ヒスタミンＨ３アゴニスト活性を有する一般式（Ｉ）のピペラジン環の３および／または４位置で任意に置換されるある種の新規のベンゾチアゾールおよびベンズオキサゾール、例えば２-（ピペラジン-１-イル）ベンゾチアゾールおよび２-（ピペラジン-１-イル）ベンズオキサゾールは、製剤組成物中に用いられ得る。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の分野
本発明は、ヒスタミンＨ３アンタゴニスト活性を有する新規のベンズチアゾールおよびベンズオキサゾールに、製剤組成物中のこれらの化合物の使用に、化合物を含む製剤組成物に、そしてこれらの化合物または組成物を用いる治療方法に関する。本発明の化合物はヒスタミンＨ３受容体に対する高い且つ選択的な結合親和性を示すが、これは、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト、逆アゴニストまたはアゴニスト活性を示している。その結果、化合物は、ヒスタミンＨ３受容体に関連した疾患または障害の治療のために有用である。
【背景技術】
【０００２】
本発明の背景
ヒスタミンＨ３受容体の存在は数年の間に知られるようになり、そして該受容体は新薬の開発のために目下注目されている（例えばDrugs Fut. 1996; 21: 507-20；Progress in Drug Research 1995; 45: 107-65参照）。近年、ヒトヒスタミンＨ３受容体がクローン化されている（Molecular Pharmacology, 1999; 55: 1101-7を比較）。ヒスタミンＨ３受容体は、中枢および末梢神経系の両方に、皮膚、ならびに器官、例えば肺、腸、おそらくは脾臓および消化管に位置するシナプス前自己受容体である。近年の証拠は、Ｈ３受容体が、in vitroならびにin vivoで固有の構成的活性を示す、ということを示唆する（即ち、それはアゴニストの非存在下で活性である；例えばNature 2000; 408: 860-4参照）。逆アゴニストとして作用する化合物は、この活性を阻害し得る。ヒスタミンＨ３受容体は、ヒスタミンの放出を、そして他の神経伝達物質、例えばセロトニンおよびアセチルコリンの放出も調節することが実証されている。したがってヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストまたは逆アゴニストは、脳におけるこれらの神経伝達物質の放出を増大すると予測される。これに反して、ヒスタミンＨ３受容体アゴニストは、ヒスタミンの生合成の阻害、ならびにヒスタミンの放出の、さらにまた他の神経伝達物質、例えばセロトニンおよびアセチルコリンの放出の阻害をもたらす。これらの知見は、ヒスタミンＨ３受容体アゴニスト、逆アゴニストおよびアンタゴニストがニューロン活性の重要な媒介物質であり得る、ということを示唆する。したがってヒスタミンＨ３受容体は、新しい治療薬に関する重要な標的である。
【０００３】
いくつかの出版物は、ヒスタミンＨ３アゴニストおよびアンタゴニストの調製および使用を開示する。これらのいくつかは、イミダゾール誘導体である（例えばDrugs Fut 1996; 21: 507-20；Expert Opinion on Therapeutic Patents 2000; 10: 1045-55参照）。しかしながら種々のヒスタミンＨ３受容体のイミダゾール無含有リガンドも記載されている（例えばArch Pharm Pharm Med Chem 1999; 332: 389-98；J Med Chem 2000; 43: 2362-70；Arch Pharm Pharm Med Chem 1998; 331: 395-404；Il Farmaco 1999; 54: 684-94；WO 99/42458、EP 0 978 512、WO97/17345、US 6,316,475、WO 01/66534、WO 01/74810、WO 01/44191、WO 01/74815、WO 01/74773、WO 01/74813、WO 01/74814およびWO 02/12190参照）。当該技術分野の状態は、Drug Discovery Today, 2005; 10: 1613-17およびNat Rev Drug Discov 2005; 4: 107でも再検討されている。ヒスタミンＨ３受容体アゴニスト、逆アゴニストおよびアンタゴニストにおける当該技術分野の関心にかんがみて、ヒスタミンＨ３受容体と相互作用する新規の化合物は、当該技術分野に非常に望ましい貢献を有する。本発明は、新規のクラスの置換ベンゾチアゾールおよびベンズオキサゾールがヒスタミンＨ３受容体に対する高度の且つ特異的な親和性を有し、そしてヒスタミンＨ３受容体での効能を有する、という知見に基づいている当該技術分野への貢献を提供する。
【０００４】
ヒスタミンＨ３受容体とのそれらの相互作用のため、本発明の化合物は、ヒスタミンＨ３受容体との相互作用が有益である広範囲の症状および障害の治療に有用である。したがって化合物は、例えば中枢神経系、末梢神経系、心臓血管系、呼吸器系、消化管系および内分泌系の疾患の治療に、用途を見出し得る。
【０００５】
米国特許第6,130,217号、カラム120、実施例８５では、中間体２-（４-メチルピペラジン-１-イル）ベンゾチアゾール-７-オールが言及されている。
【０００６】
日本国特許第11199573号では、以下の化合物が言及されている：２-（ピペラジン-１-イル）-６-クロロベンゾチアゾールフマレート；２-（ピペラジン-１-イル）-５-クロロベンゾチアゾールフマレート；２-（４-メチルピペラジン-１-イル）-５-メチルベンゾチアゾールフマレート；２-（ピペラジン-１-イル）-５-メチルベンゾチアゾールフマレート；２-（４-メチルピペラジン-１-イル）-６-クロロベンゾチアゾールフマレートおよび２-（４-メチルピペラジン-１-イル）-５-クロロベンゾチアゾール二塩酸塩。
【０００７】
日本国特許第2869561号には、以下の化合物が言及されている：２-（ピペラジン-１-イル）-６-クロロベンゾチアゾールおよび２-（ピペラジン-１-イル）-６-（ｏ-クロロベンジル-アミノ）ベンゾチアゾール塩酸塩。化合物が血小板粘着阻害剤である、ということも記述されている。
【０００８】
日本国特許第4316565号には、以下の中間体が言及されている：２-（４-メチルピペラジン-１-イル）-６-メトキシベンゾチアゾールおよび２-（４-メチルピペラジン-１-イル）-６-ヒドロキシベンゾチアゾール。薬理学的特性は、これらの化合物に関しては言及されていない。
【発明の開示】
【０００９】
本発明の目的は、従来技術の少なくとも1つの欠点を克服または改善すること、あるいは有用な代替物を提供することである。
定義
本明細書中で示される構造式において、そして本発明の明細書全体を通して、以下の用語は指示された意味を有する：
「ヒドロキシ」という用語はラジカル-ＯＨを意味し、「オキシ」という用語はラジカル-Ｏ-を意味し、「オキソ」という用語はラジカル＝Ｏを意味し、「カルボニル」という用語はラジカル-Ｃ（＝Ｏ）-を意味し、「スルフィニル」という用語はラジカル-（Ｓ＝Ｏ）-を意味し、「スルホニル」という用語はラジカル-Ｓ（＝Ｏ）₂-を意味し、「カルボキシ」という用語はラジカル-（Ｃ＝Ｏ）Ｏ-および-Ｃ（＝Ｏ）ＯＨを意味し、「アミノ」という用語はラジカル-ＮＨ₂を意味し、「ニトロ」という用語はラジカル-ＮＯ₂を意味し、そして「シアノ」という用語はラジカル-ＣＮを意味する。
【００１０】
「Ｃ_2-6-アルケニル」という用語は、本明細書中で用いる場合、2〜6個の炭素原子および少なくとも1つの二重結合を有する分枝鎖または直鎖炭化水素基、例えばＣ_2-6-アルケニル、Ｃ_3-6-アルケニル等を表わす。代表例としては、エテニル（またはビニル）、プロペニル（例えばプロプ-１-エニルおよびプロプ-２-エニル）、ブタジエニル（例えばブタ-１，３-ジエニル）、ブテニル（例えばブト-１-エン-１-イルおよびブト-２-エン-１-イル）、ペンテニル（例えばペント-１-エン-１-イルおよびペント-２-エン-２-イル）、ヘキセニル（例えばヘクス-１-エン-２-イルおよびへクス-２-エン-１-イル）、１-エチルプロプ-２-エニル、１，１-（ジメチル）プロプ-２-エニル、１-エチルブト-３-エニル、１，１-（ジメチル）ブト-２-エニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１１】
「Ｃ_1-6-アルコキシ」という用語は、本明細書中で用いる場合、ラジカルＣ_1-6-アルキル-Ｏ-を指す。代表例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば１-プロポキシおよび２-プロポキシ）、ブトキシ（例えば１-ブトキシ、２-ブトキシおよび２-メチル-２-プロポキシ）、ペントキシ（１-ペントキシおよび２-ペントキシ）、ヘキソキシ（１-ヘキソキシおよび３-ヘキソキシ）等である。
【００１２】
「Ｃ_1-6-アルコキシ-Ｃ_1-6-アルキル」という用語は、本明細書中で用いる場合、任意の炭素原子でＣ_1-6-アルコキシで置換されるＣ_1-6-アルキルを指す。代表例は、メトキシメチル、エトキシメチル、２-メトキシエチル、２-エトキシエチル、３-メトキシプロプ-１-イル等である。
【００１３】
「Ｃ_1-6-アルコキシカルボニル」という用語は、本明細書中で用いる場合、ラジカルＣ_1-6-アルコキシ-Ｃ（＝Ｏ）-を指す。代表例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、１-プロポキシカルボニル、２-プロポキシカルボニル、１-ブトキシカルボニル、２-ブトキシカルボニル、２-メチル-２-プロポキシカルボニル、３-メチルブトキシカルボニル、１-ヘキソキシカルボニル等である。
【００１４】
「Ｃ_1-6-アルキル」という用語は、本明細書中で用いる場合、1〜6個の炭素原子を有する飽和、分枝鎖または直鎖炭化水素基、例えばＣ_1-3-アルキル、Ｃ_1-4-アルキル、Ｃ_2-6-アルキル、Ｃ_3-6-アルキル等を表わす。代表例は、メチル、エチル、プロピル（例えばプロプ-１-イルおよびプロプ-２-イル（またはイソプロピル））、ブチル（例えば２-メチルプロプ-２-イル（またはｔｅｒｔ‐ブチル）、ブト-１-イルおよびブト-２-イル）、ペンチル（例えばペント-１-イル、ペント-２-イルおよびペント-３-イル）、２-メチルブト-１-イル、３-メチルブト-１-イル、ヘキシル（例えばへキス-１-イル）、ヘプチル（例えばヘプト-１-イル）等である。
【００１５】
同様に、「Ｃ_1-3-アルキル」という用語は、本明細書中で用いる場合、1〜3個の炭素原子を有する飽和、分枝鎖または直鎖炭化水素基を表わす。代表例は、メチル、エチル、プロピル（例えばプロプ-１-イルおよびプロプ-２-イル（またはイソプロピル））等である。
【００１６】
「Ｃ_1-6-アルキルカルボニル」という用語は、本明細書中で用いる場合、ラジカルＣ_1-6-アルキル-Ｃ（＝Ｏ）-を指す。代表例は、アセチル（例えばメチルカルボニル）、プロピニル（例えばエチルカルボニル）、ブタノイル（例えばプロプ-１-イルカルボニルおよびプロプ-２-イルカルボニル）等である。
【００１７】
「Ｃ_1-6-アルキルカルボニルアミノ」という用語は、本明細書中で用いる場合、ラジカルＣ_1-6-アルキル-Ｃ（＝Ｏ）-ＮＨ-を指す。代表例は、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ピバロイルアミノ、バレロイルアミノ等である。
【００１８】
「Ｃ_1-6-アルキルカルボニルアミノ-Ｃ_1-6-アルキル」という用語は、本明細書中で用いる場合、任意の炭素原子でＣ_1-6-アルキルカルボニルアミノにより置換されるＣ_1-6-アルキルを指す。代表例は、アセチルアミノメチル、１-（アセチルアミノ）エチル、プロピオニルアミノメチル等である。
【００１９】
「Ｃ_1-6-アルキルカルボキシ」という用語は、本明細書中で用いる場合、ラジカルＣ_1-6-アルキル-Ｃ（＝Ｏ）Ｏ-を指す。代表例は、メチルカルボキシ、エチルカルボキシ、プロピルカルボキシ（例えばプロプ-１-イルカルボキシ、プロプ-２-イルカルボキシ）等である。
【００２０】
「Ｃ_1-6-アルキレン」という用語は、本明細書中で用いる場合、1〜6個の炭素原子および2つの自由結合を有する分枝鎖または直鎖炭化水素基を指す。代表例は、メチレン、エチレン、プロピレン、例えば１，３-プロピレン、およびブチレン、例えば１，４-ブチレン（１，４−ブタンジイル）等である。
【００２１】
同様に、「Ｃ_1-4-アルキレン」という用語は、1〜4個の炭素原子および2つの自由結合を有する分枝鎖または直鎖炭化水素基を指す。
【００２２】
「Ｃ_1-6-アルキルスルファニル」という用語は、本明細書中で用いる場合、ラジカルＣ_1-6-アルキル-Ｓ-を指す。代表例は、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ（例えば１-プロピルチオ、２-プロピルチオおよび３-プロピルチオ）、ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等である。
【００２３】
「Ｃ_1-6-アルキルスルフィニル」という用語は、本明細書中で用いる場合、ラジカルＣ_1-6-アルキル-Ｓ（＝Ｏ）-を指す。代表例は、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニル、ヘキシルスルフィニル等である。
【００２４】
「Ｃ_1-6-アルキルスルホニル」という用語は、本明細書中で用いる場合、ラジカルＣ_1-6-アルキル-Ｓ（＝Ｏ）₂-を指す。代表例は、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル等である。
【００２５】
「Ｃ_2-8-アルキニル」という用語は、本明細書中で用いる場合、2〜8個の炭素原子および少なくとも1つの三重結合を有する分枝鎖または直鎖炭化水素基を表わす。代表例は、エチニル、プロピニル（例えばプロプ-１-イニルおよびプロプ-２-イニル）、ブチニル（例えばブト-１-イニルおよびブト-２-イニル）、ペンチニル（例えばペント-１-イニルおよびペント-２-イニル）、ヘキシニル（例えばへキス-１-イニルおよびへキス-２-イニル）、１-エチルプロプ-２-イニル、１，１-（ジメチル）プロプ-２-イニル、１-エチルブト-３-イニル、１，１-（ジメチル）ブト-２-イニル等が挙げられる。
【００２６】
「アリール」という用語は、本明細書中で用いる場合、単環式、二環式または多環式炭素環式芳香族環を包含するよう意図される。代表例は、フェニル、ナフチル（例えばナフチ-１-イル、ナフチ-２-イル）、アントリル（例えばアントル-１-イル、アントル-９-イル）、フェナントリル（例えばフェナントル-１-イル、フェナントル-９-イル）等である。アリールはさらにまた、炭素環式芳香族環で置換される単環式、二環式または多環式炭素環式芳香族環を包含するよう意図される。代表例は、ビフェニル（例えばビフェニル-２-イル、ビフェニル-３-イル、ビフェニル-４-イル）、フェニルナフチル（例えば１-フェニルナフト-２-イルおよび２-フェニルナフト-１-イル）等である。アリールはさらにまた、少なくとも1つの不飽和部分（例えばベンゾ部分）を有する部分飽和二環式または多環式炭素環式環を包含する。代表例は、インダニル（例えばインダン-１-イル、インダン-５-イル）、インデニル（例えばインデン-１-イル、インデン-５-イル）、１，２，３，４-テトラヒドロナフチル（例えば１，２，３，４-テトラヒドロナフト-１-イル、１，２，３，４-テトラヒドロナフト-２-イルおよび１，２，３，４-テトラヒドロナフト-６-イル）、１，２-ジヒドロナフチル（例えば１，２-ジヒドロナフト-１-イル、１，２-ジヒドロナフト-４-イルおよび１，２-ジヒドロナフト-６-イル）、フルオレニル（例えばフルオレン-１-イル、フルオレン-４-イルおよびフルオレン-９-イル）等である。アリールはさらにまた、1または2つの架橋を含有する部分飽和二環式または多環式炭素環式芳香族環を包含するよう意図される。代表例は、ベンゾノルボルニル（例えばベンゾノルボルン-３-イルおよびベンゾノルボルン-６-イル）、１，４-エタノ-１，２，３，４-テトラヒドロナプチル（例えば１，４-エタノ-１，２，３，４-テトラヒドロナプト-２-イルおよび１，４-エタノ-１，２，３，４-テトラヒドロナプト-１０-イル）等である。アリールはさらにまた、１つまたは複数のスピロ原子を含有する部分飽和二環式または多環式炭素環式芳香族環を包含するよう意図される。代表例は、スピロ［シクロペンタン-１，１’-インダン］-４-イル、スピロ［シクロペンタン-１，１’-インデン］-４-イル、スピロ［ピペリジン-４，１’-インダン］-１-イル、スピロ［ピペリジン-３，２’-インダン］-１-イル、スピロ［ピペリジン-４，２’-インダン］-１-イル、スピロ［ピペリジン-４，１’-インダン］-３’-イル、スピロ［ピロリジン-３，２’-インダン］-１-イル、スピロ［ピロリジン-３，１’-（３’，４’-ジヒドロナフタレン）］-１-イル、スピロ［ピペリジン-３，１’-（３’，４’-ジヒドロナフタレン）］-１-イル、スピロ［ピペリジン-４，１’-（３’，４’-ジヒドロナフタレン）］-１-イル、スピロ［イミダゾリジン-４，２’-インダン］-１-イル、スピロ［ピペリジン-４，１’-インデン］-１-イル等である。
【００２７】
「アリールカルボニル」という用語は、本明細書中で用いる場合、ラジカル・アリール-Ｃ（＝Ｏ）-を指す。代表例は、ベンゾイル、ナフチルカルボニル、４-フェニルベンゾイル、アントリルカルボニル、フェナントリルカルボニル等である。
【００２８】
「アリールカルボニルアミノ」という用語は、本明細書中で用いる場合、ラジカル・アリール-Ｃ（＝Ｏ）-ＮＨ-を指す。代表例は、ベンゾイルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ、４-フェニルベンゾイルアミノ等である。
【００２９】
「アリールカルボニルアミノ-Ｃ_1-6-アルキル」という用語は、本明細書中で用いる場合、任意の炭素原子でアリールカルボニルアミノにより置換されるＣ_1-6-アルキルを指す。代表例は、ベンゾイルアミノメチル、ナフチルカルボニルアミノメチル、２-（４-フェニルベンゾイルアミノ）エチル等である。
【００３０】
「シアノ-Ｃ_1-6-アルキル」という用語は、任意の炭素原子（単数または複数）でシアノにより置換されるＣ_1-6-アルキルを指す。代表例は、シアノメチル、２-シアノエチル等である。
【００３１】
「Ｃ_5-8-シクロアルケニル」という用語は、本明細書中で用いる場合、5〜8個の炭素原子および少なくとも1つの二重結合を有する部分飽和単環式炭素環式環を表わす。代表例は、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロヘキス-１，３-ジエニル等である。
【００３２】
明らかに、「Ｃ_5-8-シクロアルケニル-Ｃ_2-6-アルケニル」という用語は、本明細書中で定義されるようなＣ_5-8-シクロアルケニルとＣ_2-6-アルケニルの組合せである。
【００３３】
明らかに、「Ｃ_5-8-シクロアルケニル-Ｃ_1-6-アルキル」という用語は、本明細書中で定義されるようなＣ_5-8-シクロアルケニルとＣ_1-6-アルキルの組合せである。
【００３４】
明らかに、「Ｃ_5-8-シクロアルケニル-Ｃ_2-6-アルキニル」という用語は、本明細書中で定義されるようなＣ_5-8-シクロアルケニルとＣ_2-6-アルキニルの組合せである。
【００３５】
「Ｃ_3-8-シクロアルキル」という用語は、本明細書中で用いる場合、3〜8個の炭素原子を有する飽和単環式炭素環式環、例えばＣ_3-6-アルキル等を表わす。代表例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等である。Ｃ_3-8-シクロアルキルはさらにまた、4〜8個の炭素原子を有する飽和二環式炭素環式環を表わすよう意図される。代表例は、デカヒドロナフタレニル、ビシクロ［３．３．０］オクタニル等である。Ｃ_3-8-シクロアルキルはさらにまた、3〜8個の炭素原子を有し、そして1または2つの炭素架橋を含有する飽和炭素環式環を表わすよう意図される。代表例は、アダマンチル、ノルボルナニル、ノルトリシクリル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、トリシクロ［５．２．１．０／２，６］デカニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル等である。Ｃ_3-8-シクロアルキルはさらにまた、3〜8個の炭素原子を有し、そして1つまたは複数のスピロ原子を含有する飽和炭素環式環を表わすよう意図される。代表例は、スピロ［２，５］オクタニル、スピロ［４，５］デカニル等である。
【００３６】
明らかに、「Ｃ_3-8-シクロアルキル-Ｃ_2-6-アルケニル」という用語は、本明細書中で定義されるようなＣ_3-8-シクロアルキルとＣ_2-6-アルケニルの組合せである。
【００３７】
明らかに、「Ｃ_3-8-シクロアルキル-Ｃ_1-6-アルキル」という用語は、Ｃ_3-8-シクロアルキルとＣ_1-6-アルキルの組合せである。代表例は、シクロプロピルメチル、２-シクロヘキシルエチル、３-シクロペンチル-プロプ-１-イル、１-シクロヘキシルエチル、アダマンチルメチル等である。この置換基において、非環式アルキル基は好ましくは3個以下の炭素原子を有する。
【００３８】
明らかに、「Ｃ_3-8-シクロアルキル-Ｃ_2-6-アルキニル」という用語は、本明細書中で定義されるようなＣ_3-8-シクロアルキルとＣ_2-6-アルキニルの組合せである。
【００３９】
明らかに、「ジ（Ｃ_3-8-シクロアルキル）-Ｃ_1-6-アルキル」という用語は、本明細書中で定義されるような2つのＣ_3-8-シクロアルキル基と1つのＣ_1-6-アルキル基の組合せである。
【００４０】
「ハロ-Ｃ_1-6-アルキル」という用語は、本明細書中で用いる場合、任意の炭素原子（単数または複数）で任意のハロゲンにより1または複数回置換されるＣ_1-6-アルキルを指す。代表例は、トリフルオロメチル、２，２，２-トリフルオロエチル等である。
【００４１】
「ハロ-Ｃ_1-6-アルコキシ」という用語は、本明細書中で用いる場合、任意の炭素原子（単数または複数）で任意のハロゲンにより1または複数回置換されるＣ_1-6-アルコキシを指す。代表例は、トリフルオロメトキシおよび２，２，２-トリフルオロエトキシ等である。
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【００４２】
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書中で用いる場合、窒素、酸素、イオウ、ＳＯおよびＳ（＝Ｏ）₂から選択される１つまたは複数の異種原子を含有する単環式複素環式芳香族環を包含するよう意図される。代表例は、ピロリル（例えばピロール-１-イル、ピロール-２-イルおよびピロール-３-イル）、フラニル（例えばフラン-２-イルおよびフラン-３-イル）、チエニル（例えばチエン-２-イルおよびチエン-３-イル）、オキサゾリル（例えばオキサゾール-２-イル、オキサゾール-４-イルおよびオキサゾール-５-イル）、チアゾリル（例えばチアゾール-２-イル、チアゾール-４-イルおよびチアゾール-５-イル）、イミダゾリル（例えばイミダゾール-２-イル、イミダゾール-４-イルおよびイミダゾール-５-イル）、ピラゾリル（例えばピラゾール-１-イル、ピラゾール-３-イルおよびピラゾール-５-イル）、イソキサゾリル（例えばイソキサゾール-３-イル、イソキサゾール-４-イルおよびイソキサゾール-５-イル）、イソチアゾリル（例えばイソチアゾール-３-イル、イソチアゾール-４-イルおよびイソチアゾール-５-イル）、１，２，３-トリアゾリル（例えば１，２，３-トリアゾール-１-イル、１，２，３-トリアゾール-４-イルおよび１，２，３-トリアゾール-５-イル）、１，２，４-トリアゾリル（例えば１，２，４-トリアゾール-１-イル、１，２，４-トリアゾール-３-イルおよび１，２，４-トリアゾール-５-イル）、１，２，３-オキサジアゾリル（例えば１，２，３-オキサゾール-４-イルおよび１，２，３-オキサゾール-５-イル）、１，２，４-オキサジアゾリル（例えば１，２，４-オキサジアゾール-３-イルおよび１，２，４-オキサジアゾール-５-イル）、１，２，５-オキサジアゾリル（例えば１，２，５-オキサジアゾール-３-イルおよび１，２，５-オキサジアゾール-４-イル）、１，３，４-オキサジアゾリル（例えば１，３，４-オキサジアゾール-２-イルおよび１，３，４-オキサジアゾール-５-イル）、１，２，３-チアジアゾリル（例えば１，２，３-チアジアゾール-４-イルおよび１，２，３-チアジアゾール-５-イル）、１，２，４-チアジアゾリル（例えば１，２，４-チアジアゾール-３-イルおよび１，２，４-チアジアゾール-５-イル）、１，２，５-チアジアゾリル（例えば１，２，５-チアジアゾール-３-イルおよび１，２，５-チアジアゾール-４-イル）、１，３，４-チアジアゾリル（例えば１，３，４-チアジアゾール-２-イルおよび１，３，４-チアジアゾール-５-イル）、テトラゾリル（例えばテトラゾール-１-イルおよびテトラゾール-５-イル）、ピラニル（例えばピラン-２-イル）、ピリジニル（例えばピリジン-２-イル、ピリジン-３-イルおよびピリジン-４-イル）、ピリダジニル（例えばピリダジン-２-イルおよびピリダジン-３-イル）、ピリミジニル（例えばピリミジン-２-イル、ピリミジン-４-イルおよびピリミジン-５-イル）、ピラジニル、１，２，３-トリアジニル、１，２，４-トリアジニル、１，３，５-トリアジニル、チアジアジニル、アゼピニル、アゼシニル等である。ヘテロアリールはさらにまた、窒素、酸素、イオウ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）₂から選択される１つまたは複数の異種原子を含有する二環式複素環式芳香族環を包含するよう意図される。代表例は、インドリル（例えばインドール-１-イル、インドール-２-イル、インドール-３-イルおよびインドール-５-イル）、イソインドリル、ベンゾフラニル（例えばベンゾ［ｂ］フラン-２-イル、ベンゾ［ｂ］フラン-３-イル、ベンゾ［ｂ］フラン-５-イル、ベンゾ［ｃ］フラン-２-イル、ベンゾ［ｃ］フラン-３-イルおよびベンゾ［ｃ］フラン-５-イル）、ベンゾチエニル（例えばベンゾ［ｂ］チエン-２-イル、ベンゾ［ｂ］チエン-３-イル、ベンゾ［ｂ］チエン-５-イル、ベンゾ［ｃ］チエン-２-イル、ベンゾ［ｃ］チエン-３-イルおよびベンゾ［ｃ］チエン-５-イル）、インダゾリル（例えばインダゾール-１-イル、インダゾール-３-イルおよびインダゾール-５-イル）、インドリジニル（例えばインドリジン-１-イルおよびインドリジン-３-イル）、ベンゾピラニル（例えばベンゾ［ｂ］ピラン-３-イル、ベンゾ［ｂ］ピラン-６-イル、ベンゾ［ｃ］ピラン-１-イルおよびベンゾ［ｃ］ピラン-７-イル）、ベンズイミダゾリル（例えばベンズイミダゾール-１-イル、ベンズイミダゾール-２-イルおよびベンズイミダゾール-５-イル）、ベンゾチアゾリル（例えばベンゾチアゾール-２-イルおよびベンゾチアゾール-５-イル）、ベンズイソチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾキサジニル、ベンゾトリアゾリル、ナフチリジニル（例えば１，８-ナフチリジン-２-イル、１，７-ナフチリジン-２-イルおよび１，６-ナフチリジン-２-イル）、フタラジニル（例えばフタラジン-１-イルおよびフタラジン-５-イル）、プテリジニル、プリニル（例えばプリン-２-イル、プリン-６-イル、プリン-７-イル、プリン-８-イルおよびプリン-９-イル）、キナゾリニル（例えばキナゾリン-２-イル、キナゾリン-４-イルおよびキナゾリン-６-イル）、シンノリニル、キノリニル（例えばキノリン-２-イル、キノリン-３-イル、キノリン-４-イルおよびキノリン-６-イル）、イソキノリニル（例えばイソキノリン-１-イル、イソキノリン-３-イルおよびイソキノリン-４-イル）、キノキサリニル（例えばキノキサリン-２-イルおよびキノキサリン-５-イル）、ピロロピリジニル（例えばピロロ［２，３-ｂ］ピリジニル、ピロロ［２，３-ｃ］ピリジニルおよびピロロ［３，２-ｃ］ピリジニル）、フロピリジニル（例えばフロ［２，３-ｂ］ピリジニル、フロ［２，３-ｃ］ピリジニルおよびフロ［３，２-ｃ］ピリジニル）、チエノピリジニル（例えばチエノ［２，３-ｂ］ピリジニル、チエノ［２，３-ｃ］ピリジニルおよびチエノ［３，２-ｃ］ピリジニル）、イミダゾピリジニル（例えばイミダゾ［４，５-ｂ］ピリジニル、イミダゾ［４，５-ｃ］ピリジニル、イミダゾ［１，５-ａ］ピリジニルおよびイミダゾ［１，２-ａ］ピリジニル）、イミダゾピリミジニル（例えばイミダゾ［１，２-ａ］ピリミジニルおよびイミダゾ［３，４-ａ］ピリミジニル）、ピラゾロピリジニル（例えばピラゾロ［３，４-ｂ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４-ｃ］ピリジニルおよびピラゾロ［１，５-ａ］ピリジニル）、ピラゾロピリミジニル（例えばピラゾロ［１，５-ａ］ピリミジニルおよびピラゾロ［３，４-ｄ］ピリミジニル）、チアゾロピリジニル（例えばチアゾロ［３，２-ｄ］ピリジニル）、チアゾロピリミジニル（例えばチアゾロ［５，４-ｄ］ピリミジニル）、イミダゾチアゾリル（例えばイミダゾ［２，１-ｂ］チアゾリル）、トリアゾロピリジニル（例えばトリアゾロ［４，５-ｂ］ピリジニル）、トリアゾロピリミジニル（例えば８-アザプリニル）等である。ヘテロアリールはさらにまた、窒素、酸素、イオウ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）₂から選択される１つまたは複数の異種原子を含有する多環式複素環式芳香族環を包含するよう意図される。代表例は、カルバゾリル（例えばカルバゾール-２-イル、カルバゾール-３-イル、カルバゾール-９-イル）、フェノキサジニル（例えばフェノキサジン-１０-イル）、フェナジニル（例えばフェナジン-５-イル）、アクリジニル（例えばアクリジン-９-イルおよびアクリジン-１０-イル）、フェノールチアジニル（例えばフェノチアジン-１０-イル）、カルボリニル（例えばピリド［３，４-ｂ］インドール-１-イル、ピリド［３，４-ｂ］インドール-３-イル）、フェナントロリニル（例えばフェナントロリン-５-イル）等である。ヘテロアリールはさらにまた、窒素、酸素、イオウ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）₂から選択される１つまたは複数の異種原子を含有する部分飽和単環式、二環式または多環式複素環式環を包含するよう意図される。代表例は、ピロリニル、ピラゾリニル、イミダゾリニル（例えば４，５-ジヒドロイミダゾール-２-イルおよび４，５-ジヒドロイミダゾール-１-イル）、インドリニル（例えば２，３-ジヒドロインドール-１-イルおよび２，３-ジヒドロインドール-５-イル）、ジヒドロベンゾフラニル（例えば２，３-ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン-２-イルおよび２，３-ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン-４-イル）、ジヒドロベンゾチエニル（例えば２，３-ジヒドロベンゾ［ｂ］チエン-２-イルおよび２，３-ジヒドロベンゾ［ｂ］チエン-５-イル）、４，５，６，７-テトラヒドロベンゾ［ｂ］フラン-５-イル、ジヒドロベンゾピラニル（例えば３，４-ジヒドロベンゾ［ｂ］ピラン-３-イル、３，４-ジヒドロベンゾ［ｂ］ピラン-６-イル、３，４-ジヒドロベンゾ［ｃ］ピラン-１-イルおよびジヒドロベンゾ［ｃ］ピラン-７-イル）、２，３-ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン-６-イル、２，３-ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン-５-イル、２，３-ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン-２-イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール-４-イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール-５-イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール-２-イル；３，４-ジヒドロ-２Ｈベンゾ［１，４］オキサジン-７-イル；４-メチル-３，４-ジヒドロ-２Ｈベンゾ［１，４］オキサジン-７-イル、オキサゾリニル（例えば４，５-ジヒドロオキサゾール-２-イル、４，５-ジヒドロオキサゾール-４-イルおよび４，５-ジヒドロオキサゾール-５-イル）、イソキサゾリニル、オキサゼピニル、テトラヒドロインダゾリル（例えば４，５，６，７-テトラヒドロインダゾール-１-イル、４，５，６，７-テトラヒドロインダゾール-３-イル、４，５，６，７-テトラヒドロインダゾール-４-イルおよび４，５，６，７-テトラヒドロインダゾール-６-イル）、テトラヒドロベンズイミダゾリル（例えば４，５，６，７-テトラヒドロベンズイミダゾール-１-イルおよび４，５，６，７-テトラヒドロベンズイミダゾール-５-イル）、テトラヒドロイミダゾ［４，５-ｃ］ピリジル（例えば４，５，６，７-テトラヒドロイミダゾ［４，５-ｃ］ピリド-１-イル、４，５，６，７-テトラヒドロイミダゾ［４，５-ｃ］ピリド-５-イルおよび４，５，６，７-テトラヒドロイミダゾ［４，５-ｃ］ピリド-６-イル）、テトラヒドロキノリニル（例えば１，２，３，４-テトラヒドロキノリニルおよび５，６，７，８-テトラヒドロキノリニル）、テトラヒドロイソキノリニル（例えば１，２，３，４-テトラヒドロイソキノリニルおよび５，６，７，８-テトラヒドロイソキノリニル）、テトラヒドロキノキサリニル（例えば１，２，３，４-テトラヒドロキノキサリニルおよび５，６，７，８-テトラヒドロキノキサリニル）等である。ヘテロアリールはさらにまた、１つまたは複数のスピロ原子を含有する部分飽和二環式または多環式複素環式環を包含するよう意図される。代表例は、スピロ［イソキノリン-３，１’-シクロヘキサン］-１-イル、スピロ［ピペリジン-４，１’-ベンゾ［ｃ］チオフェン］-１-イル、スピロ［ピペリジン-４，１’-ベンゾ［ｃ］フラン］-１-イル、スピロ［ピペリジン-４，３’-ベンゾ［ｂ］フラン］-１-イル、スピロ［ピペリジン-４，３’-クマリン］-１-イル等である。
