ガンマセクレターゼモジュレーターとしての新規な置換ベンズオキサゾール、ベンズイミダゾール、オキサゾロピリジンおよびイミダゾピリジン誘導体
【化１】
本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＺは請求の範囲に定める通りである］の新規な置換ベンズオキサゾール、ベンズイミダゾール、オキサゾロピリジンおよびイミダゾピリジン誘導体に関する。本発明による化合物は、ガンマ−セクレターゼモジュレーターとして有用である。さらに本発明はそのような新規化合物の調製法、有効成分として該化合物を含んでなる製薬学的組成物、ならびに該化合物の薬剤としての使用に関する。
本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＺは請求の範囲に定める通りである］の新規な置換ベンズオキサゾール、ベンズイミダゾール、オキサゾロピリジンおよびイミダゾピリジン誘導体に関する。本発明による化合物は、ガンマ−セクレターゼモジュレーターとして有用である。さらに本発明はそのような新規化合物の調製法、有効成分として該化合物を含んでなる製薬学的組成物、ならびに該化合物の薬剤としての使用に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
［式中、
Ｒ１は水素、シアノ、ＣＦ３、ハロ、またはＣ１−４アルキル（それぞれヒドロキシルおよびＣ１−４アルキルオキシからなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換された）であり；
Ｒ２は水素、Ｃ１−４アルキルまたはハロであり；
ＸはＣＲ５またはＮであり；
Ｒ５は水素またはハロであり；
Ａ１はＣＲ６またはＮであり；
Ｒ６は水素、ハロまたはＣ１−４アルキルオキシであり；
Ａ２、Ａ３およびＡ４はそれぞれ独立してＣＨ、ＣＦまたはＮであるが；
ただしＡ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４のうちの２つ以下がＮであり；
Ｙ１はＣＨまたはＮであり；
Ｙ２はＣＲ４またはＮであり；
Ｙ３はＣＨまたはＮであるが；
ただしＹ１、Ｙ２およびＹ３のただ一つがＮを表すことができ；
Ｒ４は水素、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、シクロＣ３−７アルキル、Ｃ２−４アルケニル、またはＣ１−４アルキル（それぞれハロおよびＣ１−４アルキルオキシからなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換された）であり；
Ｒ３は１もしくは複数のハロ置換基で置換されたＣ２−６アルキル；
それぞれピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、Ａｒ、Ｃ１−６アルキルオキシ、テトラヒドロピラニル、シクロＣ３−７アルキルオキシおよびシクロＣ３−７アルキルからなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換されたＣ１−６アルキル；
１もしくは複数のハロ置換基で場合により置換された１もしくは複数のフェニル置換基で置換されたシクロＣ３−７アルキル；
シクロＣ３−７アルキル；ピペリジニル；モルホリニル；ピロリジニル；テトラヒドロピラニル；Ｏ−Ａｒ；ＮＲ７Ｒ８；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；Ａｒ；ＣＨ２−Ｏ−Ａｒ；Ｓ−Ａｒ；ＮＣＨ３−Ａｒ；ＮＨ−Ａｒ；または１，６−ジヒドロ−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジニルであり；
ここで各ピペリジニル、モルホリニルおよびピロリジニルは、それぞれＣ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、ハロおよびＣ１−４アルキルオキシカルボニルからなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で置換されることができ；
ここで各Ａｒは独立して
フェニル、これはそれぞれハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、モルホリニル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ（１もしくは複数のハロ置換基で
置換された）、およびＣ１−４アルキル（１もしくは複数のハロ置換基で置換された）からなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換され；あるいは
５−もしくは６−員のヘテロアリールであり、これはピリジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリダジニルおよびピラジニルからなる群から選択され；ここで該５−もしくは６−員のヘテロアリールは、それぞれハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ（１もしくは複数のハロ置換基で置換された）およびＣ１−４アルキル（１もしくは複数のハロ置換基で置換された）からなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換され；
各Ｒ７は水素またはＣ１−４アルキルから独立して選択され；
各Ｒ８は水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルカルボニルから独立して選択され；
ＺはＯまたはＮＲ９であり；
Ｒ９は水素、またはＣ１−６アルキル（それぞれハロ、シアノ、フェニル、シクロＣ３−７アルキルおよびＣ１−４アルキルオキシからなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換された）である］
