ベンゾフラン誘導体
【課題】優れた神経保護作用、神経新生(再生)促進作用、認知機能改善作用等の医薬作用を有し、さらに毒性が低く、中枢移行性が高い、新規なベンゾフラン誘導体を提供すること。
【解決手段】本発明は、
〔１〕式（Ｉ）：
［式中、
環Ａ：置換されていてもよいピペラジン環、置換されていてもよいモルホリン環又は置換されていてもよいホモピペラジン環；
Ｒ１及びＲ2：同一又は異なって、水素原子、又は置換されていてもよい低級アルキル；
Ｒ3及びＲ4：同一又は異なって、水素原子、又はハロゲン化されていてもよい低級アルキル；
Ｒ5〜Ｒ７：同一又は異なって、水素原子、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい芳香族複素環、置換されていてもよいアミノ、又はアシル；
は、単結合、又は二重結合を示す。］
で表される化合物、又はその塩を提供する。
【解決手段】本発明は、
〔１〕式（Ｉ）：
［式中、
環Ａ：置換されていてもよいピペラジン環、置換されていてもよいモルホリン環又は置換されていてもよいホモピペラジン環；
Ｒ１及びＲ2：同一又は異なって、水素原子、又は置換されていてもよい低級アルキル；
Ｒ3及びＲ4：同一又は異なって、水素原子、又はハロゲン化されていてもよい低級アルキル；
Ｒ5〜Ｒ７：同一又は異なって、水素原子、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい芳香族複素環、置換されていてもよいアミノ、又はアシル；
は、単結合、又は二重結合を示す。］
で表される化合物、又はその塩を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１２０】
［式中、
環Ａは、置換されていてもよいピペラジン環、置換されていてもよいモルホリン環又は置換されていてもよいホモピペラジン環；
Ｒ１及びＲ2は、同一又は異なって、水素原子、又は置換されていてもよい低級アルキル；
Ｒ3及びＲ4は、同一又は異なって、水素原子、又はハロゲン化されていてもよい低級アルキル；
Ｒ5〜Ｒ７は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい脂肪族環状炭化水素基、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアミノ、又はアシル；
【化１２１】
は、単結合、又は二重結合を示す。
この場合において、
Ｒ２及びＲ３はそれぞれ隣接する炭素原子が二重結合を形成するときは存在せず、Ｒ1〜Ｒ7の全てが水素原子となることはなく、
Ｒ１とＲ2とは隣接する炭素原子と一体となって、環を形成してもよい
（但し、
(a)Ｒ１〜Ｒ７の少なくとも１つが、式
【化１２２】
（式中、Ｒａ１はヒドロキシ、又はＣ１−６アルキルで置換されていてもよいアミノ；Ｒａ２はカルボニル又は置換されていてもよいメチレン；Ｒａ３は置換されていてもよい複素環；Ｒａ４は結合、又は、Ｃ１−５アルキル、Ｃ５−１５アリールアルキル及びＣ３−５スピロシクロアルキルから選択される置換基で置換されていてもよいメチレン; Ｒａ５は水素原子又は置換基）で表される置換基である化合物、
(b)Ｒ５及びＲ６の少なくとも一方が、式
【化１２３】
(式中、Ｘは硫黄原子又は酸素原子；Ｒｂ１は置換基；Ｒｂ２は水素原子、ハロゲン原子又は含窒素飽和複素環)で表される置換基である化合物、
(c)式（Ｉ）の部分構造式：
【化１２４】
は、
【化１２５】
（式中、Ｒｘ１及びＲｘ２は同一又は異なって置換基；環Ａｘは更にアルキル及びアルコキシアルキルから選択される置換基で置換されていてもよいピペラジン環）である化合物、
(d)環Ａはホモピペラジン環、
【化１２６】
は二重結合である化合物、
(e)式（Ｉ）の部分構造式：
【化１２７】
は、
【化１２８】
(式中、Ｒｙ１〜Ｒｙ８は同一又は異なって、水素原子又は置換基)、
【化１２９】
は二重結合である化合物、
(f) 式（Ｉ）の部分構造式：
【化１３０】
は、
【化１３１】
(式中、Ｒｚ１はＣ２−４アルキレン、Ｒｚ２は置換されていてもよいインドール−３−イル）である化合物、
(g)
Ｎ−｛［４−（｛シクロヘキシル［３−メチル−５−モルホリノ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝−Ｎ−メチル−β−アラニン、
［３−メチル−５−モルホリノ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタノール、
シクロヘキシル［３−メチル−５−モルホリノ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタノール、
Ｎ−｛［４−（｛シクロヘキシル［３−メチル−５−モルホリノ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝−Ｎ−メチル−β−アラニンエチルエステル、
２−［４−（６−アミノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン−１−イル］アセトアミド、
１−［２−（メトキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］ピペラジン、
１−［６−フルオロ−２−（メトキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］ピペラジン、
［６−フルオロ−５−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタノール、
［５−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタノール、および
(h) ４−（２,３−ジヒドロ−２,３,４,７−テトラメチル−５−ベンゾフラニル）モルホリン
を除く）。］で表される化合物、又はその塩（以下、化合物（Ｉ）と称する場合がある）。
【請求項２】
Ｒ5〜Ｒ７が、同一又は異なって、水素原子、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい芳香族複素環基、置換されていてもよいアミノ、又はアシル
である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
式（Ｉ）の部分構造式；
【化１３２】
は、
【化１３３】
［式中、
Ｒ8は置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよい芳香族複素環；
環Ｂ１はさらに置換されていてもよいピペラジン環；
環Ｂ２はさらに置換されていてもよいピペラジン環；
環Ｂ３はさらに置換されていてもよいモルホリン環；
環Ｂ４はさらに置換されていてもよいホモピペラジン環］である、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
