フェニル酢酸誘導体の製造方法
優れたＶＬＡ−４阻害作用と安全性を有する化合物を得るために有用な中間体化合物の有利な製造方法を提供すること。
下記にしたがって、中間体化合物（ＩＩＩ）および（ＸＩＩＩ）に変換する。
【化１】
下記にしたがって、中間体化合物（ＩＩＩ）および（ＸＩＩＩ）に変換する。
【化１】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｖｅｒｙ Ｌａｔｅ Ａｎｔｉｇｅｎ−４（ＶＬＡ−４）に対する優れた阻害作用と安全性を有する化合物の製造中間体として有用な化合物の製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ＶＬＡ−４は、単球、リンパ球、好酸球および好塩基球に発現している細胞接着関連分子であり、血管細胞接着分子−１（Ｖａｓｃｕｌａｒ ｃｅｌｌ ａｄｈｅｓｉｏｎ ｍｏｌｅｃｕｌｅ−１；ＶＣＡＭ−１）等に対する受容体として働いていることが知られている。
【０００３】
近年、ＶＬＡ−４とＶＣＡＭ−１によって介在される接着の選択的な阻害が、自己免疫疾患およびアレルギー性炎症疾患治療の解決手段となり得ることが報告されている。
【０００４】
特許文献１の一般式（Ｉ）に記載の化合物、例えば、下記の式（１）で表される化合物は、優れたＶＬＡ−４阻害作用に基づく抗炎症作用を示し、かつ高い安全性を有する医薬化合物として期待されている。（特許文献１参照）。
【０００５】
【化１】
【０００６】
特許文献１の一般式（Ｉ）に記載の化合物の製造中間体として、
下記の一般式（２）
【０００７】
【化２】
【０００８】
（式中、Ｒ１は置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を意味し、Ｒ２は置換基を有していてもよい直鎖もしくは分岐鎖の低級アルコキシ基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシ基、フェノキシ基または式（ａ）
【０００９】
【化３】
【００１０】
（式中、Ｒ３は置換基を有していてもよい直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基を意味し、Ｒ４は置換基を有していてもよい直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基または置換基を有していてもよいアラルキル基を意味する。）
で表される基を意味し、Ｘは水素原子またはハロゲン原子を意味し、Ｙはハロゲン原子または低級アルコキシ基を意味する。）
で表される化合物、および式（１３）
【００１１】
【化４】
【００１２】
（式中、Ｘ１は水素原子またはハロゲン原子を意味し、Ｙ１はハロゲン原子を意味し、Ｒ５は水素原子、置換基を有していてもよい直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基またはフェニル基を意味する。）
で表される化合物は重要である。
【００１３】
この上記式（２）の化合物のうち、Ｒ２が前記アルコキシ基またはアラルキルオキシ基である化合物は、置換、無置換のニトロフェニル酢酸のカルボン酸部位をエステル化した後、ニトロ基を還元してアミノ基に変換し、さらに、Ｒ１を部分構造に有するカルボン酸またはエステルを縮合させてアミド化することにより製造できることが知られている（特許文献１、２参照）。
しかし、特許文献１および２に記載の製造方法では、ニトロ基の還元反応において、鉄金属が用いられていたため、操作性、反応性において問題があった。また、上記工程中のアミド化反応は、一般的な塩基性条件で行われていたため、副反応によって、Ｒ１を部分構造に有するカルボン酸の二量体が生成し、それにともなって主反応の収率低下が生じるという問題があった。さらには、生じた二量体を除去するためのカラクロマトグラフィーによる精製が必要であった。
また、式（２）の化合物のうち、Ｒ２が式（ａ）である化合物も、Ｒ１を部分構造に有するカルボン酸またはエステルとアミノフェニル酢酸アミドとを縮合させて製造されている。このアミド化反応もまた、一般的な塩基性条件で行われていたため、上記と同様の問題があった。
【００１４】
また、上記式（１３）で表される化合物のうちで、Ｒ５が水素原子でありＸ１およびＹ１が塩素原子である化合物については、２，５−ジクロロ−ニトロトルエンのメチル基の臭素化、次いで２，５−ジクロロ−４−ニトロベンジルブロミドをシアノ化して２，５−ジクロロ−４−ニトロフェニルアセトニトリルに導き、最後にシアノ基の加水分解で２，５−ジクロロ−４−ニトロフェニル酢酸に導く方法による製造例が報告されているが、本製造方法は多工程を要する問題を有している（非特許文献１参照）。
【００１５】
上記式（１３）で表される化合物に類似する化合物として、１，４−ジクロロ−２−フルオロベンゼンをニトロ化し、次いでマロン酸と反応させて、２，５−ジクロロ−４−ニトロフェニルマロン酸エステル誘導体を製造する方法が報告されている（特許文献３参照）。しかし、このマロン酸と反応させる方法は、多工程を有し、高価な１，４−ジクロロ−２−フルオロベンゼンを用い、工業規模における操作が困難な水素化リチウムを用いるという問題を有している。
【００１６】
ニトロベンゼンに、側鎖として−Ｐ（Ｏ）（ＯＣＨ３）２、−ＳＯ２Ｐｈ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ（Ｒは低級アルキル基を示す）を導入する反応（非特許文献２参照）、ニトロベンゼンに、側鎖としてクロロ酢酸エチルエステル等を導入する反応（非特許文献３参照）が記載されているが、これらの反応によって得られる主生成物はオルト位が置換されたニトロベンゼンである。
【００１７】
ニトロ基に対してパラ位に目的の置換基を導入するニトロベンゼンの反応として、種々のニトロアレーンと種々の２−クロロプロピオネートエステルとを反応させて、ニトロアリールプロピオネートを合成する方法が記載されている（非特許文献４参照）。この反応には、置換されていないかまたはハロゲン原子等で１箇所置換されたニトロベンゼンを用い、ハロゲン原子で２箇所置換されたニトロベンゼンの反応に関する記載はない。
【特許文献１】国際公開第２００２／０５３５３４号パンフレット
【特許文献２】ＰＣＴ／ＪＰ２００４／００６４７１
【特許文献３】特許第３３５００５１号公報
【特許文献４】特開昭５７−１６８４０号公報
【非特許文献１】Ａｎｎ．Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｌ．，６９，６５−７２（１９７１）
【非特許文献２】Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０７，１９，５４７３−５４８３（１９８５）
【非特許文献３】Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１２，１００７−１００９（１９８８）
【非特許文献４】Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４９，５７８−５７９（１９８４）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
本発明は、優れたＶＬＡ−４阻害作用と安全性を有する化合物の製造中間体として重要な化合物である、上記式（２）および（１３）に示した化合物を得るために工業的に有利な製造方法を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明者は鋭意研究を進めた結果、上記式（２）で表される化合物の製造工程において、ニトロ基の還元反応をマイルドな白金系触媒下で行うことにより、ベンゼン環上のハロゲンを還元することなくニトロ基のみを選択的に還元できることを見出した。さらには、還元物を塩酸塩の結晶として得ることにより該還元物の安定性を向上できることを見出した。
また、アミド化反応において、通常の塩基を添加した条件下ではなく、酸性条件下において、酸クロライドを生成し得る化合物とアミンを添加して反応させることで、アミド化が定量的に進み、化合物（２）が高収率で得られることを見出した。
【００２０】
さらにまた、上記式（１３）で表される化合物の製造工程において、容易に入手可能な置換ニトロベンゼンに塩基存在下、エステル誘導体を導入することによって、ＶＬＡ−４／ＶＣＡＭ−１相互作用による細胞接着を阻害する化合物の中間体（１３）を一工程で安価に得る方法を見出した。さらに驚くべきことに、生成化合物のうちの九割という高い選択性で、ニトロベンゼン環の窒素基に対してパラ位に置換基が導入できることを見出した。
【００２１】
これらの優れた改良によって、本発明は完成に至ったものである。
すなわち本発明は、式（Ｉ）
【００２２】
【化５】
【００２３】
（式中、Ｒ１は置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を意味する。）
で表される化合物に、塩基を添加せず酸性条件下で、塩素化試薬および式（ＩＩ）
【００２４】
【化６】
【００２５】
（式中、Ｒ２は、置換基を有していてもよい直鎖もしくは分岐鎖の低級アルコキシ基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシ基、フェノキシ基または式（ａ）
【００２６】
【化７】
【００２７】
（式中、Ｒ３は置換基を有していてもよい直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基を意味し、Ｒ４は置換基を有していてもよい直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基または置換基を有していてもよいアラルキル基を意味する。）
で表される基を意味し、Ｘは水素原子またはハロゲン原子を意味し、Ｙはハロゲン原子または低級アルコキシ基を意味する。）
で表される化合物またはその塩を反応させることを特徴とする、式（ＩＩＩ）
【００２８】
【化８】
【００２９】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、ＸおよびＹは前の定義と同じである。）
で表される化合物の製造方法に関する。
また、本発明は式（ＩＶ）
【００３０】
【化９】
【００３１】
で表される化合物の塩酸塩に関する。
また、本発明は式（Ｖ）
【００３２】
【化１０】
【００３３】
で表される化合物に、塩基を添加せず酸性条件下で、塩素化試薬および式（ＶＩ）
【００３４】
【化１１】
【００３５】
（式中、Ｒ２ｂは置換基を有していてもよい直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基またはフェニル基を意味する。）
で表される化合物またはその塩を反応させることを特徴とする式（ＶＩＩ）
【００３６】
【化１２】
【００３７】
（式中、Ｒ２ｂは前と同じ定義である。）
で表される化合物の製造方法に関する。
さらに、本発明は式（Ｖ）
【００３８】
【化１３】
【００３９】
で表される化合物に、塩基を添加せず酸性条件下で、塩素化試薬および式（ＶＩＩＩ）
【００４０】
【化１４】
【００４１】
（式中、Ｒ４は前と同じ定義である。）
で表される化合物またはその塩を反応させることを特徴とする式（ＩＸ）
【００４２】
【化１５】
【００４３】
（式中、Ｒ４は前と同じ定義である。）
で表される化合物の製造方法に関する。
さらに本発明は、式（Ｖ）
【００４４】
【化１６】
【００４５】
で表される化合物に、塩基を添加せず酸性条件下で、塩素化試薬および式（ＶＩ）
【００４６】
【化１７】
【００４７】
（式中、Ｒ２ｂは置換基を有していてもよい直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基またはフェニル基を意味する。）
で表される化合物またはその塩を反応させ、必要に応じて得られた化合物を加水分解して式（Ｘ）
【００４８】
【化１８】
【００４９】
（式中、Ｒ２ｃは水素原子、置換基を有していてもよい直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基またはフェニル基を意味する。）
で表される化合物を得、当該化合物に式（ＸＩ）
【００５０】
【化１９】
【００５１】
（式中、Ｒ４は置換基を有していてもよい直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基または置換基を有していてもよいアラルキル基を意味する。）
で表される化合物を反応させ、次いで加水分解することを特徴とする式（ＸＩＩ）
【００５２】
【化２０】
【００５３】
で表される化合物、その塩、またはそれらの水和物の製造方法に関する。
さらに、本発明は式（Ｖ）
【００５４】
【化２１】
【００５５】
で表される化合物に、塩基を添加せず酸性条件下で、塩素化試薬および式（ＶＩＩＩ）
【００５６】
【化２２】
【００５７】
（式中、Ｒ４は置換基を有していてもよい直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基または置換基を有していてもよいアラルキル基を意味する。）
で表される化合物またはその塩を反応させ、次いで加水分解することを特徴とする式（ＸＩＩ）
【００５８】
【化２３】
【００５９】
で表される化合物、その塩またはそれらの水和物の製造方法に関する。
また、本発明は式（ＸＩＶ）
【００６０】
【化２４】
【００６１】
（式中、ＸおよびＹは前の定義と同じである。）
で表される化合物と、式（ＸＶ）
【００６２】
【化２５】
【００６３】
（式中、Ｚはハロゲン原子、フェニルチオ基、アルコキシ基またはアミノ基を意味し、Ｒ２ｂは前の定義と同じである。）
で表される化合物を溶媒中、塩基存在下で反応させることを特徴とする、式（ＸＩＩＩ）
【００６４】
【化２６】
【００６５】
（式中、Ｘ、ＹおよびＲ２ｂは前の定義と同じである。）
で表される化合物の製造方法に関する。
また、本発明は式（ＩＩ）で表される化合物が前記方法により得られる式（ＸＩＩＩ）で表される化合物のニトロ基を還元して得られるものである、上記方法による式（ＩＩＩ）で表される化合物の製造方法に関する。
【発明の効果】
【００６６】
本発明の製造方法を用いることにより、特許文献１の一般式（Ｉ）に記載の、優れたＶＬＡ−４阻害作用に基づく抗炎症作用を示しかつ高い安全性を有する医薬化合物を効率的に製造することが可能となった。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６７】
以下に本発明を詳細に説明する。
本発明の好適な例の一つは、容易に入手可能な置換ニトロフェニル酢酸および置換ニトロベンゼンを出発物質とする下記に示す工程図からなっている。
【００６８】
【化２７】
【００６９】
【化２８】
【００７０】
【化２９】
【００７１】
【化３０】
【００７２】
【化３１】
【００７３】
【化３２】
【００７４】
【化３３】
【００７５】
【化３４】
【００７６】
（式中、Ｒ２ｂは置換基を有していてもよい直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基またはフェニル基を意味し、Ｒ２ｃは水素原子、置換基を有していてもよい直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基またはフェニル基を意味し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、ＹおよびＺは前の定義と同じである。）
【００７７】
上記反応式中、式（ＩＩ）の化合物には、式（５−１）の化合物および式（８）の化合物が含まれる。また式（ＩＩＩ）の化合物には、式（９）の化合物、式（１０ａ）の化合物および式（１１）の化合物が含まれる。
これらの各工程について以下に説明する。
［工程ａ］
【００７８】
【化３５】
【００７９】
本工程は、式（３）のカルボン酸を式（４）のエステルに変換する工程である。
【００８０】
本工程は、カルボン酸をエステルに変換する公知の方法（『Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｅｄｓ．ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１』参照。）に従って実施すればよい。
【００８１】
式（４）中、Ｒ２ｂは置換基を有していてもよい直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基またはフェニル基を意味する。ここで、低級アルキル基としては炭素数１〜６のアルキル基が挙げられる。アラルキル基としては、フェニル−Ｃ１−６アルキル基が好ましい。また、これらのアルキル基またはアラルキル基に置換し得る基としては、１〜３個のハロゲン原子、炭素数１〜６のアルコキシ基等が挙げられる。Ｒ２ｂとしては、好ましくはメチル基、エチル基、第三級ブチル基、ベンジル基、４−メトキシベンジル基を挙げることができ、メチル基、エチル基がさらに好ましい。
【００８２】
式（３）および（４）中、Ｘは水素原子またはハロゲン原子を意味し、Ｙはハロゲン原子または低級アルコキシ基を意味する。低級アルコキシ基としては、炭素数１〜６のアルコキシ基が挙げられる。ＸおよびＹはそれぞれ独立して、フッ素原子または塩素原子である場合が好ましく、ＸおよびＹが共に塩素原子である場合がさらに好ましい。
［工程ｂおよびｃ］
【００８３】
【化３６】
【００８４】
工程ｂは、ニトロ基をアミノ基に還元する工程で、工程ｃは、エステルを加水分解により、カルボン酸に変換する工程である。
式（４）、（５）および（６）中、Ｒ２ｂ、ＸおよびＹは工程ａで示した定義と同義である。
【００８５】
本発明において、式（４）で表される化合物から式（６）表される化合物を合成する方法として、式（４）中のニトロ基をアミノ基に還元して式（５−１）で表される化合物を得た後、式（５−１）中のエステルを加水分解して式（６）で表される化合物を得る方法、また、式（４）中のエステルを加水分解して式（５−２）で表される化合物を得た後、式（５−２）中のニトロ基をアミノ基に還元して式（６）で表される化合物を得る方法が挙げられる。
【００８６】
工程ｂと同様の還元工程としては、国際公開第２００２／０５３５３４号パンフレットにおいて、Ｒ２ｂがエチル基であるエチルエステル体の還元について、エタノール：水＝１：４の溶液中、酢酸ナトリウムおよび鉄粉を加え、１００℃に加熱し約１時間攪拌する方法が記載されている。
【００８７】
本発明者は、Ｒ２ｂに対応するアルコール溶媒中、白金系還元触媒下に水素化することによって、式（４）の化合物のニトロ基のみを選択的に還元できることを見出した。これによって、操作性、反応性に問題があった鉄粉の使用が回避できるとともに、塩素の脱離反応が抑えられて、高収率で式（５−１）で表される化合物を得ることが可能となった。
反応は、出発物質である式（４）で表される化合物または式（５−２）で表される化合物を式（４）中のＲ２ｂに対応するアルコール溶媒に溶解し、白金系還元触媒下で行う。白金系還元触媒としては白金、Ｐｔ−Ｓ−炭素等が挙げられ、Ｐｔ−Ｓ−炭素が特に好ましい。Ｐｔ−Ｓ−炭素は、式（４）で表される化合物の重量に対し５％〜５０％の重量で添加することが好ましく、１０％〜２０％で添加するのがさらに好ましい。
【００８８】
水素圧は常圧〜２０気圧が好ましく、通常は常圧で反応は完結する。反応温度は、０℃〜５０℃の範囲であることが好ましく、室温〜５０℃の範囲であることがさらに好ましい。反応時間は、１時間〜２４時間でよく、通常は３時間〜１０時間程度で完結する。
【００８９】
反応終了後、塩酸の溶液、好ましくは塩酸のエタノール溶液を添加し、０℃〜室温でしばらく攪拌した後、析出した結晶をろ過するか、析出しない場合は溶媒を留去して析出させた結晶をろ過することにより、式（５−１）で表される化合物を塩酸塩として得ることができる。また、析出した結晶をろ過するか、析出しない場合は溶媒を留去して析出させた結晶をろ過することにより、式（６）で表されるカルボン酸を得ることができる。
【００９０】
工程ｃは、エステルを加水分解して遊離のカルボン酸にする一般的な反応であり、アルコキシカルボニル基をカルボン酸に変換する一般的な方法（『Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｅｄｓ．ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１』参照）で実施できる。
使用する溶媒としては、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒を挙げることができる。この中で、メタノール、エタノールが好ましい。
加水分解試薬としては、酸、アルカリ共に使用できるが、ナトリウム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属水酸化物またはマグネシウム、カルシウム等のアルカリ土類水酸化物が挙げられる。この中で、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムが好ましい。
反応温度は室温〜溶媒の沸点の範囲が望ましい。
反応時間は、３０分〜５時間で良く、通常は１時間〜２時間で完結する。
［工程ｄ］
【００９１】
【化３７】
【００９２】
