プリンヌクレオシドの合成
【課題】ＨＣＶウイルスの強力な抑制剤であるプリンホスホルアミデート化合物及びその製造方法の提供。
【解決手段】化合物Ｉもしくはその塩または化合物ＩＩもしくはその塩。化合物Ｉ、ＩＩもしくはその立体異性体、その塩（酸または塩基付加塩）、水和物、溶媒和物、または結晶形態である、ヌクレオシド誘導体のホスホルアミデートプロドラッグまたは環状リン酸塩プロドラッグを、調製するためのプロセス。
【解決手段】化合物Ｉもしくはその塩または化合物ＩＩもしくはその塩。化合物Ｉ、ＩＩもしくはその立体異性体、その塩（酸または塩基付加塩）、水和物、溶媒和物、または結晶形態である、ヌクレオシド誘導体のホスホルアミデートプロドラッグまたは環状リン酸塩プロドラッグを、調製するためのプロセス。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物Ｉもしくはその塩または化合物ＩＩもしくはその塩であって、
式中、
（ａ） Ｒ１は、水素、ｎアルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、あるいはフェニルまたはナフチルを含むが、これらに限定されないアリールであり、
フェニルまたはナフチルは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ１'）２、Ｃ１−６アシルアミノ、−ＮＨＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１'）２、ＣＯＲ１"、および−ＳＯ２Ｃ１−６アルキルのうちの少なくとも１つで任意に置換され（Ｒ１'は、独立して、水素、またはＣ１−２０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、もしくはＣ１−６アルキルを含むが、これらに限定されないアルキルであり、Ｒ１"は、−ＯＲ'または−Ｎ（Ｒ１'）２である）、
（ｂ） Ｒ２は、水素、Ｃ１−１０アルキルであるか、あるいはＲ３ａもしくはＲ３ｂおよびＲ２は、合わせて、隣接するＮおよびＣ原子を含む環式環を形成するような（ＣＨ２）ｎであって、式中、ｎは２から４であり、
（ｃ） Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、
（ｉ）独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｃ（ＮＲ３'）２、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ＣＨ２ＳＨ、−（ＣＨ２）２Ｓ（Ｏ）ｄＭｅ、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル、（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル、−（ＣＨ２）ｅＣＯＲ３"、アリール、およびアリールＣ１−３アルキルから選択され、前記アリール基は、ヒドロキシル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、およびシアノから選択される基で任意に置換されるか、
（ｉｉ）Ｒ３ａおよびＲ３ｂの両方が、Ｃ１−６アルキルであるか、
（ｉｉｉ）Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、合わせて、スピロ環を形成するような（ＣＨ２）ｆであるか、
（ｉｖ）Ｒ３ａは、水素であり、Ｒ３ｂおよびＲ２は、合わせて、隣接するＮおよびＣ原子を含む環式環を形成するような（ＣＨ２）ｎであるか、
（ｖ）Ｒ３ｂは、水素であり、Ｒ３ａおよびＲ２は、合わせて、隣接するＮおよびＣ原子を含む環式環を形成するような（ＣＨ２）ｎであり、ｃは１から６であり、ｄは０から２であり、ｅは０から３であり、ｆは２から５であり、ｎは２から４であり、Ｒ３'は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり、Ｒ３"は、−ＯＲ'または−Ｎ（Ｒ３'）２）であるか、
（ｖｉ）Ｒ３ａは、Ｈであり、Ｒ３ｂは、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２−インドール−３−イル、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、ＣＨ２−イミダゾール−４−イル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ２（（４'−ＯＨ）−Ｐｈ）、ＣＨ２ＳＨ、または低級シクロアルキルであるか、あるいは、
（ｖｉｉ）Ｒ３ａは、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２−インドール−３−イル、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、ＣＨ２−イミダゾール−４−イル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ２（（４'−ＯＨ）−Ｐｈ）、ＣＨ２ＳＨ、または低級シクロアルキルであり、Ｒ３ｂは、Ｈであり、Ｒ３'は、独立して、水素、またはＣ１−２０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、もしくはＣ１−６アルキルを含むが、これらに限定されないアルキルであり、、Ｒ３"は、−ＯＲ'または−Ｎ（Ｒ３'）２）であり、
