本発明は、ピリジニルアセトニトリル及びかかるピリジニルアセトニトリルを含む医薬製剤に関する。前記ピリジニルアセトニトリルは、プロテインキナーゼシグナル経路、詳細にはグリコーゲンキナーゼシンターゼ3又はJNKに関与する経路のモジュレーターである。更に本発明はピリジニルアセトニトリルの調製方法に関する。Xは置換された、又は非置換のピリジニルである。Gは不飽和又は飽和ピリミジニル又はトリアジニルである。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピリジニルアセトニトリル類ならびにこのようなピリジニルアセトニトリル類を含有する薬剤組成物類に関する。特に、本発明は、本発明のピリジニルアセトニトリル類を使用することによるプロテインキナーゼ経路の修飾、特に阻害に関する。好適なプロテインキナーゼ類は、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３）およびＪＮＫである。本発明の化合物類は、特に、神経変性疾患類、神経疾患類、炎症性疾患類、心脈管系疾患類、腫瘍またはタイプ１および／またはタイプ２糖尿病を含みインスリン抵抗性または不適切なグルコーストレランスによって媒介される代謝疾患類、インスリン抵抗性、肥満、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）の治療に有用である。本発明はさらに、ピリジニルアセトニトリル類の調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
細胞シグナル伝達は、過去２０年にわたって生物学および医学において主要な研究テーマとなってきた。シグナル伝達における複雑な経路とたんぱく質成分類が、ますます明らかになってきている。この１５年にわたり、プロテインチロシンキナーゼ類のようなプロテインキナーゼ類が細胞制御において重要な役割を果たしていることが明らかになってきた。それらは、免疫、内分泌および神経系の生理および病理に関与し、多くの腫瘍の発生において重要であると考えられている。それらは、そのようなものとして多くの異なる疾患の薬物標的として作用している。プロテインキナーゼファミリーのメンバーには、例えば、ｃ−Ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ）またはグリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３）が含まれる。
【０００３】
グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３）はセリン／スレオニンキナーゼであり、それらに対してαとβの２個のイソ型たんぱく質が同定されている（非特許文献１）。両方のＧＳＫ３イソ型たんぱく質ともに、静止細胞で構造上活性である。ＧＳＫ３は、元来、直接的リン酸化によりグリコーゲンシンターゼを阻害するキナーゼとして同定された。インスリン活性化によりＧＳＫ３が不活性化され、それによって、グリコーゲンシンターゼとおそらくグルコース運搬のような他のインスリン依存性事象を活性化させる。その後、ＧＳＫ３活性もまた、インスリンのようなレセプターチロシンキナーゼ類を介してシグナル伝達する他の成長因子類によって不活性化される（ＲＴＫ類）ことが明らかになった。このようなシグナル伝達分子類の例として、ＩＧＦ−１およびＥＧＦが挙げられる。ＧＳＫ３ベータ活性は、セリン（阻害性）およびチロシン（刺激性）リン酸化、たんぱく質錯体形成およびその細胞内局在によって制御されている。ＧＳＫ３ベータは多くの代謝性、シグナル伝達および構造たんぱく質類をリン酸化させその機能を制御している。ＧＳＫ３ベータによって制御されているシグナル伝達たんぱく質類の中で前記多くの転写因子類が注目され、アクチベータプロテイン−１細胞類、Ｍｙｃ、ベータ−カテニン、ＣＣＡＡＴ／エンハンサー結合たんぱく質およびＮＦＫカッパＢが含まれる。
【０００４】
ＧＳＫ３活性を阻害する物質類は、ＧＳＫ３活性によって媒介される疾患類治療に有用である。さらに、ＧＳＫ３阻害は、成長因子シグナル伝達経路活性化を模倣し、その結果、ＧＳＫ３阻害剤類は、前記経路活性が不十分な疾患の治療に有用である。糖尿病、神経変性疾患類（例 アルツハイマー病）、炎症性疾患類、虚血、および腫瘍のようなＧＳＫ３阻害剤類により治療できる疾患類の例を下記に示した。
【０００５】
特許文献には、異なるクラスのＧＳＫ３阻害剤類が開示されている（例 特許文献１；特許文献２；特許文献３）。
【０００６】
糖尿病は、血糖値の化学的上昇（高血糖）の存在により定義される重篤な代謝性疾患である。糖尿病という用語は、いくつかの異なる高血糖状態を含んでいる。これらの状態には、タイプ１（インスリン依存性糖尿病すなわちＩＤＤＭ）およびタイプ２（インスリン非依存性糖尿病すなわちＮＩＤＤＭ）糖尿病が含まれる。タイプ１糖尿病のヒトに見られる高血糖は、インスリン欠損、低下または非存在レベルに関連しており、血糖値を生理的範囲内に維持するためには不十分である。従来、タイプ１糖尿病は、通常、非経口経路によりインスリン補充量を投与することによって治療する。タイプ１糖尿病は自己免疫疾患を構成し、従って、ＪＮＫシグナル伝達を修飾する化合物類によって治療することができる。
【０００７】
タイプ２糖尿病は、加齢による疾患としてますます頻発している。それは最初、インスリンに対する感受性低下と循環しているインスリン濃度の補償的上昇を特徴としており、後者は、正常な血糖値維持に必要である。上記にも述べたように、ＧＳＫ３阻害がインスリン依存性プロセスを刺激し、その結果、タイプ２糖尿病の治療に有用である。リチウム塩を用いて得られた最近のデータにより、この見解に対する証拠が得られている。
【０００８】
ＧＳＫ３はまた、アルツハイマー病（ＡＤ）に関連する生物学的経路に関与している。ＡＤに特有の病理特徴は、いわゆるβ−アミロイドペプチド（β−ＡＰ）といわれるアミロイド前駆体たんぱく質（ＡＰＰ）が異常処理された形態である細胞外プラークと高リン酸化タウプロテインから主に構成される対となったヘリカルフィラメント（ＰＨＦ）を含有する細胞内神経線維タングルの発生である。ＧＳＫ３は、ＰＨＦタウに特有の異常部位においてインビトロでタウプロテインをリン酸化することがわかった数種のキナーゼ類のひとつであり、生細胞中および動物中でこれを行うことが実証された唯一のキナーゼである（非特許文献２および非特許文献３）。
【０００９】
最近、ＧＳＫ３ｂがＡＤ病理において別の重要たんぱく質プレセリン１（ＰＳ１）と会合することが明らかになった（非特許文献４）。ＰＳ１遺伝子の変異によりβ−ＡＰ生産が高まるが、前記著者らはまた、この変異ＰＳ１たんぱく質がＧＳＫ３βにさらに緊密に結合しタウのリン酸化を増強し、それがＰＳ１の同一領域に結合することを明らかにした。また、別のＧＳＫ３基質であるβ−カテニンがＰＳ１に結合することが明らかになったことにも関心が寄せられている（非特許文献５）。細胞質β―カテニンは、ＧＳＫ３によるリン酸化による分解の標的となり、β―カテニン活性低下は、β―ＡＰ誘発神経アポトーシスに対する神経細胞の感受性上昇に関連している。その結果、変異ＰＳ１とのＧＳＫ３βの会合上昇が、β―カテニンのレベル低下を説明でき、そのことがＰＳ１−変異ＡＤ患者の脳中で観察され、神経細胞死の疾患関連増加も説明できる。センスではなくＧＳＫ３アンチセンスを注入するとインビトロでニューロンに及ぼすβ−ＡＰの病理効果をブロックし細胞死発生を２４時間遅延させることになることが、これらの観察事項と矛盾することなく明らかになった（非特許文献６）。後者の研究では、細胞死に及ぼす効果の前に細胞内ＧＳＫ３活性が二倍になり（β−ＡＰ投与３−６時間以内）、このことは、遺伝的機構がＧＳＫ３活性を高めることができることを示唆している。ＡＤにおけるＧＳＫ３の役割についての更なる証拠が、ＧＳＫ３たんぱく質発現レベルがＡＤ対正常脳組織のシナプトソーム後上清で５０％増加するという観察から得られる（非特許文献７）。したがって、ＧＳＫ３の特異的阻害剤類がアルツハイマー病進行を遅らせるように作用するであろうと考えられる。
【００１０】
また、躁うつ病の病因にＧＳＫ３活性が関与していることが記載されている。最近、この見解を支持するように、前記疾患治療に一般的に使用される他の薬剤であるバルプロ酸もまた、ＧＳＫ３阻害剤であることが明らかになった（非特許文献８）。リチウムおよび他のＧＳＫ３阻害剤類が躁うつ病を治療するように作用できるひとつの機構は、神経伝達物質グルタメートによって誘発された異常高レベル興奮を受けやすいニューロンの生存が増加することである（非特許文献９）。
【００１１】
グルタメート誘発ニューロン興奮毒性はまた、脳虚血、外傷性脳損傷および細菌感染におけるような急性傷害に関連する神経変性の主要原因と考えられている。さらに、過剰のグルタメートシグナル伝達は、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、ＡＩＤＳ関連痴呆、筋萎縮性側索硬化症（ＡＭＬ）および多発性硬化症（ＭＳ）のような疾患で観察される慢性的ニューロン傷害の１因子である（非特許文献１０）。その結果、ＧＳＫ３阻害剤類は、これらおよび他の神経変性疾患において有用な治療法であると考えられている。
【００１２】
Ｓａｓａｋｉらは、ＧＳＫ３ベータが虚血性ニューロン細胞死にかかわっているかもしれないと開示した（非特許文献１１）。ＤａｒｅｅｎＡ．Ｅ．らは、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３活性の選択的小分子阻害剤類が一次ニューロンを死から保護していると記載した（非特許文献１２）。
【００１３】
また、ＧＳＫ３の阻害剤類として考えられているデブロモハイメニアルジシン（（４Ｚ）−４−（２−アミノ−５−オキソ−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール４−イリデン）−４，５，６，７−テトラヒドロピロロ（２，３−ｃ）アゼピン−８（１Ｈ）−オン）がアジュバント誘発関節炎ラットモデルにおいて抗炎症活性を示すことが報告された（非特許文献１３）。
【００１４】
ＥＰ−７５２、４２４（特許文献４）（Ｋｕｍｉａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ Ｃｏ．ＬＴＤ）は、式（Ａ）を有するニコチン誘導体類に関する：
【化１】

化合物（Ａ）類は、除草剤類であると言われている。
さらに、除草剤として使用される他のピリジニル誘導体類が、ＥＰ−４６１，０７９（特許文献５）に開示されている。
【００１５】
細胞制御に関与する他のたんぱく質チロシンキナーゼ類は、Ｃ−Ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ）である。ＪＮＫは、細胞外制御キナーゼ類（ＥＲＫ類）およびｐ３８キナーゼ類を含むＭＡＰキナーゼ族のメンバーである。転写因子アクチベータープロテイン−１（ＡＰ−１）成分であるｃ−Ｊｕｎをリン酸化するのはセリン／スレオニンキナーゼである。ＡＰ−１は、炎症性酵素類（ＣＯＸ−２）、マトリックスメタロプロテイナーゼ類（ＭＭＰ−１３）、サイトカイン類（ＴＮＦ）、成長因子類（ＶＥＧＦ）および免疫グロブリン類を含むいくつかの遺伝子類の転写を制御する。３個のＪＮＫイソ型たんぱく質類であるＪＮＫ−１、−２および−３がヒトで同定され、それらは、アポトーシスおよび免疫応答制御に関与する重要なリン酸化事象を媒介するようである。ＪＮＫ経路の最初の阻害剤類のひとつは、セファロン（Ｃｅｐｈａｌｏｎ）のＣＥＰ−１３４７（非特許文献１４））であり、それは、いくつかのインビボ神経変性疾患モデルで神経保護性であることがわかった。いくつかの化合物類が前記特許文献でＪＮＫ類を阻害すると報告されている。Ｈｏｆｆｍａｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅは、４−ヘテロアリール、４−アリールインドリノン類および環状インドリノン類を特許請求した（特許文献６、特許文献７および特許文献８）。Ｖｅｒｔｅｘ製薬は、ＪＮＫ３阻害剤としてオキシム誘導体類を開示した（特許文献９）。
【００１６】
ＷＯ ０１／４７９２０（特許文献１０）は、式（Ａ）のベンゾチアゾール誘導体類をＪＮＫ阻害剤類として開示した。
【化２】

ＷＯ ０３／０３０９０９（特許文献１１）は、メタピリジニルアセトニトリル類および特に：
【化３】

を開示した。
【００１７】
前記化合物類は、腫瘍およびウイルス感染の治療に有用であるといわれている。
【００１８】
【特許文献１】ＷＯ ０２／２０４９５、カイロン社
【特許文献２】ＷＯ ０２／１０１４１、ファイザー社
【特許文献３】ＷＯ ０２／２２６０８、Ｖｅｒｔｅｘ製薬
【特許文献４】ＥＰ−７５２、４２４
【特許文献５】ＥＰ−４６１，０７９
【特許文献６】ＷＯ ００３５９２１、
【特許文献７】ＷＯ ００３５９０９
【特許文献８】ＷＯ ００３５９０６
【特許文献９】ＷＯ ００６４８７２
【特許文献１０】ＷＯ ０１／４７９２０
【特許文献１１】ＷＯ ０３／０３０９０９
【非特許文献１】ＷｏｏｄｇｅｔｔらによるＴｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ．，Ｓｃｉ．，１６ｐ．１７７−８１（１９９１）
【非特許文献２】ＬｏｖｅｓｔｏｎｅらによるＣｕｒｒｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｙ ４ ｐ．１０７７−８６（１９９４）
【非特許文献３】ＢｒｏｗｎｌｅｅｓらによるＮｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ ８ ｐ．３２５１−５５（１９９７）
【非特許文献４】ＴａｋａｓｈｉｍａらによるＰＮＡＳ ９５ ｐ．９６３７−４１（１９９８）
【非特許文献５】ＺｈｏｎｇらによるＮａｔｕｒｅ ３９５ ｐ．６９８−７０２（１９９８）
【非特許文献６】ＴａｋａｓｈｉｍａらによるＰＮＡＳ ９０ｐ．７７８９−９３（１９９３）
【非特許文献７】ＰｅｉらによるＪ．Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．Ｅｘｐ． ５６ ｐ．７０−７８（１９９７）
【非特許文献８】Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ７２ ｐ．１３２７−３０（１９９９）
【非特許文献９】ＮｏｎａｋａによるＰＮＡＳ ９５ｐ．２６４２−４７（１９９８）
【非特許文献１０】ＴｈｏｍａｓらによるＪ．Ａｍ．Ｇｅｒｉａｔｒ．Ｓｏｃ． ４３ ｐ．１２７９−８９（１９９５）
【非特許文献１１】Ｓａｓａｋｉ Ｃ．らによるＮｅｕｒｏｌ．Ｒｅｓ．２３（６）ｐ．５８８−９２（２００１）
【非特許文献１２】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ７７ ｐ．９４−１０２（２００１）
【非特許文献１３】Ａ．Ａｌｉら、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．ｐ．Ａ−Ｎ（２０００年１２月）
【非特許文献１４】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４０、ｐ．１８３６−９（１９９７）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
本発明は、神経疾患類、神経変性疾患類、心脈管系疾患類、炎症性疾患類、代謝性疾患類またはタイプＩおよび／またはＩＩ糖尿病を含みインスリン抵抗性または高血糖によって媒介される代謝性疾患類、不適切なグルコーストレランス、肥満、嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、躁うつ病の治療および／または予防のための式（Ｉ）のピリジニルアセトニトリル類
【化４】

