セレクチンリガンド活性を有する新規なニトロカテコール誘導体
Ｅ−セレクチン、Ｐ−セレクチン若しくはＬ−セレクチン結合によって媒介されるインビトロ及びインビボ結合プロセスを調節するように適用され得る、例えば式（Ｉｅ）：
【化１】
（式中、−Ｘ−は例えば
【化２】
であり、そしてＹは例えば
【化３】
である）の少なくとも１つの化合物又は該化合物の薬学的に受容可能な塩、エステル若しくはアミド及びプロドラッグ及び医薬に有用な薬学的に受容可能な担体を含む薬学的組成物。
【化１】
（式中、−Ｘ−は例えば
【化２】
であり、そしてＹは例えば
【化３】
である）の少なくとも１つの化合物又は該化合物の薬学的に受容可能な塩、エステル若しくはアミド及びプロドラッグ及び医薬に有用な薬学的に受容可能な担体を含む薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、細胞接着分子によって媒介されるインビトロ及びインビボのプロセスを調節するための化合物、組成物及び方法に関する。開示される小分子は、細胞接着分子に媒介される機能を強力に調節する芳香族ニトロ化合物である。
【背景技術】
【０００２】
細胞接着分子に媒介される機能は、白血球が血流から周囲の組織へと循環する遊走（遊出）を導く複雑なカスケードの一部である。生理学的に、白血球の遊出は、ヒトを含む生物のホメオスタシス及び免疫学的監視に極めて重要である。例えばリンパ球は、有害な抗原を巡視するために、恒常的に血流をリンパ組織に残している。しかし病的状態下、例えば局所性若しくは全身性の炎症及び／又は脈管系の傷害においては、この基本的なプロセスは、Ｅ−セレクチン及びＰ−セレクチンの表面発現が増大するために、少なくとも部分的に調節不全となっている。その結果、過剰な白血球の遊出が、病的な細胞浸潤物を導くことになり、いくつかの臨床的に関連した背景においてその後組織が損傷される。疾患状態、例えば急性肺障害（ＡＬＩ）、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、気管支喘息（喘息）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、乾癬、慢性関節リウマチ及び敗血症はすべて、それぞれの組織を浸潤する病的に活性化された白血球によって誘導及び永続化された組織炎症に関連している。さらに、悪化した白血球の浸潤物は、器官移植、心肺バイパス又は経皮経管的血管形成術に関連した虚血−再灌流障害（ＩＲＩ）の病因となっている。
【０００３】
遊出するために、白血球は必ず血管内皮の壁に結合して、毛細血管の細胞壁を通じて周囲の組織に拡散している。従って白血球は、内皮細胞壁上を転がり、次いでこの内皮細胞壁に接着する必要がある（最初のローリング又は「係留」）。遊出のこの最初の事象は、細胞接着分子のセレクチンファミリーによって媒介される。内皮への直接結合に加えて、白血球は、すでに内皮に結合している他の白血球、白血球粒子、血小板又は血小板由来粒子に接着し得る。
【０００４】
接着分子のセレクチンファミリーは、３つの構造的に関連したカルシウム依存性の糖質結合性細胞表面タンパク質であるＥ−セレクチン、Ｐ−セレクチン及びＬ−セレクチンからなっている。Ｅ−セレクチンは、炎症性内皮上にのみ発現しており、Ｐ−セレクチンは、炎症性内皮及び血小板上に発現しており、そしてＬ−セレクチンは、白血球上に発現している。セレクチンは、アミノ末端レクチンドメイン、上皮増殖因子（ＥＧＦ）様ドメイン、様々な長さの補体受容体関連リピート、疎水性の膜貫通ドメイン及びＣ末端細胞質ドメインからなっている。白血球の接着を導くこの結合相互作用は、セレクチンのレクチンドメインと白血球表面上の種々の糖質リガンドとの接触によって媒介されると考えられている。
【０００５】
すべての３つのセレクチンは、大半の白血球表面上に存在するグリコシル部分である糖質シアリルルイスx（ｓＬｅx）に低い親和性で結合し得る。構造的に関連したグリコシル部分であるシアリルルイスa（ｓＬｅa）は、主に癌細胞表面上に見出されている［Ｋ．Ｏｋａｚａｋｉら、Ｊ．Ｓｕｒｇ．Ｒｅｓ．、１９９８、７８（１）．７８−８４；Ｒ．Ｐ．ＭｃＥｖｅｒら、Ｇｌｙｃｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｊｏｕｒｎａｌ、１９９７、１４（５）、５８５−５９１］。Ｐ−セレクチンの場合、異なる高親和性の糖タンパク質リガンドが記載されており［Ｒ．Ｐ．ＭｃＥｖｅｒ、Ｒ．Ｄ．Ｃｕｍｍｉｎｇｓ、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、１９９７、１００、４８５−４９２］、これは、いわゆるＰ−セレクチン糖タンパク質リガンド−１（ＰＳＧＬ−１）であり、そのｓＬｅx部分及びそのペプチド成分の一部、特に硫酸化チロシン残基により高親和性のセレクチン結合に寄与している［Ｒ．Ｐ．ＭｃＥｖｅｒ、Ｅｒｎｓｔ Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｒｅｓ．Ｆｏｕｎｄ．Ｗｏｒｋｓｈｏｐ、２００４、４４、１３７−１４７］。ＰＳＧＬ−１は、最も高い親和性でＰ−セレクチンに結合する最も重要なセレクチンリガンドのうちの１つであるが、Ｅ−セレクチン及びＬ−セレクチンにもまた結合する［Ｇ．Ｃｏｎｓｔａｎｔｉｎ；Ｄｒｕｇ Ｎｅｗｓ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ；２００４；１７（９）；５７９−５８６］。これは、主に白血球上で発現されるホモ二量体のシアロムチンである。
【０００６】
炎症性疾患において、調節不全性の遊出は、Ｅ−セレクチン及びＰ−セレクチンの細胞表面発現の増大に起因して少なくとも部分的に媒介されている。その低い基本的発現とは対照的に、Ｅ−セレクチン発現及びＰ−セレクチン発現は、炎症の間にアップレギュレートされており、これは、炎症性組織への白血球の実質的な動員を導いている。セレクチン媒介性の細胞接着は、感染と戦うために必要であるが、このような細胞接着が望ましくないか又は過剰であり、修復の代わりに重篤な組織損傷をもたらす種々の状況が存在している。多くの急性及び慢性の炎症性疾患の場合（例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、乾癬など］、対応する接着分子、特にＥ−セレクチン及びＰ−セレクチンの組織発現が顕著に上昇すると同時に組織への活性化白血球が浸潤することとの間の関連が実証されている［Ｍｕｌｌｅｒら、Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．、２００２、１９８（２）、２７０−２７５；Ｄｉ Ｓｔｅｆａｎｏら、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ．Ｍｅｄ．、１９９４、１４９（３）８０３−８１０；Ｔｅｒａｊｉｍａら、Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｒｅｓ．、１９９８、２９０、２４６−２５２］。
【０００７】
白血球の浸潤はまた、移植及び移植片拒絶の過程での炎症症状に影響を及ぼし得るものである。また血液凝固のプロセスは、白血球−白血球及び白血球−血小板の結合によってさらに促進され、これは、白血球がＬ−セレクチン及びその対応するリガンドであるＰＳＧＬ−１の両方を有しており、従ってＰＳＧＬ−１を介して白血球自身と相互作用し得ることになり、そしてまたＰ−セレクチンを保有する血小板に結合し得ることが原因で生じるのである。
【０００８】
従って、セレクチン媒介性の細胞接着及び他のセレクチン媒介性機能、例えば白血球活性化の調節は、極めて早い段階で炎症カスケードを妨害し、そしてこれを停止させるという有望な可能性を提供するものである。小分子のセレクチンアンタゴニストは、全セレクチン−アンタゴニストのようにすべての３つのセレクチンを同時に調節して、セレクチン間の可能性のある冗長性を回避するはずである［Ｍ．Ｓｐｅｒａｎｄｉｏら、Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ、２００４、１、１８５−１９５］。
【０００９】
ｓＬｅx／ｓＬｅaに加えて、天然の高親和性リガンドであるＰＳＧＬ−１は、小分子のセレクチンアンタゴニストの設計としての別の鋳型構造である。ｓＬｅx／ｓＬｅaと比較して、ＰＳＧＬ−１は、すべての３つのセレクチンに対して親和性が高いことを示している。セレクチン結合に関してＰＳＧＬ−１及びＰＳＧＬ−１様リガンドと競合する新規な小分子の薬物を発見及び検出することが、すなわち炎症性疾患を処置するために有効な全セレクチンアンタゴニストの新規なクラスを開発するための有望な戦略なのである。セレクチンアンタゴニストは、セレクチンとＰＳＧＬ−１又は類似の結合モチーフを有する他のリガンドとの間の結合を調節することが意図されるので、セレクチン及びＰＳＧＬ−１のようなリガンドを鋳型構造として用いて設計され得る。
【００１０】
新規な小分子のセレクチンアンタゴニストは、薬らしいものであり、そして潜在的な経口バイオアベイラビリティを有するという一定の必要性を満たし得るものである。用語、薬らしさとは、文献［Ｌｉｐｉｎｓｋｉ；Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ．Ｒｅｖ．、１９９７、２３、３−２５］に記載されている。他の分子特性に加えて、受動的に輸送される分子は、薬らしくあるために平均して５００未満の相対分子量を有すると考えられている。これらのルールに従って、５００未満又は小分子のように５００を少し超える相対分子量の化合物を定義することは一般的である。５００を超える相対分子量の化合物は、経口で体内に吸収され利用されないようである。また、高極性の糖質部分又はペプチド性成分の存在は、薬らしさの概念に合致しない［Ｈ．Ｕｌｂｒｉｃｈら、Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．、２００３、２４（１２）、６４０−６４７；Ｄ．Ｓｌｅｅら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００１、４４、２０９４−２１０７］。抗体ベースの薬物開発も説明は同じであり、これはなぜなら、この薬物はポリペプチドであるため、経口投与が問題となるからである。さらに、所望の化合物は、小腸細胞によって最後に摂取／吸収され得るように、胃腸管を通過する間に安定でなければならない。大半のグリコシド分子及びペプチド性構造は、そうではない。
【００１１】
トルカポン、ニテカポン（ｎｉｔｅｃａｐｏｎｅ）及びエンタカポン［ＥＰ００４２６４６８］のようないくつかのニトロカテコールは、パーキンソン病の処置として開発されており、特異的なカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤として作用する［Ｊ．Ａｘｅｌｒｏｄら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９５８、２３３（３）、７０２−７０５；Ｐ．Ｔ．Ｍａｎｎｉｓｔｏら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ １９９９、５１、５９３−６２８］。ニトロカテコールはまた、鉄キレートによって引き起こされる心保護的機能を有するか［Ｎ．Ｈａｒａｍａｋｉら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １９９５、５０、８３９−８４３］、又は血漿ホモシステインレベルを減少させる［Ｅ．Ｎｉｓｓｉｎｅｎら、Ｊ．Ｎｅｕｒａｌ Ｔｒａｎｓｍ．２００５、１１２、１２１３−１２２１］と記載されている。ニテカポンはまた、ラジカルスカベンジャーとして作用すると報告されている［Ｙ．Ｊ．Ｓｕｚｕｋｉら、Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１９９２、１３、５１７−５２５；Ｌ．Ｍａｒｃｏｃｃｉら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、１９９４、３４、５３１−５４１］。いくつかの観察により、エンタカポンが、アンギオテンシンＩＩ誘導性の腎障害を保護し得ることが示されている［Ｔ．Ｈｅｌｋａｍａａら、Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．、２００３、２１、２３５３−２３６３］。
【００１２】
しかしこれまでニトロカテコールは、セレクチン調節化合物としては記載されてこなかった。セレクチン媒介性プロセスに対して調節効果を有する低分子量の化合物を開発する種々の研究が存在している。これらの化合物としては、ジサリチレート及びジサリチレートベースのＣ−グリコシド［ＷＯ ９９／２９７０６］、ベンジルアミノスルホン酸［ＷＯ ０３／０９７６５８］、ジグリコシル化１，２−ジオール［ＷＯ ９７／０１５６９］、置換５員複素環［ＷＯ ００／３３８３６］、マンノピラノシルオキシ−フェニル−安息香酸［ＥＰ０７５８２４３ Ｂ１］、ピペラジンベースの化合物［ＵＳ６４３２９５７Ｂ１］、ペプチドの没食子酸誘導体［ＷＯ ２００４／０１８５０２］、没食子酸［Ｃ．Ｃ．Ｍ．Ａｐｐｅｌｄｏｏｒｎら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ２００５、１１１、１０６−１１２；ＥＰ １４８１６６９Ａ１］及びキナ酸誘導体［Ｎ．Ｋａｉｌａら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５、４８、４３４６−４３５７］が挙げられる。
【００１３】
しかし、これらのセレクチン拮抗性化合物はどれも、これまで臨床試験を首尾良く通過してこなかった［Ｓ．Ｊ．Ｒｏｍａｎｏ、Ｔｒｅａｔ．Ｒｅｓｐｉｒ Ｍｅｄ ２００５、４（２）、８５−９４；Ｍ．Ｐ．Ｓｃｈｏｅｎ、Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｉｓｋ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ、２００５、１（３）、２０１−２０８］。これは、これらの構造の多くが、効果の弱い鋳型ｓＬｅxに基づいて設計されているという事実に起因している。従って、ｓＬｅxを模倣する構造は、効果が弱いことを恐らく示すであろう。他の化合物は、セレクチンファミリーの異なるメンバーに対して特異性を示すが、選択されたセレクチンのみを拮抗することは、他のセレクチンによって回避され得るのである［Ｍ．Ｐ．Ｓｃｈｏｅｎ、Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｉｓｋ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ、２００５、１（３）、２０１−２０８］。
【００１４】
さらに、従来開発された大半の化合物は、高分子量を有しており、そしてしばしば、ペプチダーゼ及び／又はグリコシダーゼによって分解及び修飾を起こしやすい糖質及び／又はペプチドを有している。糖質を有する構造は、例えば高いキラリティー、アノマー性（ａｎｏｍｅｒｉｃｉｔｙ）、及び脂質二重層を通じた輸送の確率が低いことといったさらなる不都合な点を有している。同様の不都合な点は、ペプチドを有する化合物で知られている。セレクチン媒介性プロセスを拮抗するように開発されたいくつかの他の化合物は、ピロガロール−下部構造を含んでいる。これらのモチーフは、酸化プロセスを起こしやすく［Ｋｕｍａｍｏｔｏ Ｍ．ら、Ｂｉｏｓｃｉ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、２００１、６５（１）、１２６−１３２］、これらの化合物の製薬開発を困難にしている。さらに、ピロガロール下部構造を有する化合物、例えば没食子酸は、細胞傷害性であることが公知であり［Ｅ．Ｓｅｒｇｅｄｉｅｎｅら、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９９９、４６２、３９２−３９６］、そしてアポトーシスを誘導する［Ｋ．Ｓａｔｏｈら、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９９７、１７、２４８７−２４９０；Ｎ．Ｓａｋａｇｕｃｈｉら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９９８、５５、１９７３−１９８１］。
【００１５】
セレクチンアンタゴニストの分野の主要な化合物は、ｂｉｍｏｓｉａｍｏｓｅである［Ｓ．Ｊ．Ｒｏｍａｎｏ、Ｔｒｅａｔ．Ｒｅｓｐｉｒ Ｍｅｄ ２００５、４（２）、８５−９４］。現在ｂｉｍｏｓｉａｍｏｓｅは、臨床研究において最も進んだ化合物である［Ｄ．Ｂｏｃｋら、Ｎｅｗ Ｄｒｕｇｓ、２００３、Ｄ０４、２８、２８頁；ＥＰ ０ ８４０ ６０６ Ｂ１］。最近の研究は、ｂｉｍｏｓｉａｍｏｓｅがＰＳＧＬ−１模倣物とみなされ得るという仮説を支持している［Ｅ．Ａｙｄｔ、Ｇ．Ｗｏｌｆｆ；Ｐａｔｈｏｂｉｏｌｏｇｙ；２００２−２００３；７０；２９７−３０１］。このことは、ｂｉｍｏｓｉａｍｏｓｅと他のセレクチンアンタゴニストとを区別している。しかしこれは、糖質構造を有する高分子量化合物である。全セレクチンアンタゴニストであるｂｉｍｏｓｉａｍｏｓｅは、経口バイオアベイラビリティを欠いているようである。いくつかの観察により、ｂｉｍｏｓｉａｍｏｓｅは、Ｐ−セレクチンとの良好な親和性を示しており、そしてＥ−セレクチン及びＬ−セレクチンとの親和性を緩和することが示されている。
【００１６】
セレクチン媒介性機能、例えばセレクチン依存性の細胞接着を調節する新規な極めて強力な全セレクチンアンタゴニスト、及びセレクチン−リガンド相互作用に関連した状態を調節するためにこのような化合物を利用する方法の開発に対する強い医学的必要性が存在している。市販されている大半の入手可能な抗炎症性製薬治療法は、いくつかの重篤な欠点／副作用を有する副腎皮質ステロイド又はＮＳＡＩＤ（非ステロイド性抗炎症薬）を大部分含んでおり、そして炎症カスケードの異なる段階を標的する。これとは異なり、セレクチン機能の調節は、極めて早い段階で炎症カスケードに介入する治療概念である。ほとんどすべての有望なセレクチンアンタゴニストは、今まで市販薬となることができなかったが、これは主に、慢性関節リウマチ、敗血症性ショック、アテローム性動脈硬化症、再灌流障害などのような大半の炎症性疾患の処置に必要とされるその吸収・分布・代謝・排泄（ＡＤＭＥ）挙動、すなわち経口バイオアベイラビリティの問題を引き起こす弱い効果及び／又は高分子量のためである。
【００１７】
ＥＰ−Ａ １ ５７７ ２８９は、分子のフェニル部分でヒドロキシル化され、そして炎症性疾患の処置に使用され得る芳香族化合物を開示している。
【００１８】
ＷＯ １９９７／０１３３５において、糖質単位に連結される芳香族化合物が開示されている。この文書により開示される化合物は、セレクチン阻害剤であり、そして治療剤として使用され得るが、これは、本発明のニトロ置換型芳香族化合物とは構造的に異なっている。
【００１９】
ＥＰ−Ａ １ ４８１ ６６９において、Ｐ−セレクチン調節活性を有するポリヒドロキシフェノールが記載されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
セレクチン媒介性プロセスを強力に拮抗することができ、そして適用の間に従来技術の化合物よりも負の副作用が少ない新規な小分子、特に非グリコシル化／非グリコシド化合物及び非ペプチド性化合物を提供することが、本発明の１つの目的である。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
この分野で開発された大半のｓＬｅx模倣化合物とは異なり、本発明の化合物は、グリコシダーゼ又はペプチダーゼの影響を受けにくい。今まで開発された大半のセレクチンアンタゴニストは、構造的及び生物学的にｓＬｅx又はｓＬｅaの特性に基づいている。従って、これらの得られる化合物は、これらの鋳型構造のように低い生物活性を示した。しかし本発明は、ＰＳＧＬ−１及びＰＳＧＬ−１様リガンド又はｓＬｅx若しくはｓＬｅa及びチロシンスルフェートモチーフを有するすべてのリガンドを模倣する生物学的なインビトロアッセイに基づいて発明された新規な強力で小さくかつ薬らしい全セレクチンアンタゴニストを提供する［Ｎ．Ｖ．Ｂｏｖｉｎ；Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｓｏｃ Ｓｙｍｐ．；２００２；（６９）：１４３−６０．Ｎ．Ｖ．Ｂｏｖｉｎ；Ｇｌｙｃｏｃｏｎｊ．Ｊ．；１９９８；１５（５）；４３１−４６．Ｔ．Ｖ．Ｐｏｃｈｅｃｈｕｅｖａら；Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ．；２００３；１３（１０）；１７０９−１２．Ｇ．Ｗｅｉｔｚ−Ｓｃｈｍｉｄｔら；Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．；１９９６；２３８；１８４−１９０］。
【００２２】
本発明は、次の式（Ｉａ）若しくは式（Ｉｂ）若しくは式（Ｉｃ）若しくは式（Ｉｄ）若しくは式（Ｉｅ）若しくは式（Ｉｆ）の一般構造を有する少なくとも１つの化合物及び医薬に有用な薬学的に受容可能な担体を含む薬学的組成物又は次で同定される式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）若しくは式（Ｉｆ）の化合物の薬学的に受容可能な塩、エステル若しくはアミド及びプロドラッグを提供するものであり、
【化１】
式中、記号及び置換基は、次の意味を有するものとし、すなわち
−Ｘ−は、
（ａ）
【化２】
であって、ここでｍは、０、１であり；ｎは、１〜３の整数であり、
（ｂ）
【化３】
であって、ここで「環」は、
【化４】
であり、そしてここでＲ1は、Ｈ、ＮＯ2、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ3、ＮＨ2、ＮＨアルキル、ＮＨアリール、ＮＨアシルであり、そしてｋは０、１であり、
（ｃ）
【化５】
であって、Ｔは、Ｏ、Ｓ又は［Ｈ，Ｈ］であり；ｐは、０、１、２であり、
（ｄ）
【化６】
であって、二重結合は、Ｅ−又はＺ−配置のいずれかであり、
（ｅ）
【化７】
であって、
（ｆ）
【化８】
であって、ここで−Ｅ−は、−（ＣＨ2−）qＮＨ−であり、そしてｑは、０、１、２、３であり、
【００２３】
−Ｙは、
（ａ）
【化９】
であって、ｓは、０又は１であり、
Ｒ2は、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2アルキル、ＣＯ2アリール、ＣＯ2ＮＨ2、ＣＯ2アラルキル、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2ＮＨ2、ＰＯ（ＯＨ）2、１−Ｈ−テトラゾリル−、ＣＨＯ、ＣＯＣＨ3、ＣＨ2ＯＨ、ＮＨ2、ＮＨアルキル、Ｎ（アルキル）アルキル’、ＯＣＨ3、ＣＨ2ＯＣＨ3、ＳＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＮ、ＣＦ3であり、
Ｒ3は、Ｒ2から独立してＨ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2であり、そしてＲ4は、Ｒ2及びＲ3から独立してＨ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、Ｒ2であり、
Ｒ5は、Ｈ、ＮＯ2、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＳＨ、ＮＨ2であり、
そして−Ｗ−は、−（ＣＨ2−）v、シス−ＣＨ＝ＣＨ−又はトランス−ＣＨ＝ＣＨ−であり、そしてｖは、０、１、２であり；
−Ｗ−が、シス−ＣＨ＝ＣＨ−又はトランス−ＣＨ＝ＣＨ−である場合には、Ｒ2は、ＮＨ2又はＳＨであってはならず；
（ｂ）
【化１０】
であって、Ｒ6は、Ｒ2から独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、ｔｅｒｔ−Ｂｕ、ＣＮ、ＮＨ2であり、
（ｃ）
【化１１】
であって、
（ｄ）
【化１２】
であって、
（ｅ）
【化１３】
であって、ここでｔは、０、１、２であり、
（ｆ）
【化１４】
であって、
（ｇ）
【化１５】
であり、
【００２４】
−Ｚは、
（ｉ）
【化１６】
であって、Ｒ7は、Ｒ2から独立してＨ、ＮＯ2、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＳＨ、ＮＨ2であり、
（ｉｉ）
【化１７】
であって、Ｒ8は、Ｒ2から独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、ｔｅｒｔ−Ｂｕ、ＣＮ、ＮＨ2であり、
（ｉｉｉ）
【化１８】
であって、
（ｉｖ）
【化１９】
であって、ここでＫは、ＮＨ、ＮＭｅ、Ｏ、Ｓであり、
（ｖ）
【化２０】
であって、
（ｖｉ）
【化２１】
であって、
（ｖｉｉ）
−Ｗ−Ｒ2である。
【００２５】
本発明の好ましい実施態様において、組成物は、次の式（Ｉｂ）若しくは式（Ｉｃ）若しくは式（Ｉｅ）若しくは式（Ｉｆ）の少なくとも１つの化合物及び薬学的に受容可能な担体、又は次で同定される式（Ｉｂ）若しくは式（Ｉｃ）若しくは式（Ｉｅ）若しくは式（Ｉｆ）の化合物の薬学的に受容可能な塩、エステル若しくはアミド及びプロドラッグを含むものであり、
【化２２】
式中、記号及び置換基は、次の意味を有するものとし、すなわち
【００２６】
−Ｘ−は、
（ａ）
【化２３】
であって、ここでｍは、０、１であり；ｎは、１〜３の整数であり、
（ｂ）
【化２４】
であって、ここで「環」は、
【化２５】
であり、そしてここでＲ1は、Ｈ、ＮＯ2、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ3、ＮＨ2、ＮＨアルキル、ＮＨアリール、ＮＨアシルであり、そしてｋは０、１であり、
（ｅ）
【化２６】
であり、
【００２７】
−Ｙは、
（ａ）
【化２７】
であって、ｓは、０又は１であり、
Ｒ2は、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2アルキル、ＣＯ2アリール、ＣＯ2ＮＨ2、ＣＯ2アラルキル、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2ＮＨ2、ＰＯ（ＯＨ）2、１−Ｈ−テトラゾリル−、ＣＨＯ、ＣＯＣＨ3、ＣＨ2ＯＨ、ＮＨ2、ＮＨアルキル、Ｎ（アルキル）アルキル’、ＯＣＨ3、ＣＨ2ＯＣＨ3、ＳＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＮ、ＣＦ3であり、
Ｒ3は、Ｒ2から独立してＨ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2であり、そしてＲ4は、Ｒ2及びＲ3から独立してＨ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、Ｒ2であり、
Ｒ5は、Ｈ、ＮＯ2、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＳＨ、ＮＨ2であり、
そして−Ｗ−は、−（ＣＨ2−）v、シス−ＣＨ＝ＣＨ−又はトランス−ＣＨ＝ＣＨ−であり、そしてｖは、０、１、２であり；
−Ｗ−が、シス−ＣＨ＝ＣＨ−又はトランス−ＣＨ＝ＣＨ−である場合には、Ｒ2は、ＮＨ2又はＳＨであってはならず；
（ｅ）
【化２８】
であって、ここでｔは、０、１、２であり、
（ｆ）
【化２９】
であり、
（ｇ）
【化３０】
であり、
【００２８】
−Ｚは、
（ｉ）
【化３１】
であって、Ｒ7は、Ｒ2から独立してＨ、ＮＯ2、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＳＨ、ＮＨ2であり、
（ｉｖ）
【化３２】
であって、ここでＫは、ＮＨ、ＮＭｅ、Ｏ、Ｓであり、
（ｖ）
【化３３】
であるものとする。
【００２９】
好ましい薬学的組成物は、次の式（ＩＩａ）又は式（ＩＩｂ）又は式（ＩＩｃ）又は式（ＩＩｄ）又は式（ＩＩｅ）又は式（ＩＩｆ）の化合物を含むものであり、
【化３４】
式中−Ｙは、上記で定義される通りであり、そして式中−Ｘ’−は、上記で定義されるＸ（ａ）、Ｘ（ｂ）、Ｘ（ｃ）及びＸ（ｄ）である。
【００３０】
さらなる実施態様において、本発明は、次の構造の化合物を含む組成物に関し、
【化３５】
式中−Ｙ並びにＸ（ａ）及びＸ（ｂ）としての−Ｘ’−は、上記で定義される通りである。
【００３１】
さらに好ましい薬学的組成物は、式（Ａ１）又は式（Ａ２）又は式（Ａ３）又は式（Ａ４）又は式（Ａ５）又は式（Ａ６）又は式（Ｂ１）又は式（Ｂ２）又は式（Ｂ３）又は式（Ｂ４）又は式（Ｂ５）又は式（Ｂ６）の化合物を含むものであり、
【化３６】
式中−Ｘ’−及び−Ｙは、上記で定義される通りであり、そして式中−Ｘ’’−は、
【化３７】
であり、そして式中−Ｙ’は、
【化３８】
であり、ここですべての指標、記号及び置換基は、上記で定義される通りである。
【００３２】
さらなる実施態様において、本発明は、次の式の化合物を含む薬学的組成物に関し、
【化３９】
式中−Ｘ’−及び−Ｙは、上記で定義される通りであり、そして式中−Ｘ’’−は、
【化４０】
であり、そして式中−Ｙ’は、
【化４１】
であり、ここですべての指標、記号及び置換基は、上記で定義される通りである。
【００３３】
特に好ましい薬学的組成物は、次の式（Ｃ１）又は式（Ｃ２）又は式（Ｃ３）又は式（Ｃ４）又は式（Ｃ５）又は式（Ｃ６）の化合物を含むものであり、
【化４２】
式中−Ｘ’’−及び−Ｙ’は、上記で定義される通りである。
【００３４】
次の組成物の化合物のさらに好ましい群は、次の構造を有するものであり、
【化４３】
式中−Ｘ’’−及び−Ｙ’は、上記で定義される通りである。
【００３５】
極めて特に好ましい薬学的組成物は、次の式（Ｄ１）又は式（Ｄ２）又は式（Ｄ３）又は式（Ｄ４）又は式（Ｄ５）又は式（Ｄ６）の化合物を含むものであり、
【化４４】
式中−Ｘ’’−は、上記で定義される通りであり、そして−Ｙ’’は、
【化４５】
であり、ここでＲ9は、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2アルキル、ＣＯ2アリール、ＣＯ2ＮＨ2、ＣＯ2アラルキル、ＣＨ2ＳＯ3Ｈ、ＣＨ2ＳＯ2ＮＨ2、ＣＨ2ＰＯ（ＯＨ）2、１−Ｈ−テトラゾリル、ＣＨＯ、ＣＯＣＨ3、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＮＨ2、ＣＨ2ＮＨアルキル、ＣＨ2Ｎ（アルキル）アルキル’、ＣＨ2ＯＣＨ3、ＣＨ2ＳＨであるものとする。
【００３６】
また、化合物が、次の式（Ｄ２）又は式（Ｄ３）又は式（Ｄ５）又は式（Ｄ６）によって定義される薬学的組成物が好ましく、
【化４６】
式中−Ｘ’’−は、上記で定義される通りであり、そして−Ｙ’’は、
【化４７】
であり、ここでＲ9は、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2アルキル、ＣＯ2アリール、ＣＯ2ＮＨ2、ＣＯ2アラルキル、ＣＨ2ＳＯ3Ｈ、ＣＨ2ＳＯ2ＮＨ2、ＣＨ2ＰＯ（ＯＨ）2、１−Ｈ−テトラゾリル、ＣＨＯ、ＣＯＣＨ3、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＮＨ2、ＣＨ2ＮＨアルキル、ＣＨ2Ｎ（アルキル）アルキル’、ＣＨ2ＯＣＨ3、ＣＨ2ＳＨであり、
ここですべての指標、記号及び置換基は、上記で定義される通りである。
【００３７】
これらの化学物質（Ｃ１）、（Ｃ２）、（Ｃ３）、（Ｃ４）、（Ｃ５）、（Ｃ６）、（Ｄ１）、（Ｄ２）、（Ｄ３）、（Ｄ４）、（Ｄ５）及び（Ｄ６）はまた、これら自身新規な化合物である。式（Ｃ２）又は（Ｃ３）又は（Ｃ５）又は（Ｃ６）又は（Ｄ２）又は（Ｄ３）又は（Ｄ５）又は（Ｄ６）の一般構造を有する化学物質が好ましい。
【００３８】
上記のすべての化合物は、細胞接着を調節する能力を示しており、そしてセレクチン媒介性結合及びＰＳＧＬ−１様媒介性結合を調節している。この化合物は、セレクチンとｓＬｅx／ｓＬｅaとの相互作用、及びまたセレクチンとチロシンスルフェート残基との間の相互作用を調節する能力を有している。主要な全セレクチンアンタゴニストであるｂｉｍｏｓｉａｍｏｓｅと比較して、本明細書に記載される化合物は、生物学的活性が増大することを示している。従ってこの化合物は、急性及び慢性の炎症性疾患、並びにセレクチン媒介性プロセスが役割を果たしている他の病状の処置に有用である。
【００３９】
用語「薬学的（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）」はまた、診断的適用を含むものである。
【００４０】
用語「薬学的」はまた、セレクチン媒介性プロセスが役割を果たしている病状を予防するための予防的適用を含むものである。
【００４１】
用語「薬学的」はまた、本発明の化合物が、診断又は治療の薬剤標的のためのビヒクルとして使用され得る適用を含むものである。
【００４２】
本発明は、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）又は式（Ｉｃ）又は式（Ｉｄ）又は式（Ｉｅ）又は式（Ｉｆ）の化合物を含む薬学的組成物を提供し、そして好ましい変形において、式（ＩＩａ）又は式（ＩＩｂ）又は式（ＩＩｃ）又は式（ＩＩｄ）又は式（ＩＩｅ）又は式（ＩＩｆ）の化合物を含む薬学的組成物を提供する。
【００４３】
さらに好ましい変形において、本発明は、式（Ａ１）又は式（Ａ２）又は式（Ａ３）又は式（Ａ４）又は式（Ａ５）又は式（Ａ６）又は式（Ｂ１）又は式（Ｂ２）又は式（Ｂ３）又は式（Ｂ４）又は式（Ｂ５）又は式（Ｂ６）の少なくとも１つの化合物を含む薬学的組成物を提供する。
【００４４】
特に好ましい変形において、本発明は、式（Ｃ１）又は式（Ｃ２）又は式（Ｃ３）又は式（Ｃ４）又は式（Ｃ５）又は式（Ｃ６）の少なくとも１つの化合物を含む薬学的組成物を提供する。
【００４５】
極めて特に好ましい変形において、本発明は、式（Ｄ１）又は式（Ｄ２）又は式（Ｄ３）又は式（Ｄ４）又は式（Ｄ５）又は式（Ｄ６）の少なくとも１つの化合物を含む薬学的組成物を提供する。
【００４６】
本発明のさらなる実施態様において、式（Ａ２）、式Ａ３、式Ａ５、式Ａ６、式Ｂ２、式Ｂ３、式Ｂ５、式Ｂ６、式Ｃ２、式Ｃ３、式Ｃ５、式Ｃ６、式Ｄ２、式Ｄ３、式Ｄ５又は式Ｄ６の化合物が組成物に使用される。
【００４７】
本発明はさらに、ｓＬｅx又はｓＬｅa及びチロシンスルフェート残基とのＰ−セレクチン、Ｌ−セレクチン又はＥ−セレクチンの結合を調節する方法を提供し、この方法は、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）又は式（Ｉｃ）又は式（Ｉｄ）又は式（Ｉｅ）又は式（Ｉｆ）の構造を有する少なくとも１つの化合物の有効量を患者に投与して、ｓＬｅx又はｓＬｅa及びチロシンスルフェートとのＰ−セレクチン、Ｅ−セレクチン又はＬ−セレクチンの結合を調節する工程を含むものである。上記で示される式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）又は式（Ｉｃ）又は式（Ｉｄ）又は式（Ｉｅ）又は式（Ｉｆ）を有する化合物は、Ｅ−セレクチン、Ｐ−セレクチン又はＬ−セレクチン結合を調節するように作用することが見出されている。
【００４８】
本明細書で使用される用語「アルキル」は、１又は２又は３又は４又は５又は６又は７又は８又は９又は１０又は１１又は１２の炭素原子の一価の直鎖又は分枝鎖基を意味するべきであり、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどが挙げられるがこれらに限定されない。「アルキル」は互いに独立しており、そして異なっていてもよいし、同一であってもよい。
【００４９】