（ｄ） Ｒ４は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル（低級アルキル、アルコキシ、ジ（低級アルキル）−アミノ、もしくはハロゲンで任意に置換される）、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロヘテロアルキル、アミノアシル、フェニル等のアリール、ピリジニル等のヘテロアリール、置換アリール、または置換ヘテロアリールであり、
（ｅ） Ｒ５は、Ｈ、低級アルキル、ＣＮ、ビニル、Ｏ−（低級アルキル）、ヒドロキシル低級アルキル、すなわち−（ＣＨ２）ｐＯＨ（ｐが１〜６であり、ヒドロキシルメチル（ＣＨ２ＯＨ）を含む）、ＣＨ２Ｆ、Ｎ３、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、アルキン（任意に置換される）、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、もしくはＩを含むハロゲンであり、
（ｆ） Ｒ６は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｆ、ＣＮ、ビニル、またはエチニルであり、
（ｇ） Ｒ７は、水素、ｎアルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、アルカリル、またはフェニルもしくはナフチルを含むが、これらに限定されないアリールであり、ここでフェニルもしくはナフチルは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＲ７'、ＳＨ、ＳＲ７'、ＮＨ２、ＮＨＲ７'、ＮＲ７'２、Ｃ１−Ｃ６の低級アルキル、Ｃ１−Ｃ６のハロゲン化（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）低級アルキル、Ｃ２−Ｃ６のハロゲン化（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）低級アルケニル、Ｃ２−Ｃ６の低級アルキニル、例えば、Ｃ≡ＣＨ、Ｃ２−Ｃ６のハロゲン化（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）低級アルキニル、Ｃ１−Ｃ６の低級アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６のハロゲン化（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）低級アルキコシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ７'、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ７'、ＣＯＮＲ７'２、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ、またはＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ７'のうちの少なくとも１つで任意に置換され、ここでＲ７'が、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、およびＣ１−１０アルコキシアルキルを含むが、これらに限定されない任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシアルキルであり、
（ｈ） Ｘは、Ｈ、ＯＨ、ＯＭｅ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、またはＮ３であり、
（ｉ） Ｙは、ＯＨであり、
（ｊ） Ｚは、ＮまたはＣＲ１０であり、
（ｋ） Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＲ'、ＳＨ、ＳＲ'、ＮＨ２、ＮＨＲ'、ＮＲ'２、窒素ヘテロ環、Ｃ１−Ｃ６の低級アルキル、Ｃ１−Ｃ６のハロゲン化（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）低級アルキル、Ｃ２−Ｃ６の低級アルケニル、Ｃ２−Ｃ６のハロゲン化（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）低級アルケニル、Ｃ２−Ｃ６の低級アルキニル、例えば、Ｃ≡ＣＨ、Ｃ２−Ｃ６のハロゲン化（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）低級アルキニル、Ｃ１−Ｃ６の低級アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６のハロゲン化（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）低級アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ'、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ'、ＣＯＮＲ'２、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ、またはＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ'であり、