およびそれらの薬学的に許容できる塩類に関する。１態様によれば、本発明の化合物類は、例えばグリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３）の阻害剤類のようなプロテインキナーゼ類の阻害剤類である。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
下記のパラグラフでは、本発明の化合物類を作るさまざまな化学的部分類の定義を述べ、明確にした定義よりもより広い定義が他に示されていなければ本明細書と請求の範囲全体にあまねく適用する。
【００２１】
“Ｃ₁−Ｃ₆アルキル”とは、１乃至６個の炭素原子を有するアルキル基を称する。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル等のような基類によって例示される。
【００２２】
“アリール”とは、単環（例 フェニル）または多くの縮合環（例 ナフチル）を有し６個乃至１４個の炭素原子を有する不飽和芳香族炭素環基を称する。好適なアリールには、フェニル、ナフチル、フェナンスリル(phenantrenyl)等が含まれる。
【００２３】
“Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアリール”とは、ベンジル、フェネチル等を含むアリール置換基を有するＣ₁−Ｃ₆アルキル基類を称する。
【００２４】
“ヘテロアリール”とは、単環性へテロ芳香族または二環性または三環性融合環複素芳香族基を称する。複素芳香基類の特定の例としては、適宜置換されたピリジル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、ベンゾフリル、［２，３−ジヒドロ］ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリジニル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、ピリド［３，４−ｂ］ピリジル、ピリド［３，２−ｂ］ピリジル、ピリド［４，３−ｂ］ピリジル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、キサンテニルまたはベンゾキノリルが含まれる。
【００２５】
“Ｃ₁−Ｃ₆アルキルヘテロアリール”とは、２−フリルメチル、２−チエニルメチル、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル等を含む複素アリール置換基を有するＣ₁−Ｃ₆アルキル基を称する。
【００２６】
“Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル”とは、好適には２個乃至６個の炭素原子を有しかつ少なくとも１個乃至２個のアルケニル不飽和部位を有するアルケニル基を称する。好適なアルケニル基には、エテニル（−ＣＨ＝ＣＨ₂）、ｎ−２−プロペニル（アリル、−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂）等が含まれる。
【００２７】
“Ｃ₂−Ｃ₆アルケニルアリール”とは、２−フェニルビニル等を含むアリール置換基を有するＣ₂−Ｃ₆アルケニル基を称する。
【００２８】
“Ｃ₂−Ｃ₆アルケニルへテロアリール”とは、２−（３−ピリジニル）ビニル等を含むヘテロアリール置換基を有するＣ₂−Ｃ₆アルケニル基を称する。
【００２９】
“Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル”とは、好適には２個乃至６個の炭素原子を有し少なくともアルキニル不飽和部位１乃至２個を有するアルキニル基を称し、好適なアルキニル基には、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ₂Ｃ≡ＣＨ）等が含まれる。
【００３０】
“Ｃ₂−Ｃ₆アルキニルアリール”とは、フェニルエチニル等を含むアリール置換基を有するＣ₂−Ｃ₆アルキニル基を称する。
【００３１】
“Ｃ₂−Ｃ₆アルキニルヘテロアリール”とは、２−チエニルエチニル等を含むヘテロアリール置換基を有するＣ₂−Ｃ₆アルキニル基類を称する。
【００３２】
“Ｃ₃−Ｃ₈−シクロアルキル”とは、単環（例 シクロヘキシル）または多縮合環（例 ノルボニル）を有する炭素原子３個乃至８個の飽和炭素環基を称する。好適なシクロアルキルには、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニル等が含まれる。
【００３３】
“Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルシクロアルキル”とは、シクロアルキル置換基を有するＣ₁−Ｃ₆アルキル基を称し、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルプロピル等を含む。
【００３４】
“ヘテロシクロアルキル”とは、上記定義によるＣ₃−Ｃ₈−シクロアルキル基を称し、その中で１個乃至３個の炭素原子がＯ，Ｓ，ＮＲ，水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキルとして定義されるＲから構成される群から選択されたヘテロ原子によって置換されている。好適なヘテロシクロアルキルには、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、１−メチルピペラジン、モルホリン等が含まれる。
【００３５】
“Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルヘテロシクロアルキル”とは、２−（１−ピロリジニル）エチル、４−モルホリニルメチル、（１−メチル−４−ピペリジニル）メチル等を含むヘテロシクロアルキル置換基を有するＣ₁−Ｃ₆−アルキル基を称する。
【００３６】
“カルボキシ”とは、基−Ｃ（Ｏ）ＯＨを称する。
【００３７】
“Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルカルボキシ”とは２−カルボキシエチル等を含むカルボキシ置換基を有するＣ₁−Ｃ₆−アルキル基を称する。
【００３８】
“アシル”とは、基−Ｃ（Ｏ）Ｒを称し、ここでＲはＨ、“Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル”、“Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニル”、“Ｃ₂−Ｃ₆−アルキニル”、“Ｃ₃−Ｃ₈−シクロアルキル”、“ヘテロシクロアルキル”、“アリール”、“ヘテロアリール”、“Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアリール”、または“Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルヘテロアリール”、“Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニルアリール”、“Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニルヘテロアリール”、“Ｃ₂−Ｃ₆−アルキニルアリール”、“Ｃ₂−Ｃ₆−アルキニルヘテロアリール”、“Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルシクロアルキル”、“Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルヘテロシクロアルキルを含む。
【００３９】
“Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアシル”とは、２−アセチルエチル等を含むアシル置換基を有するＣ₁−Ｃ₆−アルキル基を称する。
【００４０】
“アリールアシル”とは、２−アセチルフェニル等を含むアシル置換基を有するアリール基を称する。
【００４１】
“ヘテロアリールアシル”とは、２−アセチルピリジル等を含むアシル置換基を有するヘテロアリール基類を称する。
【００４２】
“Ｃ₃−Ｃ₈−（ヘテロ）シクロアルキルアシル”とは、アシル置換基を有する３員乃至８員環のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基類を称する。
【００４３】
“アシルオキシ”とは、−ＯＣ（Ｏ）Ｒを称し、ここで、Ｒは、Ｈ，“Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル”，“Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニル”、“Ｃ₂−Ｃ₆−アルキニル”、“Ｃ₃−Ｃ₈−シクロアルキル”、“ヘテロシクロアルキル”、“アリール”、“ヘテロアリール”、“Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアリール”または“Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルヘテロアリール”、“Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニルアリール”、“Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニルヘテロアリール”、“Ｃ₂−Ｃ₆−アルキニルアリール”、“Ｃ₂−Ｃ₆−アルキニルヘテロアリール”、“Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルシクロアルキル”、“Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルヘテロシクロアルキル”を含む。
【００４４】
“Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアシルオキシ”とは、２−（アセチルオキシ）エチル等を含むアシルオキシ置換基を有するＣ₁−Ｃ₆−アルキル基を称する。
【００４５】
“アルコキシ”とは、基−Ｏ−Ｒを称し、ここでＲには、“Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル”，“Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニル”、“Ｃ₂−Ｃ₆−アルキニル”、“Ｃ₃−Ｃ₈−シクロアルキル”、“ヘテロシクロアルキル”、“アリール”、“ヘテロアリール”、“Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアリール”または“Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルヘテロアリール”、“Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニルアリール”、“Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニルヘテロアリール”、“Ｃ₂−Ｃ₆−アルキニルアリール”、“Ｃ₂−Ｃ₆−アルキニルヘテロアリール”、“Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルシクロアルキル”、“Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルヘテロシクロアルキル”が含まれる。
【００４６】
“Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアルコキシ”とは、２−エトキシエチル等を含むアルコキシ置換基を有するＣ₁−Ｃ₆アルキル基を称する。
【００４７】
“アルコキシカルボニル”とは、基−Ｃ（Ｏ）ＯＲを称し、ここでＲには、“Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル”，“Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニル”、“Ｃ₂−Ｃ₆−アルキニル”、“Ｃ₃−Ｃ₈−シクロアルキル”、“ヘテロシクロアルキル”、“アリール”、“ヘテロアリール”、“Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアリール”または“Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルヘテロアリール”、“Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニルアリール”、“Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニルヘテロアリール”、“Ｃ₂−Ｃ₆−アルキニルアリール”、“Ｃ₂−Ｃ₆−アルキニルヘテロアリール”、“Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルシクロアルキル”、“Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルヘテロシクロアルキル”が含まれる。
【００４８】
“Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアルコキシカルボニル”とは，２−（ベンジルオキシカルボニル）エチル等を含むアルコキシカルボニル置換基を有するＣ₁−Ｃ₆−アルキル基を称する。
【００４９】
“アミノカルボニル”とは、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ‘を称し、ここで各Ｒ，Ｒ’には、それぞれ独立して水素、“Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル”，“Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニル”、“Ｃ₂−Ｃ₆−アルキニル”、“Ｃ₃−Ｃ₈−シクロアルキル”、“ヘテロシクロアルキル”、“アリール”、“ヘテロアリール”、“Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアリール”または“Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルヘテロアリール”、“Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニルアリール”、“Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニルヘテロアリール”、“Ｃ₂−Ｃ₆−アルキニルアリール”、“Ｃ₂−Ｃ₆−アルキニルヘテロアリール”、“Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルシクロアルキル”、“Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルヘテロシクロアルキル”が含まれる。
【００５０】
“Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアミノカルボニル”とは、２−（ジメチルアミノカルボニル）エチル等を含むアミノカルボニル置換基を有するＣ₁−Ｃ₆−アルキル基を称する。
【００５１】
“アシルアミノ”とは、基−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’を称し、ここで各Ｒ，Ｒ’はそれぞれ独立して、水素、“Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル”，“Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニル”、“Ｃ₂−Ｃ₆−アルキニル”、“Ｃ₃−Ｃ₈−シクロアルキル”、“ヘテロシクロアルキル”、“アリール”、“ヘテロアリール”、“Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアリール”または“Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルヘテロアリール”、“Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニルアリール”、“Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニルヘテロアリール”、“Ｃ₂−Ｃ₆−アルキニルアリール”、“Ｃ₂−Ｃ₆−アルキニルヘテロアリール”、“Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルシクロアルキル”、“Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルヘテロシクロアルキル”である。
【００５２】
“Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアシルアミノ”とは、２−（プロピオニルアミノ）エチル等を含むアシルアミノ置換基を有するＣ₁−Ｃ₆−アルキル基を称する。
【００５３】
“ウレイド”とは基−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ“を称し、ここで各Ｒ，Ｒ’、Ｒ”は、それぞれ独立して水素、“Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル”，“Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニル”、“Ｃ₂−Ｃ₆−アルキニル”、“Ｃ₃−Ｃ₈−シクロアルキル”、“ヘテロシクロアルキル”、“アリール”、“ヘテロアリール”、“Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアリール”または“Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルヘテロアリール”、“Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニルアリール”、“Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニルヘテロアリール”、“Ｃ₂−Ｃ₆−アルキニルアリール”、“Ｃ₂−Ｃ₆−アルキニルヘテロアリール”、“Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルシクロアルキル”、“Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルヘテロシクロアルキル”であり、Ｒ’とＲ“はそれらが結合している窒素原子とともに適宜３−８員環ヘテロシクロアルキル環を形成できる。
【００５４】
“Ｃ₁−Ｃ₆アルキルウレイド”とは、２−（Ｎ’−メチルウレイド）エチル等を含むウレイド置換基を有するＣ₁−Ｃ₆−アルキル基を称する。
【００５５】
“カルバメート”とは、基−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ’を称し、ここで、Ｒ、Ｒ’はそれぞれ独立して、水素、“Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル”，“Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニル”、“Ｃ₂−Ｃ₆−アルキニル”、“Ｃ₃−Ｃ₈−シクロアルキル”、“ヘテロシクロアルキル”、“アリール”、“ヘテロアリール”、“Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアリール”または“Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルヘテロアリール”、“Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニルアリール”、“Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニルヘテロアリール”、“Ｃ₂−Ｃ₆−アルキニルアリール”、“Ｃ₂−Ｃ₆−アルキニルヘテロアリール”、“Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルシクロアルキル”、“Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルヘテロシクロアルキル”である。
【００５６】
“アミノ”とは、基−ＮＲＲ’を称し、ここで、各Ｒ，Ｒ’は、それぞれ独立して水素、“Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル”，“Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニル”、“Ｃ₂−Ｃ₆−アルキニル”、“Ｃ₃−Ｃ₈−シクロアルキル”、“ヘテロシクロアルキル”、“アリール”、“ヘテロアリール”、“Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアリール”または“Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルヘテロアリール”、“Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニルアリール”、“Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニルヘテロアリール”、“Ｃ₂−Ｃ₆−アルキニルアリール”、“Ｃ₂−Ｃ₆−アルキニルヘテロアリール”、“Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルシクロアルキル”、“Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルヘテロシクロアルキル”であり、ＲとＲ’はそれらが結合している窒素原子とともに適宜３−８員環ヘテロシクロアルキル環を形成できる。
【００５７】
“Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアミノ”とは、２−（１−ピロリジニル）エチル等を含むアミノ置換基を有するＣ₁−Ｃ₆アルキル基を称する。
【００５８】
“アンモニウム”とは、正電荷基−Ｎ⁺ＲＲ’Ｒ’’を称し、ここで、各Ｒ，Ｒ’、Ｒ”はそれぞれ独立して、水素、“Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル”，“Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニル”、“Ｃ₂−Ｃ₆−アルキニル”、“Ｃ₃−Ｃ₈−シクロアルキル”、“ヘテロシクロアルキル”、“Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアリール”または“Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルヘテロアリール”、“Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニルアリール”、“Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニルヘテロアリール”、“Ｃ₂−Ｃ₆−アルキニルアリール”、“Ｃ₂−Ｃ₆−アルキニルヘテロアリール”、“Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルシクロアルキル”、“Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルヘテロシクロアルキル”であり、ＲとＲ’はそれらが結合している窒素原子とともに適宜３−８員環ヘテロシクロアルキル環を形成できる。
【００５９】
“Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアンモニウム”とは、２−（１−ピロリジニル）エチル等を含むアンモニウム置換基を有するＣ₁−Ｃ₆−アルキル基を称する。
【００６０】
“ハロゲン”とはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード原子を称する。
【００６１】
“スルホニルオキシ”とは、基−ＯＳＯ₂−Ｒを称し、ここで、Ｒは、Ｈ、“Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル”，ハロゲン類によって置換された例えば−ＯＳＯ₂−ＣＦ₃基のような“Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル”、“Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニル”、“Ｃ₂−Ｃ₆−アルキニル”、“Ｃ₃−Ｃ₈−シクロアルキル”、“ヘテロシクロアルキル”、“アリール”、“ヘテロアリール”、“Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアリール”または“Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルヘテロアリール”、“Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニルアリール”、“Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニルヘテロアリール”、“Ｃ₂−Ｃ₆−アルキニルアリール”、“Ｃ₂−Ｃ₆−アルキニルヘテロアリール”、“Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルシクロアルキル”、“Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルヘテロシクロアルキル”から選択される。
【００６２】
“Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルスルホニルオキシ”とは、２−（メチルスルホニルオキシ）エチル等を含むスルホニルオキシ置換基を有するＣ₁−Ｃ₆−アルキル基を称する。
【００６３】
“スルホニル”とは基“−ＳＯ₂Ｒ”を称し、ここでＲは、Ｈ、“アリール”、“ヘテロアリール”、“Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル”，ハロゲン類によって置換された例えば−ＳＯ₂−ＣＦ₃基のような“Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル”、“Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニル”、“Ｃ₂−Ｃ₆−アルキニル”、“Ｃ₃−Ｃ₈−シクロアルキル”、“ヘテロシクロアルキル”、“アリール”、“ヘテロアリール”、“Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアリール”または“Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルヘテロアリール”、“Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニルアリール”、“Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニルヘテロアリール”、“Ｃ₂−Ｃ₆−アルキニルアリール”、“Ｃ₂−Ｃ₆−アルキニルヘテロアリール”、“Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルシクロアルキル”、“Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルヘテロシクロアルキル”から選択される。
【００６４】
“Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルスルホニル”とは、２−（メチルスルホニル）エチル等を含むスルホニル置換基を有するＣ₁−Ｃ₆アルキル基を称する。
【００６５】
“スルフィニル”とは、基“−Ｓ（Ｏ）−Ｒ”を称し、ここでＲは、Ｈ、“Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル”，ハロゲン類によって置換された例えば−ＳＯ−ＣＦ₃基のような“Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル”、“Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニル”、“Ｃ₂−Ｃ₆−アルキニル”、“Ｃ₃−Ｃ₈−シクロアルキル”、“ヘテロシクロアルキル”、“アリール”、“ヘテロアリール”、“Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアリール”または“Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルヘテロアリール”、“Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニルアリール”、“Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニルヘテロアリール”、“Ｃ₂−Ｃ₆−アルキニルアリール”、“Ｃ₂−Ｃ₆−アルキニルヘテロアリール”、“Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルシクロアルキル”、“Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルヘテロシクロアルキル”から選択される。
【００６６】
“Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルスルフィニル”とは、２−（メチルスルフィニル）エチル等を含むスルフィニル置換基を有するＣ₁−Ｃ₆−アルキル基類を称する。
【００６７】
“スルファニル”とは、基類−Ｓ−Ｒ−を称し、ここでＲは、Ｈ、“Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル”，ハロゲン類によって置換された例えば−ＳＯ−ＣＦ₃基のような“Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル”、“Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニル”、“Ｃ₂−Ｃ₆−アルキニル”、“Ｃ₃−Ｃ₈−シクロアルキル”、“ヘテロシクロアルキル”、“アリール”、“ヘテロアリール”、“Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアリール”または“Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルヘテロアリール”、“Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニルアリール”、“Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニルヘテロアリール”、“Ｃ₂−Ｃ₆−アルキニルアリール”、“Ｃ₂−Ｃ₆−アルキニルヘテロアリール”、“Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルシクロアルキル”、“Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルヘテロシクロアルキル”を含む。好適なスルファニル基には、メチルスルファニル、エチルスルファニル等が含まれる。
【００６８】
“Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルスルファニル”とは、２−（エチルスルファニル）エチル等を含むスルファニル置換基を有するＣ₁−Ｃ₆−アルキル基を称する。
【００６９】
“スルホニルアミノ”とは、基−ＮＲＳＯ₂−Ｒ’を称し、ここで各Ｒ，Ｒ’はそれぞれ独立して、水素、“Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル”，“Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニル”、“Ｃ₂−Ｃ₆−アルキニル”、“Ｃ₃−Ｃ₈−シクロアルキル”、“ヘテロシクロアルキル”、“アリール”、“ヘテロアリール”、“Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアリール”または“Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルヘテロアリール”、“Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニルアリール”、“Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニルヘテロアリール”、“Ｃ₂−Ｃ₆−アルキニルアリール”、“Ｃ₂−Ｃ₆−アルキニルヘテロアリール”、“Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルシクロアルキル”、“Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルヘテロシクロアルキル”を含む。
【００７０】
“Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルスルホニルアミノ”とは、２−（エチルスルホニルアミノ）エチル等を含むスルホニルアミノ置換基を有するＣ₁−Ｃ₆アルキル基を称する。
【００７１】
“アミノスルホニル”とは、基−ＳＯ₂−ＮＲＲ’を称し、ここで各Ｒ，Ｒ’はそれぞれ独立して、水素、“Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル”，“Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニル”、“Ｃ₂−Ｃ₆−アルキニル”、“Ｃ₃−Ｃ₈−シクロアルキル”、“ヘテロシクロアルキル”、“アリール”、“ヘテロアリール”、“Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアリール”または“Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルヘテロアリール”、“Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニルアリール”、“Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニルヘテロアリール”、“Ｃ₂−Ｃ₆−アルキニルアリール”、“Ｃ₂−Ｃ₆−アルキニルヘテロアリール”、“Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルシクロアルキル”、“Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルヘテロシクロアルキル”を含む。
【００７２】
“Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアミノスルホニル”とは２−（シクロヘキシルアミノスルホニル）エチル等を含むアミノスルホニル置換基を有するＣ₁−Ｃ₆−アルキル基を称する。
【００７３】
“置換または無置換”：各置換基の定義によって他に制限されなければ、“アルキル”、“アルケニル”、“アルキニル”、“アリール”および“ヘテロアリール”等のような上記の基類は、適宜、“Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル”，“Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニル”、“Ｃ₂−Ｃ₆−アルキニル”、“シクロアルキル”、“ヘテロシクロアルキル”、“Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアリール”、“Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルヘテロアリール”、“Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルシクロアルキル”、“Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルヘテロシクロアルキル”、“アミノ”、“アンモニウム”、“アシル”、“アシルオキシ”、“アシルアミノ”、“アミノカルボニル”、“アルコキシカルボニル”、“ウレイド”、“カルバメート”、“アリール”、“ヘテロアリール”、“スルフィニル”、“スルホニル”、“アルコキシ”、“スルファニル”、“ハロゲン”、“カルボキシ”、トリハロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ等から構成される群から選択した１個乃至５個の置換基類で置換することもできる。これとは別に、前記置換にはまた、近位の置換基類が環閉鎖を受ける状況、特に近くの官能置換基類が関与し従って例えばラクタム類、ラクトン類、環状無水物類ばかりでなく例えば保護基を得るための過程で環閉鎖により形成されたアセタール類、チオアセタール類、アミナール類を形成する時のような状況を含む。
【００７４】
“薬学的に許容できる塩類または錯体類”とは、式（Ｉ），（Ｉａ）および（Ｉｂ）の下記に示した化合物類の塩類または錯体類を称し、それらは、所望の生物活性を保持している。このような塩類には無機酸類（例 塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸等）により形成された酸添加塩類および酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、フマール酸、マレイン酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモル酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、メタンスルホン酸、およびポリガラクツロン酸のような有機酸により形成された塩類が含まれるがこれらに限定されない。前記化合物類はまた、当業者に公知の薬学的に許容できる４級塩類として投与することもでき、それらには具体的に式−ＮＲ、Ｒ'、Ｒ''⁺Ｚ^-の４級アンモニウム塩が含まれ、ここで、Ｒ，Ｒ’、Ｒ”はそれぞれ独立して、水素，アルキルまたはベンジル、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆−アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアリール、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルであり、およびＺは、クロライド、ブロマイド、アイオダイド、−Ｏ−アルキル、トルエンスルホネート、メチルスルホネート、スルホネート、ホスフェートまたは（ベンゾエート、スクシネート、アセテート、グリコレート、マレアート、マレート、フマレート、シトレート、タートレート、アスコルベート、シンナモアート、マンデロアート、およびジフェニルアセテートのような）カルボキシレートを含むカウンターイオンである。
【００７５】
“薬学的に活性な誘導体”とは、被投与者に投与すると直接または間接的に本文に開示の活性を付与できるいかなる化合物も称する。
【００７６】
“鏡像異性体過剰”（ｅｅ）とは、非対称合成すなわち非ラセミ出発物質類および／または試薬類を要する合成または少なくとも１種の鏡像選択的段階を含む合成による得られる製造物を称し、それによって、少なくとも約５２％過剰のオーダーで１個の鏡像異性体が過剰に得られる。
【００７７】
本発明は第一に、自己免疫疾患、てんかんを含む神経変性または神経疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、網膜疾患、脊髄損傷、頭部外傷、気質障害、多発性硬化症または筋萎縮性側索硬化症、糖尿病、肥満、喘息、敗血症性ショック、移植拒絶、脳血管障害、緑内障、卒中を含む心脈管系疾患、動脈硬化症、心筋梗塞、心筋再かん流障害、虚血または心、腎、腎および脳再かん流障害を含む虚血状態、腎不全および動脈硬化症を含む炎症性疾患、関節炎、炎症性腸疾患またはリウマチ性関節炎の予防および／または治療用医薬の調製における式Ｉのピリジニルアセトニトリル類の使用から構成される：
【化５】

Ｘは、置換または無置換ピリジニルである。
Ｇは、無置換または置換ピリミジニルまたはトリアジニルである。
【００７８】
式（Ｉ）はまた、その互変異性体類、その幾何学的異性体類、鏡像異性体類としてのその光学活性形態、ジアステレオマー類およびそのラセミ体形態、ならびに、その薬学的に許容できる塩類を含む。式（Ｉ）の好適な薬学的に許容できる塩類は、塩酸、臭化水素酸、硫酸または二硫酸、リン酸またはハイドロゲンホスフェート、酢酸、安息香酸、コハク酸、フマール酸、マレイン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、グルコン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、およびｐ−トルエンスルホン酸塩類のような薬学的に許容できる酸類によって形成された酸添加塩類を含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００７９】
本発明の１態様は、例えば下記に示したもののような式（Ｉａ）のｏ−ピリジニルアセトニトリル類の互変異性体形状から構成される：
【化６】

Ａ１およびＡ２は、それぞれ互いに独立してＮおよびＣＨから選択される。
【００８０】
Ｌは、スルホニル、アミノ、無置換または置換Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、無置換または置換Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニル、無置換または置換Ｃ₂−Ｃ₆−アルキニル、無置換または置換アリール、無置換または置換ヘテロアリール、無置換または置換飽和または不飽和３−８員環のシクロアルキル、無置換または置換３−８員環のヘテロシクロアルキル、（ここで前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は、１−２個のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基にさらに融合させることができる）、アシル部分、無置換または置換Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアリール、無置換または置換Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルヘテロアリール、無置換または置換Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニルアリール、無置換または置換Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニルヘテロアリール、無置換または置換Ｃ₂−Ｃ₆−アルキニルアリール、無置換または置換Ｃ₂−Ｃ₆−アルキニルヘテロアリール、無置換または置換Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルシクロアルキル、無置換または置換Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルヘテロシクロアルキル、無置換または置換Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニルシクロアルキル、無置換または置換Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニルヘテロシクロアルキル、無置換または置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキニルシクロアルキル、無置換または置換Ｃ₁−Ｃ₆アルキニルヘテロシクロアルキル、置換または無置換アルコキシカルボニル、置換または無置換アミノカルボニル、置換または無置換Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルカルボキシ、置換または無置換Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアシル、置換または無置換アリールアシル、置換または無置換ヘテロアリールアシル、置換または無置換Ｃ₃−Ｃ₈−（ヘテロ）シクロアルキルアシル、無置換または置換Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアシルオキシ、無置換または置換Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアルコキシ、無置換または置換Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアルコキシカルボニル、無置換または置換Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアミノカルボニル、無置換または置換Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアシルアミノ、アシルアミノ、無置換または置換Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルウレイド、置換または無置換Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルカルバメート、無置換または置換Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアミノ、無置換または置換Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアンモニウム、無置換または置換Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルスルホニルオキシ、無置換または置換Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルスルホニル、無置換または置換Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルスルフィニル、無置換または置換Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルスルファニル、無置換または置換Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルスルホニルアミノ、無置換または置換Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアミノスルホニル、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノを含むかまたはそれらから構成される群から選択される。
【００８１】
Ｒ１は、水素、スルホニル、アミノ、無置換または置換Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、無置換または置換Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニル、無置換または置換Ｃ₂−Ｃ₆−アルキニルまたはＣ₁−Ｃ₆−アルコキシ、無置換または置換アリール（例 フェニル）、ハロゲン、シアノまたはヒドロキシを含むかまたはそれらから構成される群から選択される。好適には、Ｒ１は、ＨまたはＣ₁−Ｃ₃アルキル（例 メチルまたはエチル基）である。
【００８２】
Ｒ２は、水素、スルホニル、アミノ、無置換または置換Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、無置換または置換Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニル、無置換または置換Ｃ₂−Ｃ₆−アルキニルまたはＣ₁−Ｃ₆−アルコキシ、ハロゲン、シアノまたはヒドロキシを含むかまたはそれらから構成される群から選択される。好適には、Ｒ２は、ＨまたはＣ₁−Ｃ₃アルキル（例 メチル基）である。
【００８３】
本発明のさらに１態様は、例えば下記に示したもののような式（Ｉｂ）のｏ−ピリジニルアセトニトリル類の互変異性体形状から構成される：
【化７】

Ｒ１、Ｒ２およびＬは、式（Ｉａ）について定義したとおりである。
【００８４】
さらに本発明の態様は、例えば下記に示したもののような式（Ｉｃ）のｏ−ピリジニルアセトニトリル類の互変異性体形状から構成される：
【化８】