式（Ｉ）の部分構造式；
【化１３４】
は、
【化１３５】
［式中、
Ｒ8は、
（１）(i)ハロゲン原子、(ii)ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、(iii)ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ及びジＣ１−６アルキルアミノから選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、(iv)Ｃ１−６アルキルチオ、(v)Ｃ１−６アルキルスルホニル、(vi)シアノ、(vii)カルバモイル、(viii)Ｃ１−６アルキルスルフィニル、及び(ix)Ｃ１−６アルキルカルボニルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール、又は
（２）ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、及びＣ１−６アルコキシで置換されていてもよいフェニルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、
炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員の芳香族複素環基]
である請求項３記載の化合物。
【請求項５】
式（Ｉ）の部分構造式；
【化１３６】
は、
【化１３７】
［式中、
Ｒ8は、
（１）ハロゲン原子、
（２）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、
（３）ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ及びジＣ１−６アルキルアミノから選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
（４）Ｃ１−６アルキルチオ、
（５）Ｃ１−６アルキルスルホニル、
（６）シアノ、
（７）カルバモイル、
（８）Ｃ１−６アルキルスルフィニル、及び
（９）Ｃ１−６アルキルカルボニル
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル]
である請求項３記載の化合物。
【請求項６】
式（Ｉ）の部分構造式；
【化１３８】
は、
【化１３９】
［式中、
Ｒ8は、１〜３個のＣ１−６アルコキシで置換されたフェニル] である請求項３記載の化合物。
【請求項７】
【化１４０】
は、単結合を示す、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１は、水素原子、又はヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル；
Ｒ2は、
（１）水素原子、又は
（２）ヒドロキシ、アミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、（Ｃ１−６アルキル）（ベンジル）アミノ、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−ベンジルアミノ、Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ、ホルミルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ、シアノ、カルボキシ、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ１−６アルコキシ及びフェニルから選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、モルホリノ、1,1-ジオキシドチオモルホリン、ピラゾリル、Ｃ１−６アルキルで置換されたイミダゾリル、ピロリジニル、オキソ又はヒドロキシで置換されたピペリジル、及び 1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イル
から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルを示すか、
又は、Ｒ１とＲ2とは隣接する炭素原子と一体となって、シクロペンタン環又はテトラヒドロピラン環を形成する；
請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル；
Ｒ2は、水素原子、又はヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル；
である請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ3は、水素原子、又はＣ１−６アルキル；
Ｒ4は、水素原子；
である請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ3及びＲ4は、共に水素原子である請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ5は、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−１４アリール、置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子及び酸素原子から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員の芳香族複素環基；
Ｒ6は、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ６−１４アリール、置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子及び酸素原子から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員の芳香族複素環基、又はハロゲン原子；
Ｒ７は、水素原子、ヒドロキシ、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、又はＣ１−６アルキルカルボニル；
である請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ5は、水素原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、ジＣ１−６アルキルアミノで置換されたフェニル、又はフリル；
Ｒ6は、水素原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルで置換されたフェニル、ピリジル、又はハロゲン原子；