（ｌ） Ｒ１０は、Ｈ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉを含む）、ＯＨ、ＯＲ'、ＳＨ、ＳＲ'、ＮＨ２、ＮＨＲ'、ＮＲ'２、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６の低級アルキル、Ｃ１−Ｃ６のハロゲン化（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）低級アルキル、Ｃ２−Ｃ６の低級アルケニル、Ｃ２−Ｃ６のハロゲン化（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）低級アルケニル、Ｃ２−Ｃ６の低級アルキニル、Ｃ２−Ｃ６のハロゲン化（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）低級アルキニル、Ｃ１−Ｃ６の低級アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６のハロゲン化（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）低級アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ'、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ'、ＣＯＮＲ'２、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ、またはＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ'であり、
Ｒ'は、任意に置換されたＣ１−２０アルキル、任意に置換されたＣ１−１０アルキル、任意に置換された低級アルキルを含むが、これらに限定されない、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、アルカリル、Ｃ２−Ｃ６の任意に置換されたアルキニル、Ｃ２−Ｃ６の任意に置換された低級アルケニル、あるいはＣ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−２０アルキル）、Ｃ（Ｏ）（１−１０アルキル）、またはＣ（Ｏ）（低級アルキル）を含むが、これらに限定されない、任意に置換されたアシルである、化合物Ｉもしくはその塩または化合物ＩＩもしくはその塩。
【請求項２】
次の構造で示されるように、Ｒ１はＰｈであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３ａはＨであり、Ｒ３ｂはＣＨ３であり、Ｒ５はＨであり、Ｒ６はＣＨ３であり、Ｒ９はＮＨ２であり、ＸはＦであり、ＹはＯＨであり、ＺはＮであり、
Ｒ４は、低級アルキルまたは低級シクロアルキルであり、Ｒ８は、Ｏ（低級アルキル）またはＯ（低級シクロアルキル）である、請求項１に記載の化合物Ｉまたはその塩。
【請求項３】
Ｒ４は、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉＰｒ、ｃＰｒ、ｃＢｕ、またはｃＰｎであり、Ｒ８は、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯｉＰｒ、ＯｃＰｒ、ＯｃＢｕ、またはＯｃＰｎである、請求項２に記載の化合物Ｉまたはその塩。
【請求項４】
請求項３に記載の化合物またはその塩を含む、組成物。
【請求項５】
請求項３に記載の化合物またはその塩を含む、薬学的組成物。
【請求項６】
ウイルス性因子によって引き起こされる状態を治療する方法であって、それを必要とする患者に、治療上有効な量の請求項３に記載の化合物またはその塩を投与することを含む、方法。
【請求項７】
ウイルス性因子によって引き起こされる状態を治療するための薬物の製造における、請求項３に記載の化合物またはその塩の使用。
【請求項８】
次の構造で示されるように、Ｒ５はＨであり、Ｒ６はＣＨ３であり、Ｒ９はＮＨ２であり、ＸはＦであり、ＺはＮであり、
Ｒ７は、低級アルキルまたは低級シクロアルキルであり、Ｒ８が、Ｏ（低級アルキル）またはＯ（低級シクロアルキル）である、請求項１に記載の化合物ＩＩまたはその塩。
【請求項９】