Ｒ１、Ｒ２およびＬは、式（Ｉａ）について定義したとおりである。
【００８５】
更なる態様によれば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）内部の部分Ｌは、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシまたは式ＮＲ３Ｒ４のアミノ基から構成される群から選択され、ここで、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ互いに独立して、Ｈ、置換または無置換Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、無置換または置換Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニル、無置換または置換Ｃ₂−Ｃ₆−アルキニル、無置換または置換Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、無置換または置換アリール、無置換または置換ヘテロアリール、無置換または置換飽和または不飽和３−８員環のシクロアルキル、無置換または置換３−８員環のヘテロシクロアルキル、（ここで前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は、１−２個のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基にさらに融合させることができる）、アシル部分、無置換または置換Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアリール、無置換または置換Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルヘテロアリール、無置換または置換Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニルアリール、無置換または置換Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニルヘテロアリール、無置換または置換Ｃ₂−Ｃ₆−アルキニルアリール、無置換または置換Ｃ₂−Ｃ₆−アルキニルヘテロアリール、無置換または置換Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルシクロアルキル、無置換または置換Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルヘテロシクロアルキル、無置換または置換Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニルシクロアルキル、無置換または置換Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニルヘテロシクロアルキル、無置換または置換Ｃ₂−Ｃ₆アルキニルシクロアルキル、無置換または置換Ｃ₂−Ｃ₆アルキニルヘテロシクロアルキルである。これとは別に、Ｒ３とＲ４はそれらが結合している窒素とともに環を形成することもできる。
【００８６】
好適な態様において、Ｒ３は水素でありＲ４は無置換または置換Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、置換飽和または不飽和３−８員環シクロアルキルである。
【００８７】
好適な態様において、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は、直鎖または分枝状Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、３−８員環シクロアルキル、３−８員環ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアリール、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルヘテロアリール、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルシクロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルヘテロシクロアルキルから構成される群から選択される。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
【００８８】
さらに具体的態様において、Ｒ１は、臭素または式−ＮＨＲ４（ここで、Ｒ４はＣ₁−Ｃ₆−アルキル、アリール、ヘテロアリール、飽和または不飽和３−８員環シクロアルキル、３−８員環ヘテロシクロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアリール、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルヘテロアリール、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルシクロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルヘテロシクロアルキルである）のアミンのいずれかである。
【００８９】
式（Ｉ）の具体的ピリジニルアセトニトリル類は：
４−ピリミジンアセトニトリル、２−〔〔１−（ジフェニルメチル）−３−アゼチジニル〕アミノ〕−５−メチル−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン− ４−ピリミジンアセトニトリル、５−メチル−２−〔〔２−（３−ピリジニル）エチル〕アミノ〕−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン− ４−ピリミジンアセトニトリル、２−〔〔２−〔６−（ジメチルアミノ）−３−ピリジニル〕エチル〕アミノ〕−５−メチル−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン− ４−ピリミジンアセトニトリル、５−メチル−２−〔〔３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）プロピル〕アミノ〕−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン− ４−ピリミジンアセトニトリル、５−メチル−α２−ピリジニル−２−〔〔２−（２−ピリジニル）エチル〕アミノ〕− ４−ピリミジンアセトニトリル、２−（シクロペンチルアミノ）−５−メチル−α（６−フェニル−２（１Ｈ）−ピリジニリデン− ４−ピリミジンアセトニトリル、２−クロロ−５−メチル−α（６−フェニル−２（１Ｈ）−ピリジニリデン）− ４−ピリミジンアセトニトリル、５−メチル−２−（４−ピペリジニルアミノ）−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン− ４−ピリミジンアセトニトリル、２−（シクロヘキシルアミノ）−５−メチル−α２−ピリジニル− ４−ピリミジンアセトニトリル、２−〔（シクロヘキシルメチル）アミノ〕−５−メチル−α２−ピリジニル− ４−ピリミジンアセトニトリル、２−（シクロペンチルアミノ）−５−メチル−α２−ピリジニリル− ４−ピリミジンアセトニトリル、２−〔（３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル）アミノ〕−５−メチル−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン− ４−ピリミジンアセトニトリル、２−（シクロブチルアミノ）−５−メチル−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン− ４−ピリミジンアセトニトリル、２−（シクロペンチルアミノ）−α（１−エチル−２（１Ｈ）−ピリジニリデン）−５−メチル− ４−ピリミジンアセトニトリル、２−（シクロプロピルアミノ）−５−メチル−α２−ピリジニル− ４−ピリミジンアセトニトリル、５−メチル−２−〔〔１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル〕アミノ〕−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン− ４−ピリミジンアセトニトリル、２−〔（１−エチルプロピル）アミノ〕−５−メチル−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン− ４−ピリミジンアセトニトリル、５−メチル−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン−２〔〔（テトラヒドロ−２Ｈ−ピランー４−イル）メチル〕アミノ〕− ４−ピリミジンアセトニトリル、５−メチル−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン−２−〔〔（テトラヒドロ−２−フラニル）メチル〕アミノ〕− ４−ピリミジンアセトニトリル、５−メチル−２−〔（２−メチルプロピル）アミノ〕−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン− ４−ピリミジンアセトニトリル、５−メチル−２−〔（１−メチルエチル）アミノ〕−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン− ４−ピリミジンアセトニトリル、２−〔〔（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル〕アミノ〕−５−メチル−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン− ４−ピリミジンアセトニトリル、２−〔〔（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル〕アミノ〕−５−メチル−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン− ４−ピリミジンアセトニトリル、２−〔（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ〕−５−メチル−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン− １−ピペリジンカルボン酸、４−〔〔４−〔（Ｅ）−シアノ−２（１Ｈ）−ピリジニリデンメチル〕−５−メチル−２−ピリミジニル〕アミノ〕−、１，１−ジメチルエチルエステル ４−ピリミジンアセトニトリル、２−クロロ−５−メチル−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン− ４−ピリミジンアセトニトリル、５−メチル−２−〔〔（１−メチルブチル）アミノ〕−α２−ピリジニル− ４−ピリミジンアセトニトリル、２−（シクロペンチルアミノ）−α２−ピリジニル− ４−ピリミジンアセトニトリル、２−（シクロヘキシルアミノ）−α２−ピリジニル− ４−ピリミジンアセトニトリル、５−メチル−α２−ピリジニル−２−〔４−（２−ピリミジニルアミノ）−１−ピペリジニル〕− ４−ピリミジンアセトニトリル、α２−ピリジニル−２−〔〔２−（３−ピリジニル）エチル〕アミノ〕− ４−ピリミジンアセトニトリル、２−（シクロプロピルアミノ）−α２−ピリジニル− 安息香酸、４−〔２−〔〔４−（シアノ−２−ピリジニルメチル）−５−メチル−２−ピリミジニル〕アミノ〕エチル〕−、メチルエステル ４−ピリミジンアセトニトリル、２−〔〔（１，２−ジメチルプロピル）アミノ〕−５−メチル−α２−ピリジニル− ４−ピリミジンアセトニトリル、２−〔（２、３−ジメチルシクロヘキシル）アミノ〕−５−メチル−α２−ピリジニリル− ４−ピリミジンアセトニトリル、α４−ピリジニル−２−〔〔２−（３−ピリジニル）エチル〕アミノ〕− ４−ピリミジンアセトニトリル、２−〔（２−フラニルメチル）アミノ〕−５−メチル−α２−ピリジニル− ４−ピリミジンアセトニトリル、２−〔（１−メチルブチル）アミノ〕−α２−ピリジニル− ４−ピリミジンアセトニトリル、５−メチル−２−〔〔２−（１Ｈ−ピラゾール１−イル）エチル〕アミノ〕−α２−ピリジニル−、 ４−ピリミジンアセトニトリル、２−〔〔２−（４−アミノフェニル）エチル〕アミノ〕−５−メチル−α２−ピリジニル− ４−ピリミジンアセトニトリル、２−〔〔（４−メトキシフェニル）メチル〕アミノ〕−５−メチル−α２−ピリジニル−、 ４−ピリミジンアセトニトリル、６−（シクロペンチルアミノ）−α２−ピリジニル− ４−ピリミジンアセトニトリル、α２−ピリジニル−２−〔〔２−（２−ピリジニル）エチル〕アミノ〕− ４−ピリミジンアセトニトリル、２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−６−メチル−α２−ピリジニル− ４−ピリミジンアセトニトリル、２−（シクロペンチルアミノ）−α４−ピリジニル− ４−ピリミジンアセトニトリル、２−〔〔〔４−（ジフルオロメトキシ）フェニル〕メチル〕アミノ〕−α２−ピリジニル− ４−ピリミジンアセトニトリル、２−〔（２，３−ジメチルシクロヘキシル）アミノ〕−α２−ピリジニル− ４−ピリミジンアセトニトリル、６−メチル−２−〔（１−メチルブチル）アミノ〕−α２−ピリジニル− ４−ピリミジンアセトニトリル、２−〔（２−フラニルメチル）アミノ〕−α２−ピリジニル− ４−ピリミジンアセトニトリル、２−（シクロペンチルアミノ）−６−メチル−α２−ピリジニル− １，３，５−トリアジン−２−アセトニトリル、４−（メチルアミノ）−α２−ピリジニル−６−〔〔２−（３−ピリジニル）エチル〕アミノ〕− ４−ピリミジンアセトニトリル、２−〔〔２−〔６−（ジメチルアミノ）−３−ピリジニル〕エチル〕アミノ〕−α２−ピリジニル− ４−ピリミジンアセトニトリル、２−クロロ−α３−ピリジニル− ４−ピリミジンアセトニトリル、２−（ジプロピルアミノ）−５−メチル−α２−ピリジニル− ４−ピリミジンアセトニトリル、α２−ピリジニル−６−〔〔２−（３−ピリジニル）エチル〕アミノ〕− ４−ピリミジンアセトニトリル、α（３−ブロモ−２（１Ｈ）−ピリジニリデン）−２−（シクロペンチルアミノ） ４−ピリミジンアセトニトリル、α（６−ブロモ−２（１Ｈ）−ピリジニリデン）−５−メチル−２−〔〔３−（１Ｈ−ピラゾール１−イル〕プロピル〕アミノ〕− ４−ピリミジンアセトニトリル、α（６−ブロモ−２（１Ｈ）−ピリジニリデン）−５−メチル−２−〔〔３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）プロピル〕アミノ〕− ４−ピリミジンアセトニトリル、α（６−ブロモ−２（１Ｈ）−ピリジニリデン）−２−（シクロペンチルアミノ）−５−メチル− ４−ピリミジンアセトニトリル、α（６−ブロモ−２（１Ｈ）−ピリジニリデン）−２−（シクロペンチルアミノ） ４−ピリミジンアセトニトリル、α（６−ブロモ−２（１Ｈ）−ピリジニリデン）−５−メチル−２−〔〔３−（３−オキソ−４−モルホリニル）プロピル〕アミノ〕− ４−ピリミジンアセトニトリル、２−（シクロペンチルアミノ）−α〔６−（シクロプロピルアミノ）−２（１Ｈ）−ピリジニリデン〕−５−メチル− ４−ピリミジンアセトニトリル、α（６−ブロモ−２（１Ｈ）−ピリジニリデン）−５−メチル−２−〔〔３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール１−イル）プロピル〕アミノ〕− ４−ピリミジンアセトニトリル、α（３−ブロモ−２（１Ｈ）−ピリジニリデン）−２−〔〔３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）プロピル〕アミノ〕− ４−ピリミジンアセトニトリル、２−（シクロペンチルアミノ）−５−メチル−α〔６−（フェニルアミノ）−２（１Ｈ）−ピリジニリデン〕− ４−ピリミジンアセトニトリル、５−メチル−２−〔〔３−（１Ｈ−ピラゾール１−イル）プロピル〕アミノ〕−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン− ４−ピリミジンアセトニトリル、α（６−ブロモ−２（１Ｈ）−ピリジニリデン）−２−〔〔３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール１−イル）プロピル〕アミノ〕− ４−ピリミジンアセトニトリル、５−メチル−２−〔〔３−（３−オキソ−４−モルホリニル）プロピル〕アミノ〕−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン− ４−ピリミジンアセトニトリル、２−（シクロヘプチルアミノ）−５−メチル−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン− ４−ピリミジンアセトニトリル、α（６−ブロモ−２（１Ｈ）−ピリジニリデン）−２−〔〔２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール１−イル〕エチル〕アミノ〕− ４−ピリミジンアセトニトリル、５−メチル−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン−２−〔〔３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール１−イル）プロピル〕アミノ〕− ４−ピリミジンアセトニトリル、α（５−ブロモ−２（１Ｈ）−ピリジニリデン）−２−（シクロペンチルアミノ）− ４−ピリミジンアセトニトリル、２−〔〔３−（１Ｈ−ピラゾール１−イル）プロピル〕アミノ〕−α〔６−〔〔３−（１Ｈ−ピラゾール１−イル）プロピル〕アミノ〕−２（１Ｈ）−ピリジニリデン〕− ４−ピリミジンアセトニトリル、２−（シクロヘプチルアミノ）−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン− ４−ピリミジンアセトニトリル、α（６−ブロモ−２（１Ｈ）−ピリジニリデン）−５−メチル−２−〔〔２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール１−イル）エチル〕アミノ〕− ４−ピリミジンアセトニトリル、２−（シクロペンチルアミノ）−５−メチル−α〔６−（４−モルホリニル）−２（１Ｈ）−ピリジニリデン〕− ４−ピリミジンアセトニトリル、２−〔〔（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル〕アミノ〕−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン− ４−ピリミジンアセトニトリル、α（３−ブロモ−２（１Ｈ）−ピリジニリデン）−２−（シクロペンチルアミノ）−５−メチル− ４−ピリミジンアセトニトリル、２−〔〔３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）プロピル〕アミノ〕−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン− ４−ピリミジンアセトニトリル、２−〔〔２−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）エチル〕アミノ〕−５−メチル−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン− ４−ピリミジンアセトニトリル、２−〔〔（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル〕アミノ〕−５−メチル−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン− ４−ピリミジンアセトニトリル、２−（シクロペンチルアミノ）−５−メチル−α〔６−〔〔２−（３−ピリジニル）エチル〕アミノ〕−２（１Ｈ）−ピリジニリデン〕− ４−ピリミジンアセトニトリル、２−（シクロペンチルアミノ）−５−メチル−α〔６−〔〔３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）プロピル〕アミノ〕−２（１Ｈ）−ピリジニリデン〕− ４−ピリミジンアセトニトリル、２−（シクロペンチルアミノ）−５−メチル−α〔６−〔メチル（フェニルメチル）アミノ〕−２（１Ｈ）−ピリジニリデン〕− ４−ピリミジンアセトニトリル、α（３−ブロモ−２（１Ｈ）−ピリジニリデン）−５−メチル−２−〔〔３−（３−オキソ−４−モルホリニル）プロピル〕アミノ〕− ４−ピリミジンアセトニトリル、２−〔〔（１Ｓ，２Ｓ）−２−（フェニルメトキシ）シクロペ
ンチル〕アミノ〕−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン− ４−ピリミジンアセトニトリル、２−（シクロペンチルアミノ）−α〔６−（２−ピリジニルアミノ）〕−２（１Ｈ）−ピリジニリデン〕− ４−ピリミジンアセトニトリル、α（３−ブロモ−２（１Ｈ）−ピリジニリデン）−５−メチル−２−〔〔３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）プロピル〕アミノ〕− ４−ピリミジンアセトニトリル、２−（シクロペンチルアミノ）−５−メチル−α〔６−〔（トリメチルシリル）エチニル〕−２（１Ｈ）−ピリジニリデン〕− ４−ピリミジンアセトニトリル、２−（シクロペンチルアミノ）−α〔６−（３−ピリジニルアミノ）−２（１Ｈ）−ピリジニリデン〕− ４−ピリミジンアセトニトリル、２−（シクロペンチルアミノ）−α〔６−（シクロペンチルアミノ）−２（１Ｈ）−ピリジニリデン〕−５−メチル− ４−ピリミジンアセトニトリル、α〔〔３−（３−ヒドロキシ３−メチル−１−ブチニル）−２（１Ｈ）−ピリジニリデン〕−５−メチル−２−〔〔３−（３−オキソ−４−モルホリニル）プロピル〕アミノ〕− ４−ピリミジンアセトニトリル、α（３−ブロモ−２（１Ｈ）−ピリジニリデン）−５−メチル−２−〔〔３−（１Ｈ−１，２、４−トリアゾール１−イル）プロピル〕アミノ〕− ４−ピリミジンアセトニトリル、α（３−ブロモ−２（１Ｈ）−ピリジニリデン）−２−クロロ−５−メチル− ４−ピリミジンアセトニトリル、α（６−ブロモ−２（１Ｈ）−ピリジニリデン）−２−クロロ−５−メチル−
【００９０】
式（Ｉ）の化合物類は、医薬としての用途、特に自己免疫疾患、神経変性疾患類、てんかんを含む神経疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、網膜疾患、脊髄損傷、頭部外傷、気質障害、特に躁うつ病、多発性硬化症または筋萎縮性側索硬化症、糖尿病、特にタイプＩＩ糖尿病および肥満、喘息、敗血症性ショック、移植拒絶、脳血管障害、緑内障、卒中を含む心脈管系疾患、動脈硬化症、心筋梗塞、心筋再かん流障害、虚血、腫瘍および動脈硬化を含む炎症性疾患類、関節炎、炎症性腸疾患またはリウマチ性関節炎の予防および／または治療用医薬としての用途に適している。
【００９１】
さらに本発明は、プロテインキナーゼ媒介シグナル伝達経路の修飾、特に阻害用ならびに異常プロテインキナーゼ活性が原因の疾患の予防および治療用の薬剤組成物類の調製のための式（Ｉ）のピリジニルアセトニトリル類の用途に関する。好適には、このプロテインキナーゼは、ｃ−Ｊｕｎキナーゼまたはグリコーゲンシンターゼキナーゼ３であり、特にグリコーゲンシンターゼキナーゼ３ベータである。式Ｉの化合物類は、単独であるいはさらに他の薬剤と併用して用いることができるであろう。
【００９２】
具体的には、式（Ｉ）の化合物類は、プロテインキナーゼ類、特にＪＮＫまたはグリコーゲンシンターゼキナーゼ３の阻害が必要な病理状態および疾患類の予防および／または治療のための医薬調製において有用である。これらの疾患類は、神経変性疾患、てんかんを含む神経疾患類、アルツハイマー病、パーキンソン病、網膜疾患、脊髄損傷、頭部外傷、多発性硬化症または筋萎縮性側索硬化症、糖尿病、特にタイプＩＩ糖尿病と肥満、喘息、敗血症性ショック、移植拒絶、脳血管障害、緑内障、卒中を含む心脈管系疾患、動脈硬化症、心筋梗塞、心筋再かん流障害、虚血および動脈硬化症を含む炎症性疾患、関節炎、炎症性腸疾患またはリウマチ性関節炎から構成される群から選択される。
【００９３】
具体的には、式Ｉの化合物類は、哺乳類、特にヒトの免疫系および神経系の障害治療用用途に適している。このような神経系疾患には、例えば、例えばアルツハイマー病のような神経変性疾患類、ハンチントン病、パーキンソン病、網膜疾患、脊髄損傷、多発性硬化症または筋萎縮性側索硬化症、頭部外傷、てんかんおよび痙攣、虚血性および出血性脳卒中が含まれる。
【００９４】
また、式Ｉの化合物類は、タイプＩおよびタイプＩＩ糖尿病を含むインスリン抵抗性または高血糖によって媒介される代謝障害、不適切なグルコーストレランス、インスリン抵抗性、高脂血症、高トリグリセミド血症、高コレステロール血症、肥満、嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）の治療および／または予防における用途に適している。
【００９５】
免疫系疾患には、例えば、喘息、移植拒絶、炎症性腸症候群（ＩＢＤ）のような炎症性プロセス、軟骨および骨侵食疾患、リウマチ性関節炎、敗血症性ショックが含まれる。
【００９６】
式Ｉａ−Ｉｃの化合物類は、胸部、結腸直腸、すい臓、前立腺、精巣、卵巣、肺、肝および腎臓腫瘍のような腫瘍治療用途にも適している。
【００９７】
別の態様において、式Ｉの化合物類は、動脈硬化、再狭窄、緑内障、卒中、例えば脳虚血のような虚血、心筋再かん流障害または心筋梗塞を含む心脈管系疾患を治療するために使用できる。
別の態様において、式Ｉの化合物類は、心および腎不全、肝障害および脳再かん流傷害を含むさまざまな虚血状態を治療するために使用できる。
【００９８】
本発明の別の目的は、式（Ｉ）のピリジニルアセトニトリルの薬学的活性量を患者に投与することを含むプロテインキナーゼ媒介疾患状態を治療する方法である。
【００９９】
さらに本発明の目的は、式Ｉのピリジニルアセトニトリルを調製するプロセスである。
【０１００】
本発明で例示したピリジニルアセトニトリル類は、下記の一般的方法類と操作を用いて、容易に入手可能な出発物質類から調製することができる。典型的なまたは好適な実験条件（すなわち、反応温度、時間、試薬モル数、溶媒類等）が示されれば、他に特に断りがなければ他の実験条件も使用できる。最適反応条件は、使用した特定反応物質類または溶媒類により変えることもできるが、このような条件は、通常、最適化操作により当業者が決めることができる。
【０１０１】
一般的に、一般式Ｉのピリジニルアセトニトリル誘導体類は、液相化学プロトコール類を用いていくつかのプロセスで得ることができる。
【０１０２】
１プロセスによれば、ＸとＧが上記に定義したとおりである一般式Ｉのピリジニルアセトニトリル誘導体類は、対応するアセトニトリル誘導体類Ｉとクロロ誘導体類Ｖから下記の実施例に記載しスキーム１に示したような周知の液相化学プロトコールにより調製する。
【０１０３】
【化９】

【０１０４】
クロロ誘導体類Ｖは、市販業者から入手するかまたは下記のスキーム２に示したようなさまざまな化学プロトコール類から作製することができる。
【０１０５】
一般式Ｉのピリジニルアセトニトリル類は、上記に概略した一般的プロセスにより調製され、ピリジニルアセトニトリル誘導体類ＩＶから出発し、ここで、Ｘは上述のとおりであり、これを、ビス−クロロ誘導体類Ｖ’と反応させるが、ここでＧ’は上述のとおりであり、合成ＩＩ’の中間体を得る。以下の段階では、中間体ＩＩ’をアミン類ＩＩＩにより処理し、ここで置換基類Ｒ３，Ｒ４は上述のとおりであり、下記の実施例とスキーム２に示したような周知の液相化学プロトコールを用いて最終ピリジニルアセトニトリル誘導体Ｉを得る。
【０１０６】
【化１０】

ここでＧ’はピリミジニルまたはトリアジニルコアＧ’ａである。下記のスキーム３にＧ’ｂまたはＧ’ｃを示したが、ここで、Ｒ２は上述のとおりであり、また、Ａ１およびＡ２は、それぞれ互いに独立しておりかつＮおよびＣＨから選択される。
【０１０７】
【化１１】

【０１０８】
置換基Ｘが上述のとおりである一般式Ｉａのピリジニルアセトニトリル誘導体類は、スキーム４に示したようにその後の２段階で得られた。第１段階では、クロロピリジニルアセトニトリル誘導体類ＩＩ’ａは、ビスクロロ誘導体Ｖ’ａとピリジニル化合物ＩＶの縮合後単離したが、ここでヘテロ芳香族コアはＧ’ａであり、Ｒ２は上述のとおりであり、Ａ１とＡ２は、それぞれ互いに独立してＮおよびＣＨから選択される。この第１反応段階は、例えば、水素化リチウムまたは水素化ナトリウムまたは類似試薬類を用いてＴＨＦまたはＤＭＦのような適切な溶媒中で行った。この反応は、伝統的熱方法により化合物類ＩＶおよびＶ’ａの固有反応性に依存してさまざまな温度で行うことができまたはマイクロウェーブ技術を用いて、実施例に記載のもののような当業者に周知の標準的条件を用いて行うことができる。以下の段階では、クロロピリジニルアセトニトリル誘導体類ＩＩ’ａをさまざまなアミン類ＩＩＩで処理し、予測したピリジニルアセトニトリル誘導体類Ｉａを得る。アミンＩＩＩによる複素環部分のクロロ原子の求核的排除は、触媒としてのヨウ化ナトリウムおよびジイソプロピル−エチルアミンのトリエチルアミンのような塩基または類似試薬類の存在下または非存在下、数当量のアミン類ＩＩＩにより処理して行う。この反応は、伝統的熱方法により化合物類ＩＩＩおよびＩＩ’ａの固有反応性に依存してさまざまな温度で行うことができまたはマイクロウェーブ技術を用いて、実施例に記載のもののような当業者に周知の標準的条件を用いて行うことができる。
【０１０９】
【化１２】

【０１１０】
置換基Ｘが上述のとおりである一般式Ｉｂのピリジニルアセトニトリル誘導体類は、スキーム５に示したようにその後の２段階で得られた。第１段階では、クロロピリジニルアセトニトリル誘導体類ＩＩ’ｂは、ビスクロロ誘導体Ｖ’ｂとピリジニル化合物ＩＶの縮合後単離したが、ここでヘテロ芳香族コアはＧ’ｂであり、Ｒ２は上述のとおりである。第１反応段階は、例えば、水素化リチウムまたは水素化ナトリウムまたは類似試薬類を用いてＴＨＦまたはＤＭＦのような適切な溶媒中で行った。この反応は、伝統的熱方法により化合物類ＩＶおよびＶ’ｂの固有反応性に依存してさまざまな温度で行うことができまたはマイクロウェーブ技術を用いて、実施例に記載のもののような当業者に周知の標準的条件を用いて行うことができる。以下の段階では、クロロピリジニルアセトニトリル誘導体類ＩＩ’ｂをさまざまなアミン類ＩＩＩで処理し、予測したピリジニルアセトニトリル誘導体類Ｉｂを得る。アミンＩＩＩによるピリミジニル部分のクロロ原子の求核的排除は、触媒としてのヨウ化ナトリウムおよびジイソプロピル−エチルアミンのトリエチルアミンのような塩基または類似試薬類の存在下または非存在下、数当量のアミン類ＩＩＩにより処理して行う。この反応は、伝統的熱方法により化合物類ＩＩＩおよびＩＩ’ｂの固有反応性に依存してさまざまな温度で行うことができ、またはマイクロウェーブ技術を用いて、実施例に記載のもののような当業者に周知の標準的条件を用いて行うことができる。
【０１１１】
【化１３】

【０１１２】
置換基Ｘが上述のとおりである一般式Ｉｃのｏ−ピリジニルアセトニトリル誘導体類は、スキーム６に示したようにその後の２段階で得られた。第１段階では、クロロトリアジニルアセトニトリル誘導体類ＩＩ‘ｃは、ビスクロロ誘導体Ｖ’ｃとピリジニル化合物ＩＶの縮合後単離したが、ここでヘテロ芳香族コアはＧ‘ｃであり、Ｒ２は上述のとおりである。この第１反応段階は、例えば、水素化リチウムまたは水素化ナトリウムまたは類似試薬類を用いてＴＨＦまたはＤＭＦのような適切な溶媒中で行った。この反応は、伝統的熱方法により化合物類ＩＶおよびＶ’ｃの固有反応性に依存してさまざまな温度で行うことができまたはマイクロウェーブ技術を用いて、実施例に記載のもののような当業者に周知の標準的条件を用いて行うことができる。以下の段階では、クロロピリジニルアセトニトリル誘導体類ＩＩ‘ｃをさまざまなアミン類ＩＩＩで処理し、予測したピリジニルアセトニトリル誘導体類Ｉｃを得る。アミンＩＩＩによるトリアジニル部分のクロロ原子の求核的排除は、触媒としてのヨウ化ナトリウムおよびジイソプロピル−エチルアミンのトリエチルアミンのような塩基または類似試薬類の存在下または非存在下、数当量のアミン類ＩＩＩにより処理して行う。この反応は、伝統的熱方法により化合物類ＩＩＩおよびＩＩ’ｃの固有反応性に依存してさまざまな温度で行うことができまたはマイクロウェーブ技術を用いて、実施例に記載のもののような当業者に周知の標準的条件を用いて行うことができる。
【０１１３】
【化１４】