本工程は、式（６）のカルボン酸と式（７）の化合物を縮合する工程である。式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ３およびＲ４は前記と同じである。ここで、Ｒ３で示される低級アルキル基としては炭素数１〜６のアルキル基が挙げられ、メチル基、エチル基等が好ましく、メチル基が特に好ましい。Ｒ４で示される低級アルキル基としては炭素数１〜６のアルキル基が挙げられる。アラルキル基としては、フェニル−Ｃ１−６アルキル基が好ましい。またこれらのアルキル基またはアラルキル基に置換し得る基としては、１〜３個のハロゲン原子、炭素数１〜６のアルコキシ基が挙げられる。Ｒ４としては、メチル基、エチル基、第三級ブチル基、ベンジル基、４−メトキシベンジル基を挙げることができ、メチル基、エチル基がさらに好ましい。
【００９３】
上記式（７）で表される化合物は国際公開第２００２／０５３５３４号パンフレットおよびＰＣＴ／ＪＰ２００４／００６４７１明細書記載の方法により製造することができる。
【００９４】
本工程は、通常の縮合反応を採用できる。
用いる溶媒は、反応を阻害するものでなければ特に制限はないが、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、またはアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等の非プロトン性極性溶媒を挙げることができる。これらの中で、好ましくは塩化メチレン、アセトニトリルまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
【００９５】
これらの溶媒中で、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール、またはそれらの同類物である縮合剤を使用して反応を実施すればよい。好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドを用いて反応を実施するのがよい。
【００９６】
反応温度は、−２０℃から溶媒の沸点の範囲でよく、好ましくは０℃から室温の範囲の温度でよい。
【００９７】
また、この反応は、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等の有機アミン系塩基、または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等の活性エステル化試薬の触媒量から化学量論的等量の共存下に実施してもよい。
［工程ｅ］
【００９８】
【化３８】
【００９９】
本工程は、式（ＩＩ）で表される化合物に、アミド結合を形成する工程である。
式（Ｉ）および（ＩＩＩ）中、Ｒ１は、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を意味する。その中でも、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいベンゾフラニル基、置換基を有していてもよいチエニル基、置換基を有していてもよいベンゾイソチアゾリル基、置換基を有していてもよいベンゾチオフェニル基、置換基を有していてもよいインドリル基、置換基を有していてもよいインダゾリル基、置換基を有していてもよいイソキノリニル基が好ましい。Ｒ１は、結合部位は限定されないが、置換基を有していてもよいベンゾフラニル基、置換基を有していてもよいチエニル基、置換基を有していてもよいベンゾイソチアゾリル基、置換基を有していてもよいインダゾリル基、置換基を有していてもよいインドリル基の場合は、その３位で結合するものがさらに好ましく、イソキノリニル基の場合は、その１位で結合するものがさらに好ましい。
置換基は、低級アルキル基、ハロゲン原子が挙げられ、このうち炭素数１〜６のアルキル基およびハロゲン原子、特に、メチル基、塩素原子、フッ素原子およびヨウ素原子が好ましい。置換基の数および位置は限定されないが、置換基を有していてもよいヘテロアリール基がインドリル基で、置換基がメチル基である場合は、１位置換であることが好ましい。
【０１００】
式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）中、Ｒ２、ＸおよびＹは前で示した定義と同じである。ここで、Ｒ２で示される低級アルコキシ基としては、炭素数１〜６のアルコキシ基が挙げられる。アラルキルオキシ基としては、フェニル−Ｃ１−６アルキルオキシ基が好ましい。また、これらのアルコキシ基またはアラルキルオキシ基に置換し得る基としては、１〜３個のハロゲン原子、炭素数１〜６のアルコキシ基等が挙げられる。
【０１０１】
式（ＩＩ）の化合物には、前記式（５−１）の化合物および式（８）の化合物が含まれる。
【０１０２】
本工程と同様のアミド化反応については、国際公開第２００２／０５３５３４号パンフレットにおいて、式（Ｉ）で表される化合物を１，２−ジクロロエタンに溶解し、氷冷下塩化オキザリルを加え、しばらく攪拌後、濃縮乾固し、得られた結晶を、１，２−ジクロロエタンに溶解し、これをＲ２がエトキシ基であるエチルエステル体（ＩＩ）とトリエチルアミンの１，２−ジクロロエタン溶液に氷冷下添加し、約１０時間加熱還流して得る方法が記載されている。
【０１０３】
本発明者は、酸塩化物を一旦単離することなく、また、塩基を添加せず酸性条件下で塩素化試薬と反応を行うことにより、定量的に反応が進行することを見出した。
【０１０４】
これによって、酸塩化物を単離する工程を省略できるとともに、カルボン酸体（Ｉ）の二量体の副生を少量に抑えることが可能となった。
反応溶媒としては、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒、トルエン、ベンゼン等の炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、アセトニトリルを用いることができるが、好ましくは、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒、トルエン、ベンゼン等の炭化水素系溶媒またはアセトニトリルである。特に、１，２−ジクロロエタン、トルエンおよびアセトニトリルが好ましい。
塩素化試薬としては、塩化オキザリル、塩化チオニル等のカルボン酸を酸塩化物に変換する際に通常使用される塩素化試薬が挙げられ、塩化オキザリルがより好ましい。
【０１０５】
反応を酸性条件下で行うには、工程（ｂ）または工程（ｄ）で得られた式（ＩＩ）の化合物の塩酸塩に、あらかじめ塩素化試薬と処理した式（Ｉ）の化合物を反応させればよい。
【０１０６】
反応液を濃縮して酸塩化物を単離することもできるが、そのまま式（Ｉ）で表される化合物を添加することもできる。その際、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを式（５−１）で表される化合物の重量に対して、０．０１％〜１％添加することにより、酸塩化物生成が促進される。滴下後、反応温度は室温〜溶媒の沸点までの範囲で実施すればよく、好ましくは８０℃〜１３０℃の範囲である。
反応時間は３時間〜２４時間が好ましく、通常は３時間〜６時間程度で完結する。
【０１０７】
式（Ｉ）で表される化合物は市販の原料を用いて、適宜置換基を導入するなどして、国際公開第２００２／０５３５３４号パンフレットに記載の方法に準じて合成することができる。
［工程ｆ］
【０１０８】
【化３９】
【０１０９】
本工程は、式（９）の化合物を加水分解して、式（１０）の化合物を製造する工程である。式中、Ｒ１、Ｒ２ｂ、ＸおよびＹは前の定義と同じである。
【０１１０】
本工程は、工程ｃと同様にして通常の加水分解手段により行われる。
［工程ｇ］
【０１１１】
【化４０】
【０１１２】
本工程は、式（１０ａ）の化合物と式（７）の化合物を縮合させて式（１１）の化合物を製造する工程である。式（１０ａ）の化合物は式（９）の化合物または式（１０）の化合物のいずれかである。式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、ＸおよびＹは前の定義と同じである。Ｒ２ｃは水素原子またはＲ２ｂを示す。−ＯＲ２ｃがエステルの場合、活性エステルが好ましい。
【０１１３】
この縮合反応は、公知のアミド化方法が採用できる。
【０１１４】
用いる溶媒は、反応を阻害するものでなければ特に制限はないが、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、またはアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等の非プロトン性極性溶媒を挙げることができる。これらの中で、好ましくは塩化メチレン、アセトニトリルまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
【０１１５】
これらの溶媒中で、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール、またはそれらの同類物である縮合剤を使用して反応を実施すればよい。好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドを用いて反応を実施するのがよい。
【０１１６】
反応温度は、−２０℃から溶媒の沸点の範囲でよく、好ましくは０℃から室温の範囲の温度でよい。
【０１１７】
また、この反応は、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等の有機アミン系塩基、または有機アミン系塩基、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等の活性エステル化試薬の触媒量から化学量論的等量の共存下に実施してもよい。
［工程ｈ］
【０１１８】
【化４１】
【０１１９】
本工程は、式（１１）の化合物を加水分解して式（１２）の化合物を製造する工程である。式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、ＸおよびＹは前と同じ定義である。
【０１２０】
本工程は、工程ｃと同様にして通常の加水分解手段により行われる。
【０１２１】
本発明方法において、式（７）で表される化合物としては、式（７ａ）
【０１２２】
【化４２】
【０１２３】
（式中、Ｒ３およびＲ４は、前と同じ定義である。）
で表される化合物が好ましい。さらに、式（７ａ）中、Ｒ３がメチル基であり、Ｒ４がエチル基であるのが好ましい。
【０１２４】
本発明方法における各工程で得られた化合物は、単離して次の反応に供してもよいし、単離することなく次の反応に供してもよい。また、式（ＩＩ）の化合物、すなわち、式（５−１）および式（８）の化合物は、塩酸塩の形態で次の反応に供するのが好ましい。
【０１２５】
また、式（１２）の化合物は、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等のアルカリ金属の塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属の塩またはトリエチルアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、Ｎ−ベンジルエタノールアミン塩、エタノールアミン塩、ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩、シクロヘキシルアミン塩等の有機アミン塩等の塩の形態としてもよい。さらに水和物として単離してもよい。
［工程ｉ］
【０１２６】
【化４３】
【０１２７】
この工程（ｉ）は、化合物（１４）と化合物（１５）を塩基存在下、溶媒中で反応させることによって、化合物（１４）のニトロ基に対してパラ位に−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ｂ基（ここで、Ｒ２ｂは前の定義と同じである）を導入する反応である。
すなわち、式（４）で表される化合物は、工程ａ、工程ｉいずれの工程によっても得ることができる。
【０１２８】
式（４）および（１５）中、Ｒ２ｂはメチル基、エチル基、第三級ブチル基、またはフェニル基が好ましく、さらにメチル基、エチル基、または第三級ブチル基が好ましく、特に好ましくは第三級ブチル基である。
式（４）および（１４）中、Ｘは水素原子またはハロゲン原子を意味し、Ｙはハロゲン原子または低級アルコキシ基を意味する。低級アルコキシ基としては、炭素数１〜６のアルコキシ基が挙げられる。ＸおよびＹはそれぞれ独立して、塩素原子またはフッ素原子である場合が好ましく、ＸおよびＹが共に塩素原子である場合がより好ましい。式（１４）で表される化合物は、例えば、東京化成などから市販のものを購入してもよいし、Ｄｕｎｌｏｐ，Ｍａｃｒａｅ，Ｔｕｃｋｅｒ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１６７２−１６７６（１９３４）に記載の方法を参考に合成してもよい。
式（１５）中、Ｚは、脱離基を示す。脱離基としては通常用いられるものであればよく、具体的にはハロゲン原子、フェニルチオ基、アルコキシ基、アミノ基等が挙げられる。脱離基は、好ましくはハロゲン原子またはフェニルチオ基であり、より好ましくは塩素原子または臭素原子であり、さらにより好ましくは塩素原子である。式（１５）で表される化合物は、例えば、東京化成などから市販のものを購入すればよい。
【０１２９】
本発明者らは、式（１４）で表される化合物と式（１５）で表される化合物と反応させると、選択性よく式（４）で表される化合物が得られるということを見出した。具体的には、式（１４）で表される化合物と式（１５）で表される化合物と反応させると、副産物としてニトロ基に対してオルト位が置換された式（１６）
【０１３０】
【化４４】
【０１３１】
（式中、Ｒ２ｂ、ＸおよびＹは前と同じ定義である。）
で表される化合物も得られたが、その割合は（Ｉ）：（３）＝約９：１であり、予想以上に化合物（４）を得ることができた。本発明者らは、式（１４）で表される化合物に置換基が導入されるとすれば、ニトロ基に対してオルト位またはパラ位に導入される可能性があると考えたが、オルト位およびパラ位のいずれも隣接する置換基Ｘがあるために、その選択性については予想がつかなかった。
工程ｉは、好ましくは、以下の工程ｊで示される。
［工程ｊ］
【０１３２】
【化４５】
【０１３３】
本工程は、２，５−ジクロロニトロベンゼン（１７）と化合物（１５）を塩基存在下、溶媒中で反応させることによって、化合物（１７）のニトロ基に対してパラ位に−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ｂ基（ここで、Ｒ２ｂは前と同じ定義である）を導入する反応である。式中、Ｒ２ｂおよびＺは前と同じ定義である。
【０１３４】
式（１７）で表される２，５−ジクロロニトロベンゼンについては、Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，３６，２３８（１９５８）に記載されている。２，５−ジクロロニトロベンゼンは、市販のものを購入してもよいし、合成してもよい。２，５−ジクロロニトロベンゼンは、例えば、東京化成（カタログ番号Ｄ０３８７）から市販されており、Ｄｕｎｌｏｐ，Ｍａｃｒａｅ，Ｔｕｃｋｅｒ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１６７２−１６７６（１９３４）に合成方法が記載されている。
【０１３５】
上記工程（ｉ）または上記工程（ｊ）に用いる塩基としては、第三級ブドキシナトリウム、第三級ブトキシカリウム、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウム等が挙げられるが、これらに限定されない。上記工程（ｉ）または上記工程（ｊ）に用いる塩基として、好ましくは第三級ブドキシナトリウムまたは水酸化ナトリウムであり、より好ましくは第三級ブドキシナトリウムである。塩基の量は化合物（４）に対して、好ましくは２〜１０当量、より好ましくは２〜３当量である。塩基は１種類のみを用いてもよいし、反応が進む限り２種類以上の塩基を組み合わせて用いてもよい。
上記工程（ｉ）または上記工程（ｊ）に用いる溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチルまたはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等が挙げられるが、これらに限定されない。これらの溶媒のうちアミド系溶媒またはＤＭＳＯが好ましく、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドがより好ましい。溶媒の量は、特に限定されないが、好ましくは化合物（４）の５〜２０倍、より好ましくは化合物（４）の１０〜１５倍である。溶媒は１種類のみを用いてもよいし、反応が進む限り２種類以上の溶媒を組み合わせて用いてもよい。
上記工程（ｉ）または上記工程（ｊ）の反応温度は、使用する溶媒により異なるが、通常−２０℃から３０℃の範囲であり、好ましくは−１０℃から０℃の範囲である。
上記工程（ｉ）または上記工程（ｊ）の反応時間は、通常約１０分〜２４時間、好ましくは約２０分〜１２時間、より好ましくは約３０分〜３時間にわたって実質的に完了するまで行う。
【０１３６】
本発明方法により得られる化合物の例を次の表に示す。
【０１３７】
【表１】
【０１３８】
【表２】
【０１３９】
【表３】
【０１４０】
【表４】
【０１４１】
【表５】
【０１４２】
【表６】
【０１４３】
【表７】
【０１４４】
【表８】
【０１４５】
【表９】
【０１４６】
【表１０】
【０１４７】
【表１１】
【実施例】
【０１４８】
次に、実施例を挙げて、本発明を詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【０１４９】
実施例１
（２，５−ジクロロ−４−ニトロフェニル）酢酸 エチルエステル
【０１５０】
【化４６】
【０１５１】
フラスコに（２，５−ジクロロ−４−ニトロフェニル）酢酸５０．００ｇに、エタノール２５０ｍＬ、濃硫酸２．５ｍＬを加え、６時間加熱還流した。ＨＰＬＣにて反応終了確認後、活性炭を添加し３０分攪拌後、濾過した。濾液に水４００ｍＬを徐々に注加し、冷却してしばらく攪拌した。析出した結晶を濾過後、水にて洗浄し、５０℃にて減圧乾燥を行って、式（２０）で表される化合物５０．１５ｇ（９０．２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ）
【０１５２】
実施例２
（４−アミノ−２，５−ジクロロフェニル）酢酸 エチルエステル 塩酸塩
【０１５３】
【化４７】
【０１５４】
実施例１で得た化合物５０．００ｇに、エタノール３５０ｍＬ、３％Ｐｔ−Ｓ−炭素（５０％ＷＥＴ）７．５ｇを加え、水素気流下室温にて７時間攪拌した。ＨＰＬＣにて反応終了確認後、濾過した。濾液に１Ｎ塩酸エタノール溶液を添加し、溶媒を溜去後、アセトニトリル１５０ｍＬを添加した。冷却後、析出している結晶を濾過し、アセトニトリルにて洗浄後、乾燥を行って式（２１）で表される塩酸塩４３．４３ｇ（８４．９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１．１７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），６．１０（ｂｒ−ｓ，３Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ）
【０１５５】
実施例３
（２，５−ジクロロ−４−ニトロフェニル）酢酸
【０１５６】
【化４８】
【０１５７】
（１）（２，５−ジクロロ−ニトロフェニル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４００ｍｇ）に１Ｎ−ＨＣｌ／酢酸溶液（４ｍｌ）を内温２５℃以下に保ったまま加え、溶解させ４時間攪拌した。ＨＰＬＣにて反応終了を確認後、該溶液に氷冷下、水３０ｍｌを加え、酢酸エチル１０ｍｌにて３回抽出し、抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。そして、溶媒を減圧留去し、黄色粉末として表題化合物を２９４ｍｇ（９０％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ：３．８６（ｓ，２Ｈ，Ｐｈ−ＣＨ２−），７．９６（ｓ，１Ｈ，Ｐｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ，Ｐｈ），１２．８１（ｂｒ，１Ｈ，ＯＨ）
【０１５８】
（２）（２，５−ジクロロ−４−ニトロフェニル）酢酸 エチルエステル（２．０ｇ）にエタノール（２０ｍｌ）を室温下に加え、懸濁液とした。この懸濁液に１規定の水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ、１．４等量）を加えて７０℃に加熱後、２時間撹拌を続けた。ＨＰＬＣにて反応終了を確認後、該溶液に室温下、酢酸（０．６ｇ、１．４等量）および水（１０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（２０ｍｌ）にて２回抽出し、抽出液を２Ｎ塩酸および飽和食塩水で洗浄した。この溶液を硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、溶媒を減圧留去し、黄色粉末として表題化合物を１．８ｇ（１００％）得た。
実施例４
（２，５−ジクロロ−４−アミノフェニル）酢酸
【０１５９】
【化４９】
【０１６０】
（２，５−ジクロロ−４−ニトロフェニル）酢酸（１．０ｇ）にエタノール（７ｍｌ）、３％Ｐｔ−Ｓ−炭素（５０％Ｗｅｔ、１５０ｍｇ）を加え、水素気流下室温にて５時間撹拌した。ＨＰＬＣにて反応終了を確認後、ろ過し、溶媒を減圧留去して黄褐色固形物として表題化合物０．８４ｇ（９５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ：３．５１（ｓ，２Ｈ，Ｐｈ−ＣＨ２−），５．５３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ２），６．８４（ｓ，１Ｈ，Ｐｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ，Ｐｈ），１２．３３（ｂｒ，１Ｈ，ＯＨ）
