低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基又は下記一般式(２)で表される基を示し;
【化４】
Ｒ3がヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、−ＮＲaＲb又は下記一般式(３)で表される基を示し;
【化５】
Ｒ6がハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基を置換基として有する低級アルキル基、低級アルコキシ基を置換基として有する低級アルキル基、アリール基、複素環基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、メルカプト基、低級アルキルチオ基、低級アルキルカルボニル基、アミノ基、ニトロ基又はシアノ基を示し；
Ｒ7が低級アルキル基又は低級アルコキシ基を示し；
Ｒa及びＲbが同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を示し；
環Ａが環式炭化水素又は複素環を示し；
環Ｂが窒素原子及び酸素原子からなる群より選択される１又は複数個のヘテロ原子を環内に有する複素環を示し；
Ｘが低級アルキレン基を示し；
Ｙ及びＺが同一又は異なって、単結合又は低級アルキレン基を示し；
Ｗ1−Ｗ2がＣＨ−Ｎ又はＣＨ−ＣＨを示し；
ｌ及びｍが０を示し、
ｎ及びｏが同一又は異なって、０、１、２又は３を示す請求項１記載の化合物又はその塩。
【請求項３】
一般式(１)において、
Ｒ1が水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基を置換基として有する低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基を置換基として有する低級アルキル基又は下記一般式(２)で表される基を示し;
【化６】
Ｒ2が水素原子を示し；
Ｒ3が−ＮＲaＲb又は下記一般式(３)で表される基を示し;
【化７】
Ｒ6がハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基を置換基として有する低級アルキル基、アリール基、低級アルコキシ基又は低級アルキルカルボニル基を示し；
Ｒ７が低級アルキル基を示し；
Ｒa及びＲbが低級アルキル基を示し；
環Ａが環式炭化水素又は複素環を示し；
環Ｂが窒素原子及び酸素原子からなる群より選択される１又は複数個のヘテロ原子を環内に有する複素環を示し；
Ｘ及びＹが低級アルキレン基を示し；
Ｚが単結合又は低級アルキレン基を示し；
Ｗ1−Ｗ2がＣＨ−Ｎ又はＣＨ−ＣＨを示し；
ｌ及びｍが０を示し；
ｎが０、１又は２を示し；
ｏが０又は１を示す請求項１又は２記載の化合物又はその塩。
【請求項４】
一般式(１)において、環Ａがシクロペンタン、シクロヘキサン、ベンゼン、インダン、チオフェン、フラン、ベンゾ[１，３]ジオキソール、２，３−ジヒドロ−1−ベンゾフラン、チアゾール、２，３−ジヒドロベンゾ[１，４]ジオキシン又はピリジンを示す請求項１〜２記載の化合物又はその塩。
【請求項５】
一般式(１)において、環Ａがシクロペンタン、シクロヘキサン、ベンゼン、インダン、チオフェン、フラン、ベンゾ[１，３]ジオキソール、２，３−ジヒドロ−1−ベンゾフラン、チアゾール、２，３−ジヒドロベンゾ[１，４]ジオキシン又はピリジンを示す請求項３記載の化合物又はその塩。
【請求項６】
一般式(１)において、環Ｂがピロリジン、ピペラジン又はモルホリンを示す請求項１〜２記載の化合物又はその塩。
【請求項７】
一般式(１)において、環Ｂがピロリジン、ピペラジン又はモルホリンを示す請求項３記載の化合物又はその塩。
【請求項８】
・N−（４−アミノチオフェン−３−イル）−５−［３−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−（２−ジメチルアミノエチル）ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド、
・N−（４−アミノチオフェン−３−イル）−４−［３−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］ウレイドメチル］ベンズアミド、
・N−（４−アミノチオフェン−３−イル）−５−［１−（２−ジメチルアミノエチル）−３−（チオフェン−３−イル）ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド、
・N−（４−アミノチオフェン−３−イル）−５−［１−（２−ジメチルアミノエチル）−３−フェネチルウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド、
・N−（４−アミノチオフェン−３−イル）−５−［１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−（チオフェン−３−イル）ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド、
・N−（４−アミノチオフェン−３−イル）−５−［３−シクロペンチル−１−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド、
・N−（４−アミノチオフェン−３−イル）−５−［１−（２−ジメチルアミノエチル）−３−イソプロピルウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド、
・N−（４−アミノチオフェン−３−イル）−５−［３−イソプロピル−１−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド、
・N−（４−アミノチオフェン−３−イル）−５−［１−［４−（モルホリン−４−イル）ブチル］−３−フェネチルウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド、
・N−（４−アミノチオフェン−３−イル）−５−［３−シクロペンチル−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド、
・N−（４−アミノチオフェン−３−イル）−５−［２−［３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）］エチル−１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド、
・N−（４−アミノチオフェン−３−イル）−５−［１−［４−（モルホリン−４−イル）ブチル］−３−プロピルウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド、
