プロテインキナーゼモジュレーターとしてのイミダゾロチアゾール化合物
受容体キナーゼの活性を調節するための、及び受容体キナーゼにより介在された疾患又は障害の1以上の症状を治療、予防又は改善するための化合物、組成物及び方法が提供される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグ：
【化１】
(式中、R1、R2及びR3は：
i)R1及びR2は各々、-CH3、及び-CH2OHから選択され；かつ、R3は、-CH3、-CH(OH)2、-CHO、-CH2OH、
【化２】
、及び
【化３】
から選択される；又は
ii)R1、R2及びR3は各々、-CH3及び-COOHから選択される；から選択され、かつ
R4は：
【化４】
から選択され、但し、本化合物はN-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-N'-{4-[7-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)イミダゾ[2,1-b][1,3]ベンゾチアゾール-2-イル]フェニル}尿素ではないことを条件とする。)。
【請求項２】
下記から選択される請求項1記載の化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、又は混合物：
【化５】
。
【請求項３】
請求項1又は2記載の化合物の水和物。
【請求項４】
請求項1又は2記載の化合物のプロドラッグ。
【請求項５】
前記化合物が、精製された化合物である、請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物。
【請求項６】
固形である、請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物。
【請求項７】
請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物の治療的有効量及び医薬として許容し得る担体、賦形剤又は希釈剤を含有する医薬組成物。
【請求項８】
化学療法薬、抗増殖薬、抗炎症薬、免疫調節薬、免疫抑制薬又は制吐薬から選択される第二の治療薬を更に含有する、請求項8記載の組成物。
【請求項９】
請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物の治療的有効量を患者へ投与することを含む、患者における増殖性疾患の治療方法。
【請求項１０】
前記増殖性疾患が、癌である、請求項9記載の方法。
【請求項１１】
前記癌が、白血病である、請求項10記載の方法。
【請求項１２】
前記白血病が、急性骨髄性白血病である、請求項11記載の方法。
【請求項１３】
前記白血病が、再発した又は不応性である、請求項11又は12記載の方法。
【請求項１４】
前記白血病が、薬剤抵抗性白血病である、請求項11又は12記載の方法。
【請求項１５】
前記癌が、薬剤抵抗性癌である、請求項10記載の方法。
【請求項１６】
前記薬剤抵抗性癌が、イマチニブ、スニチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ニロチニブ、ダサチニブ、ラパチニブ又はソラフェニブに対し抵抗性である、請求項15記載の方法。
【請求項１７】
前記薬剤抵抗性白血病が、FLT3キナーゼ阻害薬に対し抵抗性である、請求項14記載の方法。
【請求項１８】
前記薬剤抵抗性白血病が、PKC 412、MLN 578、CEP-701、CT 53518、CT-53608、CT-52923、D-64406、D-65476、AGL-2033、AG1295、AG1296、KN-1022、PKC-412、SU5416、SU5614、SU11248、L-00021649、又はCHIR-258に対し抵抗性である、請求項14記載の方法。
【請求項１９】
前記薬剤抵抗性白血病である哺乳動物が、構成的に活性化されたFLT3変異を有する、請求項17〜18のいずれか1項記載の方法。
【請求項２０】
前記対象に第二の治療薬の治療的有効量を投与することを更に含む、請求項9〜19のいずれか1項記載の方法。
【請求項２１】
前記第二の治療薬が、抗癌剤である、請求項20記載の方法。
【請求項２２】
前記抗癌剤が、アドリアマイシン、ブスルファン、シタラビン、シクロホスファミド、デキサメタゾン、フルダラビン、フルオロウラシル、ヒドロキシ尿素、インターフェロン、オブリメルセン、白金誘導体、タキソール、トポテカン、及びビンクリスチンからなる群から選択される、請求項21記載の方法。
【請求項２３】
前記抗癌剤が、PKC 412、MLN 578、CEP-701、CT 53518、CT-53608、CT-52923、D-64406、D-65476、AGL-2033、AG1295、AG1296、KN-1022、PKC-412、SU5416、SU5614、SU11248、L-00021649、及びCHIR-258からなる群から選択されるFLT3キナーゼ阻害薬である、請求項22記載の方法。
【請求項２４】
前記癌が、固形腫瘍である、請求項10記載の方法。