用語「アリール」は、炭素環式及び複素環式の芳香族基を意味するべきであり、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、フルオレニル、（１，２）−ジヒドロナフチル、インデニル、インダニル、チエニル、ベンゾチエニル、チエノピリジルなどが挙げられるがこれらに限定されない。
【００５０】
用語「アラルキル」（また、アリールアルキルとも呼ばれる）は、アルキル基に付加されたアリール基を意味するべきであり、ベンジル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、フルオロベンジル、クロロベンジル、ブロモベンジル、ヨードベンジル、アルコキシベンジル（ここで「アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどを意味する）、ヒドロキシベンジル、アミノベンジル、ニトロベンジル、グアニジノベンジル、フルオレニルメチル、フェニルメチル（ベンジル）、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、１−ナフチルエチルなどが挙げられるがこれらに限定されない。
【００５１】
用語「アシル」は、−（ＣＨＯ）又は−（Ｃ＝Ｏ）−アルキル又は−（Ｃ＝Ｏ）−アリール又は−（Ｃ＝Ｏ）−アラルキルを意味するべきであり、ホルミル、アセチル、ｎ−プロピオニル、イソプロピオニル、ｎ−ブチリル、イソブチリル、ピバロイル、ベンゾイル、４−ニトロベンゾイルなどが挙げられるがこれらに限定されない。
【００５２】
本明細書で使用される用語「薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド及びプロドラッグ」は、過度の毒性、刺激作用、アレルギー応答などを伴わずに患者の組織と接触して使用するに適当であり、妥当なベネフィット／リスク比に釣り合い、そして意図される使用に有効な正しい医学判断の範囲内の本発明の化合物のカルボン酸塩、アミノ酸付加塩、エステル、アミド及びプロドラッグ、並びに可能であれば、本発明の化合物の両性イオン形態をいう。用語「塩」は、本発明の化合物の相対的に無毒性の無機酸付加塩及び有機酸付加塩をいう。これらの塩は、化合物の最終単離及び精製の間にインシトゥで調製され得るか、又は精製されたその遊離型の化合物を好適な無機又は有機の酸又は塩基と別々に反応させ、そしてこのように形成された塩を単離することによって製造され得る。本発明の化合物の代表的な塩としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフトエ酸塩、メタンスルホン酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩（ｌａｃｔｉｏｂｉｏｎａｔｅ）、ラウリルスルホン酸塩などが挙げられる。これらは、アルカリ金属及びアルカリ土類金属に基づく陽イオン、例えばナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど、並びに無毒性アンモニウム、第四級アンモニウム及びアミン陽イオン（アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどが挙げられるがこれらに限定されない）を含み得る。
【００５３】
本発明の化合物の薬学的に受容可能な無毒性エステルの例としては、Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5及びＣ6アルキルエステルが挙げられ、ここでこのアルキル基は、直鎖又は分枝鎖である。受容可能なエステルとしてはまた、Ｃ5、Ｃ6及びＣ7シクロアルキルエステル並びにアリールアルキルエステル、例えば限定されないがベンジルが挙げられる。Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5及びＣ6アルキルエステルが好ましい。本発明の化合物のエステルは、慣用の方法に従って製造し得る。
【００５４】
本発明の化合物の薬学的に受容可能な無毒性アミドの例としては、アンモニア、第一級のＣ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5及びＣ6アルキルアミン並びに第二級のＣ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5及びＣ6ジアルキルアミン由来のアミドが挙げられ、ここでこのアルキル基は、直鎖又は分枝鎖である。第二級アミンの場合、このアミンはまた、１つの窒素原子を含む５員又は６員の複素環の形態にあり得る。アンモニア由来のアミド、Ｃ1、Ｃ2及びＣ3アルキル第一級アミド並びにＣ1〜Ｃ2ジアルキル第二級アミドが好ましい。本発明の化合物のアミドは、慣用の方法に従って調製され得る。
【００５５】
用語「プロドラッグ」は、インビトロで迅速に転換され、そして例えば血液中での加水分解又はインビボ代謝によってインビボで非活性状態から活性状態に転換されて上記の式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）又は式（Ｉｃ）又は式（Ｉｄ）又は式（Ｉｅ）又は式（Ｉｆ）の親化合物を得る１つ又はそれ以上の化合物をいう。
【００５６】
薬学的に活性な組成物は、本発明の化合物又はＥ−セレクチン若しくはＰ−セレクチン若しくはＬ−セレクチン結合を調節するか若しくはこの結合と競合する他の化合物を含み得ることがまた意図される。
【００５７】
本発明の薬学的に活性な組成物は、薬学的に受容可能な担体及び式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）又は式（Ｉｃ）又は式（Ｉｄ）又は式（Ｉｅ）又は式（Ｉｆ）の化合物を含むものであり、それによって薬学的に受容可能な担体はまた、医学的に適切なナノ粒子、デンドリマー、リポソーム、微小気泡又はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）であり得る。本発明の薬学的組成物は、非経口注射、固体若しくは液体形態での経口投与、直腸投与又は局所投与などのための１つ又はそれ以上の生理学的に受容可能な担体、佐剤又はビヒクル（これらは本明細書でまとめて担体という）と一緒に処方される上記の構造（Ｉａ）又は（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）又は（Ｉｅ）又は（Ｉｆ）を有する１つ又はそれ以上の化合物を含み得るものである。
【００５８】
この組成物は、経口、直腸、非経口（静脈内、筋肉内、皮内又は皮下）、槽内、膣内、腹腔内、局所（粉末薬、軟膏若しくは点滴薬）又は舌下錠として、又は吸入（噴霧若しくは点鼻薬として）によってのいずれかによってヒト及び動物に投与され得る。
【００５９】
非経口注射に適当な組成物は、生理学的に受容可能な滅菌水溶液若しくは非水溶液、安定剤、抗酸化剤、防腐剤（例えばアスコルビン酸、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ベンジルアルコール、ＥＤＴＡ）、分散液、懸濁液又はエマルション及び滅菌注射可能溶液又は分散液への再構成のための滅菌粉末薬を含み得るものである。適当な水性及び非水性の担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど）、それらの適当な混合物、植物油（例えばオリーブ油又はカノーラ油）及び注射可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチルが挙げられる。適切な流動性は、例えばレシチンのようなコーティングを使用すること、分散液の場合には必要とされる粒子サイズを維持すること、そして界面活性剤を使用することによって維持され得る。
【００６０】
これらの組成物はまた、佐剤、例えば防腐剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤を含み得る。微生物の働きを防止することは、種々の抗菌剤及び抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などによって確実にされ得る。等張剤、例えば糖、塩化ナトリウムなどを含むことがまた望ましい。注射可能な薬学的形態の吸収持続は、吸収遅延剤、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンの使用によってもたらされ得る。
【００６１】
所望であれば、そしてより有効な分布のために、この化合物は、徐放又は持続放出又は標的化送達系、例えばポリマーマトリックス、リポソーム及びミクロスフェアに組み入れられ得る。これらは、例えば細菌保持フィルターを通じて濾過するか、又は使用直前に滅菌水若しくはいくつかの他の滅菌注射可能媒体の形態の滅菌剤を加えることによって滅菌され得る。
【００６２】
経口投与のための固形剤形としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤及び顆粒剤が挙げられる。このような固形剤形において、活性化合物又はプロドラッグは、少なくとも１つの不活性な慣用の賦形剤（若しくは担体）、例えばクエン酸ナトリウム若しくはリン酸二カルシウム又は（ｉ）充填剤若しくは増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸、（ｉｉ）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及びアラビアゴム、（ｉｉｉ）湿潤剤、例えばグリセロール（多様な（ｄｉｖ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、バレイショ若しくはタピオカデンプン、アルギン酸（ａｌｉｇｉｎｉｃ ａｃｉｄ）、ある錯体ケイ酸塩（ｃｅｒｔａｉｎ ｃｏｍｐｌｅｘ ｓｉｌｉｃａｔｅｓ）及び炭酸ナトリウム、（ｖ）溶解遅延剤、例えばパラフィン、（ｖｉ）吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物、（ｖｉｉ）湿潤剤、例えばセチルアルコール及びグリセロールモノステアレート、（ｖｉｉｉ）吸着剤、例えばカオリン及びベントナイト、並びに（ｉｘ）滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム並びにそれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合、この剤形はまた、緩衝剤を含み得る。
【００６３】
同様のタイプの固形組成物はまた、ラクトース又は乳糖、並びに高分子ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を用いて、軟ゼラチンカプセル剤及び硬ゼラチンカプセル剤の充填剤として利用され得る。固形剤形、例えば錠剤、糖剤、カプセル剤、丸剤及び顆粒剤は、コーティング及びシェル、例えば腸溶コーティング及び当該分野で周知の他のものを用いて調製され得る。これらは、乳白剤を含むことがあり、そしてまた、遅延様式で腸管の特定の部分で活性化合物を放出するような組成物であり得る。使用され得る包埋組成物の例は、高分子物質及び蝋である。この活性化合物はまた、適切な場合には１つ又はそれ以上の上記の賦形剤を含むマイクロカプセル形態であり得る。
【００６４】
経口投与のための液体剤形としては、薬学的に受容可能な乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤及びエリキシル剤が挙げられる。活性化合物に加えて、この液体剤形は、当該分野で一般的に使用される不活性希釈剤、例えば水又は他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油、特に綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、カノーラ（ｃａｎｎｏｌａ）油、ヒマシ（ｃａｓｔｅｒ）油及びゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタン脂肪酸エステル、又はこれらの物質の混合物などを含み得る。このような不活性希釈剤に加えて、この組成物はまた、佐剤、例えば湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味剤、着香剤及び香料を含み得る。
【００６５】
活性化合物に加えて懸濁液は、懸濁剤、例えばエトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガント又はこれらの物質の混合物などを含み得る。
【００６６】
直腸投与のための組成物は、好ましくは、常温では固体であるが体温では液体であり、従って直腸又は膣腔で融解し、そして活性成分を放出する適当な非刺激性賦形剤又は担体、例えばカカオ脂、ポリエチレングリコール若しくは坐剤用蝋と本発明の化合物とを混合することによって調製され得る坐剤である。本発明の化合物の局所投与のための剤形としては、軟膏、粉末薬、スプレー及び吸入剤が挙げられる。
【００６７】
この活性成分は、生理学的に受容可能な担体及び必要とされる任意の防腐剤、緩衝液又は必要とされ得る場合には噴霧剤と滅菌条件下で混合される。眼科用処方物、眼軟膏、懸濁液、粉末薬及び液剤がまた、本発明の範囲内であると意図される。
【００６８】
本発明の化合物はまた、リポソームに組み入れられ得るか若しくは結合され得、すなわちリポソームの形態で投与され得る。当該分野で公知のように、リポソームは、一般にリン脂質又は他の脂質物質に由来している。リポソームは、水性媒体に分散される単層又は多重膜の水和した液体結晶によって形成される。リポソームを形成し得るすべての無毒性の生理学的に受容可能な代謝性脂質が使用され得る。リポソーム形態の本発明の組成物は、本発明のセレクチン結合性アンタゴニストに加えて、安定剤、防腐剤、賦形剤などを含み得る。好ましい脂質は、天然及び合成の両方のリン脂質及びホスファチジルコリン（レシチン）である。リポソームの形成方法は、当該分野で周知である。
【００６９】
経口投薬形態はまた、化合物を分解から保護するに適切なバイオアベイラビリティ増強剤（例えば、酵素モジュレーター、抗酸化剤）を含み得る。本発明の組成物中の活性成分の実際の投薬レベルは、特定の組成物及び投与方法に対して所望の治療応答を得るのに有効な活性成分量を得るように変化され得るものである。従って、選択される投薬レベルは、所望の治療効果、投与経路、所望の治療継続期間及び他の因子に左右される。単一用量又は分割用量でホストに投与される本発明の化合物の１日当たりの総投与量は、体重１キログラム当たり５０ｍｇまでの範囲であり得る。投薬単位の組成物は、１日投与量を構成するように使用され得るときには、このようなその分量単位を含み得ることになる。しかし、ヒト又は他の動物にかかわらず、すべての特定の患者に対する明確な用量レベルは、体重、総体的な健康状態、性別、食餌、投与時間及び投与経路、吸収及び排泄の速度、他の薬物との併用、並びに治療されている特定の疾患の重症度を含む種々の因子に左右されることは理解されるべきである。
【００７０】
特に、本発明の化合物は、炎症及び細胞−細胞認識及び接着に関連する種々の疾患を処置するために使用され得る。例えば、本発明の化合物は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性肺障害（ＡＬＩ）、心肺バイパス、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、クローン病、敗血症性ショック、敗血症、慢性炎症性疾患、例えば乾癬、アトピー性皮膚炎及び慢性関節リウマチ、並びに心臓発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症及び器官移植後に生じる再灌流障害、外傷性ショック、多臓器不全、多発性硬化症のような自己免疫疾患、経皮経管的血管形成術、喘息並びに炎症性腸疾患を処置するために患者に投与され得る。各場合において、本発明の化合物の有効量は、単独又は薬学的に活性な組成物の一部としてのいずれかで、このような処置を必要とする患者に投与される。化合物の併用物が、このような投与を必要とする患者に投与され得ることがまた認識されている。本発明の化合物はまた、細胞−細胞接着に関連した他の疾患を処置するために投与され得る。本発明の化合物は、Ｅ−セレクチン又はＰ−セレクチン又はＬ−セレクチンの結合を調節するので、この相互作用に関連するすべての疾患は、この結合相互作用を調節することによって潜在的に治療され得るのである。
【００７１】
いくつかの白血球上に見出されていることに加えて、ｓＬｅaは、肺癌細胞及び大腸癌細胞を含む種々の癌細胞上で見出されている。ｓＬｅaが関与する細胞接着は、ある種の癌の転移に関与しているようであり、そしてｓＬｅa結合のアンタゴニストは、いくつかの癌形態の治療に有用であり得ることが示唆されている。
【００７２】
本発明の活性成分、すなわち本発明の活性成分の有効量を含む化粧用若しくは局所用の皮膚科学的組成物を使用すると、驚くべきことに効果的な処置が可能になるが、外因性及び内因性の因子によって引き起こされる皮膚の老化の予防もまた可能となる。
【００７３】
本発明は特に、化粧用組成物又は皮膚科学的組成物の調製のために、式（Ｉａ）〜式（Ｉｆ）、特に式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｅ）若しくは式（Ｉｆ）の化合物又はその立体異性体形態を使用することに関する。
【００７４】
活性化合物又はその立体異性体形態の使用量は、化粧用組成物又は皮膚科学的組成物を使用して所望の結果を得るのに必要な量に相当する。当業者は、この有効量を評価することができ、これは、使用される誘導体、適用される個体及びこの適用時間に左右される。本発明の化粧用組成物又は皮膚科学的組成物のオーダーを提供するために、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｅ）若しくは式（Ｉｆ）の化合物又はその立体異性体形態は、０．００１〜４０質量％、好ましくは０．００５〜３０質量％及びより好ましくは０．０１〜２０質量％で表される量で投与され得る。
【００７５】
さらなる局面は、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｅ）若しくは式（Ｉｆ）の化合物又はその立体異性体形態及び少なくとも１つの化粧用に許容される成分、例えば皮膚適用に関して化粧用に許容される成分を含む化粧用組成物を包含している。
【００７６】
本発明の化粧用組成物の生理学的媒体の種々の成分量は、一般に考察中の分野に包含されるものである。化粧用組成物がエマルションであるとき、脂肪相の比率は、化粧用組成物の総質量に対して２〜８０質量％及び好ましくは５〜５０質量％に及び得る。
【００７７】
従って、この化粧用組成物は、ヒトの皮膚に適用され得る無毒性の生理学的に受容可能な媒体を含むべきである。皮膚への局所適用に関して、この化粧用組成物は、脂肪相を水相に分散させるか（Ｏ／Ｗ）又はその逆（Ｗ／Ｏ）あるいはゲルに分散させることによって得られる多かれ少なかれ流体の稠度であり、そして特に流動体又は半流動体の稠度である溶液、懸濁液、エマルション又は分散液の形態にあり得る。次いで、加圧噴射剤を含むムース形態又はスプレー若しくはエーロゾルの形態の化粧用組成物がまた提供され得る。また、この組成物は、ヘアケアローション、シャンプー若しくはヘアコンディショナー、液体若しくは固形石鹸、トリーティングマスク（ｔｒｅａｔｉｎｇ ｍａｓｋ）又は毛髪を洗浄するための発泡クリーム若しくはジェルの形態であり得る。これらはまた、染毛剤又はヘアマスカラの形態であり得る。
【００７８】
本発明の化粧用組成物はまた、製剤補助剤、例えば水相又は油相の増粘剤又はゲル化剤、化粧用組成物の媒体に可溶性の染料、固体粒子、例えば微小粒子又はナノ粒子の形態の無機又は有機の充填剤又は顔料、防腐剤、芳香剤、ヒドロトロープ（ｈｙｄｒｏｔｏｐｅ）又は電解質、中和剤（酸性化剤又は塩基性化剤）、噴霧剤、陰イオン性、陽イオン性又は両性の界面活性剤、ポリマー、特に水溶性又は水分散性の陰イオン性、非イオン性、陽イオン性又は両性の皮膜形成ポリマー、無機塩又は有機塩、キレート剤；それらの混合物の中から選択される、考察中の分野で通常利用される１つ又はそれ以上の他の成分を含み得る。
【００７９】
この化粧用組成物は、わずかな炎症サイクルを阻害するために使用され得る。従って本発明はまた、わずかな炎症状態の化粧的な処置又は化粧的な予防のために使用される式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｅ）若しくは式（Ｉｆ）の化合物又はその立体異性体形態を含む化粧用組成物に関する。
【００８０】
内因性因子によって引き起こされる皮膚の老化の化粧的処置又は化粧的予防のために使用される式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｅ）若しくは式（Ｉｆ）の化合物又はその立体異性体形態を含む化粧用組成物はまた、本発明の目的である。皮膚の老化の原因となる内因性因子は、遺伝子にプログラムされた決定因子であり、年齢、ホルモン状態及び心理的要因を含んでいる。
【００８１】
化粧上不活性な成分に加えて、本発明の化粧用組成物はまた、皮膚に有益な作用を有する１つ又はそれ以上の化粧上活性な成分を含み得る。従って本発明は、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｅ）若しくは式（Ｉｆ）の化合物又はその立体異性体形態、及び少なくとも１つのさらなる化粧上活性な成分、例えばＵＶブロッカー又はタンパク質を含む化粧用組成物に関する。
【００８２】
式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｅ）若しくは式（Ｉｆ）の化合物又はその立体異性体形態、及び少なくとも１つの皮膚科学的に許容される成分、例えば皮膚適用に関して皮膚科学的に許容される成分を含む皮膚科学的組成物がまた、本発明の目的である。
【００８３】
本明細書に記載される皮膚科学的組成物に使用され得る皮膚科学的に許容される成分は、本発明で定義される化粧用に許容される成分と同じである。
【００８４】
本発明のさらなる実施態様は、わずかな炎症状態の皮膚科学的処置、皮膚科学的診断又は皮膚科学的予防のために使用される式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｅ）若しくは式（Ｉｆ）の化合物又はその立体異性体形態を含む皮膚科学的組成物である。
【００８５】
特に本発明は、外因性因子によって引き起こされるそう痒及び皮膚の老化の皮膚科学的処置、皮膚科学的診断又は皮膚科学的予防のために使用される式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｅ）若しくは式（Ｉｆ）の化合物又はその立体異性体形態を含む皮膚科学的組成物を包含する。外因性因子としては、一般に環境因子；より具体的には、太陽、光線又はすべての他の放射線への曝露に起因した光老化、大気汚染、創傷、感染、外傷性傷害、酸素欠乏症、タバコの煙、外因に応答したホルモン状態、神経ペプチド、電磁場、重力、ライフスタイル（例えば、過剰なアルコール摂取）、反復性表情、寝るときの体勢及び心理的ストレッサーが挙げられる。
【００８６】
皮膚科学的に不活性な成分に加えて、この皮膚科学的組成物はまた、皮膚科学的又は薬学的に活性な成分を含み得る。従って本発明はまた、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｅ）若しくは式（Ｉｆ）の化合物又はその立体異性体形態及び少なくとも１つのさらなる皮膚科学的若しくは薬学的に活性な成分を含む皮膚科学的組成物に関する。本明細書に記載される皮膚科学的組成物に使用され得る皮膚科学的又は薬学的に活性な成分は、上記で定義される化粧上活性な成分として定義される。皮膚科学的又は薬学的に活性な成分は、本発明で定義される化粧上活性な成分と同じであり得る。
【００８７】
本発明の別の目的は、わずかな炎症状態の皮膚科学的処置、皮膚科学的診断又は皮膚科学的予防のために使用されることを特徴とする、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｅ）若しくは式（Ｉｆ）の化合物又はその立体異性体形態及び少なくとも１つのさらなる皮膚科学的若しくは薬学的に活性な成分を含む皮膚科学的組成物である。
【００８８】
特に本発明は、外因性因子によって引き起こされるそう痒及び皮膚の老化の皮膚科学的処置、皮膚科学的診断又は皮膚科学的予防のために使用されることを特徴とする、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｅ）若しくは式（Ｉｆ）の化合物又はその立体異性体形態及び少なくとも１つのさらなる皮膚科学的若しくは薬学的に活性な成分を含む皮膚科学的組成物に関する。
【００８９】
皮膚の老化はまた、内因性因子及び外因性因子が組み合わさって引き起こされ得るものである。従って本発明はまた、内因性因子及び外因性因子との組み合わせによって引き起こされる皮膚の老化の化粧的及び皮膚科学的処置、並びに化粧的及び皮膚科学的予防のために使用されることを特徴とする、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｅ）若しくは式（Ｉｆ）の化合物又はその立体異性体形態及び少なくとも１つのさらなる薬学的又は化粧上活性な成分を含む皮膚科学的組成物に関する。
【００９０】
本発明の別の実施態様は、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｅ）若しくは式（Ｉｆ）の化合物又はその立体異性体形態、少なくとも１つの化粧用に許容される成分及び最終的にはさらなる化粧上活性な成分を混合することによる化粧用組成物の製造方法である。
【００９１】
特に、組成物が、組成物の総質量に基づいて式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｅ）若しくは式（Ｉｆ）の化合物又はその立体異性体形態を０．０１〜２０質量％含むものである、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｅ）若しくは式（Ｉｆ）の化合物又はその立体異性体形態、少なくとも１つの化粧用に許容される成分及び最終的にはさらなる化粧上活性な成分を混合することによる化粧用組成物の製造方法が本発明の目的である。
【００９２】
さらなる局面は、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｅ）若しくは式（Ｉｆ）の化合物又はその立体異性体形態、少なくとも１つの皮膚科学的に許容される成分及び最終的にはさらなる薬学的に活性な成分を混合することによる皮膚科学的組成物の製造方法を扱っている。
【００９３】
本発明の化合物の多くは、次の一般合成スキームに従って合成され得る。
【００９４】
【化４８】
スキーム１において、タイプ（１）のアニリンを、ジクロロメタン中のＮ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノ−ピリジン（ＤＭＡＰ）及びタイプ（２）のカルボン酸と不活性雰囲気条件下で反応させて、タイプ（３）のアミドを得る。タイプ（３）のアミドを、−７８℃でジクロロメタン中の三臭化ホウ素とさらに反応させて、対応するタイプ（４）の２，４，６−トリヒドロキシフェニルを得る。（４）のような化合物を導くスキーム１に示される合成順序は、（１）のようなＹ−Ｈビルディングブロックを減縮させるだけではなく、一般にすべての他のＹ−Ｈタイプのビルディングブロックに適用され得る。
【００９５】
【化４９】
スキーム２において、（５）のような酸塩化物を、塩基性条件下（ジクロロメタン中のピリジン）で一般タイプ（６）のアニリンと反応させて、対応するアニリド（７）を形成させる。あるいは、トリエチルアミンを、この反応工程に使用し得る。エステル（７）を、ＭｅＣＮ中のＬｉＯＨ又はＴＨＦ／ＭｅＯＨと加水分解して、（８）のようなカルボン酸を得て、これを、−７８℃でジクロロメタン中の三臭化ホウ素とさらに反応させ、続く水での後処理後に、対応するタイプ（９）の脱メチル化酸を得る。（９）のような化合物を導くスキーム２に示される合成順序は、（６）のようなＹ−Ｈビルディングブロックを減縮させるだけではなく、一般にすべての他のＹ−Ｈタイプのビルディングブロックに適用され得る。
【００９６】
上記のスキームに示されるようなタイプ（２）又はタイプ（５）のビルディングブロックは、以下のスキーム３〜９に概要を述べられるように合成され得る。
【化５０】
スキーム３において、グアヤコール（１０）を、ＡｃＯＨ中の７０％ ＨＮＯ3で選択的にニトロ化して、ニトログアヤコール（１１）を与え、これを、アセトン中のヨウ化メチル及びＫ2ＣＯ3でさらにメチル化して、対応するベラトロール（１３）を与える。あるいは（１３）は、低温でのＢｕＬｉ及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）、その後四酸化二窒素（ｄｉｎｉｔｒｉｃ ｔｅｔｒａｏｘｉｄｅ）との続く反応により、ベラトロール（１２）から得られる。ＴＨＦ中のＢｕｌｉ及びＴＭＥＤＡ、その後トリメチルボレート及び塩酸での（１３）の続く反応により、ボロン酸（１４）を与える。ボロン酸（１４）を、Ｓｕｚｕｋｉ型塩基性条件下（Ｐｄ（ＰＰｈ3）4及びジメトキシエタン中の水性炭酸水素ナトリウム）での一般タイプ（１５）のブロム化芳香族エステル又は複素芳香族エステルと不活性条件下で反応させて、タイプ（１６）のビアリールとする。ビアリール（１６）を、ＴＨＦ及びＭｅＯＨ又はＭｅＣＮ中の水性水酸化リチウムでさらに加水分解して、対応するカルボン酸（１７）を与え、これを無水ジクロロメタン中の塩化オキサリルとの反応によって、タイプ（１８）のビルディングブロックに転換する。
【００９７】
【化５１】
スキーム４において、３−ニトロベラトロール（１３）を、ＴＨＦ中のＢｕｌｉ及びＴＭＥＤＡ、その後臭化銅（Ｉ）及びブロモ酢酸エチルエステルと引き続いて反応させて、置換フェニル酢酸エチルエステル（１９）を得て、ＴＨＦ及びＭｅＯＨ又はＭｅＣＮ中の水性水酸化リチウムでさらに加水分解して、対応するカルボン酸（２０）を与える。
【００９８】
【化５２】
スキーム５において、ベラトロール（１２）を、ＡｃＯＨ中の７０％ ＨＮＯ3で選択的にニトロ化して、４−ニトロベラトロール（２１）を与える。ＴＨＦ中のＢｕｌｉ及びＴＭＥＤＡ、その後トリメチルボレート及び塩酸での（２１）の続く反応により、ボロン酸（２２）を与える。ボロン酸（２２）を、Ｓｕｚｕｋｉ型塩基性条件下（Ｐｄ（ＰＰｈ3）4及びジメトキシエタン中の水性炭酸水素ナトリウム）での一般タイプ（１５）のブロム化芳香族エステル又は複素芳香族エステルと不活性条件下で反応させて、タイプ（２３）のビアリールとする。ビアリール（２３）を、ＴＨＦ及びＭｅＯＨ又はＭｅＣＮ中の水性水酸化リチウムでさらに加水分解して対応するカルボン酸（２４）を与え、これを無水ジクロロメタン中の塩化オキサリルとの反応によって、タイプ（２５）のビルディングブロックに転換する。
【００９９】
【化５３】
スキーム６において、酸ビルディングブロック（２７）の生産の概要を述べる。（２７）の合成は、スキーム４に記載される合成と類似している。
【０１００】
【化５４】
スキーム７において、４−ブロモグアヤコール（２８）を、ＡｃＯＨ中の７０％ ＨＮＯ3で選択的にニトロ化して、４−ブロモ−６−ニトログアヤコール（２９）を与え、これを、アセトン中のヨウ化メチル及びＫ2ＣＯ3でさらにメチル化して、対応する５−ブロモ−３−ニトロベラトロール（３０）を与える。５−ブロモ−３−ニトロベラトロール（３０）を、Ｓｕｚｕｋｉ型塩基性条件下（Ｐｄ（ＰＰｈ3）4及びジメトキシエタン中の水性炭酸水素ナトリウム）での一般タイプ（３１）のボロン酸と不活性条件下で反応させて、タイプ（３２）のビアリールとする。ビアリール（３２）を、ＴＨＦ及びＭｅＯＨ又はＭｅＣＮ中の水性水酸化リチウムでさらに加水分解して対応するカルボン酸（３３）を与え、これを無水ジクロロメタン中の塩化オキサリルとの反応によって、タイプ（３４）のビルディングブロックに転換する。
【０１０１】
【化５５】
スキーム８で概要を述べられる酸ビルディングブロック（３５）を、スキーム４及び６に従って、５−ブロモ−３−ニトロベラトロール（３０）から生産する。
【０１０２】
【化５６】
スキーム９において、３，４−ジメトキシフェノール（３６）を、ＡｃＯＨ中の７０％ ＨＮＯ3で選択的にニトロ化して、４，５−ジメトキシ−２−ニトロフェノール（３７）を与え、これを、ジクロロメタン中のトリフルオロメチルスルホン酸無水物（Ｔｆ2Ｏ）及びピリジンを用いて、対応するトリフレート（３８）にさらに転換する。トリフレート（３８）を、Ｓｕｚｕｋｉ型塩基性条件下（Ｐｄ（ＰＰｈ3）4及びトルエン中の水性リン酸カリウム）で一般タイプ（３１）のボロン酸と不活性条件下で反応させて、タイプ（３９）のビアリールとする。ビアリール（３９）を、ＴＨＦ及びＭｅＯＨ又はＭｅＣＮ中の水性水酸化リチウムでさらに加水分解して対応するカルボン酸（４０）を与え、これを無水ジクロロメタン中の塩化オキサリルとの反応によって、タイプ（４１）のビルディングブロックに転換する。
【０１０３】
実施例Ａ
［５−（２−アミノ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−酢酸メチルエステル（８７）の製造
【化５７】
【０１０４】
工程１：（以下の反応を、無水Ｎ2雰囲気で行った。）チオフェン−２−イル−酢酸メチルエステル（８５）（２．０ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を、無水クロロホルム（９．０ｍＬ）及び氷酢酸（９．０ｍＬ）に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．３ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を分けて添加し、そして混合物を、室温で３日間攪拌した。水を反応混合物に添加し、層を分離し、そして水層を、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、１Ｍ水性ＮａＯＨ及び水で数回洗浄し、そしてブラインで一回洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。分取円形クロマトグラフィー（ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ ５＋１］により粗生成物を精製して、黄色油として（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−酢酸メチルエステル（８６）を得て（２．４６ｇ、８１％）これ以上精製せずに使用した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：３．７１（ｓ，３Ｈ）；３．７５（ｓ，２Ｈ）；６．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）；６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）。
【０１０５】