実施例５
｛２，５−ジクロロ−４−［（１−メチルインドール−３−イル）カルボキサミド］フェニル｝酢酸 エチルエステル
【０１６１】
【化５０】
【０１６２】
フラスコに前記式（Ｉ）で表される化合物のＲ１が１−メチルインドール−３−イル基である化合物１０ｇとトルエン１５０ｍＬを加え、室温下、５．６ｍＬの（ＣＯＣｌ）２を滴下した。その後、２０μｌのＤＭＦを加え、室温下メカニカルスターラーにて１時間攪拌した。実施例２で得た化合物１６．６ｇを加え、外温１００℃〜１２０℃にて４時間加熱還流した。ＨＰＬＣにて反応終了確認後、冷却し、ジイソプロピルエーテル（ＩＰＥ）５０ｍＬを添加してしばらく攪拌した。析出した結晶を濾過し、ＩＰＥにて洗浄後、乾燥を行い、式（２２）で表される標題化合物２０．７ｇ（８９．５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ：１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３２−７．４４（ｍ，４Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），８．１０−８．１６（ｍ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ）
【０１６３】
実施例６
｛２，５−ジクロロ−４−［（１−メチルインドール−３−イル）カルボキサミド］フェニル｝酢酸
【０１６４】
【化５１】
【０１６５】
フラスコに実施例５で得た化合物を２０ｇ、メタノール３００ｍＬ、０．５ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム２００ｍＬを加え、１．５時間加熱還流した。ＨＰＬＣにて反応終了確認後、内温７０℃にて酢酸１４．１ｍＬを添加し、室温になるまでしばらく攪拌した。析出した結晶を濾過し、水にて洗浄後、乾燥を行い、式（２３）で表される化合物１６．７５ｇ（９０．０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：３．７４（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），７．１９−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ，８．１５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），９．３９（ｓ，１Ｈ），１２．５９（ｂｒ−ｓ，１Ｈ）
【０１６６】
実施例７
トランス−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛２，５−ジクロロ−４−［（１−メチルインドール−３−イル）カルボキサミド］フェニル｝アセチル−４−メトキシピロリジン−２−イル）メトキシシクロヘキサン−１−カルボン酸 エチルエステル
【０１６７】
【化５２】
【０１６８】
フラスコに実施例６で得た化合物２５．００ｇ、トランス−４−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシピロリジン−２−イル］メトキシシクロヘキサン−１−カルボン酸 エチルエステル３５．００ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１０．７５ｇ、アセトニトリル２５０ｍＬを加え、攪拌下トリエチルアミン２０．３ｍＬを室温にて添加した。溶解を確認後、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩１７．７９ｇを加え、室温下メカニカルスターラーにて５時間攪拌した。ＨＰＬＣにて反応終了確認後、水２００ｍＬを添加した。しばらく攪拌した後、析出している結晶を濾過、水１００ｍＬ、水：アセトニトリル（１：１）混液１００ｍＬ、水：イソプロピルアルコール（１：１）混液１００ｍＬにて順次洗浄し５０℃にて減圧乾燥を行い、式（２４）で表される化合物４０．２７ｇ（９４．３％）［異性体０．８８％］を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１４−１．３３（ｍ，６Ｈ），１．３６−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．９２−２．１４（ｍ，４Ｈ），２．１５−２．４３（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．３５（ｍ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ２ｓ，ａｔ δ ３．３０，３．３３，ｔｏｔａｌ ８Ｈ），３．４４−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．６２−４．０３（ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ ｍ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｓ ａｔ δ ３．８６，ｔｏｔａｌ ８Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．４５（ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ ｍ，ｔｏｔａｌ ４Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｍ，１Ｈ），８．２２（ｂｒｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１６９】
実施例８
トランス−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛２，５−ジクロロ−４−［（１−メチルインドール−３−イル）カルボキサミド］フェニル｝アセチル−４−メトキシピロリジン−２−イル）メトキシシクロヘキサン−１−カルボン酸 ナトリウム塩 ５水和物
【０１７０】
【化５３】
【０１７１】
（１）フラスコにメカニカルスターラーをつけ実施例７で得た化合物２０．００ｇ、イソプロピルアルコール２００ｍＬ、１Ｎ ＮａＯＨ（３４．１ｍＬ）を加え、２．５時間過熱還流（内温６２〜７２℃）。ＨＰＬＣにて反応終了確認後、６０℃まで放冷しイソプロピルアルコール１００ｍＬを添加後、室温になるまでしばらく攪拌した後、析出している結晶を濾過、イソプロピルアルコールにて洗浄、そのまま風乾し、式（２５）の化合物の粗晶１９．３１ｇを得た。（本粗晶はＮａ塩水和物であるが、アモルファスのため水和数が決定していない）
（２）フラスコに上記の粗晶１５．００ｇ、５０％含水アセトン９０ｍＬを加え、３０〜４０℃にて加温溶解後、活性炭素０．７５ｇを加え、３０分攪拌した。濾過を行い、１０％含水アセトン１０ｍＬにて洗浄し、濾液にアセトン３６０ｍＬを加え、メカニカルスターラーを用いて、ゆっくり室温２０時間攪拌した。析出している結晶を濾過し、１０％含水アセトンにて洗浄後、５０℃にて２０時間乾燥し１２．７１ｇ、室内にて、２日間調湿行い、式（５）の化合物１４．１８ｇ（８０．８％式（２４）から）を得た。粉末Ｘ線にて結晶型を確認した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０９−１．４３（ｍ，４Ｈ），１．８０−２．２２（ｍ，７Ｈ），３．１０−４．３０（ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ ｍ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｓ ａｔ δ ３．８９，ｔｏｔａｌ １２Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９ａｎｄ７．５２（２Ｓ，ｔｏｔａｌ １Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９ａｎｄ７．９０（２Ｓ，ｔｏｔａｌ １Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ）
【０１７２】
実施例９
トランス−４−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−アミノ−２，５−ジクロロフェニル）アセチル−４−メトキシピロリジン−２−イル］メトキシシクロヘキサン−１−カルボン酸 エチルエステル
【０１７３】
【化５４】
【０１７４】
トランス−４−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシピロリジン−２−イル］メトキシシクロヘキサン−１−カルボン酸 エチルエステル（１．２１ｇ，５．４５ｍｍｏｌ）、（４−アミノ−２，５−ジクロロフェニル）酢酸（１．２ｇ，５．４５ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（７００ｍｇ，５．７３ｍｍｏｌ）および触媒量の１−ヒドロキシベンゾトリアゾールをＤＭＦ（５０ｍＬ）中、室温攪拌中、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．２５ｇ，６．５４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を室温で１５時間撹拌した。反応液を氷水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水洗浄（２回）、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにて精製し、クロロホルム：酢酸エチル（９：１〜４：１，ｖ／ｖ）流分よりトランス−４−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−アミノ−２，５−ジクロロフェニル）アセチル−４−メトキシピロリジン−２−イル］メトキシシクロヘキサン−１−カルボン酸 エチルエステル式（２６）（２．４８ｇ，９４％）を無色固形物として得た。
融点（未補正）：１１３−１１８℃
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：３４６４，３３０３，３１８２，１７２６，１６３３．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２２−１．２６（５Ｈ，ｍ），１．４２−１．４８（２Ｈ，ｍ），１．９５−１．９９（５Ｈ，ｍ），２．０３−２．０８（２Ｈ，ｍ），３．２２−４．１２（１４Ｈ，ｍ），６．７８（１Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ：４８８（Ｍ＋−１）．
Ａｎａｌ．；
Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ３２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５：Ｃ，５６．８８；Ｈ，６．６２；Ｎ，５．７５．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５６．５７；Ｈ，６．６２；Ｎ，５．６４．
【０１７５】
実施例１０
トランス−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛２，５−ジクロロ−４−［（１−メチルインドール−３−イル）カルボキサミド］フェニル｝アセチル−４−メトキシピロリジン−２−イル）メトキシシクロヘキサン−１−カルボン酸 エチルエステル
【０１７６】
【化５５】
【０１７７】
１−メチルインドール−３−カルボン酸（１５０ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）および１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）を氷水浴で冷却攪拌下に塩化オキザリル（０．０９５ｍＬ，１．０７ｍｍｏｌ）を加え、同温度で１時間攪拌した。反応液を減圧下に乾固した。得られた結晶を１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）に溶解し、これをトランス−４−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−アミノ−２，５−ジクロロフェニル）アセチル−４−メトキシピロリジン−２−イル］メトキシシクロヘキサン−１−カルボン酸 エチルエステル（式（２６））（３４８ｍｇ，０．７１４ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）溶液に冷却攪拌下で加えた。添加終了後、反応混合液を１０時間攪拌下に加熱還流した。反応液を冷却後、水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにて精製し、クロロホルム：酢酸エチル（９：１〜３：１，ｖ／ｖ）流分より標題化合物（２４）（３５０ｍｇ，７６％）を結晶性粉末として得た。本方法で得られた化合物の各種スペクトラルデータは先に示した方法で得たものと一致した。
【０１７８】
実施例１１
トランス−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛２，５−ジクロロ−４−［５−イオド−（１−メチルインドール−３−イル）カルボキサミド］フェニル｝アセチル−４−メトキシピロリジン−２−イル）メトキシシクロヘキサン−１−カルボン酸 エチルエステル
【０１７９】
【化５６】
【０１８０】
５−イオドインドール−３−カルボン酸（３７０ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中、０℃で攪拌下に塩化オキザリル（０．１３５ｍＬ，１．５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を０℃で１時間攪拌後、さらに室温で５時間攪拌した。反応液を減圧下に留去し得られた酸クロリドを次の反応に用いた。
トランス−４−〔（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−アミノ−２，５−ジクロロフェニル）アセチル−４−メトキシピロリジン−２−イル〕メトキシシクロヘキサン−１−カルボン酸エチルエステル（５００ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（３０ｍＬ）溶液に、０℃で攪拌下に上記の酸クロリドの１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合液をさらに加熱環流下に１６時間攪拌した。反応混合液を室温に冷却後、水（２０ｍＬ）を加え、クロロホルムにて抽出した。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウム乾燥後、減圧下に濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、クロロホルム−酢酸エチル（２：１，ｖ／ｖ）流分より標題化合物（２７）（６５０ｍｇ，８２％）をアモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２０−１．３０（５Ｈ，ｍ），１．４５−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．９５−２．３５（１０Ｈ，ｍ ａｎｄ ｓ），３．２５（１Ｈ，ｍ），３．３１ ａｎｄ ３．３４（３Ｈ，ｅａｃｈ ｓ），３．４５−４．３２（１１Ｈ，ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ ｍ），７．１６（１Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｍ），８．５９（１Ｈ，ｍ），８．７４（１Ｈ，ｍ）．
【０１８１】
実施例１２
トランス−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛２，５−ジクロロ−４−［（１−メチル−ｄ３−インドール−３−イル）カルボキサミド］フェニル｝アセチル−４−メトキシピロリジン−２−イル）メトキシシクロヘキサン−１−カルボン酸 エチルエステル（２８）
【０１８２】
【化５７】
【０１８３】
１−メチル−ｄ３−インドール−３−カルボン酸（６０４．０ｍｇ，３．３８９ｍｍｏｌ）に１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）を加え、−８℃で攪拌下に塩化オキザリル（４３８．４μｌ，５．１１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で９５分間攪拌後、さらに塩化オキザリル（２９０．７μｌ，３．３８９ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに３５分間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮乾固し、残渣を１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）に溶解し、これをトランス−４−〔（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−アミノ−２，５−ジクロロフェニル）アセチル−４−メトキシピロリジン−２−イル〕メトキシシクロヘキサン−１−カルボン酸 エチルエステル（１．５１ｇ，３．０９８ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）溶液に加え、攪拌下に１１．５時間加熱還流した。反応混合液を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）を加えた後、クロロホルムにて抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しヘキサン：酢酸エチル（１：１〜１：２，ｖ／ｖ）流分より、標題化合物（２８）（１．５６ｇ，２．４０９ｍｍｏｌ，７７．６％）を淡黄色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１５−１．３４（５Ｈ，ｍ），１．３５−１．５５（２Ｈ，ｍ），１．９３−２．１５（６Ｈ，ｍ），２．１７−２．３３（１Ｈ，ｍ），３．２５（１Ｈ，ｍ），３．３１ ａｎｄ ３．３４（ｔｏｔａｌ ３Ｈ，ｅａｃｈ ｓ），３．４５−３．５９（２Ｈ，ｍ），３．６４−４．０４（５Ｈ，ｍ），４．１０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．１９−４．３３（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．４６（４Ｈ，ｍ），７．８０ ａｎｄ ７．８１（ｔｏｔａｌ １Ｈ，ｅａｃｈ ｓ），８．１４（１Ｈ，ｍ），８．２４（１Ｈ，ｍ），８．７７ ａｎｄ ８．７９（ｔｏｔａｌ １Ｈ，ｅａｃｈ ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６４７（Ｍ＋＋１）．
【０１８４】
実施例１３
トランス−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛２，５−ジクロロ−４−［（インドール−３−イル）カルボキサミド］フェニル｝アセチル−４−メトキシピロリジン−２−イル）メトキシシクロヘキサン−１−カルボン酸 エチルエステル（２９）
【０１８５】
【化５８】
【０１８６】
インドール−３−カルボン酸（１７２ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）中、０℃で攪拌下に塩化オキザリル（０．１０６ｍＬ，１．２１ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）溶液を加えた。反応液を室温で１時間攪拌後、減圧下に濃縮乾固した。得られた残渣を１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）に溶解し、これをトランス−４−〔（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−アミノ−２，５−ジクロロフェニル）アセチル−４−メトキシピロリジン−２−イル〕メトキシシクロヘキサン−１−カルボン酸 エチルエステル（３４８ｍｇ，０．７１４ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）溶液に、０℃で攪拌下に加えた。反応混合液をさらに加熱環流下に１０時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、水（２０ｍＬ）を加え、１，２−ジクロロエタンにて抽出した。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、クロロホルム：酢酸エチル（９：１〜３：１，ｖ／ｖ）流分より標題化合物（２９）（３４０ｍｇ，７６％）を結晶性粉末として得た。