・N−（４−アミノチオフェン−３−イル）−５−［３−エトキシカルボニルメチル−１−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド、
・N−（４−アミノチオフェン−３−イル）−５−［１−（２−ジメチルアミノエチル）−３−（チアゾール−２−イル）ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド、及び
・N−（４−アミノチオフェン−３−イル）−５−［１−（２−ジメチルアミノエチル）ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド
から選択される化合物又はその塩。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１記載の化合物又はその塩からなる群より選択される少なくとも１つを含有する医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれか１記載の化合物又はその塩からなる群より選択される少なくとも１つを有効成分として含有するヒストン脱アセチル化酵素阻害剤。
【請求項１１】
請求項１〜８のいずれか１記載の化合物又はその塩からなる群より選択される少なくとも１つを有効成分として含有する、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤が有効とされる疾患の予防及び／又は治療剤。
【請求項１２】
請求項１〜８のいずれか１記載の化合物又はその塩からなる群より選択される少なくとも１つを有効成分として含有する眼圧下降剤。
【請求項１３】
請求項１〜８のいずれか１記載の化合物又はその塩からなる群より選択される少なくとも１つを有効成分として含有する房水循環及び／又は眼圧が関与するとされる疾患の予防及び／又は治療剤。
【請求項１】
下記一般式(１)で表される化合物又はその塩。
【化１】
[Ｒ1及びＲ2は同一又は異なって、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級アルケニル基、置換基を有してもよい低級アルキニル基又は下記一般式(２)で表される基を示し;
【化２】
Ｒ3はヒドロキシ基、置換基を有してもよい低級アルコキシ基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルオキシ基、置換基を有してもよいアリールオキシ基、カルボキシ基、置換基を有してもよい低級アルコキシカルボニル基、−ＮＲaＲb又は下記一般式(３)で表される基を示し;
【化３】
Ｒ4及びＲ5が同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基又は低級アルコキシ基を示し；
Ｒ6はハロゲン原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよい複素環基、ヒドロキシ基、置換基を有してもよい低級アルコキシ基、メルカプト基、置換基を有してもよい低級アルキルチオ基、置換基を有してもよい低級アルキルカルボニル基、アミノ基、ニトロ基又はシアノ基を示し；
Ｒ7は置換基を有してもよい低級アルキル基、ヒドロキシ基又は置換基を有してもよい低級アルコキシ基を示し；
Ｒa及びＲbは同一又は異なって、水素原子又は置換基を有してもよい低級アルキル基を示し；
環Ａは環式炭化水素又は複素環を示し；
環Ｂは窒素原子及び酸素原子からなる群より選択される１又は複数個のヘテロ原子を環内に有する複素環を示し；
Ｘは置換基を有してもよい低級アルキレン基を示し；
Ｙ及びＺは同一又は異なって、単結合又は置換基を有してもよい低級アルキレン基を示し；
Ｗ1−Ｗ2がＮ−ＣＨ、ＣＨ−Ｎ又はＣＨ−ＣＨを示し；
ｌ、ｍ、ｎ及びｏは同一又は異なって、０、１、２又は３を示す。]
【請求項２】
一般式(１)において、
Ｒ1及びＲ2が同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基を置換基として有する低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基を置換基として有する低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基又は下記一般式(２)で表される基を示し;
【化４】
Ｒ3がヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、−ＮＲaＲb又は下記一般式(３)で表される基を示し;
【化５】
Ｒ6がハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基を置換基として有する低級アルキル基、低級アルコキシ基を置換基として有する低級アルキル基、アリール基、複素環基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、メルカプト基、低級アルキルチオ基、低級アルキルカルボニル基、アミノ基、ニトロ基又はシアノ基を示し；
Ｒ7が低級アルキル基又は低級アルコキシ基を示し；
Ｒa及びＲbが同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を示し；
環Ａが環式炭化水素又は複素環を示し；
環Ｂが窒素原子及び酸素原子からなる群より選択される１又は複数個のヘテロ原子を環内に有する複素環を示し；
Ｘが低級アルキレン基を示し；
Ｙ及びＺが同一又は異なって、単結合又は低級アルキレン基を示し；
Ｗ1−Ｗ2がＣＨ−Ｎ又はＣＨ−ＣＨを示し；
ｌ及びｍが０を示し、
ｎ及びｏが同一又は異なって、０、１、２又は３を示す請求項１記載の化合物又はその塩。
【請求項３】
一般式(１)において、
Ｒ1が水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基を置換基として有する低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基を置換基として有する低級アルキル基又は下記一般式(２)で表される基を示し;
【化６】
Ｒ2が水素原子を示し；
Ｒ3が−ＮＲaＲb又は下記一般式(３)で表される基を示し;
【化７】
Ｒ6がハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基を置換基として有する低級アルキル基、アリール基、低級アルコキシ基又は低級アルキルカルボニル基を示し；
Ｒ７が低級アルキル基を示し；
Ｒa及びＲbが低級アルキル基を示し；
環Ａが環式炭化水素又は複素環を示し；
環Ｂが窒素原子及び酸素原子からなる群より選択される１又は複数個のヘテロ原子を環内に有する複素環を示し；
Ｘ及びＹが低級アルキレン基を示し；
Ｚが単結合又は低級アルキレン基を示し；
Ｗ1−Ｗ2がＣＨ−Ｎ又はＣＨ−ＣＨを示し；
ｌ及びｍが０を示し；
ｎが０、１又は２を示し；
