オピオイド受容体拮抗物質
肥満症及び関連疾患の治療、予防又は改善に有用な式（Ｉ）：
（Ｉ）
（式中、可変要素Ｘ１〜Ｘ６、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ３’を含むＲ１〜Ｒ７、Ｅ、ｐ、ｊ、ｙ、ｚ、Ａ、Ｂ及びＣは、明細書中に記載した通りである）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エナンチオマー、ラセミ体、ジアステレオマー若しくは混合物。
（Ｉ）
（式中、可変要素Ｘ１〜Ｘ６、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ３’を含むＲ１〜Ｒ７、Ｅ、ｐ、ｊ、ｙ、ｚ、Ａ、Ｂ及びＣは、明細書中に記載した通りである）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エナンチオマー、ラセミ体、ジアステレオマー若しくは混合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品化学の分野に関する。具体的には、本発明は、オピオイド拮抗物質として有用な化合物、その治療方法、使用方法、及び医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
３つのタイプのオピオイド受容体、μ、κ、δオピオイド受容体が広く報告されている。最近の証拠は、μ、κ、及び／又はδ受容体の受容体二量体コンビネーション（ヘテロ二量体と称される）の間の相互作用もまた、オピオイド活性に寄与することを指摘している。オピオイド受容体とその通常制御又はその欠如は、動物における過敏性腸症候群、悪心、嘔吐、掻痒性皮膚疾患、鬱病、煙草・アルコール中毒、性的機能障害、脳卒中、及びトラウマなどの病状に関与している。したがって、オピオイド受容体に拮抗的に結合できる能力が、これらの病状の１つ以上を患うヒトなどの動物における改善、予防、及び／又は治療効果をもたらすことが示されたのは驚くことではない。
【０００３】
つい最近、オピオイド受容体のある拮抗物質が、代謝エネルギー消費を高め、肥満したラットの筋肉の質量は維持しながら体重を減らすことが見出されている。これらの発見は、効果的なオピオイド拮抗物質が、肥満を予防、治療、及び／又は改善する効果に有用であり得ることを示唆している。西洋社会における肥満人口の割合、及び肥満とそれに関連する疾病の影響と症状の治療に関わる間接費用を考慮すると、これらの発見の重要性は、誇張し過ぎて述べることはできない。
【０００４】
多くのオピオイド拮抗物質が公表されているが、患者に対して全体的な利益を与え、大きな副作用が殆ど又は全くない代替の及び／又は改良された又はより有効な拮抗物質に対して、追求が続いている。米国特許第４８９１３７９号は、糖尿病と肥満の治療に有用なフェニルピペリジンオピオイド拮抗物質を開示している。特に、米国特許第４８９１３７９号は、
【化１】
で示される化合物ＬＹ２５５５８２を開示している。
【０００５】
米国特許第６１４０３５２号は、
式１：
【化２】
（１）
式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、明細書で説明された通りである化合物を、糖尿病及び肥満症の治療に有用なベータアドレナリン作動性受容体として開示している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
オピオイド受容体拮抗物質として有用な、あるいは肥満及び／又は別なメカニズムによる糖尿病の治療に有用な、これら及びこの他の化合物が開示されているが、オピオイド受容体とりわけ肥満とその関連疾病に係わる疾病の、安全で有効な及び／又は代わり得る治療又は予防に対する満たされていない医療ニーズが依然として存在している。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、互変異性体、エナンチオマー、ラセミ体、ジアステレオマー、若しくはジアステレオマーの混合物を提供する。
【化３】
（Ｉ）
（式中、ｊは１又は２であり、
ｙは０、１、又は２であり、且つｚは０、１、又は２であり、
ｐは０、１、又は２であり、
ＥはＯ又はＮＨであり、且つ
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、又はＸ６の各々は、Ｃ、ＣＨ、又はＮであるが、但し環Ａ又は環Ｃの各々は、わずか２個の窒素原子を有し、環Ｂは、環Ａ及び環Ｃとの互変異性結合を除いて、０個又は１個の二重結合を有するものとし、
Ｒ１及びＲ２は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、フェニル、Ｃ１−Ｃ１０アルキルアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＳＯ２Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＳＯ２Ｃ１−Ｃ８アルキルＮＲ８Ｒ８、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８、ＳＯ２Ｃ１−Ｃ１０アルキルアリール、ＳＯ２Ｃ１−Ｃ８アルキル複素環、Ｃ４−Ｃ１０アルキルシクロアルカン、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ８、及び（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ８から独立して選ばれ、
ここでアルキル、アルケニル、及びアリール基の各々は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、フェニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアリール、及びＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルから独立して選ばれた１個〜５個の基で任意にて置換され、またＲ１及びＲ２は、任意にて互いに一緒になって４、５、６、又は７員環の窒素含有複素環を形成し、該窒素含有複素環は更に、オキソ、アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、フェニル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＣＯ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルからなる群より選ばれる置換基を有してもよく、
Ｒ３及びＲ３’の各々は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、フェニル、アリール、Ｃ１−Ｃ８アルキルシクロアルキル、及びＣ１−Ｃ８アルキルアリールから独立して選ばれ、
Ｒａ及びＲｂの各々は、水素及びＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選ばれるか、又はそれらの対応する炭素原子と一緒になってビニレン基−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し、
Ｒ４及びＲ５の各々は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、フェニル、アリール、Ｃ１−Ｃ８アルキルアリール、（ＣＨ２）ｍＮＳＯ２Ｃ１−Ｃ８アルキル、（ＣＨ２）ｍＮＳＯ２フェニル、（ＣＨ２）ｍＮＳＯ２アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ８アルキルから独立して選ばれ、ここでＲ４及びＲ５の各々は、その対応する環と炭素原子のみにて結合し、またｍは１又は２であり、ｎは１、２、又は３であり、
Ｒ６及びＲ７の各々は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＳＯ２Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＳＯ２Ｃ１−Ｃ８アルキルアリール、ＳＯ２Ｃ１−Ｃ８アルキル複素環、アリール、Ｃ１−Ｃ８アルキルアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルカン、Ｃ１−Ｃ６アルキルシクロアルカン、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ８、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ８、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８、及び（ＣＨ２）ｍＮＳＯ２Ｒ８から独立して選ばれ、ここでアルキル、アルケニル、及びアリール基の各々は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、フェニル、及びＣ１−Ｃ８アルキルアリールから独立して選ばれた１〜５個の基で任意にて置換され、またＲ６及びＲ７は独立して、互いに、かつそれらが結合する窒素原子と一緒になって４、５、６、又は７員環の窒素含有複素環を形成してもよく、該窒素含有複素環は、オキソ、アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、フェニル、及びＣ１−Ｃ８アルキルアリールからなる群より選ばれる置換基を任意にて有してもよく、
Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、フェニル、ベンジル、及びＣ５−Ｃ８アルキルアリールから独立して選ばれる。）
【０００８】
本発明はまた、肥満症及び関連疾患の症状を予防、治療及び／又は改善する方法も提供し、該方法は治療的有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エナンチオマー、ラセミ体、ジアステレオマー若しくはジアステレオマーの混合物を投与することを含む。
【０００９】
本発明はまた、担体、希釈剤及び／又は賦形剤と関連して式Ｉの化合物を含有する医薬製剤も提供する。
【００１０】
本発明はまた、治療的有効量の式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エナンチオマー、ラセミ体、ジアステレオマー若しくはジアステレオマーの混合物を投与することを含む、摂食障害（過食症、拒食症等）、糖尿病、糖尿病性合併症、糖尿病性網膜症、性的／生殖障害、鬱、不安、てんかん性発作、高血圧、脳溢血、うっ血性心不全、睡眠障害、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、脳卒中、高脂血症、高トリグリセリド血症、高血糖、高リポ蛋白血症、物質乱用、薬物過剰投与、強迫行動（例えば、犬の足舐め等）、及び例えば賭博、及びアルコール依存症のような常習行為を含む、肥満症及び関連疾患を治療及び／又は防御する方法にも関する。
【００１１】
本発明は、肥満症及び関連疾患に関連した症状を治療、予防及び／又は改善するための医薬品の製造に有用な、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１２】
別の一実施態様において、本発明は、食欲抑制剤として有用な式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エナンチオマー、ラセミ体、ジアステレオマー若しくは混合物に関する。
【００１３】
本発明は、除脂肪体重を維持するか、又は除脂肪体重の損失を最小限にする一方で減量を達成する方法に関し、該方法は、減量を必要とする患者に式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エナンチオマー、ラセミ体、ジアステレオマー若しくは混合物を投与することを含む。
【００１４】
本発明は、単独で、又は肥満症及び関連疾患並びにそれらの症状の治療、予防及び／又は改善用に認可された他の薬剤との組み合わせにて有用な、式Ｉの化合物を提供する。
【００１５】
発明の詳細な説明
本願で使用されているように、用語「患者」は、人及び人ではない動物、例えばペット動物（犬、猫及び同様物）、並びに家畜動物を含む。
【００１６】
肥満症及び関連疾患を治療、改善及び／又は予防するに好ましい患者は、人である。
【００１７】
用語「治療」及び「治療する」は、本願で使用されているように、それらが一般に受容されている意味を有し、例えば、本願に記載する病的状態若しくはその続発症の進行又は重症度を予防、制止、抑制、緩和、改善、遅延、停止、又は逆行させることを含む。
【００１８】
本願にて用語「改善」、「予防」、「防御」、「予防法」及び「予防する」は、交換可能に使用され、肥満症及び関連疾患、並びにそれらに関連した症状に罹患した患者の重症度を軽減するか、又は式Ｉの化合物の受容者の、本願に記載する任意の病的状態若しくはその続発症に苦しむ若しくはそれらを発症する傾向を低下させることを意味する。
【００１９】
本願で使用されているように、用語「有効量」は「有効用量」と同義であり、本願に記載する疾病状態、又はその有害な影響を予防、改善若しくは治療するための一回又は二回以上の投与において十分な式Ｉの化合物の量、又はオピオイド受容体に拮抗して本発明の目的を達成するに十分な式Ｉの化合物の量を意味する。
【００２０】
本願にて用語「医薬的に許容される」は、形容詞として使用され、受容する患者にとって実質的に無害であることを意味する。
【００２１】
本願に使用されているように、用語「活性成分」は、式Ｉの化合物、又は式Ｉの化合物の組合せ、又は式Ｉの化合物とオピオイド受容体の共拮抗薬との組合せ、又は式Ｉの化合物と他の有効な抗肥満、減量若しくは抗糖尿病薬との組合せを意味する。
【００２２】
医薬製剤に使用される用語「製剤」、又は「医薬組成物」は活性成分（前記にて定義）と、担体を構成している不活性成分（一種又は複数種）とを含有する製品、並びに任意の二種又は三種以上の成分の組合せ、複合、若しくは集合から、又は一種若しくは二種以上の成分の解離から、又は一種若しくは二種以上の成分の他の種類の反応若しくは相互作用から、直接若しくは間接的に生成される任意の製品を包含する。従って、本発明の医薬製剤は、本発明の化合物と薬剤担体とを混和して形成される任意の有効な組成物を包含する。本発明の医薬製剤はまた、式Ｉの化合物と、肥満症又は関連疾患の治療及び／又は予防に有用な、医薬的に許容されるオピオイド受容体の共拮抗薬とを包含する。
【００２３】
本願で使用されるように、用語「関連疾患」は、肥満の状態を原因とする、それにより悪化する、それにより誘発される、又はそれに付属する症状、疾患又は状態を意味する。このような疾患、状態及び／又は症状には、摂食障害（過食症、拒食症等）、糖尿病、糖尿病性合併症、糖尿病性網膜症、性的／生殖障害、鬱（特に肥満を意識及び肥満に関連した自尊心の損失が引き起こす）、不安、てんかん性発作、高血圧、脳溢血、うっ血性心不全、睡眠障害、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、脳卒中、高脂血症、高トリグリセリド血症、高血糖、高リポ蛋白血症が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００２４】
本願で使用されるように、肥満症及び／又は関連疾患の治療用に認可された、又は減量及び／又は食欲抑制に有用な「他の薬剤」は、ゼニカル（登録商標）、メリディア（登録商標）、リピトール（登録商標）、クレストール（登録商標）、プラバコール（登録商標）、ゼチア（登録商標）、カナビノイド受容体拮抗薬、及び他のオピオイド受容体拮抗薬を含むが、これらに限定されるものではない。
【００２５】
用語「適切な溶媒」は、反応物質を十分に溶解して、内部で所望の反応を達成する媒体を与える、進行中の反応に対して不活性な任意の溶媒、又は溶媒混合物を意味する。
【００２６】
用語「共溶媒」は、反応又は混合に先立って、反応の二種若しくは三種以上の成分又は混合物を別々に十分に溶解するのに使用される溶媒を意味し、混合物の二種以上の試薬又は成分に共通する溶媒である。
【００２７】
用語「窒素含有複素環」は、炭素原子に加えて１、２若しくは３個の窒素原子を含み環の大きさを完成させている、又は適当な数の炭素原子に加えて１個の窒素原子と、酸素、及び硫黄から選ばれた１個若しくは２個の原子との組合せを含み環の大きさを完成させている４、５、６、若しくは７員環の単環を意味する。本願で使用されているように、窒素含有複素環は０、１、２又は３個の二重結合を有してもよい。窒素含有複素環は、現存する環置換基に結合又は縮合することによって、二環又は三環系を形成し得る。とはいえ、二つの基、及びそれら基が結合している窒素原子を連結して窒素含有複素環を形成すると、直接的には単環が形成される。
【００２８】
用語「Ｃ１−Ｃ８アルキル」又は「Ｃ１−８アルキル」は、１〜８個の炭素原子を有するアルキル基の全基、構造異性体、及び／又は類似体を意味し、それら全部を含む。用語Ｃ１−Ｃ８アルキルが別の一つの基に先行するか又は接頭辞として使用されている場合、用語Ｃ１−Ｃ８アルキルは、アルキル構成要素の炭素原子数のみを限定している。例えばＣ１−Ｃ８アルキルアリールは、Ｃ１−Ｃ８アルキル基の置換基を有するアリール基を意味し、Ｃ１−Ｃ８アルキルアリール基の炭素原子数は、事実上、アリール基の炭素原子数に、Ｃ１−Ｃ８アルキル基の炭素原子数を足したものである。同様に、用語「Ｃ１−Ｃ８アルキルシクロアルキル」は、Ｃ１−Ｃ８アルキル置換基を有するシクロアルカン基を意味し、Ｃ１−Ｃ８アルキルシクロアルカンの完全なる基は、それ自体がアルキル基又はシクロアルキル基のいずれかにて基体に結合した置換基であり得る。この定義及び使用法は、例えば、Ｃ１−Ｃ７、Ｃ１−Ｃ６等の他のＣ１−Ｃ８類似体にも同等に適用される。
【００２９】
用語「シクロアルカン」又は「シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルカン、即ちシクロプロパン〜シクロオクタンを意味する。
【００３０】
用語「ハロ」は、本願で使用されるように、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を含むハロゲンを意味する。
【００３１】
本願で使用されるように、用語「アルケニル」は、１個又は２個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖又は分岐鎖の炭素原子を意味する。
【００３２】
本願で使用されるように用語「アルキニル」は、１個又は２個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖又は分岐鎖の炭素原子を意味する。
【００３３】
本願で使用されるように用語「アルコキシ」は、「Ｏ−アルキル」基を意味し、ここでアルキルは前記にて定義した通りである。
【００３４】
用語「アリール」は、本願で使用されるように、Ｈｕｃｋｅｌ ４ｎ＋２π電子配置を有する化合物又は基を意味し、フェニル、ベンジル、ナフチルを含むが、カルバゾール及び他の縮合三環構造は除外される。
【００３５】
当業者は、置換基が存在しない場合、別に示されない限り、原子価要求を満たすために水素原子が指定されることを理解するであろう。例えば、ｙが０の場合、Ｒ４は存在せず、環上の適用できる全位置は、環内の原子の原子価要求を満たすために水素原子を有する。
【００３６】
本願で使用されるように、用語「保護基」は、分子内の反応性位置を遮蔽して他の一つの基の反応性を高めるか、又は他の所望の一又は複数の位置における反応を可能にして、その後除去されるに有用な基を意味する。保護基は通常、−ＯＨ、−ＮＨ、及び−ＣＯＯＨを含むが、これらに限定されない基を保護又は遮蔽するのに使用される。適当な保護基は当業者に周知であり、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｇｒｅｅｎｅ、Ｔ．Ｗ．、Ｗｕｔｓ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｅｄｓ．、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９９に記載されている。
【００３７】
本願で使用されるように、用語「溶媒和物」は、本発明の化合物の一形態であり、本発明の化合物の結晶（一種又は複数種）が、化学量論的量又は非化学量論的量の式Ｉの化合物及び溶媒から形成されている。溶媒和する典型的な溶媒には、例えば水、メタノール、エタノール、アセトン及びジメチルホルムアミドがある。
【００３８】
本発明の化合物が酸性又は塩基性の官能基を有する場合、親化合物と比較して水溶性が高い、及び／又は生理学的により適した様々な塩が形成され得る。医薬的に許容される代表的な塩には、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム及び同様物のようなアルカリ及びアルカリ土類塩が含まれるが、これらに限定されるものではない。塩は都合よくは、溶液中の酸を塩基で処理するか、又は酸をイオン交換樹脂に晒すことによって、遊離酸から製造される。
【００３９】
医薬的に許容される塩の定義には、比較的毒性の低い、本発明の化合物の無機及び有機塩基の付加塩が含まれる。塩基付加塩は、例えば、アンモニウム、第四級アンモニウム、及びアミンカチオンのような、本発明の化合物と共に塩を形成するに十分な塩基性を有する窒素含有塩基から誘導される（例えばＳ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ等、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔ」 Ｊ．Ｐｈａｒ．Ｓｃｉ．，６６：１−１９（１９７７）参照）。更に、本発明の化合物の塩基性基（一つ又は複数）は、適切な有機又は無機酸と反応して、例えば酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ素酸塩、臭化水素酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、塩化物、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フッ化物、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレソルシン酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフト酸塩、ヨウ化水素酸塩、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、亜硫酸塩、硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、ポリガラクトン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、及び吉草酸塩のような塩を形成し得る。
【００４０】
式Ｉで表される本発明の化合物は、位置（ｐｏｓｉｔｉｏｎａｌ）異性体、立体異性体、若しくは位置（ｒｅｇｉｏ）異性体、又は限界構造若しくは互変異性体のいずれとしても存在することができ、それら全ては本発明の目的に含まれる。本発明の特定の化合物は、１つ以上のキラル中心を有することができ、したがって、光学活性形態で存在することができる。同様に、本化合物がアルケニル基又はアルケニレン基を有する場合、本化合物のシスとトランスの異性体形態の可能性がある。ラセミ混合物、及び鏡像異性体又はシス・トランス異性体の混合物などのＲ異性体、Ｓ異性体、及びこれらの混合物は、本発明においても考慮されている。付加的な不斉炭素原子が、アルキル基のような置換基に存在することができる。こうした異性体及びこれらの混合物は、いずれも本発明の範囲内に含まれるものである。特定の立体異性体が必要とされる場合、不斉中心を有して既に溶解した出発物質から立体特異的反応を用い、当該分野でよく知られた方法によって、あるいは、立体異性体の混合物をもたらす方法と公知の方法による以降の分割により調製することができる。例えば、ラセミ混合物をある別な化合物、即ち、キラル分解剤の１つの鏡像異性体と反応させることができる。これは、ラセミ体を立体異性体とジアステレオマーの混合物に変化させ、それらが異なる融点、異なる沸点、及び異なる溶解度を有するため、結晶化のような通常の手段によって分離することができる。
【００４１】
本発明の化合物は食欲増進作用を抑制することが示されており、従って単独療法として、又は運動及び他の効果的な食欲抑制薬剤又は減量薬剤と共に、食欲抑制剤として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４２】
式Ｉの化合物は、好ましくは、遊離塩基又は医薬的に許容される塩として存在する。式Ｉの化合物の塩酸塩、重硫酸塩、メシル酸塩又はシュウ酸塩がより好ましい。
【００４３】
Ｒ１及びＲ２基に関して
好ましいＲ１及びＲ２基は、水素、メチル、エチル、プロピル、ペンチル、及びイソプロピルからなる群から独立して選ばれる。また好ましいＲ１及びＲ２基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、
【化４】
からなる群からも独立して選ばれ、これら各々は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８チオアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ、フェニル、Ｃ１−Ｃ８アルキル置換フェニル、Ｃ４−Ｃ８複素環若しくはＣ１−Ｃ４アルキル複素環からなる群より選ばれる基で任意にて置換されるか、又はＣ１−Ｃ８アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８チオアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ、フェニル、Ｃ１−Ｃ８アルキル置換フェニル、Ｃ４−Ｃ８複素環若しくはＣ１−Ｃ４アルキル複素環から選ばれた基と一緒になって置換又は非置換の二環又は三環を形成する。
【００４４】
【化５】
からなる群より選ばれる基を形成し、各々がハロゲン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８チオアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ、フェニル、Ｃ１−Ｃ８アルキル置換フェニル、Ｃ４−Ｃ８複素環又はＣ１−Ｃ４アルキル複素環からなる群より選ばれる基で任意にて置換されているＲ１及びＲ２基もまた好ましい。
【００４５】
好ましいＲ３及びＲ３’基
好ましいＲ３は水素である。好ましいＲ３’基は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、フェニル及びベンジルから選ばれる。Ｒ３及びＲ３’の両方が水素であることがより好ましい。
【００４６】
好ましいＲ４基
好ましいＲ４基は、水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、Ｃ１−Ｃ５アルキルアミノ、フェニル、Ｃ１−Ｃ５アルキルフェニル、Ｃ１−Ｃ５アルキルシクロアルキル、及びＣ１−Ｃ５チオアルキルからなる群から選ばれる。Ｒ４基は水素、メチル、エチル、イソプロピル、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、チオメチル、フェニル、及びベンジルからなる群から選ばれることがより好ましい。Ｒ４基は水素、メチル、エチル、イソプロピル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、及びベンジルからなる群から選ばれることが最も好ましい。
【００４７】
Ｒ４及びＲ５基は、各々の環基体上にて多様な置換基として存在し得るが、本発明の好ましい実施態様は、Ｒ４及びＲ５の各々が独立して存在しないか、又はそれらの対応する環基体上を単独で置換する化合物を含む。
【００４８】
好ましいＲａ及びＲｂ基
Ｒａ及びＲｂは各々、水素、又はｐが２の場合、一緒になってビニレン基ＣＨ＝ＣＨを形成することが好ましい。
【００４９】
好ましいＲ５基
好ましいＲ５基は、水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、Ｃ１−Ｃ５アルキルアミノ、フェニル、Ｃ１−Ｃ５アルキルフェニル、Ｃ１−Ｃ５アルキルシクロアルキル、及びＣ１−Ｃ５チオアルキルからなる群から選ばれる。Ｒ５基は水素、メチル、エチル、イソプロピル、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、チオメチル、フェニル、及びベンジルからなる群から選ばれることがより好ましい。Ｒ５基は水素、メチル、エチル、イソプロピル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、及びベンジルからなる群から選ばれることが最も好ましい。
【００５０】
好ましいＲ６及びＲ７基
Ｒ６及びＲ７基は、水素、メチル、エチル、プロピル、ペンチル、イソプロピル、フェニル及びベンジルからなる群から独立して選ばれることが好ましい。
【００５１】
Ｒ６及びＲ７が、独立して互いに、かつＲ６及びＲ７が結合する窒素原子と一緒になって４、５、６、又は７員環の窒素含有複素環を形成し、該窒素含有複素環はオキソ、アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、フェニル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＣＯ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ハロ、及びハロアルキルからなる群より選ばれる置換基を任意にて有する式Ｉの化合物も好ましい。
Ｒ６及びＲ７が両方とも水素である本発明の化合物が最も好ましい。
【００５２】
好ましいＥ基
最も好ましいＥ基は、酸素原子（Ｏ）である。
【００５３】