Ｒ７は、水素原子、ヒドロキシ、ヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシで置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、又はＣ１−６アルキルカルボニル；
である請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ5は、Ｃ１−６アルキル；
Ｒ6は、Ｃ１−６アルキル；
Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルコキシ；
である請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
式（Ｉ）の部分構造式；
【化１４１】
は、
【化１４２】
［式中、
Ｒ8は置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよい芳香族複素環；
環Ｂ１はさらに置換されていてもよいピペラジン環；
環Ｂ２はさらに置換されていてもよいピペラジン環；
環Ｂ３はさらに置換されていてもよいモルホリン環；
環Ｂ４はさらに置換されていてもよいホモピペラジン環］；
【化１４３】
は、単結合；
Ｒ5は、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−１４アリール、置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子及び酸素原子から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員の芳香族複素環基；
Ｒ6は、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ６−１４アリール、置換されていてもよい芳香族複素環基、又はハロゲン原子；
Ｒ７は、水素原子、ヒドロキシ、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、又はＣ１−６アルキルカルボニル；
である請求項３記載の化合物。
【請求項１６】
式（Ｉ）の部分構造式；
【化１４４】
は、
【化１４５】
［式中、
Ｒ8は、
（１）(i)ハロゲン原子、(ii)ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、(iii)ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ及びジＣ１−６アルキルアミノから選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、(iv)Ｃ１−６アルキルチオ、(v)Ｃ１−６アルキルスルホニル、(vi)シアノ、(vii)カルバモイル、(viii)Ｃ１−６アルキルスルフィニル、及び(ix)Ｃ１−６アルキルカルボニルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール、又は
（２）ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、及びＣ１−６アルコキシで置換されていてもよいフェニルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、
炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員の芳香族複素環基]
【化１４６】
は、単結合；
Ｒ１は、水素原子、又はヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル；
Ｒ2は、
（１）水素原子、又は
（２）ヒドロキシ、アミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルベンジルアミノ、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−ベンジルアミノ、Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ、ホルミルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ、シアノ、カルボキシ、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ１−６アルコキシ及びフェニルから選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、モルホリノ、1,1-ジオキシドチオモルホリン、ピラゾリル、Ｃ１−６アルキルで置換されたイミダゾリル、ピロリジニル、オキソ又はヒドロキシで置換されたピペリジル、及び 1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イル
から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルを示すか、
又は、Ｒ１とＲ2とは隣接する炭素原子と一体となって、シクロペンタン環又はテトラヒドロピラン環を形成する；
Ｒ3は、水素原子、又はＣ１−６アルキル；
Ｒ4は、水素原子；
Ｒ5は、水素原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、ジＣ１−６アルキルアミノで置換されたフェニル、又はフリル；
Ｒ6は、水素原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルで置換されたフェニル、ピリジル、又はハロゲン原子；
Ｒ７は、水素原子、ヒドロキシ、ヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシで置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、又はＣ１−６アルキルカルボニル；
である請求項３記載の化合物。
【請求項１７】
式（Ｉ）の部分構造式；
【化１４７】
は、
【化１４８】
［式中、
Ｒ8は、
（１）ハロゲン原子、
（２）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、
（３）ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ及びジＣ１−６アルキルアミノから選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
（４）Ｃ１−６アルキルチオ、
（５）Ｃ１−６アルキルスルホニル、
（６）シアノ、
（７）カルバモイル、
（８）Ｃ１−６アルキルスルフィニル、及び
（９）Ｃ１−６アルキルカルボニル
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル]
である請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
