ピリミジン化合物、組成物及び使用方法
PIKKシグナル伝達経路(例えば、mTOR)の調節不全により、少なくとも部分的に媒介される疾患(例えば癌)を処置するための、またmTOR等のPIKK関連キナーゼシグナル伝達の調節に有用な、その立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物及び製薬的に許容可能な塩を含む式Iの化合物を開示する。
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
次の式I
[上式I中、
Aは、環頂点として、N、O及びSから独立して選択される1〜3のヘテロ原子を有し、0〜2の二重結合を有する、5-ないし8-員の複素環であり;Aの複素環に場合によっては縮合するのは、6-員のアリール環又はN、O及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する5-ないし6-員のヘテロアリール環であり;ここで、A環と、存在するならば、そこに縮合した6-員のアリール環又は5-又は6-員のヘテロアリール環は、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaRb、-OC(O)Rc、-ORa、-SRa、-S(O)2Rc、-S(O)Rc、-Rc、-(CH2)1-4-NRaRb、-(CH2)1-4-NRaC(O)Rc、-(CH2)1-4-ORa、-(CH2)1-4-SRa、-(CH2)1-4-S(O)2Rc、-(CH2)1-4-S(O)Rc、ハロゲン、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN及び-N3からなる群から選択される0〜5のRA置換基でさらに置換され、ここで、Ra及びRbはそれぞれ独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヘテロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、フェニル及び-(CH2)1-4(フェニル)から選択され、場合によっては、Ra及びRbは各々が結合している窒素原子と共に、組み合わされて、N、O及びSから選択される1〜2のヘテロ原子を有する3-ないし7-員の複素環を形成し;Rcは、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、フェニル及び-(CH2)1-4(フェニル)から選択され、5-ないし8-員の複素環における同じ原子に結合した任意の2つの置換基が、場合によっては組み合わされて、0−3のRA置換基で置換された3-ないし5-員の炭素環又は3ないし5-員の複素環を形成し;
R1及びR2はそれが結合している原子と組み合わされて、環頂点の一つとして、-N(W)-を有する5-ないし8-員の飽和した複素環を形成し、ここで、Wは、次の式i
により表され、ここで、Eは、水素、C6-10アリ-ル、C5-10ヘテロアリ-ル、C3-10シクロアルキル、C3-10ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、及びC1-6ヘテロアルキルからなる群から選択されるメンバーであり;ここでEは、ハロゲン、F、Cl、Br、I、-NRdRe、-SRd、-ORd、-C(O)ORd、-C(O)NRdRe、-C(O)Rd、-NRdC(O)Re、-OC(O)Rf、-NRdC(O)NRdRe、-OC(O)NRdRe、-C(=NORd)NRdRe、-NRdC(=N-CN)NRdRe、-NRdS(O)2NRdRe、-S(O)2Rd、-S(O)2NRdRe、-Rf、-NO2、-N3、=O、-CN、-(CH2)1-4-NRdRe、-(CH2)1-4-SRd、-(CH2)1-4-ORd、-(CH2)1-4-C(O)ORd、-(CH2)1-4-C(O)NRdRe、-(CH2)1-4-C(O)Rd、-(CH2)1-4-NRdC(O)Re、-(CH2)1-4-OC(O)Rf、-(CH2)1-4-NRdC(O)NRdRe、-(CH2)1-4-OC(O)NRdRe、-(CH2)1-4-C(=NORd)NRdRe、-(CH2)1-4-NRdC(=N-CN)NRdRe、-(CH2)1-4-NRdS(O)2NRdRe、-(CH2)1-4-S(O)2Rd、-(CH2)1-4-S(O)2NRdRe、-(CH2)1-4-NO2、-(CH2)1-4-N3及び-(CH2)1-4-CNからなる群から選択される0〜5のRE置換基で独立して置換されており;ここで Rd及びReはそれぞれ独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヘテロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C3-7ヘテロシクロアルキル、フェニル及び-(CH2)1-4-フェニルから選択され;場合によっては、Rd及びReは、同じ窒素原子に結合している場合、組み合わされて、N、O及びSから選択される1〜2のヘテロ原子を有する3-ないし6-員の複素環を形成し;Rfは、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C3-7ヘテロシクロアルキル、フェニル及び-(CH2)1-4-フェニルから選択され;Eの同じ原子に位置するか又は隣接する原子に位置する任意の2つの置換基は、場合によっては組み合わされて、5-ないし6-員の炭素環又は複素環を形成し;
Fは、C1-6アルキレン、C2-6アルケニレン、C2-6アルキニレン、及びC1-6ヘテロアルキレンからなる群から選択されるメンバーであり;ここでFは、独立して、ハロゲン、F、Cl、Br、I、-NRgRh、-SRg、-ORg、-C(O)ORg、-C(O)NRgRh、-NRgC(O)Ri、-OC(O)Ri、-NRgC(O)NRgRh、-OC(O)NRgRh、NRgS(O)2NRgRh、-S(O)2Rg、-S(O)2NRgRh、-Ri、-NO2、N3、=O、-CN、-(CH2)1-4-NRgRh、-(CH2)1-4-SRg、-(CH2)1-4-ORg、-(CH2)1-4-C(O)ORg、-(CH2)1-4-C(O)NRgRh、-(CH2)1-4-C(O)Rg、-(CH2)1-4-NRgC(O)Rh、-(CH2)1-4-OC(O)Ri、-(CH2)1-4-NRgC(O)NRgRh、-(CH2)1-4-OC(O)NRgRh、-(CH2)1-4-NRgS(O)2NRgRh、-(CH2)1-4-S(O)2Rg、-(CH2)1-4-S(O)2NRgRh、-(CH2)1-4-NO2、-(CH2)1-4-N3及び-(CH2)1-4-CNからなる群から選択される0〜3のRF置換基で置換されており;ここでRg及びRhは互いに独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヘテロアルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7ヘテロシクロアルキル、フェニル及び-(CH2)1-4-フェニルから選択され、場合によってはRg及びRhが同じ窒素原子に結合している場合、組み合わされて、N、O及びSから選択される1〜2のヘテロ原子を有する3-ないし6-員の複素環を形成し;Riは、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7ヘテロシクロアルキル、フェニル及び-(CH2)1-4-フェニルから選択され;
Gは、-C(O)-、-OC(O)-、-NHC(O)-、-NHC(=NOH)-、-S(O)0-2-及び-NHS(O)2-からなる群から選択されるメンバーであり;下付文字m及びpは互いに独立して、0〜1の整数であり;