【請求項２５】
前記癌が、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、CNS癌、結腸癌、食道癌、頭頸部癌、肝癌、肺癌、鼻咽腔癌、神経内分泌癌、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、腎癌、唾液腺癌、小細胞肺癌、皮膚癌、胃癌、精巣癌、甲状腺癌、子宮癌、又は血液悪性腫瘍である、請求項24記載の方法。
【請求項２６】
請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物の治療的有効量を患者へ投与することを含む、患者における自己免疫疾患の治療方法。
【請求項２７】
前記自己免疫疾患が、関節リウマチ、狼瘡又は多発性硬化症、甲状腺炎、1型糖尿病、サルコイドーシス、炎症性腸疾患、クローン病又は全身性狼瘡である、請求項26記載の方法。
【請求項２８】
請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物の治療的有効量を患者へ投与することを含む、患者における炎症疾患の治療方法。
【請求項２９】
前記疾患が、FLT3-介在性疾患、KIT-介在性疾患、RET-介在性疾患、PDGFR-介在性疾患、VEGFR-介在性疾患又はCSF-1R-介在性疾患である、請求項28記載の方法。
【請求項３０】
前記疾患が、FLT3-介在性疾患、KIT-介在性疾患、RET-介在性疾患、PDGFR-介在性疾患、VEGFR-介在性疾患又はCSF-1R-介在性疾患である、請求項26記載の方法。
【請求項３１】
前記疾患が、FLT3-介在性疾患、KIT-介在性疾患、RET-介在性疾患、PDGFR-介在性疾患、VEGFR-介在性疾患又はCSF-1R-介在性疾患である、請求項9記載の方法。
【請求項１】
式Iの化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物若しくはプロドラッグ：
【化１】
(式中、R1、R2及びR3は：
i)R1及びR2は各々、-CH3、及び-CH2OHから選択され；かつ、R3は、-CH3、-CH(OH)2、-CHO、-CH2OH、
【化２】
、及び
【化３】
から選択される；又は
ii)R1、R2及びR3は各々、-CH3及び-COOHから選択される；から選択され、かつ
R4は：
【化４】
から選択され、但し、本化合物はN-(5-tert-ブチル-イソオキサゾール-3-イル)-N'-{4-[7-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)イミダゾ[2,1-b][1,3]ベンゾチアゾール-2-イル]フェニル}尿素ではないことを条件とする。)。
【請求項２】
下記から選択される請求項1記載の化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、又は混合物：
【化５】
。
【請求項３】
請求項1又は2記載の化合物の水和物。
【請求項４】
請求項1又は2記載の化合物のプロドラッグ。
【請求項５】
前記化合物が、精製された化合物である、請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物。
【請求項６】
固形である、請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物。
【請求項７】
請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物の治療的有効量及び医薬として許容し得る担体、賦形剤又は希釈剤を含有する医薬組成物。
【請求項８】
化学療法薬、抗増殖薬、抗炎症薬、免疫調節薬、免疫抑制薬又は制吐薬から選択される第二の治療薬を更に含有する、請求項8記載の組成物。
【請求項９】
請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物の治療的有効量を患者へ投与することを含む、患者における増殖性疾患の治療方法。
【請求項１０】
前記増殖性疾患が、癌である、請求項9記載の方法。
【請求項１１】
前記癌が、白血病である、請求項10記載の方法。
【請求項１２】
前記白血病が、急性骨髄性白血病である、請求項11記載の方法。
【請求項１３】
前記白血病が、再発した又は不応性である、請求項11又は12記載の方法。
【請求項１４】
前記白血病が、薬剤抵抗性白血病である、請求項11又は12記載の方法。
【請求項１５】
前記癌が、薬剤抵抗性癌である、請求項10記載の方法。
【請求項１６】
前記薬剤抵抗性癌が、イマチニブ、スニチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ニロチニブ、ダサチニブ、ラパチニブ又はソラフェニブに対し抵抗性である、請求項15記載の方法。
【請求項１７】
前記薬剤抵抗性白血病が、FLT3キナーゼ阻害薬に対し抵抗性である、請求項14記載の方法。
【請求項１８】