好ましいＡ環
好ましいＡ環は、フェニル環又はピリジン環である。
【００５４】
好ましいＢ環
好ましいＢ環は、５、６、又は７員環である。好ましいＢ環（環Ｂ）はまた、（ＣＲａＲｂ）ｐがＣＨ＝ＣＨである環である。
【００５５】
好ましいＣ環
好ましいＣ環は、フェニル環、ピラジン環、ピリミジン環又はピリジン環である。最も好ましいＣ環は、フェニル環又はピリジン環である。
【００５６】
ｎ、ｍ、及びｐの好ましい値
ｎの好ましい値は、１又は２である。
ｍの好ましい値は、１又は２である。
ｐの好ましい値は、２である。
【００５７】
本発明に従った好ましい化合物は、
８−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミド、
８−（イソブチルアミノ−メチル）−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミド、
８−［（４−メチル−ペンチルアミノ）−メチル］−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミド、
８−［（２−チオフェン−２−イル−エチルアミノ）−メチル］−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミド、
８−ペンチルアミノメチル−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミド、
８−ヘキシルアミノメチル−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミド、
８−［（シクロヘキシルメチル−アミノ）−メチル］−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミド、
８−シクロオクチルアミノメチル−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミド、
８−シクロヘプチルアミノメチル−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミド、
８−［（シクロヘプチルメチル−アミノ）−メチル］−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミドトリフルオロ酢酸塩、
８−｛［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチルアミノ］−メチル｝−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミド、
８−［（３、３−ジメチル−ブチルアミノ）−メチル］−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミド、
８−［（２−シクロペンチル−エチルアミノ）−メチル］−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミド、
８−［（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−メチル］−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミド、
８−［（３−エトキシ−プロピルアミノ）−メチル］−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミド、
８−［（２−ジエチルアミノ−エチルアミノ）−メチル］−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミド、
８−［（３−メトキシ−プロピルアミノ）−メチル］−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミド、及び
８−［（３−フェニル−プロピルアミノ）−メチル］−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミド、
８−（３−フェニル−ピロリジン−１−イルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミド、
８−（３−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミド、
８−［２−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イルメチル］−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミド、
８−（２−フェニル−ピロリジン−１−イルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミド、
８−（２−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミド、
８−（２−フェニル−アゼパン−１−イルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミド、
８−（２−ベンジル−ピロリジン−１−イルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミド、
８−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−ジベンゾフラン−２−カルボン酸アミド、
８−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミド、
８−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−４−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−２−カルボン酸アミド、
８−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−５−オキサ−４−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−２−カルボン酸アミド、
からなる群より選ばれる化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー及びジアステレオマー混合物である。
【００５８】
本発明の化合物の製造
式Ｉの化合物は、以下のスキーム及び／又は実施例に従って、又は該化合物の断片及びその組合せを製造するための当業者周知のスキームの組合せに従って製造され得る。本発明の化合物の合成にて当初の出発物質として使用される化合物は当業者に周知であり、商業的に入手できないものに関しては、本願に提供した特定の引用を使用して、又は当業者により通常使用される、及び／又は一般の参考テキストに見出される標準的な手順により容易に合成される。
【００５９】
詳細には、本発明の化合物は、以下に詳細に説明するスキーム１〜３、又はそれに類似した方法に従って製造される。これらの反応は、多くの場合、周知の手順、方法、又はそれらに類似した方法に従って実行される。それら周知の手順及び／又は方法の例は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ、１９８９、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄ、Ｖｏｌｕｍｅｓ １−１０、１９７４−２００２、Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ、ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｍｉｃｈａｅｌ Ｂ．Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ、Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、２００１、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、４ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ、Ｐａｒｔ Ｂ、Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｆｒａｎｃｉｓ Ａ．Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｒｉｃｈａｒｄ Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ、Ｋｌｕｗｅｒ Ａｃａｄｅｍｉｃ／Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、２０００等の一般的な参考テキスト、及びそれらの中に引用されている参考文献に記載されているものを含む。
【００６０】
本発明の化合物は一般に、スキーム１に示すように、対応するジベンゾ含酸素三環１から出発して製造される。１を二臭素化して位置異性体２を得る。
スキーム１
【化６】
【００６１】
シアン化銅との反応によりジニトリル類似体３を得る。モノ酸化により非対称化を行って、カルボキサミド４を得る。好ましくは、５０％以上であるが、等モルよりも少ない試薬、即ちＨ２Ｏ２／Ｋ２ＣＯ３を用いて非対称化を最大にし、ビスカルボキサミド化合物の形成を最小にする。水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ（登録商標））による残留ニトリルのアルデヒドへの更なる転換により、化合物５を得る。化合物５の還元的アミノ化により、所望の生成物６を得る。特定の手順の詳細は、以下のスキーム及び／又は実験セクションにて提供する。当業者に周知の、最小限の試験研究を要する手順を用いて、カルボキサミド官能基をＮ−置換、又はＮ、Ｎ−二置換アミド基にすることにより、化合物６を本発明の他の化合物に転換することもできる。
【００６２】
環Ｃがピリジンで、中央の環（Ｂ）が７員環である式Ｉの化合物を製造する好ましい合成経路を、スキーム２に示す。
スキーム２
【化７】
【００６３】
スキーム２によれば、２，６−アミノニコチノニトリル（７）の５位を立体選択的に臭素化して、臭素化化合物８を得る。化合物８の遊離アミノ基を、化合物９に示す塩化物に転換する。化合物９を、対応する３−ブロモ−４−ヒドロキシベンジル、Ｎ−ｔｅｒｔブチルオキシカルボニル保護アミン（１０）と連結して、連結化合物１１を得る。パラジウム触媒による１１のビニルトリブチルスタンナンとのクロスカップリングにより、アリールビニル化合物１２を得る（Ｓｔｉｌｌｅ Ｃｏｕｐｌｉｎｇ、Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍｉｅ、Ｉｎｔ．Ｅｄ．２５、５０８、（１９８６）及び関連する参考文献を参照のこと）。ジビニル誘導体１２は分子内メタセシスを受けて、化合物１３（Ｇｒｕｂｂｓ ｓｅｃｏｎｄ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５４、４４１３、（１９９８）及びその中の関連する参考文献を参照）を得る。化合物１３を塩基性条件下で加水分解して、カルボキサミド１４を得る。例えば、化合物１３を、例えばジメチルスルホキシド中で炭酸ナトリウムの存在下、過酸化水素で処理すると、カルボキサミド化合物１４が得られる。次いで、カルボキサミド１４を、好ましくは室温で、例えば塩化メチレン中でトリフルオロ酢酸と反応させて、アミンにおいて脱保護して、本発明の化合物である１５を得る。カルボキサミド１４を、炭素上パラジウムを触媒として用いて、水素雰囲気下で還元して化合物１６を得る。次いで化合物１６を、塩化メチレン中でトリフルオロ酢酸と反応させることによりアミンにおいて脱保護して、本発明の化合物である１７を得る。
【００６４】
代替的に、下のスキーム３に示すように、化合物１７を使用して本発明の二置換化合物を得る。
スキーム３
【化８】
【００６５】
スキーム３に示すように、化合物１７を還元的アミノ化して、アミン１８（ここでＲ１及びＲ２のいずれも水素ではない）を得る。
【００６６】
化合物１の置換類似体は、例えばスキーム４のようなスキームに従って製造され得る。
スキーム４
【化９】
【００６７】
スキーム４に示すように、任意にて置換されたＢｏｃ−保護アミノ２−ブロモアミノフェノール１９を、任意にて置換された３−ブロモ、４−フルオロベンゾニトリル２０と連結して連結生成物２１を得ることができる。連結反応は、前述したような塩基性反応条件下で行われる。連結生成物２１を前述したＳｔｉｌｌｅ連結条件下でビニルトリブチルスタンナンと反応させて、ビニル化合物２２を得る。次いで、Ｇｒｕｂｂｓメタセシス手法を用いて化合物２２を閉環して、三環式化合物２３を得る。化合物２３のシアノ基を、前述した塩基性条件下で加水分解して、カルボキサミド化合物２４を得る。カルボキサミド化合物２４をアルケニル基において還元して、還元化合物２５を得、これを更にｂｏｃ基において脱保護して、化合物２７を得る。代替的に、カルボキサミド２４をアミノ基において脱保護すると、アルケニル化合物２６が得られる。当業者は、化合物１９の代わりに二置換アミン化合物を出発物質として使用すると、上記のプロトコールに従って化合物２６又は化合物２７の二置換アミン類似体が得られることを理解するであろう。
【００６８】
式２０の化合物の一例は、欧州特許出願公開第ＥＰ８５／１１４３７３号に開示されている３−ブロモ−３，４，５−トリフルオロベンゾニトリルである。式１９の化合物は、当業者に周知の方法により製造され得るか、又は商業源より入手され得る。例えば、式１９の化合物は、スキーム６に示すように製造され得る。
【００６９】
スキーム６
【化１０】
【００７０】
スキーム６に示すように、式１９の化合物は、任意にて置換されたヒドロキシベンズアルデヒド２８から出発して製造してもよい。２８をアミン２９に還元的アミノ化する。アミン２９をｂｏｃ保護して、形成されたアミン１９を得る。任意にて置換された化合物２８の特定の例は、化合物３０、３１、及び３２を含み、これら全ては商業源から入手可能である。
【００７１】
本発明の使用方法
上述のように、本発明の化合物は、μ、κ、及び／又はδオピオイド受容体におけるアゴニストの作用を阻害するのに有用である。そのようなものとして、本発明は、哺乳類におけるμ、κ、δ受容体又は受容体コンビネーション（ヘテロダイマー）を阻害する方法もまた提供するものであり、その哺乳類に、式Ｉの化合物の受容体阻害量を投与することを含む。
【００７２】
本願における用語「受容体阻害量」は、哺乳類に投与した後に、μ、κ、δ受容体又はこれらの受容体コンビネーション（ヘテロダイマー）を阻害するのに必要な式Ｉの化合物のμ、κ、δ受容体又はこれらの受容体コンビネーション（ヘテロダイマー）を阻害するのに必要な量を意味する。
【００７３】
式Ｉの化合物又はこれらの組み合わせは、広い投与量の範囲にわたって有効である。 例えば、１日あたりの投与量は、一般に、体重１ｋｇあたり約０． ０５〜約２５０ｍｇ／ｋｇの範囲内である。大人のヒトの治療においては、１回又は分割投与において、約０． ５〜約１００ｍｇ／ｋｇの範囲が好ましい。しかしながら、実際に投与される化合物の量は、治療すべき状態、投与すべき化合物の選択、年齢、体重、個々の患者の応答、患者の症状の重症度、及び選ばれた投与経路を含む関連する状況を考慮して、開業医により決定されるであろうことが理解されよう。したがって、上記の投与量の範囲は、多少なりでも本発明の範囲を限定するものではない。化合物は例えば、経口、経皮、皮下、鼻腔内、筋内、及び静脈内経路等の様々な経路により投与され得る。
【００７４】
脳において、いろいろな生理的機能が、μ、κ、又はδ受容体もしくは受容体コンビネーション（ヘテロダイマー）に支配され又は影響されることが実証されている。そのようなものとして、本発明の化合物は、摂食障害、オピオイド過剰摂取、憂うつ、喫煙、アルコール依存症、性的機能障害、ショック、脳卒中、脊髄損傷、及び頭部外傷のようなこれらの受容体又はその組み合わせが関与する障害を治療する能力を有するものと考えられる。また、そのようなものとして、本発明は、μ、κ、δ受容体又はこれらの受容体コンビネーション（ヘテロダイマー）におけるアゴニスト作用を阻害することによる上記障害の治療方法を提供する。
【００７５】
アッセイ方法
本発明の化合物は、化合物のμ、κ、δ又はそれら受容体の組み合わせ（ヘテロ二量体）を遮断する能力を測定するオピオイド受容体結合アッセイにおいて、有意な活性を示すことが見出されている。ＧＴＰγＳ結合アッセイを用いて、サンプル化合物の機能的拮抗能（Ｋｂ）を測定した。ＧＴＰｇＳベースの機能的アッセイは、インビトロでのオピオイド作動薬及び拮抗薬の活性の測定値を提供する。オピオイド基準化合物、又は試験化合物を、クローン化された人のμ、κ又はδオピオイド受容体を発現している細胞からの膜ホモジネート、及び放射線同位体で標識した［３５Ｓ］ＧＴＰｇＳと共にインキュベートした。化合物がオピオイド受容体を活性化すると、ＧＴＰｇＳ結合の増大が観察される。同様に、化合物が拮抗薬活性を示すと、ＧＴＰｇＳ結合を刺激するコントロール作動薬の能力と干渉する。これらの試験は、人オピオイド受容体における化合物の活性のインビトロ測定値を提供する。
【００７６】
ＧＴＰ−γ−Ｓ結合アッセイ
以前のオピオイド（Ｅｍｍｅｒｓｏｎ等、Ｊ．Ｐｈａｒｍ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ ２７８、１１２１、１９９６、Ｈｏｒｎｇ等、Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ、４３４．６、２０００）及びムスカリン（ＤｅＬａｐｐ等、ＪＰＥＴ ２８９、９４６、１９９９）アッセイフォーマットに基づいて、ＳＰＡベースのＧＴＰ−γ−Ｓアッセイフォーマットを開発した。膜を２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１００ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、及び１ｍＭ ＥＤＴＡ中に再懸濁した。５０ｍＬのＧＴＰ−γ−［３５Ｓ］、化合物、膜懸濁液（２０μｇ／ウエル）、及び小麦麦芽凝集素を被覆したＳＰＡビーズ（１ｍｇ／ウエル）を透明底９６ウエルアッセイプレートに加えた。アッセイプレートに添加する前に、膜溶液にＧＤＰ（２００ｍＭ）を添加した。プレートをシールし、室温で４時間にわたってインキュベートした後、終夜にわたって冷蔵庫に入れ、ビーズを沈降させた。４℃において信号安定性が６０時間を超えることが測定された。プレートを室温まで暖め、Ｗａｌｌａｃ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａシンチレーションカウンターで計測した。拮抗剤アッセイのため、次の濃度、即ち、１マイクロモルの（ＭＯＲ）ＤＡＭＧＯ、３０ｎＭの（ＤＯＲ）ＤＰＤＰＥ、３００ｎＭの（ＫＯＲ）Ｕ６９５９３で特定のアゴニストを添加した。Ｋｂ’ｓをＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆの式によって求めた（「ＣｈｅｎｇａｎｄＰｒｕｓｏｆｆ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２，３０９９，１９７３」参照）。ＧＴＰ−γ−Ｓ結合アッセイにおいて、本発明の化合物のサンプルについて得られた結果を、下の表１に示す。
【００７７】
【表１】
【００７８】
製剤
本発明の化合物は、好ましくは、医薬的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤、及び本発明の化合物を含む医薬製剤の形態で提供される。こうした組成物は、約０．１重量％〜約９０．０重量％で本発明の化合物を含む（活性成分）。従って、本発明は、本発明の化合物と、該化合物のための医薬的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤とを含有する医薬製剤も提供する。
【００７９】
本発明の組成物を製造するにおいて、活性成分は、通常、担体と混合され、又は担体で希釈され、又はカプセル、小袋もしくはその他の容器の形態であることができる担体の中に封入される。担体が希釈剤として役立つ場合、これは、活性成分のビヒクル、賦形剤、又は媒体として作用する固体、半固体、又は液体材料であることができる。即ち、本組成物は、錠剤、ピル、粉末、薬用キャンデー、小袋、カチェット、エリキシル剤、エマルジョン、溶液、シロップ、サスペンジョン、エアロゾル（固体として又は液体媒体中で）、及び軟質・硬質ゼラチンカプセルの形態であることができる。
【００８０】
適切な担体、賦形剤、及び希釈剤の例には、乳糖、ブドウ糖、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、スターチ、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、トラガカント、ゼラチン、シロップ、メチルセルロース、メチル−及びプロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシウム、水、及び鉱油が挙げられる。また、製剤は、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤、甘味剤、又は香料を含むことができる。本発明の製剤は、当該分野でよく知られた手順を採用することにより、患者に投与した後、活性成分の迅速、持続、又は遅延放出を提供するように処方することができる。
【００８１】
経口投与に関し、本発明の化合物である活性成分は、担体及び希釈剤と混合され、錠剤に成形され又はゼラチンカプセルに封入されることができる。
【００８２】
本組成物は、好ましくは、単位投与量形態に製剤され、各々の投与量が、約１〜約５００ｍｇ、より一般的には、約５〜約３００ｍｇの活性成分を含む。用語「単位投与量形態」は、ヒト被検者その他の哺乳類に一回の投与量として適する物理的に分離した単位を指称し、各々の単位は、所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性物質とともに適切な医薬担体を含む。
【００８３】
本発明の作用をより十分に例証するため、以下の処方例が提供される。これらの例は、説明のために過ぎなく、本発明の範囲を限定するものではない。これらの処方は、本発明の任意の化合物を活性成分として採用することができる。
【００８４】
処方１
下記の成分を用いて硬質ゼラチンカプセルを調製する。
【表２】
【００８５】
上記の成分を混合し、４６０ｍｇの量で硬質ゼラチンカプセルの中に充填する。
【００８６】
処方２
各々が２０ｍｇの薬剤を含むカプセルを次のようにして製造する。
【表３】
【００８７】
活性成分、セルロース、スターチ、及びステアリン酸マグネシウムを配合し、篩４５メッシュ（米国）を通過させ、硬質ゼラチンカプセルの中に充填する。
【００８８】
処方３
各々が１００ｍｇの活性成分を含むカプセルを次のようにして製造する。
【表４】
【００８９】
上記の成分を十分に混合し、空のゼラチンカプセルの中に入れる。
【００９０】
処方４
各々が１０ｍｇの活性成分を含む錠剤を次のようにして調製する。
【表５】
【００９１】
活性成分、スターチ、及びセルロースを篩４５メッシュ（米国）に通し、十分に混合する。ポリビニルピロリドンの溶液を、得られた粉末と混合した後、篩１４メッシュ（米国）に通す。このようにして製造した顆粒を５０〜６０℃で乾燥し、篩１８メッシュ（米国）に通す。次いで、先に篩６０メッシュ（米国）に通しておいたナトリウムカルボキシメチルスターチ、ステアリン酸マグネシウム、及びタルクをこの顆粒に添加し、混合した後、錠剤機で圧縮し、重さ１００ｍｇの錠剤を生成する。
【００９２】
処方５
下記の成分を用いて錠剤処方を調製することができる。
【表６】
【００９３】
成分を配合・圧縮して、各重量が６６５ｍｇの錠剤を製造する。
【００９４】
処方６
５ｍＬの用量あたり５ｍｇの薬物を各々が含有するサスペンジョンを次のようにして製造する。
【００９５】
【表７】
【００９６】
薬物は、篩４５メッシュ（米国）に通し、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及びシロップと混合し、スベスベしたペーストを作成する。安息香酸溶液、香料、及び着色料を若干の水で希釈し、撹拌しながらペーストに添加する。次いで、十分な水を添加し、必要な体積を得る。
【００９７】
処方７
次の成分を含むエアロゾル溶液を調製する。
【表８】
【００９８】
活性化合物をエタノールと混合し、その混合物を一部のＰｒｏｐｅｌｌａｎｔ２２に添加し、−３０℃まで冷やし、充填装置に移す。次いで、必要量をステンレス鋼容器に供給し、Ｐｒｏｐｅｌｌａｎｔの残りの量でさらに希釈する。次いで、バルブ装置をその容器に装着する。
【実施例】
【００９９】
本発明の化合物は、本願明細書において開示される手順またはそれの周知の変形例に従って調製されることができる。別に示さない限り、試薬は一般に、精製用途に限定された化学薬品を専門とする業者を含む化学品配給業者から入手可能である。
【０１００】
＜実施例１＞
８−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミド
【０１０１】
ステップ１
２，８−ジブロモ１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン
【化１１】
【０１０２】
（１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン＊（２．７ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１１ｍＬ）溶液に、ＡｃＯＨ中のＢｒ２２．０Ｍ（１７．２ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５５℃で４時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。粗物質をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＮａＨＳＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を除去して４．９ｇの表題の化合物（９９％）を得た。これを精製せずに次のステップで使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ３００ ＭＨｚ）： ７．２９−７．２３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０４−６．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０８ （ｓ， ４Ｈ）． １３Ｃ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ５００ ＭＨｚ）： １５５．９， １３３．８， １３３．２， １３０．６， １２２．９， １１６．８， ３０．９．
＊（１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピンの合成は、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６９、９１、１６６５に記載されている。
【０１０３】
ステップ２
１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２，８−ジカルボニトリル
【化１２】
【０１０４】
上記の中間体（４．９ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１２０ｍＬ）溶液にＣｕＣＮ（８．６ｇ、９６．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＮ２雰囲気下、１６０℃で一夜加熱した。混合物を室温に冷却し、ＮＨ４ＯＨを加え、空気を４時間バブリングした。冷たい（０〜２５℃）水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製して（溶離液：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ４／１）、表題の化合物（２．０ｇ、５９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ３００ ＭＨｚ）： ７．５４−７．４８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２８−７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１７ （ｓ， ４Ｈ）． １３Ｃ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ３００ ＭＨｚ）： １５８．０， １３４．７， １３２．５， １３１．８， １２２．２， １１８．５， １０７．５， ３１．１．
【０１０５】
ステップ３
８−シアノ−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミド
【化１３】
【０１０６】