【０１１４】
ピリジニルアセトニトリル誘導体類ＩＶは、市販業者から入手するかまたはその後の２段階で対応するメチルピリジン誘導体類ＶＩから後者をＮ−ブロモスクシンイミドとベンゾイルペルオキシドで処理し、ブロモメチルピリジンアナログＶＩＩを得て、それをナトリウムシアナイドにより処理し、これは下記の実施例とスキーム７に示したような当業者に周知の標準的条件下でブロモメチル化合物を対応するピリジニルアセトニトリル類ＩＶに変換するために用いた。
【０１１５】
【化１５】

【０１１６】
ジクロロ複素環Ｖ’ａおよびジクロロピリミジル成分類Ｖ’ｂは、市販業者から得る。ジクロロトリアジニル誘導体類Ｖ’ｃは、市販業者から得るかまたは当業者に周知の標準的条件を用いて塩化シアヌール酸ＶＩＩＩからこれを一級または二級アミン類ＩＩＩで処理することによって式Ｖ’ｃの製造物をスキーム８に示したように得る。
【０１１７】
【化１６】

【０１１８】
Ｘが上述のとおりであるスキーム１，４，５，６，７に示した式ＩＶのピリジニル化合物類、式ＶＩのメチルピリジン誘導体類またはブロモピリジン誘導体類ＶＩＩは、市販業者から入手するかまたは例えばスキーム９に例示しかつ以下の実施例で説明したプロセスのひとつを用いて得ることもできる。特に好適なプロセスは、いかなる公知の官能基変換（インターコンベンション）プロトコールを用いて１個の官能基部分（Ｒ１）を異なるもの（Ｒ１’）に変えることから構成される。スキーム９に示したように、最善の合成戦略の選択には、当業者には理解されるであろうがインターコンベンションされる官能基類の性質および対応する化合物類中に存在する他の官能基類との必要な反応条件との適合性によって支配されるであろう。最も好適な出発物質類ＩＶ，ＶＩおよびＶＩＩ中でＲ１が−Ｂｒ，−Ｃｌ，−Ｉ，−ＯＨ、−ＮＨ₂−，ＣＨ₂ＯＨ，−ＣＨＯ，−ＣＯＯＨ，−ＮＯ₂，および／または−ＣＨ₂ＣＯＯＨであるものがあり、それらは市販業者から得るかまたは前記文献に記載の数多くのプロセス類のひとつによって作製される。Ｒがスキーム９に定義したとおりであるそれに由来する中間体類（ＸＸＩ，ＸＸＶ，ＸＸＶＩＩ）から、Ｒ９，Ｒ１０，Ｒ１１，Ｒ７が上述のとおりである例えば（ＸＸＩＩ）−（ＸＸＸＶ）のような広範囲の誘導体類が酸化、還元、Ｏ−およびＮ−アルキル化、還元的アルキル化およびアミノ化、鎖伸長反応、ミツノブ反応、アシル化、デボシル化、ウィッティヒ反応、アシル化、スルホニル化、スキーム９に一部を例示したスチレ、スズキ、ソノガシラおよび官能基インターコンバージョンにつながる他のあらゆる適切な変換反応類を含む反応シークエンスによって得ることができる。スキーム９に引用した合成例は、Ｒ，Ｒ１が上記説明とスキーム９に記載のとおりである一般構造（ＩＶ）、（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の化合物類に適用されるような官能基インターコンバージョンの概念を例示することを意図しており、前記合成アプローチ範囲を限定するものとみなすべきではない。
【０１１９】
【化１７】

【０１２０】
薬剤類として利用する際、本発明のピリジニルアセトニトリル類は、典型的には薬剤組成物の形状で投与される。したがって、式（Ｉ）の化合物と薬学的に許容できる担体、希釈剤または賦形剤を含む薬剤組成物類もまた本発明の範囲にある。当業者は、薬剤組成物を調製するために適したこのような担体、希釈剤または賦形剤化合物類の実にさまざまなものを知っている。
【０１２１】
本発明の化合物類は、従来使用されているアジュバント、担体、希釈剤または賦形剤とともに薬剤組成物類およびその単位投与量の形状に入れることができ、そのような形状で錠剤または充填カプセル、または溶液のような液剤、懸濁剤、エマルジョン、エリキシル、またはこれらを充填したカプセルの形状で利用でき、すべては経口用途であり、あるいは、（皮下用途を含む）非経口用無菌注入可能溶液類の形状で利用できる。このような薬剤組成物類およびその単位投与量は、添加活性化合物類または成分類を含むかあるいは含まないで、従来割合で成分類を含むことができ、このような単位形状は、使用を意図した一日投与量範囲に比例したいかなる適切な有効量の活性成分を含むことができる。
【０１２２】
薬剤として使用する際、本発明のピリジニルアセトニトリル類は、典型的には、薬剤組成物の形状で投与される。このような組成物類は、薬学で周知のように調製でき、少なくとも１個の活性化合物を含む。一般的に、本発明の化合物類は、薬学的に有効量で投与される。実際に投与される化合物の量は、典型的には、治療すべき状態、選択した投与経路、投与する実際の化合物、患者の年齢、体重および反応、患者症状の重篤度を含む関連状況を考慮して医師が決定するであろう。
【０１２３】
これら発明の薬剤組成物類は、経口、結腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、硬膜腔内、腹腔および鼻腔中を含むさまざまな経路で投与できる。意図した運搬経路に応じて、前記化合物類は好適には、注入可能、局所または経口組成物類として製剤化される。経口投与用組成物類は、バルク液剤または懸濁剤またはバルク粉末の形状を取ることもできる。しかしさらに一般的には、前記組成物類は、投与を正確にするため単位投与量形状で存在する。用語“単位投与量形状”とは、ヒトおよび他の哺乳類のために単位投与量として適した物理的に明確な単位量を称し、各単位量には、適切な薬剤学的賦形剤とともに薬学所望の治療効果を得るために計算した事前に決定した活性物質量を含む。典型的な単位投与量形状には、液剤組成物類の充填済み、測定済みアンプル類またはシリンジ類または固体組成物類の場合には丸剤、錠剤、カプセル等が含まれる。このような組成物類において、ピリジニルアセトニトリル化合物は、通常、マイナー成分（約０．１乃至約５０重量％または好適には約１乃至約４０重量％）であり、残りは、さまざまなビヒクルまたは担体類と所望の投与形態を形成するために有用なプロセシング補助剤類である。
【０１２４】
経口投与に適した液体形状には、緩衝液、懸濁化および調剤用薬剤類、着色剤、芳香剤等が含まれる。固体形状には、例えば、下記の成分類のいずれかまたは類似性質の化合物類が含まれる。微細結晶セルロース、トラガントガムまたはゼラチン；でんぷんまたはラクトースのような賦形剤、アルギン酸、プリモゲルまたはコーンスターチのような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤；コロイドシリコンジオキサイドのような滑択剤；ショ糖またはサッカリンのような甘味料；またはペパーミント、メチルサリシレートまたはオレンジフレーバーのような芳香剤。
【０１２５】
注入可能な組成物類は、典型的には、注入可能な無菌生理食塩水またはリン酸緩衝生理食塩水または当該技術で公知の他の注入可能担体類に基づいている。上記にも述べたように、前記組成物類中の式Ｉのピリジニルアセトニトリル類は、典型的にはマイナー成分であり、０．０５乃至１０重量％の間の範囲であることが多く、残りは、注入可能担体等である。
【０１２６】
経口投与または注入可能組成物類用上記成分類は、単に代表的であるに過ぎない。他の材料類ならびにプロセシング技術等も、本文で参考として引用したＲｅｍｉｎｇｔｏｎ‘ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第２０版、２０００、Ｍａｒｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａのパート５中に述べられている。
【０１２７】
本発明の化合物類はまた、徐放性形状でまたは徐放性ドラッグデリバリシステムから投与することができる。代表的徐放性材料の説明もまた、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ‘ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓに見出すことができる。
【０１２８】
下記において、本発明をいくつかの実施例を用いて説明するが、本発明の範囲を限定するものではない。
【０１２９】
下記の略語を次の実施例中で以降用いる：ｍｉｎ（分）、ｈｒ（時間）、ｇ（グラム）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｍ．ｐ．（融点）、ｅｑ（当量）、ｍＬ（ミリリットル）、μＬ（マイクロリットル）、ｍＬ（ミリリットル）、ＡＣＮ（アセトニトリル）、Ｂｏｓ（ブトキシカルボニル）、ＣＤＣｌ₃（重水素化クロロホルム）、ＣｓＣＯ₃（セシウムカーボネート）、ｃＨｅｘ（シクロヘキサン類）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＩＣ（ジイソプロピルカルボジイミド）、ＤＩＰＥＡ（ジイソプロピルアミン）、ＤＭＡ（ジメチルアセトアミド）、ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチル−スルホキシド）、ＤＭＳＯ−ｄ₆（重水素ジメチルスルホキシド）、ＥＤＣ（１−（３−ジメチル−アミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミド）、Ｅｔ₃Ｎ（トリエチルアミン）、ＥｔＯＡｃ（エチルアセテート）、ＥｔＯＨ（エタノール）、Ｅｔ₂Ｏ（ジエチルエーテル）、Ｆｍｏｃ（９−フルオレニル−メトキシカルボニル）、ＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）、ｉＰｒＯＨ（イソプロパノール）、Ｋ₂ＣＯ₃（炭酸カリウム），ＬｉＨ（水素化リチウム）、ＮａＩ（ヨウ化ナトリウム）、ＮａＨ（水素化ナトリウム）、ＮａＨＣＯ₃（重炭酸ナトリウム）、ＮＨ₄Ｃｌ（塩化アンモニウム）、ｎＢｕＬｉ（ｎブチルリチウム）、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（パラジウムトリフェニルホスフィンテトラキス）、（ＴＢＴＵ（Ｏ−ベンゾトリアゾイル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−テトラフルオロボレート）、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＴＭＯＦ（トリメチルオルソフォルメート）、ＭｇＳＯ₄（硫酸マグネシウム）、ＰｅｔＥｔｈｅｒ（石油エーテル）、ｒｔ（室温）。
【０１３０】
下記の実施例に述べたＨＰＬＣ、ＮＭＲおよびＭＳデータは、下記のようにして得た：ＨＰＬＣ：カラムＷａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ８ ５０×４．６ｍｍ、条件：ＭｅＣＮ／Ｈ₂Ｏ、５から１００％（８分）、マックスプロット２３０−４００ｎｍ；マススペクトル：ＰＥ−ＳＣＩＥＸ ＡＰＩ １５０ＥＸ（ＡＰＣＩおよびＥＳＩ）、ＬＣ／ＭＳスペクトル：Ｗａｔｅｒｓ ＺＭＤ（ＥＳ）；¹Ｈ−ＮＭＲ：Ｂｒｕｋｅｒ ＤＰＸ−３００ＭＨｚ。
【０１３１】
精製物は、下記のようにして得た：カラムＰｒｅｐ Ｎｏｖａ−Ｐａｋ（登録商標） ＨＲＣ１８６μｍ ６０オングストローム、４０×３０ｍｍ（最大１００ｍｇまで）または４０×３００ｍｍ（最大１ｇまで）を備えた調製的ＨＰＬＣ Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ ＬＣ４０００ Ｓｙｓｔｅｍ。精製物はすべて、ＭｅＣＮ／Ｈ₂Ｏ ０．０９％ ＴＦＡ勾配により行った。
【実施例】
【０１３２】
中間体１：６−ブロモ−２−ブロモメチルピリジン
（参考スキーム７、化合物ＶＩＩ）
【化１８】

ＣＣｌ₄（８００ｍｌ）中６−ブロモ−２−メチルピリジン（４６．５ｇ、０．２７ｍｏｌ）混合物に対してＮＢＳ（５３ｇ、０．２９７ｍｏｌ）およびベンゾイルペルオキシド（４．７ｇ）を添加し、光のあるところで２時間還流させた。この反応混合物を５０℃まで冷却し、固体スクシンイミドをろ過し除去した。ろ液を濃縮し、粗６−ブロモ−２−ブロモメチルピリジン（７１ｇ）を次の反応に用いた。
【０１３３】
1H NMR (300MHz, CDC13) ; 4.5 (s, 2H), 7.6 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.8Hz, 1, 1H), 7.84 (t, J = 7.9Hz). MS (ESI⁺): 251.9 ; MS (ESI^-) : 249.8
【０１３４】
中間体２：６−ブロモピリジン−２−イル−アセトニトリル
（参考スキーム７、化合物ＩＶ）
【化１９】

上記粗６−ブロモ−２−ブロモメチルピリジン（７０ｇ、０．２８ｍｏｌ）のジオキサン（５００ｍＬ）および水（２５０ｍＬ）中攪拌溶液に対して０℃でＮａＣＮ（２８ｇ、０．７４ｍｏｌ）を添加し、次に１６時間室温（ＲＴ）で攪拌した。この反応混合物を水３リットルでクエンチさせ、酢酸エチル（４×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（４００Ｌ）およびブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ濃縮し粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル、８：２）で精製し、６−ブロモピリジン−２−イル−アセトニトリル（２２．５ｇ、４０％）を得た。［ＴＬＣ：石油エーテル／酢酸エチル、７：３、Ｒｆ＝０．３５］
【０１３５】
1H NMR (300MHz, CDC13) ; 4.2 (s, 2H), 7.47 (d, J = 7.9Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.9Hz, 1, 1H), 7.8 (t, J = 7.9Hz). MS (ESI⁺) : 199.2 ; MS (ESI^-) : 197.2.
【０１３６】
中間体３：２−ピリジンアセトニトリル、６−フェニル（参考スキーム９、化合物ＸＸＩＩ）
【化２０】

２５ｍＬのフラスコ中で、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（０．０１ｍｍｏｌ，０．０２当量）、（６−ブロモピリジ−２−イル）アセトニトリル１００ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ，１当量）およびフェニルボロン酸６８ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ、１．１当量）をベンゼン１０ｍＬおよびＥｔＯＨ０．４ｍＬ中に溶解させた。次に、２Ｍ Ｎａ₂ＣＯ₃溶液０．５６ｍＬ（１．１２ｍｍｏｌ、２．２当量）を添加した。この反応混合物を４０時間、還流しながら攪拌した。その後反応物をブラインでクエンチさせ、ＥｔＯＡｃで抽出し、次に水とブラインで洗浄した。有機層を次にＭｇＳＯ₄で乾燥させ、ろ過し注意しながら濃縮した（ベンゼン）。残渣をｃＨｅｘ：ＥｔＯＡｃ（８０：２０）中フラッシュクロマトグラフィで精製した。所望の産物が、有機固体として単離された（５８ｍｇ、収率：５８％）。
【０１３７】
1H NMR (300MHz, CDC13); 4.11 (s, 2H), 7.41-7.53 (m, 4H), 7.73 (d, Jd = 7. 91,1H), 7.88 (t, Jt = 7.91, 1H),), 8.02 (dd, Jd = 7.91, Jd'= 1.5, 2H). MS (ESI⁺ : 195.33 ; MS (ESI^-) : 193.3.
【０１３８】
中間体４：１，３，５−トリアジン−２−アミン、４，６−ジクロロ−Ｎ−メチル−
（参考スキーム８、化合物Ｖ’ｃ）
【化２１】

塩化シアヌル酸（１０ｇ、５４．３ｍｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ（２００ｍＬ）中に溶解させ、−７０℃に冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（３６．３ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ、２当量）とメチルアミン塩酸塩（３．７ｇ、１当量）をこの反応混合物に添加し、それを−７０℃で２時間さらに室温で１時間攪拌した。ＴＨＦを真空中で除去し、残留物質をＤＣＭ中に取り水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、ＤＣＭを除去し、無色粉末を得た（９．５ｇ、９７％）。
【０１３９】
MS (ESI⁺) : 181.2 ; MS (ESI^-) : 179.2.
【０１４０】
中間体５：４−ピリミジンアセトニトリル、２−クロロ−５−メチル−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン−（参考スキーム５、化合物ＩＩ’ｂ）
【化２２】

【０１４１】
方法Ａ：
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中ＬｉＨ（４０４ｍｇ、５０．７９ｍｍｏｌ）懸濁液に対して、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中２−ピリジルアセトニトリル（３ｇ、２５．３９ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。この反応混合物を１時間、０度で攪拌した。無水ＴＨＦ（５ｍｌ）中に溶解させた２，４−ジクロロ−５−メチル−ピリミジン（４．５５ｇ、２７．９３ｍｍｏｌ）の溶液を０度で滴下した。この反応混合物を攪拌し、還流しながら１４時間加熱した。この反応混合物を室温まで加温し、水（２０ｍＬ）を添加した。ＴＨＦを真空中で蒸発させ、１Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）溶液を添加した。沈殿物をろ過し、水（１０ｍＬ）とシクロヘキサン類（１０ｍＬ）で洗浄し、黄色固体を得て、それを真空中４０度で乾燥させた。黄色結晶生成物４−ピリミジンアセトニトリル、２−クロロ−５−メチル−α２（１Ｈ）−ピリジニリデンを単離した（５．５ｇ、９０％）。
【０１４２】
方法Ｂ：
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中ＮａＨ（６０％分散オイル中ＮａＨ１．３ｇ、３２．５ｍｍｏｌ、４当量）の懸濁液に対して、無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中２−ピリジルアセトニトリル（９６０ｍｇ、８．１２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を室温で滴下添加した。この反応混合物を室温で１時間、攪拌した。２，４−ジクロロ−５−メチル−ピリミジン（１．３２ｇ、８．１２ｍｍｏｌ、１当量）の無水ＤＭＦ（５ｍｌ）溶液を室温で添加した。反応混合物を室温で１４時間、攪拌した。混合物を水（１ｍＬ）で加水分解し、１０Ｍ ＨＣｌ １．６ｍＬで酸性にした。溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、乾燥するまで蒸発させた。残渣を５０：５０（ＥｔＯＡｃ：ｃＨｅｘ）カラムクロマトグラフィで精製した。分画を蒸発させ、黄色固体を得て、それを真空中４０度で乾燥させた。黄色結晶生成物４−ピリミジンアセトニトリル、２−クロロ−５−メチル−α２（１Ｈ）−ピリジニリデンを単離した（１．７ｇ、８６％）。
【０１４３】
４−ピリミジンアセトニトリル、２−クロロ−５−メチル−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン：¹H NMR (300 MHz, DMSO); 2.34 (s, 3H), 3.31 (s, 1H), 6.94 (t, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.84-7.97 (m, 2H), 8.25 (d, 1H), 15.19 (brs, 1h). MS (ESI+) 245, (ESI-) 243.
【０１４４】
中間体６：４−ピリミジンアセトニトリル、２−クロロ−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン−
（参考スキーム５、化合物ＩＩ’ｂ）
【化２３】

中間体５で概説した一般的方法（方法Ｂ）に従い、２−ピリジルアセトニトリルおよび２，４−ジクロロ−ピリミジンから出発して、標題化合物をフラッシュクロマトグラフィ後に黄色固体として収率６１％で単離した（ＨＰＬＣによる純度９８．５％）。
【０１４５】
MS (ESI⁺) : 231.2 ; MS (ESI^-) : 229.8.
【０１４６】
中間体７：４−ピリミジンアセトニトリル、２−クロロ−５−メチル−α３−ピリジニル−
（参考スキーム５、化合物ＩＩ’ｂ）
【化２４】

中間体５で概説した一般的方法（方法Ａ）に従い、３−ピリジルアセトニトリルおよび２，４−ジクロロ−５−メチル−ピリミジンから出発して、標題化合物をフラッシュクロマトグラフィ後に黄色固体として収率８２％で単離した（ＨＰＬＣによる純度９８％）。
【０１４７】
MS (ESI⁺) : 246.2 ; MS (ESI^-) : 244.6.
【０１４８】
中間体８：４−ピリミジンアセトニトリル、２−クロロ−α３−ピリジニル−
（参考スキーム５、化合物ＩＩ’ｂ）
【化２５】

中間体５で概説した一般的方法（方法Ｂ）に従い、３−ピリジルアセトニトリルおよび２，４−ジクロロ−ピリミジンから出発して、標題化合物をフラッシュクロマトグラフィ後に黄色固体として収率５５％で単離した（ＨＰＬＣによる純度９０％）。
【０１４９】
MS (ESI⁺) : 231.3 ; MS (ESI^-) : 229.4.
【０１５０】
中間体９：４−ピリミジンアセトニトリル、２−クロロ−５−メチル−α４（１Ｈ）−ピリジニリデン−
（参考スキーム５、化合物ＩＩ’ｂ）
【化２６】

中間体５で概説した一般的方法（方法Ｂ）に従い、４−ピリジルアセトニトリルおよび２，４−ジクロロ−５−メチル−ピリミジンから出発して、標題化合物をフラッシュクロマトグラフィ後に黄色固体として収率７２％で単離した（ＨＰＬＣによる純度９６％）。
【０１５１】
MS (ESI⁺) : 245.7 ; MS (ESI^-) : 243.5
【０１５２】
中間体１０：４−ピリミジンアセトニトリル、２−クロロ−α４（１Ｈ）−ピリジニリデン−
（参考スキーム５、化合物ＩＩ‘ｂ）
【化２７】

中間体５で概説した一般的方法（方法Ｂ）に従い、４−ピリジルアセトニトリルおよび２，４−ジクロロ−ピリミジンから出発して、標題化合物をフラッシュクロマトグラフィ後に黄色固体として収率６９％で単離した（ＨＰＬＣによる純度９４％）。
【０１５３】
MS (ESI⁺) : 231.4 ; MS (ESI^-) : 229.6.
【０１５４】
中間体１１：４−ピリミジンアセトニトリル、２−クロロ−５−メチル−α（６−フェニル−２（１Ｈ）−ピリジニリデン）−
（参考スキーム５、化合物ＩＩ’ｂ）
【化２８】

中間体５で概説した一般的方法（方法Ａ）に従い、２−ピリジンアセトニトリル、６−フェニル−（中間体３）および２，４−ジクロロ−５−メチル−ピリミジンから出発して、標題化合物をフラッシュクロマトグラフィ後に黄色固体として収率９７．５％で単離した（ＨＰＬＣによる純度９８％）。
【０１５５】
¹H NMR (300 MHz, CDC1₃) ; 2.45 (s, 3H), 7.47 (d, Jd = 8.64, 1H), 7.53 (d, Jd = 7.53, 1H), 7.63-7.65 (m, 3H), 8.02-8.07 (m, 4H). MS (ESI⁺) : 321.2 ; MS (ESI^-) : 319.1
【０１５６】
中間体１２：４−ピリミジンアセトニトリル、６−クロロ−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン−
（参考スキーム４、化合物ＩＩ’ａ）
【化２９】

中間体５で概説した一般的方法（方法Ｂ）に従い、２−ピリジルアセトニトリルおよび４，６−ジクロロ−ピリミジンから出発して、標題化合物をフラッシュクロマトグラフィ後に黄色固体として収率６０％で単離した（ＨＰＬＣによる純度９７％）。
【０１５７】
MS (ESI⁺) : 231.5 ; MS (ESI^-) : 229.7.
【０１５８】
中間体１３：１，３，５−トリアジン−２−アセトニトリル、４−クロロ−６−（メチルアミノ）−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン−
（参考スキーム６、化合物ＩＩ’ｃ）
【化３０】