ｏが０又は１を示す請求項１又は２記載の化合物又はその塩。
【請求項４】
一般式(１)において、環Ａがシクロペンタン、シクロヘキサン、ベンゼン、インダン、チオフェン、フラン、ベンゾ[１，３]ジオキソール、２，３−ジヒドロ−1−ベンゾフラン、チアゾール、２，３−ジヒドロベンゾ[１，４]ジオキシン又はピリジンを示す請求項１〜２記載の化合物又はその塩。
【請求項５】
一般式(１)において、環Ａがシクロペンタン、シクロヘキサン、ベンゼン、インダン、チオフェン、フラン、ベンゾ[１，３]ジオキソール、２，３−ジヒドロ−1−ベンゾフラン、チアゾール、２，３−ジヒドロベンゾ[１，４]ジオキシン又はピリジンを示す請求項３記載の化合物又はその塩。
【請求項６】
一般式(１)において、環Ｂがピロリジン、ピペラジン又はモルホリンを示す請求項１〜２記載の化合物又はその塩。
【請求項７】
一般式(１)において、環Ｂがピロリジン、ピペラジン又はモルホリンを示す請求項３記載の化合物又はその塩。
【請求項８】
・N−（４−アミノチオフェン−３−イル）−５−［３−（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−１−（２−ジメチルアミノエチル）ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド、
・N−（４−アミノチオフェン−３−イル）−４−［３−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］ウレイドメチル］ベンズアミド、
・N−（４−アミノチオフェン−３−イル）−５−［１−（２−ジメチルアミノエチル）−３−（チオフェン−３−イル）ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド、
・N−（４−アミノチオフェン−３−イル）−５−［１−（２−ジメチルアミノエチル）−３−フェネチルウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド、
・N−（４−アミノチオフェン−３−イル）−５−［１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−（チオフェン−３−イル）ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド、
・N−（４−アミノチオフェン−３−イル）−５−［３−シクロペンチル−１−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド、
・N−（４−アミノチオフェン−３−イル）−５−［１−（２−ジメチルアミノエチル）−３−イソプロピルウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド、
・N−（４−アミノチオフェン−３−イル）−５−［３−イソプロピル−１−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド、
・N−（４−アミノチオフェン−３−イル）−５−［１−［４−（モルホリン−４−イル）ブチル］−３−フェネチルウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド、
・N−（４−アミノチオフェン−３−イル）−５−［３−シクロペンチル−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド、
・N−（４−アミノチオフェン−３−イル）−５−［２−［３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）］エチル−１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド、
・N−（４−アミノチオフェン−３−イル）−５−［１−［４−（モルホリン−４−イル）ブチル］−３−プロピルウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド、
・N−（４−アミノチオフェン−３−イル）−５−［３−エトキシカルボニルメチル−１−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド、
・N−（４−アミノチオフェン−３−イル）−５−［１−（２−ジメチルアミノエチル）−３−（チアゾール−２−イル）ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド、及び
・N−（４−アミノチオフェン−３−イル）−５−［１−（２−ジメチルアミノエチル）ウレイドメチル］ピリジン−２−カルボン酸アミド
から選択される化合物又はその塩。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１記載の化合物又はその塩からなる群より選択される少なくとも１つを含有する医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれか１記載の化合物又はその塩からなる群より選択される少なくとも１つを有効成分として含有するヒストン脱アセチル化酵素阻害剤。
【請求項１１】
請求項１〜８のいずれか１記載の化合物又はその塩からなる群より選択される少なくとも１つを有効成分として含有する、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤が有効とされる疾患の予防及び／又は治療剤。
【請求項１２】
請求項１〜８のいずれか１記載の化合物又はその塩からなる群より選択される少なくとも１つを有効成分として含有する眼圧下降剤。
【請求項１３】
請求項１〜８のいずれか１記載の化合物又はその塩からなる群より選択される少なくとも１つを有効成分として含有する房水循環及び／又は眼圧が関与するとされる疾患の予防及び／又は治療剤。
【公開番号】特開２０１０−１２８９（Ｐ２０１０−１２８９Ａ）
【公開日】平成２２年１月７日（２０１０．１．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−１２４７９６（Ｐ２００９−１２４７９６）
【出願日】平成２１年５月２５日（２００９．５．２５）
【出願人】（０００１７７６３４）参天製薬株式会社 (177)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年１月７日（２０１０．１．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年５月２５日（２００９．５．２５）
【出願人】（０００１７７６３４）参天製薬株式会社 (177)
【Ｆターム（参考）】
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