上記の中間体（２．０ｇ、８．１ｍｏｌ）の乾燥ＤＭＳＯ（８０ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（５６２ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ２３３％（８３７μｌ、８．１ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温で一夜撹拌した。冷たい（０〜２５℃）水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製して（溶離液：ＥｔＯＡｃ）、表題の化合物（１．０８ｇ、４８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ３００ ＭＨｚ）： ７．７５−７．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６０−７．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３−７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２８ （ｍ， ４Ｈ）． １３Ｃ−ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ３００ ＭＨｚ）： １６７．４， １５９．４， １５７．７， １３５．６， １３３．１， １３２．２， １３１．２， １３０．７ （２Ｃ）， １２７．５， １２２．５， １２０．９， １１８．９， １０６．９， ３０．８， ３０．６．
【０１０７】
ステップ４
８−ホルミル−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミド
【化１４】
【０１０８】
−７８℃に冷却したステップ３からの中間体（２．５ｇ、９．５ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（３２０ｍＬ）溶液に、Ｎ２雰囲気下でトルエン（２８．４ｍｍｏｌ）中のＤＩＢＡＬ １．０Ｍを加えた。混合物を室温に暖め、一夜撹拌した。混合物を０℃に冷却し、ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏを加えた。室温で１時間撹拌した。水性層をＣＨ２Ｃｌ２（×２）で抽出した。有機層を一緒にし、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を除去し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ３／１）、表題の化合物（１．７５ｇ、６９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ３００ ＭＨｚ）： ９．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１−７．７３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３７−７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２１ （ｍ， ４）． １３Ｃ−ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ３００ ＭＨｚ）： １９３．２， １６２．６， １６０．３， １３４．４， １３３．８， １３３．２， １３１．９， １３１．３， １３０．６， １２８．８， １２３．３， １２２．４， ３２．９， ３２．８．
【０１０９】
ステップ５
８−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミド
【化１５】
【０１１０】
ステップ４の中間体（２５０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を３−メチルブチルアミン（１１０μＬ、０．９４ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）及びモレキュラーシーブ３Ａ（１．５ｇ）と一緒にした。室温で一夜撹拌した。ＮａＢＨ４（１７８ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。ＭｅＯＨと共にセライトで濾過し、溶媒を除去した。ＳＣＸイオン交換クロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物（３００ｍｇ、９１％）を得た。
【０１１１】
実施例１の方法により、対応する試薬を使用して以下の化合物（実施例２〜２０）を製造した。精製プロセスは、対応する実施例の構成に依存する。
【０１１２】
【表９】
【０１１３】
＜実施例２１＞
８−｛［シクロプロピルメチル−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−１０，１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミド
【化１６】
【０１１４】
実施例１（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のアミンのＭｅＯＨ−ＡｃＯＨ５％（０．５ｍＬ）溶液に、シクロプロパンカルボキサルデヒド（０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一夜撹拌した。ＮａＢＨ３ＣＮを加え、混合物を室温で約２時間撹拌した。更なるアルデヒド（１．５ｍｍｏｌ）を加え、一夜撹拌した。ＳＣＸイオン交換クロマトグラフィーで精製して表題の化合物（２２ｍｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ３００ ＭＨｚ）： ７．７２−７．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２１−７．０９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１４ （ｂｓ， ４Ｈ）， ２．６１−２．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３７ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝ ６．５ Ｈｚ）， １．６０−１．３７ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８７ （ｄ， ６Ｈ， Ｊ＝ ６．７ Ｈｚ）， ０．５５−０．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．１３−０．０８ （ｍ， ２Ｈ）． エレクトロスプレーＭＳ Ｍ＋１ イオン＝ ３９３．
【０１１５】
実施例２１の方法により、対応する試薬を使用して以下の化合物（実施例２２、２３）を製造した。精製プロセスは、対応する実施例の構成に依存する。
【０１１６】
＜実施例２２＞
８−｛［シクロヘキシルメチル−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミド
【化１７】
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ３００ ＭＨｚ）： ７．７２−７．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２１−７．０７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１６−３．１２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６１−２．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝ ７．１ Ｈｚ）， ２．１６ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝ ７．１ Ｈｚ）， １．８４−１．１３ （ｍ， １２Ｈ）， ０．８３ （ｄ， ６Ｈ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ）． エレクトロスプレーＭＳ Ｍ＋１ イオン＝ ４３５．
【０１１７】
＜実施例２３＞
８−｛［メチル−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミドトリフルオロ酢酸塩
【化１８】
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ３００ ＭＨｚ）： ７．７６−７．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７−７．２３ （ｍ， ４Ｈ）， ４．４３−４．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２１−３．１０ （ｍ， ６Ｈ）， ２．７９ （ｓ， ３Ｈ）， １．６７ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９８ （ｄ， ６Ｈ； Ｊ＝ ６．７ Ｈｚ）． エレクトロスプレーＭＳ Ｍ＋１ イオン＝ ３５３．
【０１１８】
＜実施例２４＞
８−（３−フェニル−ピロリジン−１−イルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミド
【化１９】
【０１１９】
実施例１のステップ４で得られたアルデヒド中間体（９２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＡｃＯＨ（６．５ｍＬ／３０μＬ）溶液に、３−フェニルピロリジン（０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一夜撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．５２ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。溶媒を除去し、ＩＳＣＯクロマトグラフィーで精製した（溶離液：ＣＨＣｌ３／Ｂ ０〜１０％、Ｂ：ＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ １０％）。
【０１２０】
実施例２４の方法により、対応する試薬を用いて以下の化合物（実施例２５〜３０）を製造した。精製プロセスは、対応する実施例の構成に依存する。
【０１２１】
【表１０】
【０１２２】
＜実施例３１＞
８−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミド塩酸塩
【化２０】
【０１２３】
実施例１のアミンを、ＡｃＯＥｔ中の１Ｎ塩酸に溶解した。真空濾過により白色沈殿を単離して、表題の化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ３００ ＭＨｚ）： ７．９１−７．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０−７．３７ （ｍ， ４Ｈ）， ４．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３６ （ｓ， ４Ｈ）， ３．２４−３．１８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９−１．７０ （ｍ， ３Ｈ）， １．１３ （ｄ， ６Ｈ， Ｊ＝ ６．５ Ｈｚ）． エレクトロスプレーＭＳ Ｍ＋１ イオン＝ ３３９．
【０１２４】
＜実施例３２＞
８−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミドメタンスルホン酸塩
【化２１】
【０１２５】
実施例１のアミンをＴＨＦ（０．１Ｍ溶液）に溶解した。メタンスルホン酸（１等量）を加えた。真空濾過により白色沈殿を単離して、表題の化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ３００ ＭＨｚ）： ７．９０−７．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１−７．３７ （ｍ， ４Ｈ）， ４．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３６ （ｓ， ４Ｈ）， ３．２２−３．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８７ （ｓ， ３Ｈ）， １．８６−１．７３ （ｍ， ３Ｈ）， １．１４ （ｄ， ６Ｈ， Ｊ＝ ６．５ Ｈｚ）． エレクトロスプレーＭＳ Ｍ＋１ イオン＝ ３３９．
【０１２６】
＜実施例３３＞
８−［（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−メチル］−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミドジメタンスルホン酸塩
【化２２】
【０１２７】
実施例１５のアミンをＴＨＦ（０．１Ｍ溶液）に溶解した。メタンスルホン酸（１等量）を加えた。真空濾過により白色沈殿を単離した。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ３００ ＭＨｚ）： ７．７３−７．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２−７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２７−７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０４ （ｂｓ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｂｓ， ２Ｈ）， ３．５８ （ｍ， ６Ｈ）， ３．１８ （ｍ， ６Ｈ）， ２．７０ （ｓ， ６Ｈ）． エレクトロスプレーＭＳ Ｍ＋１ イオン＝ ３８２．
【０１２８】
＜実施例３４＞
８−［（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−メチル］−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミドジメタンスルホン酸塩
【化２３】
【０１２９】
実施例１６のアミンをＴＨＦ（０．１Ｍ溶液）に溶解した。メタンスルホン酸（１等量）を加えた。真空濾過により白色沈殿を単離した。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ３００ ＭＨｚ）： ７．７３−７．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８−７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２７−７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｂｓ， ４Ｈ）， ３．１９−３．１３ （ｍ， １２Ｈ）， ２．７１ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２２−２．０６ （ｍ， ２Ｈ）． エレクトロスプレーＭＳ Ｍ＋１ イオン＝ ３９６．
【０１３０】
＜実施例３５＞
８−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−ジベンゾフラン−２−カルボン酸アミド
【０１３１】
ステップ１
ジベンゾフラン−２，８−ジカルボニトリル
【化２４】
【０１３２】
２、８−ジヨード−ジベンゾフラン（７６３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１６ｍＬ）溶液にＣｕＣＮ（１．１ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＮ２雰囲気下、１６０℃で一夜加熱した。混合物を室温に冷却し、ＮＨ４ＯＨを加え、空気を４時間バブリングした。冷水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製して（溶離液：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ３／１）、表題の化合物（２５ｍｇ、６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ２００ ＭＨｚ）： ８．８１ （ｄｄ， ２Ｈ， Ｊ＝ ０．８ ａｎｄ １．６ Ｈｚ）， ８．１１−８．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０３−７．９９ （ｍ， ２Ｈ）．
【０１３３】
ステップ２
８−シアノ−ジベンゾフラン−２−カルボン酸アミド
【化２５】
【０１３４】
上記の中間体（２２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＳＯ（１ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ２３３％（１１μｌ、０．１ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温で一夜撹拌した。冷水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製して（溶離液：ＥｔＯＡｃ）、表題の化合物（１５ｍｇ、６２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ３００ ＭＨｚ）： ８．７９ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝ １．２ Ｈｚ）， ８．１３ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝ １．８ ａｎｄ ８．７ Ｈｚ）， ８．１１ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄｄ， １Ｈ； Ｊ＝ １．４ ａｎｄ ８．５ Ｈｚ）， ７．９８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ８．３ Ｈｚ）， ７．８６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ８．９ Ｈｚ）， ７．４９ （ｂｓ， １Ｈ）．
【０１３５】
ステップ３
８−ホルミル−ジベンゾフラン−２−カルボン酸アミド
【化２６】
【０１３６】
−７８℃に冷却した上記の中間体（１５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の懸濁液に、Ｎ２雰囲気下でトルエン（０．２５ｍｍｏｌ）中のＤＩＢＡＬ １．０Ｍを加えた。混合物を１時間撹拌した。ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏを加え、室温で１時間撹拌した。水性層をＥｔＯＡｃ（×２）で抽出し、有機層を一緒にし、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を除去し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ４／１）、表題の化合物（１０ｍｇ、６１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ３００ ＭＨｚ）： １０．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１８−８．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ８．７ Ｈｚ）， ７．７６ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ０．６ ａｎｄ ８．７ Ｈｚ）．
【０１３７】
ステップ４
８−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミド
【化２７】
【０１３８】
上記の中間体（１０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を、３−メチルブチルアミン（５μＬ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）及びモレキュラーシーブ３Ａ（６０ｍｇ）と一緒にして、室温で一夜撹拌した。ＮａＢＨ４（８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。ＭｅＯＨと共にセライトで濾過し、溶媒を除去した。ＳＣＸイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。得られた固体をＨＰＬＣ精製して（精製は６０％の重炭酸アンモニウム（ｐＨ８）及び４０％のアセトニトリルによる塩基性条件下で行った）、表題の化合物（５．５ｍｇ、４３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ３００ ＭＨｚ）： ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１−８．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６８−７．５５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７８−２．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２−１．５９ （ｍ， １Ｈ）， １．５１ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ＝ ７．０ Ｈｚ）， ０．９４ （ｄ， ６Ｈ， Ｊ＝ ６．６ Ｈｚ）． エレクトロスプレーＭＳ Ｍ＋１ イオン＝ ３１１．
【０１３９】
＜実施例３６＞
８−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−４−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−２−カルボン酸アミド
【０１４０】
ステップ１
６−アミノ−５−ブロモ−ニコチノニトリル
【化２８】
【０１４１】
６−アミノ−ニコチノニトリル（１０２ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２ｍＬ）溶液に、Ｂｒ２１．０ＭのＡｃＯＨ（０．８６ｍｍｏｌ）溶液を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製して（溶離液：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ３／１）、表題の化合物（１１０ｍｇ、６５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ３００ ＭＨｚ）： ８．２６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ２．０ Ｈｚ）， ８．１０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ２．０ Ｈｚ）， ７．２４ （ｂｓ， ２Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ Ｎｅｇ）： １９６， １９８
【０１４２】
ステップ２
５−ブロモ−６−クロロ−ニコチノニトリル
【化２９】
【０１４３】
無水ＣｕＣｌ２（７７ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＮＯ（０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６５℃に加熱した後、上記の中間体（９６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中の懸濁液を加えた。混合物を３時間加熱し、室温に冷却した。ＨＣｌ ３Ｍ中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を除去した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製して（溶離液：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ２／１）、表題の化合物（５５ｍｇ、５５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ３００ ＭＨｚ）： ８．９３ （ｓ， １Ｈ）， ８．９０ （ｓ， １Ｈ）．
【０１４４】
ステップ３
２−ブロモ−４−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−フェノール
【化３０】
【０１４５】
３−ブロモ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を、３−メチルブチルアミン（８６７μＬ、７．５ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）及びモレキュラーシーブ３Ａ（５．８ｇ）と一緒にし、室温で一夜撹拌した。ＮａＢＨ４（１．４ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。ＭｅＯＨと共にセライトで濾過し、溶媒を除去した。ＳＣＸイオン交換クロマトグラフィーで精製して、表題の化合物（１．５ｇ、７５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ３００ ＭＨｚ）： ７．５２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ２．０ Ｈｚ）， ７．１７ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ２．０ ａｎｄ ８．５ Ｈｚ）， ６．８７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ８．５ Ｈｚ）， ３．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７９−２．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．７６−１．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．５４ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ）， ０．９９ （ｄ， ６Ｈ， Ｊ＝ ６．５６Ｈｚ）． １３Ｃ−ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ３００ ＭＨｚ）： １５８．６， １３４．９， １３０．７， １２８．６， １１８．８， １１２．７， ５３．３， ４７．９， ３８．６， ２７．８， ２３．３．
【０１４６】
ステップ４
（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−（３−メチル−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３１】
【０１４７】
上記の中間体（８００ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（６４２ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を除去した。ＩＳＣＯクロマトグラフィーで精製して（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １／５）、表題の化合物（８５０ｍｇ、７８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ３００ ＭＨｚ）： ７．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．０７ （ｂｓ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄ， １Ｈ； Ｊ＝ ８．１ Ｈｚ）， ４．１３ （ｂｓ， ２Ｈ）， ３．１２ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．４８−１．２４ （ｍ， １２Ｈ）， ０．８８ （ｄ， ６Ｈ， Ｊ＝ ６．６ Ｈｚ）． エレクトロスプレーＭＳ Ｍ−１ イオン＝ ３７０， ３７２．
【０１４８】
ステップ５
［３−ブロモ−４−（３−ブロモ−５−シアノ−ピリジン−２−イルオキシ）−ベンジル］−（３−メチル−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３２】
【０１４９】
ステップ４で得られたフェノール（６７７ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−６−クロロ−ニコチノニトリル（３９５ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２７７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２２ｍＬ）の混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で一夜加熱した。室温に冷却した。氷水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を除去した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製して（溶離液：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ８／１）、表題の化合物（８６０ｍｇ、８５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ３００ ＭＨｚ）： ８．３０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ２．０ Ｈｚ）， ８．１９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ２．０ Ｈｚ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ８．３ Ｈｚ）， ４．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５８−１．４２ （ｍ， １２Ｈ）， ０．９０ （ｄ， ６Ｈ， Ｊ＝ ６．５ Ｈｚ）．