中間体５で概説した一般的方法（方法Ｂ）に従い、２−ピリジルアセトニトリルおよび１，３，５−トリアジン−２−アミン、４，６−ジクロロ−Ｎ−メチル−から出発して、標題化合物をフラッシュクロマトグラフィ後に黄色固体として収率６１％で単離した（ＨＰＬＣによる純度９２％）。
【０１５９】
MS (ESI⁺) : 261.5 ; MS (ESI^-) : 259.7.
【０１６０】
中間体１４：４−ピリミジンアセトニトリル、２−クロロ−４−メチル−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン−
（参考スキーム５、化合物ＩＩ’ｂ）
【化３１】

中間体５で概説した一般的方法（方法Ｂ）に従い、２−ピリジルアセトニトリルおよび２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジンから出発して、標題化合物をフラッシュクロマトグラフィ後に黄色固体として収率６２％で単離した（ＨＰＬＣによる純度９４％）。
【０１６１】
MS (ESI⁺) : 245.8 ; MS (ESI^-) : 243.9.
【０１６２】
中間体１５：４−ピリミジンアセトニトリル、α（６−ブロモ−２（１Ｈ）−ピリジニリデン）−２−クロロ−５−メチル
（参考スキーム５、化合物ＩＩ’ｂ）
【化３２】

中間体５で概説した一般的方法（方法Ｂ）に従い、６−ブロモピリジン−２−イル−アセトニトリルおよび２，４−ジクロロ−５−メチル―ピリミジンから出発して、標題化合物をフラッシュクロトグラフィ後に黄色固体として収率８２％で単離した（ＨＰＬＣによる純度９８％）。
【０１６３】
MS (ESI⁺) : 324.2 ; MS (ESI^-) : 322.6.
【０１６４】
中間体１６：３−ブロモ−２−ブロモメチルピリジン
（参考スキーム７、化合物ＶＩＩ）
【化３３】

ＣＣｌ₄（８００ｍＬ）中３−ブロモ−２−メチルピリジン（４６．５ｇ、０．２７ｍｏｌ）の混合物に対してＮＢＳ（５３ｇ、０．２９７ｍｏｌ）およびベンゾイルペルオキシド（４．７ｇ）を添加し、光のあるところで２時間還流させた。この反応混合物を５０℃まで冷却し、固体スクシンイミドをろ過し除去した。ろ液を濃縮し、粗６−ブロモ−２−ブロモメチルピリジンを次の反応に用いた。
【０１６５】
MS (ESI⁺) : 251.8 ; MS (ESI^-) : 249.8
【０１６６】
中間体１７：３−ブロモピリジン−２−イル−アセトニトリル
（参考スキーム７、化合物ＩＶ）
【化３４】

上記粗３−ブロモ−２−ブロモメチルピリジン（７０ｇ、０．２８ｍｏｌ）のジオキサン（５００ｍＬ）および水（２５０ｍＬ）中攪拌溶液に対して０℃でＮａＣＮ（２８ｇ、０．７４ｍｏｌ）を添加し、次に１６時間室温（ＲＴ）で攪拌した。この反応混合物を水３リットルでクエンチさせ、酢酸エチル（４×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（４００Ｌ）およびブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ濃縮し粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル、８：２）で精製し、３−ブロモピリジン−２−イル−アセトニトリル（２２ｇ、４０％）を得た。［ＴＬＣ：石油エーテル／酢酸エチル、７：３、Ｒｆ＝０．３５］
【０１６７】
MS (ESI⁺) : 199.2 ; MS (ESI^-) : 197.2.
【０１６８】
中間体１８：４−ピリミジンアセトニトリル、α（３−ブロモ−２（１Ｈ）−ピリジニリデン）−２−クロロ−５−メチル
（参考スキーム５、化合物ＩＩ’ｂ）
【化３５】

中間体５で概説した一般的方法（方法Ｂ）に従い、３−ブロモピリジン−２−イル−アセトニトリルおよび２，４−ジクロロ−５−メチル−ピリミジンから出発して、標題化合物をフラッシュクロマトグラフィ後に黄色固体として収率８０％で単離した（ＨＰＬＣによる純度９８％）。
【０１６９】
MS (ESI⁺) : 324.9 ; MS (ESI^-) : 322.9.
【０１７０】
中間体１９：４−ピリミジンアセトニトリル、α（３−ブロモ−２（１Ｈ）−ピリジニリデン）−２−クロロ−
（参考スキーム５、化合物ＩＩ’ｂ）
【化３６】

中間体５で概説した一般的方法（方法Ｂ）に従い、３−ブロモピリジン−２−イル−アセトニトリルおよび２，４−ジクロロ−ピリミジンから出発して、標題化合物をフラッシュクロマトグラフィ後に黄色固体として収率８６％で単離した（ＨＰＬＣによる純度９６％）。
【０１７１】
MS (ESI⁺) : 310.9 ; MS (ESI^-) : 308.6.
【０１７２】
中間体２０：５−ブロモ−２−ブロモメチルピリジン
（参考スキーム７、化合物ＶＩＩ）
【化３７】

ＣＣｌ₄（８００ｍＬ）中５−ブロモ−２−メチルピリジン（４６．５ｇ、０．２７ｍｏｌ）の混合物に対してＮＢＳ（５３ｇ、０．２９７ｍｏｌ）およびベンゾイルペルオキシド（４．７ｇ）を添加し、光のあるところで２時間還流させた。この反応混合物を５０℃まで冷却し、固体スクシンイミドをろ過し除去した。ろ液を濃縮し、粗５−ブロモ−２−ブロモメチルピリジンを次の反応に用いた。
【０１７３】
MS (ESI⁺) : 251.9 ; MS (ESI^-): 250.5
【０１７４】
中間体２１：４−ピリミジンアセトニトリル、α（５−ブロモ−２（１Ｈ）−ピリジニリデン）−２−クロロ−
（参考スキーム５、化合物ＩＩ’ｂ）
【化３８】

中間体５で概説した一般的方法（方法Ｂ）に従い、５−ブロモピリジン−２−イル−アセトニトリルおよび２，４−ジクロロ−ピリミジンから出発して、標題化合物をフラッシュクロマトグラフィ後に黄色固体として収率８０％で単離した（ＨＰＬＣによる純度９２％）。
【０１７５】
MS (ESI⁺) : 311.3 ; MS (ESI^-) : 308.9.
【０１７６】
実施例１：Ｘが上述のとおりでＧ’＝Ｇ’ａ，Ｇ’ｂまたはＧ’ｃである一般式（Ｉ）のピリジニルアセトニトリル誘導体類の液相合成の一般的操作（スキーム１−６）：４−ピリミジンアセトニトリル、２−（シクロペンチルアミノ）−５−メチル−α２−ピリジニル−
【化３９】

【０１７７】
方法Ｃ：
ｉＰｒＯＨ（またはＤＭＡ：ｉＰｒＯＨ（１：１））２ｍＬ中４−ピリミジンアセトニトリル、４−ピリミジンアセトニトリル、２−クロロ−５−メチル−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン−（中間体５）（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に対してｉＰｒＯＨ（またはＤＭＡ：ｉＰｒＯＨ（１：１））２ｍＬ中トリエチルアミン（０．１１３ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ、２当量）およびシクロペンチルアミン（０．１２１ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。この反応混合物を１６５℃まで５０分間マイクロウェーブオーブンで加熱した。この反応混合物に対して水１ｍＬおよび１Ｍ ＨＣｌ １ｍＬを添加した。沈殿物をろ過し、水、ｉＰｒＯＨおよび／またはアセトニトリルおよび／またはジエチルエーテルで洗浄した。黄色固体をＤＣＭ ２ｍＬ中に溶解させ、ＤＣＭ：ＴＦＡの５０：５０溶液１ｍＬを添加した。この溶液を真空中で蒸発させた。黄色固体を真空中で一晩、乾燥させた。ＴＦＡ塩としての所望の化合物を黄色固体として単離した（１１９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、収率：７０％）。
【０１７８】
方法Ｄ：
ｉＰｒＯＨ（またはＤＭＡ：ｉＰｒＯＨ（１：１））２ｍＬ中４−ピリミジンアセトニトリル、２−クロロ−５−メチル−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン−（中間体５）（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に対してｉＰｒＯＨ（またはＤＭＡ：ｉＰｒＯＨ（１：１））２ｍＬ中トリエチルアミン（０．１１３ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ、２当量）およびシクロペンチルアミン（０．１２１ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。この反応混合物を１６５℃まで５０分間マイクロウェーブオーブンで加熱した。この反応混合物に対して水１ｍＬおよび１Ｍ ＨＣｌ １ｍＬを添加した。反応混合物を真空中で蒸発させ、残渣をＤＭＳＯ １ｍＬ中に溶解させ、次に水中０．０１％ＴＦＡ中アセトニトリル１０％とアセトニトリル１００％勾配を用いて調製的ＨＰＬＣによって精製した。前記分画を集め、ＴＦＡ塩として所望の生成物を得た。
【０１７９】
方法Ｅ：
Ｂｕｉｌｄｉｎｇ Ｂｌｏｃｋｓ１０ｍｇをＤＭＡ０．３ｍＬ中に溶解させた。ＤＭＡ（０．３ｍＬ）に溶解させたＥｔ₃Ｎ（４当量）とアミン類（４当量）を次にこの反応混合物に添加し、プレートを密封し、下記のようにマイクロウェーブオーブン（Ｍａｒｓ５）で加熱した：同時にプレート２枚を４分間３００Ｗで加熱し、次に、１０分間冷却するように放置した。これを４回、繰り返した。次に反応混合物を２ｍＬのプレートに移し、溶媒をＧｅｎｅｖａｃ中で除去した。ワークアップ：水／ＣＨ₃ＣＯＯＨ（２％）１ｍＬを次に添加し、プレートを３時間しんとうさせた。Ｚｙｍａｒｋを用いて水層を除去し、固体を残した。この固体をさらに水で（２回）洗浄した。ＭｅＯＨ／ＴＦＡ（２０％）１ｍＬを前記プレートに添加し、室温で４８時間しんとうさせ、Ｌｉｓｓｙを用いて上清を集めた。分析プレートを作製し、溶媒をＧｅｎｅｖａｃで除去した。
【０１８０】
４−ピリミジンアセトニトリル、２−（シクロペンチルアミノ）−５−メチル−α２−ピリジニル：黄色固体；^lH NMR(300 MHz、DMSO)；1.46-1.72(m,6H)、1.91-2.02(m,2H)、2.29(s,3H)、4.08-4.16(m,1H)、6.93(t,1H)、7.36-7.44(m,1H)、7.63(s,1H)、7.74-7.89(m,1H)、8.25(d,1H). MS (ESI+) 294, (ESI-) 292.
【０１８１】
実施例２：４−ピリミジンアセトニトリル、２−〔〔１−（ジフェニルメチル）−３−アゼチジニル〕アミノ〕−５−メチル−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン
【化４０】

実施例１で概説した一般的方法（方法Ｄ）に従い、４−ピリミジンアセトニトリル、２−クロロ−５−メチル−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン−（中間体５）、および１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−イルアミンから出発して、標題化合物を黄色固体として収率８２％で単離した（ＨＰＬＣによる純度９２％）。
【０１８２】
MS (ESI⁺)：447.5；MS(ESI^-)：445.6.
【０１８３】
実施例３：４−ピリミジンアセトニトリル、５−メチル−２−〔〔２−（３−ピリジニル）エチル〕アミノ〕−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン
【化４１】

実施例１で概説した一般的方法（方法Ｄ）に従い、４−ピリミジンアセトニトリル、２−クロロ−５−メチル−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン−（中間体５）、および３−（２−アミノエチル）ピリジンから出発して、標題化合物を黄色固体として収率７８％で単離した（ＨＰＬＣによる純度９９％）。
【０１８４】
MS(ESI⁺)：331.2；MS(ESI^-)：329.6.
【０１８５】
実施例４：４−ピリミジンアセトニトリル、２−〔〔２−〔６−（ジメチルアミノ）−３−ピリジニル〕エチル〕アミノ〕−５−メチル−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン−
【化４２】

実施例１で概説した一般的方法（方法Ｄ）に従い、４−ピリミジンアセトニトリル、２−クロロ−５−メチル−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン−（中間体５）、および２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−５−アミノエチルピリジンから出発して、標題化合物を黄色固体として収率７６％で単離した（ＨＰＬＣによる純度９８％）。
【０１８６】
MS(ESI⁺):374.3；MS(ESI^-) : 372.6.
【０１８７】
実施例５：４−ピリミジンアセトニトリル、５−メチル−２−〔〔３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）プロピル〕アミノ〕−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン−
【化４３】

実施例１で概説した一般的方法（方法Ｄ）に従い、４−ピリミジンアセトニトリル、２−クロロ−５−メチル−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン−（中間体５）、およびＮ−（３’−アミノプロピル）−２−ピロリジノンから出発して、標題化合物を黄色固体として収率８７％で単離した（ＨＰＬＣによる純度９８％）。
【０１８８】
MS(ESI⁺) : 351.3 ; MS(ESI^-) : 349.2.
【０１８９】
実施例６：４−ピリミジンアセトニトリル、５−メチル−α２−ピリジニル−２−〔〔２−（２−ピリジニル）エチル〕アミノ〕−
【化４４】

実施例１で概説した一般的方法（方法Ｄ）に従い、４−ピリミジンアセトニトリル、２−クロロ−５−メチル−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン−（中間体５）、および２−（２−アミノエチル）ピリジンから出発して、標題化合物を黄色固体として収率８４％で単離した（ＨＰＬＣによる純度９７％）。
【０１９０】
MS (ESI⁺) : 331.2 ; MS(ESI^-) : 329.3.
【０１９１】
実施例７：４−ピリミジンアセトニトリル、２−（シクロペンチルアミノ）−５−メチル−α（６−フェニル−２（１Ｈ）−ピリジニリデン）−
【化４５】

実施例１で概説した一般的方法（方法Ｄ）に従い、４−ピリミジンアセトニトリル、２−クロロ−５−メチル−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン−（中間体５）、およびシクロペンチルアミンから出発して、標題化合物を黄色固体として収率８０％で単離した（ＨＰＬＣによる純度９７％）。
【０１９２】
¹H NMR (300 MHz, DMSO)；1.13-1.15(ブロード m,2H)、1.30-1.32(ブロード m, 2H)、2.36(s, 3H)、4.05(ブロード s, 1H)、7.55-7.46(m, 6H)、7.76(ブロード s, 1H)、7.90-7.96(m, 2H)、8.05(d,J = 7.6Hz, 1H)、8.13(t, Jt = 7.53, 1H). MS (ESI⁺)：370.3；MS(ESI^-)：368.2.
【０１９３】
実施例８：４−ピリミジンアセトニトリル、２−（シクロヘキシルアミノ）−５−メチル−α２−ピリジニル−
【化４６】

実施例１で概説した一般的方法（方法Ｃ）に従い、４−ピリミジンアセトニトリル、２−クロロ−５−メチル−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン−（中間体５）、およびシクロヘキシルアミンから出発して、標題化合物を黄色固体として収率８９％で単離した（ＨＰＬＣによる純度９９％）。
【０１９４】
MS(ESI⁺)：308.2；MS(ESI^-)：306.2.
【０１９５】
実施例９：４−ピリミジンアセトニトリル、２−〔（シクロヘキシルメチル）アミノ〕−５−メチル−α２−ピリジニル−
【化４７】

実施例１で概説した一般的方法（方法Ｄ）に従い、４−ピリミジンアセトニトリル、２−クロロ−５−メチル−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン−（中間体５）、および（アミノエチル）シクロヘキサンから出発して、標題化合物を黄色固体として収率８２％で単離した（ＨＰＬＣによる純度９９％）。
【０１９６】
MS (ESI⁺) : 322.4 ; MS(ESI^-) : 320.2.
【０１９７】
実施例１０：４−ピリミジンアセトニトリル、２−〔（３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル）アミノ〕−５−メチル−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン−
【化４８】

実施例１で概説した一般的方法（方法Ｄ）に従い、４−ピリミジンアセトニトリル、２−クロロ−５−メチル−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン−（中間体５）、および３−アミノ−３−フェニル−１−プロパノールから出発して、標題化合物を黄色固体として収率６６％で単離した（ＨＰＬＣによる純度９６％）。
【０１９８】
MS (ESI⁺) : 360.4 ; MS(ESI^-) : 358.2.
【０１９９】
実施例１１：４−ピリミジンアセトニトリル、２−（シクロブチルアミノ）−５−メチル−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン−
【化４９】

実施例１で概説した一般的方法（方法Ｃ）に従い、４−ピリミジンアセトニトリル、２−クロロ−５−メチル−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン−（中間体５）、およびシクロブチルアミンから出発して、標題化合物を黄色固体として収率８０％で単離した（ＨＰＬＣによる純度９８％）。
【０２００】
MS (ESI⁺) :280.5; MS (ESI^-) : 278.5.
【０２０１】
実施例１２および１３：１−ピペリジンカルボン酸、４−〔〔４−〔（Ｅ）−シアノ−２（１Ｈ）−ピリジニリデンメチル〕−５−メチル−２−ピリミジニル〕アミノ〕−、１，１−ジメチルエチルエステルおよび４−ピリミジンアセトニトリル、５−メチル−２−（４−ピペリジニルアミノ）−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン−
【化５０】

実施例１で概説した一般的方法（方法Ｄ）に従い、４−ピリミジンアセトニトリル、２−クロロ−５−メチル−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン−（中間体５）、および４−アミノ−１−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジンから出発して、標題化合物を黄色固体として収率７０％で単離した（ＨＰＬＣによる純度９２％）。
【０２０２】
MS(ESI⁺) : 409.3 ; MS(ESI^-) : 407.2.
【０２０３】
１−ピペリジンカルボン酸、４−〔〔４−〔（Ｅ）−シアノ−２（１Ｈ）−ピリジニリデンメチル〕−５−メチル−２−ピリミジニル〕アミノ〕、１，１−ジメチルエチルエステル（実施例１２、１５ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を室温でＤＣＭ：ＴＦＡの７０：３０溶液２ｍＬに溶解させた。反応混合物を室温で２時間、攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、所望の産物をＴＦＡ塩として単離した（オレンジオイル、９ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、収率：６０％）。
【０２０４】
MS(ESI⁺) : 309.2 ; MS(ESI^-) : 307.2.
【０２０５】
実施例１４：４−ピリミジンアセトニトリル、２−（シクロペンチルアミノ）−α（１−エチル−２（１Ｈ）−ピリジニリデン）−５−メチル−
【化５１】

無水ＤＭＦ４ｍＬ中４−ピリミジンアセトニトリル、２−（シクロペンチルアミノ）−５−メチル−α２−ピリジニル−（実施例１、５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に対して、カリウムｔ−ブトキシド（２９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．５当量）とヨードエタン（１５μＬ、０．１９ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。この反応混合物を４日間、４０℃まで加熱し、室温まで冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃ ５０ｍＬで希釈し、有機物を（飽和ＮａＨＣＯ₃、水、ブライン１：１：１）溶液３×１０ｍＬで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。残渣をＤＮＳＯ １Ｍに再度溶解させ、水中０．０１％ＴＦＡ中１０％アセトニトリルから１００％アセトニトリルの勾配を用いて調製的ＨＰＬＣによって精製した。分画を集め蒸発させ、ＴＦＡ塩として所望の生成物を得た（黄色オイル、２２ｍｇ、収率３１％）。
【０２０６】
¹H NMR (300 MHz, DMSO)；1.28(t,3H)、1.65-2.0(m,6H)、2.03(s,3H)、2.26-2.37(m,2H)、2.58-2.70(m,1H)、2.88-3.00(m,1H)、4.60-4.64(m,1H)、7.48-7.56(m,1H)、7.83(d,lH)、7.97-8.07(m,2H)、8.75(d,1H)、10.09(br,1H). MS (ESI⁺) 322、(ESI^-) 320.
【０２０７】
実施例１５：４−ピリミジンアセトニトリル、２−（シクロプロピルアミノ）−５−メチル−α２−ピリジニル−
【化５２】

実施例１で概説した一般的方法（方法Ｄ）に従い、４−ピリミジンアセトニトリル、２−クロロ−５−メチル−５−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン−（中間体５）、およびシクロプロピルアミンから出発して、標題化合物を黄色固体として収率７２％で単離した（ＨＰＬＣによる純度９２％）。
【０２０８】
MS(ESI⁺) : 266.5 ; MS(ESI^-) : 264.2.
【０２０９】
実施例１６：４−ピリミジンアセトニトリル、５−メチル−２−〔〔１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル〕アミノ〕−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン−
【化５３】

実施例１で概説した一般的方法（方法Ｄ）に従い、４−ピリミジンアセトニトリル、２−クロロ−５−メチル−５−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン−（中間体５）、および４−アミノ−１−ベンジルピペリジンから出発して、標題化合物を黄色固体として収率７４％で単離した（ＨＰＬＣによる純度９８％）。
【０２１０】
MS (ESI⁺) : 399.5 ; MS(ESI^-) : 397.2.
【０２１１】
実施例１７：４−ピリミジンアセトニトリル、２−〔（１−エチルプロピル）アミノ〕−５−メチル−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン−
【化５４】

実施例１で概説した一般的方法（方法Ｄ）に従い、４−ピリミジンアセトニトリル、２−クロロ−５−メチル−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン−（中間体５）、および３−アミノペンタンから出発して、標題化合物を黄色固体として収率７４％で単離した（ＨＰＬＣによる純度９８％）。
【０２１２】
MS (ESI⁺) : 296.4 ; MS(ESI^-) : 294.5.
【０２１３】
実施例１８：４−ピリミジンアセトニトリル、５−メチル−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン−２−〔〔（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル〕アミノ〕−
【化５５】

実施例１で概説した一般的方法（方法Ｄ）に従い、４−ピリミジンアセトニトリル、２−クロロ−５−メチル−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン−（中間体５）、および４−アミノエチルテトラヒドロピランから出発して、標題化合物を黄色固体として収率７０％で単離した（ＨＰＬＣによる純度９７％）。
【０２１４】
MS(ESI⁺) : 324.2 ; MS(ESI^-) : 322.2.
【０２１５】
実施例１９：４−ピリミジンアセトニトリル、５−メチル−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン−２−〔〔（テトラヒドロ−２−フラニル）メチル〕アミノ〕−
【化５６】

実施例１で概説した一般的方法（方法Ｄ）に従い、４−ピリミジンアセトニトリル、２−クロロ−５−メチル−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン−（中間体５）、およびテトラヒドロフルフリルアミンから出発して、標題化合物を黄色固体として収率６０％で単離した（ＨＰＬＣによる純度９２％）。
【０２１６】
MS (ESI⁺) : 310.6 ; MS(ESI^-) : 308.2.
【０２１７】
実施例２０：４−ピリミジンアセトニトリル、５−メチル−２−〔（２−メチルプロピル）アミノ〕−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン−
【化５７】

実施例１で概説した一般的方法（方法Ｃ）に従い、４−ピリミジンアセトニトリル、２−クロロ−５−メチル−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン−（中間体５）、およびイソブチルアミンから出発して、標題化合物を黄色固体として収率６９％で単離した（ＨＰＬＣによる純度９１％）。
【０２１８】
MS(ESI⁺) : 282.4 ; MS(ESI^-) : 280.6.
【０２１９】
実施例２１：４−ピリミジンアセトニトリル、５−メチル−２−〔（１−メチルエチル）アミノ〕−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン−
【化５８】