融点：１８８−１９７℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２１−１．３１（５Ｈ，ｍ），１．４４−１．５１（２Ｈ，ｍ），１．９７−２．３６（７Ｈ，ｍ），３．２７（１Ｈ，ｍ），３．３４ ａｎｄ ３．３６（３Ｈ，ｅａｃｈ ｓ），３．５０−４．３５（１１Ｈ，ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ ｍ），７．２６−７．３０（３Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｍ），８．１７（１Ｈ，ｍ），８．６２（１Ｈ，ｍ），９．５４（１Ｈ，ｍ）．
元素分析：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ３７Ｃｌ２Ｎ３Ｏ６：Ｃ，６０．９５；Ｈ，５．９１；Ｎ，６．６０．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６０．７５；Ｈ，５．８３；Ｎ，６．６０．
【０１８７】
実施例１４
（１）フラスコに、（４−アミノ−２，５−ジクロロフェニル）酢酸 エチルエステル 塩酸塩（１０ｇ，３５．１ｍｍｏｌ）を入れ、メタノール（３０ｍＬ、３ｖ／ｗ）及び２規定水酸化ナトリウム水溶液（３７．５ｍＬ、３．７５ｖ／ｗ）を加え、約７０℃で１時間撹拌した。ＨＰＬＣにて原料消失を確認し反応液を放冷した。
濃塩酸（１０ｍＬ、１ｖ／ｗ）を加え結晶を析出させ、１時間氷冷した後、析出した結晶を吸引濾過した。結晶を水３０ｍＬで洗浄した後、４０℃で減圧乾燥し、４−アミノ−２，５−ジクロロフェニル酢酸（７．３ｇ、収率９５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：７．１７（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），４．８８（ｂｒｓ，１Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ）．
【０１８８】
（２）トランス−４−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−アミノ−２，５−ジクロロフェニル）アセチル−４−メトキシピロリジシ−２−イル］メトキシシクロヘキサン−１−カルボン酸 エチルエステル
【０１８９】
【化５９】
【０１９０】
（２−１）フラスコに、（４−アミノ−２，５−ジクロロフェニル）酢酸（６ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）、トランス−４−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシピロリジン−２−イル）メトキシシクロヘキサン−１−カルボン酸エチルエステル（１４．４ｇ、１．０２モル当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４．４３ｇ、１．２モル当量）、アセトニトリル（１２０ｍＬ、２０ｖ／ｗ）を加え、撹拌下トリエチルアミン（５．３ｍＬ、１．４モル当量）を室温にて添加した。溶解を確認後、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（７．３３ｇ、１．４モル当量）を加えて撹拌した。ＨＰＬＣにて反応終了確認後、水（８０ｍＬ、１５ｖ／ｗ）を添加し撹拌した。種晶を加え結晶を析出させ、しばらく撹拌し氷冷した。
析出した結晶を吸引濾過し、結晶を水：アセトニトリル混液（１：１）１０ｍＬ、水２０ｍＬで順次洗浄し４０℃にて減圧乾燥を行い、式（２６）の化合物１晶を１０．５ｇ（収率７９％、品質９９％）で得た。
濾液を減圧下濃縮し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を減圧下濃縮乾固し、アセトニトリル２５ｍＬ加えて撹拌し、水２０ｍＬを添加し種晶を加え結晶を析出させ、しばらく撹拌し氷冷する。析出した結晶を吸引濾過し、結晶を水：アセトニトリル混液（１：１）２ｍＬ、水４ｍＬで順次洗浄し４０℃にて減圧乾燥を行い、式（２６）の化合物２晶を１．８ｇ（収率１４％、品質９６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．２４（ｄｔ，Ｊ＝７．２，４Ｈｚ，３Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），１．９５−２．０８（ｍ，６Ｈ），２．２３（ｄｄｔ，Ｊ＝２４．４，１１．６，３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，３Ｈ），３．４４−４．３０（ｍ，９Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．４，７．２，２Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１９１】
（２−２）トランス−４−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシピロリジン−２−イル］メトキシシクロヘキサン−１−カルボン酸エチルエステル（８．３ｇ，２９．０ｍｍｏｌ）、（４−アミノ−２，５−ジクロロフェニル）酢酸（７．０１ｇ，３１．９ｍｏｌ）及びブタノール（４．５２ｇ，３３．４ｍｍｏｌ）のジメチル酢酸（７５ｍＬ）懸濁液にトリエチルアミン（６．６６ｍＬ，４７．８ｍｍｏｌ）を加え、反応液が均一形になった後に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６．３７ｇ，３３．２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４時間攪拌した後に水（２２５ｍＬ）を徐々に滴下し、さらに室温で３時間攪拌した。析出している結晶を濾取し、７５％含水ジメチル酢酸（５０ｍＬ）で洗浄した後に減圧乾燥し、式（２６）の化合物（１３．９０ｇ，純度９７．１％，純度換算単離収率９５．６％）を微黄色結晶として得た。
（３）トランス−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛２，５−ジクロロ−４−［（１−メチルインドール−３−イル）カルボキサミド］フェニル｝アセチル−４−メトキシピロリジン−２−イル）メトキシシクロヘキサン−１−カルボン酸 エチルエステル
【０１９２】
【化６０】
【０１９３】
（３−１）フラスコに１−メチルインドール−３−カルボン酸（４００ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）とトルエン（４ｍＬ、１０ｖ／ｗ）を加え、窒素雰囲気下氷冷し、塩化オキザリル（２４３μＬ、１．２モル当量）を滴下しＤＭＦを触媒量加え、室温にて１時間撹拌した。トリエチルアミン（４１３μＬ、１．３モル当量）を加えた後、式（２６）の化合物（１．１３ｇ、１．０２モル当量）を添加し、７５℃にて４時間撹拌した。ＨＰＬＣにて反応終了確認後、冷却してイソプロピルエーテル（７．２ｍＬ、１８ｖ／ｗ）を加えてしばらく撹拌し、析出している結晶を濾過、イソプロピルエーテルにて洗浄し室温にて減圧乾燥を行い、式（２４）の化合物（１．３ｇ、９１％）を得た。
【０１９４】
（３−２）１−メチルインドール−３−カルボン酸（７．０１ｇ，４０．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７０ｍＬ）溶液にＤＭＦ（７０ｍｇ）及び塩化チオニル（３．０７ｍＬ，４２．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分攪拌した後に減圧下外温５０℃で溶媒を留去した。濃縮残渣にアセトニトリル（７５ｍＬ）及びトランス−４−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−アミノ−２，５−ジクロロフェニル）アセチル−４−メトキシピロリジシ−２−イル］メトキシシクロヘキサン−１−カルボン酸 エチルエステル（１３．０ｇ，２６．７ｍｍｏｌ）を加えて内温６５℃で２時間攪拌した。室温に冷却してアセトニトリル（５０ｍＬ）及び水（１３０ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で終夜攪拌した。析出している結晶を濾取し、５０％含水アセトニトリル（５０ｍＬ）で洗浄した後に減圧乾燥し、式（２４）の化合物（１５．２４ｇ，純度９４．３％，純度換算単離収率８６．１％）を白色結晶として得た。
実施例１５
（２，５−ジクロロ−４−ニトロフェニル）酢酸エチルエステル（３０−ａ）および２，５−ジクロロ−６−ニトロフェニル酢酸エチルエステル（３０−ｂ）の合成）
【０１９５】
【化６１】
【０１９６】
第三級ブドキシナトリウム（７６．６ｇ、０．７９７ｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２５０ｍＬ）で室温下溶解後、−１０℃に冷却した。この溶液に、２，５−ジクロロニトロベンゼン（５０ｇ、０．２６０ｍｏｌ）とクロロ酢酸エチル（４２．５ｍＬ、０．３９９ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１００ｍＬ）混合溶液を滴下し、滴下終了後１時間撹拌を行った。反応終了後、酢酸エチルエステル（５００ｍＬ）で希釈し、２規定の塩酸（４００ｍＬ）を加えて分液、酢酸エチルエステル（２５０ｍＬ）にて抽出した。有機層を合わせ、２規定の塩酸（２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、飽和食塩水（２００ｍＬ）の順で洗浄後、減圧濃縮により暗褐色油状物８７．０ｇを得た。この暗褐色油状物は、化合物（３０−ａ）と化合物（３０−ｂ）の混合物であった（化合物（３０−ｂ）を約１０％含有）。得られた残渣に２−プロパノール（１０５ｍＬ）と水（３５ｍＬ）を加えた。一晩撹拌後、析出した結晶をろ過し、化合物（３０−ａ）（４４．７ｇ、０．１６１ｍｏｌ、収率５９．６％、ＨＰＬＣ純度１００％）を黄色の結晶として得た。
化合物（３０−ａ）のＮＭＲデータ
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）δ：１．２９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．８０（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ）
実施例１６
（２，５−ジクロロ−ニトロフェニル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３１）
【０１９７】
【化６２】
【０１９８】
ナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（２．８８ｇ）をジメチルアセトアミド（１８ｍｌ）に氷冷下溶解し、２，５−ジクロロニトロベンゼン（１．９２ｇ）、クロロ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．２６ｇ）のジメチルアセトアミド（１８ｍｌ）溶液を滴下し、内温５℃以下に保ったまま２時間攪拌した。該溶液に氷冷下、２Ｎ塩酸水溶液２３ｍｌを加え、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル２０ｍｌにて３回抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥しろ過した後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、油状物質として式（３１）の化合物を２．６５ｇ（８６％）得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．４９（ｓ，９Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ）
【０１９９】
実施例１７
（２，５−ジクロロ−ニトロフェニル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３１）
リチウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（２．４ｇ）をジメチルアセトアミド（１８ｍｌ）に氷冷下溶解し、２，５−ジクロロニトロベンゼン（１．９２ｇ）、クロロ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．２６ｇ）のジメチルアセトアミド（１８ｍｌ）溶液を滴下し、内温５℃以下に保ったまま２時間攪拌した。実施例１と同様の後処理をした結果、標題化合物２．７１ｇ（８８％）を得た。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｖｅｒｙ Ｌａｔｅ Ａｎｔｉｇｅｎ−４（ＶＬＡ−４）に対する優れた阻害作用と安全性を有する化合物の製造中間体として有用な化合物の製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ＶＬＡ−４は、単球、リンパ球、好酸球および好塩基球に発現している細胞接着関連分子であり、血管細胞接着分子−１（Ｖａｓｃｕｌａｒ ｃｅｌｌ ａｄｈｅｓｉｏｎ ｍｏｌｅｃｕｌｅ−１；ＶＣＡＭ−１）等に対する受容体として働いていることが知られている。
【０００３】
近年、ＶＬＡ−４とＶＣＡＭ−１によって介在される接着の選択的な阻害が、自己免疫疾患およびアレルギー性炎症疾患治療の解決手段となり得ることが報告されている。
【０００４】
特許文献１の一般式（Ｉ）に記載の化合物、例えば、下記の式（１）で表される化合物は、優れたＶＬＡ−４阻害作用に基づく抗炎症作用を示し、かつ高い安全性を有する医薬化合物として期待されている。（特許文献１参照）。
【０００５】
【化１】
【０００６】
特許文献１の一般式（Ｉ）に記載の化合物の製造中間体として、
下記の一般式（２）
【０００７】
【化２】
【０００８】
（式中、Ｒ１は置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を意味し、Ｒ２は置換基を有していてもよい直鎖もしくは分岐鎖の低級アルコキシ基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシ基、フェノキシ基または式（ａ）
【０００９】
【化３】
【００１０】
（式中、Ｒ３は置換基を有していてもよい直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基を意味し、Ｒ４は置換基を有していてもよい直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基または置換基を有していてもよいアラルキル基を意味する。）
で表される基を意味し、Ｘは水素原子またはハロゲン原子を意味し、Ｙはハロゲン原子または低級アルコキシ基を意味する。）
で表される化合物、および式（１３）
【００１１】
【化４】
【００１２】
（式中、Ｘ１は水素原子またはハロゲン原子を意味し、Ｙ１はハロゲン原子を意味し、Ｒ５は水素原子、置換基を有していてもよい直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基またはフェニル基を意味する。）
で表される化合物は重要である。
【００１３】
この上記式（２）の化合物のうち、Ｒ２が前記アルコキシ基またはアラルキルオキシ基である化合物は、置換、無置換のニトロフェニル酢酸のカルボン酸部位をエステル化した後、ニトロ基を還元してアミノ基に変換し、さらに、Ｒ１を部分構造に有するカルボン酸またはエステルを縮合させてアミド化することにより製造できることが知られている（特許文献１、２参照）。
しかし、特許文献１および２に記載の製造方法では、ニトロ基の還元反応において、鉄金属が用いられていたため、操作性、反応性において問題があった。また、上記工程中のアミド化反応は、一般的な塩基性条件で行われていたため、副反応によって、Ｒ１を部分構造に有するカルボン酸の二量体が生成し、それにともなって主反応の収率低下が生じるという問題があった。さらには、生じた二量体を除去するためのカラクロマトグラフィーによる精製が必要であった。
また、式（２）の化合物のうち、Ｒ２が式（ａ）である化合物も、Ｒ１を部分構造に有するカルボン酸またはエステルとアミノフェニル酢酸アミドとを縮合させて製造されている。このアミド化反応もまた、一般的な塩基性条件で行われていたため、上記と同様の問題があった。
【００１４】
また、上記式（１３）で表される化合物のうちで、Ｒ５が水素原子でありＸ１およびＹ１が塩素原子である化合物については、２，５−ジクロロ−ニトロトルエンのメチル基の臭素化、次いで２，５−ジクロロ−４−ニトロベンジルブロミドをシアノ化して２，５−ジクロロ−４−ニトロフェニルアセトニトリルに導き、最後にシアノ基の加水分解で２，５−ジクロロ−４−ニトロフェニル酢酸に導く方法による製造例が報告されているが、本製造方法は多工程を要する問題を有している（非特許文献１参照）。
【００１５】
上記式（１３）で表される化合物に類似する化合物として、１，４−ジクロロ−２−フルオロベンゼンをニトロ化し、次いでマロン酸と反応させて、２，５−ジクロロ−４−ニトロフェニルマロン酸エステル誘導体を製造する方法が報告されている（特許文献３参照）。しかし、このマロン酸と反応させる方法は、多工程を有し、高価な１，４−ジクロロ−２−フルオロベンゼンを用い、工業規模における操作が困難な水素化リチウムを用いるという問題を有している。
【００１６】
ニトロベンゼンに、側鎖として−Ｐ（Ｏ）（ＯＣＨ３）２、−ＳＯ２Ｐｈ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ（Ｒは低級アルキル基を示す）を導入する反応（非特許文献２参照）、ニトロベンゼンに、側鎖としてクロロ酢酸エチルエステル等を導入する反応（非特許文献３参照）が記載されているが、これらの反応によって得られる主生成物はオルト位が置換されたニトロベンゼンである。
【００１７】
ニトロ基に対してパラ位に目的の置換基を導入するニトロベンゼンの反応として、種々のニトロアレーンと種々の２−クロロプロピオネートエステルとを反応させて、ニトロアリールプロピオネートを合成する方法が記載されている（非特許文献４参照）。この反応には、置換されていないかまたはハロゲン原子等で１箇所置換されたニトロベンゼンを用い、ハロゲン原子で２箇所置換されたニトロベンゼンの反応に関する記載はない。
【特許文献１】国際公開第２００２／０５３５３４号パンフレット
【特許文献２】ＰＣＴ／ＪＰ２００４／００６４７１
【特許文献３】特許第３３５００５１号公報
【特許文献４】特開昭５７−１６８４０号公報
【非特許文献１】Ａｎｎ．Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｌ．，６９，６５−７２（１９７１）
【非特許文献２】Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０７，１９，５４７３−５４８３（１９８５）
【非特許文献３】Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１２，１００７−１００９（１９８８）
【非特許文献４】Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４９，５７８−５７９（１９８４）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
本発明は、優れたＶＬＡ−４阻害作用と安全性を有する化合物の製造中間体として重要な化合物である、上記式（２）および（１３）に示した化合物を得るために工業的に有利な製造方法を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明者は鋭意研究を進めた結果、上記式（２）で表される化合物の製造工程において、ニトロ基の還元反応をマイルドな白金系触媒下で行うことにより、ベンゼン環上のハロゲンを還元することなくニトロ基のみを選択的に還元できることを見出した。さらには、還元物を塩酸塩の結晶として得ることにより該還元物の安定性を向上できることを見出した。
また、アミド化反応において、通常の塩基を添加した条件下ではなく、酸性条件下において、酸クロライドを生成し得る化合物とアミンを添加して反応させることで、アミド化が定量的に進み、化合物（２）が高収率で得られることを見出した。
【００２０】
さらにまた、上記式（１３）で表される化合物の製造工程において、容易に入手可能な置換ニトロベンゼンに塩基存在下、エステル誘導体を導入することによって、ＶＬＡ−４／ＶＣＡＭ−１相互作用による細胞接着を阻害する化合物の中間体（１３）を一工程で安価に得る方法を見出した。さらに驚くべきことに、生成化合物のうちの九割という高い選択性で、ニトロベンゼン環の窒素基に対してパラ位に置換基が導入できることを見出した。
【００２１】
これらの優れた改良によって、本発明は完成に至ったものである。
すなわち本発明は、式（Ｉ）
【００２２】
【化５】
【００２３】
（式中、Ｒ１は置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を意味する。）
で表される化合物に、塩基を添加せず酸性条件下で、塩素化試薬および式（ＩＩ）
【００２４】
【化６】
【００２５】
（式中、Ｒ２は、置換基を有していてもよい直鎖もしくは分岐鎖の低級アルコキシ基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシ基、フェノキシ基または式（ａ）