の化合物またはその立体異性体形態、またはそれらの製薬学的に許容され得る付加塩または溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１が水素、Ｃ１−４アルキル、シアノ、ＣＦ３またはハロであり；
Ｒ２が水素またはＣ１−４アルキルであり；
ＸがＣＲ５またはＮであり；
Ｒ５が水素またはハロであり；
Ａ１がＣＲ６またはＮであり；
Ｒ６が水素、ハロまたはＣ１−４アルキルオキシであり；
Ａ２、Ａ３およびＡ４がそれぞれ独立してＣＨ、ＣＦまたはＮであるが；
ただしＡ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４のうちの２つ以下がＮであり；
Ｙ１がＣＨまたはＮであり；
Ｙ２がＣＲ４またはＮであり；
Ｙ３がＣＨまたはＮであるが；
ただしＹ１、Ｙ２およびＹ３のただ一つがＮを表すことができ；
Ｒ４が水素、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、シクロＣ３−７アルキル、Ｃ２−４アルケニル、またはＣ１−４アルキル（それぞれハロおよびＣ１−４アルキルオキシからなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換された）であり；
Ｒ３が１もしくは複数のハロ置換基で置換されたＣ２−６アルキル；それぞれピペリジニル、Ａｒ、Ｃ１−６アルキルオキシ、テトラヒドロピラニル、シクロＣ３−７アルキルオキシおよびシクロＣ３−７アルキルからなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換されたＣ１−６アルキル；シクロＣ３−７アルキル；ピペリジニル；モルホリニル；ピロリジニル；テトラヒドロピラニル；Ｏ−Ａｒ；ＮＲ７Ｒ８；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；Ａｒ；ＣＨ２−Ｏ−Ａｒ；Ｓ−Ａｒ；ＮＣＨ３−Ａｒ；またはＮＨ−Ａｒであり；
ここで各ピペリジニル、モルホリニルおよびピロリジニルは、それぞれＣ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、ハロおよびＣ１−４アルキルオキシカルボニルからなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で置換されることができ；
ここで各Ａｒが独立してフェニル、これはそれぞれハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、モルホリニル、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルキル（１もし
くは複数のハロ置換基で置換された）からなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換され；あるいは５−もしくは６−員のヘテロアリールであり、これはピリジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリダジニルおよびピラジニルからなる群から選択され；ここで該５−もしくは６−員のヘテロアリールは、それぞれハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルキル（１もしくは複数のハロ置換基で置換された）からなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換され；
各Ｒ７が水素またはＣ１−４アルキルから独立して選択され；
各Ｒ８が水素またはＣ１−４アルキルから独立して選択され；
ＺがＯまたはＮＲ９であり；
Ｒ９が水素、またはＣ１−６アルキル（それぞれハロ、フェニルおよびＣ１−４アルキルオキシからなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換された）である、
請求項１に記載の化合物またはその立体異性体形態、あるいはその製薬学的に許容され得る付加塩または溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ１が水素、Ｃ１−４アルキル、シアノ、ＣＦ３またはハロであり；
Ｒ２が水素またはＣ１−４アルキルであり；
ＸがＣＲ５またはＮであり；
Ｒ５が水素またはハロであり；
Ａ１がＣＲ６またはＮであり；
Ｒ６が水素、ハロまたはＣ１−４アルキルオキシであり；
Ａ２、Ａ３およびＡ４はそれぞれ独立してＣＨ、ＣＦまたはＮであるが；
ただしＡ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４のうちの２つ以下がＮであり；
Ｙ１がＣＨまたはＮであり；
Ｙ２がＣＲ４であり；
Ｙ３がＣＨであり；
Ｒ４が水素、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、またはＣ１−４アルキル（１もしくは複数のハロ置換基で場合により置換された）であり；
Ｒ３が１もしくは複数のハロ置換基で置換されたＣ２−６アルキル；それぞれピペリジニル、Ａｒ、Ｃ１−６アルキルオキシ、テトラヒドロピラニル、シクロＣ３−７アルキルオキシおよびシクロＣ３−７アルキルからなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換されたＣ１−６アルキル；シクロＣ３−７アルキル；ピペリジニル；モルホリニル；ピロリジニル；テトラヒドロピラニル；Ｏ−Ａｒ；ＮＲ７Ｒ８；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；Ａｒ；ＣＨ２−Ｏ−Ａｒ；Ｓ−Ａｒ；ＮＣＨ３−Ａｒ；またはＮＨ−Ａｒであり；