工程２：（以下の反応を、Ｎ2雰囲気で行った。）水（５．２ｍＬ）に溶解したエタノール（３．７ｍＬ）、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（２８９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＮａ2ＣＯ3十水和物（４．０ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を、引き続いてトルエン（５２ｍＬ）中の２−アミノ−ベンゼンボロン酸塩酸塩溶液（９１０ｍｇ、５．２５ｍｍｏｌ）に添加した。この反応混合物を、慎重に５回脱気し、そしてＮ2を再び流した。トルエン（４．５ｍＬ）中の（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−酢酸メチルエステル溶液（１．１７ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、再び５回脱気し、そして１００℃で２２時間攪拌した。反応溶液を、ＥｔＯＡｃとブラインとの間で分配し、そして分離された水層を、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を、水及びブラインで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。分取円形クロマトグラフィー（ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ ５＋１］により粗生成物を精製して、褐色油として［５−（２−アミノ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−酢酸メチルエステル（８７）を得た（６３４ｍｇ、５１％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：３．７３（ｓ，３Ｈ）；３．８３（ｓ，２Ｈ）；３．９２−４．０７（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）；６．７４（ｄ，１Ｈ）；６．７６（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ1＝７．６Ｈｚ，Ｊ2＝１．３Ｈｚ）；６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）；７．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）；７．１１（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ1＝７．６Ｈｚ，Ｊ2＝１．５Ｈｚ）；７．２３（ｄｄ，１４Ｈ，Ｊ1＝７．６Ｈｚ，Ｊ2＝１．５Ｈｚ）。
【０１０６】
実施例Ｂ
５−（２−アミノ−フェニル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（９０）の製造
【化５８】
【０１０７】
工程１：ＬＥ２３ ５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸（８８）（１．５０ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ）に溶解し、そして濃硫酸（０．３９ｍＬ、７．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、７５℃で２０時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で溶媒を除去し、そして残留物をＥｔＯＡｃに溶解した。この有機層を、５％水性Ｎａ2ＣＯ3で３回洗浄し、そして合わせた水層を、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去し、そしてさらに精製せずに残留物をオイルポンプ真空下で乾燥させて、白色固体としてエステル（８９）を得た（１．４８ｇ、９２％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：３．８８（ｓ，３Ｈ）；４．００（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）；６．７３−６．８２（ｍ，２Ｈ）；７．１３−７．２１（ｍ，２Ｈ）；７．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1＝７．６Ｈｚ，Ｊ2＝１．０Ｈｚ）；７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８）。
【０１０８】
工程２：ＬＥ２９（以下の反応を、Ｎ2雰囲気で行った。）テトラキス−（トリフェニ
ルホスフィン）−パラジウム（０）（５１０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びエステル（８９）（１．９７ｇ、８．９１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（１６ｍＬ）に溶解し、この反応混合物を、慎重に５回脱気し、そしてＮ2を流した。２−（４，４，５，５−テトラメチル−［ｌ，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミン（２．１５ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）及び１Ｍ ＮａＨＣＯ3水溶液（２７．０ｍＬ、２７．０ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、再び慎重に５回脱気し、そしてＮ2を流した。この混合物を、９５℃で１８時間攪拌した。反応溶液を、ＥｔＯＡｃと水との間で分配し、そして分離された水層を、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ ５＋１］により粗生成物を精製して、黄色固体として５−（２−アミノ−フェニル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（９０）を得た（１．４１ｇ、６７％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：３．８８（ｓ，３Ｈ）；４．００（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）；６．７３−６．８２（ｍ，２Ｈ）；７．１３−７．２１（ｍ，２Ｈ）；７．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1＝７．６Ｈｚ，Ｊ2＝１．０Ｈｚ）；７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８）。
【０１０９】
実施例Ｃ
４’，５’−ジメトキシ−２’−ニトロビフェニル−３−カルボニルクロリド（９５）の製造
【化５９】
【０１１０】
工程１：ＤＫ００６（以下の反応を、Ｎ2雰囲気で行った。）テトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（２００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びメチル３−ブロモベンゾエート（９１）（１．２５ｍｇ、５．８１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（１２ｍＬ）に溶解し、この反応混合物を、慎重に５回脱気し、そしてＮ2を流した。３，４−ジメトキシフェニルボロン酸（１．２５ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）及び１Ｍ ＮａＨＣＯ3水溶液（１７．７ｍＬ、１７．７ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、再び慎重に５回脱気し、そしてＮ2を流した。この混合物を、９５℃で２時間攪拌した。反応溶液を、ＥｔＯＡｃと水との間で分配し、そして分離された水層を、ＥｔＯＡｃで４回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ ５＋１］により粗生成物を精製して、黄色固体としてビフェニル（９２）を得た（１．２７ｇ、８０％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：３．９２（ｓ，３Ｈ）；３．９３（ｓ，３Ｈ）；３．９５（ｓ，３Ｈ）；６．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）；７．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1＝８．３Ｈｚ，Ｊ2＝１．８Ｈｚ）；７．４７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）；７．７３（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ1＝７．６Ｈｚ，Ｊ2＝０．９Ｈｚ）；７．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；８．２２（ｓ，１Ｈ）。
【０１１１】
工程２：ＤＫ０１０ ビフェニル（９２）（６５３ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を、氷酢酸（３２ｍＬ）に溶解し、７０％硝酸（１．１８ｍＬ、２６．３０ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を、室温で３０分間攪拌した。水（１２ｍＬ）を、冷却した（０℃）反応溶液に徐々に添加し、沈殿物を濾過し、そして濾過ケークを、水で慎重に洗浄した。さらに精製せずに、この濾過ケークを、オイルポンプ真空下、その後デシケーターで乾燥させて、黄色固体としてニトロ化ビフェニル（９３）を得た（６４４ｍｇ、９８％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：３．９１（ｓ，３Ｈ）；３．９４（ｓ，３Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；６．７５（ｓ，１Ｈ）；７．４２−７．５１（ｍ，２Ｈ）；７．６０（ｓ，１Ｈ）；７．９７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）；８．０５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ1＝７．１Ｈｚ，Ｊ2＝１．６Ｈｚ）。
【０１１２】
工程３：ＤＫ０１１ ニトロ化ビフェニル（９３）（１．２８ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（４６ｍＬ）に溶解し、そして１Ｍ水性ＬｉＯＨ（２３．５ｍＬ、２３．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で２０時間攪拌した。反応混合物（冷却槽）を、１Ｍ水性ＨＣｌでクエンチした（およそ３のｐＨを得るため）。混合物を、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を除去し、そしてさらに精製せずに残留物をオイルポンプ真空下で乾燥させて、黄色固体としてカルボン酸（９４）を得た（１．１４ｇ、８０％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：３．８９（ｓ，３Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；７．０１（ｓ，１Ｈ）；７．５３−７．５９（ｍ，２Ｈ）；７．６４（ｓ，１Ｈ）；７．８４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；７．９３−７．９８（ｍ，１Ｈ）。
【０１１３】
工程４：ＤＫ０１２（以下の反応を、無水Ｎ2雰囲気で行った。）カルボン酸（９４）（５５０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（１３ｍＬ）に溶解し、そして無水ＤＭＦ（１ｍＬ）を添加した。水浴を用いておよそ２０℃に温度を保つことによって、塩化オキサリル（２３７μＬ、２．７２ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、そして室温でさらに３時間攪拌した。溶媒を除去し、そして残留物を真空中で乾燥させて、黄色固体として粗原料４’，５’−ジメトキシ−２’−ニトロビフェニル−３−カルボニルクロリド（９５）を得た。さらに精製しなかった。
【０１１４】
実施例Ｄ
２’，３’−ジメトキシ−５’−ニトロビフェニル−３−カルボニルクロリド（９９）の製造
【化６０】
【０１１５】
工程１：ＦＲ６３１（以下の反応を、Ｎ2雰囲気で行った。）テトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（２１７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びメチル３−ブロモベンゾエート（９１）（１．３５ｍｇ、６．２８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（１３ｍＬ）に溶解し、この反応混合物を、慎重に５回脱気し、そしてＮ2を流した。２，３−ジメトキシフェニルボロン酸（１．３３ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）及び１Ｍ ＮａＨＣＯ3水溶液（１９ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、再び慎重に５回脱気し、そしてＮ2を流した。混合物を、１００℃で２２時間攪拌した。反応溶液を、ＥｔＯＡｃと水との間で分配し、そして分離された水層を、ＥｔＯＡｃで４回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。分取円形クロマトグラフィー（シリカゲル、ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ １０＋１］により粗生成物を精製して、白色固体としてビフェニル（９６）を得た（１．５０ｇ、８７％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：３．５７（ｓ，３Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；３．９１（ｓ，３Ｈ）；６．９１−６．９６（ｍ，２Ｈ）；７．１１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；７．４６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；７．７５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ1＝７．８Ｈｚ，Ｊ2＝１．５Ｈｚ）；８．００（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ1＝７．８Ｈｚ，Ｊ2＝１．４Ｈｚ）；８．１９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）。
【０１１６】
工程２：ＦＲ６３２ ビフェニル（９６）（１．４９ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）を、氷酢酸（３０ｍＬ）に溶解し、７０％硝酸（０．７６ｍＬ、６．０４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を、室温で２２時間攪拌した。反応溶液を氷水に注ぎ、沈殿物を濾過し、そして濾過ケークを水で慎重に洗浄した。さらに精製せずに、この濾過ケークを、オイルポンプ真空下、その後デシケーターで乾燥させて、黄色固体としてニトロ化ビフェニル（９７）を得た（１．２９ｇ、７４％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：３．７１（ｓ，３Ｈ）；３．９３（ｓ，３Ｈ）；３．９９（ｓ，３Ｈ）；７．５２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）；７．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）；７．９１（ｂｒ．ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）；８．０７（ｂｒ．ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；８．１８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
【０１１７】
工程３：ＦＲ６３４ ニトロ化ビフェニル（９７）（１．２９ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）に溶解し、そして１Ｍ水性ＬｉＯＨ（４１ｍＬ、４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で２２時間攪拌した。反応混合物（冷却槽）を、２Ｍ水性ＨＣｌでクエンチした（およそ３のｐＨを得るため）。沈殿物を濾過し、そして濾過ケークを、水で慎重に洗浄し、そして一回ＥｔＯＡｃで洗浄した。さらに精製せずに、この濾過ケークを、オイルポンプ真空下、その後デシケーターで乾燥させて、ベージュ固体としてカルボン酸（９８）を得た（１．０６ｇ、８６％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：３．７１（ｓ，３Ｈ）；３．９９（ｓ，３Ｈ）；７．６１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）；７．７７（ｂｒ．ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）；７．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）；７．９９（ｂｒ．ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；８．０５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）；１３．１４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
【０１１８】
工程４：ＦＲ６３７（以下の反応を、無水Ｎ2雰囲気で行った。）カルボン酸（９８）（５００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（１１ｍＬ）に溶解し、そして無水ＤＭＦ（５ｍＬ）を添加した。水浴を用いておよそ２０℃の温度に保つことによって、塩化オキサリル（２２０μＬ、２．４７ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、そして室温でさらに４時間攪拌した。溶媒を除去し、そして残留物を真空中で乾燥させて、黄色固体として粗原料２’，３’−ジメトキシ−５’−ニトロビフェニル−３−カルボニルクロリド（９９）を得た。さらに精製しなかった。
【０１１９】
実施例Ｅ
５−（４−アミノ−フェニル）−２−メチル−フラン−３−カルボン酸メチルエステル（１０２）
【化６１】
【０１２０】
工程１：（以下の反応を、遮光下で行った。）２−メチル−フラン−３−カルボン酸メチルエステル（１００）（３．６０ｍＬ、２８．５ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（２０ｍＬ）及び氷酢酸（２０ｍＬ）に溶解し、そしてＮＢＳ（６．９０ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）を、９５分間の間で一部分ずつ添加した。反応懸濁液を、室温でさらに１９時間攪拌した。水を反応混合物に添加し、そして水層を、ジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機層を、２Ｍ水性ＮａＯＨ、水（３回）及びブラインで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させて、赤褐色油として５−ブロモ−２−メチル−フラン−３−カルボン酸メチルエステル（１０１）（４．９０ｇ、７８％）を得た。さらに精製しなかった。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：２．５４（ｓ，３Ｈ）；３．８０（ｓ，３Ｈ）；６．５３（ｓ，１Ｈ）。
【０１２１】
工程２：（以下の反応を、Ｎ2雰囲気で行った。）Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１．２６ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）及び５−ブロモ−２−メチル−フラン−３−カルボン酸メチルエステル（１０１）（４．７７ｇ、２１．７７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（１１６ｍＬ）に溶解し、そして室温で１５分間攪拌した。４−（４，４，５，５−テトラメチル−［ｌ，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミン（５．２５ｇ、２３．９６ｍｍｏｌ）、その後１Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液（６５．４ｍＬ、６５．３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を慎重に脱気し、Ｎ2を流し（５回）、そして９５℃で４時間攪拌した（還流）。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で有機溶媒を除去し、そして残留物を、水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機層を、水及びブラインで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ＣｙＨ １＋２）により、得られる粗生成物を精製して、黄褐色固体として５−（４−アミノ−フェニル）−２−メチル−フラン−３−カルボン酸メチルエステル（１０２）（２．３５ｇ、４６％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：２．６０（ｓ，３Ｈ）；３．７４（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）；３．８２（ｓ，３Ｈ）；６．６４（ｓ，１Ｈ）；６．６７（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ1＝８．６Ｈｚ，Ｊ2＝２．３Ｈｚ）；７．４２（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ1＝８．８Ｈｚ，Ｊ2＝２．３Ｈｚ）。
【０１２２】
実施例Ｆ
（３，４−ジメトキシ−５−ニトロ−フェニル）−酢酸（１０７）
【化６２】
【０１２３】
工程１：（以下の反応を、遮光下で行った。）アルデヒド（１０３）（８７７ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解し、この溶液を０℃まで冷却し、そして４０分間の間で水素化ホウ素ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｂｏｒｏｈｙｄｒａｔｅ）（５４８ｍｇ、１４．４９ｍｍｏｌ）を一部分ずつ添加した。反応溶液を、室温でさらに７０分間攪拌した。この混合物を０℃まで冷却し、１Ｍ ＨＣｌ（２０ｍＬ）を徐々に添加し、そして溶媒を除去した。残留物を、水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。水層を、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を除去して、褐色固体としてベンジル型アルコール（１０４）（８７６ｍｇ、９９％）を得た。さらに精製しなかった。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：３．９２（ｓ，３Ｈ）；３．９５（ｓ，３Ｈ）；４．６８（ｓ，２Ｈ）；７．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）；７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）。
【０１２４】
工程２：（以下の反応を、無水Ｎ2雰囲気下で、還流コンデンサ及び滴下漏斗を備えた三つ口フラスコで行った。）三臭化リン（８００μＬ、８．５２ｍｍｏｌ）を、無水トルエン（９０ｍＬ）に溶解し、そしてこの溶液を、８０℃に加熱した。無水トルエン（８０ｍＬ）中のベンジル型アルコール（１０４）懸濁液（１．８２ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、そして反応混合物を、８０℃でさらに２時間攪拌した。混合物を、氷浴を用いて冷却し、そしてこの反応溶液に氷水を徐々に添加した。混合物を、水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。水層を、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機層を、水及びブラインで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を除去して、褐色固体として臭化ベンジル（１０５）（２．２３ｇ、９５％）を得た。さらに精製しなかった。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：３．９２（ｓ，３Ｈ）；３．９６（ｓ，３Ｈ）；４．４２（ｓ，２Ｈ）；７．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）；７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）。
【０１２５】
工程３：臭化ベンジル（１０５）（２．２２ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（４４．０ｍＬ）及び水（９．０ｍＬ）に溶解し、シアン化カリウム（７８７ｍｇ、１２．０９ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を、７５℃でさらに９０分間攪拌した（還流）。この混合物を、水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。水層を、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３回）及びブラインで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。分取円形クロマトグラフィー（シリカゲル、ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ ２＋１］により粗生成物を精製して、黄色固体としてニトリル（１０６）を得た（１．３５ｇ、７５％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：３．７４（ｓ，２Ｈ）；３．９４（ｓ，３Ｈ）；３．９６（ｓ，３Ｈ）；７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）；７．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）。
【０１２６】
工程４：ニトリル（１０６）（１．３５ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）を、氷酢酸（５３ｍＬ）及び水（６５ｍＬ）に懸濁し、濃硫酸（２２ｍＬ）を徐々に添加し、そしてこの反応混合物を、還流下でさらに１８時間攪拌した。冷却した反応混合物を、ＥｔＯＡｃで５回抽出し、合わせた有機層を、水（５回）及びブラインで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を除去して、黄色固体として（３，４−ジメトキシ−５−ニトロ−フェニル）−酢酸（１０７）（１．４６ｇ、９９％）を得た。さらに精製しなかった。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：３．６４（ｓ，２Ｈ）；３．８３（ｓ，３Ｈ）；３．８７（ｓ，３Ｈ）；７．３０（ｓ，２Ｈ）；１２．４５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
【０１２７】
実施例１
（５−｛２−［２−（４，５−ジヒドロキシ−２−ニトロ−フェニル）−アセチルアミノ］−フェニル｝−チオフェン−２−イル）−酢酸（１１０）
【化６３】
【０１２８】
工程１（以下の反応を、無水Ｎ2雰囲気で行った。）ＥＤＣ塩酸塩（５８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（１．０ｍＬ）に懸濁し、トリエチルアミン（０．０４２ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、そして室温で１０分間攪拌した。（４，５−ジメトキシ−２−ニトロ−フェニル）−酢酸（５４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加し、そして１５分間攪拌した。アニリン（８７）（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応溶液を、４０℃で２２時間攪拌した。この反応溶液を、ジクロロメタンと水（１＋１）との間で分配し、層を分離し、そして水層を、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。分取円形クロマトグラフィー（シリカゲル ６０ＰＦ、ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ ３＋１）により粗生成物を精製して、黄色−白色固体として生成物（１０８）を得た（２８ｍｇ、３０％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：３．７５（ｓ，３Ｈ）；３．８２（ｓ，２Ｈ）；３．９２（ｓ，２Ｈ）；３．９４（ｓ，３Ｈ）；３．９６（ｓ，３Ｈ）；６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）；６．８０−６．８４（ｍ，２Ｈ）；７．０９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；７．２７−７．３５（ｍ，２Ｈ）；７．６３（ｓ，１Ｈ）；７．８９（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）。
【０１２９】
工程２：エステル（１０８）（４９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、メタノール（１．３ｍＬ）及びＴＨＦ（３．８ｍＬ）に溶解し、１Ｍ ＬｉＯＨ水溶液（０．５２ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加し、そして４０℃で２０時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、そして残留物を、ＥｔＯＡｃと１Ｍ ＨＣｌ（１＋１）との間で分配した。水層を分離し、そしてＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去し、そしてさらに精製せずに残留物をオイルポンプ真空下で乾燥させて、薄褐色固体として粗生成物（１０９）を得た（４８ｍｇ、定量的（ｑｕａｎｔ．））。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：３．８７（ｓ，２Ｈ）；３．９２（ｓ，２Ｈ）；３．９４（ｓ，３Ｈ）；３．９６（ｓ，３Ｈ）；６．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）；６．８２（ｓ，１Ｈ）；６．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）；７．０９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）；７．２６−７．３５（ｍ，２Ｈ）；７．６３（ｓ，１Ｈ）；７．８８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）。
【０１３０】
工程３：（以下の反応を、無水Ｎ2雰囲気で行った。）カルボン酸（１０９）（４８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（３．０ｍＬ）に溶解し、−７８℃まで冷却し（アセトン／ドライアイス）、そしてジクロロメタン中の１Ｍ ＢＢｒ3溶液（０．４２ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。反応混合物を、−７８℃でさらに３０分間攪拌した。冷却槽を除去し、そして反応混合物を０℃で１．５時間攪拌し、そして室温でさらに２時間攪拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、激しい攪拌の下、水（１．００ｍＬ）を徐々に添加した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃと水（１＋１）との間で分配した。分離された水層を、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、そして合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去し、そして分取ＲＰ ＨＰＬＣ（勾配、水／ＣＨ3ＣＮ ９５：５から５：９５）により粗生成物を精製して、黄褐色固体として（５−｛２−［２−（４，５−ジヒドロキシ−２−ニトロ−フェニル）−アセチルアミノ］−フェニル｝−チオフェン−２−イル）−酢酸（１１０）を得た（１０ｍｇ、２３％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：３．８８（ｓ，２Ｈ）；３．９６（ｓ，２Ｈ）；６．８３（ｓ，１Ｈ）；６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）；６．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）；７．２３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；７．３５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；７．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；７．６６（ｓ，１Ｈ）；７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）。
【０１３１】
実施例２
２−メチル−５−｛４−［（２’−ニトロ−４’，５’−ジヒドロキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−フラン−３−カルボン酸（１１３）
【化６４】
【０１３２】