R1とR2を組合せることにより形成される5-ないし8-員の複素環は、さらにN、O及びSからなる群から選択される1つの付加的なヘテロ原子を有していてもよく、ハロゲン、F、Cl、Br、I、-NRjRk、-SRj、-ORj、-C(O)ORj、-C(O)NRjRk、-NHC(O)Rj、-OC(O)Rj、-Rm、-CN、-(CH2)1-4-CN、-(CH2)1-4ORj、-(CH2)1-4NRjRk、-(CH2)1-4-CO2Rj、-(CH2)1-4C(O)NRjRk、C2-4アルケニレン-CO2Rj、C2-4アルケニレン-C(O)NRjRk、=O、=S、及び=N-CNからなる群から選択される0〜5のRR置換基で置換されており、ここで、Rj及びRkは互いに独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C3-7ヘテロシクロアルキル、フェニル及び-(CH2)1-4-Phから選択され、Rj及びRkが同じ窒素原子に結合している場合、場合によっては組み合わされて、N、O及びSから選択される1〜2のヘテロ原子を有する3-ないし6-員の複素環を形成し;Rmは、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C3-7ヘテロシクロアルキル、及び-(CH2)1-4-Phから選択され、R1及びR2が組み合わされて、5-ないし8-員の単環の複素環を形成する場合、5-ないし8-員の単環の複素環において、同じ又は隣接する原子に結合する任意の2つの置換基は、場合によっては組み合わされて、N、O及びSから選択される1〜2のヘテロ原子を有し、0〜3のRR置換基で置換されている、3-ないし7-員のシクロアルキル環、3-ないし7-員のヘテロシクロアルキル環、又は5-ないし6-員のヘテロアリール環を形成し;
Bは、 フェニレン、及び5-ないし6-員のヘテロアリーレンからなる群から選択され、ハロゲン、F、Cl、Br、I、-CN、-N3、-NO2、-C(O)ORn、-C(O)NRnRo、-NRnC(O)Ro、-NRnC(O)NRnRo、-ORn、-NRnRo、-(CH2)1-4-C(O)ORn、-(CH2)1-4-C(O)NRnRo、-(CH2)1-4-ORn、-(CH2)1-4-NRnRo、-(CH2)1-4-SRp及びRpから選択される0〜4のRB置換基で置換されているメンバーであり;ここでRn及びRoは独立して、水素 及びC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヘテロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C3-7ヘテロシクロアルキル、フェニル及び-(CH2)1-4-フェニルから選択され、又は同じ窒素原子に結合している場合、Rn及びRoが場合によっては組み合わされて、N、O及びSから選択される1〜2のヘテロ原子を有する3-ないし6-員の複素環を形成し;Rpは、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C3-7ヘテロシクロアルキル、フェニル及び-(CH2)1-4-(フェニル)であり、Bの隣接する原子に位置する、D基を含まない任意の2つの置換基は、場合によっては組み合わされて、5-ないし6-員の炭素環、複素環、アリール又はヘテロアリール環で、0-2のRB置換基で置換されているものを形成し;
Dは、-NR3C(O)NR4R5、-NR4R5、-C(O)NR4R5、-OC(O)OR4、-OC(O)NR4R5、-NR3C(=N-CN)NR4R5、-NR3C(=N-OR4)NR4R5、-NR3C(=N-NR4)NR4R5、-NR3C(O)R4、-NR3C(O)OR4、-NR3S(O)2NR4R5及び-NR3S(O)2R4からなる群から選択されるメンバーであり、ここでR3は、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル及びC2-6アルケニルからなる群から選択され;R4及びR5は互いに独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール及びC5-10ヘテロアリールからなる群から選択され、R4及びR5が同じ窒素原子に結合している場合、場合によっては組合せられ、環頂点として、N、O及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有し、0-3のRD置換基で置換されている、5-ないし7-員の複素環又はヘテロアリール環を形成し;ここでR3、R4及びR5はさらに、ハロゲン、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-NRqRr、-ORq、-SRq、-C(O)ORq、-C(O)NRqRr、-NRqC(O)Rr、-NRqC(O)ORs、-(CH2)1-4-NRqRr、-(CH2)1-4-ORq、-(CH2)1-4-SRq、-(CH2)1-4-C(O)ORq、-(CH2)1-4-C(O)NRqRr、-(CH2)1-4-NRqC(O)Rr、-(CH2)1-4-NRqC(O)ORr、-(CH2)1-4-CN、-(CH2)1-4-NO2、-S(O)Rr、-S(O)2Rr、=O、及び-Rsからなる群から独立して選択される、0〜3のRD置換基で置換されており;ここでRq及びRrは、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ヘテロアルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、C5-10ヘテロアリールから選択され;それぞれの事象において、Rsは独立して、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7ヘテロシクロアルキル、C6-10アリ-ル及びC5-10ヘテロアリールから選択され;ここでD基、及びB環の隣接する原子に位置する置換基は、場合によっては組み合わされて、環頂点として、N、O及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有し、0-3のRD置換基で置換されている、5-又は6-員の複素環又はヘテロアリール環を形成する]
の化合物。
【請求項2】
Aが、5-ないし8-員環であり、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaRb、-OC(O)Rc、-ORa、-SRa、-S(O)2Rc、-S(O)Rc、-Rc、-(CH2)1-4-NRaRb、-(CH2)1-4-ORa、ハロゲン、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN及び-N3からなる群から選択される0〜3のRA置換基でさらに置換されており、ここでRa及びRbは互いに独立して、水素、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4ヘテロアルキル及びC3-6シクロアルキルから選択され、場合によっては、Ra及びRbはそれが結合している窒素原子と共同し、組み合わされて、3-ないし6-員の複素環を形成し;Rcは、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、フェニル及び-(CH2)1-4(フェニル)から選択され;
Bが、フェニレン、ピリジレン、ピリミジレン、ピリダジニレン、及びピラジニリンからなる群から選択され、ハロゲン、F、Cl、Br、I、-CN、-N3、-NO2、-C(O)ORn、-C(O)NRnRo、-NRnC(O)Ro、-NRnC(O)NRnRo、-ORn、-NRnRo、及びRpから選択される0〜4のRB置換基で置換されており;ここでRn及びRoは独立して、水素及びC1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4ヘテロアルキル、C3-7シクロアルキル、及びC3-7ヘテロシクロアルキルから選択され、又は同じ窒素原子に結合している場合、Rn及びRoは場合によっては組み合わされて、3-ないし6-員環を形成し;Rpは、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、及びC3-7ヘテロシクロアルキルであり;