前記薬剤抵抗性白血病が、PKC 412、MLN 578、CEP-701、CT 53518、CT-53608、CT-52923、D-64406、D-65476、AGL-2033、AG1295、AG1296、KN-1022、PKC-412、SU5416、SU5614、SU11248、L-00021649、又はCHIR-258に対し抵抗性である、請求項14記載の方法。
【請求項１９】
前記薬剤抵抗性白血病である哺乳動物が、構成的に活性化されたFLT3変異を有する、請求項17〜18のいずれか1項記載の方法。
【請求項２０】
前記対象に第二の治療薬の治療的有効量を投与することを更に含む、請求項9〜19のいずれか1項記載の方法。
【請求項２１】
前記第二の治療薬が、抗癌剤である、請求項20記載の方法。
【請求項２２】
前記抗癌剤が、アドリアマイシン、ブスルファン、シタラビン、シクロホスファミド、デキサメタゾン、フルダラビン、フルオロウラシル、ヒドロキシ尿素、インターフェロン、オブリメルセン、白金誘導体、タキソール、トポテカン、及びビンクリスチンからなる群から選択される、請求項21記載の方法。
【請求項２３】
前記抗癌剤が、PKC 412、MLN 578、CEP-701、CT 53518、CT-53608、CT-52923、D-64406、D-65476、AGL-2033、AG1295、AG1296、KN-1022、PKC-412、SU5416、SU5614、SU11248、L-00021649、及びCHIR-258からなる群から選択されるFLT3キナーゼ阻害薬である、請求項22記載の方法。
【請求項２４】
前記癌が、固形腫瘍である、請求項10記載の方法。
【請求項２５】
前記癌が、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、CNS癌、結腸癌、食道癌、頭頸部癌、肝癌、肺癌、鼻咽腔癌、神経内分泌癌、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、腎癌、唾液腺癌、小細胞肺癌、皮膚癌、胃癌、精巣癌、甲状腺癌、子宮癌、又は血液悪性腫瘍である、請求項24記載の方法。
【請求項２６】
請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物の治療的有効量を患者へ投与することを含む、患者における自己免疫疾患の治療方法。
【請求項２７】
前記自己免疫疾患が、関節リウマチ、狼瘡又は多発性硬化症、甲状腺炎、1型糖尿病、サルコイドーシス、炎症性腸疾患、クローン病又は全身性狼瘡である、請求項26記載の方法。
【請求項２８】
請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物の治療的有効量を患者へ投与することを含む、患者における炎症疾患の治療方法。
【請求項２９】
前記疾患が、FLT3-介在性疾患、KIT-介在性疾患、RET-介在性疾患、PDGFR-介在性疾患、VEGFR-介在性疾患又はCSF-1R-介在性疾患である、請求項28記載の方法。
【請求項３０】
前記疾患が、FLT3-介在性疾患、KIT-介在性疾患、RET-介在性疾患、PDGFR-介在性疾患、VEGFR-介在性疾患又はCSF-1R-介在性疾患である、請求項26記載の方法。
【請求項３１】
前記疾患が、FLT3-介在性疾患、KIT-介在性疾患、RET-介在性疾患、PDGFR-介在性疾患、VEGFR-介在性疾患又はCSF-1R-介在性疾患である、請求項9記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【公表番号】特表２０１２−５０８１７９（Ｐ２０１２−５０８１７９Ａ）
【公表日】平成２４年４月５日（２０１２．４．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５３４９１６（Ｐ２０１１−５３４９１６）
【出願日】平成２１年１１月５日（２００９．１１．５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０６３３６７
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０５４０５８
【国際公開日】平成２２年５月１４日（２０１０．５．１４）
【出願人】（５０８２７８２３９）
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年４月５日（２０１２．４．５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１１月５日（２００９．１１．５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０６３３６７
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０５４０５８
【国際公開日】平成２２年５月１４日（２０１０．５．１４）
【出願人】（５０８２７８２３９）
【Ｆターム（参考）】
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