【００２６】
【化７】
【００２７】
（式中、Ｒ３は置換基を有していてもよい直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基を意味し、Ｒ４は置換基を有していてもよい直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基または置換基を有していてもよいアラルキル基を意味する。）
で表される基を意味し、Ｘは水素原子またはハロゲン原子を意味し、Ｙはハロゲン原子または低級アルコキシ基を意味する。）
で表される化合物またはその塩を反応させることを特徴とする、式（ＩＩＩ）
【００２８】
【化８】
【００２９】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、ＸおよびＹは前の定義と同じである。）
で表される化合物の製造方法に関する。
また、本発明は式（ＩＶ）
【００３０】
【化９】
【００３１】
で表される化合物の塩酸塩に関する。
また、本発明は式（Ｖ）
【００３２】
【化１０】
【００３３】
で表される化合物に、塩基を添加せず酸性条件下で、塩素化試薬および式（ＶＩ）
【００３４】
【化１１】
【００３５】
（式中、Ｒ２ｂは置換基を有していてもよい直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基またはフェニル基を意味する。）
で表される化合物またはその塩を反応させることを特徴とする式（ＶＩＩ）
【００３６】
【化１２】
【００３７】
（式中、Ｒ２ｂは前と同じ定義である。）
で表される化合物の製造方法に関する。
さらに、本発明は式（Ｖ）
【００３８】
【化１３】
【００３９】
で表される化合物に、塩基を添加せず酸性条件下で、塩素化試薬および式（ＶＩＩＩ）
【００４０】
【化１４】
【００４１】
（式中、Ｒ４は前と同じ定義である。）
で表される化合物またはその塩を反応させることを特徴とする式（ＩＸ）
【００４２】
【化１５】
【００４３】
（式中、Ｒ４は前と同じ定義である。）
で表される化合物の製造方法に関する。
さらに本発明は、式（Ｖ）
【００４４】
【化１６】
【００４５】
で表される化合物に、塩基を添加せず酸性条件下で、塩素化試薬および式（ＶＩ）
【００４６】
【化１７】
【００４７】
（式中、Ｒ２ｂは置換基を有していてもよい直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基またはフェニル基を意味する。）
で表される化合物またはその塩を反応させ、必要に応じて得られた化合物を加水分解して式（Ｘ）
【００４８】
【化１８】
【００４９】
（式中、Ｒ２ｃは水素原子、置換基を有していてもよい直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基またはフェニル基を意味する。）
で表される化合物を得、当該化合物に式（ＸＩ）
【００５０】
【化１９】
【００５１】
（式中、Ｒ４は置換基を有していてもよい直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基または置換基を有していてもよいアラルキル基を意味する。）
で表される化合物を反応させ、次いで加水分解することを特徴とする式（ＸＩＩ）
【００５２】
【化２０】
【００５３】
で表される化合物、その塩、またはそれらの水和物の製造方法に関する。
さらに、本発明は式（Ｖ）
【００５４】
【化２１】
【００５５】
で表される化合物に、塩基を添加せず酸性条件下で、塩素化試薬および式（ＶＩＩＩ）
【００５６】
【化２２】
【００５７】
（式中、Ｒ４は置換基を有していてもよい直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基または置換基を有していてもよいアラルキル基を意味する。）
で表される化合物またはその塩を反応させ、次いで加水分解することを特徴とする式（ＸＩＩ）
【００５８】
【化２３】
【００５９】
で表される化合物、その塩またはそれらの水和物の製造方法に関する。
また、本発明は式（ＸＩＶ）
【００６０】
【化２４】
【００６１】
（式中、ＸおよびＹは前の定義と同じである。）
で表される化合物と、式（ＸＶ）
【００６２】
【化２５】
【００６３】
（式中、Ｚはハロゲン原子、フェニルチオ基、アルコキシ基またはアミノ基を意味し、Ｒ２ｂは前の定義と同じである。）
で表される化合物を溶媒中、塩基存在下で反応させることを特徴とする、式（ＸＩＩＩ）
【００６４】
【化２６】
【００６５】
（式中、Ｘ、ＹおよびＲ２ｂは前の定義と同じである。）
で表される化合物の製造方法に関する。
また、本発明は式（ＩＩ）で表される化合物が前記方法により得られる式（ＸＩＩＩ）で表される化合物のニトロ基を還元して得られるものである、上記方法による式（ＩＩＩ）で表される化合物の製造方法に関する。
【発明の効果】
【００６６】
本発明の製造方法を用いることにより、特許文献１の一般式（Ｉ）に記載の、優れたＶＬＡ−４阻害作用に基づく抗炎症作用を示しかつ高い安全性を有する医薬化合物を効率的に製造することが可能となった。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６７】
以下に本発明を詳細に説明する。
本発明の好適な例の一つは、容易に入手可能な置換ニトロフェニル酢酸および置換ニトロベンゼンを出発物質とする下記に示す工程図からなっている。
【００６８】
【化２７】
【００６９】
【化２８】
【００７０】
【化２９】
【００７１】
【化３０】
【００７２】
【化３１】
【００７３】
【化３２】
【００７４】
【化３３】
【００７５】
【化３４】
【００７６】
（式中、Ｒ２ｂは置換基を有していてもよい直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基またはフェニル基を意味し、Ｒ２ｃは水素原子、置換基を有していてもよい直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基またはフェニル基を意味し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、ＹおよびＺは前の定義と同じである。）
【００７７】
上記反応式中、式（ＩＩ）の化合物には、式（５−１）の化合物および式（８）の化合物が含まれる。また式（ＩＩＩ）の化合物には、式（９）の化合物、式（１０ａ）の化合物および式（１１）の化合物が含まれる。
これらの各工程について以下に説明する。
［工程ａ］
【００７８】
【化３５】
【００７９】
本工程は、式（３）のカルボン酸を式（４）のエステルに変換する工程である。
【００８０】
本工程は、カルボン酸をエステルに変換する公知の方法（『Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｅｄｓ．ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１』参照。）に従って実施すればよい。
【００８１】
式（４）中、Ｒ２ｂは置換基を有していてもよい直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基またはフェニル基を意味する。ここで、低級アルキル基としては炭素数１〜６のアルキル基が挙げられる。アラルキル基としては、フェニル−Ｃ１−６アルキル基が好ましい。また、これらのアルキル基またはアラルキル基に置換し得る基としては、１〜３個のハロゲン原子、炭素数１〜６のアルコキシ基等が挙げられる。Ｒ２ｂとしては、好ましくはメチル基、エチル基、第三級ブチル基、ベンジル基、４−メトキシベンジル基を挙げることができ、メチル基、エチル基がさらに好ましい。
【００８２】
式（３）および（４）中、Ｘは水素原子またはハロゲン原子を意味し、Ｙはハロゲン原子または低級アルコキシ基を意味する。低級アルコキシ基としては、炭素数１〜６のアルコキシ基が挙げられる。ＸおよびＹはそれぞれ独立して、フッ素原子または塩素原子である場合が好ましく、ＸおよびＹが共に塩素原子である場合がさらに好ましい。
［工程ｂおよびｃ］
【００８３】
【化３６】
【００８４】
工程ｂは、ニトロ基をアミノ基に還元する工程で、工程ｃは、エステルを加水分解により、カルボン酸に変換する工程である。
式（４）、（５）および（６）中、Ｒ２ｂ、ＸおよびＹは工程ａで示した定義と同義である。
【００８５】
本発明において、式（４）で表される化合物から式（６）表される化合物を合成する方法として、式（４）中のニトロ基をアミノ基に還元して式（５−１）で表される化合物を得た後、式（５−１）中のエステルを加水分解して式（６）で表される化合物を得る方法、また、式（４）中のエステルを加水分解して式（５−２）で表される化合物を得た後、式（５−２）中のニトロ基をアミノ基に還元して式（６）で表される化合物を得る方法が挙げられる。
【００８６】
工程ｂと同様の還元工程としては、国際公開第２００２／０５３５３４号パンフレットにおいて、Ｒ２ｂがエチル基であるエチルエステル体の還元について、エタノール：水＝１：４の溶液中、酢酸ナトリウムおよび鉄粉を加え、１００℃に加熱し約１時間攪拌する方法が記載されている。
【００８７】
本発明者は、Ｒ２ｂに対応するアルコール溶媒中、白金系還元触媒下に水素化することによって、式（４）の化合物のニトロ基のみを選択的に還元できることを見出した。これによって、操作性、反応性に問題があった鉄粉の使用が回避できるとともに、塩素の脱離反応が抑えられて、高収率で式（５−１）で表される化合物を得ることが可能となった。
反応は、出発物質である式（４）で表される化合物または式（５−２）で表される化合物を式（４）中のＲ２ｂに対応するアルコール溶媒に溶解し、白金系還元触媒下で行う。白金系還元触媒としては白金、Ｐｔ−Ｓ−炭素等が挙げられ、Ｐｔ−Ｓ−炭素が特に好ましい。Ｐｔ−Ｓ−炭素は、式（４）で表される化合物の重量に対し５％〜５０％の重量で添加することが好ましく、１０％〜２０％で添加するのがさらに好ましい。
【００８８】
水素圧は常圧〜２０気圧が好ましく、通常は常圧で反応は完結する。反応温度は、０℃〜５０℃の範囲であることが好ましく、室温〜５０℃の範囲であることがさらに好ましい。反応時間は、１時間〜２４時間でよく、通常は３時間〜１０時間程度で完結する。
【００８９】
反応終了後、塩酸の溶液、好ましくは塩酸のエタノール溶液を添加し、０℃〜室温でしばらく攪拌した後、析出した結晶をろ過するか、析出しない場合は溶媒を留去して析出させた結晶をろ過することにより、式（５−１）で表される化合物を塩酸塩として得ることができる。また、析出した結晶をろ過するか、析出しない場合は溶媒を留去して析出させた結晶をろ過することにより、式（６）で表されるカルボン酸を得ることができる。
【００９０】
工程ｃは、エステルを加水分解して遊離のカルボン酸にする一般的な反応であり、アルコキシカルボニル基をカルボン酸に変換する一般的な方法（『Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｅｄｓ．ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１』参照）で実施できる。
使用する溶媒としては、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒を挙げることができる。この中で、メタノール、エタノールが好ましい。
加水分解試薬としては、酸、アルカリ共に使用できるが、ナトリウム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属水酸化物またはマグネシウム、カルシウム等のアルカリ土類水酸化物が挙げられる。この中で、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムが好ましい。
反応温度は室温〜溶媒の沸点の範囲が望ましい。
反応時間は、３０分〜５時間で良く、通常は１時間〜２時間で完結する。
［工程ｄ］
【００９１】
【化３７】
【００９２】
本工程は、式（６）のカルボン酸と式（７）の化合物を縮合する工程である。式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ３およびＲ４は前記と同じである。ここで、Ｒ３で示される低級アルキル基としては炭素数１〜６のアルキル基が挙げられ、メチル基、エチル基等が好ましく、メチル基が特に好ましい。Ｒ４で示される低級アルキル基としては炭素数１〜６のアルキル基が挙げられる。アラルキル基としては、フェニル−Ｃ１−６アルキル基が好ましい。またこれらのアルキル基またはアラルキル基に置換し得る基としては、１〜３個のハロゲン原子、炭素数１〜６のアルコキシ基が挙げられる。Ｒ４としては、メチル基、エチル基、第三級ブチル基、ベンジル基、４−メトキシベンジル基を挙げることができ、メチル基、エチル基がさらに好ましい。
【００９３】
上記式（７）で表される化合物は国際公開第２００２／０５３５３４号パンフレットおよびＰＣＴ／ＪＰ２００４／００６４７１明細書記載の方法により製造することができる。
【００９４】
本工程は、通常の縮合反応を採用できる。
用いる溶媒は、反応を阻害するものでなければ特に制限はないが、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、またはアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等の非プロトン性極性溶媒を挙げることができる。これらの中で、好ましくは塩化メチレン、アセトニトリルまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
【００９５】
これらの溶媒中で、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール、またはそれらの同類物である縮合剤を使用して反応を実施すればよい。好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドを用いて反応を実施するのがよい。
【００９６】
反応温度は、−２０℃から溶媒の沸点の範囲でよく、好ましくは０℃から室温の範囲の温度でよい。
【００９７】
また、この反応は、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等の有機アミン系塩基、または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等の活性エステル化試薬の触媒量から化学量論的等量の共存下に実施してもよい。
［工程ｅ］
【００９８】
【化３８】
【００９９】
本工程は、式（ＩＩ）で表される化合物に、アミド結合を形成する工程である。
式（Ｉ）および（ＩＩＩ）中、Ｒ１は、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を意味する。その中でも、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいベンゾフラニル基、置換基を有していてもよいチエニル基、置換基を有していてもよいベンゾイソチアゾリル基、置換基を有していてもよいベンゾチオフェニル基、置換基を有していてもよいインドリル基、置換基を有していてもよいインダゾリル基、置換基を有していてもよいイソキノリニル基が好ましい。Ｒ１は、結合部位は限定されないが、置換基を有していてもよいベンゾフラニル基、置換基を有していてもよいチエニル基、置換基を有していてもよいベンゾイソチアゾリル基、置換基を有していてもよいインダゾリル基、置換基を有していてもよいインドリル基の場合は、その３位で結合するものがさらに好ましく、イソキノリニル基の場合は、その１位で結合するものがさらに好ましい。
置換基は、低級アルキル基、ハロゲン原子が挙げられ、このうち炭素数１〜６のアルキル基およびハロゲン原子、特に、メチル基、塩素原子、フッ素原子およびヨウ素原子が好ましい。置換基の数および位置は限定されないが、置換基を有していてもよいヘテロアリール基がインドリル基で、置換基がメチル基である場合は、１位置換であることが好ましい。
【０１００】
式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）中、Ｒ２、ＸおよびＹは前で示した定義と同じである。ここで、Ｒ２で示される低級アルコキシ基としては、炭素数１〜６のアルコキシ基が挙げられる。アラルキルオキシ基としては、フェニル−Ｃ１−６アルキルオキシ基が好ましい。また、これらのアルコキシ基またはアラルキルオキシ基に置換し得る基としては、１〜３個のハロゲン原子、炭素数１〜６のアルコキシ基等が挙げられる。
【０１０１】
式（ＩＩ）の化合物には、前記式（５−１）の化合物および式（８）の化合物が含まれる。
【０１０２】
本工程と同様のアミド化反応については、国際公開第２００２／０５３５３４号パンフレットにおいて、式（Ｉ）で表される化合物を１，２−ジクロロエタンに溶解し、氷冷下塩化オキザリルを加え、しばらく攪拌後、濃縮乾固し、得られた結晶を、１，２−ジクロロエタンに溶解し、これをＲ２がエトキシ基であるエチルエステル体（ＩＩ）とトリエチルアミンの１，２−ジクロロエタン溶液に氷冷下添加し、約１０時間加熱還流して得る方法が記載されている。
【０１０３】
本発明者は、酸塩化物を一旦単離することなく、また、塩基を添加せず酸性条件下で塩素化試薬と反応を行うことにより、定量的に反応が進行することを見出した。
【０１０４】
これによって、酸塩化物を単離する工程を省略できるとともに、カルボン酸体（Ｉ）の二量体の副生を少量に抑えることが可能となった。
反応溶媒としては、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒、トルエン、ベンゼン等の炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、アセトニトリルを用いることができるが、好ましくは、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒、トルエン、ベンゼン等の炭化水素系溶媒またはアセトニトリルである。特に、１，２−ジクロロエタン、トルエンおよびアセトニトリルが好ましい。
塩素化試薬としては、塩化オキザリル、塩化チオニル等のカルボン酸を酸塩化物に変換する際に通常使用される塩素化試薬が挙げられ、塩化オキザリルがより好ましい。
【０１０５】
反応を酸性条件下で行うには、工程（ｂ）または工程（ｄ）で得られた式（ＩＩ）の化合物の塩酸塩に、あらかじめ塩素化試薬と処理した式（Ｉ）の化合物を反応させればよい。
【０１０６】
反応液を濃縮して酸塩化物を単離することもできるが、そのまま式（Ｉ）で表される化合物を添加することもできる。その際、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを式（５−１）で表される化合物の重量に対して、０．０１％〜１％添加することにより、酸塩化物生成が促進される。滴下後、反応温度は室温〜溶媒の沸点までの範囲で実施すればよく、好ましくは８０℃〜１３０℃の範囲である。
反応時間は３時間〜２４時間が好ましく、通常は３時間〜６時間程度で完結する。
【０１０７】
式（Ｉ）で表される化合物は市販の原料を用いて、適宜置換基を導入するなどして、国際公開第２００２／０５３５３４号パンフレットに記載の方法に準じて合成することができる。
［工程ｆ］
【０１０８】
【化３９】
【０１０９】
本工程は、式（９）の化合物を加水分解して、式（１０）の化合物を製造する工程である。式中、Ｒ１、Ｒ２ｂ、ＸおよびＹは前の定義と同じである。
【０１１０】
本工程は、工程ｃと同様にして通常の加水分解手段により行われる。
［工程ｇ］
【０１１１】
【化４０】
【０１１２】
本工程は、式（１０ａ）の化合物と式（７）の化合物を縮合させて式（１１）の化合物を製造する工程である。式（１０ａ）の化合物は式（９）の化合物または式（１０）の化合物のいずれかである。式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、ＸおよびＹは前の定義と同じである。Ｒ２ｃは水素原子またはＲ２ｂを示す。−ＯＲ２ｃがエステルの場合、活性エステルが好ましい。
【０１１３】
この縮合反応は、公知のアミド化方法が採用できる。
【０１１４】
用いる溶媒は、反応を阻害するものでなければ特に制限はないが、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、またはアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等の非プロトン性極性溶媒を挙げることができる。これらの中で、好ましくは塩化メチレン、アセトニトリルまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
【０１１５】
これらの溶媒中で、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール、またはそれらの同類物である縮合剤を使用して反応を実施すればよい。好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドを用いて反応を実施するのがよい。
【０１１６】
反応温度は、−２０℃から溶媒の沸点の範囲でよく、好ましくは０℃から室温の範囲の温度でよい。
【０１１７】
また、この反応は、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等の有機アミン系塩基、または有機アミン系塩基、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等の活性エステル化試薬の触媒量から化学量論的等量の共存下に実施してもよい。