Dが、-NR3C(O)NR4R5、-NR4R5、-C(O)NR4R5、-OC(O)NR4R5、-NR3C(=N-CN)NR4R5、-NR3C(O)R4、-NR3C(O)OR4、-NR3S(O)2NR4R5及び-NR3S(O)2R4からなる群から選択されるメンバーであり、ここでR3は、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル及びC2-6アルケニルからなる群から選択され;R4及びR5は互いに独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C3-7ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール及びC5-10ヘテロアリールからなる群から選択され、R4及びR5が同じ窒素原子に結合している場合、場合によっては組合せられ、環頂点として、N、O及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する、場合によっては置換されていてもよい5-ないし7-員の複素環又はヘテロアリール環を形成し;ここでR3、R4及びR5はさらに、ハロゲン、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-NRqRr、-ORq、-SRq、-C(O)ORq、-C(O)NRqRr、-NRqC(O)Rr、-NRqC(O)ORs、-(CH2)1-4-NRqRr、-(CH2)1-4-ORq、-(CH2)1-4-SRq、-(CH2)1-4-C(O)ORq、-(CH2)1-4-C(O)NRqRr、-(CH2)1-4-NRqC(O)Rr、-(CH2)1-4-NRqC(O)ORr、-(CH2)1-4-CN、-(CH2)1-4-NO2、-S(O)Rr、-S(O)2Rr、=O、及び-Rsからなる群から独立して選択される、0〜3のRD置換基で置換されており;ここでRq及びRrは、水素、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-4ヘテロアルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、C5-10ヘテロアリールから選択され;それぞれの事象において、Rsは独立して、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7ヘテロシクロアルキル、C6アリ-ル及びC5-6ヘテロアリールから選択され;ここでD基、及びB環の隣接する原子に位置する置換基は、場合によっては組み合わされて、環頂点として、N、O及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する、置換されていてもよい5-又は6-員の複素環又はヘテロアリール環を形成する、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
A環が、モルホリン-4-イル、3-メチル-モルホリン-4-イル、3-エチル-モルホリン-4-イル、3-イソ-プロピル-モルホリン-4-イル、3,3-ジメチル-モルホリン-4-イル、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル、3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル、1,4-オキサゼパン-4-イル、ピペリジン-1-イル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル、3-イソプロピル-モルホリン-4-イル、4-メトキシ-ピペリジン-1-イルからなる群から選択される環であり、場合によっては、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaRb、-ORa、-SRa、-S(O)2Rc、-S(O)Rc、-Rc、ハロゲン、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN及び-N3からなる群から選択される1〜2のRA置換基で置換されていてもよく、ここでRa及びRbは互いに独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヘテロアルキル、C2-6アルケニル、及びC3-6シクロアルキルから選択され、場合によっては、Ra及びRbはそれが結合している窒素原子と共同し、組み合わされて3-ないし6-員環を形成し、Rcは、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキルから選択され;Bが、場合によっては置換されていてもよいフェニレン、ピリミジニレン及びピリジレンからなる群から選択される、場合によっては置換されていてもよい基である、請求項2に記載の化合物。
【請求項4】
A環が、場合によっては、NRaRb、-ORa及び-Rcから選択される1〜2のRA置換基で置換されていてもよい、請求項3に記載の化合物。
【請求項5】
Bが、1,4-フェニレン、2,5-ピリジレン及び2,4-ピリジレンからなる群から選択される、場合によっては置換されていてもよい環である、請求項1に記載の化合物。
【請求項6】
式Iの化合物が、
[上式中、RRは、ハロゲン、F、Cl、Br、I、-Rm、-(CH2)1-4-CN、-(CH2)1-4-CO2Rj、-(CH2)1-4C(O)NRjRk、-(CH2)1-4ORj、-(CH2)1-4NRjRk、C2-4アルケニレン-CO2Rj、C2-4アルケニレン-C(O)NRjRk及び=Oからなる群から選択され;RBは、F、Cl、Br、I、CN、NO2及びRpからなる群から選択され、ここでRpは、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルから選択される]
の群から選択される副式のものである、請求項1に記載の化合物。
【請求項7】
式Iの化合物が、
[上式中、RRは、ハロゲン、F、Cl、Br、I、及び-Rmからなる群から選択され;RBは、F、Cl、Br、I、CN、NO2及びRpからなる群から選択され、ここでRpは、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルから選択される]
からなる群から選択される副式のものである、請求項1に記載の化合物。
【請求項8】
Dが、-NR3C(O)NR4R5、-NR4R5、-C(O)NR4R5、-NR3C(=N-CN)NR4R5、-NR3C(O)R4、-NR3C(O)OR4、及び-NR3S(O)R4からなる群から選択される、請求項6又は7に記載の化合物。
【請求項9】
Dが、-NR3C(O)NR4R5及び-NR4R5-から選択される、場合によっては置換されていてもよい基であり、ここでR3は水素であり;R4及びR5は互いに独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール及び及びC5-10ヘテロアリールからなる群から選択される、場合によっては置換されていてもよい基であり、R4及びR5が同じ窒素原子に結合している場合、場合によっては組合せられ、場合によっては置換されていてもよい、5-ないし7-員の複素環又はヘテロアリール環を形成する、請求項6又は7に記載の化合物。
【請求項10】
Dが-NR4R5-であり、ここでR4が水素又はC1-3アルキルであり、R5が、場合によっては置換されていてもよいC6-10アリール、C5-10ヘテロアリール、及びC3-7ヘテロシクロアルキルから選択される、場合によっては置換されていてもよい基である、請求項9に記載の化合物。
【請求項11】
Dが-NR4R5-であり、ここでR4が水素又はC1-3アルキルであり、R5が、
[上式中、C3-7ヘテロシクリルアルキル環において、一又は複数の窒素又は炭素環頂点に結合した水素原子は、場合によっては、F、Cl、Br、I、-NRqRr、-ORq、及びRsからなる群から選択される、RD置換基で置換されていてもよい]
からなる群から選択される、場合によっては置換されていてもよいC3-7ヘテロシクリルアルキルである、請求項10に記載の化合物。
【請求項12】
R5が、
からなる群から選択される、請求項11に記載の化合物。
【請求項13】
Dが-NR4R5-であり、ここでR4及びR5は組み合わされて、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル及びトリアゾリルからなる群から選択される、場合によっては置換されていてもよい5-員のヘテロアリール環を形成する、請求項9に記載の化合物。
【請求項14】