ここで各ピペリジニル、モルホリニルおよびピロリジニルは、それぞれＣ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、ハロおよびＣ１−４アルキルオキシカルボニルからなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で置換されることができ；
ここで各Ａｒが独立してフェニル、これはそれぞれハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、モルホリニル、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルキル（１もしくは複数のハロ置換基で置換された）からなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換され；あるいは５−もしくは６−員のヘテロアリールであり、これはピリジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリダジニルおよびピラジニルからなる群から選択され；ここで該５−もしくは６−員のヘテロアリールは、それぞれハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルキル（１もしくは複数のハロ置換基で置換された）なる群から独立
して選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換され；
各Ｒ７が水素またはＣ１−４アルキルから独立して選択され；
各Ｒ８が水素またはＣ１−４アルキルから独立して選択され；
ＺがＯまたはＮＲ９であり；
Ｒ９が水素、またはＣ１−６アルキル（それぞれハロ、フェニル、およびＣ１−４アルキルオキシからなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換された）である、
請求項１に記載の化合物またはその立体異性体形態、あるいはその製薬学的に許容され得る付加塩または溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ１が水素、シアノ、ハロ、またはＣ１−４アルキル（１もしくは複数のヒドロキシル基で場合により置換された）であり；
Ｒ５が水素であり；
Ｙ１がＣＨまたはＮであり；
Ｙ２がＣＲ４またはＮであり；
Ｙ３がＣＨであるが；
ただしＹ１およびＹ２の一つのみがＮを表すことができ；
Ｒ４が水素、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シクロＣ３−７アルキル、Ｃ２−４アルケニル、またはＣ１−４アルキル（それぞれハロおよびＣ１−４アルキルオキシからなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換された）であり；
Ｒ３が１もしくは複数のハロ置換基で置換されたＣ２−６アルキル；それぞれピペリジニル、Ａｒ、Ｃ１−６アルキルオキシ、テトラヒドロピラニルおよびシクロＣ３−７アルキルからなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換されたＣ１−６アルキル；１もしくは複数のハロ置換基で場合により置換された１もしくは複数のフェニル置換基で置換されたシクロＣ３−７アルキル；シクロＣ３−７アルキル；ピペリジニル；モルホリニル；テトラヒドロピラニル；Ｏ−Ａｒ；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；Ａｒ；ＣＨ２−Ｏ−Ａｒ；ＮＨ−Ａｒまたは１，６−ジヒドロ−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジニルであり；
ここで各ピペリジニルおよびモルホリニルは、それぞれＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、ハロおよびＣ１−４アルキルオキシカルボニルからなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で置換されることができ；
ここで各Ａｒが独立してフェニル、これはそれぞれハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ（１もしくは複数のハロ置換基で置換された）、およびＣ１−４アルキル（１もしくは複数のハロ置換基で置換された）からなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換され；あるいは５−もしくは６−員のヘテロアリールであり、これはピリジニルおよびチオフェニルからなる群から選択され；ここで該５−もしくは６−員のヘテロアリールは、それぞれハロ、およびＣ１−４アルキル（１もしくは複数のハロ置換基で置換された）からなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換され；
各Ｒ８がＣ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルカルボニルから独立して選択される、
請求項１に記載の化合物またはその立体異性体形態、あるいはその製薬学的に許容され得る付加塩または溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ１がメチルであり；
Ｒ２が水素である、
請求項１に記載の化合物またはその立体異性体形態、あるいはその製薬学的に許容され得る付加塩または溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ１がＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２が水素であり；