【０１５０】
ステップ６
［４−（５−シアノ−３−ビニル−ピリジン−２−イルオキシ）−３−ビニル−ベンジル］−（３−メチル−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３３】
【０１５１】
上記の中間体（１５４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２３ｍｇ）、トリブチルビニル−スタンナン（１．６７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ中の混合物をＮ２雰囲気下、１２５℃で５時間加熱した。これを室温に冷却した。ＥｔＯＡｃと共にセライトで濾過し、有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、続いて飽和フッ化カリウム（ＫＦ）で洗浄した。この有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を除去した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製して（溶離液：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ４０／１、２０／１及び１０／１）、表題の化合物（７０ｍｇ、５８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ３００ ＭＨｚ）： ８．２５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ２．０ Ｈｚ）， ８．０２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ２．４ Ｈｚ）， ７．４９ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．１９ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．０７−６．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６４ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝ １０．９ ａｎｄ １７．８ Ｈｚ）， ６．０１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ １７．４ Ｈｚ）， ５．７２ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ０．８ ａｎｄ １７．８ Ｈｚ）， ５．６１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ １１．３ Ｈｚ）， ５．２３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ １１．７ Ｈｚ）， ４．４４ （ｂｓ， ２Ｈ）， ３．１ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．４８ （ｂｓ， １２Ｈ）， ０．８９ （ｄ， ６Ｈ， Ｊ＝ ６．５ Ｈｚ）． エレクトロスプレーＭＳ Ｍ＋１−ｔＢｕ イオン＝ ３９２．
【０１５２】
ステップ７
（２−シアノ−５−オキサ−４−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−イルメチル）−（３−メチル−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３４】
【０１５３】
上記の中間体（１４２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を１、２−ＤＣＥ（以前にモレキュラーシーブ３Ａ上で乾燥、３３ｍＬ）に溶解し、Ｇｒｕｂｂｓ第二世代触媒（５４ｍｇ、０．０６ｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２雰囲気下、８２℃で６時間加熱した。室温に冷却した。溶媒を除去した。ＩＳＣＯクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ８％〜２０％）で精製して表題の化合物（６０ｍｇ、４６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ３００ ＭＨｚ）： ８．５３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ２．０ Ｈｚ）， ７．７８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ２．０ Ｈｚ）， ７．３１−７．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｂｓ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ １１．５ Ｈｚ）， ６．５３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ １１．３ Ｈｚ）， ４．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１３ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．４９−１．３７ （ｂｓ， １２Ｈ）， ０．８８ （ｄ， ６Ｈ， Ｊ＝ ６．５ Ｈｚ）． エレクトロスプレーＭＳ Ｍ＋１ イオン＝ ４２０．
【０１５４】
ステップ８
（２−カルバモイル−５−オキサ−４−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−イルメチル）−（３−メチル−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３５】
【０１５５】
上記の中間体（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（８．２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ２３３％（０．４８ｍｍｏｌ）を滴加した。この混合物を室温で一夜撹拌した。氷水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去した。ＩＳＣＯクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ）で精製して表題の化合物（３９ｍｇ、７８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ３００ ＭＨｚ）： ８．５３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ２．０ Ｈｚ）， ７．７８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ２．０ Ｈｚ）， ７．３１−７．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｂｓ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ １１．５ Ｈｚ）， ６．５３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ １１．３ Ｈｚ）， ４．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１３ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．４９−１．３７ （ｂｓ， １２Ｈ）， ０．８８ （ｄ， ６Ｈ， Ｊ＝ ６．５ Ｈｚ）．
【０１５６】
ステップ９
（２−カルバモイル−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−４−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−イルメチル）−（３−メチル−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３６】
【０１５７】
実施例３５のステップ８からの中間体（３８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ１０％（４ｍｇ）との混合物を、Ｈ２雰囲気（１０１．３ｋＰａ（１気圧））下で４８時間撹拌した。ＭｅＯＨと共にセライトで濾過し、溶媒を除去して表題の化合物（３５ｍｇ、９２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ３００ ＭＨｚ）： ８．６２ （ｍ， １Ｈ）， ８．１７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６−７．１３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１８ （ｂｓ， ４Ｈ）， １．５１−１．３８ （ｍ， １２Ｈ）， ０．８９ （ｄ， ６Ｈ， Ｊ＝ ６．５ Ｈｚ）．
【０１５８】
ステップ１０
８−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−４−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−２−カルボン酸アミド
【化３７】
【０１５９】
上記のステップ１０からの中間体（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（１．８２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を除去した。粗物質をＳＣＸイオン交換クロマトグラフィーにかけて黄色油状物を得た。ＨＰＬＣ（重炭酸アンモニウム（１０ｍＭ）によるｐＨ８の塩基性条件、アイソクラチックモード：２７％ＣＨ３ＣＮ）で精製して、表題の化合物（２０ｍｇ、６７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ３００ ＭＨｚ）： ８．６１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ １．９ Ｈｚ）， ８．１７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ２．０ Ｈｚ）， ７．２８−７．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１９ （ｓ， ４Ｈ）， ２．７０−２．６５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０−１．５７ （ｍ， １Ｈ）， １．５０−１．４３ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ）， ０．９２ （ｄ， ６Ｈ， Ｊ＝ ６．７ Ｈｚ）． エレクトロスプレーＭＳ Ｍ＋１ イオン＝ ３４０．
【０１６０】
＜実施例３７＞
８−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−５−オキサ−４−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−２−カルボン酸アミド
【化３８】
【０１６１】
実施例３６のステップ８で得られた中間体（９ｍｇ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（５０μｌ）を加え、混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィーで精製して（溶離液：溶離液：ＣＨＣｌ３／Ｂ １０％、Ｂ：ＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ １０％）、表題の化合物（３．５ｍｇ、５１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ３００ ＭＨｚ）： ８．７０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ２．２ Ｈｚ）， ８．２０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ２．２ Ｈｚ）， ７．４２−７．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ １１．３ Ｈｚ）， ６．７５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ １１．４ Ｈｚ）， ３．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６６−２．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．６９−１．５６ （ｍ， １Ｈ）， １．４５ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ）， ０．９１ （ｄ， ６Ｈ， Ｊ＝ ６．７ Ｈｚ）． エレクトロスプレーＭＳ Ｍ＋１ イオン＝ ３３８．
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品化学の分野に関する。具体的には、本発明は、オピオイド拮抗物質として有用な化合物、その治療方法、使用方法、及び医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
３つのタイプのオピオイド受容体、μ、κ、δオピオイド受容体が広く報告されている。最近の証拠は、μ、κ、及び／又はδ受容体の受容体二量体コンビネーション（ヘテロ二量体と称される）の間の相互作用もまた、オピオイド活性に寄与することを指摘している。オピオイド受容体とその通常制御又はその欠如は、動物における過敏性腸症候群、悪心、嘔吐、掻痒性皮膚疾患、鬱病、煙草・アルコール中毒、性的機能障害、脳卒中、及びトラウマなどの病状に関与している。したがって、オピオイド受容体に拮抗的に結合できる能力が、これらの病状の１つ以上を患うヒトなどの動物における改善、予防、及び／又は治療効果をもたらすことが示されたのは驚くことではない。
【０００３】
つい最近、オピオイド受容体のある拮抗物質が、代謝エネルギー消費を高め、肥満したラットの筋肉の質量は維持しながら体重を減らすことが見出されている。これらの発見は、効果的なオピオイド拮抗物質が、肥満を予防、治療、及び／又は改善する効果に有用であり得ることを示唆している。西洋社会における肥満人口の割合、及び肥満とそれに関連する疾病の影響と症状の治療に関わる間接費用を考慮すると、これらの発見の重要性は、誇張し過ぎて述べることはできない。
【０００４】
多くのオピオイド拮抗物質が公表されているが、患者に対して全体的な利益を与え、大きな副作用が殆ど又は全くない代替の及び／又は改良された又はより有効な拮抗物質に対して、追求が続いている。米国特許第４８９１３７９号は、糖尿病と肥満の治療に有用なフェニルピペリジンオピオイド拮抗物質を開示している。特に、米国特許第４８９１３７９号は、
【化１】
で示される化合物ＬＹ２５５５８２を開示している。
【０００５】
米国特許第６１４０３５２号は、
式１：
【化２】
（１）
式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、明細書で説明された通りである化合物を、糖尿病及び肥満症の治療に有用なベータアドレナリン作動性受容体として開示している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
オピオイド受容体拮抗物質として有用な、あるいは肥満及び／又は別なメカニズムによる糖尿病の治療に有用な、これら及びこの他の化合物が開示されているが、オピオイド受容体とりわけ肥満とその関連疾病に係わる疾病の、安全で有効な及び／又は代わり得る治療又は予防に対する満たされていない医療ニーズが依然として存在している。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、互変異性体、エナンチオマー、ラセミ体、ジアステレオマー、若しくはジアステレオマーの混合物を提供する。
【化３】
（Ｉ）
（式中、ｊは１又は２であり、
ｙは０、１、又は２であり、且つｚは０、１、又は２であり、
ｐは０、１、又は２であり、
ＥはＯ又はＮＨであり、且つ
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、又はＸ６の各々は、Ｃ、ＣＨ、又はＮであるが、但し環Ａ又は環Ｃの各々は、わずか２個の窒素原子を有し、環Ｂは、環Ａ及び環Ｃとの互変異性結合を除いて、０個又は１個の二重結合を有するものとし、
Ｒ１及びＲ２は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、フェニル、Ｃ１−Ｃ１０アルキルアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＳＯ２Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＳＯ２Ｃ１−Ｃ８アルキルＮＲ８Ｒ８、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８、ＳＯ２Ｃ１−Ｃ１０アルキルアリール、ＳＯ２Ｃ１−Ｃ８アルキル複素環、Ｃ４−Ｃ１０アルキルシクロアルカン、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ８、及び（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ８から独立して選ばれ、
ここでアルキル、アルケニル、及びアリール基の各々は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、フェニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアリール、及びＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルから独立して選ばれた１個〜５個の基で任意にて置換され、またＲ１及びＲ２は、任意にて互いに一緒になって４、５、６、又は７員環の窒素含有複素環を形成し、該窒素含有複素環は更に、オキソ、アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、フェニル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＣＯ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルからなる群より選ばれる置換基を有してもよく、
Ｒ３及びＲ３’の各々は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、フェニル、アリール、Ｃ１−Ｃ８アルキルシクロアルキル、及びＣ１−Ｃ８アルキルアリールから独立して選ばれ、
Ｒａ及びＲｂの各々は、水素及びＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選ばれるか、又はそれらの対応する炭素原子と一緒になってビニレン基−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し、
Ｒ４及びＲ５の各々は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、フェニル、アリール、Ｃ１−Ｃ８アルキルアリール、（ＣＨ２）ｍＮＳＯ２Ｃ１−Ｃ８アルキル、（ＣＨ２）ｍＮＳＯ２フェニル、（ＣＨ２）ｍＮＳＯ２アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ８アルキルから独立して選ばれ、ここでＲ４及びＲ５の各々は、その対応する環と炭素原子のみにて結合し、またｍは１又は２であり、ｎは１、２、又は３であり、
Ｒ６及びＲ７の各々は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＳＯ２Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＳＯ２Ｃ１−Ｃ８アルキルアリール、ＳＯ２Ｃ１−Ｃ８アルキル複素環、アリール、Ｃ１−Ｃ８アルキルアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルカン、Ｃ１−Ｃ６アルキルシクロアルカン、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ８、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ８、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８、及び（ＣＨ２）ｍＮＳＯ２Ｒ８から独立して選ばれ、ここでアルキル、アルケニル、及びアリール基の各々は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、フェニル、及びＣ１−Ｃ８アルキルアリールから独立して選ばれた１〜５個の基で任意にて置換され、またＲ６及びＲ７は独立して、互いに、かつそれらが結合する窒素原子と一緒になって４、５、６、又は７員環の窒素含有複素環を形成してもよく、該窒素含有複素環は、オキソ、アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、フェニル、及びＣ１−Ｃ８アルキルアリールからなる群より選ばれる置換基を任意にて有してもよく、
Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、フェニル、ベンジル、及びＣ５−Ｃ８アルキルアリールから独立して選ばれる。）
【０００８】
本発明はまた、肥満症及び関連疾患の症状を予防、治療及び／又は改善する方法も提供し、該方法は治療的有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エナンチオマー、ラセミ体、ジアステレオマー若しくはジアステレオマーの混合物を投与することを含む。
【０００９】
本発明はまた、担体、希釈剤及び／又は賦形剤と関連して式Ｉの化合物を含有する医薬製剤も提供する。
【００１０】
本発明はまた、治療的有効量の式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エナンチオマー、ラセミ体、ジアステレオマー若しくはジアステレオマーの混合物を投与することを含む、摂食障害（過食症、拒食症等）、糖尿病、糖尿病性合併症、糖尿病性網膜症、性的／生殖障害、鬱、不安、てんかん性発作、高血圧、脳溢血、うっ血性心不全、睡眠障害、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、脳卒中、高脂血症、高トリグリセリド血症、高血糖、高リポ蛋白血症、物質乱用、薬物過剰投与、強迫行動（例えば、犬の足舐め等）、及び例えば賭博、及びアルコール依存症のような常習行為を含む、肥満症及び関連疾患を治療及び／又は防御する方法にも関する。
【００１１】
本発明は、肥満症及び関連疾患に関連した症状を治療、予防及び／又は改善するための医薬品の製造に有用な、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１２】
別の一実施態様において、本発明は、食欲抑制剤として有用な式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エナンチオマー、ラセミ体、ジアステレオマー若しくは混合物に関する。
【００１３】
本発明は、除脂肪体重を維持するか、又は除脂肪体重の損失を最小限にする一方で減量を達成する方法に関し、該方法は、減量を必要とする患者に式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エナンチオマー、ラセミ体、ジアステレオマー若しくは混合物を投与することを含む。
【００１４】
本発明は、単独で、又は肥満症及び関連疾患並びにそれらの症状の治療、予防及び／又は改善用に認可された他の薬剤との組み合わせにて有用な、式Ｉの化合物を提供する。
【００１５】
発明の詳細な説明
本願で使用されているように、用語「患者」は、人及び人ではない動物、例えばペット動物（犬、猫及び同様物）、並びに家畜動物を含む。
【００１６】
肥満症及び関連疾患を治療、改善及び／又は予防するに好ましい患者は、人である。
【００１７】
用語「治療」及び「治療する」は、本願で使用されているように、それらが一般に受容されている意味を有し、例えば、本願に記載する病的状態若しくはその続発症の進行又は重症度を予防、制止、抑制、緩和、改善、遅延、停止、又は逆行させることを含む。
【００１８】
本願にて用語「改善」、「予防」、「防御」、「予防法」及び「予防する」は、交換可能に使用され、肥満症及び関連疾患、並びにそれらに関連した症状に罹患した患者の重症度を軽減するか、又は式Ｉの化合物の受容者の、本願に記載する任意の病的状態若しくはその続発症に苦しむ若しくはそれらを発症する傾向を低下させることを意味する。
【００１９】
本願で使用されているように、用語「有効量」は「有効用量」と同義であり、本願に記載する疾病状態、又はその有害な影響を予防、改善若しくは治療するための一回又は二回以上の投与において十分な式Ｉの化合物の量、又はオピオイド受容体に拮抗して本発明の目的を達成するに十分な式Ｉの化合物の量を意味する。
【００２０】
本願にて用語「医薬的に許容される」は、形容詞として使用され、受容する患者にとって実質的に無害であることを意味する。
【００２１】
本願に使用されているように、用語「活性成分」は、式Ｉの化合物、又は式Ｉの化合物の組合せ、又は式Ｉの化合物とオピオイド受容体の共拮抗薬との組合せ、又は式Ｉの化合物と他の有効な抗肥満、減量若しくは抗糖尿病薬との組合せを意味する。
【００２２】
医薬製剤に使用される用語「製剤」、又は「医薬組成物」は活性成分（前記にて定義）と、担体を構成している不活性成分（一種又は複数種）とを含有する製品、並びに任意の二種又は三種以上の成分の組合せ、複合、若しくは集合から、又は一種若しくは二種以上の成分の解離から、又は一種若しくは二種以上の成分の他の種類の反応若しくは相互作用から、直接若しくは間接的に生成される任意の製品を包含する。従って、本発明の医薬製剤は、本発明の化合物と薬剤担体とを混和して形成される任意の有効な組成物を包含する。本発明の医薬製剤はまた、式Ｉの化合物と、肥満症又は関連疾患の治療及び／又は予防に有用な、医薬的に許容されるオピオイド受容体の共拮抗薬とを包含する。
【００２３】
本願で使用されるように、用語「関連疾患」は、肥満の状態を原因とする、それにより悪化する、それにより誘発される、又はそれに付属する症状、疾患又は状態を意味する。このような疾患、状態及び／又は症状には、摂食障害（過食症、拒食症等）、糖尿病、糖尿病性合併症、糖尿病性網膜症、性的／生殖障害、鬱（特に肥満を意識及び肥満に関連した自尊心の損失が引き起こす）、不安、てんかん性発作、高血圧、脳溢血、うっ血性心不全、睡眠障害、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、脳卒中、高脂血症、高トリグリセリド血症、高血糖、高リポ蛋白血症が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００２４】
本願で使用されるように、肥満症及び／又は関連疾患の治療用に認可された、又は減量及び／又は食欲抑制に有用な「他の薬剤」は、ゼニカル（登録商標）、メリディア（登録商標）、リピトール（登録商標）、クレストール（登録商標）、プラバコール（登録商標）、ゼチア（登録商標）、カナビノイド受容体拮抗薬、及び他のオピオイド受容体拮抗薬を含むが、これらに限定されるものではない。
【００２５】
用語「適切な溶媒」は、反応物質を十分に溶解して、内部で所望の反応を達成する媒体を与える、進行中の反応に対して不活性な任意の溶媒、又は溶媒混合物を意味する。
【００２６】
用語「共溶媒」は、反応又は混合に先立って、反応の二種若しくは三種以上の成分又は混合物を別々に十分に溶解するのに使用される溶媒を意味し、混合物の二種以上の試薬又は成分に共通する溶媒である。
【００２７】
用語「窒素含有複素環」は、炭素原子に加えて１、２若しくは３個の窒素原子を含み環の大きさを完成させている、又は適当な数の炭素原子に加えて１個の窒素原子と、酸素、及び硫黄から選ばれた１個若しくは２個の原子との組合せを含み環の大きさを完成させている４、５、６、若しくは７員環の単環を意味する。本願で使用されているように、窒素含有複素環は０、１、２又は３個の二重結合を有してもよい。窒素含有複素環は、現存する環置換基に結合又は縮合することによって、二環又は三環系を形成し得る。とはいえ、二つの基、及びそれら基が結合している窒素原子を連結して窒素含有複素環を形成すると、直接的には単環が形成される。
【００２８】
用語「Ｃ１−Ｃ８アルキル」又は「Ｃ１−８アルキル」は、１〜８個の炭素原子を有するアルキル基の全基、構造異性体、及び／又は類似体を意味し、それら全部を含む。用語Ｃ１−Ｃ８アルキルが別の一つの基に先行するか又は接頭辞として使用されている場合、用語Ｃ１−Ｃ８アルキルは、アルキル構成要素の炭素原子数のみを限定している。例えばＣ１−Ｃ８アルキルアリールは、Ｃ１−Ｃ８アルキル基の置換基を有するアリール基を意味し、Ｃ１−Ｃ８アルキルアリール基の炭素原子数は、事実上、アリール基の炭素原子数に、Ｃ１−Ｃ８アルキル基の炭素原子数を足したものである。同様に、用語「Ｃ１−Ｃ８アルキルシクロアルキル」は、Ｃ１−Ｃ８アルキル置換基を有するシクロアルカン基を意味し、Ｃ１−Ｃ８アルキルシクロアルカンの完全なる基は、それ自体がアルキル基又はシクロアルキル基のいずれかにて基体に結合した置換基であり得る。この定義及び使用法は、例えば、Ｃ１−Ｃ７、Ｃ１−Ｃ６等の他のＣ１−Ｃ８類似体にも同等に適用される。