Dが-NR3C(O)NR4R5であり、ここでR3が水素であり;R4及びR5は互いに独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヘテロアルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7ヘテロシクロアルキル、5-ないし6-員のヘテロアリール、場合によっては置換されていてもよいフェニルからなる群から選択される、場合によっては置換されていてもよい基である、請求項9に記載の化合物。
【請求項15】
R4及びR5の一方が水素である、請求項14に記載の化合物。
【請求項16】
R3及びR4が互いに水素であり、R5がC1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルから選択される、場合によっては置換されていてもよい基である、請求項15に記載の化合物。
【請求項17】
R5が、
からなる群から選択される、請求項16に記載の化合物。
【請求項18】
R5がエチルである、請求項17に記載の化合物。
【請求項19】
R3及びR4がそれぞれ水素又はC1-4アルキルであり、R5が、場合によっては置換されていてもよいイソオキサゾール-3-イル、イソオキサゾール-4-イル イソオキサゾール-5-イル、オキサゾール-2-イル、オキサゾール-4-イル、オキサゾール-5-イル、ピラゾール-3-イル、ピラゾール-4-イル、ピラゾール-5-イル、1,2,3-オキサジアゾール-4-イル、1,2,3-オキサジアゾール-5-イル、1,3,4-オキサジアゾール-2-イル、1,3,4-オキサジアゾール-5-イル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、5-ピリジル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、2-オキセパニル、3-オキセパニル、2-テトラヒドロフラニル、3-テトラヒドロフラニル及びフェニルからなる群から選択される、場合によっては置換されていてもよい基である、請求項14に記載の化合物。
【請求項20】
R5が独立して、F、Cl、Br、I、-CN、-NRqRr及び-ORqから選択される、0〜3の置換基で置換されている、請求項19に記載の化合物。
【請求項21】
R5が、
からなる群から選択される、請求項20に記載の化合物。
【請求項22】
式iにおいて、Eが、C6-10アリール、C5-10ヘテロアリール、C3-8ヘテロシクロアルキル、及びC3-8シクロアルキルからなる群から選択される場合によっては置換されていてもよい基であり;Fが、C1-4アルキレン、C2-4アルケニレン、C1-4ヘテロアルキレンからなる群から選択される場合によっては置換されていてもよい基であり;Gが、-C(O)-、-OC(O)-、-NHC(O)-、-S(O)2-、-NHS(O)2-からなる群から選択され;下付文字m及びpは互いに独立して、0〜1の整数である、請求項1、6又は7のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項23】
式iにおいて、Eが、場合によっては置換されていてもよいピリジル、ピリミジニル、キノリニル、ピラジニル、ピリダジニル、フェニル、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、フラニル、トリアジニル、チアジアゾリル、イミダゾリル、シクロブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピリドニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソラニル、テトラヒドロピリミジニル及びテトラヒドロピラニルからなる群から選択される、場合によっては置換されていてもよい基であり;Fが、C1-4アルキレン、C2-4アルケニレン、C1-4ヘテロアルキレンからなる群から選択される、場合によっては置換されていてもよい基であり、Gが、-C(O)-、-OC(O)-、-NHC(O)-、-S(O)2-、-NHS(O)2-からなる群から選択され;下付文字m及びpは互いに独立して、0〜1の整数である、請求項22に記載の化合物。
【請求項24】
Eが、
[上式中、C6-10アリール、C5-10ヘテロアリール、C3-8ヘテロシクロアルキル、及びC3-8シクロアルキル環における、一又は複数の窒素又は炭素の環頂点に結合した水素原子は、場合によってはRE置換基で置換されていてもよい]
からなる群から選択される、C6-10アリール、C5-10ヘテロアリール、C3-8ヘテロシクロアルキル、及びC3-8シクロアルキルである、請求項23に記載の化合物。
【請求項25】
下付文字m及びpがそれぞれ1である、請求項22に記載の化合物。
【請求項26】
下付文字mが0であり、下付文字pが1である、請求項22に記載の化合物。
【請求項27】
Wが、図1A、図1B、図1C、図1D、図1E及び図1Fに説明されている基から選択される、請求項1、6又は7のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項28】
Dが、図2A及び図2Bに説明されている基から選択される、請求項1、6又は7のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項29】
前記化合物が、表1、表2、図3A、図3B、図3C、図3D及び図3Eに記載の化合物の群から選択される構造を有する、請求項1に記載の化合物。
【請求項30】
式I又はその副式の化合物、製薬的に許容可能な担体、希釈剤又賦形剤を含有する製薬用組成物。
【請求項31】
式Iの化合物を、治療的に許容可能な量、それを必要とする患者に投与することを含む、哺乳類動物における癌を処置する方法であって、該癌が、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、前立腺癌、精巣癌、泌尿生殖器癌、食道癌、咽頭癌、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、ケラトアカントーマ、肺癌、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、結腸癌、アデノーマ、膵臓癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞性癌、未分化癌、乳頭癌、セミノーマ、メラノーマ、肉腫、膀胱癌、肝臓癌、及び胆汁道癌、腎臓癌、骨髄性疾患、リンパ性疾患、ヘアリー細胞癌、頬側口腔癌及び咽頭(経口)癌、口唇癌、舌癌、口腔癌、咽頭癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳癌及び中枢神経系癌、ホジキン病及び白血病からなる群から選択される方法。
【請求項32】
前記癌が、乳癌、NSCLC、小細胞癌、肝臓癌、リンパ性疾患、肉腫、結腸-直腸癌、直腸癌、卵巣癌、腎臓癌、及び白血病から選択される、請求項31に記載の方法。
【請求項33】
請求項1に記載の化合物が、他の化学療法剤と組合せて投与される、請求項32に記載の方法。
【請求項34】
前記哺乳類がヒトである、請求項33に記載の方法。
【請求項35】
請求項1に記載の化合物を治療的に許容可能な量、哺乳類に投与することを含む、哺乳類におけるmTORキナーゼの活性を阻害する方法。
【請求項36】
請求項1に記載の化合物が、mTORC2以上に、mTORC1を選択的に阻害する、請求項35に記載の方法。
【請求項37】
請求項1に記載の化合物が、mTORC1以上に、mTORC2を選択的に阻害する、請求項28に記載の方法。
【請求項38】
癌を処置する医薬の調製における、請求項1に記載の化合物の使用。
【請求項1】
次の式I
[上式I中、