［工程ｈ］
【０１１８】
【化４１】
【０１１９】
本工程は、式（１１）の化合物を加水分解して式（１２）の化合物を製造する工程である。式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、ＸおよびＹは前と同じ定義である。
【０１２０】
本工程は、工程ｃと同様にして通常の加水分解手段により行われる。
【０１２１】
本発明方法において、式（７）で表される化合物としては、式（７ａ）
【０１２２】
【化４２】
【０１２３】
（式中、Ｒ３およびＲ４は、前と同じ定義である。）
で表される化合物が好ましい。さらに、式（７ａ）中、Ｒ３がメチル基であり、Ｒ４がエチル基であるのが好ましい。
【０１２４】
本発明方法における各工程で得られた化合物は、単離して次の反応に供してもよいし、単離することなく次の反応に供してもよい。また、式（ＩＩ）の化合物、すなわち、式（５−１）および式（８）の化合物は、塩酸塩の形態で次の反応に供するのが好ましい。
【０１２５】
また、式（１２）の化合物は、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等のアルカリ金属の塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属の塩またはトリエチルアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、Ｎ−ベンジルエタノールアミン塩、エタノールアミン塩、ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩、シクロヘキシルアミン塩等の有機アミン塩等の塩の形態としてもよい。さらに水和物として単離してもよい。
［工程ｉ］
【０１２６】
【化４３】
【０１２７】
この工程（ｉ）は、化合物（１４）と化合物（１５）を塩基存在下、溶媒中で反応させることによって、化合物（１４）のニトロ基に対してパラ位に−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ｂ基（ここで、Ｒ２ｂは前の定義と同じである）を導入する反応である。
すなわち、式（４）で表される化合物は、工程ａ、工程ｉいずれの工程によっても得ることができる。
【０１２８】
式（４）および（１５）中、Ｒ２ｂはメチル基、エチル基、第三級ブチル基、またはフェニル基が好ましく、さらにメチル基、エチル基、または第三級ブチル基が好ましく、特に好ましくは第三級ブチル基である。
式（４）および（１４）中、Ｘは水素原子またはハロゲン原子を意味し、Ｙはハロゲン原子または低級アルコキシ基を意味する。低級アルコキシ基としては、炭素数１〜６のアルコキシ基が挙げられる。ＸおよびＹはそれぞれ独立して、塩素原子またはフッ素原子である場合が好ましく、ＸおよびＹが共に塩素原子である場合がより好ましい。式（１４）で表される化合物は、例えば、東京化成などから市販のものを購入してもよいし、Ｄｕｎｌｏｐ，Ｍａｃｒａｅ，Ｔｕｃｋｅｒ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１６７２−１６７６（１９３４）に記載の方法を参考に合成してもよい。
式（１５）中、Ｚは、脱離基を示す。脱離基としては通常用いられるものであればよく、具体的にはハロゲン原子、フェニルチオ基、アルコキシ基、アミノ基等が挙げられる。脱離基は、好ましくはハロゲン原子またはフェニルチオ基であり、より好ましくは塩素原子または臭素原子であり、さらにより好ましくは塩素原子である。式（１５）で表される化合物は、例えば、東京化成などから市販のものを購入すればよい。
【０１２９】
本発明者らは、式（１４）で表される化合物と式（１５）で表される化合物と反応させると、選択性よく式（４）で表される化合物が得られるということを見出した。具体的には、式（１４）で表される化合物と式（１５）で表される化合物と反応させると、副産物としてニトロ基に対してオルト位が置換された式（１６）
【０１３０】
【化４４】
【０１３１】
（式中、Ｒ２ｂ、ＸおよびＹは前と同じ定義である。）
で表される化合物も得られたが、その割合は（Ｉ）：（３）＝約９：１であり、予想以上に化合物（４）を得ることができた。本発明者らは、式（１４）で表される化合物に置換基が導入されるとすれば、ニトロ基に対してオルト位またはパラ位に導入される可能性があると考えたが、オルト位およびパラ位のいずれも隣接する置換基Ｘがあるために、その選択性については予想がつかなかった。
工程ｉは、好ましくは、以下の工程ｊで示される。
［工程ｊ］
【０１３２】
【化４５】
【０１３３】
本工程は、２，５−ジクロロニトロベンゼン（１７）と化合物（１５）を塩基存在下、溶媒中で反応させることによって、化合物（１７）のニトロ基に対してパラ位に−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ｂ基（ここで、Ｒ２ｂは前と同じ定義である）を導入する反応である。式中、Ｒ２ｂおよびＺは前と同じ定義である。
【０１３４】
式（１７）で表される２，５−ジクロロニトロベンゼンについては、Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，３６，２３８（１９５８）に記載されている。２，５−ジクロロニトロベンゼンは、市販のものを購入してもよいし、合成してもよい。２，５−ジクロロニトロベンゼンは、例えば、東京化成（カタログ番号Ｄ０３８７）から市販されており、Ｄｕｎｌｏｐ，Ｍａｃｒａｅ，Ｔｕｃｋｅｒ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１６７２−１６７６（１９３４）に合成方法が記載されている。
【０１３５】
上記工程（ｉ）または上記工程（ｊ）に用いる塩基としては、第三級ブドキシナトリウム、第三級ブトキシカリウム、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウム等が挙げられるが、これらに限定されない。上記工程（ｉ）または上記工程（ｊ）に用いる塩基として、好ましくは第三級ブドキシナトリウムまたは水酸化ナトリウムであり、より好ましくは第三級ブドキシナトリウムである。塩基の量は化合物（４）に対して、好ましくは２〜１０当量、より好ましくは２〜３当量である。塩基は１種類のみを用いてもよいし、反応が進む限り２種類以上の塩基を組み合わせて用いてもよい。
上記工程（ｉ）または上記工程（ｊ）に用いる溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチルまたはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等が挙げられるが、これらに限定されない。これらの溶媒のうちアミド系溶媒またはＤＭＳＯが好ましく、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドがより好ましい。溶媒の量は、特に限定されないが、好ましくは化合物（４）の５〜２０倍、より好ましくは化合物（４）の１０〜１５倍である。溶媒は１種類のみを用いてもよいし、反応が進む限り２種類以上の溶媒を組み合わせて用いてもよい。
上記工程（ｉ）または上記工程（ｊ）の反応温度は、使用する溶媒により異なるが、通常−２０℃から３０℃の範囲であり、好ましくは−１０℃から０℃の範囲である。
上記工程（ｉ）または上記工程（ｊ）の反応時間は、通常約１０分〜２４時間、好ましくは約２０分〜１２時間、より好ましくは約３０分〜３時間にわたって実質的に完了するまで行う。
【０１３６】
本発明方法により得られる化合物の例を次の表に示す。
【０１３７】
【表１】
【０１３８】
【表２】
【０１３９】
【表３】
【０１４０】
【表４】
【０１４１】
【表５】
【０１４２】
【表６】
【０１４３】
【表７】
【０１４４】
【表８】
【０１４５】
【表９】
【０１４６】
【表１０】
【０１４７】
【表１１】
【実施例】
【０１４８】
次に、実施例を挙げて、本発明を詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【０１４９】
実施例１
（２，５−ジクロロ−４−ニトロフェニル）酢酸 エチルエステル
【０１５０】
【化４６】
【０１５１】
フラスコに（２，５−ジクロロ−４−ニトロフェニル）酢酸５０．００ｇに、エタノール２５０ｍＬ、濃硫酸２．５ｍＬを加え、６時間加熱還流した。ＨＰＬＣにて反応終了確認後、活性炭を添加し３０分攪拌後、濾過した。濾液に水４００ｍＬを徐々に注加し、冷却してしばらく攪拌した。析出した結晶を濾過後、水にて洗浄し、５０℃にて減圧乾燥を行って、式（２０）で表される化合物５０．１５ｇ（９０．２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ）
【０１５２】
実施例２
（４−アミノ−２，５−ジクロロフェニル）酢酸 エチルエステル 塩酸塩
【０１５３】
【化４７】
【０１５４】
実施例１で得た化合物５０．００ｇに、エタノール３５０ｍＬ、３％Ｐｔ−Ｓ−炭素（５０％ＷＥＴ）７．５ｇを加え、水素気流下室温にて７時間攪拌した。ＨＰＬＣにて反応終了確認後、濾過した。濾液に１Ｎ塩酸エタノール溶液を添加し、溶媒を溜去後、アセトニトリル１５０ｍＬを添加した。冷却後、析出している結晶を濾過し、アセトニトリルにて洗浄後、乾燥を行って式（２１）で表される塩酸塩４３．４３ｇ（８４．９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１．１７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），６．１０（ｂｒ−ｓ，３Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ）
【０１５５】
実施例３
（２，５−ジクロロ−４−ニトロフェニル）酢酸
【０１５６】
【化４８】
【０１５７】
（１）（２，５−ジクロロ−ニトロフェニル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４００ｍｇ）に１Ｎ−ＨＣｌ／酢酸溶液（４ｍｌ）を内温２５℃以下に保ったまま加え、溶解させ４時間攪拌した。ＨＰＬＣにて反応終了を確認後、該溶液に氷冷下、水３０ｍｌを加え、酢酸エチル１０ｍｌにて３回抽出し、抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。そして、溶媒を減圧留去し、黄色粉末として表題化合物を２９４ｍｇ（９０％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ：３．８６（ｓ，２Ｈ，Ｐｈ−ＣＨ２−），７．９６（ｓ，１Ｈ，Ｐｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ，Ｐｈ），１２．８１（ｂｒ，１Ｈ，ＯＨ）
【０１５８】
（２）（２，５−ジクロロ−４−ニトロフェニル）酢酸 エチルエステル（２．０ｇ）にエタノール（２０ｍｌ）を室温下に加え、懸濁液とした。この懸濁液に１規定の水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ、１．４等量）を加えて７０℃に加熱後、２時間撹拌を続けた。ＨＰＬＣにて反応終了を確認後、該溶液に室温下、酢酸（０．６ｇ、１．４等量）および水（１０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（２０ｍｌ）にて２回抽出し、抽出液を２Ｎ塩酸および飽和食塩水で洗浄した。この溶液を硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、溶媒を減圧留去し、黄色粉末として表題化合物を１．８ｇ（１００％）得た。
実施例４
（２，５−ジクロロ−４−アミノフェニル）酢酸
【０１５９】
【化４９】
【０１６０】
（２，５−ジクロロ−４−ニトロフェニル）酢酸（１．０ｇ）にエタノール（７ｍｌ）、３％Ｐｔ−Ｓ−炭素（５０％Ｗｅｔ、１５０ｍｇ）を加え、水素気流下室温にて５時間撹拌した。ＨＰＬＣにて反応終了を確認後、ろ過し、溶媒を減圧留去して黄褐色固形物として表題化合物０．８４ｇ（９５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ：３．５１（ｓ，２Ｈ，Ｐｈ−ＣＨ２−），５．５３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ２），６．８４（ｓ，１Ｈ，Ｐｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ，Ｐｈ），１２．３３（ｂｒ，１Ｈ，ＯＨ）
実施例５
｛２，５−ジクロロ−４−［（１−メチルインドール−３−イル）カルボキサミド］フェニル｝酢酸 エチルエステル
【０１６１】
【化５０】
【０１６２】
フラスコに前記式（Ｉ）で表される化合物のＲ１が１−メチルインドール−３−イル基である化合物１０ｇとトルエン１５０ｍＬを加え、室温下、５．６ｍＬの（ＣＯＣｌ）２を滴下した。その後、２０μｌのＤＭＦを加え、室温下メカニカルスターラーにて１時間攪拌した。実施例２で得た化合物１６．６ｇを加え、外温１００℃〜１２０℃にて４時間加熱還流した。ＨＰＬＣにて反応終了確認後、冷却し、ジイソプロピルエーテル（ＩＰＥ）５０ｍＬを添加してしばらく攪拌した。析出した結晶を濾過し、ＩＰＥにて洗浄後、乾燥を行い、式（２２）で表される標題化合物２０．７ｇ（８９．５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ：１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３２−７．４４（ｍ，４Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），８．１０−８．１６（ｍ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ）
【０１６３】
実施例６
｛２，５−ジクロロ−４−［（１−メチルインドール−３−イル）カルボキサミド］フェニル｝酢酸
【０１６４】
【化５１】
【０１６５】
フラスコに実施例５で得た化合物を２０ｇ、メタノール３００ｍＬ、０．５ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム２００ｍＬを加え、１．５時間加熱還流した。ＨＰＬＣにて反応終了確認後、内温７０℃にて酢酸１４．１ｍＬを添加し、室温になるまでしばらく攪拌した。析出した結晶を濾過し、水にて洗浄後、乾燥を行い、式（２３）で表される化合物１６．７５ｇ（９０．０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：３．７４（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），７．１９−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ，８．１５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），９．３９（ｓ，１Ｈ），１２．５９（ｂｒ−ｓ，１Ｈ）
【０１６６】
実施例７
トランス−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛２，５−ジクロロ−４−［（１−メチルインドール−３−イル）カルボキサミド］フェニル｝アセチル−４−メトキシピロリジン−２−イル）メトキシシクロヘキサン−１−カルボン酸 エチルエステル
【０１６７】
【化５２】
【０１６８】
フラスコに実施例６で得た化合物２５．００ｇ、トランス−４−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシピロリジン−２−イル］メトキシシクロヘキサン−１−カルボン酸 エチルエステル３５．００ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１０．７５ｇ、アセトニトリル２５０ｍＬを加え、攪拌下トリエチルアミン２０．３ｍＬを室温にて添加した。溶解を確認後、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩１７．７９ｇを加え、室温下メカニカルスターラーにて５時間攪拌した。ＨＰＬＣにて反応終了確認後、水２００ｍＬを添加した。しばらく攪拌した後、析出している結晶を濾過、水１００ｍＬ、水：アセトニトリル（１：１）混液１００ｍＬ、水：イソプロピルアルコール（１：１）混液１００ｍＬにて順次洗浄し５０℃にて減圧乾燥を行い、式（２４）で表される化合物４０．２７ｇ（９４．３％）［異性体０．８８％］を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１４−１．３３（ｍ，６Ｈ），１．３６−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．９２−２．１４（ｍ，４Ｈ），２．１５−２．４３（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．３５（ｍ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ２ｓ，ａｔ δ ３．３０，３．３３，ｔｏｔａｌ ８Ｈ），３．４４−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．６２−４．０３（ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ ｍ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｓ ａｔ δ ３．８６，ｔｏｔａｌ ８Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．４５（ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ ｍ，ｔｏｔａｌ ４Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｍ，１Ｈ），８．２２（ｂｒｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１６９】
実施例８
トランス−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛２，５−ジクロロ−４−［（１−メチルインドール−３−イル）カルボキサミド］フェニル｝アセチル−４−メトキシピロリジン−２−イル）メトキシシクロヘキサン−１−カルボン酸 ナトリウム塩 ５水和物
【０１７０】
【化５３】
【０１７１】
（１）フラスコにメカニカルスターラーをつけ実施例７で得た化合物２０．００ｇ、イソプロピルアルコール２００ｍＬ、１Ｎ ＮａＯＨ（３４．１ｍＬ）を加え、２．５時間過熱還流（内温６２〜７２℃）。ＨＰＬＣにて反応終了確認後、６０℃まで放冷しイソプロピルアルコール１００ｍＬを添加後、室温になるまでしばらく攪拌した後、析出している結晶を濾過、イソプロピルアルコールにて洗浄、そのまま風乾し、式（２５）の化合物の粗晶１９．３１ｇを得た。（本粗晶はＮａ塩水和物であるが、アモルファスのため水和数が決定していない）
（２）フラスコに上記の粗晶１５．００ｇ、５０％含水アセトン９０ｍＬを加え、３０〜４０℃にて加温溶解後、活性炭素０．７５ｇを加え、３０分攪拌した。濾過を行い、１０％含水アセトン１０ｍＬにて洗浄し、濾液にアセトン３６０ｍＬを加え、メカニカルスターラーを用いて、ゆっくり室温２０時間攪拌した。析出している結晶を濾過し、１０％含水アセトンにて洗浄後、５０℃にて２０時間乾燥し１２．７１ｇ、室内にて、２日間調湿行い、式（５）の化合物１４．１８ｇ（８０．８％式（２４）から）を得た。粉末Ｘ線にて結晶型を確認した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０９−１．４３（ｍ，４Ｈ），１．８０−２．２２（ｍ，７Ｈ），３．１０−４．３０（ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ ｍ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｓ ａｔ δ ３．８９，ｔｏｔａｌ １２Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９ａｎｄ７．５２（２Ｓ，ｔｏｔａｌ １Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９ａｎｄ７．９０（２Ｓ，ｔｏｔａｌ １Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ）
【０１７２】
実施例９
トランス−４−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−アミノ−２，５−ジクロロフェニル）アセチル−４−メトキシピロリジン−２−イル］メトキシシクロヘキサン−１−カルボン酸 エチルエステル
【０１７３】
【化５４】
【０１７４】
