説明

クロマンおよびクロメン誘導体およびその使用

脳セロトニン受容体の2Cサブタイプのアゴニストまたは部分アゴニストである式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩が提供される。式中、R、R、R、R、y、m、nおよびArの各々は本明細書のクラスまたはサブクラスで定義する通りである。かかる化合物およびその組成物は、統合失調症などの種々の中枢神経系障害を治療するのに有用である。


(I)


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式:
【化1】

[式中:
mは1または2であり;
nは0または1であり;
【化2】

は単結合または二重結合を意味し;
Arはチエニル、フリル、ピリジルまたはフェニルであり、ここでArは1個または複数のR基で置換されていてもよく;
は、各々独立して、ハロゲン、−Ph、−CN、−Rまたは−ORであり;
Rは、各々独立して、水素、C1−6脂肪族またはハロ−置換C1−6脂肪族であり;
yは0−3であり;
は、各々独立して、−R、−CN、ハロゲンまたは−ORであり;
は水素、C1−3アルキルまたは−O(C1−3アルキル)であり;および
およびRは、各々独立して、水素、C1−6脂肪族またはフルオロ−置換C1−6脂肪族である]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項2】
化合物が、式Ia:
【化3】

で示されるところの、請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項3】
が、各々独立して、−R、−CN、ハロゲンまたは−ORであるところの、請求項2記載の化合物。
【請求項4】
化合物が式IIcまたはIId:
【化4】

で示されるところの、請求項3記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項5】
Arがチエニル、フリルまたはピリジルであるところの、請求項4記載の化合物。
【請求項6】
Arが非置換フェニルであるところの、請求項4記載の化合物。
【請求項7】
化合物が、式IIIbまたはIIId:
【化5】

で示されるところの、請求項4記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項8】
が、各々独立して、−R、−CN、ハロゲンまたは−ORから選択されるところの、請求項7記載の化合物。
【請求項9】
が、各々独立して、−R、−CN、ハロゲンまたは−ORであり;
が水素、メチルまたはメトキシであり;
Arがピリジル、ピリミジニル、チエニル、フラニル、または1個または複数のR基で置換されていてもよいフェニルであり;
が、各々独立して、−R、−CN、ハロゲンまたは−ORから選択され;および
およびRが、各々独立して、水素、メチル、エチル、シクロプロピル、2−フルオロエチルまたは2,2−ジフルオロエチルである
ところの、請求項2記載の化合物。
【請求項10】
化合物が、式Ib:
【化6】

で示されるところの、請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項11】
が、各々独立して、−R、−CN、ハロゲンまたは−ORであるところの、請求項10記載の化合物。
【請求項12】
化合物が、式IIaまたはIIb:
【化7】

で示されるところの、請求項11記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項13】
Arがチエニル、フリルまたはピリジルであるところの、請求項12記載の化合物。
【請求項14】
Arが非置換フェニルであるところの、請求項13記載の化合物。
【請求項15】
化合物が、式IIIaまたはIIIc:
【化8】

で示されるところの、請求項13記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項16】
が、独立して、R、CN、ハロゲンまたはORより選択されるところの、請求項15記載の化合物。
【請求項17】
が、各々独立して、−R、−CN、ハロゲンまたは−ORであり;
が水素、メチルまたはメトキシであり;
Arがピリジル、ピリミジニル、チエニル、フラニルあるいは1個または複数のR基で置換されていてもよいフェニルであり;
が、各々独立して、−R、−CN、ハロゲンまたは−ORより選択され;および
およびRが、各々独立して、水素、メチル、エチル、シクロプロピル、2−フルオロエチルまたは2,2−ジフルオロエチルである、
ところの、請求項10記載の化合物。
【請求項18】
Arが、
【化9−1】