工程１：（以下の反応を、無水Ｎ2雰囲気で行った。）アニリン（１０２）（２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（７００μＬ）に溶解し、無水ピリジン（２２μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）及びカルボン酸塩化物（９５）（４５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で３．５時間攪拌した。反応混合物を、氷冷１Ｍ水性ＨＣｌに注ぎ、ジクロロメタンで３回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を除去して、黄色固体としてアミド（１１１）を得た（５１ｍｇ、９１％）。さらに精製しなかった。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：２．６４（ｓ，３Ｈ）；３．８４（ｓ，３Ｈ）；３．９６（ｓ，３Ｈ）；３．９９（ｓ，３Ｈ）；６．７８（ｓ，１Ｈ）；６．８３（ｓ，１Ｈ）；７．４４（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ1＝８．１Ｈｚ，Ｊ2＝１．４Ｈｚ）；７．５３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）；７．６０−７．６９（ｍ，５Ｈ）；７．７９−７．８３（ｍ，２Ｈ）；７．８５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ1＝７．８Ｈｚ，Ｊ2＝１．４Ｈｚ）。
【０１３３】
工程２：エステル（１１１）（５１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．４ｍＬ）に溶解し、そして１Ｍ水性ＬｉＯＨ（４９５μＬ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、４０℃で４０時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、そして残留物を、ＥｔＯＡｃと１Ｍ ＨＣｌ（１＋１）との間で分配した。水層を分離し、そしてＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去し、そしてさらに精製せずに残留物をオイルポンプ真空下で乾燥させて、黄色固体として粗生成物（１１２）を得た（３５ｍｇ、７０％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：２．５８（ｓ，３Ｈ）；３．９１（ｓ，３Ｈ）；３．９２（ｓ，３Ｈ）；６．９９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；７．０６（ｓ，１Ｈ）；７．５３（ｂｒ．ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；７．５９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）；７．６７（ｓ，１Ｈ）；７．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；７．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；７．９３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；７．９８（ｂｒ．ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；１０．３８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
【０１３４】
工程３：（以下の反応を、無水Ｎ2雰囲気で行った。）カルボン酸（１１２）（３５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（１．３ｍＬ）に溶解し、この溶液を−７８℃まで冷却し、そしてジクロロメタン中の１ＭＢＢｒ3溶液（２８０μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。反応混合物を、−７８℃で１０分間攪拌し、そして徐々に暖めた後、室温でさらに２．５時間攪拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、水及びジクロロメタン、その後ＥｔＯＡｃを一滴ずつ添加した。水層を分離し、そしてＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去し、そして分取ＲＰ ＨＰＬＣ（勾配、水／ＣＨ3ＣＮ ９５：５から５：９５）により粗生成物を精製して、黄色固体として２−メチル−５−｛４−［（２’−ニトロ−４’，５’−ジヒドロキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−フラン−３−カルボン酸（１１３）（８ｍｇ、２４％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：２．６５（ｓ，３Ｈ）；６．８２（ｓ，１Ｈ）；６．９２（ｓ，１Ｈ）；７．４８（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ1＝７．８Ｈｚ，Ｊ2＝１．４Ｈｚ）；７．５７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）；７．５７（ｓ，１Ｈ）；７．６９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；７．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；７．８９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）；７．９７（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ1＝８．１Ｈｚ，Ｊ2＝１．４Ｈｚ）。
【０１３５】
実施例３
（５−｛２−［（２’，３’−ジヒドロキシ−５’−ニトロ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−チオフェン−２−イル）−酢酸（１１６）
【化６５】
【０１３６】
工程１：（以下の反応を、無水Ｎ2雰囲気で行った。）アニリン（８７）（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（３．０ｍＬ）に溶解し、無水ピリジン（８０μＬ、１．０１ｍｍｏｌ）及びカルボン酸塩化物（９９）（１６９ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で２０時間攪拌した。反応混合物を、氷冷１Ｍ水性ＨＣｌに注ぎ、ジクロロメタンで３回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。分取円形クロマトグラフィー（シリカゲル ６０ＰＦ、ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ ３＋１）により粗生成物を精製して、黄色固体としてアミド（１１４）を得た（１８４ｍｇ、８５％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：３．６９（ｓ，３Ｈ）；３．７１（ｓ，３Ｈ）；３．８６（ｓ，２Ｈ）；４．００（ｓ，３Ｈ）；６．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）；７．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）；７．１７（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ1＝７．６Ｈｚ，Ｊ2＝１．０Ｈｚ）；７．３８−７，４４（ｍ，２Ｈ）；７．５３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）；７．６８（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ1＝７．８Ｈｚ，Ｊ2＝１．３Ｈｚ）；７．７８（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ1＝７．８Ｈｚ，Ｊ2＝１．３Ｈｚ）；７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）；７．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）；７．９１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）；８．４３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；８．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
【０１３７】
工程２：エステル（１１４）（１８４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（５．０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）に溶解し、そして１Ｍ水性ＬｉＯＨ（１．７ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で２０時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、そして残留物を、ＥｔＯＡｃと１Ｍ ＨＣｌ（１＋１）との間で分配した。水層を分離し、そしてＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去し、そしてさらに精製せずに残留物をオイルポンプ真空下で乾燥させて、淡黄色固体として粗生成物（１１５）を得た（１８３ｍｇ、定量的）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：３．７８（ｓ，３Ｈ）；３．８５（ｓ，２Ｈ）；４．０７（ｓ，３Ｈ）；６．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）；７．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）；７．３８（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ1＝７．５Ｈｚ，Ｊ2＝１．３Ｈｚ）；７．４４（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ1＝７．７Ｈｚ，Ｊ2＝１．５Ｈｚ）；７．６１−７．６８（ｍ，２Ｈ）；７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；７．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1＝７．６Ｈｚ，Ｊ2＝１．３Ｈｚ）；７．９４−８．０２（ｍ，３Ｈ）；８．１０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
【０１３８】
工程３：（以下の反応を、無水Ｎ2雰囲気で行った。）カルボン酸（１１５）（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（１．４ｍＬ）に溶解し、この溶液を−７８℃まで冷却し、そしてジクロロメタン中の１Ｍ ＢＢｒ3溶液（８１０μＬ、０．８１ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。反応混合物を、−７８℃で１０分間攪拌し、そして徐々に暖めた後、室温でさらに２時間攪拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、水及びジクロロメタン、その後ＥｔＯＡｃを一滴ずつ添加した。水層を分離し、そしてＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去し、そして分取ＲＰ ＨＰＬＣ（勾配、水／ＣＨ3ＣＮ ９５：５から５：９５）により粗生成物を精製して、褐色固体として（５−｛２−［（２’，３’−ジヒドロキシ−５’−ニトロ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−チオフェン−２−イル）−酢酸（１１６）（１２ｍｇ、１８％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：３．８４（ｓ，２Ｈ）；６．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）；７．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）；７．３７（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ1＝７．８Ｈｚ，Ｊ2＝１．５Ｈｚ）７．４４（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ1＝７．７Ｈｚ，Ｊ2＝１．５Ｈｚ）；７．５８−７．６５（ｍ，２Ｈ）；７．７２−７．７６（ｍ，２Ｈ）；７．８６−７．９７（ｍ，３Ｈ）；８．１６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
【０１３９】
実施例４
４’，５’−ジヒドロキシ−２’−ニトロ−ビフェニル−３−カルボン酸フェニルアミド（１１７）
【化６６】
４’，５’−ジヒドロキシ−２’−ニトロ−ビフェニル−３−カルボン酸フェニルアミド（１１７）を、上記の実施例３の工程１及び３の方法に従って、アニリン及びカルボン酸塩化物（９５）から出発して製造して、褐色固体として４’，５’−ジヒドロキシ−２’−ニトロ−ビフェニル−３−カルボン酸フェニルアミド（１１７）（２工程にわたって２．４ｍｇ、１０％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：６．８４（ｓ，１Ｈ）；７．１９（ｂｒ．ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；７．３９（ｂｒ．ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；７．４１（ｂｒ．ｄ，１Ｈ；Ｊ＝７．６Ｈｚ）；７．４８（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ1＝７．６Ｈｚ，Ｊ2＝１．３Ｈｚ）；７．５７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）；７．５７（ｓ，１Ｈ）；７．７０−７．７５（ｍ，２Ｈ）；７．８８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）；７．９７（ｂｒ．ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）。
【０１４０】
実施例５
（５−｛２−［（４’，５’−ジヒドロキシ−２’−ニトロ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−チオフェン−２−イル）−酢酸（１１８）
【化６７】
（５−｛２−［（４’，５’−ジヒドロキシ−２’−ニトロ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−チオフェン−２−イル）−酢酸（１１８）を、上記の実施例３の工程１〜３の方法に従って、アミン（８７）及びカルボン酸塩化物（９５）から出発して製造して、黄色固体として（５−｛２−［（４’，５’−ジヒドロキシ−２’−ニトロ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−チオフェン−２−イル）−酢酸（１１８）（３工程にわたって１４ｍｇ、２９％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：３．８５（ｓ，２Ｈ）；６．８３（ｓ，１Ｈ）；６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）；７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）；７．３７（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ1＝７．６Ｈｚ，Ｊ2＝１．５Ｈｚ）７．４３（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ1＝７．６Ｈｚ，Ｊ2＝１．８Ｈｚ）；７．４７（ｂｒ．ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；７．５５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1＝７．３Ｈｚ，Ｊ2＝１．０Ｈｚ）；７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；７．８３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；７．９３（ｂｒ．ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。
【０１４１】
実施例６
５−｛２−［（４’，５’−ジヒドロキシ−２’−ニトロ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−チオフェン−２−カルボン酸（１１９）
【化６８】
５−｛２−［（４’，５’−ジヒドロキシ−２’−ニトロ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−チオフェン−２−カルボン酸（１１９）を、上記の実施例３の工程１及び３の方法に従って、アミン（９０）及びカルボン酸塩化物（９５）から出発して製造して、黄色固体として５−｛２−［（４’，５’−ジヒドロキシ−２’−ニトロ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−チオフェン−２−カルボン酸（１１９）（２工程にわたって６ｍｇ、８％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：６．８４（ｓ，１Ｈ）；７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）；７．４１−７．６３（ｍ，６Ｈ）；７．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1＝７．８Ｈｚ，Ｊ2＝１．３Ｈｚ）；７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）；７．８６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；７．９３（ｂｒ．ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。
【０１４２】
実施例７
５−｛２−［（２’−３’−ジヒドロキシ−５’−ニトロ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−チオフェン−２−カルボン酸（１２０）
【化６９】
５−｛２−［（２’−３’−ジヒドロキシ−５’−ニトロ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−チオフェン−２−カルボン酸（１２０）を、上記の実施例３の工程１〜３の方法に従って、アミン（９０）及びカルボン酸塩化物（９９）から出発して製造して、黄色固体として５−｛２−［（２’−３’−ジヒドロキシ−５’−ニトロ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−チオフェン−２−カルボン酸（１２０）（３工程にわたって１７ｍｇ、１５％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：７．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）；７．４４（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ1＝７．６Ｈｚ，Ｊ2＝１．５Ｈｚ）；７．５１（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ1＝７．６Ｈｚ，Ｊ2＝１．５Ｈｚ）；７．５９−７．６７（ｍ，２Ｈ）；７．６９−７．７５（ｍ，３Ｈ）；７．８６−７．９７（ｍ，３Ｈ）；８．２１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
【０１４３】
実施例８
（５−｛２−［２−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロ−フェニル）−アセチルアミノ］−フェニル｝−チオフェン−２−イル）−酢酸（１２１）
【化７０】
（５−｛２−［２−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロ−フェニル）−アセチルアミノ］−フェニル｝−チオフェン−２−イル）−酢酸（１２１）を、上記の実施例１の工程１〜３の方法に従って、アミン（８７）及びカルボン酸塩化物（１０７）から出発して製造して、黄色固体として（５−｛２−［２−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロ−フェニル）−アセチルアミノ］−フェニル｝−チオフェン−２−イル）−酢酸（１２１）（３工程にわたって８ｍｇ、１０％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：３．６５（ｓ，２Ｈ）；３．８１（ｓ，２Ｈ）；６．８３−６．８９（ｍ，２Ｈ）；７．１７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；７．２７（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ1＝７．６Ｈｚ，Ｊ2＝１．５Ｈｚ）；７．３６（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ1＝７．７Ｈｚ，Ｊ2＝１．５Ｈｚ）；７．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1＝７．８Ｈｚ，Ｊ2＝１．５Ｈｚ）；７．５５（ｓ，１Ｈ）；７．６９（ｂｒ．ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）。
【０１４４】
ｓＬｅxＴＳＡの結果：Ｅ−／Ｐ−／Ｌ−セレクチンに対するＩＣ50データ
【表１】
【０１４５】
Ｅ−セレクチン及びＰ−セレクチンに関する流動チャンバーアッセイのデータ
化合物ｘの％阻害をｂｉｍｏｓｉａｍｏｓｅの％阻害で割った正規化された比として、数値を示す。
【表２】
【０１４６】
以下のスキーム１０で言及される化合物は、本明細書で特に好ましい化合物と呼ばれる化合物である。
【化７１】
【０１４７】
シアリルルイスxチロシンスルフェートアッセイ（ｓＬｅxＴＳＡ）：
本発明の化合物を、ＰＳＧＬ−１代替物のようなポリマーマトリックスに連結されたｓＬｅx及びチロシンスルフェート残基とのＰ−セレクチン、Ｌ−セレクチン又はＥ−セレクチンキメラ分子の結合を阻害する能力について分子レベルでアッセイした。選択されたＩＣ50値を測定した。
【０１４８】
マイクロタイタープレートを、ヤギ抗ヒトＦｃ ｍＡＢ（１０μｇ／ｍＬ）を含むカーボネート緩衝液、ｐＨ９．６中で一晩コーティングした。アッセイ緩衝液（２５ｍＭ ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＣａＣｌ2 ｐＨ７．４）での洗浄及びブロッキング（アッセイ緩衝液中の３％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ））後、プレートを、ヒトＰ−セレクチン−ＩｇＧ−キメラ（０．６１ｎＭ、それぞれ１５０ｎｇ／ｍＬ）又はヒトＬ−セレクチン−ＩｇＧ−キメラ（０．６１ｎＭ、それぞれ８９ｎｇ／ｍＬ）又はヒトＥ−セレクチン−ＩｇＧ−キメラ（０．６１ｎＭ、それぞれ１３１ｎｇ／ｍＬ）とともに、３７℃で２時間インキュベートした。１５％ ｓＬｅx、１０％チロシンスルフェート及び５％ビオチンを保有するｓＬｅx−チロシンスルフェートポリアクリルアミド（ｌｍｇ／ｍｌ）５μｌを、ストレプトアビジン−ペルオキシダーゼ溶液（ｌｍｇ／ｍｌ）２０μｌ及びＣａＣｌ2を含まないアッセイ緩衝液２５μｌとともに複合体化した。アッセイでの使用のために、このリガンド複合体を、アッセイ緩衝液で１：１００００に希釈し、そして２％ ＤＭＳＯを含むアッセイ緩衝液中の様々な量の化合物とさらに１：１希釈した。この混合物を、Ｅ−セレクチン又はＰ−セレクチンであらかじめコーティングされたウェルに添加した。３７℃で２時間のインキュベーション後、ウェルを、０．００５％ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（ＴＷＥＥＮ２０）を含むアッセイ緩衝液で６回洗浄し、３，３’，５，５’−テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）／Ｈ2Ｏ2基質溶液２０μｌで１０〜１５分間発色させ（ｄｅｖｅｌｏｐ）、そして１Ｍ Ｈ2ＳＯ4 ２０μｌで停止させた。結合したｓＬｅx−チロシンスルフェートリガンド複合体を、Ｆｕｓｉｏｎα−ＦＰリーダー（Ｐａｃｋａｒｄ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｄｒｅｉｅｉｃｈ、Ｇｅｒｍａｎｙから販売）において、４５０ｎｍ対６２０ｎｍの吸光度を測定することによって定量した。
【０１４９】
流動チャンバーアッセイ／流動条件下での細胞接着及びローリング
血管での流動に似ている動力学的条件下で化合物が細胞結合を阻害する能力を評価するために、Ｐ−セレクチン、Ｌ−セレクチン及びＥ−セレクチンキメラ分子とのＨＬ−６０細胞／種々の細胞株の結合を検討／試験する流動チャンバーアッセイを行った。
【０１５０】
流動条件下での細胞結合を、パラレル流動チャンバー系を用いて測定した。３５ｍｍのポリスチレン培養皿を、ヒトＥ−セレクチン−ＩｇＧキメラ又はヒトＰ−セレクチン−ＩｇＧキメラをそれぞれ２．５μｇ／ｍｌ又は１０μｇ／ｍｌの濃度で含むコーティング緩衝液（５０ｍＭトリス−（ヒドロキシメチル）アミノメタン緩衝液（トリス）、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ2；ｐＨ７．４）を用いて、室温で１時間コーティングした。コーティング溶液を除去した後、非特異的な結合部位を、コーティング緩衝液中の１％ ＢＳＡを用いて、室温でさらに１時間ブロックした。アッセイ緩衝液（「Ｒｏｓｗｅｌｌ Ｐａｒｋ Ｍｅｍｏｒｉａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ １６４０」（ＲＰＭＩ １６４０）＋１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ）での洗浄後、この皿を、パラレルプレートの層流チャンバー（Ｇｌｙｃｏｔｅｃｈ、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤから販売）に装着し、そしてＰＣに接続されたＣＣＤカメラ（ＪＶＣ）を備えた倒立位相差顕微鏡（Ｏｌｙｍｐｕｓ、Ｈａｍｂｕｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙから販売）にマウントした。蠕動ポンプ（Ｉｓｍａｔｅｃ、Ｗｅｒｔｈｅｉｍ−Ｍｏｎｄｆｅｌｄ、Ｇｅｒｍａｎｙから販売）を利用して、再循環系を、化合物又は媒体のコントロール（ＤＭＳＯ）１２５μＭを含むアッセイ緩衝液で平衡化した。細胞（１００万個／ｍｌ）をチャンバーに添加し、そして速い流動速度で２分間分配させた。次いで流動速度を減少させ、１ダイン／ｃｍ2の計算流動剪断を生じさせた。１０の低倍率視野の動画像列を、５分間の連続した流動の後にデジタルに記録した。阻害のパーセンテージを、独立した実験において、化合物の存在条件対非存在条件で、コーティングされた皿表面に結合した１視野当たりの平均細胞数から計算した。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、細胞接着分子によって媒介されるインビトロ及びインビボのプロセスを調節するための化合物、組成物及び方法に関する。開示される小分子は、細胞接着分子に媒介される機能を強力に調節する芳香族ニトロ化合物である。
【背景技術】
【０００２】
細胞接着分子に媒介される機能は、白血球が血流から周囲の組織へと循環する遊走（遊出）を導く複雑なカスケードの一部である。生理学的に、白血球の遊出は、ヒトを含む生物のホメオスタシス及び免疫学的監視に極めて重要である。例えばリンパ球は、有害な抗原を巡視するために、恒常的に血流をリンパ組織に残している。しかし病的状態下、例えば局所性若しくは全身性の炎症及び／又は脈管系の傷害においては、この基本的なプロセスは、Ｅ−セレクチン及びＰ−セレクチンの表面発現が増大するために、少なくとも部分的に調節不全となっている。その結果、過剰な白血球の遊出が、病的な細胞浸潤物を導くことになり、いくつかの臨床的に関連した背景においてその後組織が損傷される。疾患状態、例えば急性肺障害（ＡＬＩ）、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、気管支喘息（喘息）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、乾癬、慢性関節リウマチ及び敗血症はすべて、それぞれの組織を浸潤する病的に活性化された白血球によって誘導及び永続化された組織炎症に関連している。さらに、悪化した白血球の浸潤物は、器官移植、心肺バイパス又は経皮経管的血管形成術に関連した虚血−再灌流障害（ＩＲＩ）の病因となっている。
【０００３】
遊出するために、白血球は必ず血管内皮の壁に結合して、毛細血管の細胞壁を通じて周囲の組織に拡散している。従って白血球は、内皮細胞壁上を転がり、次いでこの内皮細胞壁に接着する必要がある（最初のローリング又は「係留」）。遊出のこの最初の事象は、細胞接着分子のセレクチンファミリーによって媒介される。内皮への直接結合に加えて、白血球は、すでに内皮に結合している他の白血球、白血球粒子、血小板又は血小板由来粒子に接着し得る。
【０００４】
接着分子のセレクチンファミリーは、３つの構造的に関連したカルシウム依存性の糖質結合性細胞表面タンパク質であるＥ−セレクチン、Ｐ−セレクチン及びＬ−セレクチンからなっている。Ｅ−セレクチンは、炎症性内皮上にのみ発現しており、Ｐ−セレクチンは、炎症性内皮及び血小板上に発現しており、そしてＬ−セレクチンは、白血球上に発現している。セレクチンは、アミノ末端レクチンドメイン、上皮増殖因子（ＥＧＦ）様ドメイン、様々な長さの補体受容体関連リピート、疎水性の膜貫通ドメイン及びＣ末端細胞質ドメインからなっている。白血球の接着を導くこの結合相互作用は、セレクチンのレクチンドメインと白血球表面上の種々の糖質リガンドとの接触によって媒介されると考えられている。
【０００５】
すべての３つのセレクチンは、大半の白血球表面上に存在するグリコシル部分である糖質シアリルルイスx（ｓＬｅx）に低い親和性で結合し得る。構造的に関連したグリコシル部分であるシアリルルイスa（ｓＬｅa）は、主に癌細胞表面上に見出されている［Ｋ．Ｏｋａｚａｋｉら、Ｊ．Ｓｕｒｇ．Ｒｅｓ．、１９９８、７８（１）．７８−８４；Ｒ．Ｐ．ＭｃＥｖｅｒら、Ｇｌｙｃｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｊｏｕｒｎａｌ、１９９７、１４（５）、５８５−５９１］。Ｐ−セレクチンの場合、異なる高親和性の糖タンパク質リガンドが記載されており［Ｒ．Ｐ．ＭｃＥｖｅｒ、Ｒ．Ｄ．Ｃｕｍｍｉｎｇｓ、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、１９９７、１００、４８５−４９２］、これは、いわゆるＰ−セレクチン糖タンパク質リガンド−１（ＰＳＧＬ−１）であり、そのｓＬｅx部分及びそのペプチド成分の一部、特に硫酸化チロシン残基により高親和性のセレクチン結合に寄与している［Ｒ．Ｐ．ＭｃＥｖｅｒ、Ｅｒｎｓｔ Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｒｅｓ．Ｆｏｕｎｄ．Ｗｏｒｋｓｈｏｐ、２００４、４４、１３７−１４７］。ＰＳＧＬ−１は、最も高い親和性でＰ−セレクチンに結合する最も重要なセレクチンリガンドのうちの１つであるが、Ｅ−セレクチン及びＬ−セレクチンにもまた結合する［Ｇ．Ｃｏｎｓｔａｎｔｉｎ；Ｄｒｕｇ Ｎｅｗｓ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ；２００４；１７（９）；５７９−５８６］。これは、主に白血球上で発現されるホモ二量体のシアロムチンである。
【０００６】
炎症性疾患において、調節不全性の遊出は、Ｅ−セレクチン及びＰ−セレクチンの細胞表面発現の増大に起因して少なくとも部分的に媒介されている。その低い基本的発現とは対照的に、Ｅ−セレクチン発現及びＰ−セレクチン発現は、炎症の間にアップレギュレートされており、これは、炎症性組織への白血球の実質的な動員を導いている。セレクチン媒介性の細胞接着は、感染と戦うために必要であるが、このような細胞接着が望ましくないか又は過剰であり、修復の代わりに重篤な組織損傷をもたらす種々の状況が存在している。多くの急性及び慢性の炎症性疾患の場合（例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、乾癬など］、対応する接着分子、特にＥ−セレクチン及びＰ−セレクチンの組織発現が顕著に上昇すると同時に組織への活性化白血球が浸潤することとの間の関連が実証されている［Ｍｕｌｌｅｒら、Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．、２００２、１９８（２）、２７０−２７５；Ｄｉ Ｓｔｅｆａｎｏら、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ．Ｍｅｄ．、１９９４、１４９（３）８０３−８１０；Ｔｅｒａｊｉｍａら、Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｒｅｓ．、１９９８、２９０、２４６−２５２］。
【０００７】
白血球の浸潤はまた、移植及び移植片拒絶の過程での炎症症状に影響を及ぼし得るものである。また血液凝固のプロセスは、白血球−白血球及び白血球−血小板の結合によってさらに促進され、これは、白血球がＬ−セレクチン及びその対応するリガンドであるＰＳＧＬ−１の両方を有しており、従ってＰＳＧＬ−１を介して白血球自身と相互作用し得ることになり、そしてまたＰ−セレクチンを保有する血小板に結合し得ることが原因で生じるのである。
【０００８】
従って、セレクチン媒介性の細胞接着及び他のセレクチン媒介性機能、例えば白血球活性化の調節は、極めて早い段階で炎症カスケードを妨害し、そしてこれを停止させるという有望な可能性を提供するものである。小分子のセレクチンアンタゴニストは、全セレクチン−アンタゴニストのようにすべての３つのセレクチンを同時に調節して、セレクチン間の可能性のある冗長性を回避するはずである［Ｍ．Ｓｐｅｒａｎｄｉｏら、Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ、２００４、１、１８５−１９５］。
【０００９】