Ｒ４が、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉＰｒ、ｃＰｒ、ｃＢｕ、またはｃＰｎであり、Ｒ８が、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯｉＰｒ、ＯｃＰｒ、ＯｃＢｕ、またはＯｃＰｎである、請求項８に記載の化合物またはその塩。
【請求項１０】
請求項９に記載の化合物またはその塩を含む、組成物。
【請求項１１】
請求項９に記載のホスホルアミデートヌクレオシドまたはその塩を含む、薬学的組成物。
【請求項１２】
ウイルス性因子によって引き起こされる状態を治療する方法であって、それを必要とする患者に、治療上有効な量の請求項９に記載の化合物またはその塩を投与することを含む、方法。
【請求項１３】
ウイルス性因子によって引き起こされる状態を治療するための薬物の製造における、請求項９に記載の化合物またはその塩の使用。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物Ｉもしくはその塩、または化合物ＩＩもしくはその塩を調製するプロセスであって、前記プロセスが、
（ａ） 水素化物還元剤を用いて保護されたリボノラクトンＩＩＩを立体選択的に還元し、
ベータラクトール誘導体ＩＶを提供することと、
（ｂ） 試薬を用いて前記ラクトール誘導体ＩＶを立体選択的に転換し、アノマーアルファ誘導体Ｖを得ることと、を含み、
式中、Ｒ５、Ｒ６、およびＸは、上記で定義された意味を有し、Ｘ'は脱離基であり、Ｒ１１は保護基である、プロセス。
【請求項１５】
請求項１の化合物Ｉもしくはその塩、または化合物ＩＩもしくはその塩を調製するプロセスであって、前記プロセスは、水素化物還元剤を用いて保護されたリボノラクトンＩＩＩを立体選択的に還元し、ベータラクトール誘導体ＩＶおよびＩＶ−α構造のアルファラクトール誘導体を含む混合物を提供することと、
前記ベータラクトール誘導体および前記アルファラクトール誘導体を含む前記混合物から、前記ベータラクトール誘導体ＩＶを結晶化することと、を含み、
式中、Ｒ１１は、保護基である、プロセス。
【請求項１６】
化合物ＩＶであって、
式中、Ｒ５は、ＨまたはＮ３であり、Ｒ６はＣＨ３であり、Ｒ１１は保護基であり、ＸはＦである、化合物ＩＶ。
【請求項１７】
化合物Ｖであって、
Ｒ５は、ＨまたはＮ３であり、Ｒ６はＣＨ３であり、Ｒ１１は保護基であり、ＸはＦであり、Ｘ'は、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである、化合物Ｖ。
【請求項１８】
化合物ＶＩまたはその塩であって、
式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、およびＺは、請求項１で列挙された意味を有し、Ｘ"は、脱離基であり、Ｒ１１は、保護基である、化合物ＶＩまたはその塩。
【請求項１９】
Ｒ５はＨであり、Ｒ６はＣＨ３であり、Ｒ９はＮＨ２であり、Ｒ１１は４−クロロ−ベンゾイルであり、ＸはＦであり、Ｘ"はＣｌであり、ＺはＮである、請求項１８に記載の化合物ＶＩまたはその塩。
【請求項２０】
請求項１８に記載の化合物ＶＩを調製するためのプロセスであって、
（ａ） 水素化物還元剤を用いて保護されたリボノラクトンＩＩＩを立体選択的に還元し、ベータラクトール誘導体ＩＶを提供することと、
（ｂ） 試薬を用いて前記ラクトール誘導体を立体選択的に転換し、アノマーアルファ誘導体Ｖ
（式中、Ｘ'は、脱離基である）を得ることと、
（ｃ）塩基性試薬を用いてプリンまたは誘導体化されたプリン塩基とアルファ誘導体Ｖを立体選択的にカップリングし、ベータヌクレオシドＶＩを生成することと、を含む、プロセス。
【請求項２１】
化合物ＶＩＩまたはその塩であって、
式中、Ｒ５はＨまたはＮ３であり、Ｒ６はＣＨ３であり、Ｒ８は、−Ｏ（低級アルキル）または−Ｏ（低級シクロアルキル）であり、Ｒ９はＮＨ２であり、Ｒ１１は保護基であり、ＸはＦであり、ＺはＮである、化合物ＶＩＩまたはその塩。
【請求項２２】
化合物ＶＩＩＩまたはその塩であって、
式中、Ｒ５はＨまたはＮ３であり、Ｒ６はＣＨ３であり、Ｒ８は、−Ｏ（低級アルキル）もしくは−Ｏ（低級シクロアルキル）であり、Ｒ９はＮＨ２であり、ＸはＦであり、ＺはＮである、化合物ＶＩＩＩまたはその塩。
【請求項２３】
次の構造で表される化合物またはその塩であって、
式中、Ｒ５はＨまたはＮ３であり、Ｒ６はＣＨ３であり、Ｒ８は、−Ｏ（低級アルキル）もしくは−Ｏ（低級シクロアルキル）であり、Ｒ９はＮＨ２であり、ＸはＦである、化合物またはその塩。
【請求項２４】
結晶性のＲＰ−１７。
【請求項２５】
約１２．２のＸＲＤ２θ反射（°）を有する、結晶性のＲＰ−１７。
【請求項２６】
斜方晶結晶性のＲＰ−１７。
【請求項２７】
約９９９ｃｍ−１のＦＴ−ＩＲピークを有する、結晶性のＲＰ−１７。
【請求項１】
化合物Ｉもしくはその塩または化合物ＩＩもしくはその塩であって、
式中、
（ａ） Ｒ１は、水素、ｎアルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、あるいはフェニルまたはナフチルを含むが、これらに限定されないアリールであり、