ＸがＣＨまたはＮであり；
Ａ１がＣＲ６であり；
Ｒ６が水素、メトキシまたはハロであり；
Ａ２がＣＨまたはＮであり；
Ａ３およびＡ４がＣＨであり；
Ｙ１がＣＨまたはＮであり；Ｙ２がＣＲ４であり；Ｙ３がＣＨであり；
Ｒ４が水素、ハロまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３がそれぞれハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、ＮＲ７Ｒ８およびＣ１−４アルキル（１もしくは複数のハロ置換基で置換された）からなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換されたフェニルであり；
Ｒ７が水素であり；
Ｒ８がＣ１−４アルキルカルボニルであり；
ＺがＮＲ９であり；
Ｒ９がＣ１−６アルキルである、
請求項１に記載の化合物またはその立体異性体形態、あるいはその製薬学的に許容され得る付加塩または溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ１がＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２が水素であり；
ＸがＣＨであり；
Ａ１がＣＲ６であり；
Ｒ６がＦまたはメトキシであり；
Ａ２がＮまたはＣＨであり；
Ａ３およびＡ４がＣＨであり；
Ｙ１がＣＨまたはＮであり；
Ｙ２がＣＲ４であり；
Ｙ３がＣＨであり；
Ｒ４が水素またはメチルであり；
Ｒ３がそれぞれハロおよびメトキシかなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換されたフェニルであり；
ＺがＮＲ９であり；
Ｒ９がＣ１−６アルキルである、
請求項１に記載の化合物またはその立体異性体形態、あるいはその製薬学的に許容され得る付加塩または溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ１がＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２が水素であり；
ＸがＣＨであり；
Ａ１がＣＯＣＨ３であり；Ａ２がＮであり；Ａ３がＣＨであり；Ａ４がＣＨであり；
Ｙ１、Ｙ２およびＹ３がＣＨであり；
Ｒ３が１もしくは複数のハロ置換基で場合により置換されたフェニルであり；
ＺがＮＲ９であり；
Ｒ９がＣ１−６アルキルである、
請求項１に記載の化合物またはその立体異性体形態、あるいはその製薬学的に許容され得る付加塩または溶媒和物。
【請求項９】
化合物が
Ｎ−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピ
リジン−４−アミン、
Ｎ−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン．２ＣＨ３ＳＯ３Ｈ、
Ｎ−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン．２ＨＣｌ、
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン．２ＨＣｌ、
２−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン．２ＨＣｌ．Ｈ２Ｏ、
２−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン．２ＨＣｌ．Ｈ２Ｏ、
２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
２−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン．２ＨＣｌ．Ｈ２Ｏ、または
２−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
であり、それらの立体化学的異性体またはそれらの製薬学的に許容され得る付加塩もしくは溶媒和物を含む請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
化合物が２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、またはその製薬学的に許容され得る付加塩もしくは溶媒和物である請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
製薬学的に許容され得る担体および有効成分として治療に有効な量の請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１２】
薬剤として使用するための請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
アルツハイマー病、外傷性脳損傷、軽度認知障害、老衰、痴呆、レヴィ−小体痴呆、脳のアミロイドアンギオパチー、多発性脳梗塞性痴呆、ダウン症候群、パーキンソン病が関連する痴呆およびベータアミロイドが関連する痴呆から選択される疾患または状態を処置または防止するための請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
疾患がアルツハイマー病である請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
ガンマ−セクレターゼ活性を調節する薬剤を製造するための請求項１ないし１０のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
［式中、
Ｒ１は水素、シアノ、ＣＦ３、ハロ、またはＣ１−４アルキル（それぞれヒドロキシルおよびＣ１−４アルキルオキシからなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換された）であり；