【００４３】
「ヘテロアリールカルボニル」という用語は、本明細書中で用いる場合、ラジカル・ヘテロアリール-Ｃ（＝Ｏ）-を指す。代表例は、ピリジニルカルボニル（例えばピリジン-２-イルカルボニルおよびピリジン-４-イルカルボニル）、キノリニルカルボニル（例えば２-（キノリン-２-イル）カルボニルおよび１-（キノリン-２-イル）カルボニル）、イミダゾリルカルボニル（例えばイミダゾール-２-イルカルボニルおよびイミダゾール-５-イルカルボニル）等である。
【００４４】
「ヘテロアリールカルボニルアミノ」という用語は、本明細書中で用いる場合、ラジカル・ヘテロアリール-Ｃ（＝Ｏ）-ＮＨ-を指す。代表例は、ピリジニルカルボニルアミノ（例えばピリジン-２-イルカルボニルアミノおよびピリジン-４-イルカルボニルアミノ）、キノリニルカルボニルアミノ（例えば２-（キノリン-２-イル）カルボニルアミノおよび１-（キノリン-２-イル）カルボニルアミノ）等である。
【００４５】
「ヘテロアリールカルボニルアミノ-Ｃ_1-6-アルキル」という用語は、本明細書中で用いる場合、任意の炭素原子でヘテロアリールカルボニルアミノにより置換されるＣ_1-6-アルキルを指す。代表例は、ピリジニルカルボニルアミノメチル（例えばピリジン-２-イルカルボニルアミノメチルおよびピリジン-４-イルカルボニルアミノメチル）、２-（キノリニルカルボニルアミノ）エチル（例えば２-（２-（キノリン-２-イル）カルボニルアミノ）エチルおよび２-（１-（キノリン-２-イル）カルボニルアミノ）エチル）等である。
「ヘテロシクリル」という用語は、本明細書中で用いる場合、窒素、酸素、イオウ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）₂から選択される１つまたは複数の異種原子を含有する飽和３〜８員単環式環を表わす。代表例は、アジリジニル（例えばアジリジン-１-イル）、アゼチジニル（例えばアゼチジン-１-イルおよびアゼチジン-３-イル）、オキセタニル、ピロリジニル（例えばピロリジン-１-イル、ピロリジン-２-イルおよびピロリジン-３-イル）、イミダゾリジニル（例えばイミダゾリジン-１-イル、イミダゾリジン-２-イルおよびイミダゾリジン-４-イル）、オキサゾリジニル（例えばオキサゾリジン-２-イル、オキサゾリジン-３-イルおよびオキサゾリジン-４-イル）、チアゾリジニル（例えばチアゾリジン-２-イル、チアゾリジン-３-イルおよびチアゾリジン-４-イル）、イソチアゾリジニル、１，１-ジオキソ-イソチアゾリジン-２-イル、ピペリジニル（例えばピペリジン-１-イル、ピペリジン-２-イル、ピペリジン-３-イルおよびピペリジン-４-イル）、ホモピペリジニル（例えばホモピペリジン-１-イル、ホモピペリジン-２-イル、ホモピペリジン-３-イルおよびホモピペリジン-４-イル）、ピペラジニル（例えばピペラジン-１-イルおよびピペラジン-２-イル）、モルホリニル（例えばモルホリン-２-イル、モルホリン-３-イルおよびモルホリン-４-イル）、チオモルホリニル（例えばチオモルホリン-２-イル、チオモルホリン-３-イルおよびチオモルホリン-４-イル）、１-オキソ-チオモルホリニル、１，１-ジオキソ-チオモルホリニル、テトラヒドロフラニル（例えばテトラヒドロフラン-２-イルおよびテトラヒドロフラン-３-イル）、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロ-１，１-ジオキソチエニル、テトラヒドロピラニル（例えば２-テトラヒドロピラニル）、テトラヒドロチオピラニル（例えば２-テトラヒドロチオピラニル）、１，４-ジオキサニル、１，３-ジオキサニル等である。ヘテロシクリルはさらにまた、窒素、酸素、イオウ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）₂から選択される１つまたは複数の異種原子を含有する飽和６〜１２員二環式環を表わすよう意図される。代表例は、オクタヒドロインドリル（例えばオクタヒドロインドール-１-イル、オクタヒドロインドール-２-イル、オクタヒドロインドール-３-イルおよびオクタヒドロインドール-５-イル）、デカヒドロキノリニル（例えばデカヒドロキノリン-１-イル、デカヒドロキノリン-２-イル、デカヒドロキノリン-３-イル、デカヒドロキノリン-４-イルおよびデカヒドロキノリン-６-イル）、デカヒドロキノキサリニル（例えばデカヒドロキノキサリン-１-イル、デカヒドロキノキサリン-２-イルおよびデカヒドロキノキサリン-６-イル）等である。ヘテロシクリルはさらにまた、窒素、酸素、イオウ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）₂から選択される１つまたは複数の異種原子を含有し、そして1または2つの架橋を有する飽和６〜１２員環を表わすよう意図される。代表例は、３-アザビシクロ［３．２．２］ノニル、２-アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、３-アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、２，５-ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、アトロピニル、トロピニル、キヌクリジニル、１，４-ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニル等である。ヘテロシクリルはさらにまた、窒素、酸素、イオウ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）₂から選択される１つまたは複数の異種原子を含有し、そして1つまたは複数のスピロ原子を含有する６〜１２員飽和環を表わすよう意図される。代表例は、１，４-ジオキサスピロ［４．５］デカニル（例えば１，４-ジオキサスピロ［４．５］デカン-２-イルおよび１，４-ジオキサスピロ［４．５］デカン-７-イル）、１，４-ジオキサ-８-アザスピロ［４．５］デカニル（例えば１，４-デオキサ-８-アザスピロ［４．５］デカン-２-イルおよび１，４-デオキサ-８-アザスピロ［４．５］デカン-８-イル）、８-アザスピロ［４．５］デカニル（例えば８-アザスピロ［４．５］デカン-１-イルおよび８-アザスピロ［４．５］デカン-８-イル）、２-アザスピロ［５．５］ウンデカニル（例えば２-アザスピロ［５．５］ウンデカン-２-イル）、２，８-ジアザスピロ［４．５］デカニル（例えば２，８-ジアザスピロ［４．５］デカン-２-イルおよび２，８-ジアザスピロ［４．５］デカン-８-イル）、２，８-ジアザスピロ［５．５］ウンデカニル（例えば２，８-ジアザスピロ［５．５］ウンデカン-２-イル）、１，３，８-トリアザスピロ［４．５］デカニル（例えば１，３，８-トリアザスピロ［４．５］デカン-１-イルおよび１，３，８-トリアザスピロ［４．５］デカン-３-イル、１，３，８-トリアザスピロ［４．５］デカン-８-イル）等である。
【００４６】
「ヘテロシクリル-Ｃ_1-6-アルコキシ」という用語は、本明細書中で用いる場合、ラジカル・ヘテロシクリル-Ｃ_1-6-アルコキシを指す。代表例は、ピペリジン-１-イルメトキシ、２-（ピペリジン-１-イル）エトキシ、３-（ピペリジン-１-イル）プロプ-３-オキシ、ピペラジン-１-イルメトキシ、２−(ピペラジン−１−イル)エトキシ、３-（ピペラジン-１-イル）プロプ-３-オキシ、モルホリン-１-イルメトキシ、２-（モルホリン-１-イル）エトキシ、３-（モルホリン-１-イル）プロプ-３-オキシ等である。
【００４７】
「ヘテロシクリル-Ｃ_1-6-アルキル」という用語は、本明細書中で用いる場合、ラジカル・ヘテロシクリル-Ｃ_1-6-アルキルを指す。代表例は、ピペリジン-１-イルメチル、２-（ピペリジン-１-イル）エチル、３-ヒドロキシ-３-（ピペリジン-１-イル）プロピル、ピペラジン-１-イルメチル、２−（ピペラジン−１−イル）エチル、３-ヒドロキシ-３-（ピペラジン-１-イル）プロピル、モルホリン-１-イルメチル、２-（モルホリン-１-イル）エチル、３-ヒドロキシ-３-（モルホリン-１-イル）プロピル等である。
【００４８】
「ヘテロシクリルカルボニル」という用語は、本明細書中で用いる場合、ラジカル・ヘテロシクリル-Ｃ（＝Ｏ）-を指す。代表例は、ピペリジニルカルボニル（例えばピペリジン-２-イルカルボニル、ピペリジン-３-イルカルボニルおよびピペリジン-４-イルカルボニル）、ピペラジニルカルボニル（例えばピペラジン-１-イルカルボニルおよびピペラジン−２−イルカルボニル）等である。
【００４９】
「ヒドロキシ-Ｃ_1-6-アルキル」という用語は、本明細書中で用いる場合、任意の炭素原子（単数または複数）でヒドロキシルにより1つまたは複数回置換されるＣ_1-6-アルキルを指す。代表例は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル（例えば１-ヒドロキシエチルおよび２-ヒドロキシエチル）等である。
【００５０】
「架橋」という用語は、本明細書中で用いる場合、炭素、窒素、酸素およびイオウから選択される1〜4個の原子の鎖を介して隣接物でないような環の2つの原子間の飽和または部分飽和環中の結合を表わす。このような結合鎖の代表例は、-ＣＨ₂-、-ＣＨ₂ＣＨ₂-、-ＣＨ₂ＮＨＣＨ₂-、-ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂-、-ＣＨ₂ＯＣＨ₂-等である。
【００５１】
「スピロ原子」という用語は、本明細書中で用いる場合、炭素、窒素、酸素およびイオウから選択される3〜8個の原子の鎖の両端を結合する飽和または部分飽和環中の炭素原子を表わす。代表例は、-（ＣＨ₂）₅-、-（ＣＨ₂）₃-、-（ＣＨ₂）₄-、-ＣＨ₂ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂-、-ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂-、-ＣＨ₂ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂-、-ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₂-、-ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ-等である。
【００５２】
「任意に置換される」という用語は、本明細書中で用いる場合、当該基が特定された置換基のうちの１つまたは複数で置換されないかまたは置換される、ということを意味する。当該基（単数または複数）が1つより多くの置換基で置換される場合、置換基は同一であるかまたは異なり得る。
【００５３】
定義される用語のある種のものは、構造式中に1回より多く出現し得るし、そしてこのような出現時に、各用語は他のものとは独立して定義される。定義される用語のある種のものは組合せて出現し得るし、そして最初に言及されるラジカルはその後に言及されるラジカル上の置換基であり、この場合、置換の点、即ち当該分子の別の部分との付着の点は、当該ラジカルの最後に言及されるものの上である、と理解されるべきである。
【００５４】
「溶媒和物」という用語は、本明細書中で用いる場合、溶質（この場合は、本発明による化合物）および溶媒により生成される限定化学量論の複合体である。溶媒は、製薬業界で一般的に用いられるもの、例えば水、エタノール、酢酸等である。「水和物」という用語は、溶媒分子が水である複合体を指す。
【００５５】
「治療」という用語は、本明細書中で用いる場合、疾患、障害または症状と闘う目的のための患者の管理および看護を意味する。当該用語は、疾患、障害または症状の進行の遅延、症候および合併症の緩和または軽減、および／または疾患、障害または症状の治癒または排除を包含するよう意図される。
【００５６】
「疾患」、「症状」および「障害」という用語は、本明細書中で用いる場合、ヒトの正常生理学的状態でない患者の状態を明記するために互換的に用いられる。
【００５７】
「薬剤」という用語は、本明細書中で用いる場合、患者への薬学的活性化合物の投与に適した製剤組成物を意味する。
【００５８】
「プロドラッグ」という用語は、本明細書中で用いる場合、生体加水分解可能アミドおよび生体加水分解可能エステルを含み、そしてａ）このようなプロドラッグ中の生体加水分解可能官能基が本発明の化合物中に包含される化合物、ならびにｂ）所定の官能基で生物学的に酸化されるかまたは還元されて、本発明の薬剤物質を生じ得る化合物も包含する。これらの官能基の例としては、１，４-ジヒドロピリジン、Ｎ-アルキルカルボニル-１，４-ジヒドロピリジン、１，４-シクロヘキサジエン、ｔｅｒｔ‐ブチル等が挙げられる。
【００５９】
「生体加水分解可能エステル」という用語は、本明細書中で用いる場合、薬剤物質（本発明の場合、式Ｉの化合物）のエステルであって、これは、ａ）親物質の生物学的活性を妨げないが、しかしその物質にin vivoで有益な特性、例えば作用持続時間、作用の開始等を付与するか、あるいはｂ）生物学的に不活性であるが、しかし被験者を生物学的活性原理に付すことによりin vivoで容易に転化される。利点は、例えば生体加水分解可能エステルが腸から経口的に吸収され、そして血漿中で（Ｉ）に転換される、という点である。このような多数の例は当業界で既知であり、そして例としては、低級アルキルエステル（例えばＣ_1-4-アルキルエステル）、低級アシルオキシアルキルエステル、低級アルコキシアシルオキシアルキルエステル、アルコキシアシルオキシエステル、アルキルアシルアミノアルキルエステル、およびコリンエステルが挙げられる。
【００６０】
「生体加水分解可能アミド」という用語は、本明細書中で用いる場合、薬剤物質（本発明の場合、式Ｉの化合物）のアミドであって、これは、ａ）親物質の生物学的活性を妨げないが、しかしその物質にin vivoで有益な特性、例えば作用持続時間、作用の開始等を付与するか、あるいはｂ）生物学的に不活性であるが、しかし被験者を生物学的活性原理に付すことによりin vivoで容易に転化される。利点は、例えば生体加水分解可能アミドが腸から経口的に吸収され、そして血漿中で（Ｉ）に転換される、という点である。このような多数の例は当業界で既知であり、そして例としては、低級アルキルアミド、α-アミノ酸アミド、アルコキシアシルアミドおよびアルキルアミノアルキルカルボニルアミドが挙げられる。
【００６１】
「製薬上許容可能な」という用語は、本明細書中で用いる場合、正常の薬学的適用、即ち患者に副作用生じないこと等に適していることを意味する。
【００６２】
「有効量」という用語は、本明細書中で用いる場合、治療しない場合と比較して、患者の治療が有効であるために十分である投与量を意味する。
化合物の「治療的有効量」という用語は、本明細書中で用いる場合、所定の疾患およびその合併症の臨床的症状発現を治癒し、緩和し、または部分的に抑止するのに十分な量を意味する。これを成し遂げるのに適した量は、「治療的有効量」と定義される。各目的のための有効量は、疾患または損傷の重症度、ならびに被験者の体重および全身状態によっている。適切な投与量の確定は、ルーチンの実験を用いて、値のマトリックスを構築し、そしてマトリックスにおける異なる点を試験することにより達成され得る（これはすべて、熟練医または獣医の通常力量の範囲内である）、と理解されるべきである。
【００６３】
「代謝産物」という用語は、本明細書中で用いる場合、代謝に起因する任意の中間体または生成物である。
【００６４】
「代謝」という用語は、本明細書中で用いる場合、患者に投与される薬剤物質（本発明においては、一般式Ｉの化合物）の生体内変換を指す。
上記の代表例は、本発明の特定の実施形態である。
【００６５】
発明の要約
本発明は、以下の特許請求の範囲において明記される一般式Ｉの化合物に関する。
本発明の化合物は、既知の化合物と構造的に異なる。
本発明はさらにまた、治療における上記化合物の使用に、そして特に上記化合物を含む製剤組成物に関する。
別の実施形態において、本発明は、治療方法であって、それを必要とする被験者に有効量の式Ｉの1つまたは複数の化合物を投与することを包含する方法に関する。
さらなる実施形態では、本発明は、薬剤の製造における式Ｉの化合物の使用に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６６】
好ましい実施形態の説明
ヒスタミンＨ３受容体とのそれらの相互作用のため、以下の特許請求の範囲ならびに本明細書中の他の箇所で定義されるような本発明の化合物は、ヒスタミンＨ３受容体が有益である広範囲の症状および障害の治療に有用である。したがって当該化合物は、例えば中枢神経系、末梢神経系、心臓血管系、呼吸器系、消化管系および内分泌系の疾患の治療に用途を見出し得る。
【００６７】
以下において、本発明の異なる個々の実施形態および条項が言及され、そしてこれらの個々の実施形態および条項は任意の適切な方法および／または順序で組合され得る：
ａ）Ｒ¹は、シクロペンチル、シクロプロピルまたはイソプロピルである。
ｂ）Ｒ¹は、Ｃ_1-6-アルキルまたはＣ_3-8-シクロアルキルである。
ｃ）Ｒ²は水素である。
ｄ）Ｒ¹およびＲ²は、ともに１，４-ブチレンである。
ｅ）Ｒ¹およびＲ²は、ともにＣ_1-6-アルキレン、好ましくはＣ_1-4-アルキレンである。
ｆ）Ｒ³は水素である。
ｇ）Ｒ³は水素でない。
ｈ）Ｒ⁴は水素である。
ｉ）Ｒ⁴は水素でない。
ｊ）Ｒ⁵は、クロロ、シアノ、Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノメチル、メトキシ、５-メチル-［１，２，４］オキソジアゾール-３-イル、モルホリン-４-イルカルボニル、モルホリン-４-イルメチル、５-フェニル-［１，２，４］オキソジアゾール-３-イル、ピペリジン-１-イルカルボニル、ピペリジン-１-イルメチル、５-ピペリジン-４-イル-［１，２，４］-オキソジアゾール-３-イルまたはピロリジン-１-イルメチルである。
【００６８】
ｋ）Ｒ⁵は、ハロゲン、シアノ、Ｃ_1-6-アルコキシ、ヘテロシクリル-Ｃ_1-6-アルキル、ヘテロシクリルカルボニル、または一般式-Ｙ-（ＣＨ₂）_s-（Ｃ＝Ｏ）_r-ＮＲ⁷Ｒ⁸の基（式中、Ｒ⁷、Ｒ⁸、ｒ、ｓおよびＹは、各々、本明細書中に定義されたものと同様である）である。
ｌ）Ｒ⁵は、Ｃ_1-6-アルキル、アリールまたはヘテロアリールで任意に置換されるヘテロアリールである。
ｍ）Ｒ⁵は水素である。
ｎ）Ｒ⁵は水素でない。
ｏ）Ｒ⁶は、クロロ、シアノ、Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノメチル、メトキシ、５-メチル-［１，２，４］オキソジアゾール-３-イル、モルホリン-４-イルカルボニル、モルホリン-４-イルメチル、５-フェニル-［１，２，４］オキソジアゾール-３-イル、ピペリジン-１-イルカルボニル、ピペリジン-１-イルメチル、５-ピペリジン-４-イル-［１，２，４］-オキソジアゾール-３-イルまたはピロリジン-１-イルメチルである。
ｐ）Ｒ⁶は、ハロゲン、シアノ、Ｃ_1-6-アルコキシ、ヘテロシクリル-Ｃ_1-6-アルキル、ヘテロシクリルカルボニル、または一般式-Ｙ-（ＣＨ₂）_s-（Ｃ＝Ｏ）_r-ＮＲ⁷Ｒ⁸の基（式中、Ｒ⁷、Ｒ⁸、ｒ、ｓおよびＹは、各々、本明細書中に定義されたものと同様である）である。
ｑ）Ｒ⁶は、Ｃ_1-6-アルキル、アリールまたはヘテロアリールで任意に置換されるヘテロアリールである。
ｒ）Ｒ⁶は水素である。
ｓ）Ｒ⁶は水素でない。
ｔ）記号Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶のうちの少なくとも2つは水素ではない。
ｕ）Ｒ⁷はメチルである。
ｖ）Ｒ⁷はＣ_1-6-アルキルである。
【００６９】
ｗ）Ｒ⁸はメチルである。
ｘ）Ｒ⁸はＣ_1-6-アルキルである。
ｙ）Ｘはオキシ（-Ｏ-）である。
ｚ）Ｘはイオウ（-Ｓ-）である。
ａａ）Ｙは一結合である。
ｂｂ）ｍは0である。
ｃｃ）ｍは1である。
ｄｄ）ｍは2である。
ｅｅ）ｒは0または1である。
ｆｆ）ｓは0または1である。
【００７０】
上記の個々の実施形態の組合せはさらなる実施形態を生じ、そして本発明は、上記の個々の実施形態のすべての考え得る組合せ、ならびに以下の個々の請求項とのすべての考え得る組合せに関する。これらの実施形態のうちのどれが組合され得ないかは、当業者に明らかである。
【００７１】
式Ｉの特定の化合物の例を以下に示す：
１）６-クロロ-２-（４-シクロペンチルピペラジン-１-イル）ベンゾチアゾール、
２）２-（４-イソプロピルピペラジン-１-イル）-６-メトキシベンゾチアゾール、
３）２-（４-シクロプロピルピペラジン-１-イル）-６-メトキシベンゾチアゾール、
４）２-（６-メトキシベンゾチアゾール-２-イル）オクタヒドロピリド［１，２-ａ］ピラジン、
５）２-（４-イソプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾチアゾール-６-カルボニトリル、
６）［２-（４-イソプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾチアゾール-６-イル］ピペリジン-１-イルメタノン、
７）２-（４-イソプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾチアゾール-６-カルボン酸ジメチルアミド、
８）［２-（４-イソプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾチアゾール-６-イル］モルホリン-４-イルメタノン、
９）２-（４-イソプロピルピペラジン-１-イル）-６-ピペラジン-１-イルメチルベンゾチアゾール、
１０）２-（４-イソプロピルピペラジン-１-イル）-６-（モルホリン-４-イルメチル）ベンゾチアゾール、
１１）［２-（４-イソプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾチアゾール-６-イルメチル］ジメチルアミン、
１２）２-（４-イソプロピルピペラジン-１-イル）-６-（５-メチル-［１，２，４］オキサジアゾール-３-イル）ベンゾチアゾール、
１３）２-（４-イソプロピルピペラジン-１-イル）-６-（５-フェニル-［１，２，４］オキサジアゾール-３-イル）ベンゾチアゾール、
１４）２-（４-イソプロピルピペラジン-１-イル）-６-（５-ピリジン-４-イル-［１，２，４］オキサジアゾール-３-イル）ベンゾチアゾール、
【００７２】
１５）２-（４-シクロペンチルピペラジン-１-イル）ベンゾチアゾール-６-カルボニトリル、
１６）［２-（４-シクロプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾチアゾール-６-イルメチル］ジメチルアミン、
１７）２-（４-シクロプロピルピペラジン-１-イル）-６-（ピロリジン-１-イルメチル）ベンゾチアゾール、
１８）２-（４-シクロプロピルピペラジン-１-イル）-６-（モルホリン-４-イルメチル）ベンゾチアゾール、
１９）２-（４-シクロプロピルピペラジン-１-イル）-６-（ピペリジン-１-イルメチル）ベンゾチアゾール、
２０）Ｎ-［２-（４-シクロプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾチアゾール-６-イル］アセトアミド、
２１）［２-（４-シクロプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾチアゾール-６-イル］-（４-メチルピペラジン-１-イル）メタノン、
２２）２-（４-シクロプロピルピペラジン-１-イル）-６-（３，４-ジメトキシフェニル）ベンゾチアゾール、
２３）２-（４-シクロプロピルピペラジン-１-イル）-６-（６-メトキシピリジン-３-イル）ベンゾチアゾール、
２４）６-（５-クロロ-２-メトキシピリジン-４-イル）-２-（４-シクロプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾチアゾール、
２５）２-（６-ピペリジン-１-イルメチルベンゾチアゾール-２-イル）オクタヒドロピリド［１，２-ａ］ピラジン、
２６）Ｎ-｛４-［２-（４-シクロプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾチアゾール-６-イル］フェニル｝アセトアミド、
【００７３】
２７）シクロプロピル-［２-（４-シクロプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾチアゾール-６-イルメチル］アミン、
２８）２-（４-シクロプロピルピペラジン-１-イル）-６-（１，１-ジオキソ-１λ⁶-イソチアゾリジン-２-イルメチル）ベンゾチアゾール、
２９）２-（４-シクロプロピルピペラジン-１-イル）-６-（１，１-ジオキソ-１λ⁶-イソチアゾリジン-２-イル）ベンゾチアゾール、
３０）２-（４-イソプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾチアゾール-５-カルボニトリル、
３１）２-（４-イソプロピルピペラジン-１-イル）-５-ピロリジン-１-イルメチルベンゾチアゾール、
３２）［２-（４-イソプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾチアゾール-５-イルメチル］ジメチルアミン、
３３）［２-（４-イソプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾチアゾール-５-イル］ピロリジン-１-イルメタノン、
３４）５-（１，１-ジオキソ-１λ⁶-イソチアゾリジン-２-イルメチル）-２-（４-イソプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾチアゾール、
３５）２-（４-シクロプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾチアゾール-５-カルボニトリル、
３６）［２-（４-シクロプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾチアゾール-５-イル］ピロリジン-１-イルメタノン、
３７）２-（４-シクロプロピルピペラジン-１-イル）-５-（１，１-ジオキソ-１λ⁶-イソチアゾリジン-２-イルメチル）ベンゾチアゾール、
３８）２-（４-シクロプロピルピペラジン-１-イル）-５-ピロリジン-１-イルメチルベンズオキサゾール、および
３９）［２-（４-シクロプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾチアゾール-５-イルメチル］ジメチルアミン、
そして一態様では、本発明は特定的には、独立してこれらの化合物の各々に関する。別の態様では、本発明は特定的には、独立してこれらの化合物の各々の製薬上許容可能な塩に、さらに特定的には、以下の特定実施例中で言及される特定の塩に関する。
【００７４】
本発明の一実施形態では、以下の請求項１で言及される記号のうちの4つ以外のすべて、好ましくは3つ以外のすべて、さらに好ましくは2つ以外のすべて、もっとも好ましくは1つ以外のすべてが、以下の実施例のうちのいずれか1つで独立して言及される式Ｉの化合物中に存在する基または部分であり、そして残りの単数または複数の記号は、個々の実施態様ａ）〜ｗ）のいずれかで言及されるものである。
【００７５】
本発明の化合物はヒスタミンＨ３受容体と相互作用し、したがって、ヒスタミンＨ３相互作用が有益である種々の疾患または症状の治療に特に有用である。
一態様において、本発明は、製剤組成物中の式Ｉの化合物の使用を提供する。製剤組成物は、本発明の別の態様において、活性成分として、式Ｉの少なくとも1つの化合物を、1つまたは複数の製薬上許容可能な担体または賦形剤と一緒に含み得る。別の態様では、本発明は、約0.05 mg〜約1000 mg、例えば約0.1 mg〜約500 mg、例えば約0.5 mg〜約200 mgの式Ｉの化合物を含む単位剤形で、このような製剤組成物を提供する。
【００７６】
別の態様では、本発明は、Ｈ３ヒスタミン受容体の阻害が有益作用を有する疾患および障害の治療のための製剤組成物の調製のための上記のような式Ｉの化合物の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、ヒスタミンＨ３アンタゴニスト活性またはヒスタミンＨ３逆アゴニスト活性を有する製剤組成物の調製のための式Ｉの化合物の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、体重の低減のための製剤組成物の調製のための式Ｉの化合物の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、体重超過または肥満の治療のための製剤組成物の調製のための式Ｉの化合物の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、食欲の抑制のためのまたは満腹誘導のための製剤組成物の調製のための式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００７７】
別の態様では、本発明は、体重超過または肥満症に関連した障害および疾患、例えば異脂肪血症、冠動脈性心疾患、胆嚢疾患、骨関節炎および種々の型の癌、例えば子宮体癌、乳癌、前立腺癌および結腸癌の防止および／または治療のための製剤組成物の調製のための式Ｉの化合物の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、摂食障害、例えば過食症または馬鹿食いの防止および／または治療のための製剤組成物の調製のための式Ｉの化合物の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、ＩＧＴ（耐糖能障害）の治療のための製剤組成物の調製のための式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００７８】
別の態様では、本発明は、２型糖尿病の治療のための製剤組成物の調製のための式Ｉの化合物の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、ＩＧＴから２型糖尿病への進行の遅延または防止のための製剤組成物の調製のための式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００７９】
別の態様では、本発明は、非インスリンを要する２型糖尿病からインスリンを要する２型糖尿病への進行の遅延または防止のための製剤組成物の調製のための式Ｉの化合物の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、Ｈ３ヒスタミン受容体の刺激が有益作用を有する疾患および障害の治療のための製剤組成物の調製のための式Ｉの化合物の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、Ｈ３アゴニスト活性を有する製剤組成物の調製のための式Ｉの化合物の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、アレルギー性鼻炎、潰瘍または拒食症の治療のための製剤組成物の調製のための式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００８０】
別の態様では、本発明は、アルツハイマー病、ナルコレプシー、注意欠陥障害または覚醒度低下の治療のための、あるいは睡眠の調節のための製剤組成物の調製のための式Ｉの化合物の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、気道障害、例えば喘息の治療のための、胃酸分泌の調節のための、あるいは下痢の治療のための製剤の調製のための式Ｉの化合物の使用に関する。
別の態様では、本発明は、Ｈ３ヒスタミン受容体に関連した障害または疾患の治療のための方法であって、それを必要とする被験者に、治療的有効量の上記のような一般式Ｉの化合物またはこのような化合物を含む製剤組成物を投与することを包含する方法を提供する。
【００８１】
別の態様では、本発明は、上記のような一般式Ｉの化合物の有効量が、約0.05 mg〜約2000 mg、好ましくは約0.1 mg〜約1000 mg、さらに好ましくは約0.5 mg〜約500 mg／日の範囲である上記のような方法を提供する。
一態様では、本発明は、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト活性または逆アゴニスト活性を示す、したがってＨ３受容体遮断が有益である広範囲の症状および障害の治療に有用であり得る化合物に関する。
【００８２】
別の態様では、本発明は、体重の低減のための方法であって、それを必要とする被験者に、有効量の上記のような式Ｉの化合物を投与することを包含する方法を提供する。
別の態様では、本発明は、体重超過または肥満の治療のための方法であって、それを必要とする被験者に、有効量の式Ｉの化合物を投与することを包含する方法を提供する。
別の態様では、本発明は、食欲の抑制のためのまたは満腹誘導のための方法であって、それを必要とする被験者に、有効量の式Ｉの化合物を投与することを包含する方法を提供する。
【００８３】
別の態様では、本発明は、体重超過または肥満症に関連した障害または疾患、例えば異脂肪血症、冠動脈性心疾患、胆嚢疾患、骨関節炎および種々の型の癌、例えば子宮体癌、乳癌、前立腺癌および結腸癌の防止および／または治療のための方法であって、それを必要とする被験者に、有効量の式Ｉの化合物を投与することを包含する方法を提供する。
別の態様では、本発明は、摂食障害、例えば過食症および馬鹿食いの防止および／または治療のための方法であって、それを必要とする被験者に、有効量の式Ｉの化合物を投与することを包含する方法を提供する。
【００８４】
別の態様では、本発明は、ＩＧＴ（耐糖能障害）の治療のための方法であって、それを必要とする被験者に、有効量の式Ｉの化合物を投与することを包含する方法を提供する。
別の態様では、本発明は、２型糖尿病の治療のための方法であって、それを必要とする被験者に、有効量の式Ｉの化合物を投与することを包含する方法を提供する。
別の態様では、本発明は、ＩＧＴから２型糖尿病への進行の遅延または防止のための方法であって、それを必要とする被験者に、有効量の式Ｉの化合物を投与することを包含する方法を提供する。