実施例１で概説した一般的方法（方法Ｄ）に従い、４−ピリミジンアセトニトリル、２−クロロ−５−メチル−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン−（中間体５）、およびイソプロピルアミンから出発して、標題化合物を黄色固体として収率８０％で単離した（ＨＰＬＣによる純度９８％）。
【０２２０】
MS(ESI⁺) : 268.4 ; MS(ESI^-) : 266.2.
【０２２１】
実施例２２：４−ピリミジンアセトニトリル、２−〔〔（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル〕アミノ〕−５−メチル−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン−
【化５９】

実施例１で概説した一般的方法（方法Ｄ）に従い、４−ピリミジンアセトニトリル、２−クロロ−５−メチル−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン−（中間体５）、およびトランス−２−アミノシクロヘキサノールから出発して、標題化合物を黄色固体として収率７９％で単離した（ＨＰＬＣによる純度９２％）。
【０２２２】
MS (ESI⁺): 324.5 ; MS(ESI^-) : 322.6.
【０２２３】
実施例２３：４−ピリミジンアセトニトリル、２−〔〔（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル〕アミノ〕−５−メチル−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン−
【化６０】

実施例１で概説した一般的方法（方法Ｄ）に従い、４−ピリミジンアセトニトリル、２−クロロ−５−メチル−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン−（中間体５）、およびトランス−２−アミノシクロペンタノールハイドロクロライドから出発して、標題化合物を黄色固体として収率８９％で単離した（ＨＰＬＣによる純度９１％）。
【０２２４】
MS (ESI⁺) : 310.4 ; MS(ESI^-) : 308.4
【０２２５】
実施例２４：４−ピリミジンアセトニトリル、２−〔（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ〕−５−メチル−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン−
【化６１】

実施例１で概説した一般的方法（方法Ｄ）に従い、４−ピリミジンアセトニトリル、２−クロロ−５−メチル−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン−（中間体５）、およびトランス−４−アミノシクロヘキサノールハイドロクロライドから出発して、標題化合物を黄色固体として収率８９％で単離した（ＨＰＬＣによる純度９１％）。
【０２２６】
MS(ESI⁺) : 324.4 ; MS(ESI^-) : 322.6.
【０２２７】
実施例２５：４−ピリミジンアセトニトリル、５−メチル−２−〔（１−メチルブチル〕アミノ）−α２−ピリジニル−
【化６２】

実施例１で概説した一般的方法（方法Ｄ）に従い、４−ピリミジンアセトニトリル、２−クロロ−５−メチル−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン−（中間体５）、および（＋／−）−２−アミノペンタンから出発して、標題化合物を黄色固体として収率８８％で単離した（ＨＰＬＣによる純度９２％）。
【０２２８】
MS(ESI⁺) : 296.3 ; MS(ESI^-) : 294.5.
【０２２９】
実施例２６：４−ピリミジンアセトニトリル、２−（シクロペンチルアミノ）−α２−ピリジニル−
【化６３】

実施例１で概説した一般的方法（方法Ｅ）に従い、４−ピリミジンアセトニトリル、２−クロロ−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン−（中間体６）、およびシクロペンチルアミンから出発して、標題化合物を黄色固体として収率８６％で単離した（ＨＰＬＣによる純度８７％）。
【０２３０】
MS (ESI⁺) :280.5; MS(ESI^-) : 278.2.
【０２３１】
実施例２７：４−ピリミジンアセトニトリル、２−（シクロヘキシルアミノ）−α２−ピリジニル−
【化６４】

実施例１で概説した一般的方法（方法Ｅ）に従い、４−ピリミジンアセトニトリル、２−クロロ−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン−（中間体６）、およびシクロヘキシルアミンから出発して、標題化合物を黄色固体として収率８５％で単離した（ＨＰＬＣによる純度７７％）。
【０２３２】
MS (ESI⁺) : 294.5 ; MS(ESI^-) : 292.3.
【０２３３】
実施例２８：４−ピリミジンアセトニトリル、５−メチル−α２−ピリジニル−２−〔４−（２−ピリミジニルアミノ）−１−ピペリジニル〕−
【化６５】

実施例１で概説した一般的方法（方法Ｅ）に従い、４−ピリミジンアセトニトリル、２−クロロ−５−メチル−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン−（中間体５）、および２−（Ｎ−４−ピペリジニル）−アミノピリミジンから出発して、標題化合物を黄色固体として収率８４％で単離した（ＨＰＬＣによる純度９０％）。
【０２３４】
MS(ESI⁺) : 387.8 ; MS(ESI^-) : 385.2.
【０２３５】
実施例２９：４−ピリミジンアセトニトリル、α２−ピリジニル−２−〔〔２−（３−ピリジニル）エチル〕アミノ〕−
【化６６】

実施例１で概説した一般的方法（方法Ｅ）に従い、４−ピリミジンアセトニトリル、２−クロロ−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン−（中間体６）、および３−（２−アミノエチル）ピリジンから出発して、標題化合物を黄色固体として収率８０％で単離した（ＨＰＬＣによる純度７７％）。
【０２３６】
MS (ESI⁺) : 317.8 ; MS(ESI^-) : 315.2.
【０２３７】
実施例３０：４−ピリミジンアセトニトリル、２−（シクロプロピルアミノ）−α２−ピリジニル−
【化６７】

実施例１で概説した一般的方法（方法Ｅ）に従い、４−ピリミジンアセトニトリル、２−クロロ−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン−（中間体６）、およびシクロプロピルアミンから出発して、標題化合物を黄色固体として収率７０％で単離した（ＨＰＬＣによる純度８７％）。
【０２３８】
MS (ESI⁺): 252.2 ; MS(ESI^-) : 250.3.
【０２３９】
実施例３１：安息香酸、４−〔２−〔〔４−（シアノ−２−ピリジニルメチル）−５−メチル−２−ピリミジニル〕アミノ〕エチル〕−、メチルエステル−
【化６８】

実施例１で概説した一般的方法（方法Ｅ）に従い、４−ピリミジンアセトニトリル、２−クロロ−５−メチル−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン−（中間体５）、およびメチル−４−（２−アミノエチル）安息香酸塩酸塩から出発して、標題化合物を黄色固体として収率７４％で単離した（ＨＰＬＣによる純度９８％）。
【０２４０】
MS(ESI⁺) :388.4; MS (ESI^-) : 386.5.
【０２４１】
実施例３２：４−ピリミジンアセトニトリル、２−〔（１，２−ジメチルプロピル）アミノ〕−５−メチル−α２−ピリジニル−
【化６９】

実施例１で概説した一般的方法（方法Ｅ）に従い、４−ピリミジンアセトニトリル、２−クロロ−５−メチル−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン−（中間体５）、および２−アミノ−３−メチルブタンから出発して、標題化合物を黄色固体として収率７７％で単離した（ＨＰＬＣによる純度９２％）。
【０２４２】
MS(ESI⁺) : 296.3 ; MS(ESI^-) : 294.5.
【０２４３】
実施例３３：４−ピリミジンアセトニトリル、２−〔（２，３−ジメチルシクロヘキシル）アミノ〕−５−メチル−α２−ピリジニル−
【化７０】

実施例１で概説した一般的方法（方法Ｅ）に従い、４−ピリミジンアセトニトリル、２−クロロ−５−メチル−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン−（中間体５）、および２，３−ジメチルシクロヘキシルアミンから出発して、標題化合物を黄色固体として収率８７％で単離した（ＨＰＬＣによる純度９４％）。
【０２４４】
MS (ESI⁺) : 336.4 ; MS(ESI^-) : 334.5.
【０２４５】
実施例３４：４−ピリミジンアセトニトリル、α４−ピリジニル−２−〔〔２−（３−ピリジニル）エチル〕アミノ〕−
【化７１】

実施例１で概説した一般的方法（方法Ｅ）に従い、４−ピリミジンアセトニトリル、２−クロロ−α４（１Ｈ）−ピリジニリデン−（中間体１０）、および３−（２−アミノエチル）ピリジンから出発して、標題化合物を黄色固体として収率６０％で単離した（ＨＰＬＣによる純度７４％）。
【０２４６】
MS (ESI⁺): 317.8 ; MS(ESI^-) : 315.6.
【０２４７】
実施例３５：４−ピリミジンアセトニトリル、２−〔（２−フラニルメチル）アミノ〕−５−メチル−α２−ピリジニル−
【化７２】

実施例１で概説した一般的方法（方法Ｅ）に従い、４−ピリミジンアセトニトリル、２−クロロ−５−メチル−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン−（中間体５）、およびフルフリルアミンから出発して、標題化合物を黄色固体として収率７８％で単離した（ＨＰＬＣによる純度９８％）。
【０２４８】
MS (ESI⁺) : 306.6 ; MS(ESI^-) : 304.5
【０２４９】
実施例３６：４−ピリミジンアセトニトリル、２−〔（１−メチルブチル）アミノ〕−α２−ピリジニル−
【化７３】

実施例１で概説した一般的方法（方法Ｅ）に従い、４−ピリミジンアセトニトリル、２−クロロ−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン−（中間体６）、および（＋／−）−２−アミノペンタンから出発して、標題化合物を黄色固体として収率７２％で単離した（ＨＰＬＣによる純度９７％）。
【０２５０】
MS(ESI⁺) : 282.6 ; MS(ESI^-) : 280.9.
【０２５１】
実施例３７：４−ピリミジンアセトニトリル、５−メチル−２−〔〔２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル〕アミノ〕−α２−ピリジニル−
【化７４】

実施例１で概説した一般的方法（方法Ｅ）に従い、４−ピリミジンアセトニトリル、２−クロロ−５−メチル−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン−（中間体５）、および１−（２’−アミノエチル）ピラゾールから出発して、標題化合物を黄色固体として収率６８％で単離した（ＨＰＬＣによる純度８８％）。
【０２５２】
MS (ESI⁺) : 320.3 ; MS (ESI^-) : 318.8.
【０２５３】
実施例３８：４−ピリミジンアセトニトリル、２−〔〔２−（４−アミノフェニル）エチル〕アミノ〕−５−メチル−α２−ピリジニル−
【化７５】

実施例１で概説した一般的方法（方法Ｅ）に従い、４−ピリミジンアセトニトリル、２−クロロ−５−メチル−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン−（中間体５）、および２−（４−アミノフェニル）エチルアミンから出発して、標題化合物を黄色固体として収率８０％で単離した（ＨＰＬＣによる純度７７％）。
【０２５４】
MS(ESI⁺) : 345.2 ; MS(ESI^-) : 343.4.
【０２５５】
実施例３９：４−ピリミジンアセトニトリル、２−〔〔（４−メトキシフェニル）メチル〕アミノ〕−５−メチル−α２−ピリジニル−
【化７６】

実施例１で概説した一般的方法（方法Ｅ）に従い、４−ピリミジンアセトニトリル、２−クロロ−５−メチル−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン−（中間体５）、および４−メトキシベンジルアミンから出発して、標題化合物を黄色固体として収率７０％で単離した（ＨＰＬＣによる純度８７％）。
【０２５６】
MS (ESI⁺) : 346.2 ; MS(ESI^-) : 344.2.
【０２５７】
実施例４０：４−ピリミジンアセトニトリル、６−（シクロペンチルアミノ）−α２−ピリジニル−
【化７７】

実施例１で概説した一般的方法（方法Ｅ）に従い、４−ピリミジンアセトニトリル、６−クロロ−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン−（中間体１２）、およびシクロペンチルアミンから出発して、標題化合物を黄色固体として収率６９％で単離した（ＨＰＬＣによる純度８７％）。
【０２５８】
MS (ESI⁺) : 280.4 ; MS(ESI^-) : 278.2.
【０２５９】
実施例４１：４−ピリミジンアセトニトリル、α２−ピリジニル−２−〔〔２−（２−ピリジニル）エチル〕アミノ〕
【化７８】

実施例１で概説した一般的方法（方法Ｅ）に従い、４−ピリミジンアセトニトリル、２−クロロ−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン−（中間体６）、および２−（２−アミノエチル）ピリジンから出発して、標題化合物を黄色固体として収率６７％で単離した（ＨＰＬＣによる純度８４％）。
【０２６０】
MS (ESI⁺) : 316.2 ; MS(ESI^-) : 314.5.
【０２６１】
実施例４２：４−ピリミジンアセトニトリル、２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−６−メチル−α２−ピリジニル−
【化７９】

実施例１で概説した一般的方法（方法Ｅ）に従い、４−ピリミジンアセトニトリル、２−クロロ−４−メチル−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン−（中間体１４）、および１−エチルピペラジンから出発して、標題化合物を黄色固体として収率８４％で単離した（ＨＰＬＣによる純度９２％）。
【０２６２】
MS (ESI⁺) : 322.2 ; MS(ESI^-) :320.5.
【０２６３】
実施例４３：４−ピリミジンアセトニトリル、２−（シクロペンチルアミノ）−α４−ピリジニル−
【化８０】

実施例１で概説した一般的方法（方法Ｅ）に従い、４−ピリミジンアセトニトリル、２−クロロ−α４（１Ｈ）−ピリジニリデン−（中間体１０）、およびシクロペンチルアミンから出発して、標題化合物を黄色固体として収率６２％で単離した（ＨＰＬＣによる純度７７％）。
【０２６４】
MS(ESI⁺) : 280.3 ; MS(ESI^-) : 278.2.
【０２６５】
実施例４４：４−ピリミジンアセトニトリル、２−〔〔〔４−（ジフルオロメトキシ）フェニル〕メチル〕アミノ〕−α２−ピリジニル−
【化８１】

実施例１で概説した一般的方法（方法Ｅ）に従い、４−ピリミジンアセトニトリル、２−クロロ−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン−（中間体６）、および４−（ジフルオロメトキシ）ベンジルアミンから出発して、標題化合物を黄色固体として収率８９％で単離した（ＨＰＬＣによる純度８７％）。
【０２６６】
MS(ESI⁺) : 368.6 ; MS(ESI^-) : 364.5.
【０２６７】
実施例４５：４−ピリミジンアセトニトリル、２−〔（２，３−ジメチルシクロヘキシル）アミノ〕−α２−ピリジニル−
【化８２】

実施例１で概説した一般的方法（方法Ｅ）に従い、４−ピリミジンアセトニトリル、２−クロロ−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン−（中間体６）、および２、３−ジメチルシクロヘキシルアミンから出発して、標題化合物を黄色固体として収率６２％で単離した（ＨＰＬＣによる純度９８％）。
【０２６８】
MS(ESI⁺) : 322.6 ; MS(ESI^-) : 320.5.
【０２６９】
実施例４６：４−ピリミジンアセトニトリル、６−メチル−２−〔（１−メチルブチル）アミノ〕−α２−ピリジニル−
【化８３】

実施例１で概説した一般的方法（方法Ｅ）に従い、４−ピリミジンアセトニトリル、２−クロロ−４−メチル−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン−（中間体１４）、および（＋／−）−２−アミノペンタンから出発して、標題化合物を黄色固体として収率８２％で単離した（ＨＰＬＣによる純度９６％）。
【０２７０】
MS (ESI⁺): 296.2 ; MS(ESI^-) : 294.2.
【０２７１】
実施例４７：４−ピリミジンアセトニトリル、２−〔（２−フラニルメチル）アミノ〕−α２−ピリジニル−
【化８４】

実施例１で概説した一般的方法（方法Ｅ）に従い、４−ピリミジンアセトニトリル、２−クロロ−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン−（中間体６）、およびフルフリルアミンから出発して、標題化合物を黄色固体として収率７２％で単離した（ＨＰＬＣによる純度８８％）。
【０２７２】
MS (ESI⁺) : 292.2 ; MS (ESI^-) : 290.9.
【０２７３】
実施例４８：４−ピリミジンアセトニトリル、２−（シクロペンチルアミノ）−６−メチル−α２−ピリジニル−
【化８５】

実施例１で概説した一般的方法（方法Ｅ）に従い、４−ピリミジンアセトニトリル、２−クロロ−４−メチル−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン−（中間体１４）、およびシクロペンチルアミンから出発して、標題化合物を黄色固体として収率７４％で単離した（ＨＰＬＣによる純度７８％）。
【０２７４】
MS (ESI⁺) : 294.4 ; MS (ESI^-) : 292.2.
【０２７５】
実施例４９：１，３，５−トリアジン−２−アセトニトリル、４−（メチルアミノ）−α２−ピリジニル−６−〔〔２−（３−ピリジニル）エチル〕アミノ〕−
【化８６】

実施例１で概説した一般的方法（方法Ｅ）に従い、１，３，５−トリアジン−２−アセトニトリル、４−クロロ−６−（メチルアミノ）−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン−（中間体１３）および３−（２−アミノエチル）ピリジンから出発して、標題化合物を黄色固体として収率６６％で単離した（ＨＰＬＣによる純度７８％）。
【０２７６】
MS (ESI⁺) : 347.5 ; MS (ESI^-) : 345.4.
【０２７７】
実施例５０：４−ピリミジンアセトニトリル、２−〔〔２−〔６（−ジメチルアミノ）−３−ピリジニル〕エチル〕アミノ〕−α２−ピリジニル−
【化８７】

実施例１で概説した一般的方法（方法Ｅ）に従い、４−ピリミジンアセトニトリル、２−クロロ−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン−（中間体６）、および２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−５−アミノエチルピリジンから出発して、標題化合物を黄色固体として収率６２％で単離した（ＨＰＬＣによる純度８２％）。
【０２７８】
MS (ESI⁺) : 360.2 ; MS (ESI^-) : 358.4.
【０２７９】
実施例５１：４−ピリミジンアセトニトリル、２−（ジプロピルアミノ）−５−メチル−α２−ピリジニル−
【化８８】

実施例１で概説した一般的方法（方法Ｅ）に従い、４−ピリミジンアセトニトリル、２−クロロ−５−メチル−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン−（中間体５）、およびジプロピルアミンから出発して、標題化合物を黄色固体として収率８２％で単離した（ＨＰＬＣによる純度８２％）。
【０２８０】
MS (ESI⁺) : 310.3 ; MS (ESI^-) : 308.5.
【０２８１】
実施例５２：４−ピリミジンアセトニトリル、α２−ピリジニル−６−〔〔２−（３−ピリジニル）エチル〕アミノ〕−
【化８９】

実施例１で概説した一般的方法（方法Ｅ）に従い、４−ピリミジンアセトニトリル、６−クロロ−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン−（中間体１２）、および３−（２−アミノエチル）ピリジンから出発して、標題化合物を黄色固体として収率６０％で単離した（ＨＰＬＣによる純度７７％）。
【０２８２】
MS (ESI⁺) : 317.2 ; MS (ESI^-) : 315.3.
【０２８３】
実施例５３：４−ピリミジンアセトニトリル、α（３−ブロモ−２（１Ｈ）−ピリジニリデン）−５−メチル−２−〔〔３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル〕アミノ〕−
【化９０】

実施例１で概説した一般的方法（方法Ｅ）に従い、４−ピリミジンアセトニトリル、α（３−ブロモ−２（１Ｈ）−ピリジニリデン）−２−クロロ−５−メチル（中間体１８）、および３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパン−１−アミン・ＨＣｌから出発して、標題化合物を黄色固体として収率４５％で単離した（ＨＰＬＣによる純度９５％）。
【０２８４】
MS (ESI⁺) : 414.2 ; MS (ESI^-) : 412.3.
【０２８５】
実施例５４：４−ピリミジンアセトニトリル、α（３−ブロモ−２（１Ｈ）−ピリジニリデン）−５−メチル−２−〔〔３−（３−オキソ−４−モルホリニル）プロピル〕アミノ〕−
【化９１】

実施例１で概説した一般的方法（方法Ｅ）に従い、４−ピリミジンアセトニトリル、α（３−ブロモ−２（１Ｈ）−ピリジニリデン）−２−クロロ−５−メチル（中間体１８）、および４−（３−アミノプロピル）モルホリン−３−オン・ＨＣｌから出発して、標題化合物を黄色固体として収率４７％で単離した（ＨＰＬＣによる純度９６％）。
【０２８６】
MS (ESI⁺) : 446.2 ; MS (ESI^-) : 444.3.
【０２８７】
実施例５５：４−ピリミジンアセトニトリル、α（３−ブロモ−２（１Ｈ）−ピリジニリデン）−２−（シクロペンチルアミノ）−５−メチル−
【化９２】

実施例１で概説した一般的方法（方法Ｅ）に従い、４−ピリミジンアセトニトリル、α（３−ブロモ−２（１Ｈ）−ピリジニリデン）−２−クロロ−５−メチル（中間体１８）、およびシクロペンチルアミンから出発して、標題化合物を黄色固体として収率６０％で単離した（ＨＰＬＣによる純度９６％）。
【０２８８】
MS (ESI⁺) : 373.2 ; MS (ESI^-) : 371.3.
【０２８９】
実施例５６：４−ピリミジンアセトニトリル、α（３−ブロモ−２（１Ｈ）−ピリジニリデン）−２−〔〔３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）プロピル〕アミノ〕−
【化９３】

実施例１で概説した一般的方法（方法Ｅ）に従い、４−ピリミジンアセトニトリル、α（３−ブロモ−２（１Ｈ）−ピリジニリデン）−２−クロロ−（中間体１９）、およびＮ−（３’−アミノプロピル）−２−ピロリジノンから出発して、標題化合物を黄色固体として収率６５％で単離した（ＨＰＬＣによる純度９９％）。
【０２９０】
MS (ESI⁺) : 416.2 ; MS (ESI^-) : 414.3.
【０２９１】
実施例５７：４−ピリミジンアセトニトリル、α（３−ブロモ−２（１Ｈ）−ピリジニリデン）−２−（シクロペンチルアミノ）−
【化９４】

実施例１で概説した一般的方法（方法Ｅ）に従い、４−ピリミジンアセトニトリル、α（３−ブロモ−２（１Ｈ）−ピリジニリデン）−２−クロロ−（中間体１９）、およびシクロペンチルアミンから出発して、標題化合物を黄色固体として収率６０％で単離した（ＨＰＬＣによる純度９６％）。
【０２９２】
MS (ESI⁺) : 359.2 ; MS (ESI^-) : 357.3.
【０２９３】
実施例５８：４−ピリミジンアセトニトリル、α（６−ブロモ−２（１Ｈ）−ピリジニリデン）−５−メチル−２−〔〔３−（１Ｈ−ピラゾール１−イル）プロピル〕アミノ〕−
【化９５】

実施例１で概説した一般的方法（方法Ｅ）に従い、４−ピリミジンアセトニトリル、α（６−ブロモ−２（１Ｈ）−ピリジニリデン）−２−クロロ−５−メチル（中間体１５）、および３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパン−１−アミン・ＨＣｌから出発して、標題化合物を黄色固体として収率４０％で単離した（ＨＰＬＣによる純度９５％）。
【０２９４】
MS (ESI⁺) : 414.2 ; MS (ESI^-) : 412.6.
【０２９５】
実施例５９：４−ピリミジンアセトニトリル、α（６−ブロモ−２（１Ｈ）−ピリジニリデン）−５−メチル−２−〔〔３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）プロピル〕アミノ〕−
【化９６】

実施例１で概説した一般的方法（方法Ｅ）に従い、４−ピリミジンアセトニトリル、α（６−ブロモ−２（１Ｈ）−ピリジニリデン）−２−クロロ−５−メチル（中間体１５）、およびＮ−（３’−アミノプロピル）−２−ピロリジンから出発して、標題化合物を黄色固体として収率４２％で単離した（ＨＰＬＣによる純度９５％）。
【０２９６】
MS (ESI⁺) : 430.3 ; MS (ESI^-) : 428.6.
【０２９７】
実施例６０：４−ピリミジンアセトニトリル、α（６−ブロモ−２（１Ｈ）−ピリジニリデン）−２−（シクロペンチルアミノ）−５−メチル−
【化９７】