Ｒ２は水素、Ｃ１−４アルキルまたはハロであり；
ＸはＣＲ５またはＮであり；
Ｒ５は水素またはハロであり；
Ａ１はＣＲ６またはＮであり；
Ｒ６は水素、ハロまたはＣ１−４アルキルオキシであり；
Ａ２、Ａ３およびＡ４はそれぞれ独立してＣＨ、ＣＦまたはＮであるが；
ただしＡ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４のうちの２つ以下がＮであり；
Ｙ１はＣＨまたはＮであり；
Ｙ２はＣＲ４またはＮであり；
Ｙ３はＣＨまたはＮであるが；
ただしＹ１、Ｙ２およびＹ３のただ一つがＮを表すことができ；
Ｒ４は水素、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、シクロＣ３−７アルキル、Ｃ２−４アルケニル、またはＣ１−４アルキル（それぞれハロおよびＣ１−４アルキルオキシからなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換された）であり；
Ｒ３は１もしくは複数のハロ置換基で置換されたＣ２−６アルキル；
それぞれピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、Ａｒ、Ｃ１−６アルキルオキシ、テトラヒドロピラニル、シクロＣ３−７アルキルオキシおよびシクロＣ３−７アルキルからなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換されたＣ１−６アルキル；
１もしくは複数のハロ置換基で場合により置換された１もしくは複数のフェニル置換基で置換されたシクロＣ３−７アルキル；
シクロＣ３−７アルキル；ピペリジニル；モルホリニル；ピロリジニル；テトラヒドロピラニル；Ｏ−Ａｒ；ＮＲ７Ｒ８；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；Ａｒ；ＣＨ２−Ｏ−Ａｒ；Ｓ−Ａｒ；ＮＣＨ３−Ａｒ；ＮＨ−Ａｒ；または１，６−ジヒドロ−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジニルであり；
ここで各ピペリジニル、モルホリニルおよびピロリジニルは、それぞれＣ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、ハロおよびＣ１−４アルキルオキシカルボニルからなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で置換されることができ；
ここで各Ａｒは独立して
フェニル、これはそれぞれハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、モルホリニル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ（１もしくは複数のハロ置換基で
置換された）、およびＣ１−４アルキル（１もしくは複数のハロ置換基で置換された）からなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換され；あるいは
５−もしくは６−員のヘテロアリールであり、これはピリジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリダジニルおよびピラジニルからなる群から選択され；ここで該５−もしくは６−員のヘテロアリールは、それぞれハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ（１もしくは複数のハロ置換基で置換された）およびＣ１−４アルキル（１もしくは複数のハロ置換基で置換された）からなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換され；
各Ｒ７は水素またはＣ１−４アルキルから独立して選択され；
各Ｒ８は水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルカルボニルから独立して選択され；
ＺはＯまたはＮＲ９であり；
Ｒ９は水素、またはＣ１−６アルキル（それぞれハロ、シアノ、フェニル、シクロＣ３−７アルキルおよびＣ１−４アルキルオキシからなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換された）である］
の化合物またはその立体異性体形態、またはそれらの製薬学的に許容され得る付加塩または溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１が水素、Ｃ１−４アルキル、シアノ、ＣＦ３またはハロであり；
Ｒ２が水素またはＣ１−４アルキルであり；
ＸがＣＲ５またはＮであり；
Ｒ５が水素またはハロであり；
Ａ１がＣＲ６またはＮであり；
Ｒ６が水素、ハロまたはＣ１−４アルキルオキシであり；
Ａ２、Ａ３およびＡ４がそれぞれ独立してＣＨ、ＣＦまたはＮであるが；
ただしＡ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４のうちの２つ以下がＮであり；
Ｙ１がＣＨまたはＮであり；
Ｙ２がＣＲ４またはＮであり；
Ｙ３がＣＨまたはＮであるが；
ただしＹ１、Ｙ２およびＹ３のただ一つがＮを表すことができ；
Ｒ４が水素、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、シクロＣ３−７アルキル、Ｃ２−４アルケニル、またはＣ１−４アルキル（それぞれハロおよびＣ１−４アルキルオキシからなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換された）であり；