式（Ｉ）の部分構造式；
【化１４９】
は、
【化１５０】
［式中、
Ｒ8は、１〜３個のＣ１−６アルコキシで置換されたフェニル]
【化１５１】
は、単結合；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル；
Ｒ2は、水素原子、又はヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル；
Ｒ3及びＲ4は、共に水素原子；
Ｒ5は、Ｃ１−６アルキル；
Ｒ6は、Ｃ１−６アルキル；
Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルコキシ；
である請求項３記載の化合物。
【請求項１９】
1-(4-メトキシフェニル)-4-(2,2,4,6,7-ペンタメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)ピペラジン、又はその塩。
【請求項２０】
1-(4-メトキシフェニル)-4-[(2R)-2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル]ピペラジン、又はその塩。
【請求項２１】
1-(4-メトキシフェニル)-4-[(2S)-2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル]ピペラジン、又はその塩。
【請求項２２】
1-(4-メトキシフェニル)-4-(7-メトキシ-2,2,4,6-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)ピペラジン、又はその塩。
【請求項２３】
1-(4-エトキシフェニル)-4-(7-メトキシ-2,2,4,6-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)ピペラジン、又はその塩。
【請求項２４】
(-)-{5-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル}メタノール、又はその塩。
【請求項２５】
(+)-{5-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル}メタノール、又はその塩。
【請求項２６】
請求項１〜２５のいずれかに記載の化合物のプロドラッグ。
【請求項２７】
請求項１〜２５のいずれかに記載の化合物、又はそのプロドラッグを含有する医薬。
【請求項２８】
ＩＧＦ−１シグナル調節剤、又はプロテインキナーゼＢ活性化剤である請求項２７記載の医薬。
【請求項２９】
中枢神経系疾患の予防又は治療剤である請求項２７記載の医薬。
【請求項３０】
アルツハイマー病の予防又は治療剤である請求項２７記載の医薬。
【請求項３１】
哺乳動物に対して、請求項２７記載の医薬を有効量投与することを特徴とする、中枢神経系疾患の予防又は治療方法。
【請求項３２】
哺乳動物に対して、請求項２７記載の医薬を有効量投与することを特徴とする、アルツハイマー病の予防又は治療方法。
【請求項３３】
中枢神経系疾患の予防又は治療剤を製造するための、請求項１〜２５記載の化合物又はそのプロドラッグの使用。
【請求項３４】
アルツハイマー病の予防又は治療剤を製造するための、請求項１〜２５記載の化合物又はそのプロドラッグの使用。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１２０】
［式中、
環Ａは、置換されていてもよいピペラジン環、置換されていてもよいモルホリン環又は置換されていてもよいホモピペラジン環；
Ｒ１及びＲ2は、同一又は異なって、水素原子、又は置換されていてもよい低級アルキル；
Ｒ3及びＲ4は、同一又は異なって、水素原子、又はハロゲン化されていてもよい低級アルキル；
Ｒ5〜Ｒ７は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい脂肪族環状炭化水素基、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアミノ、又はアシル；
【化１２１】
は、単結合、又は二重結合を示す。
この場合において、
Ｒ２及びＲ３はそれぞれ隣接する炭素原子が二重結合を形成するときは存在せず、Ｒ1〜Ｒ7の全てが水素原子となることはなく、
Ｒ１とＲ2とは隣接する炭素原子と一体となって、環を形成してもよい
（但し、
(a)Ｒ１〜Ｒ７の少なくとも１つが、式
【化１２２】
（式中、Ｒａ１はヒドロキシ、又はＣ１−６アルキルで置換されていてもよいアミノ；Ｒａ２はカルボニル又は置換されていてもよいメチレン；Ｒａ３は置換されていてもよい複素環；Ｒａ４は結合、又は、Ｃ１−５アルキル、Ｃ５−１５アリールアルキル及びＣ３−５スピロシクロアルキルから選択される置換基で置換されていてもよいメチレン; Ｒａ５は水素原子又は置換基）で表される置換基である化合物、
(b)Ｒ５及びＲ６の少なくとも一方が、式
【化１２３】
(式中、Ｘは硫黄原子又は酸素原子；Ｒｂ１は置換基；Ｒｂ２は水素原子、ハロゲン原子又は含窒素飽和複素環)で表される置換基である化合物、
(c)式（Ｉ）の部分構造式：
【化１２４】
は、
【化１２５】
（式中、Ｒｘ１及びＲｘ２は同一又は異なって置換基；環Ａｘは更にアルキル及びアルコキシアルキルから選択される置換基で置換されていてもよいピペラジン環）である化合物、
(d)環Ａはホモピペラジン環、
【化１２６】
は二重結合である化合物、
(e)式（Ｉ）の部分構造式：
【化１２７】
は、
【化１２８】
(式中、Ｒｙ１〜Ｒｙ８は同一又は異なって、水素原子又は置換基)、
【化１２９】
は二重結合である化合物、
(f) 式（Ｉ）の部分構造式：
【化１３０】
は、
【化１３１】
(式中、Ｒｚ１はＣ２−４アルキレン、Ｒｚ２は置換されていてもよいインドール−３−イル）である化合物、
(g)
Ｎ−｛［４−（｛シクロヘキシル［３−メチル−５−モルホリノ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝−Ｎ−メチル−β−アラニン、
［３−メチル−５−モルホリノ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタノール、
シクロヘキシル［３−メチル−５−モルホリノ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタノール、
Ｎ−｛［４−（｛シクロヘキシル［３−メチル−５−モルホリノ−１−ベンゾフラン−２−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝−Ｎ−メチル−β−アラニンエチルエステル、
２−［４−（６−アミノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピペラジン−１−イル］アセトアミド、