実施例１で概説した一般的方法（方法Ｅ）に従い、４−ピリミジンアセトニトリル、α（６−ブロモ−２（１Ｈ）−ピリジニリデン）−２−クロロ−５−メチル（中間体１５）、およびシクロペンチルアミンから出発して、標題化合物を黄色固体として収率４２％で単離した（ＨＰＬＣによる純度９５％）。
【０２９８】
MS (ESI⁺) : 373.4 ; MS (ESI^-) : 371.4.
【０２９９】
実施例６１：４−ピリミジンアセトニトリル、α（６−ブロモ−２（１Ｈ）−ピリジニリデン）−５−メチル−２−〔〔３−（３−オキソ−４−モルホリニル）プロピル〕アミノ〕−
【化９８】

実施例１で概説した一般的方法（方法Ｅ）に従い、４−ピリミジンアセトニトリル、α（６−ブロモ−２（１Ｈ）−ピリジニリデン）−２−クロロ−５−メチル（中間体１５）、および４−（３−アミノプロピル）モルホリン−３−オン・ＨＣｌから出発して、標題化合物を黄色固体として収率５５％で単離した（ＨＰＬＣによる純度９５％）。
【０３００】
MS (ESI⁺) : 446.9 ; MS (ESI^-) : 444.8.
【０３０１】
実施例６２：４−ピリミジンアセトニトリル、α（６−ブロモ−２（１Ｈ）−ピリジニリデン）−５−メチル−２−〔〔３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル〕アミノ〕−
【化９９】

実施例１で概説した一般的方法（方法Ｅ）に従い、４−ピリミジンアセトニトリル、α（６−ブロモ−２（１Ｈ）−ピリジニリデン）−２−クロロ−５−メチル（中間体１５）、および３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパン−１−アミン・ＨＣｌから出発して、標題化合物を黄色固体として収率６８％で単離した（ＨＰＬＣによる純度９４％）。
【０３０２】
MS (ESI⁺) : 414.6 ; MS (ESI^-) : 414.2.
【０３０３】
実施例６３：４−ピリミジンアセトニトリル、α（６−ブロモ−２（１Ｈ）−ピリジニリデン）−５−メチル−２−〔〔２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル〕アミノ〕−
【化１００】

実施例１で概説した一般的方法（方法Ｅ）に従い、４−ピリミジンアセトニトリル、α（６−ブロモ−２（１Ｈ）−ピリジニリデン）−２−クロロ−５−メチル（中間体１５）、および２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−エチルアミンから出発して、標題化合物を黄色固体として収率７０％で単離した（ＨＰＬＣによる純度９２％）。
【０３０４】
MS (ESI⁺) : 400.5 ; MS (ESI^-) : 318.5.
【０３０５】
実施例６４：４−ピリミジンアセトニトリル、２−〔〔（１Ｓ，２Ｓ）−２−（フェニルメトキシ）シクロペンチル〕アミノ〕−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン−
【化１０１】

実施例１で概説した一般的方法（方法Ｅ）に従い、４−ピリミジンアセトニトリル、２−クロロ−５−メチル−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン）−（中間体５）、および（１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシシクロペンチルアミンから出発して、標題化合物を黄色固体として収率８４％で単離した（ＨＰＬＣによる純度９８％）。
【０３０６】
MS (ESI⁺) : 400.6 ; MS (ESI^-) : 398.5.
【０３０７】
実施例６５：４−ピリミジンアセトニトリル、２−〔〔（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル〕アミノ〕−５−メチル−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン−
【化１０２】

実施例１で概説した一般的方法（方法Ｅ）に従い、４−ピリミジンアセトニトリル、２−クロロ−５−メチル−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン−（中間体５）、およびトランス−２−アミノシクロヘキサノールハイドロクロライドから出発して、標題化合物を黄色固体として収率８０％で単離した（ＨＰＬＣによる純度９８％）。
【０３０８】
MS (ESI⁺) : 324.6 ; MS (ESI^-) : 322.2.
【０３０９】
実施例６６：４−ピリミジンアセトニトリル、２−〔〔２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル〕アミノ〕−５−メチル−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン−
【化１０３】

実施例１で概説した一般的方法（方法Ｅ）に従い、４−ピリミジンアセトニトリル、２−クロロ−５−メチル−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン−（中間体５）、およびヒスタミンから出発して、標題化合物を黄色固体として収率８０％で単離した（ＨＰＬＣによる純度９８％）。
【０３１０】
MS (ESI⁺) : 320.4 ; MS (ESI^-) : 318.4.
【０３１１】
実施例６７：４−ピリミジンアセトニトリル、２−〔〔３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）プロピル〕アミノ〕−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン−
【化１０４】

実施例１で概説した一般的方法（方法Ｅ）に従い、４−ピリミジンアセトニトリル、２−クロロ−５−メチル−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン）−（中間体５）、およびＮ−（３’−アミノプロピル）−２−ピロリジノンから出発して、標題化合物を黄色固体として収率７２％で単離した（ＨＰＬＣによる純度９９％）。
【０３１２】
MS (ESI⁺) : 337.4 ; MS (ESI^-) : 335.2.
【０３１３】
実施例６８：４−ピリミジンアセトニトリル、２−〔〔（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル〕アミノ〕−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン−
【化１０５】

実施例１で概説した一般的方法（方法Ｅ）に従い、４−ピリミジンアセトニトリル、２−クロロ−５−メチル−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン−（中間体５）、およびトランス−２−アミノシクロペンタノールハイドロクロライドから出発して、標題化合物を黄色固体として収率７８％で単離した（ＨＰＬＣによる純度９２％）。
【０３１４】
MS (ESI⁺) : 296.4 ; MS (ESI^-) : 294.8.
【０３１５】
実施例６９：４−ピリミジンアセトニトリル、２−（シクロヘプチルアミノ）−５−メチル−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン−
【化１０６】

実施例１で概説した一般的方法（方法Ｅ）に従い、４−ピリミジンアセトニトリル、２−クロロ−５−メチル−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン−（中間体５）、およびシクロヘプチルアミンから出発して、標題化合物を黄色固体として収率７０％で単離した（ＨＰＬＣによる純度９５％）。
【０３１６】
MS (ESI⁺) : 322.4 ; MS (ESI^-) : 320.4.
【０３１７】
実施例７０：４−ピリミジンアセトニトリル、５−メチル−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン−２−〔〔３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル〕アミノ〕−
【化１０７】

実施例１で概説した一般的方法（方法Ｅ）に従い、４−ピリミジンアセトニトリル、２−クロロ−５−メチル−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン）−（中間体５）、および３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパン−１−アミン・ＨＣｌから出発して、標題化合物を黄色固体として収率７９％で単離した（ＨＰＬＣによる純度９６％）。
【０３１８】
MS (ESI⁺) : 335.4 ; MS (ESI^-) : 333.6.
【０３１９】
実施例７１：４−ピリミジンアセトニトリル、５−メチル−２−〔〔３−（３−オキソ−４−モルホリニル）プロピル〕アミノ〕−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン−
【化１０８】

実施例１で概説した一般的方法（方法Ｅ）に従い、４−ピリミジンアセトニトリル、２−クロロ−５−メチル−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン）−（中間体５）、および４−（３−アミノプロピル）モルホリン−３−オン・ＨＣｌから出発して、標題化合物を黄色固体として収率７２％で単離した（ＨＰＬＣによる純度９４％）。
【０３２０】
MS (ESI⁺) : 366.4 ; MS (ESI^-) : 364.2.
【０３２１】
実施例７２：４−ピリミジンアセトニトリル、５−メチル−２−〔〔３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル〕アミノ〕−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン−
【化１０９】

実施例１で概説した一般的方法（方法Ｅ）に従い、４−ピリミジンアセトニトリル、２−クロロ−５−メチル−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン）−（中間体５）、および３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１−アミン・ＨＣｌから出発して、標題化合物を黄色固体として収率７８％で単離した（ＨＰＬＣによる純度９２％）。
【０３２２】
MS (ESI⁺) : 334.4 ; MS (ESI^-) : 332.2.
【０３２３】
実施例７３：４−ピリミジンアセトニトリル、２−（シクロペンチルアミノ）−α〔６−（シクロプロピルアミノ）−２（１Ｈ）−ピリジニリデン〕−５−メチル−
【化１１０】

窒素を通気したジオキサン４ｍＬ中４−ピリミジンアセトニトリル、α（６−ブロモ−２（１Ｈ）−ピリジニリデン）−２−（シクロペンチルアミノ）−５−メチル−（実施例６０）（４９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に対して、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｏ）（９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．０８当量）、１，３−ビス（２，６−ジ−イソプロピルフェニル）イミダゾリウムクロライド（７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．１２当量）、カリウムｔ−ブトキシド（２８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．８６当量）およびシクロプロピルアミン（３１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。この反応混合物をマイクロウェーブ管中１２分間、１２０度で加熱した。反応混合物をろ過し、ＤＣＭで洗浄した。ＤＣＭ層を３回、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、ろ過し、有機層を真空中で蒸発させた。残渣を５％ＡＣＮから１００％ＡＣＮで１０分間にわたり逆相ＨＰＬＣで精製した。ＴＦＡ塩として予測される産物を黄色固体として単離した（２５ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、収率：５５％、ＨＰＬＣ純度９８％）。
【０３２４】
MS (ESI⁺) : 349.4 ; MS (ESI^-) : 347.9.
【０３２５】
実施例７４：４−ピリミジンアセトニトリル、２−（シクロペンチルアミノ）−α〔６−（シクロペンチルアミノ）−２（１Ｈ）−ピリジニリデン〕−５−メチル−
【化１１１】

実施例７３で概説した一般的方法に従い、４−ピリミジンアセトニトリル、α（６−ブロモ−２（１Ｈ）−ピリジニリデン）−２−（シクロペンチルアミノ）−５−メチル−（実施例６０）およびシクロペンチルアミンから出発して、標題化合物を黄色固体として収率４４％で単離した（ＨＰＬＣによる純度９８％）。
【０３２６】
MS (ESI⁺) : 363.4 ; MS (ESI^-) : 361.2.
【０３２７】
実施例７５：４−ピリミジンアセトニトリル、２−（シクロペンチルアミノ）−α〔６−（３−ピリジニルアミノ）−２（１Ｈ）−ピリジニリデン〕−
【化１１２】

実施例７３で概説した一般的方法に従い、４−ピリミジンアセトニトリル、α（６−ブロモ−２（１Ｈ）−ピリジニリデン）−２−（シクロペンチルアミノ）−５−メチル−（実施例６０）および３−アミノピリジンから出発して、標題化合物を黄色固体として収率２２％で単離した（ＨＰＬＣによる純度９２％）。
【０３２８】
MS (ESI⁺) : 372.4 ; MS (ESI^-) : 370.6.
【０３２９】
実施例７６：４−ピリミジンアセトニトリル、２−（シクロペンチルアミノ）−α〔６−（２−ピリジニルアミノ）−２（１Ｈ）−ピリジニリデン〕−
【化１１３】

実施例７３で概説した一般的方法に従い、４−ピリミジンアセトニトリル、α（６−ブロモ−２（１Ｈ）−ピリジニリデン）−２−（シクロペンチルアミノ）−５−メチル−（実施例６０）および２−アミノピリジンから出発して、標題化合物を黄色固体として収率２０％で単離した（ＨＰＬＣによる純度９４％）。
【０３３０】
MS (ESI⁺) : 372.6 ; MS (ESI^-) : 370.5.
【０３３１】
実施例７７：４−ピリミジンアセトニトリル、２−（シクロペンチルアミノ）−５−メチル−α〔６−〔メチル（フェニルメチル）アミノ〕−２（１Ｈ）−ピリジニリデン−
【化１１４】

実施例７３で概説した一般的方法に従い、４−ピリミジンアセトニトリル、α（６−ブロモ−２（１Ｈ）−ピリジニリデン）−２−（シクロペンチルアミノ）−５−メチル−（実施例６０）およびＮ−ベンジルメチルアミンから出発して、標題化合物を黄色固体として収率３６％で単離した（ＨＰＬＣによる純度９５％）。
【０３３２】
MS (ESI⁺) : 413.6 ; MS (ESI^-) : 411.3.
【０３３３】
実施例７８：４−ピリミジンアセトニトリル、２−（シクロペンチルアミノ）−５−メチル−α〔６−〔〔３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）プロピル〕アミノ〕−２（１Ｈ）−ピリジニリデン〕−
【化１１５】

実施例７３で概説した一般的方法に従い、４−ピリミジンアセトニトリル、α（６−ブロモ−２（１Ｈ）−ピリジニリデン）−２−（シクロペンチルアミノ）−５−メチル−（実施例６０）およびＮ−（３’−アミノプロピル）−２−ピロリジノンから出発して、標題化合物を黄色固体として収率３２％で単離した（ＨＰＬＣによる純度９２％）。
【０３３４】
MS (ESI⁺) : 434.6 ; MS (ESI^-) : 432.5.
【０３３５】
実施例７９：４−ピリミジンアセトニトリル、２−（シクロペンチルアミノ）−５−メチル−α〔６−（フェニルアミノ）−２（１Ｈ）−ピリジニリデン〕−
【化１１６】

実施例７３で概説した一般的方法に従い、４−ピリミジンアセトニトリル、α（６−ブロモ−２（１Ｈ）−ピリジニリデン）−２−（シクロペンチルアミノ）−５−メチル−（実施例６０）およびアニリンから出発して、標題化合物を黄色固体として収率４０％で単離した（ＨＰＬＣによる純度９８％）。
【０３３６】
MS (ESI⁺) : 385.9 ; MS (ESI^-) : 385.5.
【０３３７】
実施例８０：４−ピリミジンアセトニトリル、２−（シクロペンチルアミノ）−５−メチル−α〔６−（４−モルホリニル）−２（１Ｈ）−ピリジニリデン〕−
【化１１７】

実施例７３で概説した一般的方法に従い、４−ピリミジンアセトニトリル、α（６−ブロモ−２（１Ｈ）−ピリジニリデン）−２−（シクロペンチルアミノ）−５−メチル−（実施例６０）およびモルホリンから出発して、標題化合物を黄色固体として収率３３％で単離した（ＨＰＬＣによる純度９５％）。
【０３３８】
MS (ESI⁺) : 379.5 ; MS (ESI^-) : 377.5.
【０３３９】
実施例８１：４−ピリミジンアセトニトリル、２−（シクロペンチルアミノ）−５−メチル−α〔６−〔〔２−（３−ピリジニル）エチル〕アミノ〕−２（１Ｈ）−ピリジニリデン〕−
【化１１８】

実施例７３で概説した一般的方法に従い、４−ピリミジンアセトニトリル、α（６−ブロモ−２（１Ｈ）−ピリジニリデン）−２−（シクロペンチルアミノ）−５−メチル−（実施例６０）および２−（２−アミノエチル）ピリジンから出発して、標題化合物を黄色固体として収率３３％で単離した（ＨＰＬＣによる純度９５％）。
【０３４０】
MS (ESI⁺) : 414.5 ; MS (ESI^-) : 412.6.
【０３４１】
実施例８２：４−ピリミジンアセトニトリル、α〔５−ブロモ−２（１Ｈ）−ピリジニリデン〕−２−（シクロペンチルアミノ）−
【化１１９】

実施例１で概説した一般的方法（方法Ｅ）に従い、４−ピリミジンアセトニトリル、α（５−ブロモ−２（１Ｈ）−ピリジニリデン）−２−クロロ−（中間体２１）、およびシクロペンチルアミンから出発して、標題化合物を黄色固体として収率４０％で単離した（ＨＰＬＣによる純度９８％）。
【０３４２】
MS (ESI⁺) : 359.9 ; MS (ESI^-) : 357.8.
【０３４３】
実施例８３：４−ピリミジンアセトニトリル、２−（シクロペンチルアミノ）−５−メチル−α〔６−〔（トリメチルシリル）エチニル〕−２（１Ｈ）−ピリジニリデン〕−
【化１２０】

窒素を通気したＴＨＦ４ｍＬ中４−ピリミジンアセトニトリル、α（６−ブロモ−２（１Ｈ）−ピリジニリデン）−２−（シクロペンチルアミノ）−（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に対して、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（１１、０．０２ｍｍｏｌ、０．０７当量）、ヨウ化銅（１２，０．０６ｍｍｏｌ、０．２８当量）を添加した。このオレンジ色の混合物を窒素通気しながら５分間、室温で攪拌した。この溶液に対して、トリメチルシリルアセチレン（２６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加後、ジイソプロピルアミン（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２日間攪拌した。混合物をろ過し、ろ液を水５ｍＬに添加し、ＤＣＭで３回抽出した。有機層を１Ｍ ＫＯＨ、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残渣をシクロＨ：ＥｔＯＡｃ（８：２）のフラッシュクロマトグラフィで精製し、黄色固体として予測される産物（２８ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、収率：３２％、ＨＰＬＣ純度９５％）を得た。
【０３４４】
MS (ESI⁺) : 376.9 ; MS (ESI^-) : 374.6.
【０３４５】
実施例８４：４−ピリミジンアセトニトリル、α〔３−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチニル）−２（１Ｈ）−ピリジニリデン〕−５−メチル−２−〔〔３−（３−オキソ−４−モルホリニル）プロピル〕アミノ〕−
【化１２１】

実施例７３で概説した一般的方法に従い、４−ピリミジンアセトニトリル、α（３−ブロモ−２（１Ｈ）−ピリジニリデン）−５−メチル−２−〔〔３−（３−オキソ−４−モルホリニル）プロピル〕アミノ〕−、および２−メチル−３−ブチン−２−オールから出発して、標題化合物を黄色固体として収率３０％で単離した（ＨＰＬＣによる純度９３％）。
【０３４６】
MS (ESI⁺) : 449.6 ; MS (ESI^-) : 447.3.
【０３４７】
実施例８５：医薬製剤の調製
下記の処方は本発明による代表的医薬組成物を示しているが、それらに限定されない。
【０３４８】
製剤１−錠剤
式Ｉのピリジニルアセトニトリルを乾燥粉末として、約１：２の重量比で乾燥ゼラチンバインダーと混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として添加する。この混合物を錠剤プレスで２４０ｍｇ−２７０ｍｇの錠剤（１錠剤当たり活性ピリジニルアセトニトリル８０−９０ｍｇ）とする。
【０３４９】
製剤２−カプセル剤
式Ｉのピリジニルアセトニトリルを乾燥粉末として、約１：１の重量比ででんぷん希釈剤と混合する。この混合物をカプセル２５０ｍｇに充填する（１カプセル当たり活性ピリジニルアセトニトリル化合物１２５ｍｇ）。
【０３５０】
製剤３−液剤
式Ｉのピリジニルアセトニトリル（１２５０ｍｇ）、ショ糖（１．７５ｇ）およびキサンタンガム（４ｍｇ）を混合し、Ｕ．Ｓ．ふるいＮｏ．１０に通し、その後、微細結晶セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウム（１１：８９、５０ｍｇ）の先に調製した水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム（１０ｍｇ）、芳香剤、および着色剤を水で希釈し、攪拌しながら添加する。次に十分量の水を添加して、総量５ｍＬを得る。
【０３５１】
製剤４−錠剤
式Ｉのピリジニルアセトニトリルを乾燥粉末として、約１：２の重量比で乾燥ゼラチンバインダーと混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として添加する。この混合物を錠剤プレスで４５０ｍｇ−９００ｍｇの錠剤（活性ピリジニルアセトニトリル化合物１５０−３００ｍｇ）とする。
【０３５２】
製剤５−注射剤
式（Ｉ）のピリジニルアセトニトリルを注射用緩衝殺菌生理食塩水におよそ濃度５ｍｇ／ｍｌとなるように溶解させる。
【０３５３】
生物アッセイ
本発明の化合物類を下記のアッセイに供する：
【０３５４】
ａ）ＪＮＫ２および−３インビトロアッセイ：
本発明の化合物類は、ＪＮＫ類の阻害剤である。ＪＮＫ２またはＪＮＫ３によるｃ−ｊｕｎのリン酸化は、下記のプロトコールに従いｃ−ｊｕｎへの³³Ｐの取り込みをモニターすることによって決定できる。式Ｉによる化合物類のＪＮＫを介したｃ−ｊｕｎリン酸化の阻害活性は、式Ｉの化合物類の存在下または非存在下におけるリン酸化活性を計算することによって決定する。
【０３５５】
ＪＮＫ３および／または−２アッセイは、９６ウェルプレートＭＴＴ中で行う：式Ｉによる化合物類の存在下または非存在下で、且つ５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８．０；１０ｍＭ ＭｇＣｌ₂；１ｍＭ ジチオスレイトール；および１００μＭ ＮａＶＯ₄を含む反応容量５０μｌ中で、0.5μｇの組み換え体、１μｇを有する前活性化ＧＳＴ−ＪＮＫ３またはＧＳＴ−ＪＮＫ２、ビオチン化ＧＳＴ−ｃ−Ｊｕｎ及び２μＭ ³³γ−ＡＴＰ（２ｎＣｉ／μｌ）の培養。この培養は１２０分間室温で行い、リン酸緩衝生理食塩水中ストレプトアビジン−塗布ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ社）^*２５０μｇ、５ｍＭ ＥＤＴＡ、０．１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００および５０μＭ ＡＴＰを含む溶液２００μｌを添加し停止する。
【０３５６】
室温で６０分間インキュベーション後、ビーズを１５００×ｇで５分間遠心分離し沈殿させ、５ｍＭ ＥＤＴＡ、０．１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００および５０μＭ ＡＴＰを含むＰＢＳ２００μｌ中に再懸濁させ、上記のようにビーズを沈殿させた後シンチレーションβカウンターで放射能を測定する。
【０３５７】
式Ｉによる前記試験化合物類は、２０μＭ未満で好適には１μＭ未満でＪＮＫ３に関して阻害（ＩＣ₅₀）を示す。
【０３５８】
ｂ）ＧＳＫ３インビトロアッセイ
ＧＳＫ３βアッセイ（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ ｂｙ Ｎａｅｒｕｍ等、１２ｐ.１５２５−１５２８（２００２））
【０３５９】
２５μｌの最終反応容量で、ＧＳＫ３β（ｈ）（５−１０ｍＵ）を８ｍＭ ＭＯＰＳ、ｐＨ７．０、０．２ｍＭ ＥＤＴＡ，２０μＭ ＹＲＲＡＡＶＰＰＳＰＳＬＳＲＨＳＳＰＨＱＳ（ｐ）ＥＤＥＥＥ（ＧＳＫ３基質である；ホスホＧＳ２ペプチド）、１０ｍＭ 酢酸Ｍｇおよび〔γ−³³Ｐ−ＡＴＰ〕（特異的活性約５００ｃｐｍ／ｐｍｏｌ、必要濃度）と共に培養する。反応はＭｇ²⁺〔γ−³³Ｐ−ＡＴＰ〕添加により開始する。室温で４０分間培養後、３％リン酸溶液５μｌを添加して反応を停止させる。次に反応物をＰ３０フィルターマット上にスポットし、乾燥前に５０ｍＭリン酸で５分間３回洗浄し、メタノールで１回洗浄し、基質のリン酸化度をシンチレーション計測で決定する。
【０３６０】
式Ｉによる試験化合物は、ＧＳＫ３に関して２０μＭ未満で、好適には１０さらに好適には１μＭ未満で阻害（ＩＣ₅₀）を示す。
【０３６１】
式（Ｉ）の化合物の結合親和性は，上述のインビトロ生物アッセイを用いて評価した。いくつかの実施例化合物類の代表的値を下記の表１および２に示す。
【０３６２】
表１の値は、ＧＳＫ３に対する式Ｉの実施例化合物の結合親和性（ＩＣ₅₀；μＭ）を示している。
【０３６３】
【表１】