フェニルまたはナフチルは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ１'）２、Ｃ１−６アシルアミノ、−ＮＨＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１'）２、ＣＯＲ１"、および−ＳＯ２Ｃ１−６アルキルのうちの少なくとも１つで任意に置換され（Ｒ１'は、独立して、水素、またはＣ１−２０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、もしくはＣ１−６アルキルを含むが、これらに限定されないアルキルであり、Ｒ１"は、−ＯＲ'または−Ｎ（Ｒ１'）２である）、
（ｂ） Ｒ２は、水素、Ｃ１−１０アルキルであるか、あるいはＲ３ａもしくはＲ３ｂおよびＲ２は、合わせて、隣接するＮおよびＣ原子を含む環式環を形成するような（ＣＨ２）ｎであって、式中、ｎは２から４であり、
（ｃ） Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、
（ｉ）独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｃ（ＮＲ３'）２、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ＣＨ２ＳＨ、−（ＣＨ２）２Ｓ（Ｏ）ｄＭｅ、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル、（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル、−（ＣＨ２）ｅＣＯＲ３"、アリール、およびアリールＣ１−３アルキルから選択され、前記アリール基は、ヒドロキシル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、およびシアノから選択される基で任意に置換されるか、
（ｉｉ）Ｒ３ａおよびＲ３ｂの両方が、Ｃ１−６アルキルであるか、
（ｉｉｉ）Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、合わせて、スピロ環を形成するような（ＣＨ２）ｆであるか、
（ｉｖ）Ｒ３ａは、水素であり、Ｒ３ｂおよびＲ２は、合わせて、隣接するＮおよびＣ原子を含む環式環を形成するような（ＣＨ２）ｎであるか、
（ｖ）Ｒ３ｂは、水素であり、Ｒ３ａおよびＲ２は、合わせて、隣接するＮおよびＣ原子を含む環式環を形成するような（ＣＨ２）ｎであり、ｃは１から６であり、ｄは０から２であり、ｅは０から３であり、ｆは２から５であり、ｎは２から４であり、Ｒ３'は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり、Ｒ３"は、−ＯＲ'または−Ｎ（Ｒ３'）２）であるか、
（ｖｉ）Ｒ３ａは、Ｈであり、Ｒ３ｂは、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２−インドール−３−イル、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、ＣＨ２−イミダゾール−４−イル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ２（（４'−ＯＨ）−Ｐｈ）、ＣＨ２ＳＨ、または低級シクロアルキルであるか、あるいは、
（ｖｉｉ）Ｒ３ａは、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２−インドール−３−イル、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、ＣＨ２−イミダゾール−４−イル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ２（（４'−ＯＨ）−Ｐｈ）、ＣＨ２ＳＨ、または低級シクロアルキルであり、Ｒ３ｂは、Ｈであり、Ｒ３'は、独立して、水素、またはＣ１−２０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、もしくはＣ１−６アルキルを含むが、これらに限定されないアルキルであり、、Ｒ３"は、−ＯＲ'または−Ｎ（Ｒ３'）２）であり、
（ｄ） Ｒ４は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル（低級アルキル、アルコキシ、ジ（低級アルキル）−アミノ、もしくはハロゲンで任意に置換される）、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロヘテロアルキル、アミノアシル、フェニル等のアリール、ピリジニル等のヘテロアリール、置換アリール、または置換ヘテロアリールであり、