【００８５】
別の態様では、本発明は、非インスリンを要する２型糖尿病からインスリンを要する２型糖尿病への進行の遅延または防止のための方法であって、それを必要とする被験者に、有効量の式Ｉの化合物を投与することを包含する方法を提供する。
別の態様では、本発明は、ヒスタミンＨ３受容体アゴニスト活性を示し、したがってヒスタミンＨ３受容体活性化が有益である広範囲の症状および障害の治療において有用であり得る化合物に関する。
【００８６】
本発明の化合物は、気道障害（例えば喘息）の治療のために、抗下痢薬として、そして胃酸分泌の調整のためにも用いられ得る。
さらに本発明の化合物は、睡眠および覚醒の調節と関連した疾患の治療のために、そしてナルコレプシーおよび注意欠陥障害の治療のために用いられ得る。
さらに本発明の化合物は、ＣＮＳ刺激薬として、あるいは鎮静薬として用いられ得る。
本発明の化合物は、癲癇に関連した症状の治療のためにも用いられ得る。さらに本発明の化合物は、動揺病および眩暈の治療のために用いられ得る。さらにそれらは、視床下部-下垂体分泌の調節薬として、抗うつ薬として、脳循環の調整物質として、そして過敏性腸症候群の治療において有用であり得る。
さらに本発明の化合物は、痴呆症およびアルツハイマー病の治療のために用いられ得る。
本発明の化合物は、アレルギー性鼻炎、潰瘍または拒食症の治療のためにも有用であり得る。
【００８７】
本発明の化合物はさらに、片頭痛の治療のために［例えばThe Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 1998; 287: 43-50参照］、そして心筋梗塞の治療のために［Expert Opinion on Investigational Drugs 2000; 9: 2537-42参照］有用であり得る。
本発明のさらなる一態様では、本発明の化合物による患者の治療は、食餌および／または運動と組合される。
【００８８】
本発明のさらなる一態様では、本発明の1つまたは複数の化合物は、任意の適切な比で1つまたは複数のさらなる活性物質との組合せで投与される。このようなさらなる活性作用物質は、例えば抗肥満薬、抗糖尿病薬、抗異脂肪血症薬、抗高血圧薬、糖尿病に起因するかまたは関連した合併症の治療のための作用物質、ならびに肥満症に起因するかまたは関連した合併症および障害の治療のための作用物質から選択され得る。
【００８９】
したがって本発明のさらなる一態様では、本発明の1つまたは複数の化合物は、1つまたは複数の抗肥満薬または食欲調節薬と組合せて投与され得る。このような作用物質は、例えばＣＡＲＴ（コカイン・アンフェタミン調節転写産物）アゴニスト、ＮＰＹ（神経ペプチドＹ）アンタゴニスト、ＭＣ４（メラノコルチン４）アゴニスト、ＭＣ３（メラノコルチン３）アゴニスト、オレキシン・アンタゴニスト、ＴＮＦ（腫瘍壊死因子）アゴニスト、ＣＲＦ（コルチコトロピン放出因子）アゴニスト、ＣＲＦ ＢＰ（コルチコトロピン放出因子結合タンパク質）アンタゴニスト、ウロコルチン・アゴニスト、β３アドレナリン作動性アゴニスト、例えばＣＬ-316243、ＡＪ-9677、ＧＷ-0604、ＬＹ362884、ＬＹ377267またはＡＺ-40140、ＭＳＨ（メラノサイト刺激ホルモン）アゴニスト、ＭＣＨ（メラノサイト凝集ホルモン）アンタゴニスト、ＣＣＫ（コレシストキニン）アゴニスト、セロトニン再取込み阻害剤、例えばフルオキセチン、セロキサットまたはシタロプラム、セロトニンおよびノルアドレナリン再取込み阻害剤、混合セロトニンおよびノルアドレナリン作動性化合物、５ＨＴ（セロトニン）アゴニスト、ボンベシン・アゴニスト、ガラニン・アンタゴニスト、成長ホルモン、成長因子、例えばプロラクチンまたは胎盤性ラクトゲン、成長ホルモン放出化合物、ＴＲＨ（甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン）アゴニスト、ＵＣＰ２または３（非共役タンパク質２または３）モジュレーター、レプチン・アゴニスト、ＤＡアゴニスト（ブロモクリプチン、ドプレキシン）、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤、ＰＰＡＲ（ペルオキシソーム増殖活性化受容体）モジュレーター、ＲＸＲ（レチノイドＸ受容体）モジュレーター、ＴＲβアゴニスト、ＡＧＲＰ（アグーチ関連タンパク質）阻害剤、オピオイド・アンタゴニスト（例えばナルトレキソン）、エキセンジン-４、ＧＬＰ-１および毛様体神経栄養因子から成る群から選択され得る。
【００９０】
本発明の一実施形態では、1つまたは複数の本発明の化合物と組合せて投与される抗肥満薬は、レプチンである。
別の実施形態では、このような抗肥満薬はデクスアンフェタミンまたはアンフェタミンである。
別の実施形態では、このような抗肥満薬はフェンフルラミンまたはデクスフェンフルラミンである。
【００９１】
さらに別の実施形態では、このような抗肥満薬はシブトラミンである。
さらなる実施形態では、このような抗肥満薬はオルリスタットである。
別の実施形態では、このような抗肥満薬はマジンドールまたはフェンテルミンである。
さらに別の実施形態では、このような抗肥満薬は、フェンジメトラジン、ジエチルプロピオン、フルオキセチン、ブプロピオン、トピラメートまたはエコピパムである。
本発明のさらなる一態様において、本発明の1つまたは複数の化合物は、1つまたは複数の抗糖尿病薬と組合せて投与され得る。関連抗糖尿病薬としては、インスリン、インスリン類似体および誘導体、例えばEP 0 792 290（Novo Nordisk A/S）に開示されたもの、例えばＮ^εb29-テトラデカノイル・デス（Ｂ３０）ヒト・インスリン、EP 0 214 826およびEP 0 705 275（Novo Nordisk A/S）に開示されたもの、例えばＡｓｐ^B28ヒト・インスリン、米国特許第5,504,188号（Eli Lilly）に開示されたもの、例えばＬｙｓ^B28Ｐｒｏ^B29ヒト・インスリン、EP 0 368 187（Aventis）に開示されたもの、例えばランタス（登録商標）（これらの記載内容はすべて、参照により本明細書中で援用される）、ＧＬＰ-１誘導体、例えばWO 98/08871（Novo Nordisk A/S）（この記載内容は参照により本明細書中で援用される）に開示されたもの、ならびに経口的活性血糖降下薬が挙げられる。
【００９２】
経口的活性血糖降下薬は、好ましくは、イミダゾリン、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド、オキサジアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン、インスリン感作物質、α-グルコシダーゼ阻害薬、β細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャンネルに作用する作用物質、例えばカリウムチャンネル開口固定薬、例えばWO 97/26265、WO 99/03861およびWO 00/37474（Novo Nordisk A/S）（これらの記載内容は参照により本明細書中で援用される）に開示されたもの、またはミチグリニド、あるいはカリウムチャンネル遮断薬、例えばＢＴＳ-67582、ナテグリニド、グルカゴン・アンタゴニスト、例えばWO 99/01423およびWO 00/39088（Novo Nordisk A/SおよびAgouron Pharmaceuticals, Inc.）（これらの記載内容は参照により本明細書中で援用される）に開示されたもののうちの1つ、ＤＰＰ-ＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼＩＶ）阻害薬、ＰＴＰアーゼ（プロテイン・チロシンホスファターゼ）阻害薬、グルコース新生および／またはグリコーゲン分解の刺激に関与する肝臓酵素、グルコース取込みモジュレーター、ＧＳＫ-３（グリコーゲンシンターゼキナーゼ-３）阻害薬、脂質代謝を修飾する化合物、例えば抗脂血症薬、食物摂取を低下させる化合物、ＰＰＡＲ（ペルオキシソーム増殖活性化受容体）およびＲＸＲ（レチノイドＸ受容体）アゴニスト、例えばＡＬＲＴ268、ＬＧ-1268またはＬＧ-1069を含む。
【００９３】
本発明の一実施形態では、本発明の1つまたは複数の化合物は、インスリンあるいはインスリン類似体または誘導体、例えばＮ^εb29-テトラデカノイル・デス（Ｂ３０）ヒト・インスリン、Ａｓｐ^B28ヒト・インスリン、Ｌｙｓ^B28Ｐｒｏ^B29ヒト・インスリン、ランタス（登録商標）、あるいはこれらのうちの1つまたは複数を含む混合調製物と組合せて投与され得る。
【００９４】
本発明のさらなる一実施形態では、本発明の化合物のうちの1つは、スルホニル尿素、例えばトルブタミド、クロルプロパミド、トラザミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリメピリド、グリカジドまたはグリブリドと組合せて投与され得る。
本発明の別の実施形態では、本発明の1つまたは複数の化合物は、ビグアニド、例えばメトホルミンと組合せて投与され得る。
【００９５】
本発明のさらに別の実施形態では、本発明の1つまたは複数の化合物は、メグリチニド、例えばレパグリニドまたはナテグリニドと組合せて投与され得る。
本発明のさらに別の実施形態では、本発明の1つまたは複数の化合物は、チアゾリジンジオン・インスリン感作物質、例えばトログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、イサグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、ＣＳ-011／ＣＩ-1037またはＴ174、あるいはWO 97/41097、WO 97/41119、WO 97/41120、WO 00/41121およびWO 98/45292（これらの記載内容はすべて参照により本明細書中で援用される）に開示された化合物と組合せて投与され得る。
【００９６】
本発明のさらに別の実施形態では、本発明の1つまたは複数の化合物は、インスリン感作物質、例えばＧＩ262570、ＹＭ-440、ＭＣＣ-555、ＪＴＴ-501、ＡＲ-Ｈ039242、ＫＲＰ-297、ＧＷ-409544、ＣＲＥ-16336、ＡＲ-Ｈ049020、ＬＹ510929、ＭＢＸ-102、ＣＬＸ-0940、ＧＷ-501516、あるいはWO 99/19313、WO 00/50414、WO 00/63191、WO 00/63192またはWO 00/63193に、あるいはWO 00/23425、WO 00/23415、WO 00/23451、WO 00/23445、WO 00/23417、WO 00/23416、WO 00/63153、WO 00/63196、WO 00/63209、WO 00/63190またはWO 00/63189（Novo Nordisk A/S）（これらの記載内容はすべて参照により本明細書中で援用される）に開示された化合物と組合せて投与され得る。
【００９７】
本発明のさらなる一実施形態では、本発明の1つまたは複数の化合物は、α-グルコシダーゼ阻害薬、例えばボグリボース、エミグリテート、ミグリトールまたはアカルボースと組合せて投与され得る。
本発明の別の実施形態では、本発明の1つまたは複数の化合物は、β細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャンネルに作用する作用物質、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリカジド、ＢＴＳ-67582またはレパグリニドと組合せて投与され得る。
本発明のさらに別の実施形態では、本発明の1つまたは複数の化合物は、ナテグリニドと組合せて投与され得る。
【００９８】
さらに別の実施形態では、本発明の1つまたは複数の化合物は、抗高脂血症薬または抗脂血症薬、例えばコレスチラミン、コレスチポール、クロフィブレート、ゲムフィブロジル、ロバスタチン、プラバスタチン、シムバスタチン、プロブコールまたはデクストロチロキシンと組合せて投与され得る。
【００９９】
本発明のさらに別の実施形態では、本発明の1つまたは複数の化合物は、抗脂血症薬、例えばコレスチラミン、コレスチポール、クロフィブレート、ゲムフィブロジル、ロバスタチン、プラバスタチン、シムバスタチン、プロブコールまたはデクストロチロキシンと組合せて投与され得る。
【０１００】
本発明の別の態様では、本発明の1つまたは複数の化合物は、上記の化合物のうちの1つより多くとの組合せで、例えばメトフォルミンおよびスルホニル尿素、例えばグリブリド；スルホニル尿素およびアカルボース；ナテグリニドおよびメトホルミン；アカルボースおよびメトホルミン；スルホニル尿素、メトホルミンおよびトログリタゾン；インスリンおよびスルホニル尿素；インスリンおよびメトホルミン；インスリン、メトホルミンおよびスルホニル尿素；インスリンおよびトログリタゾン；インスリンおよびロバスタチン；等との組合せで、投与され得る。
【０１０１】
さらに本発明の1つまたは複数の化合物は、1つまたは複数の抗高血圧薬との組合せで投与され得る。抗高血圧薬の例は、β遮断薬、例えばアルプレノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、プロプラノロールおよびメトプロロール、ＡＣＥ（アンギオテンシン変換酵素）阻害薬、例えばベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、キナプリルおよびラミプリル、カルシウムチャンネル遮断薬、例えばニフェジピン、フェロジピン、ニカルジピン、イスラジピン、ニモジピン、ジルチアゼムおよびベラパミル、ならびにα遮断薬、例えばドキサゾシン、ウラピジル、プラゾシンおよびテラゾシンである。Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19^th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995がさらに参照され得る。
本発明の化合物と食餌および／または運動、上記化合物のうちの1つまたは複数および任意に1つまたは複数のその他の活性物質との任意の適切な組合せは本発明の範囲内であるとみなされる、と理解されるべきである。
【０１０２】
本発明の化合物はキラルであり得るし、そしてエナンチオマー（分離される場合）、純粋または部分精製エナンチオマーあるいはそのラセミ混合物が本発明の範囲内に含まれる、ということが意図される。
さらに二重結合、あるいは完全または部分飽和環系、あるいは不斉の1つより多い中心、あるいは束縛回転可能性を有する結合が分子中に存在する場合、ジアステレオマーが形成され得る。任意のジアステレオマー（分離される場合）、純粋または部分精製ジアステレオマーまたはその混合物が本発明の範囲内に含まれる、ということが意図される。
【０１０３】
さらに本発明の化合物のいくつかは、異なる互変異性体形態で存在し得るし、そして任意の互変異性体形態（化合物が生じ得る）は本発明の範囲内に含まれる、と意図される。
本発明は、本発明の化合物の製薬上許容可能な塩も包含する。このような塩としては、製薬上許容可能な酸付加塩、製薬上許容可能な金属塩、アンモニウムおよびアルキル化アンモニウム塩が挙げられる。酸付加塩としては、無機酸ならびに有機酸の塩が挙げられる。適切な無機酸の代表例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸等が挙げられる。適切な有機酸の代表例としては、蟻酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、桂皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモ酸、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ＥＤＴＡ、グリコール酸、ｐ-アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸等が挙げられる。製薬上許容可能な無機または有機酸付加塩のさらなる例としては、J Pharm Sci 1977; 66: 2（この記載内容は参照により本明細書中で援用される）に列挙された製薬上許容可能な塩が挙げられる。金属塩の例としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム塩等が挙げられる。アンモニウムおよびアルキル化アンモニウム塩の例としては、アンモニウム塩、メチルアンモニウム塩、ジメチルアンモニウム塩、トリメチルアンモニウム塩、エチルアンモニウム塩、ヒドロキシエチルアンモニウム塩、ジエチルアンモニウム塩、ブチルアンモニウム塩、テトラメチルアンモニウム塩等が挙げられる。
【０１０４】
製薬上許容可能な酸付加塩は本発明の化合物が生じ得る水和物である、ということも意図される。
酸付加塩は、化合物合成の直接産物として生成され得る。代替的には、遊離塩基は適切な酸を含有する適切な溶媒中に溶解され、そしてその塩は、溶媒を蒸発させることにより、あるいはそうでなければ塩および溶媒を分離することにより、単離される。
【０１０５】
本発明の化合物は、当業者に周知の方法を用いて、標準低分子量溶媒と溶媒和物を形成し得る。このような溶媒和物も、本発明の範囲内であると理解されるべきである。
本発明はさらにまた、投与後に、代謝プロセスにより化学的転化を受けた後、活性薬理学的物質になる本発明の化合物のプロドラッグを包含する。概して、このようなプロドラッグは、in vivoで式Ｉの要求される化合物に容易に転化可能である本発明の化合物の機能性誘導体である。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための慣用的手順は、例えばDesign of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985に記載されている。
本発明は、本発明の化合物の活性代謝産物も包含する。
【０１０６】
本明細書中に記載される個々の実施形態のうちの1つまたは複数を、任意に以下の個々の請求項のうちの1つまたは複数と組合せることはさらなる実施形態を生じ、そして本発明は、上記の実施形態および請求項の考え得るすべての組合せに関する。
一実施形態において、本発明は、本明細書中に示された定義を有する式Ｉの化合物に関するが、但し、Ｒ¹が水素、Ｃ_1-6-アルキル、Ｃ_2-6-アルケニル、Ｃ_3-8-シクロアルキルまたはＣ_3-8-シクロアルキル-Ｃ_1-6-アルキルである場合、Ｒ²は、水素またはＣ_1-6-アルキルであり；あるいはＲ¹およびＲ²が、それらが結合される原子と一緒になって窒素含有環、任意に別のヘテロシクリル基を形成し；ｍは、0（ゼロ）、1または2であり；4つの置換基Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶のうちの1つが、基ハロゲン、ヒドロキシ、シアノまたはＣ_1-6-アルキルのいずれかであり、そして4つの置換基Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶のうちの3つが水素である場合には、Ｘは-Ｓ-とは異なり、そして別の実施形態では、本発明は、薬剤のような化合物の使用に関するし、そしてさらなる一実施形態では、本発明は、本明細書中で言及される任意の特定の疾患または本明細書中で言及される任意の特定の症状の治療のためのこのような化合物の使用に関する。
【０１０７】
製剤組成物
本発明の化合物は、単独で、または製薬上許容可能な担体または賦形剤と組合せて、1回または多数回用量投与で投与され得る。本発明による製剤組成物は、製薬上許容可能な担体または希釈剤、ならびに任意の既知のアジュバントおよび賦形剤を用いて、慣用的技法、例えばRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 19^th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995に開示されたものに従って処方され得る。製剤組成物は、特定的には、任意の適切な経路、例えば経口、直腸、鼻、肺、局所（例えば頬および舌下）、経皮、槽内、腹腔内、膣または非経口（例えば皮下、筋肉内、鞘内、静脈内および皮内）経路による投与のために処方され、経口経路が好ましい。好ましい経路は、治療される被験者の全身状態および年齢、治療される症状の性質、ならびに選択される活性成分によっている、と理解される。
【０１０８】
経口投与のための製剤組成物としては、固体剤形、例えばカプセル、錠剤、糖衣錠、ピル、ロゼンジ、粉末および顆粒が挙げられる。適切な場合、それらは、コーティング、例えば腸溶性コーティングを有して調製され得るし、あるいは当業界で周知の方法に従って活性成分の制御放出、例えば持続性または延長性放出を提供するようそれらは処方され得る。
経口投与のための液体剤形としては、溶液、乳濁液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが挙げられる。
非経口投与のための製剤組成物としては、滅菌水性および非水性注射用溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、ならびに使用前に滅菌注射用溶液または分散液中で再構成されるべき滅菌粉末が挙げられる。デポー剤注射用処方物も、本発明の範囲内であると理解されるべきである。
【０１０９】
その他の適切な投与形態としては、座薬、噴霧剤、軟膏、クリーム、ゲル、吸入剤、皮膚パッチ、埋込み物等が挙げられる。
典型的経口投与量は、1回または多数回、例えば1〜3回の用量投与で投与される約0.001〜約100 mg/体重1 kg／日、好ましくは約0.01〜約50 mg/体重1 kg／日、さらに好ましくは約0.05〜約10 mg/体重1 kg／日の範囲である。適格な投与量は、投与の頻度および方式、治療される被験者の性別、年齢、体重および全身状態、治療される症状の性質および重症度、ならびに治療されるべき任意の随伴疾患、そして当業者に明らかなその他の因子によっている。
【０１１０】
処方物は、当業者に既知の方法により単位剤形で与えられるのが便利であり得る。1日1つまたは複数回、例えば1日1〜3回の経口投与のための典型的単位剤形は、0.05 mg〜約1000 mg、好ましくは約0.1〜約500 mg、さらに好ましくは約0.5 mg〜約200 mgの本発明の化合物（あるいは上記のようなその塩またはその他の誘導体）を含有し得る。
【０１１１】
本発明の化合物は、一般的に、遊離物質として、またはその製薬上許容可能な塩として利用される。一例は、遊離塩基官能基を有する化合物の酸付加塩である。式Ｉの化合物が遊離塩基官能基を含有する場合、このような塩は、化学的等価（酸-塩基等価）の製薬上許容可能な酸で遊離塩基形態の式Ｉの化合物の溶液または懸濁液を処理することにより、慣用的方法で調製される。関連無機および有機酸の代表例は、上記されている。ヒドロキシ基を有する本発明の化合物の生理学的に許容可能な塩は、適切な陽イオンと組合せた上記化合物の陰イオン、例えばナトリウムまたはアンモニウムイオンを包含する。
【０１１２】
非経口投与に関しては、滅菌水性溶液、水性プロピレングリコールあるいはゴマ油または落花生油中の式Ｉの新規化合物の溶液が用いられ得る。このような水性溶液は、必要な場合、適切に緩衝され、そして希釈液は先ず十分な生理食塩水またはグルコースで等張にされる。水性溶液は、静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内投与に特に適している。用いられる滅菌水性媒質はすべて、当業者に既知の標準技法により容易に入手可能である。
【０１１３】
適切な薬学的担体としては、不活性固体希釈剤または充填剤、滅菌水性溶液および種々の有機溶媒が挙げられる。固体担体の例は、ラクトース、白土、スクロース、シクロデキストリン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはセルロースの低級アルキルエーテルである。液体担体の例は、シロップ、落花生油、オリーブ油、リン脂質、脂肪酸、脂肪酸アミン、ポリオキシエチレンまたは水である。同様に、担体または希釈剤としては、当業界で既知の任意の徐放性物質、例えば単独でまたは蝋と混合されるグリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートが挙げられる。式Ｉの新規化合物および製薬上許容可能な担体を組合せることにより生成される製剤組成物は次に、開示された投与経路に適した種々の剤形で容易に投与される。処方物は、製薬業界で既知の方法により単位剤形で与えられるのが便利である。
【０１１４】
経口投与に適した本発明の処方物は、予定量の活性成分を各々含有し、そして適切な賦形剤を含み得る分離性単位、例えばカプセルまたは錠剤として与えられ得る。これらの処方物は、粉末または顆粒の形態であり得るし、水性または非水性液体中の溶液または懸濁液として、あるいは水中油または油中水エマルションとして存在し得る。
【０１１５】
固体担体が経口投与のために用いられる場合、調製物は錠剤成形され、粉末またはペレット形態で硬質ゼラチンカプセル中に入れられるか、あるいはそれはトローチまたはロゼンジの形態であり得る。固体担体の量は広範に変わり得るが、しかし通常は約25 mg〜約1 gである。液体担体が用いられる場合、調製物はシロップ、エマルション、軟質ゼラチンカプセルまたは滅菌注射用液体、例えば水性または非水性液体懸濁液または溶液の形態であり得る。
【０１１６】
慣用的錠剤成形技法により調製され得る典型的錠剤は、コア中に、5.0 mgの本発明の化合物、67.8 mgのlactosum Ph. Eur.、31.4 mgのセルロース、微晶質（Avicel）、1.0 mgのアンバーライト（登録商標）ＩＲＰ８８（即ちポラクリリン・カリウムＮＦ、錠剤崩壊剤、Rohm and Haas）およびmagnesii stearas Ph. Eur.十分量を含有し、約9 mgのヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび約0.9 gmのMywacett 9-40T（皮膜コーティングのための可塑剤として用いられるアシル化モノグリセリドである）のコーティングを有する。
【０１１７】
所望により、本発明の製剤組成物は、1つまたは複数のさらなる製薬上許容可能な活性物質、例えば上記のものの中から選択される物質と組合せて、式Ｉの化合物を含み得る。
要するに、本発明の化合物は、それ自体既知の、あるいは既知のプロセスと類似の方法で調製され得る。
本明細書中で引用される参考文献は、出版物、特許出願および特許を含めてすべて、それらの全体で、そして各参考文献が個別におよび特定的にその記載内容が参照により本明細書中で援用され、記述されるよう指示された（法律により許される最大程度に）場合と同程度に、参照により本明細書中で援用される。
【０１１８】
見出しおよび小見出しは、便宜のためにのみ本明細書中で用いられ、そして如何なる点でも本発明を限定するよう意図されるべきでない。
本明細書中で提供される任意のおよびすべての実施例または例示的言語（例えば「〜のような」）の使用は、単に本発明をより良好に例証するよう意図され、そして別記しない限り本発明の範囲を限定するものではない。明細書中の言語は、本発明の実行に不可欠な場合、任意の非特許請求素子を示すよう解釈されるべきである。
【０１１９】
本明細書中の特許文書の引用および援用は、便宜のためにのみ成され、そしてこのような特許文書の妥当性、特許性および／または施行可能性についてのいかなる見解も反映しない。参照文献の本明細書中での言及は、それらが従来技術を構成することの容認ではない。
本明細書中では、「〜を含む」という語は、「包含する」、「含有する」または「含蓄する」を意味すると広範に解釈されるべきである（ＥＰＯガイドラインＣ４．１３）。
本発明は、適用可能な法律により容認されるように本明細書に添付された特許請求の範囲に列挙される対象のすべての修正および等価物を包含する。
以下の実施例は例証として提供されるが、本発明を限定するものではない。
【実施例】
【０１２０】
実施例
上記の代表例は、本発明の特定実施形態である。以下の実施例において、以下の用語は、以下の一般的意味を有するよう意図される：dは日（単数または複数）であり、gはグラム（単数または複数）であり、hは時間（単数または複数）であり、Hzはヘルツであり、kDはキロダルトン（単数または複数）、Lはリットル（単数または複数）であり、Mはモルであり、mbarはミリバールであり、mgはミリグラム（単数または複数）であり、ｍｉｎは分（単数または複数）であり、mLはミリリットル（単数または複数）であり、mMはミリモル（単数または複数）であり、mmolはミリモル（単数または複数）であり、molはモル（単数または複数）であり、Nは正常であり、ppmは百万分率であり、psiはポンド／平方インチであり、ＡＰＣＩは大気圧化学イオン化法であり、ＥＳＩはエレクトロスプレー法であり、i.v.は静脈内であり、m/zは質量対電荷比であり、ｍｐ／Ｍｐは融点であり、ＭＳは質量分析であり、ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィーであり、ＲＰは逆相であり、ＨＰＬＣ-ＭＳは高速液体クロマトグラフィー-質量分析であり、ＮＭＲは核磁気共鳴分光分析であり、p.o.は経口であり、Ｒ_fは相対ＴＬＣ移動度であり、ｒｔは室温であり、s.c.は皮下であり、ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーであり、ｔ_rは保持時間であり、ＢＯＰは（１ベンゾトリアゾリルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートであり、ＣＤＩはカルボニルジイミダゾールであり、ＤＣＭはジクロロメタンであり、ＣＨ₂Ｃｌ₂はメチレンクロリドであり、ＤＢＵは１，８-ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク-７-エンであり、ＤＥＡＤはジエチルアゾジカルボキシレートであり、ＤＩＣは１，３-ジイソプロピルカルボジイミドであり、ＤＩＰＥＡはＮ，Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＡはＮ，Ｎ-ジメチルアセトアミドであり、ＤＭＦはＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミドであり、ＤＭＰＵはＮ，Ｎ-ジメチルプロピレン尿素、１，３-ジメチル-２-オキソヘキサヒドロピリミジンであり、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドであり、ＥＤＡＣは１-エチル-３-（３-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩であり、Ｅｔ₂Ｏはジエチルエーテルであり、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルであり、ＨＭＰＡはヘキサメチルリン酸トリアミドであり、ＨＯＡｔは１-ヒドロキシ-７-アザベンゾトリアゾールであり、ＨＯＢｔは１-ヒドロキシベンゾトリアゾールであり、ＬＡＨは水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ₄）であり、ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミドであり、ＭｅＣＮはアセトニトリルであり、ＭｅＯＨはメタノールであり、ＮＭＭはＮ-メチルモルホリン（４-メチルモルホリン）であり、ＮＭＰはＮ-メチルピロリジン-２-オンであり、ＴＥＡはトリエチルアミンであり、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸であり、ＴＨＦはテトラヒドロフランであり、ＴＨＰはテトラヒドロピラニルであり、ＴＴＦＨはフルオロ-Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’-テトラメチルホルムアミジニウム・ヘキサフルオロホスフェートであり、ＣＤＣｌ₃はジューテリオクロロホルムであり、ＣＤ₃ＯＤはテトラジューテリオメタノールであり、そしてＤＭＳＯ-ｄ₆はヘキサジューテリオジメチルスルホキシドである。
要するに、本発明の化合物は、それ自体既知のまたは既知のプロセスと類似の方法で調製され得る。
【０１２１】
一般実験手順
ＮＭＲスペクトルをBruker 300または400 MHz分光計で記録した。内部参照標準としてのテトラメチルシランからの百万分率（ppm）ダウン・フィールドで、シフト（δ）を示す。
【０１２２】
ＨＰＬＣ方法Ａ． ＹＭＣ-ＯＤＳ、4.6×50 mm；勾配溶離（溶媒Ａ（水中0.1％ＴＦＡ）中0％〜30％溶媒Ｂ（アセトニトリル中0.1％ＴＦＡ）を6分以内）、次に2分間保持、2.5 mL／分、220 nmで検出（温度30℃）を用いて、島津ＬＣ-２０で、ＲＰ分析を実施した。
【０１２３】
ＨＰＬＣ方法Ｂ． ＹＭＣ-ＯＤＳ、4.6×50 mm；勾配溶離（溶媒Ａ（水中0.1％ＴＦＡ）中0％〜60％溶媒Ｂ（アセトニトリル中0.1％ＴＦＡ）を8分以内）、次に2分間保持、2.5 mL／分、220 nmで検出（温度30℃）を用いて、島津ＬＣ-２０で、ＲＰ分析を実施した。
【０１２４】
以下の実施例ならびに本明細書中に記載される一般手順は、本明細書中および合成スキームで同定される一般式Ｉに関する中間体化合物および最終生成物に言及する。以下の実施例を用いて、本発明の一般式Ｉの化合物の調製を詳細に記載する。時として反応は、本発明の開示された範囲内に含まれる各化合物に記載どおりに適用可能であるというわけではない。これが起きる化合物は、当業者に容易に認識される。これらの場合、妨害基の適切な保護による、他の慣用的試薬に変えることによる、または反応条件のルーチン修正によるものである当業者に既知の慣用的修正により、反応を首尾よく実施し得る。代替的には、本明細書中に開示される他の反応またはそうでなければ慣用的反応は、本発明の対応する化合物の調製に適用可能である。すべての調製方法において、出発物質はすべて既知であるか、あるいは類似の既知の化合物の調製と同様に当業者によりもしくは本明細書中に記載される一般手順Ａ〜Ｇにより調製され得る。以下の実施例は例証として提示されており、本発明を限定するものではない。
【０１２５】
一般手順Ａ
式Ｉ（式中、Ｘ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびｍは式Ｉに関して定義されたものと同様である）の化合物（この化合物は、ここでは、式Ｉａと呼ばれる）は、下記のように調製し得る：
【化１】