【００２９】
用語「シクロアルカン」又は「シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルカン、即ちシクロプロパン〜シクロオクタンを意味する。
【００３０】
用語「ハロ」は、本願で使用されるように、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を含むハロゲンを意味する。
【００３１】
本願で使用されるように、用語「アルケニル」は、１個又は２個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖又は分岐鎖の炭素原子を意味する。
【００３２】
本願で使用されるように用語「アルキニル」は、１個又は２個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖又は分岐鎖の炭素原子を意味する。
【００３３】
本願で使用されるように用語「アルコキシ」は、「Ｏ−アルキル」基を意味し、ここでアルキルは前記にて定義した通りである。
【００３４】
用語「アリール」は、本願で使用されるように、Ｈｕｃｋｅｌ ４ｎ＋２π電子配置を有する化合物又は基を意味し、フェニル、ベンジル、ナフチルを含むが、カルバゾール及び他の縮合三環構造は除外される。
【００３５】
当業者は、置換基が存在しない場合、別に示されない限り、原子価要求を満たすために水素原子が指定されることを理解するであろう。例えば、ｙが０の場合、Ｒ４は存在せず、環上の適用できる全位置は、環内の原子の原子価要求を満たすために水素原子を有する。
【００３６】
本願で使用されるように、用語「保護基」は、分子内の反応性位置を遮蔽して他の一つの基の反応性を高めるか、又は他の所望の一又は複数の位置における反応を可能にして、その後除去されるに有用な基を意味する。保護基は通常、−ＯＨ、−ＮＨ、及び−ＣＯＯＨを含むが、これらに限定されない基を保護又は遮蔽するのに使用される。適当な保護基は当業者に周知であり、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｇｒｅｅｎｅ、Ｔ．Ｗ．、Ｗｕｔｓ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｅｄｓ．、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９９に記載されている。
【００３７】
本願で使用されるように、用語「溶媒和物」は、本発明の化合物の一形態であり、本発明の化合物の結晶（一種又は複数種）が、化学量論的量又は非化学量論的量の式Ｉの化合物及び溶媒から形成されている。溶媒和する典型的な溶媒には、例えば水、メタノール、エタノール、アセトン及びジメチルホルムアミドがある。
【００３８】
本発明の化合物が酸性又は塩基性の官能基を有する場合、親化合物と比較して水溶性が高い、及び／又は生理学的により適した様々な塩が形成され得る。医薬的に許容される代表的な塩には、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム及び同様物のようなアルカリ及びアルカリ土類塩が含まれるが、これらに限定されるものではない。塩は都合よくは、溶液中の酸を塩基で処理するか、又は酸をイオン交換樹脂に晒すことによって、遊離酸から製造される。
【００３９】
医薬的に許容される塩の定義には、比較的毒性の低い、本発明の化合物の無機及び有機塩基の付加塩が含まれる。塩基付加塩は、例えば、アンモニウム、第四級アンモニウム、及びアミンカチオンのような、本発明の化合物と共に塩を形成するに十分な塩基性を有する窒素含有塩基から誘導される（例えばＳ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ等、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔ」 Ｊ．Ｐｈａｒ．Ｓｃｉ．，６６：１−１９（１９７７）参照）。更に、本発明の化合物の塩基性基（一つ又は複数）は、適切な有機又は無機酸と反応して、例えば酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ素酸塩、臭化水素酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、塩化物、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フッ化物、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレソルシン酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフト酸塩、ヨウ化水素酸塩、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、亜硫酸塩、硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、ポリガラクトン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、及び吉草酸塩のような塩を形成し得る。
【００４０】
式Ｉで表される本発明の化合物は、位置（ｐｏｓｉｔｉｏｎａｌ）異性体、立体異性体、若しくは位置（ｒｅｇｉｏ）異性体、又は限界構造若しくは互変異性体のいずれとしても存在することができ、それら全ては本発明の目的に含まれる。本発明の特定の化合物は、１つ以上のキラル中心を有することができ、したがって、光学活性形態で存在することができる。同様に、本化合物がアルケニル基又はアルケニレン基を有する場合、本化合物のシスとトランスの異性体形態の可能性がある。ラセミ混合物、及び鏡像異性体又はシス・トランス異性体の混合物などのＲ異性体、Ｓ異性体、及びこれらの混合物は、本発明においても考慮されている。付加的な不斉炭素原子が、アルキル基のような置換基に存在することができる。こうした異性体及びこれらの混合物は、いずれも本発明の範囲内に含まれるものである。特定の立体異性体が必要とされる場合、不斉中心を有して既に溶解した出発物質から立体特異的反応を用い、当該分野でよく知られた方法によって、あるいは、立体異性体の混合物をもたらす方法と公知の方法による以降の分割により調製することができる。例えば、ラセミ混合物をある別な化合物、即ち、キラル分解剤の１つの鏡像異性体と反応させることができる。これは、ラセミ体を立体異性体とジアステレオマーの混合物に変化させ、それらが異なる融点、異なる沸点、及び異なる溶解度を有するため、結晶化のような通常の手段によって分離することができる。
【００４１】
本発明の化合物は食欲増進作用を抑制することが示されており、従って単独療法として、又は運動及び他の効果的な食欲抑制薬剤又は減量薬剤と共に、食欲抑制剤として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４２】
式Ｉの化合物は、好ましくは、遊離塩基又は医薬的に許容される塩として存在する。式Ｉの化合物の塩酸塩、重硫酸塩、メシル酸塩又はシュウ酸塩がより好ましい。
【００４３】
Ｒ１及びＲ２基に関して
好ましいＲ１及びＲ２基は、水素、メチル、エチル、プロピル、ペンチル、及びイソプロピルからなる群から独立して選ばれる。また好ましいＲ１及びＲ２基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、
【化４】
からなる群からも独立して選ばれ、これら各々は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８チオアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ、フェニル、Ｃ１−Ｃ８アルキル置換フェニル、Ｃ４−Ｃ８複素環若しくはＣ１−Ｃ４アルキル複素環からなる群より選ばれる基で任意にて置換されるか、又はＣ１−Ｃ８アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８チオアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ、フェニル、Ｃ１−Ｃ８アルキル置換フェニル、Ｃ４−Ｃ８複素環若しくはＣ１−Ｃ４アルキル複素環から選ばれた基と一緒になって置換又は非置換の二環又は三環を形成する。
【００４４】
【化５】
からなる群より選ばれる基を形成し、各々がハロゲン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８チオアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノ、フェニル、Ｃ１−Ｃ８アルキル置換フェニル、Ｃ４−Ｃ８複素環又はＣ１−Ｃ４アルキル複素環からなる群より選ばれる基で任意にて置換されているＲ１及びＲ２基もまた好ましい。
【００４５】
好ましいＲ３及びＲ３’基
好ましいＲ３は水素である。好ましいＲ３’基は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、フェニル及びベンジルから選ばれる。Ｒ３及びＲ３’の両方が水素であることがより好ましい。
【００４６】
好ましいＲ４基
好ましいＲ４基は、水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、Ｃ１−Ｃ５アルキルアミノ、フェニル、Ｃ１−Ｃ５アルキルフェニル、Ｃ１−Ｃ５アルキルシクロアルキル、及びＣ１−Ｃ５チオアルキルからなる群から選ばれる。Ｒ４基は水素、メチル、エチル、イソプロピル、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、チオメチル、フェニル、及びベンジルからなる群から選ばれることがより好ましい。Ｒ４基は水素、メチル、エチル、イソプロピル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、及びベンジルからなる群から選ばれることが最も好ましい。
【００４７】
Ｒ４及びＲ５基は、各々の環基体上にて多様な置換基として存在し得るが、本発明の好ましい実施態様は、Ｒ４及びＲ５の各々が独立して存在しないか、又はそれらの対応する環基体上を単独で置換する化合物を含む。
【００４８】
好ましいＲａ及びＲｂ基
Ｒａ及びＲｂは各々、水素、又はｐが２の場合、一緒になってビニレン基ＣＨ＝ＣＨを形成することが好ましい。
【００４９】
好ましいＲ５基
好ましいＲ５基は、水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、Ｃ１−Ｃ５アルキルアミノ、フェニル、Ｃ１−Ｃ５アルキルフェニル、Ｃ１−Ｃ５アルキルシクロアルキル、及びＣ１−Ｃ５チオアルキルからなる群から選ばれる。Ｒ５基は水素、メチル、エチル、イソプロピル、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、チオメチル、フェニル、及びベンジルからなる群から選ばれることがより好ましい。Ｒ５基は水素、メチル、エチル、イソプロピル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、及びベンジルからなる群から選ばれることが最も好ましい。
【００５０】
好ましいＲ６及びＲ７基
Ｒ６及びＲ７基は、水素、メチル、エチル、プロピル、ペンチル、イソプロピル、フェニル及びベンジルからなる群から独立して選ばれることが好ましい。
【００５１】
Ｒ６及びＲ７が、独立して互いに、かつＲ６及びＲ７が結合する窒素原子と一緒になって４、５、６、又は７員環の窒素含有複素環を形成し、該窒素含有複素環はオキソ、アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、フェニル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＣＯ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ハロ、及びハロアルキルからなる群より選ばれる置換基を任意にて有する式Ｉの化合物も好ましい。
Ｒ６及びＲ７が両方とも水素である本発明の化合物が最も好ましい。
【００５２】
好ましいＥ基
最も好ましいＥ基は、酸素原子（Ｏ）である。
【００５３】
好ましいＡ環
好ましいＡ環は、フェニル環又はピリジン環である。
【００５４】
好ましいＢ環
好ましいＢ環は、５、６、又は７員環である。好ましいＢ環（環Ｂ）はまた、（ＣＲａＲｂ）ｐがＣＨ＝ＣＨである環である。
【００５５】
好ましいＣ環
好ましいＣ環は、フェニル環、ピラジン環、ピリミジン環又はピリジン環である。最も好ましいＣ環は、フェニル環又はピリジン環である。
【００５６】
ｎ、ｍ、及びｐの好ましい値
ｎの好ましい値は、１又は２である。
ｍの好ましい値は、１又は２である。
ｐの好ましい値は、２である。
【００５７】
本発明に従った好ましい化合物は、
８−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミド、
８−（イソブチルアミノ−メチル）−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミド、
８−［（４−メチル−ペンチルアミノ）−メチル］−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミド、
８−［（２−チオフェン−２−イル−エチルアミノ）−メチル］−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミド、
８−ペンチルアミノメチル−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミド、
８−ヘキシルアミノメチル−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミド、
８−［（シクロヘキシルメチル−アミノ）−メチル］−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミド、
８−シクロオクチルアミノメチル−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミド、
８−シクロヘプチルアミノメチル−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミド、
８−［（シクロヘプチルメチル−アミノ）−メチル］−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミドトリフルオロ酢酸塩、
８−｛［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチルアミノ］−メチル｝−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミド、
８−［（３、３−ジメチル−ブチルアミノ）−メチル］−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミド、
８−［（２−シクロペンチル−エチルアミノ）−メチル］−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミド、
８−［（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−メチル］−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミド、
８−［（３−エトキシ−プロピルアミノ）−メチル］−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミド、
８−［（２−ジエチルアミノ−エチルアミノ）−メチル］−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミド、
８−［（３−メトキシ−プロピルアミノ）−メチル］−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミド、及び
８−［（３−フェニル−プロピルアミノ）−メチル］−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミド、
８−（３−フェニル−ピロリジン−１−イルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミド、
８−（３−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミド、
８−［２−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イルメチル］−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミド、
８−（２−フェニル−ピロリジン−１−イルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミド、
８−（２−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミド、
８−（２−フェニル−アゼパン−１−イルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミド、
８−（２−ベンジル−ピロリジン−１−イルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミド、
８−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−ジベンゾフラン−２−カルボン酸アミド、
８−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミド、
８−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−４−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−２−カルボン酸アミド、
８−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−５−オキサ−４−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−２−カルボン酸アミド、
からなる群より選ばれる化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー及びジアステレオマー混合物である。
【００５８】
本発明の化合物の製造
式Ｉの化合物は、以下のスキーム及び／又は実施例に従って、又は該化合物の断片及びその組合せを製造するための当業者周知のスキームの組合せに従って製造され得る。本発明の化合物の合成にて当初の出発物質として使用される化合物は当業者に周知であり、商業的に入手できないものに関しては、本願に提供した特定の引用を使用して、又は当業者により通常使用される、及び／又は一般の参考テキストに見出される標準的な手順により容易に合成される。
【００５９】
詳細には、本発明の化合物は、以下に詳細に説明するスキーム１〜３、又はそれに類似した方法に従って製造される。これらの反応は、多くの場合、周知の手順、方法、又はそれらに類似した方法に従って実行される。それら周知の手順及び／又は方法の例は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ、１９８９、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄ、Ｖｏｌｕｍｅｓ １−１０、１９７４−２００２、Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ、ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｍｉｃｈａｅｌ Ｂ．Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ、Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、２００１、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、４ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ、Ｐａｒｔ Ｂ、Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｆｒａｎｃｉｓ Ａ．Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｒｉｃｈａｒｄ Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ、Ｋｌｕｗｅｒ Ａｃａｄｅｍｉｃ／Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、２０００等の一般的な参考テキスト、及びそれらの中に引用されている参考文献に記載されているものを含む。
【００６０】
本発明の化合物は一般に、スキーム１に示すように、対応するジベンゾ含酸素三環１から出発して製造される。１を二臭素化して位置異性体２を得る。
スキーム１
【化６】
【００６１】
シアン化銅との反応によりジニトリル類似体３を得る。モノ酸化により非対称化を行って、カルボキサミド４を得る。好ましくは、５０％以上であるが、等モルよりも少ない試薬、即ちＨ２Ｏ２／Ｋ２ＣＯ３を用いて非対称化を最大にし、ビスカルボキサミド化合物の形成を最小にする。水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ（登録商標））による残留ニトリルのアルデヒドへの更なる転換により、化合物５を得る。化合物５の還元的アミノ化により、所望の生成物６を得る。特定の手順の詳細は、以下のスキーム及び／又は実験セクションにて提供する。当業者に周知の、最小限の試験研究を要する手順を用いて、カルボキサミド官能基をＮ−置換、又はＮ、Ｎ−二置換アミド基にすることにより、化合物６を本発明の他の化合物に転換することもできる。
【００６２】
環Ｃがピリジンで、中央の環（Ｂ）が７員環である式Ｉの化合物を製造する好ましい合成経路を、スキーム２に示す。
スキーム２
【化７】
【００６３】
スキーム２によれば、２，６−アミノニコチノニトリル（７）の５位を立体選択的に臭素化して、臭素化化合物８を得る。化合物８の遊離アミノ基を、化合物９に示す塩化物に転換する。化合物９を、対応する３−ブロモ−４−ヒドロキシベンジル、Ｎ−ｔｅｒｔブチルオキシカルボニル保護アミン（１０）と連結して、連結化合物１１を得る。パラジウム触媒による１１のビニルトリブチルスタンナンとのクロスカップリングにより、アリールビニル化合物１２を得る（Ｓｔｉｌｌｅ Ｃｏｕｐｌｉｎｇ、Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍｉｅ、Ｉｎｔ．Ｅｄ．２５、５０８、（１９８６）及び関連する参考文献を参照のこと）。ジビニル誘導体１２は分子内メタセシスを受けて、化合物１３（Ｇｒｕｂｂｓ ｓｅｃｏｎｄ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５４、４４１３、（１９９８）及びその中の関連する参考文献を参照）を得る。化合物１３を塩基性条件下で加水分解して、カルボキサミド１４を得る。例えば、化合物１３を、例えばジメチルスルホキシド中で炭酸ナトリウムの存在下、過酸化水素で処理すると、カルボキサミド化合物１４が得られる。次いで、カルボキサミド１４を、好ましくは室温で、例えば塩化メチレン中でトリフルオロ酢酸と反応させて、アミンにおいて脱保護して、本発明の化合物である１５を得る。カルボキサミド１４を、炭素上パラジウムを触媒として用いて、水素雰囲気下で還元して化合物１６を得る。次いで化合物１６を、塩化メチレン中でトリフルオロ酢酸と反応させることによりアミンにおいて脱保護して、本発明の化合物である１７を得る。
【００６４】
代替的に、下のスキーム３に示すように、化合物１７を使用して本発明の二置換化合物を得る。
スキーム３
【化８】
【００６５】
スキーム３に示すように、化合物１７を還元的アミノ化して、アミン１８（ここでＲ１及びＲ２のいずれも水素ではない）を得る。
【００６６】
化合物１の置換類似体は、例えばスキーム４のようなスキームに従って製造され得る。
スキーム４
【化９】
【００６７】
スキーム４に示すように、任意にて置換されたＢｏｃ−保護アミノ２−ブロモアミノフェノール１９を、任意にて置換された３−ブロモ、４−フルオロベンゾニトリル２０と連結して連結生成物２１を得ることができる。連結反応は、前述したような塩基性反応条件下で行われる。連結生成物２１を前述したＳｔｉｌｌｅ連結条件下でビニルトリブチルスタンナンと反応させて、ビニル化合物２２を得る。次いで、Ｇｒｕｂｂｓメタセシス手法を用いて化合物２２を閉環して、三環式化合物２３を得る。化合物２３のシアノ基を、前述した塩基性条件下で加水分解して、カルボキサミド化合物２４を得る。カルボキサミド化合物２４をアルケニル基において還元して、還元化合物２５を得、これを更にｂｏｃ基において脱保護して、化合物２７を得る。代替的に、カルボキサミド２４をアミノ基において脱保護すると、アルケニル化合物２６が得られる。当業者は、化合物１９の代わりに二置換アミン化合物を出発物質として使用すると、上記のプロトコールに従って化合物２６又は化合物２７の二置換アミン類似体が得られることを理解するであろう。
【００６８】
式２０の化合物の一例は、欧州特許出願公開第ＥＰ８５／１１４３７３号に開示されている３−ブロモ−３，４，５−トリフルオロベンゾニトリルである。式１９の化合物は、当業者に周知の方法により製造され得るか、又は商業源より入手され得る。例えば、式１９の化合物は、スキーム６に示すように製造され得る。
【００６９】
スキーム６
【化１０】
【００７０】
スキーム６に示すように、式１９の化合物は、任意にて置換されたヒドロキシベンズアルデヒド２８から出発して製造してもよい。２８をアミン２９に還元的アミノ化する。アミン２９をｂｏｃ保護して、形成されたアミン１９を得る。任意にて置換された化合物２８の特定の例は、化合物３０、３１、及び３２を含み、これら全ては商業源から入手可能である。
【００７１】
本発明の使用方法
上述のように、本発明の化合物は、μ、κ、及び／又はδオピオイド受容体におけるアゴニストの作用を阻害するのに有用である。そのようなものとして、本発明は、哺乳類におけるμ、κ、δ受容体又は受容体コンビネーション（ヘテロダイマー）を阻害する方法もまた提供するものであり、その哺乳類に、式Ｉの化合物の受容体阻害量を投与することを含む。
【００７２】
本願における用語「受容体阻害量」は、哺乳類に投与した後に、μ、κ、δ受容体又はこれらの受容体コンビネーション（ヘテロダイマー）を阻害するのに必要な式Ｉの化合物のμ、κ、δ受容体又はこれらの受容体コンビネーション（ヘテロダイマー）を阻害するのに必要な量を意味する。
【００７３】
式Ｉの化合物又はこれらの組み合わせは、広い投与量の範囲にわたって有効である。 例えば、１日あたりの投与量は、一般に、体重１ｋｇあたり約０． ０５〜約２５０ｍｇ／ｋｇの範囲内である。大人のヒトの治療においては、１回又は分割投与において、約０． ５〜約１００ｍｇ／ｋｇの範囲が好ましい。しかしながら、実際に投与される化合物の量は、治療すべき状態、投与すべき化合物の選択、年齢、体重、個々の患者の応答、患者の症状の重症度、及び選ばれた投与経路を含む関連する状況を考慮して、開業医により決定されるであろうことが理解されよう。したがって、上記の投与量の範囲は、多少なりでも本発明の範囲を限定するものではない。化合物は例えば、経口、経皮、皮下、鼻腔内、筋内、及び静脈内経路等の様々な経路により投与され得る。
【００７４】
脳において、いろいろな生理的機能が、μ、κ、又はδ受容体もしくは受容体コンビネーション（ヘテロダイマー）に支配され又は影響されることが実証されている。そのようなものとして、本発明の化合物は、摂食障害、オピオイド過剰摂取、憂うつ、喫煙、アルコール依存症、性的機能障害、ショック、脳卒中、脊髄損傷、及び頭部外傷のようなこれらの受容体又はその組み合わせが関与する障害を治療する能力を有するものと考えられる。また、そのようなものとして、本発明は、μ、κ、δ受容体又はこれらの受容体コンビネーション（ヘテロダイマー）におけるアゴニスト作用を阻害することによる上記障害の治療方法を提供する。
【００７５】
アッセイ方法
本発明の化合物は、化合物のμ、κ、δ又はそれら受容体の組み合わせ（ヘテロ二量体）を遮断する能力を測定するオピオイド受容体結合アッセイにおいて、有意な活性を示すことが見出されている。ＧＴＰγＳ結合アッセイを用いて、サンプル化合物の機能的拮抗能（Ｋｂ）を測定した。ＧＴＰｇＳベースの機能的アッセイは、インビトロでのオピオイド作動薬及び拮抗薬の活性の測定値を提供する。オピオイド基準化合物、又は試験化合物を、クローン化された人のμ、κ又はδオピオイド受容体を発現している細胞からの膜ホモジネート、及び放射線同位体で標識した［３５Ｓ］ＧＴＰｇＳと共にインキュベートした。化合物がオピオイド受容体を活性化すると、ＧＴＰｇＳ結合の増大が観察される。同様に、化合物が拮抗薬活性を示すと、ＧＴＰｇＳ結合を刺激するコントロール作動薬の能力と干渉する。これらの試験は、人オピオイド受容体における化合物の活性のインビトロ測定値を提供する。
【００７６】
ＧＴＰ−γ−Ｓ結合アッセイ