【０３６４】
表２の値は、ＪＮＫ３に対する式Ｉの実施例化合物の結合親和性（ＩＣ₅₀；μＭ）を示している。
【０３６５】
【表２】

【表３】

【表４】

【０３６６】
参考文献リスト
１．Ｗｏｏｄｇｅｔｔ 等：Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ．，Ｓｃｉ．，１６ｐ．１７７−８１（１９９１）；
２．Ｌｏｖｅｓｔｏｎｅ 等．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｙ ４ ｐ．１０７７−８６（１９９４）；
３．Ｂｒｏｗｎｌｅｅｓ 等．，Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ ８ ｐ．３２５１−５５（１９９７）；
４．Ｔａｋａｓｈｉｍａ 等．，ＰＮＡＳ ９５ ｐ．９６３７−４１（１９９８）；
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７．Ｐｅｉ 等．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．Ｅｘｐ．５６ ｐ．７０−７８（１９９７）；
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１０．Ｔｈｏｍａｓ 等．，Ｊ．Ａｍ．Ｇｅｒｉａｔｒ．Ｓｏｃ． ４３ ｐ．１２７９−８９（１９９５）；
１１．Ｓａｓａｋｉ Ｃ．等．，Ｎｅｕｒｏｌ．Ｒｅｓ．２３（６）ｐ．５８８−９２（２００１）；
１２．Ｄａｒｒｅｎ Ａ．Ｅ．等．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ７７ ｐ．９４−１０２（２００１）；
１３．Ａ．Ａｌｉ 等．，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．ｐ．Ａ−Ｎ（Ｄｅｃｅｍｂｅｒ ２０００）；
１４．ＥＰ−７５２，４２４
１５．ＥＰ−４６１，０７９
１６．ＷＯ ０１／４７９２０

【特許請求の範囲】
【請求項１】
自己免疫疾患、てんかんを含む神経変性または神経疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、網膜疾患、脊髄損傷、頭部外傷、気質障害、多発性硬化症または筋萎縮性側索硬化症、糖尿病、肥満、喘息、敗血症性ショック、移植拒絶、脳血管障害、緑内障、卒中を含む心脈管系疾患、動脈硬化症、心筋梗塞、心筋再かん流障害、虚血または心、腎、腎および脳再かん流障害を含む虚血状態、腎不全および動脈硬化症を含む炎症性疾患、関節炎、炎症性腸疾患またはリウマチ性関節炎の予防および／または治療用医薬の調製における式Ｉのピリジニルアセトニトリル類：
【化１】

（Ｘはピリジニルであり、およびＧはピリミジニルまたはトリアジニルである）ならびにその互変異性体類、その幾何学的異性体類、鏡像異性体類としてのその光学活性形態、ジアステレオマー類およびそのラセミ体形態、ならびに、その薬学的に許容できる塩類の使用。
【請求項２】
前記疾患が、てんかん、アルツハイマー病、パーキンソン病、網膜疾患、脊髄損傷、頭部外傷、多発性硬化症または筋萎縮性側索硬化症から選択される請求項１記載のピリジニルアセトニトリルの使用。
【請求項３】
前記疾患が、肥満、糖尿病、特にタイプＩＩ糖尿病である請求項１記載のピリジニルアセトニトリルの使用。
【請求項４】
前記疾患が、喘息、敗血症性ショック、移植拒絶、脳血管障害、緑内障、卒中を含む心脈管系疾患、動脈硬化症、心筋梗塞、心筋再かん流障害、虚血および動脈硬化を含む炎症性疾患、関節炎、炎症性腸疾患またはリウマチ性関節炎から選択される請求項１記載の化合物の使用。
【請求項５】
プロテインキナーゼ媒介による疾患の予防および／または治療用医薬の調製用請求項１乃至４のいずれか１項に記載のピリジニルアセトニトリルの使用。
【請求項６】
前記プロテインキナーゼがＧＳＫ３またはＪＮＫである請求項５記載の使用。
【請求項７】
全ての互変異性体形状にある式（Ｉａ）のピリジニルアセトニトリル：
【化２】

（Ａ１およびＡ２は、それぞれ互いに独立してＮおよびＣＨから選択される；
Ｌは、スルホニル、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆−アルキニル、アリール、ヘテロアリール、飽和または不飽和３−８員環のシクロアルキル、３−８員環のヘテロシクロアルキル、アシル部分、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアリール、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルヘテロアリール、Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニルアリール、Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニルヘテロアリール、Ｃ₂−Ｃ₆−アルキニルアリール、Ｃ₂−Ｃ₆−アルキニルヘテロアリール、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルシクロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルヘテロシクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニルシクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニルヘテロシクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニルシクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニルヘテロシクロアルキル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルカルボキシ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアシル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、Ｃ₃−Ｃ₈−（ヘテロ）シクロアルキルアシル、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアシルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアルコキシカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアミノカルボニル、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアシルアミノ、アシルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルウレイド、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルカルバメート、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアンモニウム、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルスルホニルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルスルホニル、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルスルフィニル、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルスルファニル、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアミノスルホニル、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノを含むかまたはそれらから構成される群から選択される；
Ｒ１は、水素、スルホニル、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆−アルキニル、アリールまたはＣ₁−Ｃ₆−アルコキシ、ハロゲン、シアノまたはヒドロキシを含むかまたはそれらから構成される群から選択される；
Ｒ２は、水素、スルホニル、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆−アルキニルまたはＣ₁−Ｃ₆−アルコキシ、ハロゲン、シアノまたはヒドロキシを含むかまたはそれらから構成される群から選択される）。
【請求項８】
全ての互変異性体形状にある式（Ｉｂ）のピリジニルアセトニトリル：
【化３】

（Ｒ１、Ｒ２およびＬは、請求項７で定義したとおりである）。
【請求項９】
全ての互変異性体形状にある式（Ｉｃ）のピリジニルアセトニトリル：
【化４】

（Ｒ１、Ｒ２およびＬは、請求項７で定義したとおりである）。
【請求項１０】
Ｒ１および／またはＲ２がＨまたはＣ₁−Ｃ₃アルキルである請求項７乃至９のいずれか１項に記載のピリジニルアセトニトリル。
【請求項１１】
Ｌが、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシまたは式-ＮＲ３Ｒ４のアミノ基であり、ここで、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ互いに独立して、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆−アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、飽和または不飽和３−８員環のシクロアルキル、３−８員環のヘテロシクロアルキル（ここで前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は、１−２個のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基にさらに融合させることができる）、アシル部分、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアリール、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルヘテロアリール、Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニルアリール、Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニルヘテロアリール、Ｃ₂−Ｃ₆−アルキニルアリール、Ｃ₂−Ｃ₆−アルキニルヘテロアリール、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルシクロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルヘテロシクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニルシクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆−アルケニルヘテロシクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆−アルキニルシクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニルヘテロシクロアルキルである請求項７乃至１０のいずれか１項に記載のピリジニルアセトニトリル。
【請求項１２】
Ｒ３がＨでありＲ４が、直鎖または分枝状Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、３−８員環シクロアルキル、３−８員環ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアリール、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルヘテロアリール、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルシクロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルヘテロシクロアルキルから構成される群から選択される請求項１１記載のピリジニルアセトニトリル。
【請求項１３】
Ｒ１は、臭素または式−ＮＨＲ４（ここで、Ｒ４はＣ₁−Ｃ₆−アルキル、アリール、ヘテロアリール、飽和または不飽和３−８員環シクロアルキル、３−８員環ヘテロシクロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルアリール、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルヘテロアリール、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルシクロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルヘテロシクロアルキルである）のアミンのいずれかである請求項７乃至１２のいずれか１項に記載のピリジニルアセトニトリル。
【請求項１４】
４−ピリミジンアセトニトリル、２−〔〔１−（ジフェニルメチル）−３−アゼチジニル〕アミノ〕−５−メチル−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン− ４−ピリミジンアセトニトリル、５−メチル−２−〔〔２−（３−ピリジニル）エチル〕アミノ〕−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン− ４−ピリミジンアセトニトリル、２−〔〔２−〔６−（ジメチルアミノ）−３−ピリジニル〕エチル〕アミノ〕−５−メチル−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン− ４−ピリミジンアセトニトリル、５−メチル−２−〔〔３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）プロピル〕アミノ〕−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン− ４−ピリミジンアセトニトリル、５−メチル−α２−ピリジニル−２−〔〔２−（２−ピリジニル）エチル〕アミノ〕− ４−ピリミジンアセトニトリル、２−（シクロペンチルアミノ）−５−メチル−α（６−フェニル−２（１Ｈ）−ピリジニリデン）− ４−ピリミジンアセトニトリル、２−クロロ−５−メチル−α（６−フェニル−２（１Ｈ）−ピリジニリデン）− ４−ピリミジンアセトニトリル、５−メチル−２−（４−ピペリジニルアミノ）−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン− ４−ピリミジンアセトニトリル、２−（シクロヘキシルアミノ）−５−メチル−α２−ピリジニル− ４−ピリミジンアセトニトリル、２−〔（シクロヘキシルメチル）アミノ〕−５−メチル−α２−ピリジニル− ４−ピリミジンアセトニトリル、２−（シクロペンチルアミノ）−５−メチル−α２−ピリジニリル− ４−ピリミジンアセトニトリル、２−〔（３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル）アミノ〕−５−メチル−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン− ４−ピリミジンアセトニトリル、２−（シクロブチルアミノ）−５−メチル−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン− ４−ピリミジンアセトニトリル、２−（シクロペンチルアミノ）−α（１−エチル−２（１Ｈ）−ピリジニリデン）−５−メチル− ４−ピリミジンアセトニトリル、２−（シクロプロピルアミノ）−５−メチル−α２−ピリジニル− ４−ピリミジンアセトニトリル、５−メチル−２−〔〔１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル〕アミノ〕−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン− ４−ピリミジンアセトニトリル、２−〔（１−エチルプロピル）アミノ〕−５−メチル−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン− ４−ピリミジンアセトニトリル、５−メチル−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン−２〔〔（テトラヒドロ２Ｈ−ピランー４−イル）メチル〕アミノ〕− ４−ピリミジンアセトニトリル、５−メチル−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン−２−〔〔（テトラヒドロ２−フラニル）メチル〕アミノ〕− ４−ピリミジンアセトニトリル、５−メチル−２−〔（２−メチルプロピル）アミノ〕−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン− ４−ピリミジンアセトニトリル、５−メチル−２−〔（１−メチルエチル）アミノ〕−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン− ４−ピリミジンアセトニトリル、２−〔〔（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル〕アミノ〕−５−メチル−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン− ４−ピリミジンアセトニトリル、２−〔〔（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル〕アミノ〕−５−メチル−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン− ４−ピリミジンアセトニトリル、２−〔（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ〕−５−メチル−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン− １−ピペリジンカルボン酸、４−〔〔４−〔（Ｅ）−シアノ−２（１Ｈ）−ピリジニリデンメチル〕−５−メチル−２−ピリミジニル〕アミノ〕−、１，１−ジメチルエチルエステル ４−ピリミジンアセトニトリル、２−クロロ−５−メチル−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン− ４−ピリミジンアセトニトリル、５−メチル−２−〔〔（１−メチルブチル）アミノ〕−α２−ピリジニル− ４−ピリミジンアセトニトリル、２−（シクロペンチルアミノ）−α２−ピリジニル− ４−ピリミジンアセトニトリル、２−（シクロヘキシルアミノ）−α２−ピリジニル− ４−ピリミジンアセトニトリル、５−メチル−α２−ピリジニル−２−〔４−（２−ピリミジニルアミノ）−１−ピペリジニル〕− ４−ピリミジンアセトニトリル、α２−ピリジニル−２−〔〔２−（３−ピリジニル）エチル〕アミノ〕− ４−ピリミジンアセトニトリル、２−（シクロプロピルアミノ）−α２−ピリジニル− 安息香酸、４−〔２−〔〔４−（シアノ−２−ピリジニルメチル）−５−メチル−２−ピリミジニル〕アミノ〕エチル〕−、メチルエステル ４−ピリミジンアセトニトリル、２−〔〔（１，２−ジメチルプロピル）アミノ〕−５−メチル−α２−ピリジニル− ４−ピリミジンアセトニトリル、２−〔（２、３−ジメチルシクロヘキシル）アミノ〕−５−メチル−α２−ピリジニリル− ４−ピリミジンアセトニトリル、α４−ピリジニル−２−〔〔２−（３−ピリジニル）エチル〕アミノ〕− ４−ピリミジンアセトニトリル、２−〔（２−フラニルメチル）アミノ〕−５−メチル−α２−ピリジニル− ４−ピリミジンアセトニトリル、２−〔（１−メチルブチル）アミノ〕−α２−ピリジニル− ４−ピリミジンアセトニトリル、５−メチル−２−〔〔２−（１Ｈ−ピラゾール１−イル）エチル〕アミノ〕−α２−ピリジニル−、 ４−ピリミジンアセトニトリル、２−〔〔２−（４−アミノフェニル）エチル〕アミノ〕−５−メチル−α２−ピリジニル− ４−ピリミジンアセトニトリル、２−〔〔（４−メトキシフェニル）メチル〕アミノ〕−５−メチル−α２−ピリジニル− ４−ピリミジンアセトニトリル、６−（シクロペンチルアミノ）−α２−ピリジニル− ４−ピリミジンアセトニトリル、α２−ピリジニル−２−〔〔２−（２−ピリジニル）エチル〕アミノ〕− ４−ピリミジンアセトニトリル、２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−６−メチル−α２−ピリジニル− ４−ピリミジンアセトニトリル、２−（シクロペンチルアミノ）−α４−ピリジニル− ４−ピリミジンアセトニトリル、２−〔〔〔４−（ジフルオロメトキシ）フェニル〕メチル〕アミノ〕−α２−ピリジニル− ４−ピリミジンアセトニトリル、２−〔（２，３−ジメチルシクロヘキシル）アミノ〕−α２−ピリジニル− ４−ピリミジンアセトニトリル、６−メチル−２−〔（１−メチルブチル）アミノ〕−α２−ピリジニル− ４−ピリミジンアセトニトリル、２−〔（２−フラニルメチル）アミノ〕−α２−ピリジニル− ４−ピリミジンアセトニトリル、２−（シクロペンチルアミノ）−６−メチル−α２−ピリジニル− １，３，５−トリアジン−２−アセトニトリル、４−（メチルアミノ）−α２−ピリジニル−６−〔〔２−（３−ピリジニル）エチル〕アミノ〕− ４−ピリミジンアセトニトリル、２−〔〔２−〔６−（ジメチルアミノ）−３−ピリジニル〕エチル〕アミノ〕−α２−ピリジニル− ４−ピリミジンアセトニトリル、２−クロロ−α３−ピリジニル− ４−ピリミジンアセトニトリル、２−（ジプロピルアミノ）−５−メチル−α２−ピリジニル− ４−ピリミジンアセトニトリル、α２−ピリジニル−６−〔〔２−（３−ピリジニル）エチル〕アミノ〕− ４−ピリミジンアセトニトリル、α（３−ブロモ−２（１Ｈ）−ピリジニリデン）−２−（シクロペンチルアミノ）− ４−ピリミジンアセトニトリル、α（６−ブロモ−２（１Ｈ）−ピリジニリデン）−５−メチル−２−〔〔３−（１Ｈ−ピラゾール１−イル〕プロピル〕アミノ〕− ４−ピリミジンアセトニトリル、α（６−ブロモ−２（１Ｈ）−ピリジニリデン）−５−メチル−２−〔〔３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）プロピル〕アミノ〕− ４−ピリミジンアセトニトリル、α（６−ブロモ−２（１Ｈ）−ピリジニリデン）−２−（シクロペンチルアミノ）−５−メチル− ４−ピリミジンアセトニトリル、α（６−ブロモ−２（１Ｈ）−ピリジニリデン）−２−（シクロペンチルアミノ） ４−ピリミジンアセトニトリル、α（６−ブロモ−２（１Ｈ）−ピリジニリデン）−５−メチル−２−〔〔３−（３−オキソ−４−モルホリニル）プロピル〕アミノ〕− ４−ピリミジンアセトニトリル、２−（シクロペンチルアミノ）−α〔６−（シクロプロピルアミノ）−２（１Ｈ）−ピリジニリデン〕−５−メチル− ４−ピリミジンアセトニトリル、α（６−ブロモ−２（１Ｈ）−ピリジニリデン）−５−メチル−２−〔〔３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール１−イル）プロピル〕アミノ〕− ４−ピリミジンアセトニトリル、α（３−ブロモ−２（１Ｈ）−ピリジニリデン）−２−〔〔３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）プロピル〕アミノ〕− ４−ピリミジンアセトニトリル、２−（シクロペンチルアミノ）−５−メチル−α〔６−（フェニルアミノ）−２（１Ｈ）−ピリジニリデン〕− ４−ピリミジンアセトニトリル、５−メチル−２−〔〔３−（１Ｈ−ピラゾール１−イル）プロピル〕アミノ〕−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン− ４−ピリミジンアセトニトリル、α（６−ブロモ−２（１Ｈ）−ピリジニリデン）−２−〔〔３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール１−イル）プロピル〕アミノ〕− ４−ピリミジンアセトニトリル、５−メチル−２−〔〔３−（３−オキソ−４−モルホリニル）プロピル〕アミノ〕−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン− ４−ピリミジンアセトニトリル、２−（シクロヘプチルアミノ）−５−メチル−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン− ４−ピリミジンアセトニトリル、α（６−ブロモ−２（１Ｈ）−ピリジニリデン）−２−〔〔２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール１−イル〕エチル〕アミノ〕− ４−ピリミジンアセトニトリル、５−メチル−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン−２−〔〔３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール１−イル）プロピル〕アミノ〕− ４−ピリミジンアセトニトリル、α（５−ブロモ−２（１Ｈ）−ピリジニリデン）−２−（シクロペンチルアミノ）− ４−ピリミジンアセトニトリル、２−〔〔３−（１Ｈ−ピラゾール１−イル）プロピル〕アミノ〕−α〔６−〔〔３−（１Ｈ−ピラゾール１−イル）プロピル〕アミノ〕−２（１Ｈ）−ピリジニリデン〕− ４−ピリミジンアセトニトリル、２−（シクロヘプチルアミノ）−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン− ４−ピリミジンアセトニトリル、α（６−ブロモ−２（１Ｈ）−ピリジニリデン）−５−メチル−２−〔〔２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール１−イル）エチル〕アミノ〕− ４−ピリミジンアセトニトリル、２−（シクロペンチルアミノ）−５−メチル−α〔６−（４−モルホリニル）−２（１Ｈ）−ピリジニリデン〕− ４−ピリミジンアセトニトリル、２−〔〔（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル〕アミノ〕−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン− ４−ピリミジンアセトニトリル、α（３−ブロモ−２（１Ｈ）−ピリジニリデン）−２−（シクロペンチルアミノ）−５−メチル− ４−ピリミジンアセトニトリル、２−〔〔３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）プロピル〕アミノ〕−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン− ４−ピリミジンアセトニトリル、２−〔〔２−（１Ｈ−イミダゾール４−イル）エチル〕アミノ〕−５−メチル−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン− ４−ピリミジンアセトニトリル、２−〔〔（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル〕アミノ〕−５−メチル−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン− ４−ピリミジンアセトニトリル、２−（シクロペンチルアミノ）−５−メチル−α〔６−〔〔２−（３−ピリジニル）エチル〕アミノ〕−２（１Ｈ）−ピリジニリデン〕− ４−ピリミジンアセトニトリル、２−（シクロペンチルアミノ）−５−メチル−α〔６−〔〔３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）プロピル〕アミノ〕−２（１Ｈ）−ピリジニリデン〕− ４−ピリミジンアセトニトリル、２−（シクロペンチルアミノ）−５−メチル−α〔６−〔メチル（フェニルメチル）アミノ〕−２（１Ｈ）−ピリジニリデン〕− ４−ピリミジンアセトニトリル、α（３−ブロモ−２（１Ｈ）−ピリジニリデン）−５−メチル−２−〔〔３−（３−オキソ−４−モルホリニル）プロピル〕アミノ〕− ４−ピリミジンアセトニトリル、２−〔〔（１Ｓ，２Ｓ）−２−（フェニルメトキシ）シクロペン
チル〕アミノ〕−α２（１Ｈ）−ピリジニリデン− ４−ピリミジンアセトニトリル、２−（シクロペンチルアミノ）−α〔６−（２−ピリジニルアミノ）〕−２（１Ｈ）−ピリジニリデン〕− ４−ピリミジンアセトニトリル、α（３−ブロモ−２（１Ｈ）−ピリジニリデン）−５−メチル−２−〔〔３−（２−オキソ−１−ピロリジニル）プロピル〕アミノ〕− ４−ピリミジンアセトニトリル、２−（シクロペンチルアミノ）−５−メチル−α〔６−〔（トリメチルシリル）エチニル〕−２（１Ｈ）−ピリジニリデン〕− ４−ピリミジンアセトニトリル、２−（シクロペンチルアミノ）−α〔６−（３−ピリジニルアミノ）−２（１Ｈ）−ピリジニリデン〕− ４−ピリミジンアセトニトリル、２−（シクロペンチルアミノ）−α〔６−（シクロペンチルアミノ）−２（１Ｈ）−ピリジニリデン〕−５−メチル− ４−ピリミジンアセトニトリル、α〔〔３−（３−ヒドロキシ３−メチル−１−ブチニル）−２（１Ｈ）−ピリジニリデン〕−５−メチル−２−〔〔３−（３−オキソ−４−モルホリニル）プロピル〕アミノ〕− ４−ピリミジンアセトニトリル、α（３−ブロモ−２（１Ｈ）−ピリジニリデン）−５−メチル−２−〔〔３−（１Ｈ−１，２、４−トリアゾール１−イル）プロピル〕アミノ〕− ４−ピリミジンアセトニトリル、α（３−ブロモ−２（１Ｈ）−ピリジニリデン）−２−クロロ−５−メチル− ４−ピリミジンアセトニトリル、α（６−ブロモ−２（１Ｈ）−ピリジニリデン）−２−クロロ−５−メチル−
から構成される群から選択された請求項７乃至１３のいずれか１項に記載のピリジニルアセトニトリル。
【請求項１５】
医薬としての用途のための請求項７乃至１４のいずれか１項に記載のピリジニルアセトニトリル。
【請求項１６】
胸部、結腸直腸、すい臓、卵巣、前立腺、精巣、肝、腎、肺癌を含む癌の予防および／または治療用医薬の調製における請求項７乃至１４のいずれか１項に記載のピリジニルアセトニトリルの使用。
【請求項１７】
請求項７乃至１４のいずれか１項に記載のピリジニルアセトニトリルおよび薬学的に許容できるその担体、希釈剤または賦形剤を含有する薬剤組成物。
【請求項１８】
下記の段階を含む請求項７乃至１４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）のピリジニルアセトニトリルを調製する方法。
【化５】

【公表番号】特表２００６−５２５２８１（Ｐ２００６−５２５２８１Ａ）
【公表日】平成１８年１１月９日（２００６．１１．９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５０５３８５（Ｐ２００６−５０５３８５）
【出願日】平成１６年５月３日（２００４．５．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／００４８０８
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０９８６０７
【国際公開日】平成１６年１１月１８日（２００４．１１．１８）
【出願人】（５９９１７７３９６）アプライド　リサーチ　システムズ　エーアールエス　ホールディング　ナームロゼ　フェンノートシャップ (70)
【Ｆターム（参考）】