式Ａ-１（式中、Ｒ¹、Ｒ²およびｍは本明細書中で定義されたものと同様である）のアミンを、式Ａ-２（式中、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶は各々、本明細書中で定義されたものと同様であり、Ｌｇは脱離基、例えばメチルチオ、塩素、臭素またはヨウ素を表わす）の置換ベンゾチアゾールと反応させて、式Ｉａの化合物を得る。適切な溶媒、例えばジメチルスルホキシド中で、還流までの温度で、この反応を実行し得る。既知の手順に従って、例えば対応する２-アミノ-または２-メルカプト置換複素環から、式Ａ-２の化合物を調製し得る。
【０１２６】
一般手順Ｂ
式Ｉ（式中、Ｘ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびｍは式Ｉに関して定義されたものと同様である）の化合物（この化合物は、ここでは、式Ｉｂと呼ばれる）は、下記のように調製し得る：
【化２】

式Ｂ-１（式中、Ｘ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびｍは各々、本明細書中で定義されたものと同様である）のアミンを、脂肪族ハロゲン化物と反応させて、式Ｉｂの化合物を得る。適切な溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルまたは２-ブタノン中で、還流までの温度で、この反応を実行し得る。反応は、例えば水素化ナトリウム、炭酸カリウムまたはＮ，Ｎ-ジイソプロピルエチルアミンのような塩基、ならびに例えばヨウ化カリウムのような触媒の存在下で実行し得る。本明細書中に記載された他の一般手順（単数または複数）に従って、式Ｂ-１の化合物を調製し得る。
【０１２７】
一般手順Ｃ
式Ｉ（式中、Ｘ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびｍは式Ｉに関して定義されたものと同様である）の化合物（この化合物は、ここでは、式Ｉｃと呼ばれる）は、下記のように調製し得る：
【化３】