１−［２−（メトキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］ピペラジン、
１−［６−フルオロ−２−（メトキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］ピペラジン、
［６−フルオロ−５−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタノール、
［５−（ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル］メタノール、および
(h) ４−（２,３−ジヒドロ−２,３,４,７−テトラメチル−５−ベンゾフラニル）モルホリン
を除く）。］で表される化合物、又はその塩（以下、化合物（Ｉ）と称する場合がある）。
【請求項２】
Ｒ5〜Ｒ７が、同一又は異なって、水素原子、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい芳香族複素環基、置換されていてもよいアミノ、又はアシル
である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
式（Ｉ）の部分構造式；
【化１３２】
は、
【化１３３】
［式中、
Ｒ8は置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよい芳香族複素環；
環Ｂ１はさらに置換されていてもよいピペラジン環；
環Ｂ２はさらに置換されていてもよいピペラジン環；
環Ｂ３はさらに置換されていてもよいモルホリン環；
環Ｂ４はさらに置換されていてもよいホモピペラジン環］である、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
式（Ｉ）の部分構造式；
【化１３４】
は、
【化１３５】
［式中、
Ｒ8は、
（１）(i)ハロゲン原子、(ii)ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、(iii)ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ及びジＣ１−６アルキルアミノから選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、(iv)Ｃ１−６アルキルチオ、(v)Ｃ１−６アルキルスルホニル、(vi)シアノ、(vii)カルバモイル、(viii)Ｃ１−６アルキルスルフィニル、及び(ix)Ｃ１−６アルキルカルボニルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール、又は
（２）ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、及びＣ１−６アルコキシで置換されていてもよいフェニルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、
炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員の芳香族複素環基]
である請求項３記載の化合物。
【請求項５】
式（Ｉ）の部分構造式；
【化１３６】
は、
【化１３７】
［式中、
Ｒ8は、
（１）ハロゲン原子、
（２）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、
（３）ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ及びジＣ１−６アルキルアミノから選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
（４）Ｃ１−６アルキルチオ、
（５）Ｃ１−６アルキルスルホニル、
（６）シアノ、
（７）カルバモイル、
（８）Ｃ１−６アルキルスルフィニル、及び
（９）Ｃ１−６アルキルカルボニル
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル]
である請求項３記載の化合物。
【請求項６】
式（Ｉ）の部分構造式；
【化１３８】
は、
【化１３９】
［式中、
Ｒ8は、１〜３個のＣ１−６アルコキシで置換されたフェニル] である請求項３記載の化合物。
【請求項７】
【化１４０】
は、単結合を示す、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１は、水素原子、又はヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル；
Ｒ2は、
（１）水素原子、又は
（２）ヒドロキシ、アミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、（Ｃ１−６アルキル）（ベンジル）アミノ、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−ベンジルアミノ、Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ、ホルミルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ、シアノ、カルボキシ、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ１−６アルコキシ及びフェニルから選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、モルホリノ、1,1-ジオキシドチオモルホリン、ピラゾリル、Ｃ１−６アルキルで置換されたイミダゾリル、ピロリジニル、オキソ又はヒドロキシで置換されたピペリジル、及び 1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イル
から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルを示すか、
又は、Ｒ１とＲ2とは隣接する炭素原子と一体となって、シクロペンタン環又はテトラヒドロピラン環を形成する；
請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル；
Ｒ2は、水素原子、又はヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル；
である請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ3は、水素原子、又はＣ１−６アルキル；
Ｒ4は、水素原子；