以前のオピオイド（Ｅｍｍｅｒｓｏｎ等、Ｊ．Ｐｈａｒｍ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ ２７８、１１２１、１９９６、Ｈｏｒｎｇ等、Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ、４３４．６、２０００）及びムスカリン（ＤｅＬａｐｐ等、ＪＰＥＴ ２８９、９４６、１９９９）アッセイフォーマットに基づいて、ＳＰＡベースのＧＴＰ−γ−Ｓアッセイフォーマットを開発した。膜を２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１００ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、及び１ｍＭ ＥＤＴＡ中に再懸濁した。５０ｍＬのＧＴＰ−γ−［３５Ｓ］、化合物、膜懸濁液（２０μｇ／ウエル）、及び小麦麦芽凝集素を被覆したＳＰＡビーズ（１ｍｇ／ウエル）を透明底９６ウエルアッセイプレートに加えた。アッセイプレートに添加する前に、膜溶液にＧＤＰ（２００ｍＭ）を添加した。プレートをシールし、室温で４時間にわたってインキュベートした後、終夜にわたって冷蔵庫に入れ、ビーズを沈降させた。４℃において信号安定性が６０時間を超えることが測定された。プレートを室温まで暖め、Ｗａｌｌａｃ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａシンチレーションカウンターで計測した。拮抗剤アッセイのため、次の濃度、即ち、１マイクロモルの（ＭＯＲ）ＤＡＭＧＯ、３０ｎＭの（ＤＯＲ）ＤＰＤＰＥ、３００ｎＭの（ＫＯＲ）Ｕ６９５９３で特定のアゴニストを添加した。Ｋｂ’ｓをＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆの式によって求めた（「ＣｈｅｎｇａｎｄＰｒｕｓｏｆｆ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２，３０９９，１９７３」参照）。ＧＴＰ−γ−Ｓ結合アッセイにおいて、本発明の化合物のサンプルについて得られた結果を、下の表１に示す。
【００７７】
【表１】
【００７８】
製剤
本発明の化合物は、好ましくは、医薬的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤、及び本発明の化合物を含む医薬製剤の形態で提供される。こうした組成物は、約０．１重量％〜約９０．０重量％で本発明の化合物を含む（活性成分）。従って、本発明は、本発明の化合物と、該化合物のための医薬的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤とを含有する医薬製剤も提供する。
【００７９】
本発明の組成物を製造するにおいて、活性成分は、通常、担体と混合され、又は担体で希釈され、又はカプセル、小袋もしくはその他の容器の形態であることができる担体の中に封入される。担体が希釈剤として役立つ場合、これは、活性成分のビヒクル、賦形剤、又は媒体として作用する固体、半固体、又は液体材料であることができる。即ち、本組成物は、錠剤、ピル、粉末、薬用キャンデー、小袋、カチェット、エリキシル剤、エマルジョン、溶液、シロップ、サスペンジョン、エアロゾル（固体として又は液体媒体中で）、及び軟質・硬質ゼラチンカプセルの形態であることができる。
【００８０】
適切な担体、賦形剤、及び希釈剤の例には、乳糖、ブドウ糖、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、スターチ、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、トラガカント、ゼラチン、シロップ、メチルセルロース、メチル−及びプロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシウム、水、及び鉱油が挙げられる。また、製剤は、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤、甘味剤、又は香料を含むことができる。本発明の製剤は、当該分野でよく知られた手順を採用することにより、患者に投与した後、活性成分の迅速、持続、又は遅延放出を提供するように処方することができる。
【００８１】
経口投与に関し、本発明の化合物である活性成分は、担体及び希釈剤と混合され、錠剤に成形され又はゼラチンカプセルに封入されることができる。
【００８２】
本組成物は、好ましくは、単位投与量形態に製剤され、各々の投与量が、約１〜約５００ｍｇ、より一般的には、約５〜約３００ｍｇの活性成分を含む。用語「単位投与量形態」は、ヒト被検者その他の哺乳類に一回の投与量として適する物理的に分離した単位を指称し、各々の単位は、所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性物質とともに適切な医薬担体を含む。
【００８３】
本発明の作用をより十分に例証するため、以下の処方例が提供される。これらの例は、説明のために過ぎなく、本発明の範囲を限定するものではない。これらの処方は、本発明の任意の化合物を活性成分として採用することができる。
【００８４】
処方１
下記の成分を用いて硬質ゼラチンカプセルを調製する。
【表２】
【００８５】
上記の成分を混合し、４６０ｍｇの量で硬質ゼラチンカプセルの中に充填する。
【００８６】
処方２
各々が２０ｍｇの薬剤を含むカプセルを次のようにして製造する。
【表３】
【００８７】
活性成分、セルロース、スターチ、及びステアリン酸マグネシウムを配合し、篩４５メッシュ（米国）を通過させ、硬質ゼラチンカプセルの中に充填する。
【００８８】
処方３
各々が１００ｍｇの活性成分を含むカプセルを次のようにして製造する。
【表４】
【００８９】
上記の成分を十分に混合し、空のゼラチンカプセルの中に入れる。
【００９０】
処方４
各々が１０ｍｇの活性成分を含む錠剤を次のようにして調製する。
【表５】
【００９１】
活性成分、スターチ、及びセルロースを篩４５メッシュ（米国）に通し、十分に混合する。ポリビニルピロリドンの溶液を、得られた粉末と混合した後、篩１４メッシュ（米国）に通す。このようにして製造した顆粒を５０〜６０℃で乾燥し、篩１８メッシュ（米国）に通す。次いで、先に篩６０メッシュ（米国）に通しておいたナトリウムカルボキシメチルスターチ、ステアリン酸マグネシウム、及びタルクをこの顆粒に添加し、混合した後、錠剤機で圧縮し、重さ１００ｍｇの錠剤を生成する。
【００９２】
処方５
下記の成分を用いて錠剤処方を調製することができる。
【表６】
【００９３】
成分を配合・圧縮して、各重量が６６５ｍｇの錠剤を製造する。
【００９４】
処方６
５ｍＬの用量あたり５ｍｇの薬物を各々が含有するサスペンジョンを次のようにして製造する。
【００９５】
【表７】
【００９６】
薬物は、篩４５メッシュ（米国）に通し、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及びシロップと混合し、スベスベしたペーストを作成する。安息香酸溶液、香料、及び着色料を若干の水で希釈し、撹拌しながらペーストに添加する。次いで、十分な水を添加し、必要な体積を得る。
【００９７】
処方７
次の成分を含むエアロゾル溶液を調製する。
【表８】
【００９８】
活性化合物をエタノールと混合し、その混合物を一部のＰｒｏｐｅｌｌａｎｔ２２に添加し、−３０℃まで冷やし、充填装置に移す。次いで、必要量をステンレス鋼容器に供給し、Ｐｒｏｐｅｌｌａｎｔの残りの量でさらに希釈する。次いで、バルブ装置をその容器に装着する。
【実施例】
【００９９】
本発明の化合物は、本願明細書において開示される手順またはそれの周知の変形例に従って調製されることができる。別に示さない限り、試薬は一般に、精製用途に限定された化学薬品を専門とする業者を含む化学品配給業者から入手可能である。
【０１００】
＜実施例１＞
８−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミド
【０１０１】
ステップ１
２，８−ジブロモ１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン
【化１１】
【０１０２】
（１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン＊（２．７ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１１ｍＬ）溶液に、ＡｃＯＨ中のＢｒ２２．０Ｍ（１７．２ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５５℃で４時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。粗物質をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＮａＨＳＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を除去して４．９ｇの表題の化合物（９９％）を得た。これを精製せずに次のステップで使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ３００ ＭＨｚ）： ７．２９−７．２３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０４−６．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０８ （ｓ， ４Ｈ）． １３Ｃ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ５００ ＭＨｚ）： １５５．９， １３３．８， １３３．２， １３０．６， １２２．９， １１６．８， ３０．９．
＊（１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピンの合成は、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６９、９１、１６６５に記載されている。
【０１０３】
ステップ２
１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２，８−ジカルボニトリル
【化１２】
【０１０４】
上記の中間体（４．９ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１２０ｍＬ）溶液にＣｕＣＮ（８．６ｇ、９６．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＮ２雰囲気下、１６０℃で一夜加熱した。混合物を室温に冷却し、ＮＨ４ＯＨを加え、空気を４時間バブリングした。冷たい（０〜２５℃）水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製して（溶離液：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ４／１）、表題の化合物（２．０ｇ、５９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ３００ ＭＨｚ）： ７．５４−７．４８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２８−７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１７ （ｓ， ４Ｈ）． １３Ｃ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ３００ ＭＨｚ）： １５８．０， １３４．７， １３２．５， １３１．８， １２２．２， １１８．５， １０７．５， ３１．１．
【０１０５】
ステップ３
８−シアノ−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミド
【化１３】
【０１０６】
上記の中間体（２．０ｇ、８．１ｍｏｌ）の乾燥ＤＭＳＯ（８０ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（５６２ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ２３３％（８３７μｌ、８．１ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温で一夜撹拌した。冷たい（０〜２５℃）水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製して（溶離液：ＥｔＯＡｃ）、表題の化合物（１．０８ｇ、４８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ３００ ＭＨｚ）： ７．７５−７．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６０−７．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３−７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２８ （ｍ， ４Ｈ）． １３Ｃ−ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ３００ ＭＨｚ）： １６７．４， １５９．４， １５７．７， １３５．６， １３３．１， １３２．２， １３１．２， １３０．７ （２Ｃ）， １２７．５， １２２．５， １２０．９， １１８．９， １０６．９， ３０．８， ３０．６．
【０１０７】
ステップ４
８−ホルミル−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミド
【化１４】
【０１０８】
−７８℃に冷却したステップ３からの中間体（２．５ｇ、９．５ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（３２０ｍＬ）溶液に、Ｎ２雰囲気下でトルエン（２８．４ｍｍｏｌ）中のＤＩＢＡＬ １．０Ｍを加えた。混合物を室温に暖め、一夜撹拌した。混合物を０℃に冷却し、ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏを加えた。室温で１時間撹拌した。水性層をＣＨ２Ｃｌ２（×２）で抽出した。有機層を一緒にし、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を除去し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ３／１）、表題の化合物（１．７５ｇ、６９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ３００ ＭＨｚ）： ９．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１−７．７３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３７−７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２１ （ｍ， ４）． １３Ｃ−ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ３００ ＭＨｚ）： １９３．２， １６２．６， １６０．３， １３４．４， １３３．８， １３３．２， １３１．９， １３１．３， １３０．６， １２８．８， １２３．３， １２２．４， ３２．９， ３２．８．
【０１０９】
ステップ５
８−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミド
【化１５】
【０１１０】
ステップ４の中間体（２５０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を３−メチルブチルアミン（１１０μＬ、０．９４ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）及びモレキュラーシーブ３Ａ（１．５ｇ）と一緒にした。室温で一夜撹拌した。ＮａＢＨ４（１７８ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。ＭｅＯＨと共にセライトで濾過し、溶媒を除去した。ＳＣＸイオン交換クロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物（３００ｍｇ、９１％）を得た。
【０１１１】
実施例１の方法により、対応する試薬を使用して以下の化合物（実施例２〜２０）を製造した。精製プロセスは、対応する実施例の構成に依存する。
【０１１２】
【表９】
【０１１３】
＜実施例２１＞
８−｛［シクロプロピルメチル−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−１０，１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミド
【化１６】
【０１１４】
実施例１（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のアミンのＭｅＯＨ−ＡｃＯＨ５％（０．５ｍＬ）溶液に、シクロプロパンカルボキサルデヒド（０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一夜撹拌した。ＮａＢＨ３ＣＮを加え、混合物を室温で約２時間撹拌した。更なるアルデヒド（１．５ｍｍｏｌ）を加え、一夜撹拌した。ＳＣＸイオン交換クロマトグラフィーで精製して表題の化合物（２２ｍｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ３００ ＭＨｚ）： ７．７２−７．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２１−７．０９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１４ （ｂｓ， ４Ｈ）， ２．６１−２．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３７ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝ ６．５ Ｈｚ）， １．６０−１．３７ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８７ （ｄ， ６Ｈ， Ｊ＝ ６．７ Ｈｚ）， ０．５５−０．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．１３−０．０８ （ｍ， ２Ｈ）． エレクトロスプレーＭＳ Ｍ＋１ イオン＝ ３９３．
【０１１５】
実施例２１の方法により、対応する試薬を使用して以下の化合物（実施例２２、２３）を製造した。精製プロセスは、対応する実施例の構成に依存する。
【０１１６】
＜実施例２２＞
８−｛［シクロヘキシルメチル−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミド
【化１７】
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ３００ ＭＨｚ）： ７．７２−７．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２１−７．０７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１６−３．１２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６１−２．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝ ７．１ Ｈｚ）， ２．１６ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝ ７．１ Ｈｚ）， １．８４−１．１３ （ｍ， １２Ｈ）， ０．８３ （ｄ， ６Ｈ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ）． エレクトロスプレーＭＳ Ｍ＋１ イオン＝ ４３５．
【０１１７】
＜実施例２３＞
８−｛［メチル−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミドトリフルオロ酢酸塩
【化１８】
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ３００ ＭＨｚ）： ７．７６−７．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７−７．２３ （ｍ， ４Ｈ）， ４．４３−４．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２１−３．１０ （ｍ， ６Ｈ）， ２．７９ （ｓ， ３Ｈ）， １．６７ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９８ （ｄ， ６Ｈ； Ｊ＝ ６．７ Ｈｚ）． エレクトロスプレーＭＳ Ｍ＋１ イオン＝ ３５３．
【０１１８】
＜実施例２４＞
８−（３−フェニル−ピロリジン−１−イルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミド
【化１９】
【０１１９】
実施例１のステップ４で得られたアルデヒド中間体（９２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＡｃＯＨ（６．５ｍＬ／３０μＬ）溶液に、３−フェニルピロリジン（０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一夜撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．５２ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。溶媒を除去し、ＩＳＣＯクロマトグラフィーで精製した（溶離液：ＣＨＣｌ３／Ｂ ０〜１０％、Ｂ：ＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ １０％）。
【０１２０】
実施例２４の方法により、対応する試薬を用いて以下の化合物（実施例２５〜３０）を製造した。精製プロセスは、対応する実施例の構成に依存する。
【０１２１】
【表１０】
【０１２２】
＜実施例３１＞
８−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミド塩酸塩
【化２０】
【０１２３】
実施例１のアミンを、ＡｃＯＥｔ中の１Ｎ塩酸に溶解した。真空濾過により白色沈殿を単離して、表題の化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ３００ ＭＨｚ）： ７．９１−７．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０−７．３７ （ｍ， ４Ｈ）， ４．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３６ （ｓ， ４Ｈ）， ３．２４−３．１８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９−１．７０ （ｍ， ３Ｈ）， １．１３ （ｄ， ６Ｈ， Ｊ＝ ６．５ Ｈｚ）． エレクトロスプレーＭＳ Ｍ＋１ イオン＝ ３３９．
【０１２４】
＜実施例３２＞
８−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミドメタンスルホン酸塩
【化２１】
【０１２５】
実施例１のアミンをＴＨＦ（０．１Ｍ溶液）に溶解した。メタンスルホン酸（１等量）を加えた。真空濾過により白色沈殿を単離して、表題の化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ３００ ＭＨｚ）： ７．９０−７．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１−７．３７ （ｍ， ４Ｈ）， ４．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３６ （ｓ， ４Ｈ）， ３．２２−３．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８７ （ｓ， ３Ｈ）， １．８６−１．７３ （ｍ， ３Ｈ）， １．１４ （ｄ， ６Ｈ， Ｊ＝ ６．５ Ｈｚ）． エレクトロスプレーＭＳ Ｍ＋１ イオン＝ ３３９．
【０１２６】
＜実施例３３＞
８−［（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−メチル］−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミドジメタンスルホン酸塩
【化２２】
【０１２７】
実施例１５のアミンをＴＨＦ（０．１Ｍ溶液）に溶解した。メタンスルホン酸（１等量）を加えた。真空濾過により白色沈殿を単離した。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ３００ ＭＨｚ）： ７．７３−７．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２−７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２７−７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０４ （ｂｓ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｂｓ， ２Ｈ）， ３．５８ （ｍ， ６Ｈ）， ３．１８ （ｍ， ６Ｈ）， ２．７０ （ｓ， ６Ｈ）． エレクトロスプレーＭＳ Ｍ＋１ イオン＝ ３８２．
【０１２８】
＜実施例３４＞
８−［（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−メチル］−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミドジメタンスルホン酸塩
【化２３】
【０１２９】
実施例１６のアミンをＴＨＦ（０．１Ｍ溶液）に溶解した。メタンスルホン酸（１等量）を加えた。真空濾過により白色沈殿を単離した。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ３００ ＭＨｚ）： ７．７３−７．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８−７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２７−７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｂｓ， ４Ｈ）， ３．１９−３．１３ （ｍ， １２Ｈ）， ２．７１ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２２−２．０６ （ｍ， ２Ｈ）． エレクトロスプレーＭＳ Ｍ＋１ イオン＝ ３９６．
【０１３０】
＜実施例３５＞
８−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−ジベンゾフラン−２−カルボン酸アミド
【０１３１】
ステップ１
ジベンゾフラン−２，８−ジカルボニトリル
【化２４】
【０１３２】
２、８−ジヨード−ジベンゾフラン（７６３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１６ｍＬ）溶液にＣｕＣＮ（１．１ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＮ２雰囲気下、１６０℃で一夜加熱した。混合物を室温に冷却し、ＮＨ４ＯＨを加え、空気を４時間バブリングした。冷水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製して（溶離液：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ３／１）、表題の化合物（２５ｍｇ、６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ２００ ＭＨｚ）： ８．８１ （ｄｄ， ２Ｈ， Ｊ＝ ０．８ ａｎｄ １．６ Ｈｚ）， ８．１１−８．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０３−７．９９ （ｍ， ２Ｈ）．
【０１３３】
ステップ２
８−シアノ−ジベンゾフラン−２−カルボン酸アミド
【化２５】
【０１３４】
上記の中間体（２２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＳＯ（１ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ２３３％（１１μｌ、０．１ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温で一夜撹拌した。冷水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製して（溶離液：ＥｔＯＡｃ）、表題の化合物（１５ｍｇ、６２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ３００ ＭＨｚ）： ８．７９ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ＝ １．２ Ｈｚ）， ８．１３ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝ １．８ ａｎｄ ８．７ Ｈｚ）， ８．１１ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄｄ， １Ｈ； Ｊ＝ １．４ ａｎｄ ８．５ Ｈｚ）， ７．９８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ８．３ Ｈｚ）， ７．８６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ８．９ Ｈｚ）， ７．４９ （ｂｓ， １Ｈ）．