式Ｃ-１（式中、Ｘ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびｍは各々、本明細書中で定義されたものと同様である）のアミンを、還元剤の存在下で、ケトンまたはアルデヒドと反応させて、式Ｉｃの化合物を得る。適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランまたは１，２-ジクロロエタン中で、還流までの温度で、この反応を実行し得る。最終的には酸性触媒、例えば酢酸の存在下で、還元剤は、例えばＮａＣＮＢＨ₃またはＮａＢＨ（ＯＡｃ）₃であり得る。本明細書中に記載された他の一般手順（単数または複数）に従って、式Ｃ-１の化合物を調製し得る。
【０１２８】
一般手順Ｄ
式Ｉ（式中、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵またはＲ⁶のうちの1つは-（Ｃ＝Ｏ）-ＮＲ⁷Ｒ⁸であり、ここで、Ｒ⁷およびＲ⁸は式Ｉに関して定義されたものと同様である）の化合物（この化合物は、ここでは、式Ｉｄと呼ばれる）は、下記のように調製し得る：
【化４】

式Ｄ-２のカルボン酸を、式Ｒ⁷Ｒ⁸ＮＨのアミンと反応させて、式Ｉｄのアミドを得る。適切な溶媒、例えばＴＨＦ中で、還流までの温度で、例えばＨＯＢｔ／ＥＤＡＣを用いたカルボン酸の活性化により、この反応を実行し得る。式Ｄ-１のニトリルの加水分解により、式Ｄ-２のカルボン酸を調製し得る。例えば6 N塩酸中で、還流までの温度で、強酸性条件下でこの反応を実行し得る。本明細書中に記載された他の一般手順（単数または複数）に従って、式Ｄ-１の化合物を調製し得る。
【０１２９】
一般手順Ｅ
式Ｉ（式中、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵またはＲ⁶のうちの1つは-ＣＨ₂-ＮＲ⁷Ｒ⁸であり、ここで、Ｒ⁷およびＲ⁸は式Ｉに関して定義されたものと同様である）の化合物（この化合物は、ここでは、式Ｉｅと呼ばれる）は、下記のように調製し得る：
【化５】

式Ｅ-２のカルボキサルデヒドを、還元条件下で式Ｒ⁷Ｒ⁸ＮＨのアミンと反応させて、式Ｉｅのアミンを得る。適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランまたは１，２-ジクロロエタン中で、還流までの温度で、この反応を実行し得る。最終的には酸性触媒、例えば酢酸の存在下で、還元剤は、例えばＮａＣＮＢＨ₃またはＮａＢＨ（ＯＡｃ）₃であり得る。式Ｅ-１のニトリルの還元により、式Ｅ-２のカルボキサルデヒドを調製し得る。適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランまたは１，２-ジクロロエタン中で、還流までの温度で、この反応を実行し得る。還元剤は、例えばＤＩＢＡＨであり得る。本明細書中に記載された他の一般手順（単数または複数）に従って、式Ｅ-１の化合物を調製し得る。
【０１３０】
一般手順Ｆ
式Ｉ（式中、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵またはＲ⁶のうちの1つは式Ｉに関して定義されたような１，２，４-オキサジアゾール-３-イルである）の化合物（この化合物は、ここでは、式Ｉｆと呼ばれる）は、下記のように調製し得る：
【化６】

式Ｆ-２のヒドロキシアミジンを、式Ｆ-３のカルボン酸塩化物または無水物と反応させて、式Ｉｄの化合物を得る。適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ-ジメチルアセトアミドまたは酢酸中で、還流までの温度で、この反応を実行し得る。式Ｆ-１のニトリルとヒドロキシアミンとの反応により、式Ｆ-２の化合物を調製し得る。例えば炭酸カリウムのような塩基の存在下で、適切な溶媒、例えばエタノールおよび水中で、還流までの温度で、この反応を実行し得る。本明細書中に記載された他の一般手順（単数または複数）に従って、式Ｆ-１の化合物を調製し得る。
【０１３１】
一般手順Ｇ
式Ｉ（式中、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵またはＲ⁶のうちの1つはシアノである）の化合物（この化合物は、ここでは、式Ｉｇと呼ばれる）は、下記のように調製し得る：
【化７】

式Ｇ-１の臭化物を、触媒、例えばヨウ化銅（Ｉ）の存在下で、シアン化銅（Ｉ）と反応させて、式Ｉｅのニトリルを得る。適切な溶媒、例えばＮ-メチルピロリドン中で、還流までの温度で、この反応を実行し得る。本明細書中に記載された他の一般手順（単数または複数）に従って、式Ｇ-１の化合物を調製し得る。
【０１３２】
一般手順Ｈ
式Ｉ（式中、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵またはＲ⁶のうちの1つは-ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）-Ｒである）の化合物（この化合物は、ここでは、式Ｉｈと呼ばれる）は、下記のように調製し得る：
【化８】

式Ｈ-１の臭化物を、触媒、例えばＰｄ（ＯＡｃ）₂の存在下で、式Ｈ-２のカルボキサミドと反応させて、式Ｉｈのアシル化アミンを得る。例えばＣｓ₂ＣＯ₃のような塩基の存在下で、適切な溶媒、例えば１，４-ジオキサン中で、還流までの温度で、この反応を実行し得る。本明細書中に記載された他の一般手順（単数または複数）に従って、式Ｈ-１の化合物を調製し得る。
【０１３３】
一般手順Ｉ
式Ｉ（式中、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵またはＲ⁶のうちの1つはＡ’である）の化合物（この化合物は、ここでは、式Ｉｉと呼ばれる）は、下記のように調製し得る：
【化９】

式Ｉ-１（式中、Ｈａｌは塩素、臭素またはヨウ素を表わす）の化合物を、式Ｉ-２の（ヘテロ）芳香族ボロン酸誘導体または対応するボロン酸エステル誘導体と反応させて、式Ｉｉの化合物を得る。適切な触媒、例えばビストリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドおよび炭酸ナトリウムの存在下で、適切な溶媒、例えばアセトニトリル／水中で、150℃Ｃまでの温度で、この反応を実行し得る。この反応は、ハロゲンおよびボロン酸部分が交換された反応体から出発して一巡する他の方法でも実行し得る。本発明の方法は、上記と同様の条件下で実行し得る。本明細書中に記載された他の一般手順（単数または複数）に従って、式Ｉ-１の化合物を調製し得る。
【０１３４】
一般手順Ｎ
式Ｉ（式中、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵またはＲ⁶は環状スルホンアミドであり、ｐは式Ｉに関する場合と同様に1〜4である）の化合物（この化合物は、ここでは、式Ｉｎと呼ばれる）は、下記のように調製し得る：
【化１０】

式Ｎ-１の芳香族アミンを、式Ｎ-２（式中、ｐは1〜4であり、そしてＬＧ₁およびＬＧ₂は適切な脱離基、例えばハロゲンを表わす）の活性化スルホン酸と反応させて、式Ｎ-３の化合物を得る。例えばＴＥＡのような塩基の存在下で、適切な溶媒、例えばＤＭＦ中で、還流までの温度で、この反応を実行し得る。この反応は、例えばＮａＨのような塩基の存在下で、適切な溶媒、例えばＤＭＦ中で、還流までの温度で、実行し得る。本明細書中に記載された他の一般手順（単数または複数）に従って、式Ｎ-１の化合物を調製し得る。
【０１３５】
一般手順Ｏ
式Ｉ（式中、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵またはＲ⁶のうちの1つは-ＣＨ₂-ＮＲ⁷Ｒ⁸であり、ここで、Ｒ⁷およびＲ⁸は式Ｉに関して定義されたものと同様である）の化合物（この化合物は、ここでは、式Ｉｏと呼ばれる）は、下記のように調製し得る：
【化１１】

式Ｏ-２のカルボキサルデヒドを、還元条件下で式Ｒ⁷Ｒ⁸ＮＨのアミンと反応させて、式Ｉｏのアミンを得る。適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランまたは１，２-ジクロロエタン中で、還流までの温度で、この反応を実行し得る。最終的には酸性触媒、例えば酢酸の存在下で、還元剤は、例えばＮａＣＮＢＨ₃またはＮａＢＨ（ＯＡｃ）₃であり得る。強塩基、例えばｎ-ブチルリチウムと反応させて、その後、ホルミル化剤、例えばＤＭＦを付加することにより、式Ｏ-１のハロゲン化物から、式Ｏ-２のカルボキサルデヒドを調製し得る。適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で、−78℃より低い温度で、この反応を実行し得る。本明細書中に記載された他の一般手順（単数または複数）に従って、式Ｏ-１の化合物を調製し得る。
【０１３６】
実施例１（一般手順Ａ）
６-クロロ-２-（４-シクロペンチルピペラジン-１-イル）ベンゾチアゾール・塩酸塩
【化１２】

２，６-ジクロロベンゾチアゾール（0.39 g, 1.9 mmol）、１-シクロペンチルピペラジン（0.22 g, 1.4 mmol）およびジメチルスルホキシド（2.0 mL）の混合物を、130℃で23時間、撹拌した。反応混合物を冷却させて、水（2.0 mL）および炭酸カリウム（1 g）を付加した。その結果生じた混合物を酢酸エチルおよびジクロロメタンの混合物で抽出し、濾過した。濾液を分離し、有機抽出物をブライン（2×）で洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ₄）した。揮発性物質を蒸発させて、固体残渣を得て、これをエタノール（30 mL）および1 N塩酸（2.5 mL）の混合物中に溶解した。トルエンを付加し、混合物を濃縮した。エタノールおよびトルエンを付加して、混合物を再び濃縮した。これにより固体を得て、これをエタノール（50 mL）で処理し、還流温度に加熱した。その結果生じた混合物を結晶化のために一晩放置した。これにより濾過および乾燥後に、0.35 g（69％）の６-クロロ-２-（４-シクロペンチルピペラジン-１-イル）ベンゾチアゾール・塩酸塩を得た。
【０１３７】
実施例２（一般手順Ａ）
２-（４-イソプロピルピペラジン-１-イル）-６-メトキシベンゾチアゾール・塩酸塩
【化１３】

２-クロロ-６-メトキシベンゾチアゾール（0.20 g, 1.0 mmol）および１-イソプロピルピペラジン（0.26 g, 2.0 mmol）の混合物を、120℃で2時間、撹拌した。反応混合物を冷却させて、酢酸エチルを用いた抽出により準備した。有機抽出物をＮａＨＣＯ₃溶液および水（3×）で洗浄した。有機相を0.25 M塩酸（10 mL）で抽出した。酸性水性抽出物を濃縮し、エタノールを用いて再蒸発させた。残渣をエタノールおよび酢酸エチルの混合物から結晶化して、260 mg（80％）の２-（４-イソプロピルピペラジン-１-イル）-６-メトキシベンゾチアゾール・塩酸塩を得た。
【化１４】

【０１３８】
実施例３（一般手順Ａ）
２-（４-シクロプロピルピペラジン-１-イル）-６-メトキシベンゾチアゾール・塩酸塩
【化１５】

２-クロロ-６-メトキシベンゾチアゾール（0.20 g, 1.0 mmol）および１-シクロプロピルピペラジン（0.25 g, 2.0 mmol）の混合物を、120℃で一晩撹拌した。反応混合物を冷却させて、酢酸エチルおよびＮａＨＣＯ₃溶液の混合物中に溶解した。相を分離し、有機相を水（3×）で洗浄し、次に0.25 M塩酸（20 mL）で抽出した。酸性水性抽出物を濃縮し、エタノールを用いて再蒸発させた。残渣をエタノールおよび酢酸エチルの混合物から結晶化して、60 mg（18％）の２-（４-シクロプロピルピペラジン-１-イル）-６-メトキシベンゾチアゾール・塩酸塩を得た。
【化１６】

【０１３９】
実施例４（一般手順Ａ）
２-（６-メトキシベンゾチアゾール-２-イル）オクタヒドロピリド［１，２-ａ］ピラジン・塩酸塩
【化１７】

２-クロロ-６-メトキシベンゾチアゾール（0.17 g, 1.0 mmol）、オクタヒドロピリド「１，２-ａ」-ピラジン（0.21 g, 1.0 mmol）、ＤＩＰＥＡ（0.51 mL）およびジメチルスルホキシド（1 mL）の混合物を、115℃で一晩撹拌した。反応混合物を冷却させて、酢酸エチルおよびＮａＨＣＯ₃溶液の混合物中に溶解した。相を分離し、有機相を水（3×）で洗浄し、次に0.25 M塩酸（20 mL）で抽出した。酸性水性抽出物を濃縮し、エタノールを用いて再蒸発させた。残渣をエタノールおよび酢酸エチルの混合物から結晶化して、193 mg（57％）の２-（６-メトキシベンゾチアゾール-２-イル）オクタヒドロピリド［１，２-ａ］ピラジン・塩酸塩を得た。
【化１８】

【０１４０】
実施例５（一般手順Ｂ）
２-（４-イソプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾチアゾール-６-カルボニトリル
【化１９】

ステップＡ：
２-クロロベンゾチアゾール-６-カルボニトリル
【化２０】

４-アミノベンゾニトリル（23.6 g, 0.2 mol）およびロダン酸アンモニウム（30.4 g, 0.4 mol）の混合物に氷酢酸（600 mL）を付加し、その結果生じた溶液を氷浴上で13.5℃に冷却した。臭素および氷酢酸の混合物を徐々に滴下した。その結果生じた混合物を13.5℃で1時間撹拌し、濾過した。フィルター・ケークを氷酢酸（6×100 mL）で洗浄し、撹拌しながら温水（1000 mL）中に入れた。混合物を濾過し、飽和炭酸ナトリウム溶液を用いて濾液のｐＨを7に調整した。沈殿物を単離し、乾燥して、19.5 g（56％）の２-アミノベンゾチアゾール-６-カルボニトリルを得た。濃塩酸（113 mL）および水（52 mL）の混合物を、２-アミノベンゾチアゾール-６-カルボニトリル（19 g, 0.108 mol）を付加しながら、90℃に加熱した。混合物を氷浴上で−5℃に冷却して、0℃より低い温度に保持しながら、水（20 mL）中の硝酸ナトリウム（7.72 g, 0.112 mol）の溶液を滴下した。付加が完了したら、混合物を0.5時間撹拌し、水（108 mL）中のＣｕＣｌ₂（16 g）の溶液を滴下した。付加が完了したら、混合物を10分間撹拌し、氷浴を除去した。撹拌を2時間継続して、混合物を室温に冷却した。混合物を濾過し、固体を水で洗浄して中性にして、乾燥した。これにより、12.8 g（61％）の２-クロロベンゾチアゾール-６-カルボニトリルを得た。
【化２１】

【０１４１】
ステップＢ：
ＤＭＦ（250 mL）中の２-クロロベンゾチアゾール-６-カルボニトリル（14.9 g, 0.077 mol）の溶液を、無水ピペラジン（60 g, 0.698 mol）およびＤＭＦ（300 mL）の混合物に10℃で滴下した。次に、混合物を2時間撹拌した。水（1,550 mL）を付加し、混合物をジクロロメタン（5×500 mL）で抽出した。併合有機抽出物を水（6×500 mL）で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）して、濾過し、蒸発させて、残渣を得て、これを酢酸エチルから再結晶化した。これにより10.5 g（56％）の２-（ピペラジン-１-イル）ベンゾチアゾール-６-カルボニトリルを得た。このピペラジン誘導体（19.4 g, 0.08 mol）、ヨウ化ナトリウム（1.94 g）、トリエチルアミン（9.6 g, 0.095 mol）およびＤＭＦ（80 mL）の混合物を撹拌しながら加熱して、赤色液体を得た。ＤＭＦ（80 mL）中の２-ブロモプロパン（14.7 g, 0.12 mol）の溶液を、1時間以内に117℃で滴下した。反応混合物を110〜117℃でさらに3時間撹拌し、次に室温に冷却させた。水（110 mL）を付加し、混合物を濾過した。濾液が無色になるまでフィルター・ケークを洗浄し、次に乾燥した。固体をＤＭＦ（250 mL）中に溶解し、濾過して、固体残渣を除去した。水（1000 mL）を撹拌しながら濾液に付加して、沈殿物を得た。固体を単離し、水で洗浄して、乾燥し、9.4 g（41％）の２-（４-イソプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾチアゾール-６-カルボニトリルを得た。
【化２２】

【０１４２】
実施例６（一般手順Ｄ）
［２-（４-イソプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾチアゾール-６-イル］ピペリジン-１-イルメタノン・トリフルオロアセテート
【化２３】

ＴＨＦ（14 mL）中の２-（４-イソプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾチアゾール-６-カルボン酸（800 mg, 2.1 mmol）の溶液に、ＨＯＢｔ（342 mg, 2.5 mmol）、ＥＤＡＣ（807 mg, 4.2 mmol）、トリエチルアミン（1.7 g, 17 mmol）およびピペリジン（718 mg, 8.5 mmol）を室温で付加した。反応混合物を、窒素雰囲気下で40〜50℃で12時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨの勾配（100:1→50:1）で溶離して、粗生成物を得て、これをさらに分取ＨＰＬＣで精製して、167 mg（21％）の［２-（４-イソプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾチアゾール-６-イル］ピペリジン-１-イルメタノンをトリフルオロ酢酸塩として得た。
【化２４】

【０１４３】
実施例７（一般手順Ｄ）
２-（４-イソプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾチアゾール-６-カルボン酸ジメチルアミド・トリフルオロアセテート
【化２５】

ＴＨＦ（14 mL）中の２-（４-イソプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾチアゾール-６-カルボン酸（800 mg, 2.1 mmol）の溶液に、ＨＯＢｔ（342 mg, 2.5 mmol）、ＥＤＡＣ（807 mg, 4.2 mmol）、トリエチルアミン（1.7 g, 17 mmol）および塩酸ジメチルアミン（689 mg, 8.5 mmol）を室温で付加した。反応混合物を、窒素雰囲気下で40〜50℃で12時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、残渣を、溶離液としてＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨの勾配（100:1→50:1）を用いてシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して粗生成物を得て、これをさらに分取ＨＰＬＣで精製して、178 mg（25％）の［２-（４-イソプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾチアゾール-６-カルボン酸ジメチルアミドをトリフルオロ酢酸塩として得た。
【化２６】

【０１４４】
実施例８（一般手順Ｄ）
［２-（４-イソプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾチアゾール-６-イル］モルホリン-４-イルメタノン・トリフルオロアセテート
【化２７】

ＴＨＦ（14 mL）中の２-（４-イソプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾチアゾール-６-カルボン酸（800 mg, 2.1 mmol）の溶液に、ＨＯＢｔ（342 mg, 2.5 mmol）、ＥＤＡＣ（807 mg, 4.2 mmol）、トリエチルアミン（1.7 g, 17 mmol）およびモルホリン（735 mg, 8.4 mmol）を室温で付加した。反応混合物を、窒素雰囲気下で40〜50℃で12時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨの勾配（100:1→50:1）で溶離して、粗生成物を得て、これをさらに分取ＨＰＬＣで精製して、224 mg（28％）の［２-（４-イソプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾチアゾール-６-イル］モルホリン-４-イルメタノンをトリフルオロ酢酸塩として得た。
【化２８】

【０１４５】
実施例９（一般手順Ｅ）
２-（４-イソプロピルピペラジン-１-イル）-６-ピペリジン-１-イルメチルベンゾチアゾール
【化２９】

ステップＡ：
２-（４-イソプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾチアゾール-６-カルボキサルデヒド
【化３０】

ＴＨＦ（150 mL）中の２-（４-イソプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾチアゾール-６-カルボニトリル（5.0 g, 0.0175 mol）の溶液に−78℃で、ＤＩＢＡＬ-Ｈ（175 mL, 0.0175 mol）を滴下した。付加後、混合物を−40℃に加温させて、その温度で1時間撹拌した。Ｈ₂Ｏ／ＴＨＦの混合物（1:4, 250 mL）を滴下した。混合物を室温に冷却させて、次に濾過した。揮発性物質を濾液から蒸発させた。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（20:1）で溶離して2.5 g（49％）の２-（４-イソプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾチアゾール-６-カルボキサルデヒドを得た。
【化３１】

【０１４６】
ステップＢ：
ＴＨＦ（5 mL）中の２-（４-イソプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾチアゾール-６-カルボキサルデヒド（0.5 g, 1.73 mmol）およびＡｃＯＨ（11 mg, 0.173 mmol）の溶液に、ピペラジン（0.34 mL, 3.46 mmol）およびＮａＣＮＢＨ₃（132 mg, 2.08 mmol）を順に付加した。反応混合物を、63℃で12時間加熱した。溶媒を除去し、混合物を酢酸エチルで抽出し、水およびブラインで洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ₄）した。揮発性物質を蒸発させて、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチルおよびメタノール（10:1）で溶離して、160 mg（26％）の２-（４-イソプロピルピペラジン-１-イル）-６-ピペリジン-１-イル-メチルベンゾチアゾールを得た。
【化３２】

【０１４７】
実施例１０（一般手順Ｅ）
２-（４-イソプロピルピペラジン-１-イル）-６-（モルホリン-４-イルメチル）ベンゾチアゾール・トリフルオロアセテート
【化３３】

ＴＨＦ（5 mL）中の２-（４-イソプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾチアゾール-６-カルボキサルデヒド（0.5 g, 1.73 mmol）およびＡｃＯＨ（11 mg, 0.173 mmol）の溶液に、モルホリン（0.31 mL, 3.46 mmol）およびＮａＣＮＢＨ₃（132 mg, 2.08 mmol）を順に付加した。反応混合物を、63℃で12時間加熱した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルで抽出し、水およびブラインで洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ₄）した。揮発性物質を蒸発させて、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、130 mg（21％）の２-（４-イソプロピルピペラジン-１-イル）-６-（モルホリン-４-イルメチル）ベンゾチアゾールをトリフルオロ酢酸塩として得た。
【化３４】

【０１４８】
実施例１１（一般手順Ｅ）
［２-（４-イソプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾチアゾール-６-イルメチル］ジメチルアミン・トリフルオロアセテート
【化３５】

ＴＨＦ中の２-（４-イソプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾチアゾール-６-カルボキサルデヒド（0.7 g, 2.42 mmol）およびＡｃＯＨ（291 mg, 4.84 mmol）の溶液に、塩酸ジメチルアミン（397 mg, 4.84 mmol）およびＮａＣＮＢＨ₃（245 mg, 3.88 mmol）を順に付加した。反応混合物を、63℃で12時間加熱した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルで抽出し、水およびブラインで洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ₄）した。揮発性物質を蒸発させて、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、250 mg（32％）の［２-（４-イソプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾチアゾール-６-イルメチル］ジメチルアミンをトリフルオロ酢酸塩として得た。
【化３６】

【０１４９】
実施例１２（一般手順Ｆ）
２-（４-イソプロピルピペラジン-１-イル）-６-（５-メチル-［１，２，４］オキサジアゾール-３-イル）ベンゾチアゾール・トリフルオロアセテート
【化３７】

ステップＡ：
Ｎ-ヒドロキシ-２-（４-イソプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾチアゾール-６-カルボキサミジン
【化３８】