である請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ3及びＲ4は、共に水素原子である請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ5は、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−１４アリール、置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子及び酸素原子から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員の芳香族複素環基；
Ｒ6は、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ６−１４アリール、置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子及び酸素原子から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員の芳香族複素環基、又はハロゲン原子；
Ｒ７は、水素原子、ヒドロキシ、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、又はＣ１−６アルキルカルボニル；
である請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ5は、水素原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、ジＣ１−６アルキルアミノで置換されたフェニル、又はフリル；
Ｒ6は、水素原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルで置換されたフェニル、ピリジル、又はハロゲン原子；
Ｒ７は、水素原子、ヒドロキシ、ヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシで置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、又はＣ１−６アルキルカルボニル；
である請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ5は、Ｃ１−６アルキル；
Ｒ6は、Ｃ１−６アルキル；
Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルコキシ；
である請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
式（Ｉ）の部分構造式；
【化１４１】
は、
【化１４２】
［式中、
Ｒ8は置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよい芳香族複素環；
環Ｂ１はさらに置換されていてもよいピペラジン環；
環Ｂ２はさらに置換されていてもよいピペラジン環；
環Ｂ３はさらに置換されていてもよいモルホリン環；
環Ｂ４はさらに置換されていてもよいホモピペラジン環］；
【化１４３】
は、単結合；
Ｒ5は、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−１４アリール、置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子及び酸素原子から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員の芳香族複素環基；
Ｒ6は、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ６−１４アリール、置換されていてもよい芳香族複素環基、又はハロゲン原子；
Ｒ７は、水素原子、ヒドロキシ、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、又はＣ１−６アルキルカルボニル；
である請求項３記載の化合物。
【請求項１６】
式（Ｉ）の部分構造式；
【化１４４】
は、
【化１４５】
［式中、
Ｒ8は、
（１）(i)ハロゲン原子、(ii)ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、(iii)ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ及びジＣ１−６アルキルアミノから選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、(iv)Ｃ１−６アルキルチオ、(v)Ｃ１−６アルキルスルホニル、(vi)シアノ、(vii)カルバモイル、(viii)Ｃ１−６アルキルスルフィニル、及び(ix)Ｃ１−６アルキルカルボニルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール、又は
（２）ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、及びＣ１−６アルコキシで置換されていてもよいフェニルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、
炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員の芳香族複素環基]
【化１４６】
は、単結合；
Ｒ１は、水素原子、又はヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル；
Ｒ2は、
（１）水素原子、又は
（２）ヒドロキシ、アミノ、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルベンジルアミノ、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−ベンジルアミノ、Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ、ホルミルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ、シアノ、カルボキシ、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ１−６アルコキシ及びフェニルから選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、モルホリノ、1,1-ジオキシドチオモルホリン、ピラゾリル、Ｃ１−６アルキルで置換されたイミダゾリル、ピロリジニル、オキソ又はヒドロキシで置換されたピペリジル、及び 1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イル
から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルを示すか、
又は、Ｒ１とＲ2とは隣接する炭素原子と一体となって、シクロペンタン環又はテトラヒドロピラン環を形成する；
Ｒ3は、水素原子、又はＣ１−６アルキル；
Ｒ4は、水素原子；
