本発明は、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ^a、Ｒ^b、Ｘが請求項１に記載の意味を有する構造式（Ｉ）の化合物に関する。この化合物は、例えば多発性硬化症などの自己免疫疾患の治療において有用である。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】

という構造式Ｉの化合物において、
− ＸがＯまたはＳであり；
− Ｒ¹がＨ、Ｈａｌ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＣＮ、またはＮＯ₂を表わし；
− Ｒ²がＨ、ＡまたはＨａｌであり；
− Ｒ^aは、Ｒ^bがメチル基である場合にＲ^aが少なくとも１つのメチル、Ｆ、Ｃｌ、ＯＭｅおよび／またはＯＥｔにより置換されているかまたは未置換であるフェニル基またはベンゾ［１．３］ジオキソリル基でないことを条件として、Ｈ、Ａ、ＡｒまたはＨｅｔであり；
− Ｒ^bはＡ、Ａｒ、Ｈｅｔ、ＯＡ、ＮＨＡまたはＮＡ₂、Ａｒ−アルキルまたはＨｅｔ−アルキルであり；
− ＨａｌはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり；
− Ａは、１個以上、好ましくは１〜７個のＨ原子が、Ｈａｌ、ＯＲ³、ＣＮ、ＣＯ₂Ｒ³、３〜７個の環状炭素原子をもつシクロアルキルまたはＮ（Ｒ³）₂により置き換えられてよく、かつ１個以上好ましくは１〜７個の非置換ＣＨ₂−基がＯ、ＮＲ³またはＳによっておよび／または−ＣＯ−、ＮＲ³ＣＯ−、−ＣＯＮＲ³−、ＮＲ³ＣＯ₂−、−ＮＲ³ＣＯＮＲ³−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、基または
【化２】

により置き換えられてよい、１〜１２個のＣ原子を有する分岐または直鎖アルキルであるか、あるいは３〜７個の環状Ｃ原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキレンを表わし；
− ｑは１、２、３または４であり；
− Ａｒは、未置換であるかまたはＲ⁴および／またはＲ⁵から選択された置換基により一置換、二置換または三置換されてよい６〜１４個の炭素原子を有する単環式または二環式、不飽和または芳香族炭素環式の環を表わし；
− Ａｒ−アルキルは、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキレン鎖、好ましくはＣ₁−Ｃ₆アルキレン鎖を通して分子の残りの部分に連結されたアリール基を表わし、好ましいＡｒ−アルキルはメチレンまたはエチレン基を通して分子の残りの部分に連結されており；
− Ｈｅｔは、未置換であるかまたはＲ⁴および／またはＲ⁵から選択された置換基により一置換、二置換または三置換されてよい１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式、飽和、不飽和または芳香族複素環式の環を表わし、ここで１つ以上のＣＨ₂基は−ＣＯ−により置き換えられてよく；
− Ｈｅｔ−アルキルは、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキレン鎖好ましくはＣ₁−Ｃ₆アルキレン鎖を通して分子の残りの部分に連結されたＨｅｔ基を表わし、好ましいＨｅｔ−アルキルはメチレンまたはエチレン基を通して分子の残りの部分に連結されており；
− Ｒ⁴およびＲ⁵は各々独立して、Ａ、Ｈａｌ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ−アルキル、ペルフルオロ−アルキル、ペルフルオロ−アルコキシ、アシル、アルキルスルホニル、スルホニル、−ＳＯ₂（Ｒ³）₂、シアノ、ニトロ、アミノ、アミド、任意にはカルボキシ、−Ｎ（Ｒ³）₂、−ＣＯ（ＮＲ³）₂、−ＯＲ³、（ＮＲ³）ＣＯＲ³、−ＣＯ₂Ｒ³、−ＣＯＲ³により置換されたアルキル、あるいは任意にはＡ、Ｈａｌ、アシル、アルキルスルホニル、カルボキシ、−Ｎ（Ｒ³）₂、−ＣＯＮ（Ｒ³）₂、−ＯＲ³、（ＮＲ³）ＣＯＲ³、−ＣＯ₂Ｒ³、−ＣＯＲ³、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ³）₂、−ＳＯ₂アルキル、ＮＲ³ＳＯ₂アルキル、ＮＲ³ＳＯ₂アルキル、ＮＲ³ＳＯ₂アルキル、
【化３】

またはＣ₁−Ｃ₆アルキルによって両方とも置換されたＡｒ−アルキルまたはＨｅｔ−アルキルから選択され；
− Ｒ³はＨまたはＡである；
化合物、およびあらゆる比率での混合物を含めた、その薬学的に許容できる誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩、および立体異性体。
【請求項２】
【化４】

という構造式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦおよびＩＧの化合物において、ＴがＨｅｔ−アルキル、Ａ、ＳＯ₂Ｍｅ、Ｒ⁴またはＲ⁵であり、Ｘ、Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁵が請求項１に記載の通りである化合物、およびあらゆる比率での混合物を含めた、その薬学的に許容できる誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩および立体異性体。
【請求項３】
Ｈｅｔが、
【化５】