（ｅ） Ｒ５は、Ｈ、低級アルキル、ＣＮ、ビニル、Ｏ−（低級アルキル）、ヒドロキシル低級アルキル、すなわち−（ＣＨ２）ｐＯＨ（ｐが１〜６であり、ヒドロキシルメチル（ＣＨ２ＯＨ）を含む）、ＣＨ２Ｆ、Ｎ３、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、アルキン（任意に置換される）、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、もしくはＩを含むハロゲンであり、
（ｆ） Ｒ６は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｆ、ＣＮ、ビニル、またはエチニルであり、
（ｇ） Ｒ７は、水素、ｎアルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、アルカリル、またはフェニルもしくはナフチルを含むが、これらに限定されないアリールであり、ここでフェニルもしくはナフチルは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＲ７'、ＳＨ、ＳＲ７'、ＮＨ２、ＮＨＲ７'、ＮＲ７'２、Ｃ１−Ｃ６の低級アルキル、Ｃ１−Ｃ６のハロゲン化（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）低級アルキル、Ｃ２−Ｃ６のハロゲン化（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）低級アルケニル、Ｃ２−Ｃ６の低級アルキニル、例えば、Ｃ≡ＣＨ、Ｃ２−Ｃ６のハロゲン化（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）低級アルキニル、Ｃ１−Ｃ６の低級アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６のハロゲン化（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）低級アルキコシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ７'、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ７'、ＣＯＮＲ７'２、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ、またはＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ７'のうちの少なくとも１つで任意に置換され、ここでＲ７'が、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、およびＣ１−１０アルコキシアルキルを含むが、これらに限定されない任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシアルキルであり、
（ｈ） Ｘは、Ｈ、ＯＨ、ＯＭｅ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、またはＮ３であり、
（ｉ） Ｙは、ＯＨであり、
（ｊ） Ｚは、ＮまたはＣＲ１０であり、
（ｋ） Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＲ'、ＳＨ、ＳＲ'、ＮＨ２、ＮＨＲ'、ＮＲ'２、窒素ヘテロ環、Ｃ１−Ｃ６の低級アルキル、Ｃ１−Ｃ６のハロゲン化（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）低級アルキル、Ｃ２−Ｃ６の低級アルケニル、Ｃ２−Ｃ６のハロゲン化（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）低級アルケニル、Ｃ２−Ｃ６の低級アルキニル、例えば、Ｃ≡ＣＨ、Ｃ２−Ｃ６のハロゲン化（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）低級アルキニル、Ｃ１−Ｃ６の低級アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６のハロゲン化（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）低級アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ'、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ'、ＣＯＮＲ'２、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ、またはＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ'であり、