エタノール（50 mL）中の２-（４-イソプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾチアゾール-６-カルボニトリル（5.0 g, 17.5 mmol）の溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（3.6 g, 52.4 mmol）、水（8 mL）および炭酸カリウム（7.2 g, 52.4 mmol）を付加した。反応混合物を、還流で一晩撹拌した。混合物を冷却させて、次に真空濃縮した。残渣をＴＨＦ（30 mL）中に溶解し、次に濾過した。濾液を真空濃縮して、4 gの粗製Ｎ-ヒドロキシ-２-（４-イソプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾチアゾール-６-カルボキサミジンを得た。
【化３９】

【０１５０】
ステップＢ：
無水酢酸（20 mL）中のＮ-ヒドロキシ-２-（４-イソプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾチアゾール-６-カルボキサミジン（700 mg, 2.19 mmol）の溶液を、130℃で6時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、125 mg（16.7％）の２-（４-イソプロピルピペラジン-１-イル）-６-（５-メチル-［１，２，４］オキサジアゾール-３-イル）ベンゾチアゾール・トリフルオロ酢酸塩を得た。
【化４０】

【０１５１】
実施例１３（一般手順Ｆ）
２-（４-イソプロピルピペラジン-１-イル）-６-（５-フェニル-［１，２，４］オキサジアゾール-３-イル）ベンゾチアゾール
【化４１】

酢酸（40 mL）中のＮ-ヒドロキシ-２-（４-イソプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾチアゾール-６-カルボキサミジン（650 mg, 2.04 mmol）の溶液に、ベンゾイルクロリド（3 mL）を付加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に2時間還流した。反応混合物を真空濃縮し、残渣を0.5 N塩酸（30 mL）中に溶解した。水性溶液をジエチルエーテル（3×15 mL）で抽出した。有機層を捨てて、水性相を4 N水酸化ナトリウムで塩基性にしてｐＨ13とし、次に酢酸エチル（4×10 mL）で抽出した。併合有機抽出物を蒸発させて、残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂およびＭｅＯＨの混合物から3回、再結晶化して、189 mg（26％）の２-（４-イソプロピルピペラジン-１-イル）-６-（５-フェニル-［１，２，４］オキサジアゾール-３-イル）ベンゾチアゾールを得た。
【化４２】

【０１５２】
実施例１４（一般手順Ｆ）
２-（４-イソプロピルピペラジン-１-イル）-６-（５-ピリジン-４-イル-［１，２，４］オキサジアゾール-３-イル）ベンゾチアゾール
【化４３】

酢酸（50 mL）中のＮ-ヒドロキシ-２-（４-イソプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾチアゾール-６-カルボキサミジン（1.30 g, 4.07 mmol）の溶液に、イソニコチノイルクロリド（1.42 g, 10.0 mmol）を付加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に8時間還流加熱した。反応混合物を真空濃縮し、残渣を0.5 N塩酸（40 mL）中に溶解した。水性溶液をジエチルエーテル（3×15 mL）で抽出した。有機層を捨てて、水性相を4 N水酸化ナトリウムで塩基性にしてｐＨ13とし、次に酢酸エチル（4×10 mL）で抽出した。併合有機抽出物を蒸発させて、残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂およびＭｅＯＨの混合物から再結晶化して、175 mg（11％）の２-（４-イソプロピルピペラジン-１-イル）-６-（５-ピリジン-４-イル-［１，２，４］オキサジアゾール-３-イル）ベンゾチアゾールを得た。
【化４４】

【０１５３】
実施例１５（一般手順Ｇ）
２-（４-シクロペンチルピペラジン-１-イル）ベンゾチアゾール-６-カルボニトリル
【化４５】

ステップＡ：
６-ブロモ-２-（４-シクロペンチルピペラジン-１-イル）ベンゾチアゾール
【化４６】

エタノール（50 mL）中の６-ブロモ-２-クロロベンゾチアゾール（3 g, 12.1 mmol）の溶液に、トリエチルアミン（5.04 g, 36.3 mmol）および１-シクロペンチルピペラジン（1.86 g, 12.1 mmol）を付加した。反応混合物を、還流で16時間加熱し、次に減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルで抽出し、併合有機抽出物をブラインで洗浄して、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、減圧下で濃縮して、4.3 g（99％）の６-ブロモ-２-（４-シクロペンチルピペラジン-１-イル）ベンゾチアゾールを得た。
【０１５４】
ステップＢ：
Ｎ-メチルピロリジン-２-オン（100 mL）中の６-ブロモ-２-（４-シクロペンチルピペラジン-１-イル）ベンゾチアゾール（0.54 g, 1.50 mmol）の溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（344 mg, 1.80 mmol）およびシアン化銅（Ｉ）（270 mg, 3.0 mmol）を付加した。混合物を160℃で4時間加熱し、次に室温に冷却させて、濾過した。フィルターケークを酢酸エチルで洗浄し、濾液を酢酸エチルで抽出した。併合有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）して、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、140 mg（30％）の２-（４-シクロペンチルピペラジン-１-イル）ベンゾチアゾール-６-カルボニトリルを得た。
【化４７】

【０１５５】
実施例１６（一般手順Ｅ）
［２-（４-シクロプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾチアゾール-６-イルメチル］ジメチルアミン・トリフルオロアセテート
【化４８】

メタノール（14 mL）およびＴＨＦ（28 mL）中の２-（４-シクロプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾチアゾール-６-カルボキサルデヒド（500 mg, 1.7 mmol）の溶液に、塩酸ジメチルアミン（277 mg, 3.4 mmol）、酢酸（22 mg, 0.4 mmol）およびＮａＣＮＢＨ₃（158 mg, 2.7 mmol）を付加した。混合物を、63℃で一晩撹拌した。その結果生じた混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタン（15 mL）で希釈した。混合物をブラインで洗浄し、有機相を乾燥（ＭｇＳＯ₄）して、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、367 mg（32％）の［２-（４-シクロプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾチアゾール-６-イルメチル］ジメチルアミンをトリフルオロ酢酸塩として得た。
【化４９】

【０１５６】
実施例１７（一般手順Ｅ）
２-（４-シクロプロピルピペラジン-１-イル）-６-（ピロリジン-１-イルメチル）ベンゾチアゾール・トリフルオロアセテート
【化５０】

ＭｅＯＨ（14 mL）およびＴＨＦ（28 mL）中の２-（４-シクロプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾチアゾール-６-カルボキサルデヒド（500 mg, 1.7 mmol）の溶液に、ピロリジン（242 mg, 3.4 mmol）、酢酸（22 mg, 0.4 mmol）およびＮａＣＮＢＨ₃（158 mg, 2.7 mmol）を付加した。混合物を、63℃で一晩撹拌した。次に混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン（15 mL）を付加した。混合物をブラインで洗浄し、有機相を乾燥（ＭｇＳＯ₄）して、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、318 mg（27％）の２-（４-シクロプロピルピペラジン-１-イル）-６-（ピロリジン-１-イルメチル）ベンゾチアゾールをトリフルオロ酢酸塩として得た。
【化５１】

ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：ｔ_r＝2.02分（97.9％）。
【０１５７】
実施例１８（一般手順Ｅ）
２-（４-シクロプロピルピペラジン-１-イル）-６-（モルホリン-４-イルメチル）ベンゾチアゾール・トリフルオロアセテート
【化５２】

ＭｅＯＨ（14 mL）およびＴＨＦ（28 mL）中の２-（４-シクロプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾチアゾール-６-カルボキサルデヒド（500 mg, 1.7 mmol）の溶液に、モルホリン（296 mg, 3.4 mmol）、酢酸（22 mg, 0.4 mmol）およびＮａＣＮＢＨ₃（158 mg, 2.7 mmol）を付加した。混合物を、63℃で一晩撹拌した。次にその結果生じた混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタン（15 mL）で希釈した。混合物をブラインで洗浄し、有機相を乾燥（ＭｇＳＯ₄）して、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、306 mg（31％）の２-（４-シクロプロピルピペラジン-１-イル）-６-（モルホリン-１-イルメチル）ベンゾチアゾールをトリフルオロ酢酸塩として得た。
【化５３】

ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：ｔ_r＝2.07分（95.1％）。
【０１５８】
実施例１９（一般手順Ｅ）
２-（４-シクロプロピルピペラジン-１-イル）-６-（ピペリジン-１-イルメチル）ベンゾチアゾール・トリフルオロアセテート
【化５４】

ステップＡ：
２-（４-シクロプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾチアゾール-６-カルボニトリル
【化５５】

ブタン-１-オール（112 mL）中の２-クロロベンゾチアゾール-６-カルボニトリル（3.5 g, 18 mmol）、１-シクロプロピルピペラジン（3.63 g, 28.8 mmol）および塩化アンモニウム（0.96 g, 18 mmol）の懸濁液を、48時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水（30 mL）で希釈した。混合物を炭酸カリウムでアルカリ性にして、ＣＨ₂Ｃｌ₂（3×20 mL）で抽出した。併合有機抽出物を濃縮して残渣を得て、これをシリカゲル（石油エーテル中20％酢酸エチル）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、2.2 g（43.5％）の２-（４-シクロプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾチアゾール-６-カルボニトリルを得た。
【０１５９】
ステップＢ：
２-（４-シクロプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾチアゾール-６-カルボアルデヒド
【化５６】

トルエン中の２-（４-シクロプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾチアゾール-６-カルボニトリル（2 g, 7 mmol）の溶液に、ＤＩＢＡＨ（15.5 mL, 15.5 mmol, トルエン中1 M）を室温で滴下し、撹拌を室温で1時間継続した。反応混合物をＨ₂ＳＯ₄（水中5％溶液）でクエンチした。混合物を濾過し、濾液を酢酸エチル（3×20 mL）で抽出した。併合有機抽出物を濃縮して、1.7 g（85％）の２-（４-シクロプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾチアゾール-６-カルボキサルデヒドを得た。
【化５７】

【０１６０】
ステップＣ：
ＭｅＯＨ（14 mL）およびＴＨＦ（28 mL）中の２-（４-シクロプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾチアゾール-６-カルボキサルデヒド（500 mg, 1.7 mmol）の溶液に、ピペリジン（290 mg, 3.4 mmol）、酢酸（22 mg, 0.4 mmol）およびＮａＣＮＢＨ₃（158 mg, 2.7 mmol）を付加した。混合物を、63℃で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣にＣＨ₂Ｃｌ₂（15 mL）を付加した。混合物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）して、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、332 mg（28％）の２-（４-シクロプロピルピペラジン-１-イル）-６-（ピペリジン-１-イルメチル）ベンゾチアゾールをトリフルオロ酢酸塩として得た。
【化５８】

ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：ｔ_r＝2.78分（99％）。
【０１６１】
実施例２０（一般手順Ｈ）
Ｎ-［２-（４-シクロプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾチアゾール-６-イル］-アセトアミド・トリフルオロアセテート
【化５９】

【０１６２】
ステップＡ：
６-ブロモ-２-（４-シクロプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾチアゾール
【化６０】

ＥｔＯＨ（115 mL）中の６-ブロモ-２-クロロベンゾチアゾール（8.2 g, 33 mmol）の溶液に、Ｅｔ₃Ｎ（16.7 g, 165 mmol）を、その後１-シクロプロピルピペラジン（5 g, 39.6 mmol）を付加した。混合物を12時間加熱還流した。次に混合物を蒸発させて、ＥｔＯＨを除去した。水（120 mL）を残渣に付加し、混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂（3×50 mL）で抽出した。併合有機抽出物をブラインで洗浄して、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濃縮して残渣を得て、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（1:10, ＮＨ₄ＯＨ付加）の混合物で溶離して、3.46 g（31％）の６-ブロモ-２-（４-シクロプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾチアゾールを得た。
【化６１】

【０１６３】
ステップＢ：
１，４-ジオキサン（10 mL）中の６-ブロモ-２-（４-シクロプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾチアゾール（480 mg, 1.42 mmol）、アセトアミド（251 mg, 4.26 mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）₂（15.9 mg, 0.071 mmol）、Ｃｓ₂ＣＯ₃（694 mg, 2.13 mmol）およびキサントフォス（62 mg, 0.107 mmol）の混合物を、12時間加熱還流した。水（5 mL）を付加し、混合物を濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（3×5 mL）で抽出した。併合有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濃縮して残渣を得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、108 mg（24％）のＮ-［２-（４-シクロプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾチアゾール-６イル］-アセトアミドをトリフルオロ酢酸塩として得た。
【化６２】

ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：ｔ_r＝3.60分（95.4％）。
【０１６４】
実施例２１（一般手順Ｄ）
［２-（４-シクロプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾチアゾール-６-イル］-（４-メチルピペラジン-１-イル）メタノン・トリフルオロアセテート
【化６３】

【０１６５】
ステップＡ：
２-（４-シクロプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾチアゾール-６-カルボン酸
【化６４】

２-（４-シクロプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾチアゾール-６-カルボニトリル（500 mg, 1.7 mmol）および濃ＨＣｌ（5 mL）の混合物を、一晩加熱還流した。溶媒を減圧下で除去して、２-（４-シクロプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾチアゾール-６-カルボン酸を得た。
【０１６６】
ステップＢ：
ＤＭＦ中の２-（４-シクロプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾチアゾール-６-カルボン酸（530 mg, 1.76 mmol）、１-メチルピペラジン（350 mg, 3.54 mmol）およびＤＩＥＡ（0.92 mL, 5.28 mmol）の懸濁液に、ＰｙＢｏｐ（1.8 g, 3.52 mmol）を付加した。その結果生じた溶液を、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水およびジクロロメタンで希釈した。相を分離して、有機相を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製した。これにより、296 mg （20％）の［２-（４-シクロプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾチアゾール-６-イル］-（４-メチルピペラジン-１-イル）メタノンをトリフルオロ酢酸塩として得た。
【化６５】

ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：ｔ_r＝5.27分（95.9％）。
【０１６７】
実施例２２（一般手順Ｉ）
２-（４-シクロプロピルピペラジン-１-イル）-６-（３，４-ジメトキシフェニル）ベンゾチアゾール
【化６６】

ＴＨＦ-Ｈ₂Ｏ（20 mL, 5:1）中の６-ブロモ-２-（４-シクロプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾチアゾール（500 mg, 1.48 mmol）および３，４-ジメトキシフェニルボロン酸（323 mg, 1.78 mmol）の溶液に、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃（240 mg, 0.148 mmol）を、その後Ｐ（ｔ-Ｂｕ）₃ＢＦ₄（86 mg, 0.296 mmol）およびＫ₃ＰＯ₄・Ｈ₂Ｏ（1.97 g, 7.4 mmol）を付加した。混合物を60℃で3時間加熱した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を水（5 mL）で希釈し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（3×5 mL）で抽出した。併合有機抽出物を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（1:50）で溶離した。これにより、258 mg（49％）の２-（４-シクロプロピルピペラジン-１-イル）-６-（３，４-ジメトキシベンゾ）ベンゾチアゾールを得た。
【化６７】

ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：ｔ_r＝5.71分（96.5％）。
【０１６８】
実施例２３（一般手順Ｉ）
２-（４-シクロプロピルピペラジン-１-イル）-６-（６-メトキシピリジン-３-イル）ベンゾチアゾール
【化６８】

ＴＨＦ-Ｈ₂Ｏ（16 mL, 5:1）中の６-ブロモ-２-（４-シクロプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾチアゾール（400 mg, 1.18 mmol）および２-メトキシ-５-ピリジンボロン酸（217 mg, 1.42 mmol）の溶液に、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃（191 mg, 0.118 mmol）を、その後Ｐ（ｔ-Ｂｕ）₃ＢＦ₄（68 mg, 0.236 mmol）およびＫ₃ＰＯ₄・Ｈ₂Ｏ（1.57 g, 5.9 mmol）を付加した。混合物を60℃に3時間加熱した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を水（5 mL）で希釈し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（3×5 mL）で抽出した。併合有機抽出物を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（1:50）で溶離した。これにより、253 mg（58％）の２-（４-シクロプロピルピペラジン-１-イル）-６-（６-メトキシピリジン-３-イル）ベンゾチアゾールを得た。
【化６９】

ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：ｔ_r＝4.12分（96.5％）。
【０１６９】
実施例２４（一般手順Ｉ）
６-（５-クロロ-２-メトキシピリジン-４-イル）-２-（４-シクロプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾチアゾール・トリフルオロアセテート
【化７０】

ＤＭＦ（20 mL）中の６-ブロモ-２-（４-シクロプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾチアゾール（500 mg, 1.48 mmol）および５-クロロ-２-メトキシピリジン-４-イル-４-ボロン酸（334 mg, 1.78 mmol）の溶液に、ＰｄＣｌ₂（ｄｐｐｆ）（108 mg, 0.148 mmol）を、その後ＣＨ₃ＣＯＯＫ（581 mg, 5.92 mmol）を付加した。混合物を80℃で2時間加熱し、濾過し、揮発性物質を蒸発させた。水（5 mL）を付加し、混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂（3×5 mL）で抽出した。併合有機抽出物を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、35 mg（6％）の６-（５-クロロ-２-メトキシピリジン-４-イル）-２-（４-シクロプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾチアゾールをトリフルオロ酢酸塩として得た。
【化７１】

ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：ｔ_r＝4.83分（98.5％）。
【０１７０】
実施例２５（一般手順Ｅ）
２-（６-ピペリジン-１-イルメチルベンゾチアゾール-２-イル）オクタヒドロ-ピリド［１，２-ａ］ピラジン・トリフルオロアセテート
【化７２】

【化７３】

ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：ｔ_r＝2.90分（98.8％）。
【０１７１】
実施例２６（一般手順Ｉ）
Ｎ-｛４-［２-（４-シクロプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾチアゾール-６-イル］フェニル｝-アセトアミド・トリフルオロアセテート
【化７４】

ＴＨＦおよびＨ₂Ｏの5:1混合物（20 mL）中の６-ブロモ-２-（４-シクロプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾチアゾール（500 mg, 1.48 mmol）および４-アセトアミドフェニルボロン酸（319 mg, 1.78 mmol）の溶液に、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃（240 mg, 0.148 mmol）を、その後Ｐ（ｔ-Ｂｕ）₃ＢＦ₄（86 mg, 0.296 mmol）およびＫ₃ＰＯ₄・Ｈ₂Ｏ（1.97 g, 7.4 mmol）を付加した。混合物を60℃で3時間加熱し、濾過し、揮発性物質を蒸発させた。水（5 mL）を付加し、混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂（3×20 mL）で抽出した。併合有機抽出物を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、42 mg（7％）のＮ-｛４-［２-（４-シクロプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾチアゾール-６-イル］フェニル｝-アセトアミドをトリフルオロ酢酸塩として得た。
【化７５】

ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：ｔ_r＝4.17分（96.0％）。
【０１７２】
実施例２７（一般手順Ｅ）
シクロプロピル-［２-（４-シクロプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾチアゾール-６-イルメチル］アミン・トリフルオロアセテート
【化７６】

ＣＨ₃ＯＨおよびＴＨＦの1:3混合物（40 mL）中の２-（４-シクロプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾチアゾール-６-カルボアルデヒド（400 mg, 1.39 mmol）およびシクロプロピルアミン（159 mg, 2.78 mmol）の溶液に、ＡｃＯＨ（417 mg, 6.95 mmol）を、その後ＮａＣＮＢＨ₃（140 mg, 2.22 mmol）を付加した。混合物を、12時間加熱還流し、次に揮発性物質を蒸発させた。水（10 mL）を付加し、混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂（3×15 mL）で抽出した。併合有機抽出物を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、362 mg（79％）のシクロプロピル-［２-（４-シクロプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾチアゾール-６-イルメチル］アミンをトリフルオロ酢酸塩として得た。
【化７７】

ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：ｔ_r＝2.63分（99.8％）。
【０１７３】
実施例２８（一般手順Ｎ）
２-（４-シクロプロピルピペラジン-１-イル）-６-（１，１-ジオキソ-１λ⁶-イソチアゾリジン-２-イルメチル）ベンゾチアゾール
【化７８】

ステップＡ：
６-アミノメチル-２-（４-シクロプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾチアゾールの合成
【化７９】

ＭｅＯＨ-ＴＨＦ（120 mL, 5:3）中の２-（４-シクロプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾチアゾール-６-カルボニトリル（1 g, 3.52 mmol）の溶液に、ＮＨ₄ＯＨ（15 mL）およびラネーＮｉ（200 mg）を付加した。混合物を、50 psiＨ₂雰囲気下で室温で12時間撹拌した。濾過後、混合物を濃縮して６-アミノメチル-２-（４-シクロプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾチアゾール（500 mg, 49.3％）を得て、これをさらに精製せずに次のステップに用いた。
【０１７４】
ステップＢ：
３-クロロプロパン-１-スルホン酸［２-（４-シクロプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾチアゾール-６-イルメチル］-アミド
【化８０】

ＣＨ₂Ｃｌ₂（15 mL）中の６-アミノメチル-２-（４-シクロプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾチアゾール（500 mg, 1.74 mmol）の溶液に、トリエチルアミン（879 mg, 8.2 mmol）を付加した。混合物を0℃で5分間撹拌し、次に塩化３-クロロプロパン-１-スルホニル（308 mg, 1.74 mmol）を滴下した。混合物を0℃で1時間撹拌し、次に徐々に室温に至らせた。次に混合物を室温でさらに1時間撹拌した。揮発性物質を蒸発させて、残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。これにより粗生成物を得て、これを、シリカゲル（溶離液：メタノール中5％ＣＨ₂Ｃｌ₂）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、３-クロロプロパン-１-スルホン酸［２-（４-シクロプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾチアゾール-６-イルメチル］アミド300 mg（39.5％）を得た。
【化８１】

【０１７５】
ステップＣ：
ＥｔＯＨ（5 mL）中の３-クロロプロパン-１-スルホン酸［２-（４-シクロプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾチアゾール-６-イルメチル］アミド（300 mg, 0.70 mmol）および水酸化カリウム（396 mg, 7.0 mmol）の混合物を、1時間加熱還流した。揮発性物質を蒸発させて、残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、ブラインで洗浄し、真空濃縮した。粗製残渣を、シリカゲル（溶離液：メタノール中5％ＣＨ₂Ｃｌ₂）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、２-（４-シクロプロピルピペラジン-１-イル）-６-（１，１-ジオキソ-１λ⁶-イソチアゾリジン-２-イルメチル）ベンゾチアゾール193 mg（49％）を得た。
【化８２】

【０１７６】
実施例２９（一般手順Ｎ）
２-（４-シクロプロピルピペラジン-１-イル）-６-（１，１-ジオキソ-１λ⁶-イソチアゾリジン-２-イル）ベンゾチアゾール
【化８３】

【０１７７】
ステップＡ：
２-（４-シクロプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾチアゾール-６-イルアミン
【化８４】

ＥｔＯＨ（36 mL）中のＮ-［２-（４-シクロプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾチアゾール-６-イル］-アセトアミド（679 mg, 2.15 mmol）の溶液に、濃塩酸（7.2 mL）を付加した。混合物を、2時間加熱還流した。冷却後、混合物を15％水酸化ナトリウムで中和した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をメタノール（10 mL）中に溶解した。混合物を濾過し、濾液を真空濃縮して、512 mg（87％）の２-（４-シクロプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾチアゾール-６-イルアミンを得た。
【化８５】

【０１７８】
ステップＢ：
ＤＭＦ（10 mL）中の２-（４-シクロプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾチアゾール-６-イルアミン（500 mg, 1.82 mmol）の溶液に、ＮａＨ（220 mg, 5.46 mmol）を0℃で付加した。混合物を室温に温めさせて、次に30分間撹拌した。ＤＭＦ（2 mL）中の塩化３-クロロプロパン-１-スルホニル（450 mg, 2.55 mmol）の溶液を付加し、反応混合物を2時間撹拌した。その結果生じた混合物を酢酸エチル（3×20 mL）で抽出した。併合有機抽出物を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、減圧下で濃縮して残渣を得て、これをシリカゲル（溶離液：メタノール中2％ジクロロメタン）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより217 mg（31％）の２-（４-シクロプロピルピペラジン-１-イル）-６-（１，１-ジオキソ-１λ⁶-イソチアゾリジン-２-イル）ベンゾチアゾールを得た。
【化８６】

ＨＰＬＣ（方法Ａ）：ｔ_r＝2.19分（95％）。
【０１７９】
実施例３０（一般手順Ａ）
２-（４-イソプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾチアゾール-５-カルボニトリル・トリフルオロアセテート
【化８７】