【０１３５】
ステップ３
８−ホルミル−ジベンゾフラン−２−カルボン酸アミド
【化２６】
【０１３６】
−７８℃に冷却した上記の中間体（１５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の懸濁液に、Ｎ２雰囲気下でトルエン（０．２５ｍｍｏｌ）中のＤＩＢＡＬ １．０Ｍを加えた。混合物を１時間撹拌した。ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏを加え、室温で１時間撹拌した。水性層をＥｔＯＡｃ（×２）で抽出し、有機層を一緒にし、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を除去し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ４／１）、表題の化合物（１０ｍｇ、６１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ３００ ＭＨｚ）： １０．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１８−８．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８４ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ８．７ Ｈｚ）， ７．７６ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ０．６ ａｎｄ ８．７ Ｈｚ）．
【０１３７】
ステップ４
８−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミド
【化２７】
【０１３８】
上記の中間体（１０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を、３−メチルブチルアミン（５μＬ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）及びモレキュラーシーブ３Ａ（６０ｍｇ）と一緒にして、室温で一夜撹拌した。ＮａＢＨ４（８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。ＭｅＯＨと共にセライトで濾過し、溶媒を除去した。ＳＣＸイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。得られた固体をＨＰＬＣ精製して（精製は６０％の重炭酸アンモニウム（ｐＨ８）及び４０％のアセトニトリルによる塩基性条件下で行った）、表題の化合物（５．５ｍｇ、４３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ３００ ＭＨｚ）： ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１−８．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６８−７．５５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７８−２．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２−１．５９ （ｍ， １Ｈ）， １．５１ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ＝ ７．０ Ｈｚ）， ０．９４ （ｄ， ６Ｈ， Ｊ＝ ６．６ Ｈｚ）． エレクトロスプレーＭＳ Ｍ＋１ イオン＝ ３１１．
【０１３９】
＜実施例３６＞
８−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−４−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−２−カルボン酸アミド
【０１４０】
ステップ１
６−アミノ−５−ブロモ−ニコチノニトリル
【化２８】
【０１４１】
６−アミノ−ニコチノニトリル（１０２ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２ｍＬ）溶液に、Ｂｒ２１．０ＭのＡｃＯＨ（０．８６ｍｍｏｌ）溶液を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製して（溶離液：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ３／１）、表題の化合物（１１０ｍｇ、６５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ３００ ＭＨｚ）： ８．２６ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ２．０ Ｈｚ）， ８．１０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ２．０ Ｈｚ）， ７．２４ （ｂｓ， ２Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ Ｎｅｇ）： １９６， １９８
【０１４２】
ステップ２
５−ブロモ−６−クロロ−ニコチノニトリル
【化２９】
【０１４３】
無水ＣｕＣｌ２（７７ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＮＯ（０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６５℃に加熱した後、上記の中間体（９６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中の懸濁液を加えた。混合物を３時間加熱し、室温に冷却した。ＨＣｌ ３Ｍ中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を除去した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製して（溶離液：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ２／１）、表題の化合物（５５ｍｇ、５５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ， ３００ ＭＨｚ）： ８．９３ （ｓ， １Ｈ）， ８．９０ （ｓ， １Ｈ）．
【０１４４】
ステップ３
２−ブロモ−４−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−フェノール
【化３０】
【０１４５】
３−ブロモ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を、３−メチルブチルアミン（８６７μＬ、７．５ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）及びモレキュラーシーブ３Ａ（５．８ｇ）と一緒にし、室温で一夜撹拌した。ＮａＢＨ４（１．４ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。ＭｅＯＨと共にセライトで濾過し、溶媒を除去した。ＳＣＸイオン交換クロマトグラフィーで精製して、表題の化合物（１．５ｇ、７５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ３００ ＭＨｚ）： ７．５２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ２．０ Ｈｚ）， ７．１７ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ２．０ ａｎｄ ８．５ Ｈｚ）， ６．８７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ８．５ Ｈｚ）， ３．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７９−２．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．７６−１．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．５４ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ）， ０．９９ （ｄ， ６Ｈ， Ｊ＝ ６．５６Ｈｚ）． １３Ｃ−ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ３００ ＭＨｚ）： １５８．６， １３４．９， １３０．７， １２８．６， １１８．８， １１２．７， ５３．３， ４７．９， ３８．６， ２７．８， ２３．３．
【０１４６】
ステップ４
（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−（３−メチル−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３１】
【０１４７】
上記の中間体（８００ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（６４２ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を除去した。ＩＳＣＯクロマトグラフィーで精製して（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １／５）、表題の化合物（８５０ｍｇ、７８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ３００ ＭＨｚ）： ７．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．０７ （ｂｓ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄ， １Ｈ； Ｊ＝ ８．１ Ｈｚ）， ４．１３ （ｂｓ， ２Ｈ）， ３．１２ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．４８−１．２４ （ｍ， １２Ｈ）， ０．８８ （ｄ， ６Ｈ， Ｊ＝ ６．６ Ｈｚ）． エレクトロスプレーＭＳ Ｍ−１ イオン＝ ３７０， ３７２．
【０１４８】
ステップ５
［３−ブロモ−４−（３−ブロモ−５−シアノ−ピリジン−２−イルオキシ）−ベンジル］−（３−メチル−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３２】
【０１４９】
ステップ４で得られたフェノール（６７７ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−６−クロロ−ニコチノニトリル（３９５ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２７７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２２ｍＬ）の混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で一夜加熱した。室温に冷却した。氷水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を除去した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製して（溶離液：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ８／１）、表題の化合物（８６０ｍｇ、８５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ３００ ＭＨｚ）： ８．３０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ２．０ Ｈｚ）， ８．１９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ２．０ Ｈｚ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ８．３ Ｈｚ）， ４．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５８−１．４２ （ｍ， １２Ｈ）， ０．９０ （ｄ， ６Ｈ， Ｊ＝ ６．５ Ｈｚ）．
【０１５０】
ステップ６
［４−（５−シアノ−３−ビニル−ピリジン−２−イルオキシ）−３−ビニル−ベンジル］−（３−メチル−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３３】
【０１５１】
上記の中間体（１５４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２３ｍｇ）、トリブチルビニル−スタンナン（１．６７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ中の混合物をＮ２雰囲気下、１２５℃で５時間加熱した。これを室温に冷却した。ＥｔＯＡｃと共にセライトで濾過し、有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、続いて飽和フッ化カリウム（ＫＦ）で洗浄した。この有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を除去した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製して（溶離液：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ４０／１、２０／１及び１０／１）、表題の化合物（７０ｍｇ、５８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ３００ ＭＨｚ）： ８．２５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ２．０ Ｈｚ）， ８．０２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ２．４ Ｈｚ）， ７．４９ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．１９ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．０７−６．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６４ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝ １０．９ ａｎｄ １７．８ Ｈｚ）， ６．０１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ １７．４ Ｈｚ）， ５．７２ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ０．８ ａｎｄ １７．８ Ｈｚ）， ５．６１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ １１．３ Ｈｚ）， ５．２３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ １１．７ Ｈｚ）， ４．４４ （ｂｓ， ２Ｈ）， ３．１ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．４８ （ｂｓ， １２Ｈ）， ０．８９ （ｄ， ６Ｈ， Ｊ＝ ６．５ Ｈｚ）． エレクトロスプレーＭＳ Ｍ＋１−ｔＢｕ イオン＝ ３９２．
【０１５２】
ステップ７
（２−シアノ−５−オキサ−４−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−イルメチル）−（３−メチル−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３４】
【０１５３】
上記の中間体（１４２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を１、２−ＤＣＥ（以前にモレキュラーシーブ３Ａ上で乾燥、３３ｍＬ）に溶解し、Ｇｒｕｂｂｓ第二世代触媒（５４ｍｇ、０．０６ｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２雰囲気下、８２℃で６時間加熱した。室温に冷却した。溶媒を除去した。ＩＳＣＯクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ８％〜２０％）で精製して表題の化合物（６０ｍｇ、４６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ３００ ＭＨｚ）： ８．５３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ２．０ Ｈｚ）， ７．７８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ２．０ Ｈｚ）， ７．３１−７．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｂｓ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ １１．５ Ｈｚ）， ６．５３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ １１．３ Ｈｚ）， ４．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１３ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．４９−１．３７ （ｂｓ， １２Ｈ）， ０．８８ （ｄ， ６Ｈ， Ｊ＝ ６．５ Ｈｚ）． エレクトロスプレーＭＳ Ｍ＋１ イオン＝ ４２０．
【０１５４】
ステップ８
（２−カルバモイル−５−オキサ−４−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−イルメチル）−（３−メチル−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３５】
【０１５５】
上記の中間体（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（８．２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ２３３％（０．４８ｍｍｏｌ）を滴加した。この混合物を室温で一夜撹拌した。氷水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去した。ＩＳＣＯクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ）で精製して表題の化合物（３９ｍｇ、７８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ３００ ＭＨｚ）： ８．５３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ２．０ Ｈｚ）， ７．７８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ２．０ Ｈｚ）， ７．３１−７．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｂｓ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ １１．５ Ｈｚ）， ６．５３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ １１．３ Ｈｚ）， ４．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１３ （ｂｓ， ２Ｈ）， １．４９−１．３７ （ｂｓ， １２Ｈ）， ０．８８ （ｄ， ６Ｈ， Ｊ＝ ６．５ Ｈｚ）．
【０１５６】
ステップ９
（２−カルバモイル−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−４−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−８−イルメチル）−（３−メチル−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３６】
【０１５７】
実施例３５のステップ８からの中間体（３８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ１０％（４ｍｇ）との混合物を、Ｈ２雰囲気（１０１．３ｋＰａ（１気圧））下で４８時間撹拌した。ＭｅＯＨと共にセライトで濾過し、溶媒を除去して表題の化合物（３５ｍｇ、９２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ３００ ＭＨｚ）： ８．６２ （ｍ， １Ｈ）， ８．１７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６−７．１３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１８ （ｂｓ， ４Ｈ）， １．５１−１．３８ （ｍ， １２Ｈ）， ０．８９ （ｄ， ６Ｈ， Ｊ＝ ６．５ Ｈｚ）．
【０１５８】
ステップ１０
８−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−４−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−２−カルボン酸アミド
【化３７】
【０１５９】
上記のステップ１０からの中間体（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（１．８２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を除去した。粗物質をＳＣＸイオン交換クロマトグラフィーにかけて黄色油状物を得た。ＨＰＬＣ（重炭酸アンモニウム（１０ｍＭ）によるｐＨ８の塩基性条件、アイソクラチックモード：２７％ＣＨ３ＣＮ）で精製して、表題の化合物（２０ｍｇ、６７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ３００ ＭＨｚ）： ８．６１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ １．９ Ｈｚ）， ８．１７ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ２．０ Ｈｚ）， ７．２８−７．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１９ （ｓ， ４Ｈ）， ２．７０−２．６５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０−１．５７ （ｍ， １Ｈ）， １．５０−１．４３ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ）， ０．９２ （ｄ， ６Ｈ， Ｊ＝ ６．７ Ｈｚ）． エレクトロスプレーＭＳ Ｍ＋１ イオン＝ ３４０．
【０１６０】
＜実施例３７＞
８−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−５−オキサ−４−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−２−カルボン酸アミド
【化３８】
【０１６１】
実施例３６のステップ８で得られた中間体（９ｍｇ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（５０μｌ）を加え、混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィーで精製して（溶離液：溶離液：ＣＨＣｌ３／Ｂ １０％、Ｂ：ＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ １０％）、表題の化合物（３．５ｍｇ、５１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ３００ ＭＨｚ）： ８．７０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ２．２ Ｈｚ）， ８．２０ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ ２．２ Ｈｚ）， ７．４２−７．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ １１．３ Ｈｚ）， ６．７５ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝ １１．４ Ｈｚ）， ３．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６６−２．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．６９−１．５６ （ｍ， １Ｈ）， １．４５ （ｑ， ２Ｈ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ）， ０．９１ （ｄ， ６Ｈ， Ｊ＝ ６．７ Ｈｚ）． エレクトロスプレーＭＳ Ｍ＋１ イオン＝ ３３８．
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、互変異性体、エナンチオマー、ラセミ体、ジアステレオマー、若しくはジアステレオマーの混合物：
【化１】
（Ｉ）
（式中、ｊは１又は２であり、
ｙは０、１、又は２であり、且つ、ｚは０、１、又は２であり、
ｐは０、１、又は２であり、
ＥはＯ又はＮＨであり、かつ
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、又はＸ６の各々は、Ｃ、ＣＨ、又はＮであるが、但し環Ａ又は環Ｃの各々は、わずか２個の窒素原子を有し、環Ｂは、環Ａ及び環Ｃとの互変異性結合を除いて、０個又は１個の二重結合を有するものとし、
Ｒ１及びＲ２は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、フェニル、Ｃ１−Ｃ１０アルキルアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＳＯ２Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＳＯ２Ｃ１−Ｃ８アルキルＮＲ８Ｒ８、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８、ＳＯ２Ｃ１−Ｃ１０アルキルアリール、ＳＯ２Ｃ１−Ｃ８アルキル複素環、Ｃ４−Ｃ１０アルキルシクロアルカン、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ８、及び（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ８から独立して選ばれ、
ここでアルキル、アルケニル、及びアリール基の各々は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、フェニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアリール、及びＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルから独立して選ばれた１個〜５個の基で任意にて置換され、またＲ１及びＲ２は、任意にて互いに一緒になって４、５、６、又は７員環の窒素含有複素環を形成し、該窒素含有複素環は更に、オキソ、アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、フェニル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＣＯ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルからなる群より選ばれる置換基を有してもよく、
Ｒ３及びＲ３’の各々は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、フェニル、アリール、Ｃ１−Ｃ８アルキルシクロアルキル、及びＣ１−Ｃ８アルキルアリールから独立して選ばれ、
Ｒａ及びＲｂの各々は、水素及びＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選ばれるか、又はそれらの対応する炭素原子と一緒になってビニレン基−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し、
Ｒ４及びＲ５の各々は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、フェニル、アリール、Ｃ１−Ｃ８アルキルアリール、（ＣＨ２）ｍＮＳＯ２Ｃ１−Ｃ８アルキル、（ＣＨ２）ｍＮＳＯ２フェニル、（ＣＨ２）ｍＮＳＯ２アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ８アルキルから独立して選ばれ、ここでＲ４及びＲ５の各々は、その対応する環と炭素原子のみにて結合し、またｍは１又は２であり、ｎは１、２、又は３であり、