トランス−４−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシピロリジン−２−イル］メトキシシクロヘキサン−１−カルボン酸 エチルエステル（１．２１ｇ，５．４５ｍｍｏｌ）、（４−アミノ−２，５−ジクロロフェニル）酢酸（１．２ｇ，５．４５ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（７００ｍｇ，５．７３ｍｍｏｌ）および触媒量の１−ヒドロキシベンゾトリアゾールをＤＭＦ（５０ｍＬ）中、室温攪拌中、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．２５ｇ，６．５４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を室温で１５時間撹拌した。反応液を氷水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水洗浄（２回）、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにて精製し、クロロホルム：酢酸エチル（９：１〜４：１，ｖ／ｖ）流分よりトランス−４−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−アミノ−２，５−ジクロロフェニル）アセチル−４−メトキシピロリジン−２−イル］メトキシシクロヘキサン−１−カルボン酸 エチルエステル式（２６）（２．４８ｇ，９４％）を無色固形物として得た。
融点（未補正）：１１３−１１８℃
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：３４６４，３３０３，３１８２，１７２６，１６３３．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２２−１．２６（５Ｈ，ｍ），１．４２−１．４８（２Ｈ，ｍ），１．９５−１．９９（５Ｈ，ｍ），２．０３−２．０８（２Ｈ，ｍ），３．２２−４．１２（１４Ｈ，ｍ），６．７８（１Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ：４８８（Ｍ＋−１）．
Ａｎａｌ．；
Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ３２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５：Ｃ，５６．８８；Ｈ，６．６２；Ｎ，５．７５．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５６．５７；Ｈ，６．６２；Ｎ，５．６４．
【０１７５】
実施例１０
トランス−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛２，５−ジクロロ−４−［（１−メチルインドール−３−イル）カルボキサミド］フェニル｝アセチル−４−メトキシピロリジン−２−イル）メトキシシクロヘキサン−１−カルボン酸 エチルエステル
【０１７６】
【化５５】
【０１７７】
１−メチルインドール−３−カルボン酸（１５０ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）および１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）を氷水浴で冷却攪拌下に塩化オキザリル（０．０９５ｍＬ，１．０７ｍｍｏｌ）を加え、同温度で１時間攪拌した。反応液を減圧下に乾固した。得られた結晶を１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）に溶解し、これをトランス−４−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−アミノ−２，５−ジクロロフェニル）アセチル−４−メトキシピロリジン−２−イル］メトキシシクロヘキサン−１−カルボン酸 エチルエステル（式（２６））（３４８ｍｇ，０．７１４ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）溶液に冷却攪拌下で加えた。添加終了後、反応混合液を１０時間攪拌下に加熱還流した。反応液を冷却後、水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにて精製し、クロロホルム：酢酸エチル（９：１〜３：１，ｖ／ｖ）流分より標題化合物（２４）（３５０ｍｇ，７６％）を結晶性粉末として得た。本方法で得られた化合物の各種スペクトラルデータは先に示した方法で得たものと一致した。
【０１７８】
実施例１１
トランス−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛２，５−ジクロロ−４−［５−イオド−（１−メチルインドール−３−イル）カルボキサミド］フェニル｝アセチル−４−メトキシピロリジン−２−イル）メトキシシクロヘキサン−１−カルボン酸 エチルエステル
【０１７９】
【化５６】
【０１８０】
５−イオドインドール−３−カルボン酸（３７０ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中、０℃で攪拌下に塩化オキザリル（０．１３５ｍＬ，１．５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を０℃で１時間攪拌後、さらに室温で５時間攪拌した。反応液を減圧下に留去し得られた酸クロリドを次の反応に用いた。
トランス−４−〔（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−アミノ−２，５−ジクロロフェニル）アセチル−４−メトキシピロリジン−２−イル〕メトキシシクロヘキサン−１−カルボン酸エチルエステル（５００ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（３０ｍＬ）溶液に、０℃で攪拌下に上記の酸クロリドの１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合液をさらに加熱環流下に１６時間攪拌した。反応混合液を室温に冷却後、水（２０ｍＬ）を加え、クロロホルムにて抽出した。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウム乾燥後、減圧下に濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、クロロホルム−酢酸エチル（２：１，ｖ／ｖ）流分より標題化合物（２７）（６５０ｍｇ，８２％）をアモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２０−１．３０（５Ｈ，ｍ），１．４５−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．９５−２．３５（１０Ｈ，ｍ ａｎｄ ｓ），３．２５（１Ｈ，ｍ），３．３１ ａｎｄ ３．３４（３Ｈ，ｅａｃｈ ｓ），３．４５−４．３２（１１Ｈ，ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ ｍ），７．１６（１Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｍ），８．５９（１Ｈ，ｍ），８．７４（１Ｈ，ｍ）．
【０１８１】
実施例１２
トランス−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛２，５−ジクロロ−４−［（１−メチル−ｄ３−インドール−３−イル）カルボキサミド］フェニル｝アセチル−４−メトキシピロリジン−２−イル）メトキシシクロヘキサン−１−カルボン酸 エチルエステル（２８）
【０１８２】
【化５７】
【０１８３】
１−メチル−ｄ３−インドール−３−カルボン酸（６０４．０ｍｇ，３．３８９ｍｍｏｌ）に１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）を加え、−８℃で攪拌下に塩化オキザリル（４３８．４μｌ，５．１１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で９５分間攪拌後、さらに塩化オキザリル（２９０．７μｌ，３．３８９ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに３５分間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮乾固し、残渣を１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）に溶解し、これをトランス−４−〔（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−アミノ−２，５−ジクロロフェニル）アセチル−４−メトキシピロリジン−２−イル〕メトキシシクロヘキサン−１−カルボン酸 エチルエステル（１．５１ｇ，３．０９８ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）溶液に加え、攪拌下に１１．５時間加熱還流した。反応混合液を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）を加えた後、クロロホルムにて抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製しヘキサン：酢酸エチル（１：１〜１：２，ｖ／ｖ）流分より、標題化合物（２８）（１．５６ｇ，２．４０９ｍｍｏｌ，７７．６％）を淡黄色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１５−１．３４（５Ｈ，ｍ），１．３５−１．５５（２Ｈ，ｍ），１．９３−２．１５（６Ｈ，ｍ），２．１７−２．３３（１Ｈ，ｍ），３．２５（１Ｈ，ｍ），３．３１ ａｎｄ ３．３４（ｔｏｔａｌ ３Ｈ，ｅａｃｈ ｓ），３．４５−３．５９（２Ｈ，ｍ），３．６４−４．０４（５Ｈ，ｍ），４．１０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．１９−４．３３（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．４６（４Ｈ，ｍ），７．８０ ａｎｄ ７．８１（ｔｏｔａｌ １Ｈ，ｅａｃｈ ｓ），８．１４（１Ｈ，ｍ），８．２４（１Ｈ，ｍ），８．７７ ａｎｄ ８．７９（ｔｏｔａｌ １Ｈ，ｅａｃｈ ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６４７（Ｍ＋＋１）．
【０１８４】
実施例１３
トランス−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛２，５−ジクロロ−４−［（インドール−３−イル）カルボキサミド］フェニル｝アセチル−４−メトキシピロリジン−２−イル）メトキシシクロヘキサン−１−カルボン酸 エチルエステル（２９）
【０１８５】
【化５８】
【０１８６】
インドール−３−カルボン酸（１７２ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）中、０℃で攪拌下に塩化オキザリル（０．１０６ｍＬ，１．２１ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）溶液を加えた。反応液を室温で１時間攪拌後、減圧下に濃縮乾固した。得られた残渣を１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）に溶解し、これをトランス−４−〔（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−アミノ−２，５−ジクロロフェニル）アセチル−４−メトキシピロリジン−２−イル〕メトキシシクロヘキサン−１−カルボン酸 エチルエステル（３４８ｍｇ，０．７１４ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）溶液に、０℃で攪拌下に加えた。反応混合液をさらに加熱環流下に１０時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、水（２０ｍＬ）を加え、１，２−ジクロロエタンにて抽出した。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、クロロホルム：酢酸エチル（９：１〜３：１，ｖ／ｖ）流分より標題化合物（２９）（３４０ｍｇ，７６％）を結晶性粉末として得た。
融点：１８８−１９７℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２１−１．３１（５Ｈ，ｍ），１．４４−１．５１（２Ｈ，ｍ），１．９７−２．３６（７Ｈ，ｍ），３．２７（１Ｈ，ｍ），３．３４ ａｎｄ ３．３６（３Ｈ，ｅａｃｈ ｓ），３．５０−４．３５（１１Ｈ，ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ ｍ），７．２６−７．３０（３Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｍ），８．１７（１Ｈ，ｍ），８．６２（１Ｈ，ｍ），９．５４（１Ｈ，ｍ）．
元素分析：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ３２Ｈ３７Ｃｌ２Ｎ３Ｏ６：Ｃ，６０．９５；Ｈ，５．９１；Ｎ，６．６０．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６０．７５；Ｈ，５．８３；Ｎ，６．６０．
【０１８７】
実施例１４
（１）フラスコに、（４−アミノ−２，５−ジクロロフェニル）酢酸 エチルエステル 塩酸塩（１０ｇ，３５．１ｍｍｏｌ）を入れ、メタノール（３０ｍＬ、３ｖ／ｗ）及び２規定水酸化ナトリウム水溶液（３７．５ｍＬ、３．７５ｖ／ｗ）を加え、約７０℃で１時間撹拌した。ＨＰＬＣにて原料消失を確認し反応液を放冷した。
濃塩酸（１０ｍＬ、１ｖ／ｗ）を加え結晶を析出させ、１時間氷冷した後、析出した結晶を吸引濾過した。結晶を水３０ｍＬで洗浄した後、４０℃で減圧乾燥し、４−アミノ−２，５−ジクロロフェニル酢酸（７．３ｇ、収率９５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：７．１７（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），４．８８（ｂｒｓ，１Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ）．
【０１８８】
（２）トランス−４−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−アミノ−２，５−ジクロロフェニル）アセチル−４−メトキシピロリジシ−２−イル］メトキシシクロヘキサン−１−カルボン酸 エチルエステル
【０１８９】
【化５９】
【０１９０】
（２−１）フラスコに、（４−アミノ−２，５−ジクロロフェニル）酢酸（６ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）、トランス−４−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシピロリジン−２−イル）メトキシシクロヘキサン−１−カルボン酸エチルエステル（１４．４ｇ、１．０２モル当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４．４３ｇ、１．２モル当量）、アセトニトリル（１２０ｍＬ、２０ｖ／ｗ）を加え、撹拌下トリエチルアミン（５．３ｍＬ、１．４モル当量）を室温にて添加した。溶解を確認後、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（７．３３ｇ、１．４モル当量）を加えて撹拌した。ＨＰＬＣにて反応終了確認後、水（８０ｍＬ、１５ｖ／ｗ）を添加し撹拌した。種晶を加え結晶を析出させ、しばらく撹拌し氷冷した。
析出した結晶を吸引濾過し、結晶を水：アセトニトリル混液（１：１）１０ｍＬ、水２０ｍＬで順次洗浄し４０℃にて減圧乾燥を行い、式（２６）の化合物１晶を１０．５ｇ（収率７９％、品質９９％）で得た。
濾液を減圧下濃縮し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を減圧下濃縮乾固し、アセトニトリル２５ｍＬ加えて撹拌し、水２０ｍＬを添加し種晶を加え結晶を析出させ、しばらく撹拌し氷冷する。析出した結晶を吸引濾過し、結晶を水：アセトニトリル混液（１：１）２ｍＬ、水４ｍＬで順次洗浄し４０℃にて減圧乾燥を行い、式（２６）の化合物２晶を１．８ｇ（収率１４％、品質９６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．２４（ｄｔ，Ｊ＝７．２，４Ｈｚ，３Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），１．９５−２．０８（ｍ，６Ｈ），２．２３（ｄｄｔ，Ｊ＝２４．４，１１．６，３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，３Ｈ），３．４４−４．３０（ｍ，９Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．４，７．２，２Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１９１】
（２−２）トランス−４−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシピロリジン−２−イル］メトキシシクロヘキサン−１−カルボン酸エチルエステル（８．３ｇ，２９．０ｍｍｏｌ）、（４−アミノ−２，５−ジクロロフェニル）酢酸（７．０１ｇ，３１．９ｍｏｌ）及びブタノール（４．５２ｇ，３３．４ｍｍｏｌ）のジメチル酢酸（７５ｍＬ）懸濁液にトリエチルアミン（６．６６ｍＬ，４７．８ｍｍｏｌ）を加え、反応液が均一形になった後に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６．３７ｇ，３３．２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４時間攪拌した後に水（２２５ｍＬ）を徐々に滴下し、さらに室温で３時間攪拌した。析出している結晶を濾取し、７５％含水ジメチル酢酸（５０ｍＬ）で洗浄した後に減圧乾燥し、式（２６）の化合物（１３．９０ｇ，純度９７．１％，純度換算単離収率９５．６％）を微黄色結晶として得た。
（３）トランス−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛２，５−ジクロロ−４−［（１−メチルインドール−３−イル）カルボキサミド］フェニル｝アセチル−４−メトキシピロリジン−２−イル）メトキシシクロヘキサン−１−カルボン酸 エチルエステル
【０１９２】
【化６０】
【０１９３】
（３−１）フラスコに１−メチルインドール−３−カルボン酸（４００ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）とトルエン（４ｍＬ、１０ｖ／ｗ）を加え、窒素雰囲気下氷冷し、塩化オキザリル（２４３μＬ、１．２モル当量）を滴下しＤＭＦを触媒量加え、室温にて１時間撹拌した。トリエチルアミン（４１３μＬ、１．３モル当量）を加えた後、式（２６）の化合物（１．１３ｇ、１．０２モル当量）を添加し、７５℃にて４時間撹拌した。ＨＰＬＣにて反応終了確認後、冷却してイソプロピルエーテル（７．２ｍＬ、１８ｖ／ｗ）を加えてしばらく撹拌し、析出している結晶を濾過、イソプロピルエーテルにて洗浄し室温にて減圧乾燥を行い、式（２４）の化合物（１．３ｇ、９１％）を得た。
【０１９４】
（３−２）１−メチルインドール−３−カルボン酸（７．０１ｇ，４０．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７０ｍＬ）溶液にＤＭＦ（７０ｍｇ）及び塩化チオニル（３．０７ｍＬ，４２．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分攪拌した後に減圧下外温５０℃で溶媒を留去した。濃縮残渣にアセトニトリル（７５ｍＬ）及びトランス−４−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−アミノ−２，５−ジクロロフェニル）アセチル−４−メトキシピロリジシ−２−イル］メトキシシクロヘキサン−１−カルボン酸 エチルエステル（１３．０ｇ，２６．７ｍｍｏｌ）を加えて内温６５℃で２時間攪拌した。室温に冷却してアセトニトリル（５０ｍＬ）及び水（１３０ｍＬ）を徐々に滴下し、室温で終夜攪拌した。析出している結晶を濾取し、５０％含水アセトニトリル（５０ｍＬ）で洗浄した後に減圧乾燥し、式（２４）の化合物（１５．２４ｇ，純度９４．３％，純度換算単離収率８６．１％）を白色結晶として得た。
実施例１５
（２，５−ジクロロ−４−ニトロフェニル）酢酸エチルエステル（３０−ａ）および２，５−ジクロロ−６−ニトロフェニル酢酸エチルエステル（３０−ｂ）の合成）
【０１９５】
【化６１】
【０１９６】