ステップＡ：
２-チオキソ-２，３-ジヒドロベンゾチアゾール-５-カルボニトリル
【化８８】

Ｎ-メチル-２-ピロリドン（1.5 mL）中の３-アミノ-４-クロロベンゾニトリル（200 mg, 1.32 mmol）およびカリウムｏ-エチル-キサンテート（422 mg, 2.64 mmol）の混合物を、140℃で2時間加熱した。冷却後、混合物を氷水中に注ぎ入れた。次に濃塩酸（0.2 mL）を付加した。固体を収集し、水で洗浄して、乾燥し、２-チオキソ-２，３-ジヒドロベンゾチアゾール-５-カルボニトリル250 mg（99％）を得た。
【化８９】

【０１８０】
ステップＢ：
２-メチルスルファニルベンゾチアゾール-５-カルボニトリル
【化９０】

ＥｔＯＨ（10.8 mL）中の２-チオキソ-２，３-ジヒドロベンゾチアゾール-５-カルボニトリル（260 mg, 1.35 mmol）の溶液に、Ｅｔ₃Ｎ（137 mg, 1.35 mmol）およびヨウ化メチル（192 mg, 1.35 mmol）を付加した。混合物を、1時間加熱還流した。揮発性物質を蒸発させて、残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂（3×10 mL）で抽出した。併合有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）して、濃縮し、２-メチルスルファニルベンゾチアゾール-５-カルボニトリル271 mg（97％）を得た。
【化９１】

【０１８１】
ステップＣ：
２-メチルスルファニルベンゾチアゾール-５-カルボニトリル（500 mg, 2.43 mmol）、１-イソプロピルピペラジン（3.11 g, 24.3 mmol）およびピリジン（1.92 g, 24.3 mmol）の混合物を、160℃で5時間加熱した。ピリジンを除去後、混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂（3×10 mL）で抽出した。併合有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濃縮して残渣を得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製した。これにより、81 mg（12％）の２-（４-イソプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾチアゾール-５-カルボニトリルをトリフルオロ酢酸塩として得た。
【化９２】

ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：ｔ_r＝3.95分（97.0％）。
【０１８２】
実施例３１（一般手順Ｅ）
２-（４-イソプロピルピペラジン-１-イル）-５-ピロリジン-１-イルメチルベンゾチアゾール・トリフルオロアセテート
【化９３】

ＣＨ₃ＯＨ／ＴＨＦ（12 mL, 1:2）中の２-（４-イソプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾチアゾール-５-カルボアルデヒド（270 mg, 0.93 mmol）およびピロリジン（133 mg, 1.86 mmol）の溶液に、酢酸（179 mg, 2.98 mmol）およびＮａＣＮＢＨ₃（173 mg, 2.98 mmol）を付加した。混合物を、12時間加熱還流した。揮発性物質を除去して、残渣を水（5 mL）で希釈した。その結果生じた混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂（3×10 mL）で抽出した。併合有機抽出物を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）して、減圧下で濃縮して残渣を得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製した。これにより、306 mg（48％）の２-（４-イソプロピルピペラジン-１-イル）-５-ピロリジン-１-イルメチルベンゾチアゾールをトリフルオロ酢酸塩として得た。
【化９４】

ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：ｔ_r＝2.28分（98.3％）。
【０１８３】
実施例３２（一般手順Ｏ）
［２-（４-イソプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾチアゾール-５-イルメチル］ジメチル-アミン・トリフルオロアセテート
【化９５】

ステップＡ：
５-ブロモベンゾチアゾール-２-チオール
【化９６】

Ｎ-メチル-２-ピロリジン（1.5 mL）中の５-ブロモ-２-フルオロベンゼンアミン（200 mg, 1.28 mmol）の溶液に、カリウムｏ-エチルカルボノジチオレート（410 mg, 2.56 mmol）を付加した。混合物を140℃で2時間加熱した。反応混合物を大量の水中に注ぎ入れ、濃塩酸で酸性にして、濾過し、５-ブロモ-ベンゾチアゾール-２-チオール300 mg（95％）を得た。
【０１８４】
ステップＢ：
５-ブロモ-２-（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］チアゾール
【化９７】

ＥｔＯＨ（1.5 mL）中の５-ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール-２-チオール（24 mg, 0.098 mmol）の溶液に、トリエチルアミン（10 mg, 0.098 mmol）およびヨウ化メチル（14 mg, 0.098 mmol）を付加した。混合物を、1.5時間加熱還流した。次に混合物をジクロロメタン（3×10 mL）で抽出した。併合有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）して、濃縮し、５-ブロモ-２-（メチルチオ）ベンゾチアゾール20 mg（80％）を得た。
【化９８】

【０１８５】
ステップＣ：
５-ブロモ-２-（４-イソプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾチアゾール
【化９９】

５-ブロモ-２-（メチルチオ）ベンゾチアゾール（200 mg, 0.77 mmol）、１-イソプロピルピペラジン（985 mg, 7.7 mmol）およびピリジン（610 mg, 7.7 mmol）の混合物を、160℃で36時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタン（3×10 mL）で抽出した。併合有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濃縮した。残渣を、シリカゲル（溶離液：石油エーテル中2％ＥｔＯＡｃ）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、200 mg（77％）の５-ブロモ-２-（４-イソプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾチアゾールを得た。
【０１８６】
ステップＤ：
２-（４-イソプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾチアゾール-５-カルボアルデヒド
【化１００】

乾燥ＴＨＦ中の５-ブロモ-２-（４-イソプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾチアゾール（300 mg, 0.88 mmol）の溶液に、ｎ-ＢｕＬｉを−78℃で10分間に亘って滴下した。30分後、ＤＭＦを−78℃で滴下した。次に反応混合物を−78℃で1.5時間撹拌し、水でクエンチして、酢酸エチルで抽出して残渣を得て、これをシリカゲル（溶離液：メタノール中1％ジクロロメタン）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより、240 mg（94％）の２-（４-イソプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾチアゾール-５-カルボアルデヒドを得た。
【化１０１】

【０１８７】
ステップＥ：
ＴＨＦ（27.5 mL）およびＭｅＯＨ（13.7 mL）中の２-（４-イソプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾチアゾール-５-カルボアルデヒド（500 mg, 1.73 mmol）および塩酸ジメチルアミン（282 mg, 3.46 mmol）の溶液に、酢酸（166 mg, 2.77 mmol）を、その後ＮａＣＮＢＨ₃（160 mg, 2.77 mmol）を付加した。混合物を、一晩加熱還流した。混合物を減圧下で濃縮し、Ｎａ₂ＣＯ₃の水溶液で中和してｐＨ7として、濾過した。残渣をジクロロメタン（3×10 mL）で抽出した。併合有機抽出物をブラインで洗浄し、を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）して、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、251 mg（46％）の［２-（４-イソプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾチアゾール-５-イル-メチル］ジメチルアミンをトリフルオロ酢酸塩として得た。
【化１０２】

ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：ｔ_r＝2.05分（96.0％）。
【０１８８】
実施例３３（一般手順Ｄ）
［２-（４-イソプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾチアゾール-５-イル］ピロリジン-１-イルメタノン・トリフルオロアセテート
【化１０３】

ステップＡ：
２-（４-イソプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾチアゾール-５-カルボン酸
【化１０４】

濃塩酸（10 mL）中の２-（４-イソプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾチアゾール-５-カルボニトリル（300 mg, 1.04 mmol）の溶液を、3時間加熱還流した。混合物を減圧下で濃縮して、315 mg（99％）の２-（４-イソプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾチアゾール-５-カルボン酸を得て、これを次のステップに直接用いた。
【０１８９】
ステップＢ：
ＴＨＦ（7.3 mL）中の２-（４-イソプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾチアゾール-５-カルボン酸（530 mg, 1.75 mmol）、ピロリジン（149 mg, 2.10 mmol）およびＤＩＥＡの溶液を、室温で30分間撹拌した。次にＰｙＢＯＰを付加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＮａ₂ＣＯ₃の水溶液で中和してｐＨ7とした。次に混合物をジクロロメタン（3×10 mL）で抽出した。併合有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）して、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、490 mg（78％）の（２-（４-イソプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾチアゾール-５-イル）（ピロリジン-１-イル）メタノンをトリフルオロ酢酸塩として得た。
【化１０５】

ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：ｔ_r＝2.86分（96.9％）。
【０１９０】
実施例３４（一般手順Ｎ）
５-（１，１-ジオキソ-１λ⁶-イソチアゾリジン-２-イルメチル）-２-（４-シクロプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾチアゾール
【化１０６】

ステップＡ：
５-アミノメチル-［２-（４-イソプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾチアゾール
【化１０７】

ＭｅＯＨ-ＴＨＦ（66 mL, 3:5）中の２-（４-イソプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾチアゾール-５-カルボニトリル（500 mg, 1.75 mmol）の溶液に、ＮＨ₄ＯＨ（7 mL）およびラネーＮｉ（100 mg）を付加した。混合物を、Ｈ₂雰囲気下で室温で12時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して５-アミノメチル-［２-（４-イソプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾチアゾール507 mg（100％）を得て、これをさらに精製せずに次のステップに用いた。
【化１０８】

【０１９１】
ステップＢ：
ＤＭＦ（10 mL）中の５-アミノメチル-［２-（４-イソプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾチアゾール（439 mg, 1.51 mmol）の溶液に、ＮａＨ（181 mg, 4.53 mmol）を0℃で付加した。混合物を室温に温めさせた。30分後、ＤＭＦ（1.67 mL）中の３-クロロプロパン-１-スルホン酸（373 mg, 2.11 mmol）の溶液を室温で付加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次に水でクエンチした。揮発性物質を除去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、267 mg（45％）の５-（１，１-ジオキソ-１λ⁶-イソチアゾリジン-２-イルメチル）-２-（４-イソプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾチアゾールをトリフルオロ酢酸塩として得た。
【化１０９】

ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：ｔ_r＝2.76分（95.6％）。
【０１９２】
実施例３５（一般手順Ａ）
２-（４-シクロプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾチアゾール-５-カルボニトリル
【化１１０】

ステップＡ：
４-ヒドロキシ-３-ニトロベンゾニトリル
【化１１１】

硝酸（1.16 g, 12 mmol）および氷酢酸（1 mL）の混合物を、40℃に加熱した。フラスコ温度が50℃Ｃに上昇するまで、この混合物に、氷酢酸（4 mL）中の４-ヒドロキシベンゾニトリル（1 g, 8.4 mmol）の溶液を迅速に付加した。次に、温度が50〜60℃に保持されるような速度で、溶液を付加した。付加が完了したら、混合物を55℃でさらに20分間撹拌し、次に氷水（24 mL）中に注ぎ入れた。混合物を濾過し、固体を水で洗浄して、４-ヒドロキシ-３-ニトロベンゾニトリル1.09 g（79％）を固体として得た。
【化１１２】

【０１９３】
ステップＢ：
３-アミノ-４-ヒドロキシベンゾニトリル
【化１１３】

４-ヒドロキシ-３-ニトロベンゾニトリル（100 mg, 0.61 mmol）、パラジウム・チャコール（10 mg, 10％）、ＥｔＯＨ（0.67 mL）および酢酸エチル（0.33 mL）の混合物を、室温で2時間水素添加した。次に混合物を濾過し、濃縮して、３-アミノ-４-ヒドロキシベンゾニトリル60 mg（73％）を固体として得た。
【化１１４】

【０１９４】
ステップＣ：
２-チオキソ-２，３-ジヒドロベンゾオキサゾール-５-カルボニトリル
【化１１５】

ピリジン（0.75 mL）中の３-アミノ-４-ヒドロキシベンゾニトリル（50 mg, 0.37 mmol）およびカリウムＯ-エチルキサンテート（65 mg, 0.41 mmol）の混合物を、2時間加熱還流した。冷却後、混合物を氷水中に注ぎ入れた。次に濃塩酸（0.2 mL）を付加した。固体を収集し、水で洗浄して、乾燥し、２-チオキソ-２，３-ジヒドロベンゾオキサゾール-５-カルボニトリル30 mg（46％）を得た。
【化１１６】

【０１９５】
ステップＤ：
２-クロロベンゾオキサゾール-５-カルボニトリル
【化１１７】

２-チオキソ-２，３-ジヒドロベンゾオキサゾール-５-カルボニトリル（2.56 g, 14.5 mmol）およびチオニルクロリド（14.1 mL）の混合物に、ＤＭＦを2滴付加した。混合物を65〜70℃で1時間加熱した。次に混合物を室温に冷却し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈した。溶媒および余分量のチオニルクロリドを、減圧下で除去した。残渣をシリカゲル（溶離液：石油エーテル中20％ＥｔＯＡｃ）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、２-クロロベンゾオキサゾール-５-カルボニトリル1.69 g（65％）を得た。
【化１１８】

【０１９６】
ステップＥ：
ＥｔＯＨ（34 mL）中の２-クロロベンゾオキサゾール-５-カルボニトリル（1.69 g, 9.5 mmol）の溶液に、Ｅｔ₃Ｎ（4.8 g, 47.5 mmol）を、その後１-シクロプロピルピペラジン（1.44 g, 11.4 mmol）を付加し、混合物を12時間加熱還流した。次に揮発性物質を蒸発させてＥｔＯＨを除去し、水（120 mL）を付加した。混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂（3×50 mL）で抽出した。併合有機抽出物をブラインで洗浄して、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濃縮した。残渣を、シリカゲル（溶離液：石油エーテル中10％酢酸エチル、0.1％ＮＨ₄ＯＨ付加）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、1.34 g（53％）の２-（４-シクロプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾオキサゾール-５-カルボニトリルを得た。
【化１１９】

ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：ｔ_r＝2.10分（99.7％）。
【０１９７】
実施例３６（一般手順Ｄ）
［２-（４-シクロプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾチアゾール-５-イル］ピロリジン-１-イルメタノン・トリフルオロアセテート
【化１２０】

ステップＡ：
２-（４-シクロプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾチアゾール-５-カルボン酸
【化１２１】

濃塩酸（10 mL）中の２-（４-シクロプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾオキサゾール-５-カルボニトリル（322 mg, 1.2 mmol）の混合物を、4時間加熱還流した。次に反応混合物を濃縮して、２-（４-シクロプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾチアゾール-５-カルボン酸（340 mg, 99％）を得て、これをさらに精製することなく次のステップに用いた。
【０１９８】
ステップＢ：
ＴＨＦ（5 mL）中の２-（４-シクロプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾオキサゾール-５-カルボン酸（340 mg, 1.18 mmol）、ピロリジン（102 mg, 1.44 mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（372 mg, 2.88 mmol）の混合物に、25℃でＰｙＢＯＰを一部ずつ付加した。15時間撹拌後、混合物を水で希釈し、ブラインで洗浄して、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、141 mg（35％）の［２-（４-シクロプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾチアゾール-５-イル］ピロリジン-１-イルメタノンをトリフルオロ酢酸塩として得た。
【化１２２】

ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：ｔ_r＝2.44分（95.0％）。
【０１９９】
実施例３７（一般手順Ｎ）
２-（４-シクロプロピルピペラジン-１-イル）-５-（１，１-ジオキソ-１λ⁶-イソチアゾリジン-２-イルメチル）-ベンゾオキサゾール・トリフルオロアセテート
【化１２３】

ステップＡ：
５-アミノメチル-［２-（４-シクロプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾオキサゾール
【化１２４】

ＭｅＯＨ-ＴＨＦ（12 mL, 5:3）中の２-（４-シクロプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾチアゾール-５-カルボニトリル（500 mg, 1.85 mmol）の溶液に、ＮＨ₄ＯＨ（1.5 mL）およびラネーＮｉ（100 mg）を付加した。混合物を、Ｈ₂雰囲気下で室温で12時間撹拌した。濾過後、混合物を濃縮して５-アミノメチル-［２-（４-シクロプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾチアゾール（500 mg, 99％）を得て、これをさらに精製せずに次のステップに用いた。
【化１２５】

【０２００】
ステップＢ：
３-クロロプロパン-１-スルホン酸［２-（４-シクロプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾオキサゾール-５-イルメチル］-アミド
【化１２６】

ＣＨ₂Ｃｌ₂（15 mL）中の５-アミノメチル-［２-（４-シクロプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾオキサゾール（500 mg, 1.84 mmol）の溶液に、Ｅｔ₃Ｎ（929 mg, 9.2 mmol）を付加した。混合物を0℃で5分間撹拌し、次に塩化３-クロロプロパン-１-スルホニル（326 mg, 1.84 mmol）を滴下した。混合物を0℃で1時間撹拌し、徐々に室温に至らせた。次に混合物を室温でさらに1時間撹拌した。揮発性物質を除去して、残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。その結果生じた残渣をシリカゲル（溶離液：メタノール中5％ＣＨ₂Ｃｌ₂）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、３-クロロプロパン-１-スルホン酸［２-（４-シクロプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾオキサゾール-５-イルメチル］アミド（315 mg, 42％）を得た。
【化１２７】

【０２０１】
ステップＣ：
ＥｔＯＨ（5 mL）中の３-クロロプロパン-１-スルホン酸［２-（４-シクロプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾオキサゾール-５-イルメチル］アミド（315 mg, 0.76 mmol）および水酸化カリウム（430 mg, 7.6 mmol）の混合物を、1時間加熱還流した。揮発性物質を蒸発させて、残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、濃縮して残渣を得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製した。これにより、97 mg（34％）の２-（４-シクロプロピルピペラジン-１-イル）-５-（１，１-ジオキソ-１λ⁶-イソチアゾリジン-２-イルメチル）ベンゾオキサゾールをトリフルオロ酢酸塩として得た。
【化１２８】

ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：ｔ_r＝2.26分（95.7％）。
【０２０２】
実施例３８（一般手順Ｅ）
２-（４-シクロプロピルピペラジン-１-イル）-５-ピロリジン-１-イルメチルベンゾキサゾール
【化１２９】

ステップＡ：
２-（４-シクロプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾキサゾール-５-カルボキサルデヒド
【化１３０】

ＴＨＦ-トルエン（50 mL, 2:1）中の２-（４-シクロプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾオキサゾール-５-カルボニトリル（1.5 g, 5.6 mmol）の溶液に、窒素雰囲気下で−78℃で、ＤＩＢＡＬ（16.8 mL, 16.8 mmol）を滴下した。次に混合物を20℃に加温させて、次に1時間撹拌した。メタノール（5 mL）を、その後水（20 mL）を滴下した。混合物を酢酸エチル（3×20 mL）で抽出し、併合有機抽出物を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）して、濃縮した。残渣をシリカゲル（溶離液：メタノール中2％ジクロロメタン）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、1.1 g（72％）の２-（４-シクロプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾオキサゾール-５-カルボキサルデヒドを得た。
【化１３１】

【０２０３】
ステップＢ：
ＣＨ₃ＯＨ／ＴＨＦ（36 mL, 1:3）中の２-（４-シクロプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾオキサゾール-５-カルボキサルデヒド（400 mg, 1.48 mmol）およびピロリジン（210 mg, 2.96 mmol）の溶液に、酢酸（142 mg, 2.37 mmol）を、その後ＮａＣＮＢＨ₃（137 mg, 2.37 mmol）を付加した。混合物を、12時間加熱還流した。揮発性物質を除去し、残渣を水（5 mL）で希釈した。その結果生じた混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂（3×10 mL）で抽出し、併合有機抽出物を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濃縮した。残渣をシリカゲル（溶離液：メタノール中2％ジクロロメタン）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、193 mg（40％）の２-（４-シクロプロピルピペラジン-１-イル）-５-ピロリジン-１-イルメチルベンゾオキサゾールを得た。
【化１３２】

【０２０４】
実施例３９（一般手順Ｅ）
［２-（４-シクロプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾオキサゾール-５-イルメチル］ジメチルアミン・トリフルオロアセテート
【化１３３】

ＣＨ₃ＯＨ／ＴＨＦ（32 mL, 1:3）中の２-（４-シクロプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾオキサゾール-５-カルボキサルデヒド（350 mg, 1.29 mmol）および塩酸ジメチルアミン（210 mg, 2.58 mmol）の溶液に、酢酸（124 mg, 2.06 mmol）を、その後ＮａＣＮＢＨ₃（120 mg, 2.06 mmol）を付加した。混合物を、12時間加熱還流した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を水（5 mL）で希釈した。混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂（3×10 mL）で抽出し、併合有機抽出物を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、233 mg（60％）の［２-（４-シクロプロピルピペラジン-１-イル）ベンゾオキサゾール-５-イルメチル］ジメチルアミンをトリフルオロ酢酸塩として得た。
【化１３４】

ＨＰＬＣ（方法Ｂ）：ｔ_r＝2.00分（99.0％）。
【０２０５】
実施例４０
２-（４-シクロプロピルピペラジン-１-イル）-６-（ピロリジン-１-イルメチル）ベンゾチアゾール・塩酸塩
【化１３５】