Ｒ６及びＲ７の各々は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＳＯ２Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＳＯ２Ｃ１−Ｃ８アルキルアリール、ＳＯ２Ｃ１−Ｃ８アルキル複素環、アリール、Ｃ１−Ｃ８アルキルアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルカン、Ｃ１−Ｃ６アルキルシクロアルカン、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ８、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ８、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８、及び（ＣＨ２）ｍＮＳＯ２Ｒ８から独立して選ばれ、ここでアルキル、アルケニル、及びアリール基の各々は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、フェニル、及びＣ１−Ｃ８アルキルアリールから独立して選ばれた１〜５個の基で任意にて置換され、またＲ６及びＲ７は独立して、互いに、かつそれらが結合する窒素原子と一緒になって４、５、６、又は７員環の窒素含有複素環を形成してもよく、該窒素含有複素環は、オキソ、アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、フェニル、及びＣ１−Ｃ８アルキルアリールからなる群より選ばれる置換基を任意にて有してもよく、
Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、フェニル、ベンジル、及びＣ５−Ｃ８アルキルアリールから独立して選ばれる。）。
【請求項２】
前記環Ａは、フェニル、ピリジン、ピリミジン、及びピラジンからなる群より選ばれる請求項１記載の化合物。
【請求項３】
前記環Ｃは、フェニル及びピリジンからなる群より選ばれる請求項１記載の化合物。
【請求項４】
前記環Ａはフェニルであり、前記環Ｃはピリジンである請求項１記載の化合物。
【請求項５】
前記環Ａ及び環Ｃは、いずれもフェニルである請求項１記載の化合物。
【請求項６】
ｐは２であり、Ｒａ及びＲｂは水素である請求項１記載の化合物。
【請求項７】
−（ＣＲａＲｂ）ｐ−は、−ＣＨ＝ＣＨ−である請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｅは、酸素原子である請求項１記載の化合物。
【請求項９】
ｙは０又は１であり、Ｒ４はフルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、フェニル、ベンジル、及びエトキシからなる群より独立して選ばれる請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
ｚは０又は１であり、Ｒ５はフルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、フェニル、及びベンジルからなる群より独立して選ばれる請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１及びＲ２の各々は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチルペンチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、フェニル、
【化２】
からなる群より独立して選ばれる請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ６及びＲ７の各々は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、及びフェニルからなる群より独立して選ばれる請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｅは酸素原子であり、Ｒ６及びＲ７はいずれも水素原子である請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
８−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミド、
８−（イソブチルアミノ−メチル）−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミド、
８−［（４−メチル−ペンチルアミノ）−メチル］−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミド、
８−［（２−チオフェン−２−イル−エチルアミノ）−メチル］−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミド、
８−ペンチルアミノメチル−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミド、
８−ヘキシルアミノメチル−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミド、
８−［（シクロヘキシルメチル−アミノ）−メチル］−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミド、
８−シクロオクチルアミノメチル−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミド、
８−シクロヘプチルアミノメチル−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミド、
８−［（シクロヘプチルメチル−アミノ）−メチル］−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミドトリフルオロ酢酸塩、
８−｛［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチルアミノ］−メチル｝−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミド、
８−［（３、３−ジメチル−ブチルアミノ）−メチル］−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミド、
８−［（２−シクロペンチル−エチルアミノ）−メチル］−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミド、
８−［（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−メチル］−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミド、
８−［（３−エトキシ−プロピルアミノ）−メチル］−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミド、
８−［（２−ジエチルアミノ−エチルアミノ）−メチル］−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミド、
８−［（３−メトキシ−プロピルアミノ）−メチル］−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミド、及び
８−［（３−フェニル−プロピルアミノ）−メチル］−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミド、
８−（３−フェニル−ピロリジン−１−イルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミド、
８−（３−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミド、
８−［２−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イルメチル］−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミド、
８−（２−フェニル−ピロリジン−１−イルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミド、
８−（２−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミド、
８−（２−フェニル−アゼパン−１−イルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミド、
８−（２−ベンジル−ピロリジン−１−イルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミド、
８−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−ジベンゾフラン−２−カルボン酸アミド、
８−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミド、
８−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−４−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−２−カルボン酸アミド、
８−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−５−オキサ−４−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−２−カルボン酸アミド、
からなる群より選ばれる化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー及びジアステレオマー混合物。
【請求項１５】
治療的有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ラセミ体、ジアステレオマー混合物、若しくは溶媒和物を、担体、希釈剤及び／又は賦形剤とともに含有する医薬組成物。
【請求項１６】
μ、κ、δ又はそれら受容体の結合（ヘテロ二量体）の遮断を必要とする哺乳動物に対して、受容体遮断用量の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ラセミ体、ジアステレオマー混合物、若しくは溶媒和物を投与することを含む、哺乳動物においてμ、κ、δ又はそれら受容体の結合（ヘテロ二量体）を遮断する方法。
【請求項１７】
治療的有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、肥満症及び関連疾患の治療又は予防方法。
【請求項１８】
前記関連疾患は、糖尿病、糖尿病性合併症、糖尿病性網膜症、アテローム性動脈硬化症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高血糖、及び高リポ蛋白血症からなる群から選ばれる、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
治療的有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、過敏性腸症候群、悪心、嘔吐、鬱、喫煙及びアルコール依存症、性的機能不全、物質乱用、薬物過剰投与、常習行為、強迫行動、並びに脳卒中を含む肥満症に関連した疾患の治療及び／又は予防方法。
【請求項２０】
治療的有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、食欲抑制を必要とする患者において食欲を抑制する方法。
【請求項２１】
治療的有効量の式（Ｉ）の化合物を必要とする患者に投与することを含む、肥満症及び関連疾患に関連する症状の治療又は回復のための医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、互変異性体、エナンチオマー、ラセミ体、ジアステレオマー、若しくはジアステレオマーの混合物：
【化１】
（Ｉ）
（式中、ｊは１又は２であり、
ｙは０、１、又は２であり、且つ、ｚは０、１、又は２であり、
ｐは０、１、又は２であり、
ＥはＯ又はＮＨであり、かつ
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、又はＸ６の各々は、Ｃ、ＣＨ、又はＮであるが、但し環Ａ又は環Ｃの各々は、わずか２個の窒素原子を有し、環Ｂは、環Ａ及び環Ｃとの互変異性結合を除いて、０個又は１個の二重結合を有するものとし、
Ｒ１及びＲ２は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、フェニル、Ｃ１−Ｃ１０アルキルアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＳＯ２Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＳＯ２Ｃ１−Ｃ８アルキルＮＲ８Ｒ８、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８、ＳＯ２Ｃ１−Ｃ１０アルキルアリール、ＳＯ２Ｃ１−Ｃ８アルキル複素環、Ｃ４−Ｃ１０アルキルシクロアルカン、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ８、及び（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ８から独立して選ばれ、
ここでアルキル、アルケニル、及びアリール基の各々は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、フェニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアリール、及びＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルから独立して選ばれた１個〜５個の基で任意にて置換され、またＲ１及びＲ２は、任意にて互いに一緒になって４、５、６、又は７員環の窒素含有複素環を形成し、該窒素含有複素環は更に、オキソ、アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、フェニル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＣＯ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルからなる群より選ばれる置換基を有してもよく、
Ｒ３及びＲ３’の各々は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、フェニル、アリール、Ｃ１−Ｃ８アルキルシクロアルキル、及びＣ１−Ｃ８アルキルアリールから独立して選ばれ、
Ｒａ及びＲｂの各々は、水素及びＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選ばれるか、又はそれらの対応する炭素原子と一緒になってビニレン基−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し、
Ｒ４及びＲ５の各々は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、フェニル、アリール、Ｃ１−Ｃ８アルキルアリール、（ＣＨ２）ｍＮＳＯ２Ｃ１−Ｃ８アルキル、（ＣＨ２）ｍＮＳＯ２フェニル、（ＣＨ２）ｍＮＳＯ２アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、及び−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ８アルキルから独立して選ばれ、ここでＲ４及びＲ５の各々は、その対応する環と炭素原子のみにて結合し、またｍは１又は２であり、ｎは１、２、又は３であり、
Ｒ６及びＲ７の各々は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＳＯ２Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＳＯ２Ｃ１−Ｃ８アルキルアリール、ＳＯ２Ｃ１−Ｃ８アルキル複素環、アリール、Ｃ１−Ｃ８アルキルアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルカン、Ｃ１−Ｃ６アルキルシクロアルカン、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ８、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ８、（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８、及び（ＣＨ２）ｍＮＳＯ２Ｒ８から独立して選ばれ、ここでアルキル、アルケニル、及びアリール基の各々は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、フェニル、及びＣ１−Ｃ８アルキルアリールから独立して選ばれた１〜５個の基で任意にて置換され、またＲ６及びＲ７は独立して、互いに、かつそれらが結合する窒素原子と一緒になって４、５、６、又は７員環の窒素含有複素環を形成してもよく、該窒素含有複素環は、オキソ、アミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、フェニル、及びＣ１−Ｃ８アルキルアリールからなる群より選ばれる置換基を任意にて有してもよく、
Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、フェニル、ベンジル、及びＣ５−Ｃ８アルキルアリールから独立して選ばれる。）。
【請求項２】
前記環Ａは、フェニル、ピリジン、ピリミジン、及びピラジンからなる群より選ばれる請求項１記載の化合物。
【請求項３】
前記環Ｃは、フェニル及びピリジンからなる群より選ばれる請求項１記載の化合物。
【請求項４】
前記環Ａはフェニルであり、前記環Ｃはピリジンである請求項１記載の化合物。
【請求項５】
前記環Ａ及び環Ｃは、いずれもフェニルである請求項１記載の化合物。
【請求項６】
ｐは２であり、Ｒａ及びＲｂは水素である請求項１記載の化合物。
【請求項７】
−（ＣＲａＲｂ）ｐ−は、−ＣＨ＝ＣＨ−である請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｅは、酸素原子である請求項１記載の化合物。
【請求項９】
ｙは０又は１であり、Ｒ４はフルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、フェニル、ベンジル、及びエトキシからなる群より独立して選ばれる請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
ｚは０又は１であり、Ｒ５はフルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、フェニル、及びベンジルからなる群より独立して選ばれる請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１及びＲ２の各々は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチルペンチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、フェニル、
【化２】
からなる群より独立して選ばれる請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ６及びＲ７の各々は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、及びフェニルからなる群より独立して選ばれる請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｅは酸素原子であり、Ｒ６及びＲ７はいずれも水素原子である請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
８−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミド、
８−（イソブチルアミノ−メチル）−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミド、
８−［（４−メチル−ペンチルアミノ）−メチル］−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミド、
８−［（２−チオフェン−２−イル−エチルアミノ）−メチル］−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミド、
８−ペンチルアミノメチル−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミド、
８−ヘキシルアミノメチル−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミド、
８−［（シクロヘキシルメチル−アミノ）−メチル］−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミド、
８−シクロオクチルアミノメチル−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミド、
８−シクロヘプチルアミノメチル−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミド、
８−［（シクロヘプチルメチル−アミノ）−メチル］−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミドトリフルオロ酢酸塩、
８−｛［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチルアミノ］−メチル｝−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミド、
８−［（３、３−ジメチル−ブチルアミノ）−メチル］−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミド、
８−［（２−シクロペンチル−エチルアミノ）−メチル］−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミド、
８−［（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−メチル］−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミド、
８−［（３−エトキシ−プロピルアミノ）−メチル］−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミド、
８−［（２−ジエチルアミノ−エチルアミノ）−メチル］−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミド、
８−［（３−メトキシ−プロピルアミノ）−メチル］−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミド、及び
８−［（３−フェニル−プロピルアミノ）−メチル］−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミド、
８−（３−フェニル−ピロリジン−１−イルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミド、
８−（３−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミド、
８−［２−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イルメチル］−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミド、
８−（２−フェニル−ピロリジン−１−イルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミド、
８−（２−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミド、
８−（２−フェニル−アゼパン−１−イルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミド、
８−（２−ベンジル−ピロリジン−１−イルメチル）−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミド、
８−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−ジベンゾフラン−２−カルボン酸アミド、
８−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］オキセピン−２−カルボン酸アミド、
８−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−１０，１１−ジヒドロ−５−オキサ−４−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−２−カルボン酸アミド、
８−［（３−メチル−ブチルアミノ）−メチル］−５−オキサ−４−アザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−２−カルボン酸アミド、
からなる群より選ばれる化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エナンチオマー、ジアステレオマー及びジアステレオマー混合物。
【請求項１５】
治療的有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ラセミ体、ジアステレオマー混合物、若しくは溶媒和物を、担体、希釈剤及び／又は賦形剤とともに含有する医薬組成物。
【請求項１６】
μ、κ、δ又はそれら受容体の結合（ヘテロ二量体）の遮断を必要とする哺乳動物に対して、受容体遮断用量の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩、エナンチオマー、ラセミ体、ジアステレオマー混合物、若しくは溶媒和物を投与することを含む、哺乳動物においてμ、κ、δ又はそれら受容体の結合（ヘテロ二量体）を遮断する方法。
【請求項１７】
治療的有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、肥満症及び関連疾患の治療又は予防方法。
【請求項１８】
前記関連疾患は、糖尿病、糖尿病性合併症、糖尿病性網膜症、アテローム性動脈硬化症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高血糖、及び高リポ蛋白血症からなる群から選ばれる、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
治療的有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、過敏性腸症候群、悪心、嘔吐、鬱、喫煙及びアルコール依存症、性的機能不全、物質乱用、薬物過剰投与、常習行為、強迫行動、並びに脳卒中を含む肥満症に関連した疾患の治療及び／又は予防方法。
【請求項２０】
治療的有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、食欲抑制を必要とする患者において食欲を抑制する方法。
【請求項２１】
治療的有効量の式（Ｉ）の化合物を必要とする患者に投与することを含む、肥満症及び関連疾患に関連する症状の治療又は回復のための医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物の使用。
【公表番号】特表２００７−５２８８９８（Ｐ２００７−５２８８９８Ａ）
【公表日】平成１９年１０月１８日（２００７．１０．１８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５０２８７１（Ｐ２００７−５０２８７１）
【出願日】平成１７年３月８日（２００５．３．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／００７０５２
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０９０３３７
【国際公開日】平成１７年９月２９日（２００５．９．２９）
【出願人】（５９４１９７８７２）イーライ リリー アンド カンパニー (301)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年１０月１８日（２００７．１０．１８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年３月８日（２００５．３．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／００７０５２
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０９０３３７
【国際公開日】平成１７年９月２９日（２００５．９．２９）
【出願人】（５９４１９７８７２）イーライ リリー アンド カンパニー (301)
【Ｆターム（参考）】
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