Aは、環頂点として、N、O及びSから独立して選択される1〜3のヘテロ原子を有し、0〜2の二重結合を有する、5-ないし8-員の複素環であり;Aの複素環に場合によっては縮合するのは、6-員のアリール環又はN、O及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する5-ないし6-員のヘテロアリール環であり;ここで、A環と、存在するならば、そこに縮合した6-員のアリール環又は5-又は6-員のヘテロアリール環は、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaRb、-OC(O)Rc、-ORa、-SRa、-S(O)2Rc、-S(O)Rc、-Rc、-(CH2)1-4-NRaRb、-(CH2)1-4-NRaC(O)Rc、-(CH2)1-4-ORa、-(CH2)1-4-SRa、-(CH2)1-4-S(O)2Rc、-(CH2)1-4-S(O)Rc、ハロゲン、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN及び-N3からなる群から選択される0〜5のRA置換基でさらに置換され、ここで、Ra及びRbはそれぞれ独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヘテロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、フェニル及び-(CH2)1-4(フェニル)から選択され、場合によっては、Ra及びRbは各々が結合している窒素原子と共に、組み合わされて、N、O及びSから選択される1〜2のヘテロ原子を有する3-ないし7-員の複素環を形成し;Rcは、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、フェニル及び-(CH2)1-4(フェニル)から選択され、5-ないし8-員の複素環における同じ原子に結合した任意の2つの置換基が、場合によっては組み合わされて、0−3のRA置換基で置換された3-ないし5-員の炭素環又は3ないし5-員の複素環を形成し;
R1及びR2はそれが結合している原子と組み合わされて、環頂点の一つとして、-N(W)-を有する5-ないし8-員の飽和した複素環を形成し、ここで、Wは、次の式i
により表され、ここで、Eは、水素、C6-10アリ-ル、C5-10ヘテロアリ-ル、C3-10シクロアルキル、C3-10ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、及びC1-6ヘテロアルキルからなる群から選択されるメンバーであり;ここでEは、ハロゲン、F、Cl、Br、I、-NRdRe、-SRd、-ORd、-C(O)ORd、-C(O)NRdRe、-C(O)Rd、-NRdC(O)Re、-OC(O)Rf、-NRdC(O)NRdRe、-OC(O)NRdRe、-C(=NORd)NRdRe、-NRdC(=N-CN)NRdRe、-NRdS(O)2NRdRe、-S(O)2Rd、-S(O)2NRdRe、-Rf、-NO2、-N3、=O、-CN、-(CH2)1-4-NRdRe、-(CH2)1-4-SRd、-(CH2)1-4-ORd、-(CH2)1-4-C(O)ORd、-(CH2)1-4-C(O)NRdRe、-(CH2)1-4-C(O)Rd、-(CH2)1-4-NRdC(O)Re、-(CH2)1-4-OC(O)Rf、-(CH2)1-4-NRdC(O)NRdRe、-(CH2)1-4-OC(O)NRdRe、-(CH2)1-4-C(=NORd)NRdRe、-(CH2)1-4-NRdC(=N-CN)NRdRe、-(CH2)1-4-NRdS(O)2NRdRe、-(CH2)1-4-S(O)2Rd、-(CH2)1-4-S(O)2NRdRe、-(CH2)1-4-NO2、-(CH2)1-4-N3及び-(CH2)1-4-CNからなる群から選択される0〜5のRE置換基で独立して置換されており;ここで Rd及びReはそれぞれ独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヘテロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C3-7ヘテロシクロアルキル、フェニル及び-(CH2)1-4-フェニルから選択され;場合によっては、Rd及びReは、同じ窒素原子に結合している場合、組み合わされて、N、O及びSから選択される1〜2のヘテロ原子を有する3-ないし6-員の複素環を形成し;Rfは、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C3-7ヘテロシクロアルキル、フェニル及び-(CH2)1-4-フェニルから選択され;Eの同じ原子に位置するか又は隣接する原子に位置する任意の2つの置換基は、場合によっては組み合わされて、5-ないし6-員の炭素環又は複素環を形成し;
Fは、C1-6アルキレン、C2-6アルケニレン、C2-6アルキニレン、及びC1-6ヘテロアルキレンからなる群から選択されるメンバーであり;ここでFは、独立して、ハロゲン、F、Cl、Br、I、-NRgRh、-SRg、-ORg、-C(O)ORg、-C(O)NRgRh、-NRgC(O)Ri、-OC(O)Ri、-NRgC(O)NRgRh、-OC(O)NRgRh、NRgS(O)2NRgRh、-S(O)2Rg、-S(O)2NRgRh、-Ri、-NO2、N3、=O、-CN、-(CH2)1-4-NRgRh、-(CH2)1-4-SRg、-(CH2)1-4-ORg、-(CH2)1-4-C(O)ORg、-(CH2)1-4-C(O)NRgRh、-(CH2)1-4-C(O)Rg、-(CH2)1-4-NRgC(O)Rh、-(CH2)1-4-OC(O)Ri、-(CH2)1-4-NRgC(O)NRgRh、-(CH2)1-4-OC(O)NRgRh、-(CH2)1-4-NRgS(O)2NRgRh、-(CH2)1-4-S(O)2Rg、-(CH2)1-4-S(O)2NRgRh、-(CH2)1-4-NO2、-(CH2)1-4-N3及び-(CH2)1-4-CNからなる群から選択される0〜3のRF置換基で置換されており;ここでRg及びRhは互いに独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヘテロアルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7ヘテロシクロアルキル、フェニル及び-(CH2)1-4-フェニルから選択され、場合によってはRg及びRhが同じ窒素原子に結合している場合、組み合わされて、N、O及びSから選択される1〜2のヘテロ原子を有する3-ないし6-員の複素環を形成し;Riは、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7ヘテロシクロアルキル、フェニル及び-(CH2)1-4-フェニルから選択され;
Gは、-C(O)-、-OC(O)-、-NHC(O)-、-NHC(=NOH)-、-S(O)0-2-及び-NHS(O)2-からなる群から選択されるメンバーであり;下付文字m及びpは互いに独立して、0〜1の整数であり;
R1とR2を組合せることにより形成される5-ないし8-員の複素環は、さらにN、O及びSからなる群から選択される1つの付加的なヘテロ原子を有していてもよく、ハロゲン、F、Cl、Br、I、-NRjRk、-SRj、-ORj、-C(O)ORj、-C(O)NRjRk、-NHC(O)Rj、-OC(O)Rj、-Rm、-CN、-(CH2)1-4-CN、-(CH2)1-4ORj、-(CH2)1-4NRjRk、-(CH2)1-4-CO2Rj、-(CH2)1-4C(O)NRjRk、C2-4アルケニレン-CO2Rj、C2-4アルケニレン-C(O)NRjRk、=O、=S、及び=N-CNからなる群から選択される0〜5のRR置換基で置換されており、ここで、Rj及びRkは互いに独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C3-7ヘテロシクロアルキル、フェニル及び-(CH2)1-4-Phから選択され、Rj及びRkが同じ窒素原子に結合している場合、場合によっては組み合わされて、N、O及びSから選択される1〜2のヘテロ原子を有する3-ないし6-員の複素環を形成し;Rmは、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C3-7ヘテロシクロアルキル、及び-(CH2)1-4-Phから選択され、R1及びR2が組み合わされて、5-ないし8-員の単環の複素環を形成する場合、5-ないし8-員の単環の複素環において、同じ又は隣接する原子に結合する任意の2つの置換基は、場合によっては組み合わされて、N、O及びSから選択される1〜2のヘテロ原子を有し、0〜3のRR置換基で置換されている、3-ないし7-員のシクロアルキル環、3-ないし7-員のヘテロシクロアルキル環、又は5-ないし6-員のヘテロアリール環を形成し;