（ｌ） Ｒ１０は、Ｈ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉを含む）、ＯＨ、ＯＲ'、ＳＨ、ＳＲ'、ＮＨ２、ＮＨＲ'、ＮＲ'２、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６の低級アルキル、Ｃ１−Ｃ６のハロゲン化（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）低級アルキル、Ｃ２−Ｃ６の低級アルケニル、Ｃ２−Ｃ６のハロゲン化（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）低級アルケニル、Ｃ２−Ｃ６の低級アルキニル、Ｃ２−Ｃ６のハロゲン化（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）低級アルキニル、Ｃ１−Ｃ６の低級アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６のハロゲン化（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）低級アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ'、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ'、ＣＯＮＲ'２、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ、またはＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ'であり、
Ｒ'は、任意に置換されたＣ１−２０アルキル、任意に置換されたＣ１−１０アルキル、任意に置換された低級アルキルを含むが、これらに限定されない、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、アルカリル、Ｃ２−Ｃ６の任意に置換されたアルキニル、Ｃ２−Ｃ６の任意に置換された低級アルケニル、あるいはＣ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−２０アルキル）、Ｃ（Ｏ）（１−１０アルキル）、またはＣ（Ｏ）（低級アルキル）を含むが、これらに限定されない、任意に置換されたアシルである、化合物Ｉもしくはその塩または化合物ＩＩもしくはその塩。
【請求項２】
次の構造で示されるように、Ｒ１はＰｈであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３ａはＨであり、Ｒ３ｂはＣＨ３であり、Ｒ５はＨであり、Ｒ６はＣＨ３であり、Ｒ９はＮＨ２であり、ＸはＦであり、ＹはＯＨであり、ＺはＮであり、
Ｒ４は、低級アルキルまたは低級シクロアルキルであり、Ｒ８は、Ｏ（低級アルキル）またはＯ（低級シクロアルキル）である、請求項１に記載の化合物Ｉまたはその塩。
【請求項３】
Ｒ４は、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉＰｒ、ｃＰｒ、ｃＢｕ、またはｃＰｎであり、Ｒ８は、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯｉＰｒ、ＯｃＰｒ、ＯｃＢｕ、またはＯｃＰｎである、請求項２に記載の化合物Ｉまたはその塩。
【請求項４】
請求項３に記載の化合物またはその塩を含む、組成物。
【請求項５】
請求項３に記載の化合物またはその塩を含む、薬学的組成物。
【請求項６】
ウイルス性因子によって引き起こされる状態を治療する方法であって、それを必要とする患者に、治療上有効な量の請求項３に記載の化合物またはその塩を投与することを含む、方法。
【請求項７】
ウイルス性因子によって引き起こされる状態を治療するための薬物の製造における、請求項３に記載の化合物またはその塩の使用。
【請求項８】
次の構造で示されるように、Ｒ５はＨであり、Ｒ６はＣＨ３であり、Ｒ９はＮＨ２であり、ＸはＦであり、ＺはＮであり、
Ｒ７は、低級アルキルまたは低級シクロアルキルであり、Ｒ８が、Ｏ（低級アルキル）またはＯ（低級シクロアルキル）である、請求項１に記載の化合物ＩＩまたはその塩。
【請求項９】
Ｒ４が、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉＰｒ、ｃＰｒ、ｃＢｕ、またはｃＰｎであり、Ｒ８が、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯｉＰｒ、ＯｃＰｒ、ＯｃＢｕ、またはＯｃＰｎである、請求項８に記載の化合物またはその塩。
【請求項１０】
請求項９に記載の化合物またはその塩を含む、組成物。
【請求項１１】
請求項９に記載のホスホルアミデートヌクレオシドまたはその塩を含む、薬学的組成物。
【請求項１２】
ウイルス性因子によって引き起こされる状態を治療する方法であって、それを必要とする患者に、治療上有効な量の請求項９に記載の化合物またはその塩を投与することを含む、方法。
【請求項１３】
ウイルス性因子によって引き起こされる状態を治療するための薬物の製造における、請求項９に記載の化合物またはその塩の使用。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物Ｉもしくはその塩、または化合物ＩＩもしくはその塩を調製するプロセスであって、前記プロセスが、