ｓＬｅx／ｓＬｅaに加えて、天然の高親和性リガンドであるＰＳＧＬ−１は、小分子のセレクチンアンタゴニストの設計としての別の鋳型構造である。ｓＬｅx／ｓＬｅaと比較して、ＰＳＧＬ−１は、すべての３つのセレクチンに対して親和性が高いことを示している。セレクチン結合に関してＰＳＧＬ−１及びＰＳＧＬ−１様リガンドと競合する新規な小分子の薬物を発見及び検出することが、すなわち炎症性疾患を処置するために有効な全セレクチンアンタゴニストの新規なクラスを開発するための有望な戦略なのである。セレクチンアンタゴニストは、セレクチンとＰＳＧＬ−１又は類似の結合モチーフを有する他のリガンドとの間の結合を調節することが意図されるので、セレクチン及びＰＳＧＬ−１のようなリガンドを鋳型構造として用いて設計され得る。
【００１０】
新規な小分子のセレクチンアンタゴニストは、薬らしいものであり、そして潜在的な経口バイオアベイラビリティを有するという一定の必要性を満たし得るものである。用語、薬らしさとは、文献［Ｌｉｐｉｎｓｋｉ；Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ．Ｒｅｖ．、１９９７、２３、３−２５］に記載されている。他の分子特性に加えて、受動的に輸送される分子は、薬らしくあるために平均して５００未満の相対分子量を有すると考えられている。これらのルールに従って、５００未満又は小分子のように５００を少し超える相対分子量の化合物を定義することは一般的である。５００を超える相対分子量の化合物は、経口で体内に吸収され利用されないようである。また、高極性の糖質部分又はペプチド性成分の存在は、薬らしさの概念に合致しない［Ｈ．Ｕｌｂｒｉｃｈら、Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．、２００３、２４（１２）、６４０−６４７；Ｄ．Ｓｌｅｅら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００１、４４、２０９４−２１０７］。抗体ベースの薬物開発も説明は同じであり、これはなぜなら、この薬物はポリペプチドであるため、経口投与が問題となるからである。さらに、所望の化合物は、小腸細胞によって最後に摂取／吸収され得るように、胃腸管を通過する間に安定でなければならない。大半のグリコシド分子及びペプチド性構造は、そうではない。
【００１１】
トルカポン、ニテカポン（ｎｉｔｅｃａｐｏｎｅ）及びエンタカポン［ＥＰ００４２６４６８］のようないくつかのニトロカテコールは、パーキンソン病の処置として開発されており、特異的なカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤として作用する［Ｊ．Ａｘｅｌｒｏｄら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９５８、２３３（３）、７０２−７０５；Ｐ．Ｔ．Ｍａｎｎｉｓｔｏら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ １９９９、５１、５９３−６２８］。ニトロカテコールはまた、鉄キレートによって引き起こされる心保護的機能を有するか［Ｎ．Ｈａｒａｍａｋｉら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １９９５、５０、８３９−８４３］、又は血漿ホモシステインレベルを減少させる［Ｅ．Ｎｉｓｓｉｎｅｎら、Ｊ．Ｎｅｕｒａｌ Ｔｒａｎｓｍ．２００５、１１２、１２１３−１２２１］と記載されている。ニテカポンはまた、ラジカルスカベンジャーとして作用すると報告されている［Ｙ．Ｊ．Ｓｕｚｕｋｉら、Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１９９２、１３、５１７−５２５；Ｌ．Ｍａｒｃｏｃｃｉら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、１９９４、３４、５３１−５４１］。いくつかの観察により、エンタカポンが、アンギオテンシンＩＩ誘導性の腎障害を保護し得ることが示されている［Ｔ．Ｈｅｌｋａｍａａら、Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．、２００３、２１、２３５３−２３６３］。
【００１２】
しかしこれまでニトロカテコールは、セレクチン調節化合物としては記載されてこなかった。セレクチン媒介性プロセスに対して調節効果を有する低分子量の化合物を開発する種々の研究が存在している。これらの化合物としては、ジサリチレート及びジサリチレートベースのＣ−グリコシド［ＷＯ ９９／２９７０６］、ベンジルアミノスルホン酸［ＷＯ ０３／０９７６５８］、ジグリコシル化１，２−ジオール［ＷＯ ９７／０１５６９］、置換５員複素環［ＷＯ ００／３３８３６］、マンノピラノシルオキシ−フェニル−安息香酸［ＥＰ０７５８２４３ Ｂ１］、ピペラジンベースの化合物［ＵＳ６４３２９５７Ｂ１］、ペプチドの没食子酸誘導体［ＷＯ ２００４／０１８５０２］、没食子酸［Ｃ．Ｃ．Ｍ．Ａｐｐｅｌｄｏｏｒｎら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ２００５、１１１、１０６−１１２；ＥＰ １４８１６６９Ａ１］及びキナ酸誘導体［Ｎ．Ｋａｉｌａら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５、４８、４３４６−４３５７］が挙げられる。
【００１３】
しかし、これらのセレクチン拮抗性化合物はどれも、これまで臨床試験を首尾良く通過してこなかった［Ｓ．Ｊ．Ｒｏｍａｎｏ、Ｔｒｅａｔ．Ｒｅｓｐｉｒ Ｍｅｄ ２００５、４（２）、８５−９４；Ｍ．Ｐ．Ｓｃｈｏｅｎ、Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｉｓｋ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ、２００５、１（３）、２０１−２０８］。これは、これらの構造の多くが、効果の弱い鋳型ｓＬｅxに基づいて設計されているという事実に起因している。従って、ｓＬｅxを模倣する構造は、効果が弱いことを恐らく示すであろう。他の化合物は、セレクチンファミリーの異なるメンバーに対して特異性を示すが、選択されたセレクチンのみを拮抗することは、他のセレクチンによって回避され得るのである［Ｍ．Ｐ．Ｓｃｈｏｅｎ、Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｉｓｋ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ、２００５、１（３）、２０１−２０８］。
【００１４】
さらに、従来開発された大半の化合物は、高分子量を有しており、そしてしばしば、ペプチダーゼ及び／又はグリコシダーゼによって分解及び修飾を起こしやすい糖質及び／又はペプチドを有している。糖質を有する構造は、例えば高いキラリティー、アノマー性（ａｎｏｍｅｒｉｃｉｔｙ）、及び脂質二重層を通じた輸送の確率が低いことといったさらなる不都合な点を有している。同様の不都合な点は、ペプチドを有する化合物で知られている。セレクチン媒介性プロセスを拮抗するように開発されたいくつかの他の化合物は、ピロガロール−下部構造を含んでいる。これらのモチーフは、酸化プロセスを起こしやすく［Ｋｕｍａｍｏｔｏ Ｍ．ら、Ｂｉｏｓｃｉ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、２００１、６５（１）、１２６−１３２］、これらの化合物の製薬開発を困難にしている。さらに、ピロガロール下部構造を有する化合物、例えば没食子酸は、細胞傷害性であることが公知であり［Ｅ．Ｓｅｒｇｅｄｉｅｎｅら、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９９９、４６２、３９２−３９６］、そしてアポトーシスを誘導する［Ｋ．Ｓａｔｏｈら、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９９７、１７、２４８７−２４９０；Ｎ．Ｓａｋａｇｕｃｈｉら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９９８、５５、１９７３−１９８１］。
【００１５】
セレクチンアンタゴニストの分野の主要な化合物は、ｂｉｍｏｓｉａｍｏｓｅである［Ｓ．Ｊ．Ｒｏｍａｎｏ、Ｔｒｅａｔ．Ｒｅｓｐｉｒ Ｍｅｄ ２００５、４（２）、８５−９４］。現在ｂｉｍｏｓｉａｍｏｓｅは、臨床研究において最も進んだ化合物である［Ｄ．Ｂｏｃｋら、Ｎｅｗ Ｄｒｕｇｓ、２００３、Ｄ０４、２８、２８頁；ＥＰ ０ ８４０ ６０６ Ｂ１］。最近の研究は、ｂｉｍｏｓｉａｍｏｓｅがＰＳＧＬ−１模倣物とみなされ得るという仮説を支持している［Ｅ．Ａｙｄｔ、Ｇ．Ｗｏｌｆｆ；Ｐａｔｈｏｂｉｏｌｏｇｙ；２００２−２００３；７０；２９７−３０１］。このことは、ｂｉｍｏｓｉａｍｏｓｅと他のセレクチンアンタゴニストとを区別している。しかしこれは、糖質構造を有する高分子量化合物である。全セレクチンアンタゴニストであるｂｉｍｏｓｉａｍｏｓｅは、経口バイオアベイラビリティを欠いているようである。いくつかの観察により、ｂｉｍｏｓｉａｍｏｓｅは、Ｐ−セレクチンとの良好な親和性を示しており、そしてＥ−セレクチン及びＬ−セレクチンとの親和性を緩和することが示されている。
【００１６】
セレクチン媒介性機能、例えばセレクチン依存性の細胞接着を調節する新規な極めて強力な全セレクチンアンタゴニスト、及びセレクチン−リガンド相互作用に関連した状態を調節するためにこのような化合物を利用する方法の開発に対する強い医学的必要性が存在している。市販されている大半の入手可能な抗炎症性製薬治療法は、いくつかの重篤な欠点／副作用を有する副腎皮質ステロイド又はＮＳＡＩＤ（非ステロイド性抗炎症薬）を大部分含んでおり、そして炎症カスケードの異なる段階を標的する。これとは異なり、セレクチン機能の調節は、極めて早い段階で炎症カスケードに介入する治療概念である。ほとんどすべての有望なセレクチンアンタゴニストは、今まで市販薬となることができなかったが、これは主に、慢性関節リウマチ、敗血症性ショック、アテローム性動脈硬化症、再灌流障害などのような大半の炎症性疾患の処置に必要とされるその吸収・分布・代謝・排泄（ＡＤＭＥ）挙動、すなわち経口バイオアベイラビリティの問題を引き起こす弱い効果及び／又は高分子量のためである。
【００１７】
ＥＰ−Ａ １ ５７７ ２８９は、分子のフェニル部分でヒドロキシル化され、そして炎症性疾患の処置に使用され得る芳香族化合物を開示している。
【００１８】
ＷＯ １９９７／０１３３５において、糖質単位に連結される芳香族化合物が開示されている。この文書により開示される化合物は、セレクチン阻害剤であり、そして治療剤として使用され得るが、これは、本発明のニトロ置換型芳香族化合物とは構造的に異なっている。
【００１９】
ＥＰ−Ａ １ ４８１ ６６９において、Ｐ−セレクチン調節活性を有するポリヒドロキシフェノールが記載されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
セレクチン媒介性プロセスを強力に拮抗することができ、そして適用の間に従来技術の化合物よりも負の副作用が少ない新規な小分子、特に非グリコシル化／非グリコシド化合物及び非ペプチド性化合物を提供することが、本発明の１つの目的である。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
この分野で開発された大半のｓＬｅx模倣化合物とは異なり、本発明の化合物は、グリコシダーゼ又はペプチダーゼの影響を受けにくい。今まで開発された大半のセレクチンアンタゴニストは、構造的及び生物学的にｓＬｅx又はｓＬｅaの特性に基づいている。従って、これらの得られる化合物は、これらの鋳型構造のように低い生物活性を示した。しかし本発明は、ＰＳＧＬ−１及びＰＳＧＬ−１様リガンド又はｓＬｅx若しくはｓＬｅa及びチロシンスルフェートモチーフを有するすべてのリガンドを模倣する生物学的なインビトロアッセイに基づいて発明された新規な強力で小さくかつ薬らしい全セレクチンアンタゴニストを提供する［Ｎ．Ｖ．Ｂｏｖｉｎ；Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｓｏｃ Ｓｙｍｐ．；２００２；（６９）：１４３−６０．Ｎ．Ｖ．Ｂｏｖｉｎ；Ｇｌｙｃｏｃｏｎｊ．Ｊ．；１９９８；１５（５）；４３１−４６．Ｔ．Ｖ．Ｐｏｃｈｅｃｈｕｅｖａら；Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ．；２００３；１３（１０）；１７０９−１２．Ｇ．Ｗｅｉｔｚ−Ｓｃｈｍｉｄｔら；Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．；１９９６；２３８；１８４−１９０］。
【００２２】
本発明は、次の式（Ｉａ）若しくは式（Ｉｂ）若しくは式（Ｉｃ）若しくは式（Ｉｄ）若しくは式（Ｉｅ）若しくは式（Ｉｆ）の一般構造を有する少なくとも１つの化合物及び医薬に有用な薬学的に受容可能な担体を含む薬学的組成物又は次で同定される式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）若しくは式（Ｉｆ）の化合物の薬学的に受容可能な塩、エステル若しくはアミド及びプロドラッグを提供するものであり、
【化１】
式中、記号及び置換基は、次の意味を有するものとし、すなわち
−Ｘ−は、
（ａ）
【化２】
であって、ここでｍは、０、１であり；ｎは、１〜３の整数であり、
（ｂ）
【化３】
であって、ここで「環」は、
【化４】
であり、そしてここでＲ1は、Ｈ、ＮＯ2、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ3、ＮＨ2、ＮＨアルキル、ＮＨアリール、ＮＨアシルであり、そしてｋは０、１であり、
（ｃ）
【化５】
であって、Ｔは、Ｏ、Ｓ又は［Ｈ，Ｈ］であり；ｐは、０、１、２であり、
（ｄ）
【化６】
であって、二重結合は、Ｅ−又はＺ−配置のいずれかであり、
（ｅ）
【化７】
であって、
（ｆ）
【化８】
であって、ここで−Ｅ−は、−（ＣＨ2−）qＮＨ−であり、そしてｑは、０、１、２、３であり、
【００２３】
−Ｙは、
（ａ）
【化９】
であって、ｓは、０又は１であり、
Ｒ2は、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2アルキル、ＣＯ2アリール、ＣＯ2ＮＨ2、ＣＯ2アラルキル、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2ＮＨ2、ＰＯ（ＯＨ）2、１−Ｈ−テトラゾリル−、ＣＨＯ、ＣＯＣＨ3、ＣＨ2ＯＨ、ＮＨ2、ＮＨアルキル、Ｎ（アルキル）アルキル’、ＯＣＨ3、ＣＨ2ＯＣＨ3、ＳＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＮ、ＣＦ3であり、
Ｒ3は、Ｒ2から独立してＨ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2であり、そしてＲ4は、Ｒ2及びＲ3から独立してＨ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、Ｒ2であり、
Ｒ5は、Ｈ、ＮＯ2、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＳＨ、ＮＨ2であり、
そして−Ｗ−は、−（ＣＨ2−）v、シス−ＣＨ＝ＣＨ−又はトランス−ＣＨ＝ＣＨ−であり、そしてｖは、０、１、２であり；
−Ｗ−が、シス−ＣＨ＝ＣＨ−又はトランス−ＣＨ＝ＣＨ−である場合には、Ｒ2は、ＮＨ2又はＳＨであってはならず；
（ｂ）
【化１０】
であって、Ｒ6は、Ｒ2から独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、ｔｅｒｔ−Ｂｕ、ＣＮ、ＮＨ2であり、
（ｃ）
【化１１】
であって、
（ｄ）
【化１２】
であって、
（ｅ）
【化１３】
であって、ここでｔは、０、１、２であり、
（ｆ）
【化１４】
であって、
（ｇ）
【化１５】
であり、
【００２４】
−Ｚは、
（ｉ）
【化１６】
であって、Ｒ7は、Ｒ2から独立してＨ、ＮＯ2、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＳＨ、ＮＨ2であり、
（ｉｉ）
【化１７】
であって、Ｒ8は、Ｒ2から独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、ｔｅｒｔ−Ｂｕ、ＣＮ、ＮＨ2であり、
（ｉｉｉ）
【化１８】
であって、
（ｉｖ）
【化１９】
であって、ここでＫは、ＮＨ、ＮＭｅ、Ｏ、Ｓであり、
（ｖ）
【化２０】
であって、
（ｖｉ）
【化２１】
であって、
（ｖｉｉ）
−Ｗ−Ｒ2である。
【００２５】
本発明の好ましい実施態様において、組成物は、次の式（Ｉｂ）若しくは式（Ｉｃ）若しくは式（Ｉｅ）若しくは式（Ｉｆ）の少なくとも１つの化合物及び薬学的に受容可能な担体、又は次で同定される式（Ｉｂ）若しくは式（Ｉｃ）若しくは式（Ｉｅ）若しくは式（Ｉｆ）の化合物の薬学的に受容可能な塩、エステル若しくはアミド及びプロドラッグを含むものであり、
【化２２】
式中、記号及び置換基は、次の意味を有するものとし、すなわち
【００２６】
−Ｘ−は、
（ａ）
【化２３】
であって、ここでｍは、０、１であり；ｎは、１〜３の整数であり、
（ｂ）
【化２４】
であって、ここで「環」は、
【化２５】
であり、そしてここでＲ1は、Ｈ、ＮＯ2、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ3、ＮＨ2、ＮＨアルキル、ＮＨアリール、ＮＨアシルであり、そしてｋは０、１であり、
（ｅ）
【化２６】
であり、
【００２７】
−Ｙは、
（ａ）
【化２７】
であって、ｓは、０又は１であり、
Ｒ2は、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2アルキル、ＣＯ2アリール、ＣＯ2ＮＨ2、ＣＯ2アラルキル、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2ＮＨ2、ＰＯ（ＯＨ）2、１−Ｈ−テトラゾリル−、ＣＨＯ、ＣＯＣＨ3、ＣＨ2ＯＨ、ＮＨ2、ＮＨアルキル、Ｎ（アルキル）アルキル’、ＯＣＨ3、ＣＨ2ＯＣＨ3、ＳＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＮ、ＣＦ3であり、
Ｒ3は、Ｒ2から独立してＨ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2であり、そしてＲ4は、Ｒ2及びＲ3から独立してＨ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、Ｒ2であり、
Ｒ5は、Ｈ、ＮＯ2、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＳＨ、ＮＨ2であり、
そして−Ｗ−は、−（ＣＨ2−）v、シス−ＣＨ＝ＣＨ−又はトランス−ＣＨ＝ＣＨ−であり、そしてｖは、０、１、２であり；
−Ｗ−が、シス−ＣＨ＝ＣＨ−又はトランス−ＣＨ＝ＣＨ−である場合には、Ｒ2は、ＮＨ2又はＳＨであってはならず；
（ｅ）
【化２８】
であって、ここでｔは、０、１、２であり、
（ｆ）
【化２９】
であり、
（ｇ）
【化３０】
であり、
【００２８】
−Ｚは、
（ｉ）
【化３１】
であって、Ｒ7は、Ｒ2から独立してＨ、ＮＯ2、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＳＨ、ＮＨ2であり、
（ｉｖ）
【化３２】
であって、ここでＫは、ＮＨ、ＮＭｅ、Ｏ、Ｓであり、
（ｖ）
【化３３】
であるものとする。
【００２９】
好ましい薬学的組成物は、次の式（ＩＩａ）又は式（ＩＩｂ）又は式（ＩＩｃ）又は式（ＩＩｄ）又は式（ＩＩｅ）又は式（ＩＩｆ）の化合物を含むものであり、
【化３４】
式中−Ｙは、上記で定義される通りであり、そして式中−Ｘ’−は、上記で定義されるＸ（ａ）、Ｘ（ｂ）、Ｘ（ｃ）及びＸ（ｄ）である。
【００３０】
さらなる実施態様において、本発明は、次の構造の化合物を含む組成物に関し、
【化３５】
式中−Ｙ並びにＸ（ａ）及びＸ（ｂ）としての−Ｘ’−は、上記で定義される通りである。
【００３１】
さらに好ましい薬学的組成物は、式（Ａ１）又は式（Ａ２）又は式（Ａ３）又は式（Ａ４）又は式（Ａ５）又は式（Ａ６）又は式（Ｂ１）又は式（Ｂ２）又は式（Ｂ３）又は式（Ｂ４）又は式（Ｂ５）又は式（Ｂ６）の化合物を含むものであり、
【化３６】
式中−Ｘ’−及び−Ｙは、上記で定義される通りであり、そして式中−Ｘ’’−は、
【化３７】
であり、そして式中−Ｙ’は、
【化３８】
であり、ここですべての指標、記号及び置換基は、上記で定義される通りである。
【００３２】
さらなる実施態様において、本発明は、次の式の化合物を含む薬学的組成物に関し、
【化３９】
式中−Ｘ’−及び−Ｙは、上記で定義される通りであり、そして式中−Ｘ’’−は、
【化４０】
であり、そして式中−Ｙ’は、
【化４１】
であり、ここですべての指標、記号及び置換基は、上記で定義される通りである。
【００３３】
特に好ましい薬学的組成物は、次の式（Ｃ１）又は式（Ｃ２）又は式（Ｃ３）又は式（Ｃ４）又は式（Ｃ５）又は式（Ｃ６）の化合物を含むものであり、
【化４２】
式中−Ｘ’’−及び−Ｙ’は、上記で定義される通りである。
【００３４】
次の組成物の化合物のさらに好ましい群は、次の構造を有するものであり、
【化４３】
式中−Ｘ’’−及び−Ｙ’は、上記で定義される通りである。
【００３５】
極めて特に好ましい薬学的組成物は、次の式（Ｄ１）又は式（Ｄ２）又は式（Ｄ３）又は式（Ｄ４）又は式（Ｄ５）又は式（Ｄ６）の化合物を含むものであり、
【化４４】
式中−Ｘ’’−は、上記で定義される通りであり、そして−Ｙ’’は、
【化４５】
であり、ここでＲ9は、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2アルキル、ＣＯ2アリール、ＣＯ2ＮＨ2、ＣＯ2アラルキル、ＣＨ2ＳＯ3Ｈ、ＣＨ2ＳＯ2ＮＨ2、ＣＨ2ＰＯ（ＯＨ）2、１−Ｈ−テトラゾリル、ＣＨＯ、ＣＯＣＨ3、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＮＨ2、ＣＨ2ＮＨアルキル、ＣＨ2Ｎ（アルキル）アルキル’、ＣＨ2ＯＣＨ3、ＣＨ2ＳＨであるものとする。
【００３６】
また、化合物が、次の式（Ｄ２）又は式（Ｄ３）又は式（Ｄ５）又は式（Ｄ６）によって定義される薬学的組成物が好ましく、
【化４６】
式中−Ｘ’’−は、上記で定義される通りであり、そして−Ｙ’’は、
【化４７】
であり、ここでＲ9は、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2アルキル、ＣＯ2アリール、ＣＯ2ＮＨ2、ＣＯ2アラルキル、ＣＨ2ＳＯ3Ｈ、ＣＨ2ＳＯ2ＮＨ2、ＣＨ2ＰＯ（ＯＨ）2、１−Ｈ−テトラゾリル、ＣＨＯ、ＣＯＣＨ3、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＮＨ2、ＣＨ2ＮＨアルキル、ＣＨ2Ｎ（アルキル）アルキル’、ＣＨ2ＯＣＨ3、ＣＨ2ＳＨであり、
ここですべての指標、記号及び置換基は、上記で定義される通りである。
【００３７】
これらの化学物質（Ｃ１）、（Ｃ２）、（Ｃ３）、（Ｃ４）、（Ｃ５）、（Ｃ６）、（Ｄ１）、（Ｄ２）、（Ｄ３）、（Ｄ４）、（Ｄ５）及び（Ｄ６）はまた、これら自身新規な化合物である。式（Ｃ２）又は（Ｃ３）又は（Ｃ５）又は（Ｃ６）又は（Ｄ２）又は（Ｄ３）又は（Ｄ５）又は（Ｄ６）の一般構造を有する化学物質が好ましい。
【００３８】
上記のすべての化合物は、細胞接着を調節する能力を示しており、そしてセレクチン媒介性結合及びＰＳＧＬ−１様媒介性結合を調節している。この化合物は、セレクチンとｓＬｅx／ｓＬｅaとの相互作用、及びまたセレクチンとチロシンスルフェート残基との間の相互作用を調節する能力を有している。主要な全セレクチンアンタゴニストであるｂｉｍｏｓｉａｍｏｓｅと比較して、本明細書に記載される化合物は、生物学的活性が増大することを示している。従ってこの化合物は、急性及び慢性の炎症性疾患、並びにセレクチン媒介性プロセスが役割を果たしている他の病状の処置に有用である。
【００３９】
用語「薬学的（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）」はまた、診断的適用を含むものである。
【００４０】
用語「薬学的」はまた、セレクチン媒介性プロセスが役割を果たしている病状を予防するための予防的適用を含むものである。
【００４１】
用語「薬学的」はまた、本発明の化合物が、診断又は治療の薬剤標的のためのビヒクルとして使用され得る適用を含むものである。
【００４２】
本発明は、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）又は式（Ｉｃ）又は式（Ｉｄ）又は式（Ｉｅ）又は式（Ｉｆ）の化合物を含む薬学的組成物を提供し、そして好ましい変形において、式（ＩＩａ）又は式（ＩＩｂ）又は式（ＩＩｃ）又は式（ＩＩｄ）又は式（ＩＩｅ）又は式（ＩＩｆ）の化合物を含む薬学的組成物を提供する。
【００４３】
さらに好ましい変形において、本発明は、式（Ａ１）又は式（Ａ２）又は式（Ａ３）又は式（Ａ４）又は式（Ａ５）又は式（Ａ６）又は式（Ｂ１）又は式（Ｂ２）又は式（Ｂ３）又は式（Ｂ４）又は式（Ｂ５）又は式（Ｂ６）の少なくとも１つの化合物を含む薬学的組成物を提供する。
【００４４】
特に好ましい変形において、本発明は、式（Ｃ１）又は式（Ｃ２）又は式（Ｃ３）又は式（Ｃ４）又は式（Ｃ５）又は式（Ｃ６）の少なくとも１つの化合物を含む薬学的組成物を提供する。
【００４５】
極めて特に好ましい変形において、本発明は、式（Ｄ１）又は式（Ｄ２）又は式（Ｄ３）又は式（Ｄ４）又は式（Ｄ５）又は式（Ｄ６）の少なくとも１つの化合物を含む薬学的組成物を提供する。
【００４６】
本発明のさらなる実施態様において、式（Ａ２）、式Ａ３、式Ａ５、式Ａ６、式Ｂ２、式Ｂ３、式Ｂ５、式Ｂ６、式Ｃ２、式Ｃ３、式Ｃ５、式Ｃ６、式Ｄ２、式Ｄ３、式Ｄ５又は式Ｄ６の化合物が組成物に使用される。
【００４７】
本発明はさらに、ｓＬｅx又はｓＬｅa及びチロシンスルフェート残基とのＰ−セレクチン、Ｌ−セレクチン又はＥ−セレクチンの結合を調節する方法を提供し、この方法は、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）又は式（Ｉｃ）又は式（Ｉｄ）又は式（Ｉｅ）又は式（Ｉｆ）の構造を有する少なくとも１つの化合物の有効量を患者に投与して、ｓＬｅx又はｓＬｅa及びチロシンスルフェートとのＰ−セレクチン、Ｅ−セレクチン又はＬ−セレクチンの結合を調節する工程を含むものである。上記で示される式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）又は式（Ｉｃ）又は式（Ｉｄ）又は式（Ｉｅ）又は式（Ｉｆ）を有する化合物は、Ｅ−セレクチン、Ｐ−セレクチン又はＬ−セレクチン結合を調節するように作用することが見出されている。
【００４８】
本明細書で使用される用語「アルキル」は、１又は２又は３又は４又は５又は６又は７又は８又は９又は１０又は１１又は１２の炭素原子の一価の直鎖又は分枝鎖基を意味するべきであり、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどが挙げられるがこれらに限定されない。「アルキル」は互いに独立しており、そして異なっていてもよいし、同一であってもよい。
【００４９】
用語「アリール」は、炭素環式及び複素環式の芳香族基を意味するべきであり、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、フルオレニル、（１，２）−ジヒドロナフチル、インデニル、インダニル、チエニル、ベンゾチエニル、チエノピリジルなどが挙げられるがこれらに限定されない。
【００５０】
用語「アラルキル」（また、アリールアルキルとも呼ばれる）は、アルキル基に付加されたアリール基を意味するべきであり、ベンジル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、フルオロベンジル、クロロベンジル、ブロモベンジル、ヨードベンジル、アルコキシベンジル（ここで「アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどを意味する）、ヒドロキシベンジル、アミノベンジル、ニトロベンジル、グアニジノベンジル、フルオレニルメチル、フェニルメチル（ベンジル）、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、１−ナフチルエチルなどが挙げられるがこれらに限定されない。
【００５１】
用語「アシル」は、−（ＣＨＯ）又は−（Ｃ＝Ｏ）−アルキル又は−（Ｃ＝Ｏ）−アリール又は−（Ｃ＝Ｏ）−アラルキルを意味するべきであり、ホルミル、アセチル、ｎ−プロピオニル、イソプロピオニル、ｎ−ブチリル、イソブチリル、ピバロイル、ベンゾイル、４−ニトロベンゾイルなどが挙げられるがこれらに限定されない。
【００５２】
本明細書で使用される用語「薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド及びプロドラッグ」は、過度の毒性、刺激作用、アレルギー応答などを伴わずに患者の組織と接触して使用するに適当であり、妥当なベネフィット／リスク比に釣り合い、そして意図される使用に有効な正しい医学判断の範囲内の本発明の化合物のカルボン酸塩、アミノ酸付加塩、エステル、アミド及びプロドラッグ、並びに可能であれば、本発明の化合物の両性イオン形態をいう。用語「塩」は、本発明の化合物の相対的に無毒性の無機酸付加塩及び有機酸付加塩をいう。これらの塩は、化合物の最終単離及び精製の間にインシトゥで調製され得るか、又は精製されたその遊離型の化合物を好適な無機又は有機の酸又は塩基と別々に反応させ、そしてこのように形成された塩を単離することによって製造され得る。本発明の化合物の代表的な塩としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフトエ酸塩、メタンスルホン酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩（ｌａｃｔｉｏｂｉｏｎａｔｅ）、ラウリルスルホン酸塩などが挙げられる。これらは、アルカリ金属及びアルカリ土類金属に基づく陽イオン、例えばナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど、並びに無毒性アンモニウム、第四級アンモニウム及びアミン陽イオン（アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどが挙げられるがこれらに限定されない）を含み得る。
【００５３】
本発明の化合物の薬学的に受容可能な無毒性エステルの例としては、Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5及びＣ6アルキルエステルが挙げられ、ここでこのアルキル基は、直鎖又は分枝鎖である。受容可能なエステルとしてはまた、Ｃ5、Ｃ6及びＣ7シクロアルキルエステル並びにアリールアルキルエステル、例えば限定されないがベンジルが挙げられる。Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5及びＣ6アルキルエステルが好ましい。本発明の化合物のエステルは、慣用の方法に従って製造し得る。
【００５４】
本発明の化合物の薬学的に受容可能な無毒性アミドの例としては、アンモニア、第一級のＣ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5及びＣ6アルキルアミン並びに第二級のＣ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5及びＣ6ジアルキルアミン由来のアミドが挙げられ、ここでこのアルキル基は、直鎖又は分枝鎖である。第二級アミンの場合、このアミンはまた、１つの窒素原子を含む５員又は６員の複素環の形態にあり得る。アンモニア由来のアミド、Ｃ1、Ｃ2及びＣ3アルキル第一級アミド並びにＣ1〜Ｃ2ジアルキル第二級アミドが好ましい。本発明の化合物のアミドは、慣用の方法に従って調製され得る。
【００５５】
用語「プロドラッグ」は、インビトロで迅速に転換され、そして例えば血液中での加水分解又はインビボ代謝によってインビボで非活性状態から活性状態に転換されて上記の式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）又は式（Ｉｃ）又は式（Ｉｄ）又は式（Ｉｅ）又は式（Ｉｆ）の親化合物を得る１つ又はそれ以上の化合物をいう。
【００５６】
薬学的に活性な組成物は、本発明の化合物又はＥ−セレクチン若しくはＰ−セレクチン若しくはＬ−セレクチン結合を調節するか若しくはこの結合と競合する他の化合物を含み得ることがまた意図される。
【００５７】
本発明の薬学的に活性な組成物は、薬学的に受容可能な担体及び式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）又は式（Ｉｃ）又は式（Ｉｄ）又は式（Ｉｅ）又は式（Ｉｆ）の化合物を含むものであり、それによって薬学的に受容可能な担体はまた、医学的に適切なナノ粒子、デンドリマー、リポソーム、微小気泡又はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）であり得る。本発明の薬学的組成物は、非経口注射、固体若しくは液体形態での経口投与、直腸投与又は局所投与などのための１つ又はそれ以上の生理学的に受容可能な担体、佐剤又はビヒクル（これらは本明細書でまとめて担体という）と一緒に処方される上記の構造（Ｉａ）又は（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）又は（Ｉｅ）又は（Ｉｆ）を有する１つ又はそれ以上の化合物を含み得るものである。
【００５８】
この組成物は、経口、直腸、非経口（静脈内、筋肉内、皮内又は皮下）、槽内、膣内、腹腔内、局所（粉末薬、軟膏若しくは点滴薬）又は舌下錠として、又は吸入（噴霧若しくは点鼻薬として）によってのいずれかによってヒト及び動物に投与され得る。
【００５９】
非経口注射に適当な組成物は、生理学的に受容可能な滅菌水溶液若しくは非水溶液、安定剤、抗酸化剤、防腐剤（例えばアスコルビン酸、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ベンジルアルコール、ＥＤＴＡ）、分散液、懸濁液又はエマルション及び滅菌注射可能溶液又は分散液への再構成のための滅菌粉末薬を含み得るものである。適当な水性及び非水性の担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど）、それらの適当な混合物、植物油（例えばオリーブ油又はカノーラ油）及び注射可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチルが挙げられる。適切な流動性は、例えばレシチンのようなコーティングを使用すること、分散液の場合には必要とされる粒子サイズを維持すること、そして界面活性剤を使用することによって維持され得る。
【００６０】
これらの組成物はまた、佐剤、例えば防腐剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤を含み得る。微生物の働きを防止することは、種々の抗菌剤及び抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などによって確実にされ得る。等張剤、例えば糖、塩化ナトリウムなどを含むことがまた望ましい。注射可能な薬学的形態の吸収持続は、吸収遅延剤、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンの使用によってもたらされ得る。