Bは、 フェニレン、及び5-ないし6-員のヘテロアリーレンからなる群から選択され、ハロゲン、F、Cl、Br、I、-CN、-N3、-NO2、-C(O)ORn、-C(O)NRnRo、-NRnC(O)Ro、-NRnC(O)NRnRo、-ORn、-NRnRo、-(CH2)1-4-C(O)ORn、-(CH2)1-4-C(O)NRnRo、-(CH2)1-4-ORn、-(CH2)1-4-NRnRo、-(CH2)1-4-SRp及びRpから選択される0〜4のRB置換基で置換されているメンバーであり;ここでRn及びRoは独立して、水素 及びC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヘテロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C3-7ヘテロシクロアルキル、フェニル及び-(CH2)1-4-フェニルから選択され、又は同じ窒素原子に結合している場合、Rn及びRoが場合によっては組み合わされて、N、O及びSから選択される1〜2のヘテロ原子を有する3-ないし6-員の複素環を形成し;Rpは、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C3-7ヘテロシクロアルキル、フェニル及び-(CH2)1-4-(フェニル)であり、Bの隣接する原子に位置する、D基を含まない任意の2つの置換基は、場合によっては組み合わされて、5-ないし6-員の炭素環、複素環、アリール又はヘテロアリール環で、0-2のRB置換基で置換されているものを形成し;
Dは、-NR3C(O)NR4R5、-NR4R5、-C(O)NR4R5、-OC(O)OR4、-OC(O)NR4R5、-NR3C(=N-CN)NR4R5、-NR3C(=N-OR4)NR4R5、-NR3C(=N-NR4)NR4R5、-NR3C(O)R4、-NR3C(O)OR4、-NR3S(O)2NR4R5及び-NR3S(O)2R4からなる群から選択されるメンバーであり、ここでR3は、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル及びC2-6アルケニルからなる群から選択され;R4及びR5は互いに独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C3-10ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール及びC5-10ヘテロアリールからなる群から選択され、R4及びR5が同じ窒素原子に結合している場合、場合によっては組合せられ、環頂点として、N、O及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有し、0-3のRD置換基で置換されている、5-ないし7-員の複素環又はヘテロアリール環を形成し;ここでR3、R4及びR5はさらに、ハロゲン、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-NRqRr、-ORq、-SRq、-C(O)ORq、-C(O)NRqRr、-NRqC(O)Rr、-NRqC(O)ORs、-(CH2)1-4-NRqRr、-(CH2)1-4-ORq、-(CH2)1-4-SRq、-(CH2)1-4-C(O)ORq、-(CH2)1-4-C(O)NRqRr、-(CH2)1-4-NRqC(O)Rr、-(CH2)1-4-NRqC(O)ORr、-(CH2)1-4-CN、-(CH2)1-4-NO2、-S(O)Rr、-S(O)2Rr、=O、及び-Rsからなる群から独立して選択される、0〜3のRD置換基で置換されており;ここでRq及びRrは、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ヘテロアルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、C5-10ヘテロアリールから選択され;それぞれの事象において、Rsは独立して、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7ヘテロシクロアルキル、C6-10アリ-ル及びC5-10ヘテロアリールから選択され;ここでD基、及びB環の隣接する原子に位置する置換基は、場合によっては組み合わされて、環頂点として、N、O及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有し、0-3のRD置換基で置換されている、5-又は6-員の複素環又はヘテロアリール環を形成する]
の化合物。
【請求項2】
Aが、5-ないし8-員環であり、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaRb、-OC(O)Rc、-ORa、-SRa、-S(O)2Rc、-S(O)Rc、-Rc、-(CH2)1-4-NRaRb、-(CH2)1-4-ORa、ハロゲン、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN及び-N3からなる群から選択される0〜3のRA置換基でさらに置換されており、ここでRa及びRbは互いに独立して、水素、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4ヘテロアルキル及びC3-6シクロアルキルから選択され、場合によっては、Ra及びRbはそれが結合している窒素原子と共同し、組み合わされて、3-ないし6-員の複素環を形成し;Rcは、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、フェニル及び-(CH2)1-4(フェニル)から選択され;
Bが、フェニレン、ピリジレン、ピリミジレン、ピリダジニレン、及びピラジニリンからなる群から選択され、ハロゲン、F、Cl、Br、I、-CN、-N3、-NO2、-C(O)ORn、-C(O)NRnRo、-NRnC(O)Ro、-NRnC(O)NRnRo、-ORn、-NRnRo、及びRpから選択される0〜4のRB置換基で置換されており;ここでRn及びRoは独立して、水素及びC1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4ヘテロアルキル、C3-7シクロアルキル、及びC3-7ヘテロシクロアルキルから選択され、又は同じ窒素原子に結合している場合、Rn及びRoは場合によっては組み合わされて、3-ないし6-員環を形成し;Rpは、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、及びC3-7ヘテロシクロアルキルであり;
Dが、-NR3C(O)NR4R5、-NR4R5、-C(O)NR4R5、-OC(O)NR4R5、-NR3C(=N-CN)NR4R5、-NR3C(O)R4、-NR3C(O)OR4、-NR3S(O)2NR4R5及び-NR3S(O)2R4からなる群から選択されるメンバーであり、ここでR3は、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル及びC2-6アルケニルからなる群から選択され;R4及びR5は互いに独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C3-7ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール及びC5-10ヘテロアリールからなる群から選択され、R4及びR5が同じ窒素原子に結合している場合、場合によっては組合せられ、環頂点として、N、O及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する、場合によっては置換されていてもよい5-ないし7-員の複素環又はヘテロアリール環を形成し;ここでR3、R4及びR5はさらに、ハロゲン、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-NRqRr、-