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プリンヌクレオシドの合成
説明

プリンヌクレオシドの合成

【課題】HCVウイルスの強力な抑制剤であるプリンホスホルアミデート化合物及びその製造方法の提供。
【解決手段】化合物Iもしくはその塩または化合物IIもしくはその塩。化合物I、IIもしくはその立体異性体、その塩(酸または塩基付加塩)、水和物、溶媒和物、または結晶形態である、ヌクレオシド誘導体のホスホルアミデートプロドラッグまたは環状リン酸塩プロドラッグを、調製するためのプロセス。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
化合物Iもしくはその塩または化合物IIもしくはその塩であって、

式中、
(a) R1は、水素、nアルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、あるいはフェニルまたはナフチルを含むが、これらに限定されないアリールであり、
フェニルまたはナフチルは、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、F、Cl、Br、I、ニトロ、シアノ、C1−6ハロアルキル、−N(R1')2、C1−6アシルアミノ、−NHSO2C1−6アルキル、−SO2N(R1')2、COR1"、および−SO2C1−6アルキルのうちの少なくとも1つで任意に置換され(R1'は、独立して、水素、またはC1−20アルキル、C1−10アルキル、もしくはC1−6アルキルを含むが、これらに限定されないアルキルであり、R1"は、−OR'または−N(R1')2である)、
(b) R2は、水素、C1−10アルキルであるか、あるいはR3aもしくはR3bおよびR2は、合わせて、隣接するNおよびC原子を含む環式環を形成するような(CH2)nであって、式中、nは2から4であり、
(c) R3aおよびR3bは、
(i)独立して、水素、C1−10アルキル、シクロアルキル、−(CH2)c(NR3')2、C1−6ヒドロキシアルキル、CH2SH、−(CH2)2S(O)dMe、−(CH2)3NHC(=NH)NH2、(1H−インドール−3−イル)メチル、(1H−イミダゾール−4−イル)メチル、−(CH2)eCOR3"、アリール、およびアリールC1−3アルキルから選択され、前記アリール基は、ヒドロキシル、C1−10アルキル、C1−6アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、およびシアノから選択される基で任意に置換されるか、
(ii)R3aおよびR3bの両方が、C1−6アルキルであるか、
(iii)R3aおよびR3bは、合わせて、スピロ環を形成するような(CH2)fであるか、
(iv)R3aは、水素であり、R3bおよびR2は、合わせて、隣接するNおよびC原子を含む環式環を形成するような(CH2)nであるか、
(v)R3bは、水素であり、R3aおよびR2は、合わせて、隣接するNおよびC原子を含む環式環を形成するような(CH2)nであり、cは1から6であり、dは0から2であり、eは0から3であり、fは2から5であり、nは2から4であり、R3'は、独立して、水素またはC1−6アルキルであり、R3"は、−OR'または−N(R3')2)であるか、
(vi)R3aは、Hであり、R3bは、H、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph、CH2−インドール−3−イル、−CH2CH2SCH3、CH2CO2H、CH2C(O)NH2、CH2CH2COOH、CH2CH2C(O)NH2、CH2CH2CH2CH2NH2、−CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、CH2−イミダゾール−4−イル、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2((4'−OH)−Ph)、CH2SH、または低級シクロアルキルであるか、あるいは、
(vii)R3aは、CH3、−CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2Ph、CH2−インドール−3−イル、−CH2CH2SCH3、CH2CO2H、CH2C(O)NH2、CH2CH2COOH、CH2CH2C(O)NH2、CH2CH2CH2CH2NH2、−CH2CH2CH2NHC(NH)NH2、CH2−イミダゾール−4−イル、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2((4'−OH)−Ph)、CH2SH、または低級シクロアルキルであり、R3bは、Hであり、R3'は、独立して、水素、またはC1−20アルキル、C1−10アルキル、もしくはC1−6アルキルを含むが、これらに限定されないアルキルであり、、R3"は、−OR'または−N(R3')2)であり、