【００６１】
所望であれば、そしてより有効な分布のために、この化合物は、徐放又は持続放出又は標的化送達系、例えばポリマーマトリックス、リポソーム及びミクロスフェアに組み入れられ得る。これらは、例えば細菌保持フィルターを通じて濾過するか、又は使用直前に滅菌水若しくはいくつかの他の滅菌注射可能媒体の形態の滅菌剤を加えることによって滅菌され得る。
【００６２】
経口投与のための固形剤形としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤及び顆粒剤が挙げられる。このような固形剤形において、活性化合物又はプロドラッグは、少なくとも１つの不活性な慣用の賦形剤（若しくは担体）、例えばクエン酸ナトリウム若しくはリン酸二カルシウム又は（ｉ）充填剤若しくは増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸、（ｉｉ）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及びアラビアゴム、（ｉｉｉ）湿潤剤、例えばグリセロール（多様な（ｄｉｖ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、バレイショ若しくはタピオカデンプン、アルギン酸（ａｌｉｇｉｎｉｃ ａｃｉｄ）、ある錯体ケイ酸塩（ｃｅｒｔａｉｎ ｃｏｍｐｌｅｘ ｓｉｌｉｃａｔｅｓ）及び炭酸ナトリウム、（ｖ）溶解遅延剤、例えばパラフィン、（ｖｉ）吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物、（ｖｉｉ）湿潤剤、例えばセチルアルコール及びグリセロールモノステアレート、（ｖｉｉｉ）吸着剤、例えばカオリン及びベントナイト、並びに（ｉｘ）滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム並びにそれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合、この剤形はまた、緩衝剤を含み得る。
【００６３】
同様のタイプの固形組成物はまた、ラクトース又は乳糖、並びに高分子ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を用いて、軟ゼラチンカプセル剤及び硬ゼラチンカプセル剤の充填剤として利用され得る。固形剤形、例えば錠剤、糖剤、カプセル剤、丸剤及び顆粒剤は、コーティング及びシェル、例えば腸溶コーティング及び当該分野で周知の他のものを用いて調製され得る。これらは、乳白剤を含むことがあり、そしてまた、遅延様式で腸管の特定の部分で活性化合物を放出するような組成物であり得る。使用され得る包埋組成物の例は、高分子物質及び蝋である。この活性化合物はまた、適切な場合には１つ又はそれ以上の上記の賦形剤を含むマイクロカプセル形態であり得る。
【００６４】
経口投与のための液体剤形としては、薬学的に受容可能な乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤及びエリキシル剤が挙げられる。活性化合物に加えて、この液体剤形は、当該分野で一般的に使用される不活性希釈剤、例えば水又は他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油、特に綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、カノーラ（ｃａｎｎｏｌａ）油、ヒマシ（ｃａｓｔｅｒ）油及びゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタン脂肪酸エステル、又はこれらの物質の混合物などを含み得る。このような不活性希釈剤に加えて、この組成物はまた、佐剤、例えば湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味剤、着香剤及び香料を含み得る。
【００６５】
活性化合物に加えて懸濁液は、懸濁剤、例えばエトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガント又はこれらの物質の混合物などを含み得る。
【００６６】
直腸投与のための組成物は、好ましくは、常温では固体であるが体温では液体であり、従って直腸又は膣腔で融解し、そして活性成分を放出する適当な非刺激性賦形剤又は担体、例えばカカオ脂、ポリエチレングリコール若しくは坐剤用蝋と本発明の化合物とを混合することによって調製され得る坐剤である。本発明の化合物の局所投与のための剤形としては、軟膏、粉末薬、スプレー及び吸入剤が挙げられる。
【００６７】
この活性成分は、生理学的に受容可能な担体及び必要とされる任意の防腐剤、緩衝液又は必要とされ得る場合には噴霧剤と滅菌条件下で混合される。眼科用処方物、眼軟膏、懸濁液、粉末薬及び液剤がまた、本発明の範囲内であると意図される。
【００６８】
本発明の化合物はまた、リポソームに組み入れられ得るか若しくは結合され得、すなわちリポソームの形態で投与され得る。当該分野で公知のように、リポソームは、一般にリン脂質又は他の脂質物質に由来している。リポソームは、水性媒体に分散される単層又は多重膜の水和した液体結晶によって形成される。リポソームを形成し得るすべての無毒性の生理学的に受容可能な代謝性脂質が使用され得る。リポソーム形態の本発明の組成物は、本発明のセレクチン結合性アンタゴニストに加えて、安定剤、防腐剤、賦形剤などを含み得る。好ましい脂質は、天然及び合成の両方のリン脂質及びホスファチジルコリン（レシチン）である。リポソームの形成方法は、当該分野で周知である。
【００６９】
経口投薬形態はまた、化合物を分解から保護するに適切なバイオアベイラビリティ増強剤（例えば、酵素モジュレーター、抗酸化剤）を含み得る。本発明の組成物中の活性成分の実際の投薬レベルは、特定の組成物及び投与方法に対して所望の治療応答を得るのに有効な活性成分量を得るように変化され得るものである。従って、選択される投薬レベルは、所望の治療効果、投与経路、所望の治療継続期間及び他の因子に左右される。単一用量又は分割用量でホストに投与される本発明の化合物の１日当たりの総投与量は、体重１キログラム当たり５０ｍｇまでの範囲であり得る。投薬単位の組成物は、１日投与量を構成するように使用され得るときには、このようなその分量単位を含み得ることになる。しかし、ヒト又は他の動物にかかわらず、すべての特定の患者に対する明確な用量レベルは、体重、総体的な健康状態、性別、食餌、投与時間及び投与経路、吸収及び排泄の速度、他の薬物との併用、並びに治療されている特定の疾患の重症度を含む種々の因子に左右されることは理解されるべきである。
【００７０】
特に、本発明の化合物は、炎症及び細胞−細胞認識及び接着に関連する種々の疾患を処置するために使用され得る。例えば、本発明の化合物は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性肺障害（ＡＬＩ）、心肺バイパス、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、クローン病、敗血症性ショック、敗血症、慢性炎症性疾患、例えば乾癬、アトピー性皮膚炎及び慢性関節リウマチ、並びに心臓発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症及び器官移植後に生じる再灌流障害、外傷性ショック、多臓器不全、多発性硬化症のような自己免疫疾患、経皮経管的血管形成術、喘息並びに炎症性腸疾患を処置するために患者に投与され得る。各場合において、本発明の化合物の有効量は、単独又は薬学的に活性な組成物の一部としてのいずれかで、このような処置を必要とする患者に投与される。化合物の併用物が、このような投与を必要とする患者に投与され得ることがまた認識されている。本発明の化合物はまた、細胞−細胞接着に関連した他の疾患を処置するために投与され得る。本発明の化合物は、Ｅ−セレクチン又はＰ−セレクチン又はＬ−セレクチンの結合を調節するので、この相互作用に関連するすべての疾患は、この結合相互作用を調節することによって潜在的に治療され得るのである。
【００７１】
いくつかの白血球上に見出されていることに加えて、ｓＬｅaは、肺癌細胞及び大腸癌細胞を含む種々の癌細胞上で見出されている。ｓＬｅaが関与する細胞接着は、ある種の癌の転移に関与しているようであり、そしてｓＬｅa結合のアンタゴニストは、いくつかの癌形態の治療に有用であり得ることが示唆されている。
【００７２】
本発明の活性成分、すなわち本発明の活性成分の有効量を含む化粧用若しくは局所用の皮膚科学的組成物を使用すると、驚くべきことに効果的な処置が可能になるが、外因性及び内因性の因子によって引き起こされる皮膚の老化の予防もまた可能となる。
【００７３】
本発明は特に、化粧用組成物又は皮膚科学的組成物の調製のために、式（Ｉａ）〜式（Ｉｆ）、特に式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｅ）若しくは式（Ｉｆ）の化合物又はその立体異性体形態を使用することに関する。
【００７４】
活性化合物又はその立体異性体形態の使用量は、化粧用組成物又は皮膚科学的組成物を使用して所望の結果を得るのに必要な量に相当する。当業者は、この有効量を評価することができ、これは、使用される誘導体、適用される個体及びこの適用時間に左右される。本発明の化粧用組成物又は皮膚科学的組成物のオーダーを提供するために、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｅ）若しくは式（Ｉｆ）の化合物又はその立体異性体形態は、０．００１〜４０質量％、好ましくは０．００５〜３０質量％及びより好ましくは０．０１〜２０質量％で表される量で投与され得る。
【００７５】
さらなる局面は、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｅ）若しくは式（Ｉｆ）の化合物又はその立体異性体形態及び少なくとも１つの化粧用に許容される成分、例えば皮膚適用に関して化粧用に許容される成分を含む化粧用組成物を包含している。
【００７６】
本発明の化粧用組成物の生理学的媒体の種々の成分量は、一般に考察中の分野に包含されるものである。化粧用組成物がエマルションであるとき、脂肪相の比率は、化粧用組成物の総質量に対して２〜８０質量％及び好ましくは５〜５０質量％に及び得る。
【００７７】
従って、この化粧用組成物は、ヒトの皮膚に適用され得る無毒性の生理学的に受容可能な媒体を含むべきである。皮膚への局所適用に関して、この化粧用組成物は、脂肪相を水相に分散させるか（Ｏ／Ｗ）又はその逆（Ｗ／Ｏ）あるいはゲルに分散させることによって得られる多かれ少なかれ流体の稠度であり、そして特に流動体又は半流動体の稠度である溶液、懸濁液、エマルション又は分散液の形態にあり得る。次いで、加圧噴射剤を含むムース形態又はスプレー若しくはエーロゾルの形態の化粧用組成物がまた提供され得る。また、この組成物は、ヘアケアローション、シャンプー若しくはヘアコンディショナー、液体若しくは固形石鹸、トリーティングマスク（ｔｒｅａｔｉｎｇ ｍａｓｋ）又は毛髪を洗浄するための発泡クリーム若しくはジェルの形態であり得る。これらはまた、染毛剤又はヘアマスカラの形態であり得る。
【００７８】
本発明の化粧用組成物はまた、製剤補助剤、例えば水相又は油相の増粘剤又はゲル化剤、化粧用組成物の媒体に可溶性の染料、固体粒子、例えば微小粒子又はナノ粒子の形態の無機又は有機の充填剤又は顔料、防腐剤、芳香剤、ヒドロトロープ（ｈｙｄｒｏｔｏｐｅ）又は電解質、中和剤（酸性化剤又は塩基性化剤）、噴霧剤、陰イオン性、陽イオン性又は両性の界面活性剤、ポリマー、特に水溶性又は水分散性の陰イオン性、非イオン性、陽イオン性又は両性の皮膜形成ポリマー、無機塩又は有機塩、キレート剤；それらの混合物の中から選択される、考察中の分野で通常利用される１つ又はそれ以上の他の成分を含み得る。
【００７９】
この化粧用組成物は、わずかな炎症サイクルを阻害するために使用され得る。従って本発明はまた、わずかな炎症状態の化粧的な処置又は化粧的な予防のために使用される式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｅ）若しくは式（Ｉｆ）の化合物又はその立体異性体形態を含む化粧用組成物に関する。
【００８０】
内因性因子によって引き起こされる皮膚の老化の化粧的処置又は化粧的予防のために使用される式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｅ）若しくは式（Ｉｆ）の化合物又はその立体異性体形態を含む化粧用組成物はまた、本発明の目的である。皮膚の老化の原因となる内因性因子は、遺伝子にプログラムされた決定因子であり、年齢、ホルモン状態及び心理的要因を含んでいる。
【００８１】
化粧上不活性な成分に加えて、本発明の化粧用組成物はまた、皮膚に有益な作用を有する１つ又はそれ以上の化粧上活性な成分を含み得る。従って本発明は、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｅ）若しくは式（Ｉｆ）の化合物又はその立体異性体形態、及び少なくとも１つのさらなる化粧上活性な成分、例えばＵＶブロッカー又はタンパク質を含む化粧用組成物に関する。
【００８２】
式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｅ）若しくは式（Ｉｆ）の化合物又はその立体異性体形態、及び少なくとも１つの皮膚科学的に許容される成分、例えば皮膚適用に関して皮膚科学的に許容される成分を含む皮膚科学的組成物がまた、本発明の目的である。
【００８３】
本明細書に記載される皮膚科学的組成物に使用され得る皮膚科学的に許容される成分は、本発明で定義される化粧用に許容される成分と同じである。
【００８４】
本発明のさらなる実施態様は、わずかな炎症状態の皮膚科学的処置、皮膚科学的診断又は皮膚科学的予防のために使用される式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｅ）若しくは式（Ｉｆ）の化合物又はその立体異性体形態を含む皮膚科学的組成物である。
【００８５】
特に本発明は、外因性因子によって引き起こされるそう痒及び皮膚の老化の皮膚科学的処置、皮膚科学的診断又は皮膚科学的予防のために使用される式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｅ）若しくは式（Ｉｆ）の化合物又はその立体異性体形態を含む皮膚科学的組成物を包含する。外因性因子としては、一般に環境因子；より具体的には、太陽、光線又はすべての他の放射線への曝露に起因した光老化、大気汚染、創傷、感染、外傷性傷害、酸素欠乏症、タバコの煙、外因に応答したホルモン状態、神経ペプチド、電磁場、重力、ライフスタイル（例えば、過剰なアルコール摂取）、反復性表情、寝るときの体勢及び心理的ストレッサーが挙げられる。
【００８６】
皮膚科学的に不活性な成分に加えて、この皮膚科学的組成物はまた、皮膚科学的又は薬学的に活性な成分を含み得る。従って本発明はまた、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｅ）若しくは式（Ｉｆ）の化合物又はその立体異性体形態及び少なくとも１つのさらなる皮膚科学的若しくは薬学的に活性な成分を含む皮膚科学的組成物に関する。本明細書に記載される皮膚科学的組成物に使用され得る皮膚科学的又は薬学的に活性な成分は、上記で定義される化粧上活性な成分として定義される。皮膚科学的又は薬学的に活性な成分は、本発明で定義される化粧上活性な成分と同じであり得る。
【００８７】
本発明の別の目的は、わずかな炎症状態の皮膚科学的処置、皮膚科学的診断又は皮膚科学的予防のために使用されることを特徴とする、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｅ）若しくは式（Ｉｆ）の化合物又はその立体異性体形態及び少なくとも１つのさらなる皮膚科学的若しくは薬学的に活性な成分を含む皮膚科学的組成物である。
【００８８】
特に本発明は、外因性因子によって引き起こされるそう痒及び皮膚の老化の皮膚科学的処置、皮膚科学的診断又は皮膚科学的予防のために使用されることを特徴とする、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｅ）若しくは式（Ｉｆ）の化合物又はその立体異性体形態及び少なくとも１つのさらなる皮膚科学的若しくは薬学的に活性な成分を含む皮膚科学的組成物に関する。
【００８９】
皮膚の老化はまた、内因性因子及び外因性因子が組み合わさって引き起こされ得るものである。従って本発明はまた、内因性因子及び外因性因子との組み合わせによって引き起こされる皮膚の老化の化粧的及び皮膚科学的処置、並びに化粧的及び皮膚科学的予防のために使用されることを特徴とする、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｅ）若しくは式（Ｉｆ）の化合物又はその立体異性体形態及び少なくとも１つのさらなる薬学的又は化粧上活性な成分を含む皮膚科学的組成物に関する。
【００９０】
本発明の別の実施態様は、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｅ）若しくは式（Ｉｆ）の化合物又はその立体異性体形態、少なくとも１つの化粧用に許容される成分及び最終的にはさらなる化粧上活性な成分を混合することによる化粧用組成物の製造方法である。
【００９１】
特に、組成物が、組成物の総質量に基づいて式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｅ）若しくは式（Ｉｆ）の化合物又はその立体異性体形態を０．０１〜２０質量％含むものである、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｅ）若しくは式（Ｉｆ）の化合物又はその立体異性体形態、少なくとも１つの化粧用に許容される成分及び最終的にはさらなる化粧上活性な成分を混合することによる化粧用組成物の製造方法が本発明の目的である。
【００９２】
さらなる局面は、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｅ）若しくは式（Ｉｆ）の化合物又はその立体異性体形態、少なくとも１つの皮膚科学的に許容される成分及び最終的にはさらなる薬学的に活性な成分を混合することによる皮膚科学的組成物の製造方法を扱っている。
【００９３】
本発明の化合物の多くは、次の一般合成スキームに従って合成され得る。
【００９４】
【化４８】
スキーム１において、タイプ（１）のアニリンを、ジクロロメタン中のＮ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノ−ピリジン（ＤＭＡＰ）及びタイプ（２）のカルボン酸と不活性雰囲気条件下で反応させて、タイプ（３）のアミドを得る。タイプ（３）のアミドを、−７８℃でジクロロメタン中の三臭化ホウ素とさらに反応させて、対応するタイプ（４）の２，４，６−トリヒドロキシフェニルを得る。（４）のような化合物を導くスキーム１に示される合成順序は、（１）のようなＹ−Ｈビルディングブロックを減縮させるだけではなく、一般にすべての他のＹ−Ｈタイプのビルディングブロックに適用され得る。
【００９５】
【化４９】
スキーム２において、（５）のような酸塩化物を、塩基性条件下（ジクロロメタン中のピリジン）で一般タイプ（６）のアニリンと反応させて、対応するアニリド（７）を形成させる。あるいは、トリエチルアミンを、この反応工程に使用し得る。エステル（７）を、ＭｅＣＮ中のＬｉＯＨ又はＴＨＦ／ＭｅＯＨと加水分解して、（８）のようなカルボン酸を得て、これを、−７８℃でジクロロメタン中の三臭化ホウ素とさらに反応させ、続く水での後処理後に、対応するタイプ（９）の脱メチル化酸を得る。（９）のような化合物を導くスキーム２に示される合成順序は、（６）のようなＹ−Ｈビルディングブロックを減縮させるだけではなく、一般にすべての他のＹ−Ｈタイプのビルディングブロックに適用され得る。
【００９６】
上記のスキームに示されるようなタイプ（２）又はタイプ（５）のビルディングブロックは、以下のスキーム３〜９に概要を述べられるように合成され得る。
【化５０】
スキーム３において、グアヤコール（１０）を、ＡｃＯＨ中の７０％ ＨＮＯ3で選択的にニトロ化して、ニトログアヤコール（１１）を与え、これを、アセトン中のヨウ化メチル及びＫ2ＣＯ3でさらにメチル化して、対応するベラトロール（１３）を与える。あるいは（１３）は、低温でのＢｕＬｉ及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）、その後四酸化二窒素（ｄｉｎｉｔｒｉｃ ｔｅｔｒａｏｘｉｄｅ）との続く反応により、ベラトロール（１２）から得られる。ＴＨＦ中のＢｕｌｉ及びＴＭＥＤＡ、その後トリメチルボレート及び塩酸での（１３）の続く反応により、ボロン酸（１４）を与える。ボロン酸（１４）を、Ｓｕｚｕｋｉ型塩基性条件下（Ｐｄ（ＰＰｈ3）4及びジメトキシエタン中の水性炭酸水素ナトリウム）での一般タイプ（１５）のブロム化芳香族エステル又は複素芳香族エステルと不活性条件下で反応させて、タイプ（１６）のビアリールとする。ビアリール（１６）を、ＴＨＦ及びＭｅＯＨ又はＭｅＣＮ中の水性水酸化リチウムでさらに加水分解して、対応するカルボン酸（１７）を与え、これを無水ジクロロメタン中の塩化オキサリルとの反応によって、タイプ（１８）のビルディングブロックに転換する。
【００９７】
【化５１】
スキーム４において、３−ニトロベラトロール（１３）を、ＴＨＦ中のＢｕｌｉ及びＴＭＥＤＡ、その後臭化銅（Ｉ）及びブロモ酢酸エチルエステルと引き続いて反応させて、置換フェニル酢酸エチルエステル（１９）を得て、ＴＨＦ及びＭｅＯＨ又はＭｅＣＮ中の水性水酸化リチウムでさらに加水分解して、対応するカルボン酸（２０）を与える。
【００９８】
【化５２】
スキーム５において、ベラトロール（１２）を、ＡｃＯＨ中の７０％ ＨＮＯ3で選択的にニトロ化して、４−ニトロベラトロール（２１）を与える。ＴＨＦ中のＢｕｌｉ及びＴＭＥＤＡ、その後トリメチルボレート及び塩酸での（２１）の続く反応により、ボロン酸（２２）を与える。ボロン酸（２２）を、Ｓｕｚｕｋｉ型塩基性条件下（Ｐｄ（ＰＰｈ3）4及びジメトキシエタン中の水性炭酸水素ナトリウム）での一般タイプ（１５）のブロム化芳香族エステル又は複素芳香族エステルと不活性条件下で反応させて、タイプ（２３）のビアリールとする。ビアリール（２３）を、ＴＨＦ及びＭｅＯＨ又はＭｅＣＮ中の水性水酸化リチウムでさらに加水分解して対応するカルボン酸（２４）を与え、これを無水ジクロロメタン中の塩化オキサリルとの反応によって、タイプ（２５）のビルディングブロックに転換する。
【００９９】
【化５３】
スキーム６において、酸ビルディングブロック（２７）の生産の概要を述べる。（２７）の合成は、スキーム４に記載される合成と類似している。
【０１００】
【化５４】
スキーム７において、４−ブロモグアヤコール（２８）を、ＡｃＯＨ中の７０％ ＨＮＯ3で選択的にニトロ化して、４−ブロモ−６−ニトログアヤコール（２９）を与え、これを、アセトン中のヨウ化メチル及びＫ2ＣＯ3でさらにメチル化して、対応する５−ブロモ−３−ニトロベラトロール（３０）を与える。５−ブロモ−３−ニトロベラトロール（３０）を、Ｓｕｚｕｋｉ型塩基性条件下（Ｐｄ（ＰＰｈ3）4及びジメトキシエタン中の水性炭酸水素ナトリウム）での一般タイプ（３１）のボロン酸と不活性条件下で反応させて、タイプ（３２）のビアリールとする。ビアリール（３２）を、ＴＨＦ及びＭｅＯＨ又はＭｅＣＮ中の水性水酸化リチウムでさらに加水分解して対応するカルボン酸（３３）を与え、これを無水ジクロロメタン中の塩化オキサリルとの反応によって、タイプ（３４）のビルディングブロックに転換する。
【０１０１】
【化５５】
スキーム８で概要を述べられる酸ビルディングブロック（３５）を、スキーム４及び６に従って、５−ブロモ−３−ニトロベラトロール（３０）から生産する。
【０１０２】
【化５６】
スキーム９において、３，４−ジメトキシフェノール（３６）を、ＡｃＯＨ中の７０％ ＨＮＯ3で選択的にニトロ化して、４，５−ジメトキシ−２−ニトロフェノール（３７）を与え、これを、ジクロロメタン中のトリフルオロメチルスルホン酸無水物（Ｔｆ2Ｏ）及びピリジンを用いて、対応するトリフレート（３８）にさらに転換する。トリフレート（３８）を、Ｓｕｚｕｋｉ型塩基性条件下（Ｐｄ（ＰＰｈ3）4及びトルエン中の水性リン酸カリウム）で一般タイプ（３１）のボロン酸と不活性条件下で反応させて、タイプ（３９）のビアリールとする。ビアリール（３９）を、ＴＨＦ及びＭｅＯＨ又はＭｅＣＮ中の水性水酸化リチウムでさらに加水分解して対応するカルボン酸（４０）を与え、これを無水ジクロロメタン中の塩化オキサリルとの反応によって、タイプ（４１）のビルディングブロックに転換する。
【０１０３】
実施例Ａ
［５−（２−アミノ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−酢酸メチルエステル（８７）の製造
【化５７】
【０１０４】
工程１：（以下の反応を、無水Ｎ2雰囲気で行った。）チオフェン−２−イル−酢酸メチルエステル（８５）（２．０ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を、無水クロロホルム（９．０ｍＬ）及び氷酢酸（９．０ｍＬ）に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．３ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を分けて添加し、そして混合物を、室温で３日間攪拌した。水を反応混合物に添加し、層を分離し、そして水層を、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、１Ｍ水性ＮａＯＨ及び水で数回洗浄し、そしてブラインで一回洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。分取円形クロマトグラフィー（ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ ５＋１］により粗生成物を精製して、黄色油として（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−酢酸メチルエステル（８６）を得て（２．４６ｇ、８１％）これ以上精製せずに使用した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：３．７１（ｓ，３Ｈ）；３．７５（ｓ，２Ｈ）；６．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）；６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）。
【０１０５】
工程２：（以下の反応を、Ｎ2雰囲気で行った。）水（５．２ｍＬ）に溶解したエタノール（３．７ｍＬ）、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（２８９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＮａ2ＣＯ3十水和物（４．０ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を、引き続いてトルエン（５２ｍＬ）中の２−アミノ−ベンゼンボロン酸塩酸塩溶液（９１０ｍｇ、５．２５ｍｍｏｌ）に添加した。この反応混合物を、慎重に５回脱気し、そしてＮ2を再び流した。トルエン（４．５ｍＬ）中の（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−酢酸メチルエステル溶液（１．１７ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、再び５回脱気し、そして１００℃で２２時間攪拌した。反応溶液を、ＥｔＯＡｃとブラインとの間で分配し、そして分離された水層を、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を、水及びブラインで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。分取円形クロマトグラフィー（ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ ５＋１］により粗生成物を精製して、褐色油として［５−（２−アミノ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−酢酸メチルエステル（８７）を得た（６３４ｍｇ、５１％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：３．７３（ｓ，３Ｈ）；３．８３（ｓ，２Ｈ）；３．９２−４．０７（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）；６．７４（ｄ，１Ｈ）；６．７６（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ1＝７．６Ｈｚ，Ｊ2＝１．３Ｈｚ）；６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）；７．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）；７．１１（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ1＝７．６Ｈｚ，Ｊ2＝１．５Ｈｚ）；７．２３（ｄｄ，１４Ｈ，Ｊ1＝７．６Ｈｚ，Ｊ2＝１．５Ｈｚ）。
【０１０６】
実施例Ｂ
５−（２−アミノ−フェニル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（９０）の製造
【化５８】
【０１０７】
工程１：ＬＥ２３ ５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸（８８）（１．５０ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ）に溶解し、そして濃硫酸（０．３９ｍＬ、７．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、７５℃で２０時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で溶媒を除去し、そして残留物をＥｔＯＡｃに溶解した。この有機層を、５％水性Ｎａ2ＣＯ3で３回洗浄し、そして合わせた水層を、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去し、そしてさらに精製せずに残留物をオイルポンプ真空下で乾燥させて、白色固体としてエステル（８９）を得た（１．４８ｇ、９２％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：３．８８（ｓ，３Ｈ）；４．００（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）；６．７３−６．８２（ｍ，２Ｈ）；７．１３−７．２１（ｍ，２Ｈ）；７．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1＝７．６Ｈｚ，Ｊ2＝１．０Ｈｚ）；７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８）。
【０１０８】
工程２：ＬＥ２９（以下の反応を、Ｎ2雰囲気で行った。）テトラキス−（トリフェニ
ルホスフィン）−パラジウム（０）（５１０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びエステル（８９）（１．９７ｇ、８．９１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（１６ｍＬ）に溶解し、この反応混合物を、慎重に５回脱気し、そしてＮ2を流した。２−（４，４，５，５−テトラメチル−［ｌ，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミン（２．１５ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）及び１Ｍ ＮａＨＣＯ3水溶液（２７．０ｍＬ、２７．０ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、再び慎重に５回脱気し、そしてＮ2を流した。この混合物を、９５℃で１８時間攪拌した。反応溶液を、ＥｔＯＡｃと水との間で分配し、そして分離された水層を、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ ５＋１］により粗生成物を精製して、黄色固体として５−（２−アミノ−フェニル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（９０）を得た（１．４１ｇ、６７％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：３．８８（ｓ，３Ｈ）；４．００（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）；６．７３−６．８２（ｍ，２Ｈ）；７．１３−７．２１（ｍ，２Ｈ）；７．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1＝７．６Ｈｚ，Ｊ2＝１．０Ｈｚ）；７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８）。
【０１０９】
実施例Ｃ
４’，５’−ジメトキシ−２’−ニトロビフェニル−３−カルボニルクロリド（９５）の製造
【化５９】
【０１１０】
工程１：ＤＫ００６（以下の反応を、Ｎ2雰囲気で行った。）テトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（２００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びメチル３−ブロモベンゾエート（９１）（１．２５ｍｇ、５．８１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（１２ｍＬ）に溶解し、この反応混合物を、慎重に５回脱気し、そしてＮ2を流した。３，４−ジメトキシフェニルボロン酸（１．２５ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）及び１Ｍ ＮａＨＣＯ3水溶液（１７．７ｍＬ、１７．７ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、再び慎重に５回脱気し、そしてＮ2を流した。この混合物を、９５℃で２時間攪拌した。反応溶液を、ＥｔＯＡｃと水との間で分配し、そして分離された水層を、ＥｔＯＡｃで４回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ ５＋１］により粗生成物を精製して、黄色固体としてビフェニル（９２）を得た（１．２７ｇ、８０％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：３．９２（ｓ，３Ｈ）；３．９３（ｓ，３Ｈ）；３．９５（ｓ，３Ｈ）；６．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）；７．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1＝８．３Ｈｚ，Ｊ2＝１．８Ｈｚ）；７．４７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）；７．７３（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ1＝７．６Ｈｚ，Ｊ2＝０．９Ｈｚ）；７．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；８．２２（ｓ，１Ｈ）。