【化9−2】

より選択されるところの、請求項1記載の化合物。
【請求項19】
【化10】

【化11】

【化12】

【化13】

【化14】

【化15】

あるいはそのエナンチオマーまたはラセミ体から選択されるところの、請求項1記載の化合物。
【請求項20】
請求項1ないし19のいずれか一項に記載の化合物と、1種または複数の医薬上許容される担体、希釈体または賦形剤とを含む、組成物。
【請求項21】
抗精神病薬、抗鬱薬、抗肥満薬、膀胱の活動を制御するのに有用な薬剤、オピオイドアンタゴニスト、ADDまたはADHDを治療するための薬剤、認識改良剤、性的機能不全を治療するための薬剤または疼痛緩和剤より選択される付加的な医薬をさらに含む、請求項20記載の組成物。
【請求項22】
患者における、少なくとも1つの精神障害、不安障害、双極性障害、抑鬱障害、月経前症候群(PMS)、月経前不快気分障害(PMDD)、摂食障害、膀胱制御障害、薬物乱用または物質依存、認知障害、ADDまたはADHD、衝動性障害、嗜癖障害、男性および女性における性機能不全、疼痛、遅発性黄体期症候群、動作または運動障害、パーキンソン病、てんかん、片頭痛、慢性疲労症候群、神経性無食欲症、睡眠の障害、無言症、あるいは1種または複数の中枢神経系の欠陥から選択される病態を治療する方法であって、該患者に、治療上有効量の請求項1ないし19のいずれか一項に記載の化合物または請求項1ないし19のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物を投与することを含む、方法。
【請求項23】
精神障害が、統合失調症、妄想型統合失調症、解体型統合失調症、緊張型統合失調症および未分化型統合失調症、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、物質誘発性精神障害、特定できない精神障害;L−DOPA誘発性精神病;アルツハイマー認知症に付随する精神病;パーキンソン病に付随する精神病ならびにレビー小体病に付随する精神病であるところの、請求項22記載の方法。
【請求項24】
病態が双極性障害であり、双極性障害I型、双極性障害II型、気分循環性障害;双極性躁病、認知症、精神病性の特徴を有する鬱病、あるいは双極性鬱病と双極性躁病の間を循環する疾患から選択されるところの、請求項22記載の方法。
【請求項25】
抑鬱障害が大鬱病性障害、季節性情動障害、気分変調性障害、物質誘発性気分障害、特定できない抑鬱障害、治療抵抗性の鬱病、大鬱病エピソードであるところの、請求項22記載の方法。
【請求項26】
セロトニン再取り込み阻害剤(SRI)、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤(NRI)、混合セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤(SNRI)、モノアミンオキシダーゼ阻害剤(MAOI)、モノアミンオキシダーゼの可逆的阻害剤(RIMA)、ホスホジエステラーゼ−4(PDE4)阻害剤、副腎皮質刺激ホルモン放出因子(CRF)アンタゴニスト、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、トリプル摂取阻害剤、メラトニンアゴニスト、超神経伝達物質取り込み遮断薬(SNUB)、ノルアドレナリン作動性および選択的セロトニン作動性の抗鬱剤(NaSSA)またはサブスタンスP/ニューロキニン受容体アンタゴニストから選択される抗鬱剤を患者に投与することをさらに含む、請求項25記載の方法。
【請求項27】
認知障害が学習障害であるところの、請求項22記載の方法。
【請求項28】
患者が肥満について治療されるところの、請求項22記載の方法。
【請求項29】
患者がADDまたはADHDについて治療されるところの、請求項22記載の方法。
【請求項30】
薬物乱用または物質依存の物質が、気晴らしのための物質、薬理作用のある物質、トランキライザー、興奮剤、鎮静剤または不正薬物であるところの、請求項22記載の方法。
【請求項31】
抗精神病薬、抗鬱薬、抗肥満薬、膀胱の活動を制御するのに有用な薬剤、オピオイドアンタゴニスト、ADDまたはADHDを治療するための薬剤、認識改良剤、性的機能不全を治療するための薬剤または疼痛緩和剤より選択される付加的な医薬をさらに患者に投与することを含む、請求項22記載の方法。
【請求項32】
治療上有効量の請求項20に記載の組成物を患者に投与することを含む、患者における統合失調症の治療方法。
【請求項33】
治療上有効量の請求項20に記載の組成物を患者に投与することを含む、患者における肥満の治療方法。
【請求項34】
治療上有効量の請求項20に記載の組成物を患者に投与することを含む、患者における双極性障害の治療方法。
【請求項35】
治療上有効量の請求項20に記載の組成物を患者に投与することを含む、患者における鬱病の治療方法。
【請求項36】
患者における、少なくとも1つの精神障害、不安障害、双極性障害、抑鬱障害、月経前症候群(PMS)、月経前不快気分障害(PMDD)、摂食障害、膀胱制御障害、薬物乱用または物質依存、認知障害、ADDまたはADHD、衝動性障害、嗜癖障害、男性および女性における性機能不全、疼痛、遅発性黄体期症候群、動作または運動障害、パーキンソン病、てんかん、片頭痛、慢性疲労症候群、神経性無食欲症、睡眠の障害、無言症、あるいは1種または複数の中枢神経系の欠陥から選択される病態を治療するための医薬の製造における、請求項1ないし19のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項37】
式I:
【化16】

[式中:
mは1または2であり;
nは0または1であり;
【化17】

は単結合または二重結合を意味し;
Arはチエニル、フリル、ピリジルまたはフェニルであり、ここでArは1個または複数のR基で置換されていてもよく;
は、各々独立して、ハロゲン、−Ph、−CN、−Rまたは−ORであり;
Rは、各々独立して、水素、C1−6脂肪族またはハロ−置換C1−6脂肪族であり;
yは0−3であり;
は、各々独立して、−R、−CN、ハロゲンまたは−ORであり;
は水素、C1−3アルキルまたは−O(C1−3アルキル)であり;および
およびRは、各々独立して、水素、C1−6脂肪族またはフルオロ−置換C1−6脂肪族を意味する]
で示される化合物の製法であって、
(i)HNRの化合物を、アルキル化剤としての式X:
【化18】

[式中、Yはは脱離基であり、他の符号は上記と同意義である]
で示される化合物を用いてアルキル化するか;
(ii)式Xa:
【化19】

[式中、符号は上記と同意義である]
で示される化合物を還元するか;または
(iii)式Xb:
【化20】

[式中、RaはRまたは除去可能な一価の保護基から選択され、その一方でRbは除去可能な一価の保護基であるか、あるいはRaおよびRbは一緒になって二価の保護基を表し、他の符号は上記と同意義である]
で示される化合物を保護基を除去する操作に付し、必要とあれば、得られた式Iの化合物をその医薬上許容される塩に変換することを含む、方法。

【公表番号】特表2008−538576(P2008−538576A)
【公表日】平成20年10月30日(2008.10.30)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2008−507952(P2008−507952)
【出願日】平成18年4月21日(2006.4.21)
【国際出願番号】PCT/US2006/015208
【国際公開番号】WO2006/116165
【国際公開日】平成18年11月2日(2006.11.2)
【出願人】(591011502)ワイス (573)
【氏名又は名称原語表記】Wyeth
【Fターム(参考)】