Ｒ３が１もしくは複数のハロ置換基で置換されたＣ２−６アルキル；それぞれピペリジニル、Ａｒ、Ｃ１−６アルキルオキシ、テトラヒドロピラニル、シクロＣ３−７アルキルオキシおよびシクロＣ３−７アルキルからなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換されたＣ１−６アルキル；シクロＣ３−７アルキル；ピペリジニル；モルホリニル；ピロリジニル；テトラヒドロピラニル；Ｏ−Ａｒ；ＮＲ７Ｒ８；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；Ａｒ；ＣＨ２−Ｏ−Ａｒ；Ｓ−Ａｒ；ＮＣＨ３−Ａｒ；またはＮＨ−Ａｒであり；
ここで各ピペリジニル、モルホリニルおよびピロリジニルは、それぞれＣ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、ハロおよびＣ１−４アルキルオキシカルボニルからなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で置換されることができ；
ここで各Ａｒが独立してフェニル、これはそれぞれハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、モルホリニル、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルキル（１もし
くは複数のハロ置換基で置換された）からなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換され；あるいは５−もしくは６−員のヘテロアリールであり、これはピリジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリダジニルおよびピラジニルからなる群から選択され；ここで該５−もしくは６−員のヘテロアリールは、それぞれハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルキル（１もしくは複数のハロ置換基で置換された）からなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換され；
各Ｒ７が水素またはＣ１−４アルキルから独立して選択され；
各Ｒ８が水素またはＣ１−４アルキルから独立して選択され；
ＺがＯまたはＮＲ９であり；
Ｒ９が水素、またはＣ１−６アルキル（それぞれハロ、フェニルおよびＣ１−４アルキルオキシからなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換された）である、
請求項１に記載の化合物またはその立体異性体形態、あるいはその製薬学的に許容され得る付加塩または溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ１が水素、Ｃ１−４アルキル、シアノ、ＣＦ３またはハロであり；
Ｒ２が水素またはＣ１−４アルキルであり；
ＸがＣＲ５またはＮであり；
Ｒ５が水素またはハロであり；
Ａ１がＣＲ６またはＮであり；
Ｒ６が水素、ハロまたはＣ１−４アルキルオキシであり；
Ａ２、Ａ３およびＡ４はそれぞれ独立してＣＨ、ＣＦまたはＮであるが；
ただしＡ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４のうちの２つ以下がＮであり；
Ｙ１がＣＨまたはＮであり；
Ｙ２がＣＲ４であり；
Ｙ３がＣＨであり；
Ｒ４が水素、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、またはＣ１−４アルキル（１もしくは複数のハロ置換基で場合により置換された）であり；
Ｒ３が１もしくは複数のハロ置換基で置換されたＣ２−６アルキル；それぞれピペリジニル、Ａｒ、Ｃ１−６アルキルオキシ、テトラヒドロピラニル、シクロＣ３−７アルキルオキシおよびシクロＣ３−７アルキルからなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換されたＣ１−６アルキル；シクロＣ３−７アルキル；ピペリジニル；モルホリニル；ピロリジニル；テトラヒドロピラニル；Ｏ−Ａｒ；ＮＲ７Ｒ８；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；Ａｒ；ＣＨ２−Ｏ−Ａｒ；Ｓ−Ａｒ；ＮＣＨ３−Ａｒ；またはＮＨ−Ａｒであり；
ここで各ピペリジニル、モルホリニルおよびピロリジニルは、それぞれＣ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、ハロおよびＣ１−４アルキルオキシカルボニルからなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で置換されることができ；
ここで各Ａｒが独立してフェニル、これはそれぞれハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、モルホリニル、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルキル（１もしくは複数のハロ置換基で置換された）からなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換され；あるいは５−もしくは６−員のヘテロアリールであり、これはピリジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリダジニルおよびピラジニルからなる群から選択され；ここで該５−もしくは６−員のヘテロアリールは、それぞれハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルキル（１もしくは複数のハロ置換基で置換された）なる群から独立
して選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換され；