第三級ブドキシナトリウム（７６．６ｇ、０．７９７ｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２５０ｍＬ）で室温下溶解後、−１０℃に冷却した。この溶液に、２，５−ジクロロニトロベンゼン（５０ｇ、０．２６０ｍｏｌ）とクロロ酢酸エチル（４２．５ｍＬ、０．３９９ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１００ｍＬ）混合溶液を滴下し、滴下終了後１時間撹拌を行った。反応終了後、酢酸エチルエステル（５００ｍＬ）で希釈し、２規定の塩酸（４００ｍＬ）を加えて分液、酢酸エチルエステル（２５０ｍＬ）にて抽出した。有機層を合わせ、２規定の塩酸（２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、飽和食塩水（２００ｍＬ）の順で洗浄後、減圧濃縮により暗褐色油状物８７．０ｇを得た。この暗褐色油状物は、化合物（３０−ａ）と化合物（３０−ｂ）の混合物であった（化合物（３０−ｂ）を約１０％含有）。得られた残渣に２−プロパノール（１０５ｍＬ）と水（３５ｍＬ）を加えた。一晩撹拌後、析出した結晶をろ過し、化合物（３０−ａ）（４４．７ｇ、０．１６１ｍｏｌ、収率５９．６％、ＨＰＬＣ純度１００％）を黄色の結晶として得た。
化合物（３０−ａ）のＮＭＲデータ
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）δ：１．２９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．８０（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ）
実施例１６
（２，５−ジクロロ−ニトロフェニル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３１）
【０１９７】
【化６２】
【０１９８】
ナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（２．８８ｇ）をジメチルアセトアミド（１８ｍｌ）に氷冷下溶解し、２，５−ジクロロニトロベンゼン（１．９２ｇ）、クロロ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．２６ｇ）のジメチルアセトアミド（１８ｍｌ）溶液を滴下し、内温５℃以下に保ったまま２時間攪拌した。該溶液に氷冷下、２Ｎ塩酸水溶液２３ｍｌを加え、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル２０ｍｌにて３回抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥しろ過した後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、油状物質として式（３１）の化合物を２．６５ｇ（８６％）得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．４９（ｓ，９Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ）
【０１９９】
実施例１７
（２，５−ジクロロ−ニトロフェニル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３１）
リチウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（２．４ｇ）をジメチルアセトアミド（１８ｍｌ）に氷冷下溶解し、２，５−ジクロロニトロベンゼン（１．９２ｇ）、クロロ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．２６ｇ）のジメチルアセトアミド（１８ｍｌ）溶液を滴下し、内温５℃以下に保ったまま２時間攪拌した。実施例１と同様の後処理をした結果、標題化合物２．７１ｇ（８８％）を得た。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
（式中、Ｒ１は置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を意味する。）
で表される化合物に、塩基を添加せず酸性条件下で、塩素化試薬および式（ＩＩ）
【化２】
（式中、Ｒ２は置換基を有していてもよい直鎖もしくは分岐鎖の低級アルコキシ基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシ基、フェノキシ基または式（ａ）
【化３】
（式中、Ｒ３は置換基を有していてもよい直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基を意味し、Ｒ４は置換基を有していてもよい直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基または置換基を有していてもよいアラルキル基を意味する。）
で表される基を意味し、Ｘは水素原子またはハロゲン原子を意味し、Ｙはハロゲン原子または低級アルコキシ基を意味する。）
で表される化合物またはその塩を反応させることを特徴とする式（ＩＩＩ）
【化４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、ＸおよびＹは前の定義と同じである。）
で表される化合物の製造方法。
【請求項２】
Ｒ１が、１−メチルインドリル基である請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
塩素化試薬が、塩化オキザリルまたは塩化チオニルである請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項４】
Ｒ２が、直鎖または分岐鎖の低級アルコキシ基である請求項１から３のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項５】
Ｒ２が、Ｒ３がメチル基であり、Ｒ４が直鎖または分岐鎖の低級アルキル基である式（ａ）で表される基である請求項１〜３のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項６】
Ｘが、塩素原子またはフッ素原子である請求項１から５のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項７】
Ｘが塩素原子、Ｙが塩素原子、Ｒ１が１−メチルインドリル基である請求項１から６のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項８】
式（ＩＶ）
【化５】
で表される化合物の塩酸塩。
【請求項９】
前記式（ＩＩ）で表される化合物またはその塩が請求項８に記載の塩酸塩である請求項１から７のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１０】
式（Ｖ）
【化６】
で表される化合物に、塩基を添加せず酸性条件下で、塩素化試薬および式（ＶＩ）
【化７】
（式中、Ｒ２ｂは置換基を有していてもよい直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基またはフェニル基を意味する。）
で表される化合物またはその塩を反応させることを特徴とする式（ＶＩＩ）
【化８】
（式中、Ｒ２ｂは前の定義と同じである。）
で表される化合物の製造方法。
【請求項１１】
式（Ｖ）
【化９】
で表される化合物に、塩基を添加せず酸性条件下で、塩素化試薬および式（ＶＩＩＩ）
【化１０】
（式中、Ｒ４は置換基を有していてもよい直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基または置換基を有していてもよいアラルキル基を意味する。）
で表される化合物またはその塩を反応させることを特徴とする式（ＩＸ）
【化１１】
（式中、Ｒ４は前の定義と同じである。）
で表される化合物の製造方法。
【請求項１２】
式（Ｖ）
【化１２】
で表される化合物に、塩基を添加せず酸性条件下で、塩素化試薬および式（ＶＩ）
【化１３】
（式中、Ｒ２ｂは置換基を有していてもよい直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基またはフェニル基を意味する。）
で表される化合物またはその塩を反応させ、必要に応じて得られた化合物を加水分解して式（Ｘ）
【化１４】
（式中、Ｒ２ｃは水素原子、置換基を有していてもよい直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基またはフェニル基を意味する。）
で表される化合物を得、当該化合物に式（ＸＩ）
【化１５】
（式中、Ｒ４は置換基を有していてもよい直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基または置換基を有していてもよいアラルキル基を意味する。）
で表される化合物を反応させ、次いで加水分解することを特徴とする式（ＸＩＩ）
【化１６】
で表される化合物、その塩、またはそれらの水和物の製造方法。
【請求項１３】
式（Ｖ）
【化１７】
で表される化合物に、塩基を添加せず酸性条件下で、塩素化試薬および式（ＶＩＩＩ）
【化１８】
（式中、Ｒ４は置換基を有していてもよい直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基または置換基を有していてもよいアラルキル基を意味する。）
で表される化合物またはその塩を反応させ、次いで加水分解することを特徴とする式（ＸＩＩ）
【化１９】
で表される化合物、その塩またはそれらの水和物の製造方法。
【請求項１４】
式（ＸＩＶ）
【化２０】
（式中、Ｘは水素原子またはハロゲン原子を意味し、Ｙはハロゲン原子または低級アルコキシ基を意味する。）
で表される化合物と、式（ＸＶ）
【化２１】
（式中、Ｚはハロゲン原子、フェニルチオ基、アルコキシ基またはアミノ基を意味し、Ｒ２ｂは置換基を有していてもよい直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基またはフェニル基を意味する。）
で表される化合物を溶媒中、塩基存在下で反応させることを特徴とする、式（ＸＩＩＩ）
【化２２】
（式中、Ｘ、ＹおよびＲ２ｂは前の定義と同じである。）
で表される化合物の製造方法。
【請求項１５】
式（ＸＩＩＩ）および式（ＸＩＶ）中のＸおよびＹがそれぞれ塩素原子である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
式（ＸＩＩＩ）および式（ＸＶ）中のＲ２ｂが第三級ブチル基である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
式（ＸＩＩＩ）
【化２３】
（式中、Ｘは水素原子またはハロゲン原子を意味し、Ｙはハロゲン原子または低級アルコキシ基を意味し、Ｒ２ｂは置換基を有していてもよい直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基またはフェニル基を意味する。）
で表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１８】
式（ＸＩＩＩ）中のＸおよびＹがそれぞれ塩素原子である、請求項１７に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１９】
式（ＸＩＩＩ）中のＲ２ｂが第三級ブチル基である、請求項１８に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項２０】
式（ＩＩ）で表される化合物が請求項１４記載の方法で得られる式（ＸＩＩＩ）で表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物のニトロ基を還元することにより得られた化合物である請求項１〜７のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項２１】
式（ＶＩ）で表される化合物が請求項１５または１６に記載の方法で得られる式（ＸＩＩＩ）で表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物のニトロ基を還元することにより得られた化合物である請求項１０または１２記載の製造方法。
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
（式中、Ｒ１は置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を意味する。）
で表される化合物に、塩基を添加せず酸性条件下で、塩素化試薬および式（ＩＩ）
【化２】
（式中、Ｒ２は置換基を有していてもよい直鎖もしくは分岐鎖の低級アルコキシ基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシ基、フェノキシ基または式（ａ）
【化３】
（式中、Ｒ３は置換基を有していてもよい直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基を意味し、Ｒ４は置換基を有していてもよい直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基または置換基を有していてもよいアラルキル基を意味する。）
で表される基を意味し、Ｘは水素原子またはハロゲン原子を意味し、Ｙはハロゲン原子または低級アルコキシ基を意味する。）
で表される化合物またはその塩を反応させることを特徴とする式（ＩＩＩ）
【化４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、ＸおよびＹは前の定義と同じである。）
で表される化合物の製造方法。
【請求項２】
Ｒ１が、１−メチルインドリル基である請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
塩素化試薬が、塩化オキザリルまたは塩化チオニルである請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項４】
Ｒ２が、直鎖または分岐鎖の低級アルコキシ基である請求項１から３のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項５】
Ｒ２が、Ｒ３がメチル基であり、Ｒ４が直鎖または分岐鎖の低級アルキル基である式（ａ）で表される基である請求項１〜３のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項６】
Ｘが、塩素原子またはフッ素原子である請求項１から５のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項７】
Ｘが塩素原子、Ｙが塩素原子、Ｒ１が１−メチルインドリル基である請求項１から６のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項８】
式（ＩＶ）
【化５】
で表される化合物の塩酸塩。
【請求項９】
前記式（ＩＩ）で表される化合物またはその塩が請求項８に記載の塩酸塩である請求項１から７のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１０】
式（Ｖ）
【化６】
で表される化合物に、塩基を添加せず酸性条件下で、塩素化試薬および式（ＶＩ）
【化７】
（式中、Ｒ２ｂは置換基を有していてもよい直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基またはフェニル基を意味する。）
で表される化合物またはその塩を反応させることを特徴とする式（ＶＩＩ）
【化８】
（式中、Ｒ２ｂは前の定義と同じである。）
で表される化合物の製造方法。
【請求項１１】
式（Ｖ）
【化９】
で表される化合物に、塩基を添加せず酸性条件下で、塩素化試薬および式（ＶＩＩＩ）
【化１０】
（式中、Ｒ４は置換基を有していてもよい直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基または置換基を有していてもよいアラルキル基を意味する。）
で表される化合物またはその塩を反応させることを特徴とする式（ＩＸ）
【化１１】
（式中、Ｒ４は前の定義と同じである。）
で表される化合物の製造方法。
【請求項１２】
式（Ｖ）
【化１２】
で表される化合物に、塩基を添加せず酸性条件下で、塩素化試薬および式（ＶＩ）
【化１３】
（式中、Ｒ２ｂは置換基を有していてもよい直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基またはフェニル基を意味する。）
で表される化合物またはその塩を反応させ、必要に応じて得られた化合物を加水分解して式（Ｘ）
【化１４】
（式中、Ｒ２ｃは水素原子、置換基を有していてもよい直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基またはフェニル基を意味する。）
で表される化合物を得、当該化合物に式（ＸＩ）
【化１５】
（式中、Ｒ４は置換基を有していてもよい直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基または置換基を有していてもよいアラルキル基を意味する。）
で表される化合物を反応させ、次いで加水分解することを特徴とする式（ＸＩＩ）
【化１６】
で表される化合物、その塩、またはそれらの水和物の製造方法。
【請求項１３】
式（Ｖ）
【化１７】
で表される化合物に、塩基を添加せず酸性条件下で、塩素化試薬および式（ＶＩＩＩ）
【化１８】
（式中、Ｒ４は置換基を有していてもよい直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基または置換基を有していてもよいアラルキル基を意味する。）
で表される化合物またはその塩を反応させ、次いで加水分解することを特徴とする式（ＸＩＩ）
【化１９】
で表される化合物、その塩またはそれらの水和物の製造方法。
【請求項１４】
式（ＸＩＶ）
【化２０】
（式中、Ｘは水素原子またはハロゲン原子を意味し、Ｙはハロゲン原子または低級アルコキシ基を意味する。）
で表される化合物と、式（ＸＶ）
【化２１】
（式中、Ｚはハロゲン原子、フェニルチオ基、アルコキシ基またはアミノ基を意味し、Ｒ２ｂは置換基を有していてもよい直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基またはフェニル基を意味する。）
で表される化合物を溶媒中、塩基存在下で反応させることを特徴とする、式（ＸＩＩＩ）
【化２２】
（式中、Ｘ、ＹおよびＲ２ｂは前の定義と同じである。）
で表される化合物の製造方法。
【請求項１５】
式（ＸＩＩＩ）および式（ＸＩＶ）中のＸおよびＹがそれぞれ塩素原子である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
式（ＸＩＩＩ）および式（ＸＶ）中のＲ２ｂが第三級ブチル基である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
式（ＸＩＩＩ）
【化２３】
（式中、Ｘは水素原子またはハロゲン原子を意味し、Ｙはハロゲン原子または低級アルコキシ基を意味し、Ｒ２ｂは置換基を有していてもよい直鎖もしくは分岐鎖の低級アルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基またはフェニル基を意味する。）
で表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１８】
式（ＸＩＩＩ）中のＸおよびＹがそれぞれ塩素原子である、請求項１７に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１９】
式（ＸＩＩＩ）中のＲ２ｂが第三級ブチル基である、請求項１８に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項２０】
式（ＩＩ）で表される化合物が請求項１４記載の方法で得られる式（ＸＩＩＩ）で表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物のニトロ基を還元することにより得られた化合物である請求項１〜７のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項２１】
式（ＶＩ）で表される化合物が請求項１５または１６に記載の方法で得られる式（ＸＩＩＩ）で表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物のニトロ基を還元することにより得られた化合物である請求項１０または１２記載の製造方法。
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０６３６７８
【国際公開日】平成１７年７月１４日（２００５．７．１４）
【発行日】平成１９年１２月２０日（２００７．１２．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−５１６７０２（Ｐ２００５−５１６７０２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００４／０１９５７８
【国際出願日】平成１６年１２月２７日（２００４．１２．２７）
【出願人】（３０７０１０１６６）第一三共株式会社 (196)
【Ｆターム（参考）】
【国際公開日】平成１７年７月１４日（２００５．７．１４）
【発行日】平成１９年１２月２０日（２００７．１２．２０）
【国際特許分類】
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００４／０１９５７８
【国際出願日】平成１６年１２月２７日（２００４．１２．２７）
【出願人】（３０７０１０１６６）第一三共株式会社 (196)
【Ｆターム（参考）】
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