ORq、-SRq、-C(O)ORq、-C(O)NRqRr、-NRqC(O)Rr、-NRqC(O)ORs、-(CH2)1-4-NRqRr、-(CH2)1-4-ORq、-(CH2)1-4-SRq、-(CH2)1-4-C(O)ORq、-(CH2)1-4-C(O)NRqRr、-(CH2)1-4-NRqC(O)Rr、-(CH2)1-4-NRqC(O)ORr、-(CH2)1-4-CN、-(CH2)1-4-NO2、-S(O)Rr、-S(O)2Rr、=O、及び-Rsからなる群から独立して選択される、0〜3のRD置換基で置換されており;ここでRq及びRrは、水素、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-4ヘテロアルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、C5-10ヘテロアリールから選択され;それぞれの事象において、Rsは独立して、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7ヘテロシクロアルキル、C6アリ-ル及びC5-6ヘテロアリールから選択され;ここでD基、及びB環の隣接する原子に位置する置換基は、場合によっては組み合わされて、環頂点として、N、O及びSから選択される1〜3のヘテロ原子を有する、置換されていてもよい5-又は6-員の複素環又はヘテロアリール環を形成する、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
A環が、モルホリン-4-イル、3-メチル-モルホリン-4-イル、3-エチル-モルホリン-4-イル、3-イソ-プロピル-モルホリン-4-イル、3,3-ジメチル-モルホリン-4-イル、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル、3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル、1,4-オキサゼパン-4-イル、ピペリジン-1-イル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル、3-イソプロピル-モルホリン-4-イル、4-メトキシ-ピペリジン-1-イルからなる群から選択される環であり、場合によっては、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaRb、-ORa、-SRa、-S(O)2Rc、-S(O)Rc、-Rc、ハロゲン、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN及び-N3からなる群から選択される1〜2のRA置換基で置換されていてもよく、ここでRa及びRbは互いに独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヘテロアルキル、C2-6アルケニル、及びC3-6シクロアルキルから選択され、場合によっては、Ra及びRbはそれが結合している窒素原子と共同し、組み合わされて3-ないし6-員環を形成し、Rcは、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキルから選択され;Bが、場合によっては置換されていてもよいフェニレン、ピリミジニレン及びピリジレンからなる群から選択される、場合によっては置換されていてもよい基である、請求項2に記載の化合物。
【請求項4】
A環が、場合によっては、NRaRb、-ORa及び-Rcから選択される1〜2のRA置換基で置換されていてもよい、請求項3に記載の化合物。
【請求項5】
Bが、1,4-フェニレン、2,5-ピリジレン及び2,4-ピリジレンからなる群から選択される、場合によっては置換されていてもよい環である、請求項1に記載の化合物。
【請求項6】
式Iの化合物が、
[上式中、RRは、ハロゲン、F、Cl、Br、I、-Rm、-(CH2)1-4-CN、-(CH2)1-4-CO2Rj、-(CH2)1-4C(O)NRjRk、-(CH2)1-4ORj、-(CH2)1-4NRjRk、C2-4アルケニレン-CO2Rj、C2-4アルケニレン-C(O)NRjRk及び=Oからなる群から選択され;RBは、F、Cl、Br、I、CN、NO2及びRpからなる群から選択され、ここでRpは、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルから選択される]
の群から選択される副式のものである、請求項1に記載の化合物。
【請求項7】
式Iの化合物が、
[上式中、RRは、ハロゲン、F、Cl、Br、I、及び-Rmからなる群から選択され;RBは、F、Cl、Br、I、CN、NO2及びRpからなる群から選択され、ここでRpは、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルから選択される]
からなる群から選択される副式のものである、請求項1に記載の化合物。
【請求項8】
Dが、-NR3C(O)NR4R5、-NR4R5、-C(O)NR4R5、-NR3C(=N-CN)NR4R5、-NR3C(O)R4、-NR3C(O)OR4、及び-NR3S(O)R4からなる群から選択される、請求項6又は7に記載の化合物。
【請求項9】
Dが、-NR3C(O)NR4R5及び-NR4R5-から選択される、場合によっては置換されていてもよい基であり、ここでR3は水素であり;R4及びR5は互いに独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール及び及びC5-10ヘテロアリールからなる群から選択される、場合によっては置換されていてもよい基であり、R4及びR5が同じ窒素原子に結合している場合、場合によっては組合せられ、場合によっては置換されていてもよい、5-ないし7-員の複素環又はヘテロアリール環を形成する、請求項6又は7に記載の化合物。
【請求項10】
Dが-NR4R5-であり、ここでR4が水素又はC1-3アルキルであり、R5が、場合によっては置換されていてもよいC6-10アリール、C5-10ヘテロアリール、及びC3-7ヘテロシクロアルキルから選択される、場合によっては置換されていてもよい基である、請求項9に記載の化合物。
【請求項11】
Dが-NR4R5-であり、ここでR4が水素又はC1-3アルキルであり、R5が、
[上式中、C3-7ヘテロシクリルアルキル環において、一又は複数の窒素又は炭素環頂点に結合した水素原子は、場合によっては、F、Cl、Br、I、-NRqRr、-ORq、及びRsからなる群から選択される、RD置換基で置換されていてもよい]
からなる群から選択される、場合によっては置換されていてもよいC3-7ヘテロシクリルアルキルである、請求項10に記載の化合物。
【請求項12】
R5が、
からなる群から選択される、請求項11に記載の化合物。
【請求項13】
Dが-NR4R5-であり、ここでR4及びR5は組み合わされて、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル及びトリアゾリルからなる群から選択される、場合によっては置換されていてもよい5-員のヘテロアリール環を形成する、請求項9に記載の化合物。
【請求項14】
Dが-NR3C(O)NR4R5であり、ここでR3が水素であり;R4及びR5は互いに独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヘテロアルキル、C3-7シクロアルキル、C3-7ヘテロシクロアルキル、5-ないし6-員のヘテロアリール、場合によっては置換されていてもよいフェニルからなる群から選択される、場合によっては置換されていてもよい基である、請求項9に記載の化合物。
【請求項15】
R4及びR5の一方が水素である、請求項14に記載の化合物。
【請求項16】
R3及びR4が互いに水素であり、R5がC1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルから選択される、場合によっては置換されていてもよい基である、請求項15に記載の化合物。
【請求項17】
R5が、
からなる群から選択される、請求項16に記載の化合物。
【請求項18】
R5がエチルである、請求項17に記載の化合物。