各Ｒ７が水素またはＣ１−４アルキルから独立して選択され；
各Ｒ８が水素またはＣ１−４アルキルから独立して選択され；
ＺがＯまたはＮＲ９であり；
Ｒ９が水素、またはＣ１−６アルキル（それぞれハロ、フェニル、およびＣ１−４アルキルオキシからなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換された）である、
請求項１に記載の化合物またはその立体異性体形態、あるいはその製薬学的に許容され得る付加塩または溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ１が水素、シアノ、ハロ、またはＣ１−４アルキル（１もしくは複数のヒドロキシル基で場合により置換された）であり；
Ｒ５が水素であり；
Ｙ１がＣＨまたはＮであり；
Ｙ２がＣＲ４またはＮであり；
Ｙ３がＣＨであるが；
ただしＹ１およびＹ２の一つのみがＮを表すことができ；
Ｒ４が水素、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シクロＣ３−７アルキル、Ｃ２−４アルケニル、またはＣ１−４アルキル（それぞれハロおよびＣ１−４アルキルオキシからなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換された）であり；
Ｒ３が１もしくは複数のハロ置換基で置換されたＣ２−６アルキル；それぞれピペリジニル、Ａｒ、Ｃ１−６アルキルオキシ、テトラヒドロピラニルおよびシクロＣ３−７アルキルからなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換されたＣ１−６アルキル；１もしくは複数のハロ置換基で場合により置換された１もしくは複数のフェニル置換基で置換されたシクロＣ３−７アルキル；シクロＣ３−７アルキル；ピペリジニル；モルホリニル；テトラヒドロピラニル；Ｏ−Ａｒ；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；Ａｒ；ＣＨ２−Ｏ−Ａｒ；ＮＨ−Ａｒまたは１，６−ジヒドロ−１−メチル−６−オキソ−３−ピリジニルであり；
ここで各ピペリジニルおよびモルホリニルは、それぞれＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、ハロおよびＣ１−４アルキルオキシカルボニルからなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で置換されることができ；
ここで各Ａｒが独立してフェニル、これはそれぞれハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ（１もしくは複数のハロ置換基で置換された）、およびＣ１−４アルキル（１もしくは複数のハロ置換基で置換された）からなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換され；あるいは５−もしくは６−員のヘテロアリールであり、これはピリジニルおよびチオフェニルからなる群から選択され；ここで該５−もしくは６−員のヘテロアリールは、それぞれハロ、およびＣ１−４アルキル（１もしくは複数のハロ置換基で置換された）からなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換され；
各Ｒ８がＣ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルカルボニルから独立して選択される、
請求項１に記載の化合物またはその立体異性体形態、あるいはその製薬学的に許容され得る付加塩または溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ１がメチルであり；
Ｒ２が水素である、
請求項１に記載の化合物またはその立体異性体形態、あるいはその製薬学的に許容され得る付加塩または溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ１がＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２が水素であり；
ＸがＣＨまたはＮであり；
Ａ１がＣＲ６であり；
Ｒ６が水素、メトキシまたはハロであり；
Ａ２がＣＨまたはＮであり；
Ａ３およびＡ４がＣＨであり；
Ｙ１がＣＨまたはＮであり；Ｙ２がＣＲ４であり；Ｙ３がＣＨであり；
Ｒ４が水素、ハロまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３がそれぞれハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、ＮＲ７Ｒ８およびＣ１−４アルキル（１もしくは複数のハロ置換基で置換された）からなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換されたフェニルであり；
Ｒ７が水素であり；
Ｒ８がＣ１−４アルキルカルボニルであり；
ＺがＮＲ９であり；
Ｒ９がＣ１−６アルキルである、
請求項１に記載の化合物またはその立体異性体形態、あるいはその製薬学的に許容され得る付加塩または溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ１がＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２が水素であり；
ＸがＣＨであり；
Ａ１がＣＲ６であり；
Ｒ６がＦまたはメトキシであり；
Ａ２がＮまたはＣＨであり；
Ａ３およびＡ４がＣＨであり；
Ｙ１がＣＨまたはＮであり；
Ｙ２がＣＲ４であり；
Ｙ３がＣＨであり；
Ｒ４が水素またはメチルであり；
Ｒ３がそれぞれハロおよびメトキシかなる群から独立して選択される１もしくは複数の置換基で場合により置換されたフェニルであり；