【化６】

【化７】

という基の中から選択され、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵が以上で定義された通りである、請求項１または２に記載の構造式Ｉの化合物。
【請求項４】
Ｒ⁴およびＲ⁵が、Ｈａｌ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、−ＣＦ₃、−（ＣＨ₂）_nＯＲ³、−（ＣＨ₂）_nＣＯＯＲ³、−ＳＯ₂Ｍｅ、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ³）₂、−ＣＯＲ³、−ＣＯ（ＮＲ³）₂、−（ＣＨ₂）_nＣＯＯｔＢｕ、−（ＣＨ₂）_nＮ（Ｒ³）₂、−（ＣＨ₂）_nＯＨ、−（ＣＨ₂）_nＮ（Ｒ³）（ＣＨ₂）_pＯＲ³、−（ＣＨ₂）_nＮ（Ｒ³）（ＣＨ₂）_pＣＯＯＲ³、−ＮＨＣＯＲ³、ＮＨＳＯ₂Ｒ³、
【化８】

という基の中から選択され、ｎおよびｐが互いに独立して０、１、２、３、または４であり、Ｒ³が請求項１に記載の通りである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
【化９】

【化１０】

【化１１】

【化１２】

【化１３】

【化１４】

【化１５】

【化１６】

【化１７】

【化１８】

【化１９】

【化２０】

【化２１】

【化２２】

【化２３】

【化２４】

【化２５】

【化２６】

【化２７】

【化２８】

【化２９】

【化３０】

【化３１】

【化３２】

【化３３】

【化３４】

【化３５】

【化３６】

【化３７】

【化３８】

【化３９】

【化４０】

【化４１】

の群から選択された請求項１または２のいずれか一項に記載の化合物および、あらゆる比率での混合物を含めたその薬学的に許容できる誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩および立体異性体。
【請求項６】
請求項１〜５に記載の少なくとも１つの化合物および／またはあらゆる比率での混合物を含めた薬学的に使用可能なその誘導体、互変異性体、塩、溶媒和物および立体異性体、ならびに任意には賦形剤および／またはアジュバントを含む医薬組成物。
【請求項７】
請求項１〜５に記載の少なくとも１つの化合物および／またはあらゆる比率での混合物を含めた薬学的に使用可能なその誘導体、互変異性体、塩、溶媒和物および立体異性体、ならびに少なくとも１つのさらなる活性成分を含む医薬組成物。
【請求項８】
請求項１〜５に記載の少なくとも１つの化合物および／またはあらゆる比率での混合物を含めた薬学的に使用可能なその誘導体、互変異性体、塩、溶媒和物および立体異性体、ならびに少なくとも１つのさらなる活性成分を含むキット。
【請求項９】
請求項１に記載の構造式Ｉの化合物およびあらゆる比率での混合物を含めた薬学的に許容できるその誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩および立体異性体の、医薬品としての使用。
【請求項１０】
スフィンゴシン１−リン酸関連疾患の治療および／または予防のための医薬品の調製を目的とした、請求項９に記載の化合物、およびあらゆる比率での混合物を含めた薬学的に使用可能なその誘導体、塩、互変異性体、溶媒和物および立体異性体の使用。
【請求項１１】
免疫調節異常の治療および／または予防のための医薬品の調製を目的とした、請求項９または１０の１つ以上に記載の化合物、およびあらゆる比率での混合物を含めた薬学的に使用可能なその誘導体、塩、互変異性体、溶媒和物および立体異性体の使用。
【請求項１２】
免疫調節異常が、全身性エリトマトーデス、慢性関節リウマチ、Ｉ型真性糖尿病、炎症性腸疾患、胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎、多発性硬化症、筋委縮側索硬化症（ＡＬＳ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、乾癬、自己免疫性筋炎、ヴェグナー肉芽腫症、魚鱗癬、グレーブス眼病、喘息、骨髄または臓器移植片拒絶反応または移植片対宿主疾患からなる群から選択された自己免疫性または慢性炎症性疾患である、請求項９に記載の使用。
【請求項１３】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の構造式Ｉの化合物の調製方法において、適切な溶媒中で、塩基およびカップリング剤の存在下または不在下で、
【化４２】

という構造式ＩＩの化合物を、
【化４３】

という構造式ＩＩＩまたは構造式Ｖの化合物と反応させるステップ、場合によってはマイクロ波放射を用いて、高温で加熱して、
【化４４】

という構造式Ｉの化合物を得るステップを含む方法。
【請求項１４】
溶媒が、ＭｅＣＮ、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＣＭ、トルエンまたはそれらの混合物から選択された極性または非極性溶媒の中から選ばれる、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
Ｓ１Ｐ１受容体に対する結合のためのＧＴＰＳにおける約５μＭ未満のＥＣ５０を有する請求項１〜５に記載の構造式Ｉの化合物。

【公表番号】特表２０１１−５０６５５９（Ｐ２０１１−５０６５５９Ａ）
【公表日】平成２３年３月３日（２０１１．３．３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５３８７１４（Ｐ２０１０−５３８７１４）
【出願日】平成２０年１２月１７日（２００８．１２．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０６７７７６
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０８０６６３
【国際公開日】平成２１年７月２日（２００９．７．２）
【出願人】（３０９０２５５２４）メルク　セローノ　ソシエテ　アノニム (49)
【Ｆターム（参考）】