【請求項19】
R3及びR4がそれぞれ水素又はC1-4アルキルであり、R5が、場合によっては置換されていてもよいイソオキサゾール-3-イル、イソオキサゾール-4-イル イソオキサゾール-5-イル、オキサゾール-2-イル、オキサゾール-4-イル、オキサゾール-5-イル、ピラゾール-3-イル、ピラゾール-4-イル、ピラゾール-5-イル、1,2,3-オキサジアゾール-4-イル、1,2,3-オキサジアゾール-5-イル、1,3,4-オキサジアゾール-2-イル、1,3,4-オキサジアゾール-5-イル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、5-ピリジル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、2-オキセパニル、3-オキセパニル、2-テトラヒドロフラニル、3-テトラヒドロフラニル及びフェニルからなる群から選択される、場合によっては置換されていてもよい基である、請求項14に記載の化合物。
【請求項20】
R5が独立して、F、Cl、Br、I、-CN、-NRqRr及び-ORqから選択される、0〜3の置換基で置換されている、請求項19に記載の化合物。
【請求項21】
R5が、
からなる群から選択される、請求項20に記載の化合物。
【請求項22】
式iにおいて、Eが、C6-10アリール、C5-10ヘテロアリール、C3-8ヘテロシクロアルキル、及びC3-8シクロアルキルからなる群から選択される場合によっては置換されていてもよい基であり;Fが、C1-4アルキレン、C2-4アルケニレン、C1-4ヘテロアルキレンからなる群から選択される場合によっては置換されていてもよい基であり;Gが、-C(O)-、-OC(O)-、-NHC(O)-、-S(O)2-、-NHS(O)2-からなる群から選択され;下付文字m及びpは互いに独立して、0〜1の整数である、請求項1、6又は7のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項23】
式iにおいて、Eが、場合によっては置換されていてもよいピリジル、ピリミジニル、キノリニル、ピラジニル、ピリダジニル、フェニル、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、フラニル、トリアジニル、チアジアゾリル、イミダゾリル、シクロブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピリドニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソラニル、テトラヒドロピリミジニル及びテトラヒドロピラニルからなる群から選択される、場合によっては置換されていてもよい基であり;Fが、C1-4アルキレン、C2-4アルケニレン、C1-4ヘテロアルキレンからなる群から選択される、場合によっては置換されていてもよい基であり、Gが、-C(O)-、-OC(O)-、-NHC(O)-、-S(O)2-、-NHS(O)2-からなる群から選択され;下付文字m及びpは互いに独立して、0〜1の整数である、請求項22に記載の化合物。
【請求項24】
Eが、
[上式中、C6-10アリール、C5-10ヘテロアリール、C3-8ヘテロシクロアルキル、及びC3-8シクロアルキル環における、一又は複数の窒素又は炭素の環頂点に結合した水素原子は、場合によってはRE置換基で置換されていてもよい]
からなる群から選択される、C6-10アリール、C5-10ヘテロアリール、C3-8ヘテロシクロアルキル、及びC3-8シクロアルキルである、請求項23に記載の化合物。
【請求項25】
下付文字m及びpがそれぞれ1である、請求項22に記載の化合物。
【請求項26】
下付文字mが0であり、下付文字pが1である、請求項22に記載の化合物。
【請求項27】
Wが、図1A、図1B、図1C、図1D、図1E及び図1Fに説明されている基から選択される、請求項1、6又は7のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項28】
Dが、図2A及び図2Bに説明されている基から選択される、請求項1、6又は7のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項29】
前記化合物が、表1、表2、図3A、図3B、図3C、図3D及び図3Eに記載の化合物の群から選択される構造を有する、請求項1に記載の化合物。
【請求項30】
式I又はその副式の化合物、製薬的に許容可能な担体、希釈剤又賦形剤を含有する製薬用組成物。
【請求項31】
式Iの化合物を、治療的に許容可能な量、それを必要とする患者に投与することを含む、哺乳類動物における癌を処置する方法であって、該癌が、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、前立腺癌、精巣癌、泌尿生殖器癌、食道癌、咽頭癌、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、ケラトアカントーマ、肺癌、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、結腸癌、アデノーマ、膵臓癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞性癌、未分化癌、乳頭癌、セミノーマ、メラノーマ、肉腫、膀胱癌、肝臓癌、及び胆汁道癌、腎臓癌、骨髄性疾患、リンパ性疾患、ヘアリー細胞癌、頬側口腔癌及び咽頭(経口)癌、口唇癌、舌癌、口腔癌、咽頭癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳癌及び中枢神経系癌、ホジキン病及び白血病からなる群から選択される方法。
【請求項32】
前記癌が、乳癌、NSCLC、小細胞癌、肝臓癌、リンパ性疾患、肉腫、結腸-直腸癌、直腸癌、卵巣癌、腎臓癌、及び白血病から選択される、請求項31に記載の方法。
【請求項33】
請求項1に記載の化合物が、他の化学療法剤と組合せて投与される、請求項32に記載の方法。
【請求項34】
前記哺乳類がヒトである、請求項33に記載の方法。
【請求項35】
請求項1に記載の化合物を治療的に許容可能な量、哺乳類に投与することを含む、哺乳類におけるmTORキナーゼの活性を阻害する方法。
【請求項36】
請求項1に記載の化合物が、mTORC2以上に、mTORC1を選択的に阻害する、請求項35に記載の方法。
【請求項37】
請求項1に記載の化合物が、mTORC1以上に、mTORC2を選択的に阻害する、請求項28に記載の方法。
【請求項38】
癌を処置する医薬の調製における、請求項1に記載の化合物の使用。
【図1A】
【図1B】
【図1C】
【図1D】
【図1E】
【図1F】
【図2A】
【図2B】
【図3A】
【図3B】
【図3C】
【図3D】
【図3E】
【図1B】
【図1C】
【図1D】
【図1E】
【図1F】
【図2A】
【図2B】
【図3A】
【図3B】
【図3C】
【図3D】
【図3E】
【公表番号】特表2011−529920(P2011−529920A)
【公表日】平成23年12月15日(2011.12.15)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2011−521363(P2011−521363)
【出願日】平成21年7月31日(2009.7.31)
【国際出願番号】PCT/US2009/052469
【国際公開番号】WO2010/014939
【国際公開日】平成22年2月4日(2010.2.4)
【出願人】(509012625)ジェネンテック, インコーポレイテッド (357)
【Fターム(参考)】
【公表日】平成23年12月15日(2011.12.15)
【国際特許分類】
【出願日】平成21年7月31日(2009.7.31)
【国際出願番号】PCT/US2009/052469
【国際公開番号】WO2010/014939
【国際公開日】平成22年2月4日(2010.2.4)
【出願人】(509012625)ジェネンテック, インコーポレイテッド (357)
【Fターム(参考)】
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