ＺがＮＲ９であり；
Ｒ９がＣ１−６アルキルである、
請求項１に記載の化合物またはその立体異性体形態、あるいはその製薬学的に許容され得る付加塩または溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ１がＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２が水素であり；
ＸがＣＨであり；
Ａ１がＣＯＣＨ３であり；Ａ２がＮであり；Ａ３がＣＨであり；Ａ４がＣＨであり；
Ｙ１、Ｙ２およびＹ３がＣＨであり；
Ｒ３が１もしくは複数のハロ置換基で場合により置換されたフェニルであり；
ＺがＮＲ９であり；
Ｒ９がＣ１−６アルキルである、
請求項１に記載の化合物またはその立体異性体形態、あるいはその製薬学的に許容され得る付加塩または溶媒和物。
【請求項９】
化合物が
Ｎ−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピ
リジン−４−アミン、
Ｎ−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン．２ＣＨ３ＳＯ３Ｈ、
Ｎ−［３−フルオロ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン．２ＨＣｌ、
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン．２ＨＣｌ、
２−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン．２ＨＣｌ．Ｈ２Ｏ、
２−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン．２ＨＣｌ．Ｈ２Ｏ、
２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
２−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン．２ＨＣｌ．Ｈ２Ｏ、または
２−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、
であり、それらの立体化学的異性体またはそれらの製薬学的に許容され得る付加塩もしくは溶媒和物を含む請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
化合物が２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−アミン、またはその製薬学的に許容され得る付加塩もしくは溶媒和物である請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
製薬学的に許容され得る担体および有効成分として治療に有効な量の請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１２】
薬剤として使用するための請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
アルツハイマー病、外傷性脳損傷、軽度認知障害、老衰、痴呆、レヴィ−小体痴呆、脳のアミロイドアンギオパチー、多発性脳梗塞性痴呆、ダウン症候群、パーキンソン病が関連する痴呆およびベータアミロイドが関連する痴呆から選択される疾患または状態を処置または防止するための請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
疾患がアルツハイマー病である請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
ガンマ−セクレターゼ活性を調節する薬剤を製造するための請求項１ないし１０のいずれかに記載の化合物の使用。
【公表番号】特表２０１２−５１８０２４（Ｐ２０１２−５１８０２４Ａ）
【公表日】平成２４年８月９日（２０１２．８．９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５５０５３７（Ｐ２０１１−５５０５３７）
【出願日】平成２２年２月１５日（２０１０．２．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０５１８４３
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０９４６４７
【国際公開日】平成２２年８月２６日（２０１０．８．２６）
【出願人】（５１１０６９０８０）ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド (6)
【氏名又は名称原語表記】Ｊａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年８月９日（２０１２．８．９）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年２月１５日（２０１０．２．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０５１８４３
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０９４６４７
【国際公開日】平成２２年８月２６日（２０１０．８．２６）
【出願人】（５１１０６９０８０）ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド (6)
【氏名又は名称原語表記】Ｊａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．
【Ｆターム（参考）】
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