【０２０６】
薬理学的方法
ヒスタミンＨ３受容体と相互作用する化合物の能力は、以下のin vitro結合検定により確定され得る。
結合検定Ｉ
ラット大脳皮質を、氷冷K-Hepes, 5 mMＭｇＣｌ₂、ｐＨ7.1緩衝液中でホモジナイズする。2回の異なる遠心分離後、最終ペレットを、1 mg/mlバシトラシンを含有する新鮮なHepes緩衝液中に再懸濁する。膜懸濁液（400 μg/ml）のアリコートを、25℃で60分間、30 pM［¹²⁵Ｉ］-ヨードプロキシファン（既知のヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト）および種々の濃度の試験化合物とともにインキュベートする。氷冷媒質を用いた希釈によりインキュベーションを停止し、その後、0.5％ポリエチレンイミンで1時間前処理したワットマンＧＦ／Ｂフィルターを通して迅速濾過する。Cobra II自動ガンマ計数器を用いて、フィルター上に保持された放射能を計数する。フィルターの放射能は、試験化合物の結合親和性と間接的に比例する。非線形回帰分析により、結果を分析する。
【０２０７】
結合検定ＩＩ
Ｈ３-受容体アゴニストリガンドＲ-□-メチル［³Ｈ］ヒスタミン（ＲＡＭＨＡ）を、25℃で1時間、単離ラット皮質細胞膜とともにインキュベートし、その後、ワットマンＧＦ／Ｂフィルターを通して培養標本を濾過する。ベータ計数器を用いて、フィルター上に保持された放射能を測定する。雄ウィスター・ラット（150〜200 g）を断頭し、大脳皮質を迅速に切除して、ドライアイス上で直ちに凍結する。膜調製まで、組織を−80℃で保持する。膜調製中、組織を氷上に全時間保持する。30分間、Ultra-Turraxホモジナイザーを用いて、10容積（w/w）の氷冷Hepes緩衝液（20 mM Hepes, 5 mMＭｇＣｌ₂、ｐＨ7.1（ＫＯＨ）＋1 mg/mlバシトラシン）中でラット大脳皮質をホモジナイズする。ホモジネートを、10分で140 gで遠心分離する。上清を新しい試験管に移して、23,000 gで30分間遠心分離する。ペレットを5〜10 ml Hepes緩衝液中に再懸濁し、ホモジナイズして、23,000 gで10分間遠心分離する。この短い遠心分離ステップを2回反復する。最終遠心分離後、ペレットを2〜4 ml Hepes緩衝液中に再懸濁し、タンパク質濃度を確定する。Hepes緩衝液を用いて5 mg/mlのタンパク質濃度に膜を希釈し、アリコート化して、使用するまで−80℃で保存する。
【０２０８】
50 μlの試験化合物、100 μlの膜（200 μg/ml）、300 μlのHepes緩衝液および50 μlのＲ-α-メチル［³Ｈ］ヒスタミン（1 nM）を、試験管中で混合する。試験されるべき化合物をＤＭＳＯ中に溶解し、Ｈ₂Ｏ中でさらに希釈して、所望の濃度にする。放射性リガンドおよび膜を、Hepes緩衝液＋1 mg/mlバシトラシン中に希釈した。混合物を、25℃で60分間インキュベートする。5 ml氷冷0.9％ＮａＣｌを付加し、その後、0.5％ポリエチレンイミンで1時間前処理したワットマンＧＦ／Ｂフィルターを通して迅速濾過することにより、インキュベーションを終結する。フィルターを2×5 ml氷冷ＮａＣｌで洗浄する。各フィルターに、3 mlシンチレーション・カクテルを付加し、保持放射能をPackard Tri-Carbベータ計数器で測定する。
ウィンドウ・プログラム（GraphPad Prism, GraphPad software,USA）を用いて、結合曲線の非線形回帰分析（最低6ポイント）により、ＩＣ₅₀値を算定する。
【０２０９】
結合検定ＩＩＩ
ヒトＨ３受容体をＰＣＲによりクローン化し、ｐｃＤＮＡ３発現ベクター中にサブクローン化する。Ｈ３発現ベクターをＨＥＫ２９３細胞中にトランスフェクトし、Ｈ３クローンに関して選択するためのＧ４１８を用いることにより、Ｈ３受容体を安定的に発現する細胞を生成する。37℃で、グルタマックス、10％ウシ胎仔血清、1％ペニシリン／ストレプトマイシンおよび1 mg/mlＧ４１８を有するＤＭＥＭ（GIBCO-BRL）および5％ＣＯ₂中で、ヒトＨ３-ＨＥＫ２９３クローンを培養する。収穫前に、集密細胞をＰＢＳですすぎ、約5分間、ベルセン（プロテイナーゼ、GIBCO-BRL）とともにインキュベートする。細胞をＰＢＳおよびＤＭＥＭでフラッシュして、細胞懸濁液を試験管中に収集し、Heraeus Sepatech Megafuge 1.0で1500 rpmで5〜10分間遠心分離する。ペレットを、10〜20容積のHepes緩衝液［20 mM Hepes、5 mMＭｇＣｌ₂、ｐＨ7.1（ＫＯＨ）］中に再懸濁し、Ultra-Turraxホモジナイザーを用いて10〜20秒間ホモジナイズする。ホモジネートを、23,000 gで30分間遠心分離する。ペレットを5〜10 ml Hepes緩衝液中に再懸濁し、Ultra-Turraxで5〜10秒間ホモジナイズして、23,000 gで10分間遠心分離する。この遠心分離ステップ後、膜ペレットを2〜4 mlHepes緩衝液中に再懸濁し、注射器またはテフロン（登録商標）・ホモジナイザーでホモジナイズして、タンパク質濃度を確定する。Hepes緩衝液中で1〜5 mg/mlのタンパク質濃度に膜を希釈し、アリコート化して、使用するまで−80℃で保存する。
膜懸濁液のアリコートを、25℃で60分間、30 pM［¹²⁵Ｉ］-ヨードプロキシファン（Ｈ３受容体に関して高親和性を有する既知の化合物）および種々の濃度の試験化合物とともにインキュベートする。氷冷媒質を用いた希釈によりインキュベーションを停止し、その後、0.5％ポリエチレンイミンで1時間前処理したワットマンＧＦ／Ｂフィルターを通して迅速濾過する。Cobra II自動ガンマ計数器を用いて、フィルター上に保持された放射能を計数する。フィルターの放射能は、試験化合物の結合親和性と間接的に比例する。非線形回帰分析により、結果を分析する。試験した場合、式（Ｉ）の本発明の化合物は一般に、ヒスタミンＨ３受容体に対する高結合親和性を示す。
好ましくは、本発明の化合物は、10 μM未満、さらに好ましくは1 μM未満、さらに好ましくは500 μM未満、例えば100 nM未満の検定のうちの1つまたは複数により確定されるようなＩＣ₅₀値を有する。
【０２１０】
機能検定Ｉ
アゴニスト、逆アゴニストおよび／またはアンタゴニストとしてのヒスタミンＨ３受容体と相互作用する化合物の能力は、ヒトＨ３受容体を発現するＨＥＫ２９３細胞からの膜を利用するin vitro機能検定により確定される。
Ｈ３受容体をＰＣＲによりクローン化し、ｐｃＤＮＡ３発現ベクター中にサブクローン化する。Ｈ３発現ベクターをＨＥＫ２９３細胞中にトランスフェクトし、Ｈ３クローンに関して選択するためのＧ４１８を用いることにより、Ｈ３受容体を安定的に発現する細胞を生成する。37℃で、グルタマックス、10％ウシ胎仔血清、1％ペニシリン／ストレプトマイシンおよび1 mg/mlＧ４１８を有するＤＭＥＭおよび5％ＣＯ₂中で、ヒトＨ３-ＨＥＫ２９３クローンを培養する。
【０２１１】
Ｈ３受容体発現細胞をリン酸塩緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で1回洗浄し、ベルセン（GIBCO-BRL）を用いて収穫する。ＰＢＳを付加し、細胞を188 ｇで5分間遠心分離する。細胞ペレットを、刺激緩衝液中に再懸濁して、1×10⁶細胞／mlの濃度にする。フラッシュ・プレート（登録商標）ｃＡＭＰ検定（ＮＥＮ^TM Life Science Products）を用いて、ｃＡＭＰ蓄積を測定する。検定は一般的に、メーカーにより記載されたように実施される。要するに、50 μlの細胞懸濁液をFlashplateの各ウエルに付加するが、これは、ｃＡＭＰ生成を刺激するために25 μlの40 μMイソプレナリンも、そして25 μlの試験化合物も含有する（アゴニストまたは逆アゴニスト単独、あるいはアゴニストおよびアンタゴニストを組合せて）。漸増濃度で、独力で、細胞に試験化合物が付加され、そしてｃＡＭＰが測定される「アゴニスト・モード」で、検定を実行し得る。ｃＡＭＰが増す場合、問題の化合物は逆アゴニストであり；ｃＡＭＰが変わらない場合、それは中性アンタゴニストであり、そしてｃＡＭＰが下がる場合、それはアゴニストである。試験化合物が、漸増濃度の既知のＨ３アゴニスト（例えばＲＡＭＨＡ）と一緒に、漸増濃度で、付加される「アンタゴニスト・モード」でも、検定を実行し得る。試験化合物がアンタゴニストである場合、その漸増濃度はＨ３-アゴニストの用量-応答曲線における右方シフトを生じる。各ウエルの最終容積は、100 μlである。試験化合物をＤＭＳＯ中に溶解し、そしてＨ₂Ｏ中に希釈する。混合物を5分間振盪し、室温で25分間放置させる。100 μlの「検出混合物」／ウエルを用いて、反応を停止する。次にプラスチックでプレートを密封し、30分間振盪して、一晩放置し、最後にCobra II自動ガンマ・トップカウンターで放射能を計数する。GraphPad Prismを用いて、用量応答曲線の非線形回帰分析（最低6ポイント）により、ＥＣ₅₀値を算定する。Schildプロット分析により、Ｋｂ値を算定する。
【０２１２】
機能検定ＩＩ
アゴニスト、逆アゴニストおよび／またはアンタゴニストとしてのヒトＨ３受容体と結合し、相互作用する化合物の能力は、［³⁵Ｓ］ＧＴＰγＳ検定と呼ばれる機能検定により確定される。検定は、□-サブユニットでのグアノシン５’-トリホスフェート（ＧＴＰ）によるグアノシン５’-ジホスフェート（ＧＤＰ）の交換を触媒することにより、Ｇタンパク質の活性化を測定する。ＧＴＰ結合Ｇタンパク質は、2つのサブユニット、即ちＧ_GTPおよびＧβγに解離し、これは順に、細胞内酵素およびイオンチャンネルを調節する。ＧＴＰは、Ｇ□-サブユニット（ＧＴＰアーゼ）により迅速に加水分解され、そしてＧタンパク質は非活性化され、新規のＧＴＰ交換サイクルのための準備ができる。Ｇタンパク質でのグアニンヌクレオチド交換の増大によるリガンド誘導性Ｇタンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）の機能を試験するために、［³⁵Ｓ］-グアノシン-５’-Ｏ-（３-チオ）トリホスフェート［³⁵Ｓ］ＧＴＰγＳ（ＧＴＰの非加水分解類似体である）の結合を確定する。このプロセスは、Ｇタンパク質結合受容体Ｈ３を含有する細胞膜を、ＧＤＰおよび［³⁵Ｓ］ＧＴＰγＳとともにインキュベートすることにより、in vitroでモニタリングし得る。ヒトＨ３受容体を安定的に発現するＣＨＯ細胞から、細胞膜は得られる。細胞をＰＢＳ中で2回洗浄し、ＰＢＳ＋1 mMＥＤＴＡ、ｐＨ7.4を用いて収穫し、1000 rpmで5分間遠心分離する。Ultra-Turraxホモジナイザーを用いて30秒間、10 mlの氷冷Hepes緩衝液（20 mM Hepes、10 mMＥＤＴＡ、ｐＨ7.4（ＮａＯＨ））中で、細胞ペレットをホモジナイズし、20,000 rpmで15分間遠心分離する。この遠心分離ステップ後、膜ペレットを10 mlの氷冷Hepes緩衝液（20 mM Hepes、0.1 mMＥＤＴＡ、ｐＨ7.4（ＮａＯＨ））中に再懸濁し、上記と同様にホモジナイズする。最終均質化ステップを除いて、この手順を2回反復し、タンパク質濃度を確定し、そして膜を2 mg/mlのタンパク質濃度に希釈して、アリコート化し、使用するまで−80℃で保持する。
【０２１３】
逆アゴニスト／アンタゴニストの存在および効力を試験するために、Ｈ３受容体アゴニストリガンドＲ-α-メチルヒスタミン（ＲＡＭＨＡ）を付加する。ＲＡＭＨＡの作用を相殺する試験化合物の能力を測定する。アゴニストの作用を試験する場合、ＲＡＭＨＡは検定媒質に付加されない。試験化合物を、種々の濃度で、検定緩衝液（20 mM Hepes、120 mMＮａＣｌ、10 mMＭｇＣｌ₂、ｐＨ7.4（ＮａＯＨ））中に希釈し、その後、10^-8 nMＲＡＭＨＡ（逆アゴニスト／アンタゴニストが検査される場合のみ）、3 μMＧＤＰ、2.5 μgの膜、0.5 mgのＳＰＡビーズおよび0.1 nM［³⁵Ｓ］ＧＴＰγＳを付加し、そして室温で静かに撹拌しながら2時間インキュベートする。プレートを1500 rpmで10分間得遠心分離し、そしてトップカウンターを用いて放射能を測定する。結果を非線形回帰により分析し、ＩＣ₅₀値を確定する。ＲＡＭＨＡおよびその他のＨ３アゴニストは、［³⁵Ｓ］ＧＴＰγＳと、Ｈ３受容体を発現する膜との結合を刺激する。アンタゴニスト／逆アゴニスト試験において、10^-8 MＲＡＭＨＡにより増大［³⁵Ｓ］ＧＴＰγＳ結合を阻害する漸増量の試験化合物の能力を、放射能シグナルの減少として測定する。アンタゴニストに関して確定されるＩＣ₅₀値は、10^-8 MＲＡＭＨＡの作用を50％阻害するこの化合物の能力である。アゴニスト試験において、漸増量の試験化合物の能力は、放射能シグナルの増大として測定される。アゴニストに関して確定されるＥＣ₅₀値は、10^-5 MＲＡＭＨＡにより得られる最大シグナルの50％シグナルを増大するこの化合物の能力である。
【０２１４】
好ましくは本発明のアンタゴニストおよびアゴニストは、10 μM未満、さらに好ましくは1 μM未満、さらに好ましくは500 nM未満、例えば100 nM未満のＩＣ₅₀／ＥＣ₅₀値（上記の検定のうちの1つまたは複数により確定されるような値）を有する。
【０２１５】
オープン・ケージ・スケジュール飼養ラットモデル
体重を低減する本発明の化合物の能力を、in vivoオープン・ケージ・スケジュール飼養ラットモデルを用いて確定する。
約１1/2〜2月齢および体重約200〜250 gのSprague-Dawley（ＳＤ）系雄ラットを、Mollegard Breeding and Research Centre A/S（Denmark）から購入する。到着時に、それらを数日間馴化させた後、個々の開放プラスチックケージ中に入れる。各々の日に7時間だけ（07.30〜14.30、週7日）、それらのホームケージ中で食餌（Altrominペレットラット餌）の存在に馴れさせる。水は随意に与える。7〜9日後に食餌の消費が安定化したら、動物は使用の準備ができている。
【０２１６】
処置間の繰越作用を回避するために、各動物は1回だけ用いられる。試験期間中、期間の開始の30分前に、試験化合物を腹腔内または経口投与する。一動物群に異なる用量で試験化合物を投与し、そして対照群の動物にはビヒクルを投与する。投与後1、2および3時間目に、食餌および水摂取をモニタリングする。
連続モニタリングを可能にするために動物は透明プラスチックケージ中に保持されるため、任意の副作用（胴部横転、もじゃもじゃの毛等）が迅速に検出され得る。
【０２１７】
【表１】

【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ：
【化１】

（式中、Ｒ¹は、水素、Ｃ_1-6-アルキル、Ｃ_2-6-アルケニル、Ｃ_2-6-アルキニル、Ｃ_3-8-シクロアルキル、Ｃ_5-8-シクロアルケニル、Ｃ_3-8-シクロアルキル-Ｃ_1-6-アルキル、ジ（Ｃ_3-8-シクロアルキル）-Ｃ_1-6-アルキル、Ｃ_3-8-シクロアルキル-Ｃ_2-6-アルケニル、Ｃ_3-8-シクロアルキル-Ｃ_2-6-アルキニル、Ｃ_5-8-シクロアルケニル-Ｃ_1-6-アルキル、Ｃ_5-8-シクロアルケニル-Ｃ_2-6-アルケニルまたはＣ_5-8-シクロアルケニル-Ｃ_2-6-アルキニルであり；
Ｒ²は、水素またはＣ_1-6-アルキルであり；あるいは
Ｒ¹およびＲ²は、それらが結合される原子と一緒になってヘテロシクリル基を形成し得るし；
ｍは、0（ゼロ）、1または2であり；
Ｘは、-Ｏ-または-Ｓ-であり；
Ｒ³およびＲ⁴は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_1-6-アルキル、Ｃ_3-8-シクロアルキル、ハロ-Ｃ_1-6-アルキル、Ｃ_1-6-アルコキシ、ハロ-Ｃ_1-6-アルコキシ、Ｃ_1-6-アルキルスルホニル、Ｃ_1-6-アルキルスルフィニル、一般式-Ｙ-（ＣＨ₂）_s-（Ｃ＝Ｏ）_r-ＮＲ⁷Ｒ⁸の基、一般式-Ｒ⁹-（ＣＨ₂）_t-（Ｃ＝Ｏ）_r-Ｎ（Ｒ¹⁰）-（ＣＨ₂）_u-の基、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-Ｃ_1-6-アルキル、ヘテロシクリル-Ｃ_1-6-アルコキシ、ヘテロシクリルカルボニル、Ｃ_1-6-アルキルカルボニル、Ｃ_1-6-アルコキシカルボニル、Ｃ_1-6-アルキルカルボキシ、シアノ-Ｃ_1-6-アルキル、ヒドロキシ-Ｃ_1-6-アルキル、Ｃ_1-6-アルコキシ-Ｃ_1-6-アルキル、Ｃ_1-6-アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-6-アルキルカルボニル-アミノ-Ｃ_1-6-アルキル、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ-Ｃ_1-6-アルキル、ヘテロアリールカルボニルアミノまたはヘテロアリールカルボニルアミノ-Ｃ_1-6-アルキルから選択され；
Ｒ⁵およびＲ⁶は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_1-6-アルキル、Ｃ_3-8-シクロアルキル、ハロ-Ｃ_1-6-アルキル、Ｃ_1-6-アルコキシ、ハロ-Ｃ_1-6-アルコキシ、Ｃ_1-6-アルキルスルホニル、Ｃ_1-6-アルキルスルフィニル、一般式-Ｙ-（ＣＨ₂）_s-（Ｃ＝Ｏ）_r-ＮＲ⁷Ｒ⁸の基、一般式-Ｒ⁹-（ＣＨ₂）_t-（Ｃ＝Ｏ）_r-Ｎ（Ｒ¹⁰）-（ＣＨ₂）_u-の基、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-Ｃ_1-6-アルキル、ヘテロシクリル-Ｃ_1-6-アルコキシ、ヘテロシクリルカルボニル、Ｃ_1-6-アルキルカルボニル、Ｃ_1-6-アルコキシカルボニル、Ｃ_1-6-アルキルカルボキシ、シアノ-Ｃ_1-6-アルキル、ヒドロキシ-Ｃ_1-6-アルキル、Ｃ_1-6-アルコキシ-Ｃ_1-6-アルキル、Ｃ_1-6-アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-6-アルキルカルボニル-アミノ-Ｃ_1-6-アルキル、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ-Ｃ_1-6-アルキル、ヘテロアリールカルボニルアミノまたはヘテロアリールカルボニルアミノ-Ｃ_1-6-アルキルから選択され；あるいは
Ｒ⁵およびＲ⁶は、独立して、アリールまたはヘテロアリールから選択され、これらは各々、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、Ｃ_1-6-アルキル、Ｃ_3-8-シクロアルキル、Ｃ_1-6-アルコキシ、Ｃ_1-6-アルキルスルファニル、Ｃ_1-6-アルキルスルホニル、Ｃ_1-6-アルキルカルボニル、Ｃ_1-6-アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_1-6-アルコキシカルボニル、Ｃ_1-6-アルキルカルボキシ、ハロ-Ｃ_1-6-アルキル、ハロ-Ｃ_1-6-アルコキシ、ヒドロキシ-Ｃ_1-6-アルキル、Ｃ_1-6-アルコキシ-Ｃ_1-6-アルキル、アリール、アリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ-Ｃ_1-6-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ-Ｃ_1-6-アルキル、あるいは一般式一般式-Ｙ-（ＣＨ₂）_s-（Ｃ＝Ｏ）_r-ＮＲ⁷Ｒ⁸または一般式-Ｒ⁹-（ＣＨ₂）_t-（Ｃ＝Ｏ）_r-Ｎ（Ｒ¹⁰）-（ＣＨ₂）_u-の基で置換され得るし；
ｒは、0（ゼロ）または1であり；
ｓは、0（ゼロ）、1、2または3であり；
ｔは、0（ゼロ）、1、2または3であり；
ｕは、0（ゼロ）、1、2または3であり；
Ｙは、式-Ｏ-、-Ｓ-または＞ＮＲ¹⁰（ここで、Ｒ¹⁰は水素またはＣ_1-6-アルキルである）の一結合または部分を表わし；
Ｒ⁷およびＲ⁸は、独立して、水素、Ｃ_1-6-アルキルまたはＣ_3-8-シクロアルキルであり；あるいはＲ⁷およびＲ⁸は、結合される窒素と一緒になってヘテロシクリル基を形成し得るし；そして
Ｒ⁹は、Ｃ_1-6-アルキル、Ｃ_3-8-シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであって、この場合、前記Ｃ_1-6-アルキル、Ｃ_3-8-シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_1-6-アルキル、Ｃ_3-8-シクロアルキル、ハロ-Ｃ_1-6-アルキル、Ｃ_1-6-アルコキシ、ハロ-Ｃ_1-6-アルコキシ、Ｃ_1-6-アルキルスルホニル、Ｃ_1-6-アルキルスルフィニル、Ｃ_1-6-アルキルカルボニル、Ｃ_1-6-アルコキシカルボニル、Ｃ_1-6-アルキルカルボキシ、シアノ-Ｃ_1-6-アルキル、ヒドロキシ-Ｃ_1-6-アルキルまたはＣ_1-6-アルコキシ-Ｃ_1-6-アルキルで置換され得るが；
但し、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶はすべてが同時に水素を表わし得るというわけではない）
の化合物、ならびにその任意のジアステレオマーまたはエナンチオマーまたは互変異性体形態（これらの混合物を含めて）、あるいはその製薬上許容可能な塩。
【請求項２】
Ｘが-Ｓ-（イオウ）である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
２-（４-メチルピペラジン-１-イル）-ベンゾチアゾール-７-オール；２-（ピペラジン-１-イル）-６-クロロベンゾチアゾールフマレート；２-（ピペラジン-１-イル）-５-クロロベンゾチアゾールフマレート；２-（４-メチルピペラジン-１-イル）-５-メチルベンゾチアゾールフマレート；２-（ピペラジン-１-イル）-５-メチルベンゾチアゾールフマレート；２-（４-メチルピペラジン-１-イル）-６-クロロベンゾチアゾールフマレート；２-（４-メチルピペラジン-１-イル）-５-クロロベンゾチアゾール二塩酸塩；２-（ピペラジン-１-イル）-６-クロロベンゾチアゾール；２-（ピペラジン-１-イル）-６-（ｏ-クロロベンジル-アミノ）ベンゾチアゾール塩酸塩；２-（４-メチルピペラジン-１-イル）-６-メトキシベンゾチアゾールおよび２-（４-メチルピペラジン-１-イル）-６-ヒドロキシベンゾチアゾールとは異なる、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
明細書中に、例えば個々の実施例に、特に実施例１〜４０のいずれか1つに、好ましくは実施例１〜１９のいずれか1つに、独立して記述された個々の化合物のうちのいずれか1つ、あるいは前記に独立して記述された個々の親化合物のうちのいずれか1つ、特に実施例１を伴う節の前に、番号１）〜３９）下で、好ましくは前記の番号１）〜１９）下で独立して記述されたもの、特に２-（４-シクロプロピル-ピペラジン-１-イル）-６-（ピロリジン-１-イルメチル）ベンゾチアゾールである、請求項１または２記載の化合物、ならびにその塩。
【請求項５】
記号が独立して前記個々の実施形態ａ）〜ｆｆ）のいずれかに記述されたものと同様である、請求項１または２記載の化合物。
【請求項６】
薬剤として用いるための、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
２-（ピペラジン-１-イル）-６-クロロベンゾチアゾールフマレート；２-（ピペラジン-１-イル）-５-クロロベンゾチアゾールフマレート；２-（４-メチルピペラジン-１-イル）-５-メチルベンゾチアゾールフマレート；２-（ピペラジン-１-イル）-５-メチルベンゾチアゾールフマレート；２-（４-メチルピペラジン-１-イル）-６-クロロベンゾチアゾールフマレート；２-（４-メチルピペラジン-１-イル）-５-クロロベンゾチアゾール二塩酸塩；２-（ピペラジン-１-イル）-６-クロロベンゾチアゾールおよび２-（ピペラジン-１-イル）-６-（ｏ-クロロベンジルアミノ）ベンゾチアゾール塩酸塩とは異なる、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
前記疾患のいずれかの治療のための製剤組成物の調製のための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項９】
化合物が２-（ピペラジン-１-イル）-６-クロロベンゾチアゾールフマレート；２-（ピペラジン-１-イル）-５-クロロベンゾチアゾールフマレート；２-（４-メチルピペラジン-１-イル）-５-メチルベンゾチアゾールフマレート；２-（ピペラジン-１-イル）-５-メチルベンゾチアゾールフマレート；２-（４-メチルピペラジン-１-イル）-６-クロロベンゾチアゾールフマレート；２-（４-メチルピペラジン-１-イル）-５-クロロベンゾチアゾールジ塩酸塩；２-（ピペラジン-１-イル）-６-クロロベンゾチアゾールおよび２-（ピペラジン-１-イル）-６-（ｏ-クロロベンジルアミノ）ベンゾチアゾール塩酸塩とは異なる、請求項１〜８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１０】
前記疾患のいずれかの治療方法であって、それを必要とする被験者に、治療的有効量の請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、好ましくは２-（ピペラジン-１-イル）-６-クロロベンゾチアゾールフマレート；２-（ピペラジン-１-イル）-５-クロロベンゾチアゾールフマレート；２-（４-メチルピペラジン-１-イル）-５-メチルベンゾチアゾールフマレート；２-（ピペラジン-１-イル）-５-メチルベンゾチアゾールフマレート；２-（４-メチルピペラジン-１-イル）-６-クロロベンゾチアゾールフマレート；２-（４-メチルピペラジン-１-イル）-５-クロロベンゾチアゾール二塩酸塩；２-（ピペラジン-１-イル）-６-クロロベンゾチアゾールおよび２-（ピペラジン-１-イル）-６-（ｏ-クロロベンジルアミノ）ベンゾチアゾール塩酸塩とは異なる化合物を投与することを包含する方法。
【請求項１１】
任意の新規の特徴あるいは本明細書中に記載された特徴の組合せ。

【公表番号】特表２００９−５３１３７６（Ｐ２００９−５３１３７６Ａ）
【公表日】平成２１年９月３日（２００９．９．３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５０２０３４（Ｐ２００９−５０２０３４）
【出願日】平成１９年３月２２日（２００７．３．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０５２７５１
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１１０３６４
【国際公開日】平成１９年１０月４日（２００７．１０．４）
【出願人】（５０８２６９５２５）ハイ　ポイント　ファーマシューティカルズ，リミティド　ライアビリティ　カンパニー (26)
【Ｆターム（参考）】