(d) R4は、水素、C1−10アルキル、C1−10アルキル(低級アルキル、アルコキシ、ジ(低級アルキル)−アミノ、もしくはハロゲンで任意に置換される)、C1−10ハロアルキル、C3−10シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロヘテロアルキル、アミノアシル、フェニル等のアリール、ピリジニル等のヘテロアリール、置換アリール、または置換ヘテロアリールであり、
(e) R5は、H、低級アルキル、CN、ビニル、O−(低級アルキル)、ヒドロキシル低級アルキル、すなわち−(CH2)pOH(pが1〜6であり、ヒドロキシルメチル(CH2OH)を含む)、CH2F、N3、CH2CN、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、アルキン(任意に置換される)、またはF、Cl、Br、もしくはIを含むハロゲンであり、
(f) R6は、H、CH3、CH2F、CHF2、CF3、F、CN、ビニル、またはエチニルであり、
(g) R7は、水素、nアルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、アルカリル、またはフェニルもしくはナフチルを含むが、これらに限定されないアリールであり、ここでフェニルもしくはナフチルは、H、F、Cl、Br、I、OH、OR7'、SH、SR7'、NH2、NHR7'、NR7'2、C1−C6の低級アルキル、C1−C6のハロゲン化(F、Cl、Br、I)低級アルキル、C2−C6のハロゲン化(F、Cl、Br、I)低級アルケニル、C2−C6の低級アルキニル、例えば、C≡CH、C2−C6のハロゲン化(F、Cl、Br、I)低級アルキニル、C1−C6の低級アルコキシ、C1−C6のハロゲン化(F、Cl、Br、I)低級アルキコシ、CO2H、CO2R7'、CONH2、CONHR7'、CONR7'2、CH=CHCO2H、またはCH=CHCO2R7'のうちの少なくとも1つで任意に置換され、ここでR7'が、C1−10アルキル、C3−7シクロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、およびC1−10アルコキシアルキルを含むが、これらに限定されない任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシアルキルであり、
(h) Xは、H、OH、OMe、ハロゲン、CN、NH2、またはN3であり、
(i) Yは、OHであり、
(j) Zは、NまたはCR10であり、
(k) R8およびR9は、独立して、H、F、Cl、Br、I、OH、OR'、SH、SR'、NH2、NHR'、NR'2、窒素ヘテロ環、C1−C6の低級アルキル、C1−C6のハロゲン化(F、Cl、Br、I)低級アルキル、C2−C6の低級アルケニル、C2−C6のハロゲン化(F、Cl、Br、I)低級アルケニル、C2−C6の低級アルキニル、例えば、C≡CH、C2−C6のハロゲン化(F、Cl、Br、I)低級アルキニル、C1−C6の低級アルコキシ、C1−C6のハロゲン化(F、Cl、Br、I)低級アルコキシ、CO2H、CO2R'、CONH2、CONHR'、CONR'2、CH=CHCO2H、またはCH=CHCO2R'であり、
(l) R10は、H、ハロゲン(F、Cl、Br、Iを含む)、OH、OR'、SH、SR'、NH2、NHR'、NR'2、NO2、C1−C6の低級アルキル、C1−C6のハロゲン化(F、Cl、Br、I)低級アルキル、C2−C6の低級アルケニル、C2−C6のハロゲン化(F、Cl、Br、I)低級アルケニル、C2−C6の低級アルキニル、C2−C6のハロゲン化(F、Cl、Br、I)低級アルキニル、C1−C6の低級アルコキシ、C1−C6のハロゲン化(F、Cl、Br、I)低級アルコキシ、CO2H、CO2R'、CONH2、CONHR'、CONR'2、CH=CHCO2H、またはCH=CHCO2R'であり、
R'は、任意に置換されたC1−20アルキル、任意に置換されたC1−10アルキル、任意に置換された低級アルキルを含むが、これらに限定されない、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、アルカリル、C2−C6の任意に置換されたアルキニル、C2−C6の任意に置換された低級アルケニル、あるいはC(O)アルキル、C(O)(C1−20アルキル)、C(O)(1−10アルキル)、またはC(O)(低級アルキル)を含むが、これらに限定されない、任意に置換されたアシルである、化合物Iもしくはその塩または化合物IIもしくはその塩。
【請求項2】
次の構造で示されるように、R1はPhであり、R2はHであり、R3aはHであり、R3bはCH3であり、R5はHであり、R6はCH3であり、R9はNH2であり、XはFであり、YはOHであり、ZはNであり、