【０１１１】
工程２：ＤＫ０１０ ビフェニル（９２）（６５３ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を、氷酢酸（３２ｍＬ）に溶解し、７０％硝酸（１．１８ｍＬ、２６．３０ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を、室温で３０分間攪拌した。水（１２ｍＬ）を、冷却した（０℃）反応溶液に徐々に添加し、沈殿物を濾過し、そして濾過ケークを、水で慎重に洗浄した。さらに精製せずに、この濾過ケークを、オイルポンプ真空下、その後デシケーターで乾燥させて、黄色固体としてニトロ化ビフェニル（９３）を得た（６４４ｍｇ、９８％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：３．９１（ｓ，３Ｈ）；３．９４（ｓ，３Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；６．７５（ｓ，１Ｈ）；７．４２−７．５１（ｍ，２Ｈ）；７．６０（ｓ，１Ｈ）；７．９７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）；８．０５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ1＝７．１Ｈｚ，Ｊ2＝１．６Ｈｚ）。
【０１１２】
工程３：ＤＫ０１１ ニトロ化ビフェニル（９３）（１．２８ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（４６ｍＬ）に溶解し、そして１Ｍ水性ＬｉＯＨ（２３．５ｍＬ、２３．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で２０時間攪拌した。反応混合物（冷却槽）を、１Ｍ水性ＨＣｌでクエンチした（およそ３のｐＨを得るため）。混合物を、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を除去し、そしてさらに精製せずに残留物をオイルポンプ真空下で乾燥させて、黄色固体としてカルボン酸（９４）を得た（１．１４ｇ、８０％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：３．８９（ｓ，３Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；７．０１（ｓ，１Ｈ）；７．５３−７．５９（ｍ，２Ｈ）；７．６４（ｓ，１Ｈ）；７．８４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；７．９３−７．９８（ｍ，１Ｈ）。
【０１１３】
工程４：ＤＫ０１２（以下の反応を、無水Ｎ2雰囲気で行った。）カルボン酸（９４）（５５０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（１３ｍＬ）に溶解し、そして無水ＤＭＦ（１ｍＬ）を添加した。水浴を用いておよそ２０℃に温度を保つことによって、塩化オキサリル（２３７μＬ、２．７２ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、そして室温でさらに３時間攪拌した。溶媒を除去し、そして残留物を真空中で乾燥させて、黄色固体として粗原料４’，５’−ジメトキシ−２’−ニトロビフェニル−３−カルボニルクロリド（９５）を得た。さらに精製しなかった。
【０１１４】
実施例Ｄ
２’，３’−ジメトキシ−５’−ニトロビフェニル−３−カルボニルクロリド（９９）の製造
【化６０】
【０１１５】
工程１：ＦＲ６３１（以下の反応を、Ｎ2雰囲気で行った。）テトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（２１７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びメチル３−ブロモベンゾエート（９１）（１．３５ｍｇ、６．２８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（１３ｍＬ）に溶解し、この反応混合物を、慎重に５回脱気し、そしてＮ2を流した。２，３−ジメトキシフェニルボロン酸（１．３３ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）及び１Ｍ ＮａＨＣＯ3水溶液（１９ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、再び慎重に５回脱気し、そしてＮ2を流した。混合物を、１００℃で２２時間攪拌した。反応溶液を、ＥｔＯＡｃと水との間で分配し、そして分離された水層を、ＥｔＯＡｃで４回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。分取円形クロマトグラフィー（シリカゲル、ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ １０＋１］により粗生成物を精製して、白色固体としてビフェニル（９６）を得た（１．５０ｇ、８７％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：３．５７（ｓ，３Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；３．９１（ｓ，３Ｈ）；６．９１−６．９６（ｍ，２Ｈ）；７．１１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；７．４６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；７．７５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ1＝７．８Ｈｚ，Ｊ2＝１．５Ｈｚ）；８．００（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ1＝７．８Ｈｚ，Ｊ2＝１．４Ｈｚ）；８．１９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）。
【０１１６】
工程２：ＦＲ６３２ ビフェニル（９６）（１．４９ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）を、氷酢酸（３０ｍＬ）に溶解し、７０％硝酸（０．７６ｍＬ、６．０４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を、室温で２２時間攪拌した。反応溶液を氷水に注ぎ、沈殿物を濾過し、そして濾過ケークを水で慎重に洗浄した。さらに精製せずに、この濾過ケークを、オイルポンプ真空下、その後デシケーターで乾燥させて、黄色固体としてニトロ化ビフェニル（９７）を得た（１．２９ｇ、７４％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：３．７１（ｓ，３Ｈ）；３．９３（ｓ，３Ｈ）；３．９９（ｓ，３Ｈ）；７．５２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）；７．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）；７．９１（ｂｒ．ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）；８．０７（ｂｒ．ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；８．１８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
【０１１７】
工程３：ＦＲ６３４ ニトロ化ビフェニル（９７）（１．２９ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）に溶解し、そして１Ｍ水性ＬｉＯＨ（４１ｍＬ、４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で２２時間攪拌した。反応混合物（冷却槽）を、２Ｍ水性ＨＣｌでクエンチした（およそ３のｐＨを得るため）。沈殿物を濾過し、そして濾過ケークを、水で慎重に洗浄し、そして一回ＥｔＯＡｃで洗浄した。さらに精製せずに、この濾過ケークを、オイルポンプ真空下、その後デシケーターで乾燥させて、ベージュ固体としてカルボン酸（９８）を得た（１．０６ｇ、８６％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：３．７１（ｓ，３Ｈ）；３．９９（ｓ，３Ｈ）；７．６１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）；７．７７（ｂｒ．ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）；７．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）；７．９９（ｂｒ．ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；８．０５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）；１３．１４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
【０１１８】
工程４：ＦＲ６３７（以下の反応を、無水Ｎ2雰囲気で行った。）カルボン酸（９８）（５００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（１１ｍＬ）に溶解し、そして無水ＤＭＦ（５ｍＬ）を添加した。水浴を用いておよそ２０℃の温度に保つことによって、塩化オキサリル（２２０μＬ、２．４７ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、そして室温でさらに４時間攪拌した。溶媒を除去し、そして残留物を真空中で乾燥させて、黄色固体として粗原料２’，３’−ジメトキシ−５’−ニトロビフェニル−３−カルボニルクロリド（９９）を得た。さらに精製しなかった。
【０１１９】
実施例Ｅ
５−（４−アミノ−フェニル）−２−メチル−フラン−３−カルボン酸メチルエステル（１０２）
【化６１】
【０１２０】
工程１：（以下の反応を、遮光下で行った。）２−メチル−フラン−３−カルボン酸メチルエステル（１００）（３．６０ｍＬ、２８．５ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（２０ｍＬ）及び氷酢酸（２０ｍＬ）に溶解し、そしてＮＢＳ（６．９０ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）を、９５分間の間で一部分ずつ添加した。反応懸濁液を、室温でさらに１９時間攪拌した。水を反応混合物に添加し、そして水層を、ジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機層を、２Ｍ水性ＮａＯＨ、水（３回）及びブラインで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させて、赤褐色油として５−ブロモ−２−メチル−フラン−３−カルボン酸メチルエステル（１０１）（４．９０ｇ、７８％）を得た。さらに精製しなかった。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：２．５４（ｓ，３Ｈ）；３．８０（ｓ，３Ｈ）；６．５３（ｓ，１Ｈ）。
【０１２１】
工程２：（以下の反応を、Ｎ2雰囲気で行った。）Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１．２６ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）及び５−ブロモ−２−メチル−フラン−３−カルボン酸メチルエステル（１０１）（４．７７ｇ、２１．７７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（１１６ｍＬ）に溶解し、そして室温で１５分間攪拌した。４−（４，４，５，５−テトラメチル−［ｌ，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミン（５．２５ｇ、２３．９６ｍｍｏｌ）、その後１Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液（６５．４ｍＬ、６５．３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を慎重に脱気し、Ｎ2を流し（５回）、そして９５℃で４時間攪拌した（還流）。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で有機溶媒を除去し、そして残留物を、水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機層を、水及びブラインで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ＣｙＨ １＋２）により、得られる粗生成物を精製して、黄褐色固体として５−（４−アミノ−フェニル）−２−メチル−フラン−３−カルボン酸メチルエステル（１０２）（２．３５ｇ、４６％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：２．６０（ｓ，３Ｈ）；３．７４（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）；３．８２（ｓ，３Ｈ）；６．６４（ｓ，１Ｈ）；６．６７（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ1＝８．６Ｈｚ，Ｊ2＝２．３Ｈｚ）；７．４２（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ1＝８．８Ｈｚ，Ｊ2＝２．３Ｈｚ）。
【０１２２】
実施例Ｆ
（３，４−ジメトキシ−５−ニトロ−フェニル）−酢酸（１０７）
【化６２】
【０１２３】
工程１：（以下の反応を、遮光下で行った。）アルデヒド（１０３）（８７７ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解し、この溶液を０℃まで冷却し、そして４０分間の間で水素化ホウ素ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｂｏｒｏｈｙｄｒａｔｅ）（５４８ｍｇ、１４．４９ｍｍｏｌ）を一部分ずつ添加した。反応溶液を、室温でさらに７０分間攪拌した。この混合物を０℃まで冷却し、１Ｍ ＨＣｌ（２０ｍＬ）を徐々に添加し、そして溶媒を除去した。残留物を、水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。水層を、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を除去して、褐色固体としてベンジル型アルコール（１０４）（８７６ｍｇ、９９％）を得た。さらに精製しなかった。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：３．９２（ｓ，３Ｈ）；３．９５（ｓ，３Ｈ）；４．６８（ｓ，２Ｈ）；７．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）；７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）。
【０１２４】
工程２：（以下の反応を、無水Ｎ2雰囲気下で、還流コンデンサ及び滴下漏斗を備えた三つ口フラスコで行った。）三臭化リン（８００μＬ、８．５２ｍｍｏｌ）を、無水トルエン（９０ｍＬ）に溶解し、そしてこの溶液を、８０℃に加熱した。無水トルエン（８０ｍＬ）中のベンジル型アルコール（１０４）懸濁液（１．８２ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、そして反応混合物を、８０℃でさらに２時間攪拌した。混合物を、氷浴を用いて冷却し、そしてこの反応溶液に氷水を徐々に添加した。混合物を、水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。水層を、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機層を、水及びブラインで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を除去して、褐色固体として臭化ベンジル（１０５）（２．２３ｇ、９５％）を得た。さらに精製しなかった。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：３．９２（ｓ，３Ｈ）；３．９６（ｓ，３Ｈ）；４．４２（ｓ，２Ｈ）；７．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）；７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）。
【０１２５】
工程３：臭化ベンジル（１０５）（２．２２ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（４４．０ｍＬ）及び水（９．０ｍＬ）に溶解し、シアン化カリウム（７８７ｍｇ、１２．０９ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を、７５℃でさらに９０分間攪拌した（還流）。この混合物を、水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。水層を、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３回）及びブラインで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。分取円形クロマトグラフィー（シリカゲル、ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ ２＋１］により粗生成物を精製して、黄色固体としてニトリル（１０６）を得た（１．３５ｇ、７５％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：３．７４（ｓ，２Ｈ）；３．９４（ｓ，３Ｈ）；３．９６（ｓ，３Ｈ）；７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）；７．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）。
【０１２６】
工程４：ニトリル（１０６）（１．３５ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）を、氷酢酸（５３ｍＬ）及び水（６５ｍＬ）に懸濁し、濃硫酸（２２ｍＬ）を徐々に添加し、そしてこの反応混合物を、還流下でさらに１８時間攪拌した。冷却した反応混合物を、ＥｔＯＡｃで５回抽出し、合わせた有機層を、水（５回）及びブラインで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を除去して、黄色固体として（３，４−ジメトキシ−５−ニトロ−フェニル）−酢酸（１０７）（１．４６ｇ、９９％）を得た。さらに精製しなかった。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：３．６４（ｓ，２Ｈ）；３．８３（ｓ，３Ｈ）；３．８７（ｓ，３Ｈ）；７．３０（ｓ，２Ｈ）；１２．４５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
【０１２７】
実施例１
（５−｛２−［２−（４，５−ジヒドロキシ−２−ニトロ−フェニル）−アセチルアミノ］−フェニル｝−チオフェン−２−イル）−酢酸（１１０）
【化６３】
【０１２８】
工程１（以下の反応を、無水Ｎ2雰囲気で行った。）ＥＤＣ塩酸塩（５８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（１．０ｍＬ）に懸濁し、トリエチルアミン（０．０４２ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、そして室温で１０分間攪拌した。（４，５−ジメトキシ−２−ニトロ−フェニル）−酢酸（５４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加し、そして１５分間攪拌した。アニリン（８７）（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応溶液を、４０℃で２２時間攪拌した。この反応溶液を、ジクロロメタンと水（１＋１）との間で分配し、層を分離し、そして水層を、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。分取円形クロマトグラフィー（シリカゲル ６０ＰＦ、ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ ３＋１）により粗生成物を精製して、黄色−白色固体として生成物（１０８）を得た（２８ｍｇ、３０％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：３．７５（ｓ，３Ｈ）；３．８２（ｓ，２Ｈ）；３．９２（ｓ，２Ｈ）；３．９４（ｓ，３Ｈ）；３．９６（ｓ，３Ｈ）；６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）；６．８０−６．８４（ｍ，２Ｈ）；７．０９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；７．２７−７．３５（ｍ，２Ｈ）；７．６３（ｓ，１Ｈ）；７．８９（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）。
【０１２９】
工程２：エステル（１０８）（４９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、メタノール（１．３ｍＬ）及びＴＨＦ（３．８ｍＬ）に溶解し、１Ｍ ＬｉＯＨ水溶液（０．５２ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加し、そして４０℃で２０時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、そして残留物を、ＥｔＯＡｃと１Ｍ ＨＣｌ（１＋１）との間で分配した。水層を分離し、そしてＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去し、そしてさらに精製せずに残留物をオイルポンプ真空下で乾燥させて、薄褐色固体として粗生成物（１０９）を得た（４８ｍｇ、定量的（ｑｕａｎｔ．））。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：３．８７（ｓ，２Ｈ）；３．９２（ｓ，２Ｈ）；３．９４（ｓ，３Ｈ）；３．９６（ｓ，３Ｈ）；６．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）；６．８２（ｓ，１Ｈ）；６．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）；７．０９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）；７．２６−７．３５（ｍ，２Ｈ）；７．６３（ｓ，１Ｈ）；７．８８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）。
【０１３０】
工程３：（以下の反応を、無水Ｎ2雰囲気で行った。）カルボン酸（１０９）（４８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（３．０ｍＬ）に溶解し、−７８℃まで冷却し（アセトン／ドライアイス）、そしてジクロロメタン中の１Ｍ ＢＢｒ3溶液（０．４２ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。反応混合物を、−７８℃でさらに３０分間攪拌した。冷却槽を除去し、そして反応混合物を０℃で１．５時間攪拌し、そして室温でさらに２時間攪拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、激しい攪拌の下、水（１．００ｍＬ）を徐々に添加した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃと水（１＋１）との間で分配した。分離された水層を、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、そして合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去し、そして分取ＲＰ ＨＰＬＣ（勾配、水／ＣＨ3ＣＮ ９５：５から５：９５）により粗生成物を精製して、黄褐色固体として（５−｛２−［２−（４，５−ジヒドロキシ−２−ニトロ−フェニル）−アセチルアミノ］−フェニル｝−チオフェン−２−イル）−酢酸（１１０）を得た（１０ｍｇ、２３％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：３．８８（ｓ，２Ｈ）；３．９６（ｓ，２Ｈ）；６．８３（ｓ，１Ｈ）；６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）；６．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）；７．２３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；７．３５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；７．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；７．６６（ｓ，１Ｈ）；７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）。
【０１３１】
実施例２
２−メチル−５−｛４−［（２’−ニトロ−４’，５’−ジヒドロキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−フラン−３−カルボン酸（１１３）
【化６４】
【０１３２】
工程１：（以下の反応を、無水Ｎ2雰囲気で行った。）アニリン（１０２）（２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（７００μＬ）に溶解し、無水ピリジン（２２μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）及びカルボン酸塩化物（９５）（４５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で３．５時間攪拌した。反応混合物を、氷冷１Ｍ水性ＨＣｌに注ぎ、ジクロロメタンで３回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を除去して、黄色固体としてアミド（１１１）を得た（５１ｍｇ、９１％）。さらに精製しなかった。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：２．６４（ｓ，３Ｈ）；３．８４（ｓ，３Ｈ）；３．９６（ｓ，３Ｈ）；３．９９（ｓ，３Ｈ）；６．７８（ｓ，１Ｈ）；６．８３（ｓ，１Ｈ）；７．４４（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ1＝８．１Ｈｚ，Ｊ2＝１．４Ｈｚ）；７．５３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）；７．６０−７．６９（ｍ，５Ｈ）；７．７９−７．８３（ｍ，２Ｈ）；７．８５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ1＝７．８Ｈｚ，Ｊ2＝１．４Ｈｚ）。
【０１３３】
工程２：エステル（１１１）（５１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．４ｍＬ）に溶解し、そして１Ｍ水性ＬｉＯＨ（４９５μＬ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、４０℃で４０時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、そして残留物を、ＥｔＯＡｃと１Ｍ ＨＣｌ（１＋１）との間で分配した。水層を分離し、そしてＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去し、そしてさらに精製せずに残留物をオイルポンプ真空下で乾燥させて、黄色固体として粗生成物（１１２）を得た（３５ｍｇ、７０％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：２．５８（ｓ，３Ｈ）；３．９１（ｓ，３Ｈ）；３．９２（ｓ，３Ｈ）；６．９９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；７．０６（ｓ，１Ｈ）；７．５３（ｂｒ．ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；７．５９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）；７．６７（ｓ，１Ｈ）；７．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；７．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；７．９３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；７．９８（ｂｒ．ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；１０．３８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
【０１３４】
工程３：（以下の反応を、無水Ｎ2雰囲気で行った。）カルボン酸（１１２）（３５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（１．３ｍＬ）に溶解し、この溶液を−７８℃まで冷却し、そしてジクロロメタン中の１ＭＢＢｒ3溶液（２８０μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。反応混合物を、−７８℃で１０分間攪拌し、そして徐々に暖めた後、室温でさらに２．５時間攪拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、水及びジクロロメタン、その後ＥｔＯＡｃを一滴ずつ添加した。水層を分離し、そしてＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去し、そして分取ＲＰ ＨＰＬＣ（勾配、水／ＣＨ3ＣＮ ９５：５から５：９５）により粗生成物を精製して、黄色固体として２−メチル−５−｛４−［（２’−ニトロ−４’，５’−ジヒドロキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−フラン−３−カルボン酸（１１３）（８ｍｇ、２４％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：２．６５（ｓ，３Ｈ）；６．８２（ｓ，１Ｈ）；６．９２（ｓ，１Ｈ）；７．４８（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ1＝７．８Ｈｚ，Ｊ2＝１．４Ｈｚ）；７．５７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）；７．５７（ｓ，１Ｈ）；７．６９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；７．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；７．８９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）；７．９７（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ1＝８．１Ｈｚ，Ｊ2＝１．４Ｈｚ）。
【０１３５】
実施例３
（５−｛２−［（２’，３’−ジヒドロキシ−５’−ニトロ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−チオフェン−２−イル）−酢酸（１１６）
【化６５】
【０１３６】
工程１：（以下の反応を、無水Ｎ2雰囲気で行った。）アニリン（８７）（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（３．０ｍＬ）に溶解し、無水ピリジン（８０μＬ、１．０１ｍｍｏｌ）及びカルボン酸塩化物（９９）（１６９ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で２０時間攪拌した。反応混合物を、氷冷１Ｍ水性ＨＣｌに注ぎ、ジクロロメタンで３回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。分取円形クロマトグラフィー（シリカゲル ６０ＰＦ、ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ ３＋１）により粗生成物を精製して、黄色固体としてアミド（１１４）を得た（１８４ｍｇ、８５％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：３．６９（ｓ，３Ｈ）；３．７１（ｓ，３Ｈ）；３．８６（ｓ，２Ｈ）；４．００（ｓ，３Ｈ）；６．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）；７．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）；７．１７（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ1＝７．６Ｈｚ，Ｊ2＝１．０Ｈｚ）；７．３８−７，４４（ｍ，２Ｈ）；７．５３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）；７．６８（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ1＝７．８Ｈｚ，Ｊ2＝１．３Ｈｚ）；７．７８（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ1＝７．８Ｈｚ，Ｊ2＝１．３Ｈｚ）；７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）；７．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）；７．９１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）；８．４３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；８．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