Ｒ5は、水素原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、ジＣ１−６アルキルアミノで置換されたフェニル、又はフリル；
Ｒ6は、水素原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルで置換されたフェニル、ピリジル、又はハロゲン原子；
Ｒ７は、水素原子、ヒドロキシ、ヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシで置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、又はＣ１−６アルキルカルボニル；
である請求項３記載の化合物。
【請求項１７】
式（Ｉ）の部分構造式；
【化１４７】
は、
【化１４８】
［式中、
Ｒ8は、
（１）ハロゲン原子、
（２）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、
（３）ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ及びジＣ１−６アルキルアミノから選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
（４）Ｃ１−６アルキルチオ、
（５）Ｃ１−６アルキルスルホニル、
（６）シアノ、
（７）カルバモイル、
（８）Ｃ１−６アルキルスルフィニル、及び
（９）Ｃ１−６アルキルカルボニル
から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル]
である請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
式（Ｉ）の部分構造式；
【化１４９】
は、
【化１５０】
［式中、
Ｒ8は、１〜３個のＣ１−６アルコキシで置換されたフェニル]
【化１５１】
は、単結合；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル；
Ｒ2は、水素原子、又はヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル；
Ｒ3及びＲ4は、共に水素原子；
Ｒ5は、Ｃ１−６アルキル；
Ｒ6は、Ｃ１−６アルキル；
Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルコキシ；
である請求項３記載の化合物。
【請求項１９】
1-(4-メトキシフェニル)-4-(2,2,4,6,7-ペンタメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)ピペラジン、又はその塩。
【請求項２０】
1-(4-メトキシフェニル)-4-[(2R)-2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル]ピペラジン、又はその塩。
【請求項２１】
1-(4-メトキシフェニル)-4-[(2S)-2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル]ピペラジン、又はその塩。
【請求項２２】
1-(4-メトキシフェニル)-4-(7-メトキシ-2,2,4,6-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)ピペラジン、又はその塩。
【請求項２３】
1-(4-エトキシフェニル)-4-(7-メトキシ-2,2,4,6-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)ピペラジン、又はその塩。
【請求項２４】
(-)-{5-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル}メタノール、又はその塩。
【請求項２５】
(+)-{5-[4-(4-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-2,4,6,7-テトラメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル}メタノール、又はその塩。
【請求項２６】
請求項１〜２５のいずれかに記載の化合物のプロドラッグ。
【請求項２７】
請求項１〜２５のいずれかに記載の化合物、又はそのプロドラッグを含有する医薬。
【請求項２８】
ＩＧＦ−１シグナル調節剤、又はプロテインキナーゼＢ活性化剤である請求項２７記載の医薬。
【請求項２９】
中枢神経系疾患の予防又は治療剤である請求項２７記載の医薬。
【請求項３０】
アルツハイマー病の予防又は治療剤である請求項２７記載の医薬。
【請求項３１】
哺乳動物に対して、請求項２７記載の医薬を有効量投与することを特徴とする、中枢神経系疾患の予防又は治療方法。
【請求項３２】
哺乳動物に対して、請求項２７記載の医薬を有効量投与することを特徴とする、アルツハイマー病の予防又は治療方法。
【請求項３３】
中枢神経系疾患の予防又は治療剤を製造するための、請求項１〜２５記載の化合物又はそのプロドラッグの使用。
【請求項３４】
アルツハイマー病の予防又は治療剤を製造するための、請求項１〜２５記載の化合物又はそのプロドラッグの使用。
【公表番号】特表２０１２−５２０２３８（Ｐ２０１２−５２０２３８Ａ）
【公表日】平成２４年９月６日（２０１２．９．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５３８７３９（Ｐ２０１１−５３８７３９）
【出願日】平成２２年３月９日（２０１０．３．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２０１０／０５４２８６
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１０４１９４
【国際公開日】平成２２年９月１６日（２０１０．９．１６）
【出願人】（０００００２９３４）武田薬品工業株式会社 (396)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年９月６日（２０１２．９．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年３月９日（２０１０．３．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２０１０／０５４２８６
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１０４１９４
【国際公開日】平成２２年９月１６日（２０１０．９．１６）
【出願人】（０００００２９３４）武田薬品工業株式会社 (396)
【Ｆターム（参考）】
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