R4は、低級アルキルまたは低級シクロアルキルであり、R8は、O(低級アルキル)またはO(低級シクロアルキル)である、請求項1に記載の化合物Iまたはその塩。
【請求項3】
R4は、Me、Et、iPr、cPr、cBu、またはcPnであり、R8は、OMe、OEt、OiPr、OcPr、OcBu、またはOcPnである、請求項2に記載の化合物Iまたはその塩。
【請求項4】
請求項3に記載の化合物またはその塩を含む、組成物。
【請求項5】
請求項3に記載の化合物またはその塩を含む、薬学的組成物。
【請求項6】
ウイルス性因子によって引き起こされる状態を治療する方法であって、それを必要とする患者に、治療上有効な量の請求項3に記載の化合物またはその塩を投与することを含む、方法。
【請求項7】
ウイルス性因子によって引き起こされる状態を治療するための薬物の製造における、請求項3に記載の化合物またはその塩の使用。
【請求項8】
次の構造で示されるように、R5はHであり、R6はCH3であり、R9はNH2であり、XはFであり、ZはNであり、

R7は、低級アルキルまたは低級シクロアルキルであり、R8が、O(低級アルキル)またはO(低級シクロアルキル)である、請求項1に記載の化合物IIまたはその塩。
【請求項9】
R4が、Me、Et、iPr、cPr、cBu、またはcPnであり、R8が、OMe、OEt、OiPr、OcPr、OcBu、またはOcPnである、請求項8に記載の化合物またはその塩。
【請求項10】
請求項9に記載の化合物またはその塩を含む、組成物。
【請求項11】
請求項9に記載のホスホルアミデートヌクレオシドまたはその塩を含む、薬学的組成物。
【請求項12】
ウイルス性因子によって引き起こされる状態を治療する方法であって、それを必要とする患者に、治療上有効な量の請求項9に記載の化合物またはその塩を投与することを含む、方法。
【請求項13】
ウイルス性因子によって引き起こされる状態を治療するための薬物の製造における、請求項9に記載の化合物またはその塩の使用。
【請求項14】
請求項1に記載の化合物Iもしくはその塩、または化合物IIもしくはその塩を調製するプロセスであって、前記プロセスが、
(a) 水素化物還元剤を用いて保護されたリボノラクトンIIIを立体選択的に還元し、

ベータラクトール誘導体IVを提供することと、

(b) 試薬を用いて前記ラクトール誘導体IVを立体選択的に転換し、アノマーアルファ誘導体Vを得ることと、を含み、

式中、R5、R6、およびXは、上記で定義された意味を有し、X'は脱離基であり、R11は保護基である、プロセス。
【請求項15】
請求項1の化合物Iもしくはその塩、または化合物IIもしくはその塩を調製するプロセスであって、前記プロセスは、水素化物還元剤を用いて保護されたリボノラクトンIIIを立体選択的に還元し、ベータラクトール誘導体IVおよびIV−α構造のアルファラクトール誘導体を含む混合物を提供することと、

前記ベータラクトール誘導体および前記アルファラクトール誘導体を含む前記混合物から、前記ベータラクトール誘導体IVを結晶化することと、を含み、

式中、R11は、保護基である、プロセス。
【請求項16】
化合物IVであって、

式中、R5は、HまたはN3であり、R6はCH3であり、R11は保護基であり、XはFである、化合物IV。
【請求項17】
化合物Vであって、

R5は、HまたはN3であり、R6はCH3であり、R11は保護基であり、XはFであり、X'は、Cl、Br、またはIである、化合物V。
【請求項18】
化合物VIまたはその塩であって、

式中、R5、R6、R9、およびZは、請求項1で列挙された意味を有し、X"は、脱離基であり、R11は、保護基である、化合物VIまたはその塩。
【請求項19】
R5はHであり、R6はCH3であり、R9はNH2であり、R11は4−クロロ−ベンゾイルであり、XはFであり、X"はClであり、ZはNである、請求項18に記載の化合物VIまたはその塩。
【請求項20】
請求項18に記載の化合物VIを調製するためのプロセスであって、
(a) 水素化物還元剤を用いて保護されたリボノラクトンIIIを立体選択的に還元し、ベータラクトール誘導体IVを提供することと、

(b) 試薬を用いて前記ラクトール誘導体を立体選択的に転換し、アノマーアルファ誘導体V

(式中、X'は、脱離基である)を得ることと、
(c)塩基性試薬を用いてプリンまたは誘導体化されたプリン塩基とアルファ誘導体Vを立体選択的にカップリングし、ベータヌクレオシドVIを生成することと、を含む、プロセス。

【請求項21】
化合物VIIまたはその塩であって、

式中、R5はHまたはN3であり、R6はCH3であり、R8は、−O(低級アルキル)または−O(低級シクロアルキル)であり、R9はNH2であり、R11は保護基であり、XはFであり、ZはNである、化合物VIIまたはその塩。
【請求項22】
化合物VIIIまたはその塩であって、

式中、R5はHまたはN3であり、R6はCH3であり、R8は、−O(低級アルキル)もしくは−O(低級シクロアルキル)であり、R9はNH2であり、XはFであり、ZはNである、化合物VIIIまたはその塩。
【請求項23】
次の構造で表される化合物またはその塩であって、

式中、R5はHまたはN3であり、R6はCH3であり、R8は、−O(低級アルキル)もしくは−O(低級シクロアルキル)であり、R9はNH2であり、XはFである、化合物またはその塩。
【請求項24】
結晶性のRP−17。
【請求項25】
約12.2のXRD2θ反射(°)を有する、結晶性のRP−17。
【請求項26】
斜方晶結晶性のRP−17。
【請求項27】
約999cm−1のFT−IRピークを有する、結晶性のRP−17。

【図1】
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【図2】
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【図3】
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【公開番号】特開2013−82728(P2013−82728A)
【公開日】平成25年5月9日(2013.5.9)
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願2012−279175(P2012−279175)
【出願日】平成24年12月21日(2012.12.21)
【分割の表示】特願2011−543686(P2011−543686)の分割
【原出願日】平成21年12月23日(2009.12.23)
【出願人】(505442842)ギリアド ファーマセット エルエルシー (20)
【Fターム(参考)】