【０１３７】
工程２：エステル（１１４）（１８４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（５．０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）に溶解し、そして１Ｍ水性ＬｉＯＨ（１．７ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で２０時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、そして残留物を、ＥｔＯＡｃと１Ｍ ＨＣｌ（１＋１）との間で分配した。水層を分離し、そしてＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去し、そしてさらに精製せずに残留物をオイルポンプ真空下で乾燥させて、淡黄色固体として粗生成物（１１５）を得た（１８３ｍｇ、定量的）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：３．７８（ｓ，３Ｈ）；３．８５（ｓ，２Ｈ）；４．０７（ｓ，３Ｈ）；６．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）；７．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）；７．３８（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ1＝７．５Ｈｚ，Ｊ2＝１．３Ｈｚ）；７．４４（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ1＝７．７Ｈｚ，Ｊ2＝１．５Ｈｚ）；７．６１−７．６８（ｍ，２Ｈ）；７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；７．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1＝７．６Ｈｚ，Ｊ2＝１．３Ｈｚ）；７．９４−８．０２（ｍ，３Ｈ）；８．１０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
【０１３８】
工程３：（以下の反応を、無水Ｎ2雰囲気で行った。）カルボン酸（１１５）（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（１．４ｍＬ）に溶解し、この溶液を−７８℃まで冷却し、そしてジクロロメタン中の１Ｍ ＢＢｒ3溶液（８１０μＬ、０．８１ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。反応混合物を、−７８℃で１０分間攪拌し、そして徐々に暖めた後、室温でさらに２時間攪拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、水及びジクロロメタン、その後ＥｔＯＡｃを一滴ずつ添加した。水層を分離し、そしてＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去し、そして分取ＲＰ ＨＰＬＣ（勾配、水／ＣＨ3ＣＮ ９５：５から５：９５）により粗生成物を精製して、褐色固体として（５−｛２−［（２’，３’−ジヒドロキシ−５’−ニトロ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−チオフェン−２−イル）−酢酸（１１６）（１２ｍｇ、１８％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：３．８４（ｓ，２Ｈ）；６．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）；７．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）；７．３７（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ1＝７．８Ｈｚ，Ｊ2＝１．５Ｈｚ）７．４４（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ1＝７．７Ｈｚ，Ｊ2＝１．５Ｈｚ）；７．５８−７．６５（ｍ，２Ｈ）；７．７２−７．７６（ｍ，２Ｈ）；７．８６−７．９７（ｍ，３Ｈ）；８．１６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
【０１３９】
実施例４
４’，５’−ジヒドロキシ−２’−ニトロ−ビフェニル−３−カルボン酸フェニルアミド（１１７）
【化６６】
４’，５’−ジヒドロキシ−２’−ニトロ−ビフェニル−３−カルボン酸フェニルアミド（１１７）を、上記の実施例３の工程１及び３の方法に従って、アニリン及びカルボン酸塩化物（９５）から出発して製造して、褐色固体として４’，５’−ジヒドロキシ−２’−ニトロ−ビフェニル−３−カルボン酸フェニルアミド（１１７）（２工程にわたって２．４ｍｇ、１０％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：６．８４（ｓ，１Ｈ）；７．１９（ｂｒ．ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；７．３９（ｂｒ．ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；７．４１（ｂｒ．ｄ，１Ｈ；Ｊ＝７．６Ｈｚ）；７．４８（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ1＝７．６Ｈｚ，Ｊ2＝１．３Ｈｚ）；７．５７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）；７．５７（ｓ，１Ｈ）；７．７０−７．７５（ｍ，２Ｈ）；７．８８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）；７．９７（ｂｒ．ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）。
【０１４０】
実施例５
（５−｛２−［（４’，５’−ジヒドロキシ−２’−ニトロ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−チオフェン−２−イル）−酢酸（１１８）
【化６７】
（５−｛２−［（４’，５’−ジヒドロキシ−２’−ニトロ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−チオフェン−２−イル）−酢酸（１１８）を、上記の実施例３の工程１〜３の方法に従って、アミン（８７）及びカルボン酸塩化物（９５）から出発して製造して、黄色固体として（５−｛２−［（４’，５’−ジヒドロキシ−２’−ニトロ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−チオフェン−２−イル）−酢酸（１１８）（３工程にわたって１４ｍｇ、２９％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：３．８５（ｓ，２Ｈ）；６．８３（ｓ，１Ｈ）；６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）；７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）；７．３７（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ1＝７．６Ｈｚ，Ｊ2＝１．５Ｈｚ）７．４３（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ1＝７．６Ｈｚ，Ｊ2＝１．８Ｈｚ）；７．４７（ｂｒ．ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；７．５５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1＝７．３Ｈｚ，Ｊ2＝１．０Ｈｚ）；７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；７．８３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；７．９３（ｂｒ．ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。
【０１４１】
実施例６
５−｛２−［（４’，５’−ジヒドロキシ−２’−ニトロ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−チオフェン−２−カルボン酸（１１９）
【化６８】
５−｛２−［（４’，５’−ジヒドロキシ−２’−ニトロ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−チオフェン−２−カルボン酸（１１９）を、上記の実施例３の工程１及び３の方法に従って、アミン（９０）及びカルボン酸塩化物（９５）から出発して製造して、黄色固体として５−｛２−［（４’，５’−ジヒドロキシ−２’−ニトロ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−チオフェン−２−カルボン酸（１１９）（２工程にわたって６ｍｇ、８％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：６．８４（ｓ，１Ｈ）；７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）；７．４１−７．６３（ｍ，６Ｈ）；７．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1＝７．８Ｈｚ，Ｊ2＝１．３Ｈｚ）；７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）；７．８６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；７．９３（ｂｒ．ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。
【０１４２】
実施例７
５−｛２−［（２’−３’−ジヒドロキシ−５’−ニトロ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−チオフェン−２−カルボン酸（１２０）
【化６９】
５−｛２−［（２’−３’−ジヒドロキシ−５’−ニトロ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−チオフェン−２−カルボン酸（１２０）を、上記の実施例３の工程１〜３の方法に従って、アミン（９０）及びカルボン酸塩化物（９９）から出発して製造して、黄色固体として５−｛２−［（２’−３’−ジヒドロキシ−５’−ニトロ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−チオフェン−２−カルボン酸（１２０）（３工程にわたって１７ｍｇ、１５％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：７．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）；７．４４（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ1＝７．６Ｈｚ，Ｊ2＝１．５Ｈｚ）；７．５１（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ1＝７．６Ｈｚ，Ｊ2＝１．５Ｈｚ）；７．５９−７．６７（ｍ，２Ｈ）；７．６９−７．７５（ｍ，３Ｈ）；７．８６−７．９７（ｍ，３Ｈ）；８．２１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
【０１４３】
実施例８
（５−｛２−［２−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロ−フェニル）−アセチルアミノ］−フェニル｝−チオフェン−２−イル）−酢酸（１２１）
【化７０】
（５−｛２−［２−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロ−フェニル）−アセチルアミノ］−フェニル｝−チオフェン−２−イル）−酢酸（１２１）を、上記の実施例１の工程１〜３の方法に従って、アミン（８７）及びカルボン酸塩化物（１０７）から出発して製造して、黄色固体として（５−｛２−［２−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロ−フェニル）−アセチルアミノ］−フェニル｝−チオフェン−２−イル）−酢酸（１２１）（３工程にわたって８ｍｇ、１０％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：３．６５（ｓ，２Ｈ）；３．８１（ｓ，２Ｈ）；６．８３−６．８９（ｍ，２Ｈ）；７．１７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；７．２７（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ1＝７．６Ｈｚ，Ｊ2＝１．５Ｈｚ）；７．３６（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ1＝７．７Ｈｚ，Ｊ2＝１．５Ｈｚ）；７．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1＝７．８Ｈｚ，Ｊ2＝１．５Ｈｚ）；７．５５（ｓ，１Ｈ）；７．６９（ｂｒ．ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）。
【０１４４】
ｓＬｅxＴＳＡの結果：Ｅ−／Ｐ−／Ｌ−セレクチンに対するＩＣ50データ
【表１】
【０１４５】
Ｅ−セレクチン及びＰ−セレクチンに関する流動チャンバーアッセイのデータ
化合物ｘの％阻害をｂｉｍｏｓｉａｍｏｓｅの％阻害で割った正規化された比として、数値を示す。
【表２】
【０１４６】
以下のスキーム１０で言及される化合物は、本明細書で特に好ましい化合物と呼ばれる化合物である。
【化７１】
【０１４７】
シアリルルイスxチロシンスルフェートアッセイ（ｓＬｅxＴＳＡ）：
本発明の化合物を、ＰＳＧＬ−１代替物のようなポリマーマトリックスに連結されたｓＬｅx及びチロシンスルフェート残基とのＰ−セレクチン、Ｌ−セレクチン又はＥ−セレクチンキメラ分子の結合を阻害する能力について分子レベルでアッセイした。選択されたＩＣ50値を測定した。
【０１４８】
マイクロタイタープレートを、ヤギ抗ヒトＦｃ ｍＡＢ（１０μｇ／ｍＬ）を含むカーボネート緩衝液、ｐＨ９．６中で一晩コーティングした。アッセイ緩衝液（２５ｍＭ ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＣａＣｌ2 ｐＨ７．４）での洗浄及びブロッキング（アッセイ緩衝液中の３％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ））後、プレートを、ヒトＰ−セレクチン−ＩｇＧ−キメラ（０．６１ｎＭ、それぞれ１５０ｎｇ／ｍＬ）又はヒトＬ−セレクチン−ＩｇＧ−キメラ（０．６１ｎＭ、それぞれ８９ｎｇ／ｍＬ）又はヒトＥ−セレクチン−ＩｇＧ−キメラ（０．６１ｎＭ、それぞれ１３１ｎｇ／ｍＬ）とともに、３７℃で２時間インキュベートした。１５％ ｓＬｅx、１０％チロシンスルフェート及び５％ビオチンを保有するｓＬｅx−チロシンスルフェートポリアクリルアミド（ｌｍｇ／ｍｌ）５μｌを、ストレプトアビジン−ペルオキシダーゼ溶液（ｌｍｇ／ｍｌ）２０μｌ及びＣａＣｌ2を含まないアッセイ緩衝液２５μｌとともに複合体化した。アッセイでの使用のために、このリガンド複合体を、アッセイ緩衝液で１：１００００に希釈し、そして２％ ＤＭＳＯを含むアッセイ緩衝液中の様々な量の化合物とさらに１：１希釈した。この混合物を、Ｅ−セレクチン又はＰ−セレクチンであらかじめコーティングされたウェルに添加した。３７℃で２時間のインキュベーション後、ウェルを、０．００５％ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（ＴＷＥＥＮ２０）を含むアッセイ緩衝液で６回洗浄し、３，３’，５，５’−テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）／Ｈ2Ｏ2基質溶液２０μｌで１０〜１５分間発色させ（ｄｅｖｅｌｏｐ）、そして１Ｍ Ｈ2ＳＯ4 ２０μｌで停止させた。結合したｓＬｅx−チロシンスルフェートリガンド複合体を、Ｆｕｓｉｏｎα−ＦＰリーダー（Ｐａｃｋａｒｄ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｄｒｅｉｅｉｃｈ、Ｇｅｒｍａｎｙから販売）において、４５０ｎｍ対６２０ｎｍの吸光度を測定することによって定量した。
【０１４９】
流動チャンバーアッセイ／流動条件下での細胞接着及びローリング
血管での流動に似ている動力学的条件下で化合物が細胞結合を阻害する能力を評価するために、Ｐ−セレクチン、Ｌ−セレクチン及びＥ−セレクチンキメラ分子とのＨＬ−６０細胞／種々の細胞株の結合を検討／試験する流動チャンバーアッセイを行った。
【０１５０】
流動条件下での細胞結合を、パラレル流動チャンバー系を用いて測定した。３５ｍｍのポリスチレン培養皿を、ヒトＥ−セレクチン−ＩｇＧキメラ又はヒトＰ−セレクチン−ＩｇＧキメラをそれぞれ２．５μｇ／ｍｌ又は１０μｇ／ｍｌの濃度で含むコーティング緩衝液（５０ｍＭトリス−（ヒドロキシメチル）アミノメタン緩衝液（トリス）、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ2；ｐＨ７．４）を用いて、室温で１時間コーティングした。コーティング溶液を除去した後、非特異的な結合部位を、コーティング緩衝液中の１％ ＢＳＡを用いて、室温でさらに１時間ブロックした。アッセイ緩衝液（「Ｒｏｓｗｅｌｌ Ｐａｒｋ Ｍｅｍｏｒｉａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ １６４０」（ＲＰＭＩ １６４０）＋１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ）での洗浄後、この皿を、パラレルプレートの層流チャンバー（Ｇｌｙｃｏｔｅｃｈ、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤから販売）に装着し、そしてＰＣに接続されたＣＣＤカメラ（ＪＶＣ）を備えた倒立位相差顕微鏡（Ｏｌｙｍｐｕｓ、Ｈａｍｂｕｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙから販売）にマウントした。蠕動ポンプ（Ｉｓｍａｔｅｃ、Ｗｅｒｔｈｅｉｍ−Ｍｏｎｄｆｅｌｄ、Ｇｅｒｍａｎｙから販売）を利用して、再循環系を、化合物又は媒体のコントロール（ＤＭＳＯ）１２５μＭを含むアッセイ緩衝液で平衡化した。細胞（１００万個／ｍｌ）をチャンバーに添加し、そして速い流動速度で２分間分配させた。次いで流動速度を減少させ、１ダイン／ｃｍ2の計算流動剪断を生じさせた。１０の低倍率視野の動画像列を、５分間の連続した流動の後にデジタルに記録した。阻害のパーセンテージを、独立した実験において、化合物の存在条件対非存在条件で、コーティングされた皿表面に結合した１視野当たりの平均細胞数から計算した。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉｂ）若しくは式（Ｉｃ）若しくは式（Ｉｅ）若しくは式（Ｉｆ）：
【化１】
の少なくとも１つの化合物又は該化合物の薬学的に受容可能な塩、エステル若しくはアミド及びプロドラッグ及び医薬に有用な薬学的に受容可能な担体を含む薬学的組成物。
上記式中、
−Ｘ−は、
（ａ）
【化２】
であって、ここでｍは、０、１であり；ｎは、１〜３の整数であり、
（ｂ）
【化３】
であって、ここで「環」は、
【化４】
であり、そしてここでＲ1は、Ｈ、ＮＯ2、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ3、ＮＨ2、ＮＨアルキル、ＮＨアリール、ＮＨアシルであり、そしてｋは０、１であり、
（ｅ）
【化５】
であり、
−Ｙは、
（ａ）
【化６】
であって、ｓは、０又は１であり、
Ｒ2は、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2アルキル、ＣＯ2アリール、ＣＯ2ＮＨ2、ＣＯ2アラルキル、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2ＮＨ2、ＰＯ（ＯＨ）2、１−Ｈ−テトラゾリル−、ＣＨＯ、ＣＯＣＨ3、ＣＨ2ＯＨ、ＮＨ2、ＮＨアルキル、Ｎ（アルキル）アルキル’、ＯＣＨ3、ＣＨ2ＯＣＨ3、ＳＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＮ、ＣＦ3であり、
Ｒ3は、Ｒ2から独立してＨ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2であり、そしてＲ4は、Ｒ2及びＲ3から独立してＨ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、Ｒ2であり、
Ｒ5は、Ｈ、ＮＯ2、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＳＨ、ＮＨ2であり、
そして−Ｗ−は、−（ＣＨ2−）v、シス−ＣＨ＝ＣＨ−又はトランス−ＣＨ＝ＣＨ−であり、そしてｖは、０、１、２であり；
−Ｗ−が、シス−ＣＨ＝ＣＨ−又はトランス−ＣＨ＝ＣＨ−である場合には、Ｒ2は、ＮＨ2又はＳＨであってはならず；
（ｅ）
【化７】
であって、ここでｔは、０、１、２であり、
（ｆ）
【化８】
であり、
（ｇ）
【化９】
であり、
−Ｚは、
（ｉ）
【化１０】
であって、Ｒ7は、Ｒ2から独立してＨ、ＮＯ2、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＳＨ、ＮＨ2であり、
（ｉｖ）
【化１１】
であって、ここでＫは、ＮＨ、ＮＭｅ、Ｏ、Ｓであり、
（ｖ）
【化１２】
であるものとする。
【請求項２】
化合物が、式（ＩＩｂ）又は式（ＩＩｃ）又は式（ＩＩｅ）又は式（ＩＩｆ）：
【化１３】
（式中、−Ｙ並びにＸ（ａ）及びＸ（ｂ）としての−Ｘ’−は、請求項１で定義される通りである）
によって定義される、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項３】
化合物が、式（Ａ２）又は式（Ａ３）又は式（Ａ５）又は式（Ａ６）又は式（Ｂ２）又は式（Ｂ３）又は式（Ｂ５）又は式（Ｂ６）：
【化１４】
（式中、−Ｘ’−及び−Ｙは、請求項２で定義される通りであり、そして−Ｘ’’−は、
【化１５】
であり、そして−Ｙ’は、
【化１６】
であり、ここですべての指標、記号及び置換基は、請求項１で定義される通りである）
によって定義される、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
化合物が、式（Ｃ２）又は式（Ｃ３）又は式（Ｃ５）又は式（Ｃ６）：
【化１７】
（式中、−Ｘ’’−及び−Ｙ’は、請求項３で定義される通りである）
で定義される、請求項３に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
化合物が、式（Ｄ２）又は式（Ｄ３）又は式（Ｄ５）又は式（Ｄ６）：
【化１８】
で定義される、請求項４に記載の薬学的組成物。
上記式中、−Ｘ’’−は、請求項３で定義される通りであり、そして−Ｙ’’は、
【化１９】
であって、ここでＲ9は、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2アルキル、ＣＯ2アリール、ＣＯ2ＮＨ2、ＣＯ2アラルキル、ＣＨ2ＳＯ3Ｈ、ＣＨ2ＳＯ2ＮＨ2、ＣＨ2ＰＯ（ＯＨ）2、１−Ｈ−テトラゾ
リル、ＣＨＯ、ＣＯＣＨ3、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＮＨ2、ＣＨ2ＮＨアルキル、ＣＨ2Ｎ（アルキル）アルキル’、ＣＨ2ＯＣＨ3、ＣＨ2ＳＨであり、
ここですべての指標、記号及び置換基は、請求項１で定義される通りである。
【請求項６】
請求項４又は５に記載の式（Ｃ２）又は式（Ｃ３）又は式（Ｃ５）又は式（Ｃ６）又は式（Ｄ２）又は式（Ｄ３）又は式（Ｄ５）又は式（Ｄ６）の一般構造を有する化学物質。
【請求項７】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性肺障害（ＡＬＩ）、心肺バイパス、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、クローン病、敗血症性ショック、敗血症、慢性炎症性疾患（例えば乾癬、アトピー性皮膚炎及び慢性関節リウマチ）、並びに心臓発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症及び器官移植後に生じる再灌流障害、外傷性ショック、多臓器不全、多発性硬化症のような自己免疫疾患、経皮経管的血管形成術、喘息並びに炎症性腸疾患を処置するための医薬の製造のための、請求項１で定義される式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｅ）又は式（Ｉｆ）の構造を有する化合物の使用。
【請求項８】
炎症性疾患を処置、診断又は予防するための医薬の製造のための、請求項１で定義される式（Ｉｂ）又は式（Ｉｃ）又は式（Ｉｅ）又は式（Ｉｆ）の構造を有する化合物の使用。
【請求項９】
診断又は治療の薬剤標的のためのビヒクルの製造のための、請求項１で定義される式（Ｉｂ）又は式（Ｉｃ）又は式（Ｉｅ）又は式（Ｉｆ）の構造を有する化合物の使用。
【請求項１０】
化粧用組成物又は皮膚科学的組成物の製造のための、請求項１で定義される式（Ｉｂ）又は式（Ｉｃ）又は式（Ｉｅ）又は式（Ｉｆ）の構造を有する化合物の使用。
【請求項１１】
請求項１に記載の式（Ｉｂ）又は式（Ｉｃ）又は式（Ｉｅ）又は式（Ｉｆ）の少なくとも１つの化合物及び少なくとも１つの化粧用に許容される成分を含む化粧用組成物。
【請求項１２】
請求項１に記載の式（Ｉｂ）又は式（Ｉｃ）又は式（Ｉｅ）又は式（Ｉｆ）の少なくとも１つの化合物及び少なくとも１つの皮膚科学的に許容される成分を含む皮膚科学的組成物。
【請求項１】
式（Ｉｂ）若しくは式（Ｉｃ）若しくは式（Ｉｅ）若しくは式（Ｉｆ）：
【化１】
の少なくとも１つの化合物又は該化合物の薬学的に受容可能な塩、エステル若しくはアミド及びプロドラッグ及び医薬に有用な薬学的に受容可能な担体を含む薬学的組成物。
上記式中、
−Ｘ−は、
（ａ）
【化２】
であって、ここでｍは、０、１であり；ｎは、１〜３の整数であり、
（ｂ）
【化３】
であって、ここで「環」は、
【化４】
であり、そしてここでＲ1は、Ｈ、ＮＯ2、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ3、ＮＨ2、ＮＨアルキル、ＮＨアリール、ＮＨアシルであり、そしてｋは０、１であり、
（ｅ）
【化５】
であり、
−Ｙは、
（ａ）
【化６】
であって、ｓは、０又は１であり、
Ｒ2は、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2アルキル、ＣＯ2アリール、ＣＯ2ＮＨ2、ＣＯ2アラルキル、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2ＮＨ2、ＰＯ（ＯＨ）2、１−Ｈ−テトラゾリル−、ＣＨＯ、ＣＯＣＨ3、ＣＨ2ＯＨ、ＮＨ2、ＮＨアルキル、Ｎ（アルキル）アルキル’、ＯＣＨ3、ＣＨ2ＯＣＨ3、ＳＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＮ、ＣＦ3であり、
Ｒ3は、Ｒ2から独立してＨ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2であり、そしてＲ4は、Ｒ2及びＲ3から独立してＨ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、Ｒ2であり、
Ｒ5は、Ｈ、ＮＯ2、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＳＨ、ＮＨ2であり、
そして−Ｗ−は、−（ＣＨ2−）v、シス−ＣＨ＝ＣＨ−又はトランス−ＣＨ＝ＣＨ−であり、そしてｖは、０、１、２であり；
−Ｗ−が、シス−ＣＨ＝ＣＨ−又はトランス−ＣＨ＝ＣＨ−である場合には、Ｒ2は、ＮＨ2又はＳＨであってはならず；
（ｅ）
【化７】
であって、ここでｔは、０、１、２であり、
（ｆ）
【化８】
であり、
（ｇ）
【化９】
であり、
−Ｚは、
（ｉ）
【化１０】
であって、Ｒ7は、Ｒ2から独立してＨ、ＮＯ2、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＳＨ、ＮＨ2であり、
（ｉｖ）
【化１１】
であって、ここでＫは、ＮＨ、ＮＭｅ、Ｏ、Ｓであり、
（ｖ）
【化１２】
であるものとする。
【請求項２】
化合物が、式（ＩＩｂ）又は式（ＩＩｃ）又は式（ＩＩｅ）又は式（ＩＩｆ）：
【化１３】
（式中、−Ｙ並びにＸ（ａ）及びＸ（ｂ）としての−Ｘ’−は、請求項１で定義される通りである）
によって定義される、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項３】
化合物が、式（Ａ２）又は式（Ａ３）又は式（Ａ５）又は式（Ａ６）又は式（Ｂ２）又は式（Ｂ３）又は式（Ｂ５）又は式（Ｂ６）：
【化１４】
（式中、−Ｘ’−及び−Ｙは、請求項２で定義される通りであり、そして−Ｘ’’−は、
【化１５】
であり、そして−Ｙ’は、
【化１６】
であり、ここですべての指標、記号及び置換基は、請求項１で定義される通りである）
によって定義される、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
化合物が、式（Ｃ２）又は式（Ｃ３）又は式（Ｃ５）又は式（Ｃ６）：
【化１７】
（式中、−Ｘ’’−及び−Ｙ’は、請求項３で定義される通りである）
で定義される、請求項３に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
化合物が、式（Ｄ２）又は式（Ｄ３）又は式（Ｄ５）又は式（Ｄ６）：
【化１８】
で定義される、請求項４に記載の薬学的組成物。
上記式中、−Ｘ’’−は、請求項３で定義される通りであり、そして−Ｙ’’は、
【化１９】
であって、ここでＲ9は、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2アルキル、ＣＯ2アリール、ＣＯ2ＮＨ2、ＣＯ2アラルキル、ＣＨ2ＳＯ3Ｈ、ＣＨ2ＳＯ2ＮＨ2、ＣＨ2ＰＯ（ＯＨ）2、１−Ｈ−テトラゾ
リル、ＣＨＯ、ＣＯＣＨ3、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＮＨ2、ＣＨ2ＮＨアルキル、ＣＨ2Ｎ（アルキル）アルキル’、ＣＨ2ＯＣＨ3、ＣＨ2ＳＨであり、
ここですべての指標、記号及び置換基は、請求項１で定義される通りである。
【請求項６】
請求項４又は５に記載の式（Ｃ２）又は式（Ｃ３）又は式（Ｃ５）又は式（Ｃ６）又は式（Ｄ２）又は式（Ｄ３）又は式（Ｄ５）又は式（Ｄ６）の一般構造を有する化学物質。
【請求項７】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性肺障害（ＡＬＩ）、心肺バイパス、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、クローン病、敗血症性ショック、敗血症、慢性炎症性疾患（例えば乾癬、アトピー性皮膚炎及び慢性関節リウマチ）、並びに心臓発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症及び器官移植後に生じる再灌流障害、外傷性ショック、多臓器不全、多発性硬化症のような自己免疫疾患、経皮経管的血管形成術、喘息並びに炎症性腸疾患を処置するための医薬の製造のための、請求項１で定義される式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｅ）又は式（Ｉｆ）の構造を有する化合物の使用。
【請求項８】
炎症性疾患を処置、診断又は予防するための医薬の製造のための、請求項１で定義される式（Ｉｂ）又は式（Ｉｃ）又は式（Ｉｅ）又は式（Ｉｆ）の構造を有する化合物の使用。
【請求項９】
診断又は治療の薬剤標的のためのビヒクルの製造のための、請求項１で定義される式（Ｉｂ）又は式（Ｉｃ）又は式（Ｉｅ）又は式（Ｉｆ）の構造を有する化合物の使用。
【請求項１０】
化粧用組成物又は皮膚科学的組成物の製造のための、請求項１で定義される式（Ｉｂ）又は式（Ｉｃ）又は式（Ｉｅ）又は式（Ｉｆ）の構造を有する化合物の使用。
【請求項１１】
請求項１に記載の式（Ｉｂ）又は式（Ｉｃ）又は式（Ｉｅ）又は式（Ｉｆ）の少なくとも１つの化合物及び少なくとも１つの化粧用に許容される成分を含む化粧用組成物。
【請求項１２】
請求項１に記載の式（Ｉｂ）又は式（Ｉｃ）又は式（Ｉｅ）又は式（Ｉｆ）の少なくとも１つの化合物及び少なくとも１つの皮膚科学的に許容される成分を含む皮膚科学的組成物。
【公表番号】特表２００９−５０８９０２（Ｐ２００９−５０８９０２Ａ）
【公表日】平成２１年３月５日（２００９．３．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５３１６０９（Ｐ２００８−５３１６０９）
【出願日】平成１８年９月２０日（２００６．９．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／００９１５５
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０３９１１４
【国際公開日】平成１９年４月１２日（２００７．４．１２）
【出願人】（５０８０８４９１７）レボタール・バイオファーマシューティカルズ・アーゲー (5)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年３月５日（２００９．３．５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年９月２０日（２００６．９．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／００９１５５
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０３９１１４
【国際公開日】平成１９年４月１２日（２００７．４．１２）
【出願人】（５０８０８４９１７）レボタール・バイオファーマシューティカルズ・アーゲー (5)
【Ｆターム（参考）】
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