（ａ） 水素化物還元剤を用いて保護されたリボノラクトンＩＩＩを立体選択的に還元し、
ベータラクトール誘導体ＩＶを提供することと、
（ｂ） 試薬を用いて前記ラクトール誘導体ＩＶを立体選択的に転換し、アノマーアルファ誘導体Ｖを得ることと、を含み、
式中、Ｒ５、Ｒ６、およびＸは、上記で定義された意味を有し、Ｘ'は脱離基であり、Ｒ１１は保護基である、プロセス。
【請求項１５】
請求項１の化合物Ｉもしくはその塩、または化合物ＩＩもしくはその塩を調製するプロセスであって、前記プロセスは、水素化物還元剤を用いて保護されたリボノラクトンＩＩＩを立体選択的に還元し、ベータラクトール誘導体ＩＶおよびＩＶ−α構造のアルファラクトール誘導体を含む混合物を提供することと、
前記ベータラクトール誘導体および前記アルファラクトール誘導体を含む前記混合物から、前記ベータラクトール誘導体ＩＶを結晶化することと、を含み、
式中、Ｒ１１は、保護基である、プロセス。
【請求項１６】
化合物ＩＶであって、
式中、Ｒ５は、ＨまたはＮ３であり、Ｒ６はＣＨ３であり、Ｒ１１は保護基であり、ＸはＦである、化合物ＩＶ。
【請求項１７】
化合物Ｖであって、
Ｒ５は、ＨまたはＮ３であり、Ｒ６はＣＨ３であり、Ｒ１１は保護基であり、ＸはＦであり、Ｘ'は、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである、化合物Ｖ。
【請求項１８】
化合物ＶＩまたはその塩であって、
式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、およびＺは、請求項１で列挙された意味を有し、Ｘ"は、脱離基であり、Ｒ１１は、保護基である、化合物ＶＩまたはその塩。
【請求項１９】
Ｒ５はＨであり、Ｒ６はＣＨ３であり、Ｒ９はＮＨ２であり、Ｒ１１は４−クロロ−ベンゾイルであり、ＸはＦであり、Ｘ"はＣｌであり、ＺはＮである、請求項１８に記載の化合物ＶＩまたはその塩。
【請求項２０】
請求項１８に記載の化合物ＶＩを調製するためのプロセスであって、
（ａ） 水素化物還元剤を用いて保護されたリボノラクトンＩＩＩを立体選択的に還元し、ベータラクトール誘導体ＩＶを提供することと、
（ｂ） 試薬を用いて前記ラクトール誘導体を立体選択的に転換し、アノマーアルファ誘導体Ｖ
（式中、Ｘ'は、脱離基である）を得ることと、
（ｃ）塩基性試薬を用いてプリンまたは誘導体化されたプリン塩基とアルファ誘導体Ｖを立体選択的にカップリングし、ベータヌクレオシドＶＩを生成することと、を含む、プロセス。
【請求項２１】
化合物ＶＩＩまたはその塩であって、
式中、Ｒ５はＨまたはＮ３であり、Ｒ６はＣＨ３であり、Ｒ８は、−Ｏ（低級アルキル）または−Ｏ（低級シクロアルキル）であり、Ｒ９はＮＨ２であり、Ｒ１１は保護基であり、ＸはＦであり、ＺはＮである、化合物ＶＩＩまたはその塩。
【請求項２２】
化合物ＶＩＩＩまたはその塩であって、
式中、Ｒ５はＨまたはＮ３であり、Ｒ６はＣＨ３であり、Ｒ８は、−Ｏ（低級アルキル）もしくは−Ｏ（低級シクロアルキル）であり、Ｒ９はＮＨ２であり、ＸはＦであり、ＺはＮである、化合物ＶＩＩＩまたはその塩。
【請求項２３】
次の構造で表される化合物またはその塩であって、
式中、Ｒ５はＨまたはＮ３であり、Ｒ６はＣＨ３であり、Ｒ８は、−Ｏ（低級アルキル）もしくは−Ｏ（低級シクロアルキル）であり、Ｒ９はＮＨ２であり、ＸはＦである、化合物またはその塩。
【請求項２４】
結晶性のＲＰ−１７。
【請求項２５】
約１２．２のＸＲＤ２θ反射（°）を有する、結晶性のＲＰ−１７。
【請求項２６】
斜方晶結晶性のＲＰ−１７。
【請求項２７】
約９９９ｃｍ−１のＦＴ−ＩＲピークを有する、結晶性のＲＰ−１７。
【図１】
【図２】
【図３】
【図２】
【図３】
【公開番号】特開２０１３−８２７２８（Ｐ２０１３−８２７２８Ａ）
【公開日】平成２５年５月９日（２０１３．５．９）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２０１２−２７９１７５（Ｐ２０１２−２７９１７５）
【出願日】平成２４年１２月２１日（２０１２．１２．２１）
【分割の表示】特願２０１１−５４３６８６（Ｐ２０１１−５４３６８６）の分割
【原出願日】平成２１年１２月２３日（２００９．１２．２３）
【出願人】（５０５４４２８４２）ギリアド ファーマセット エルエルシー (20)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２５年５月９日（２０１３．５．９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−２７９１７５（Ｐ２０１２−２７９１７５）
【出願日】平成２４年１２月２１日（２０１２．１２．２１）
【分割の表示】特願２０１１−５４３６８６（Ｐ２０１１−５４３６８６）の分割
【原出願日】平成２１年１２月２３日（２００９．１２．２３）
【出願人】（５０５４４２８４２）ギリアド ファーマセット エルエルシー (20)
【Ｆターム（参考）】
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