メラニン凝集ホルモン受容体１アンタゴニストとしてのビス−ピリジルピリドン類
本発明は、メラニン凝集ホルモン受容体１（ＭＣＨＲ１）のアンタゴニストである新規のビス−ピリジルピリドン類、それらを含む医薬組成物、それらを調製する方法、ならびに肥満および糖尿病の治療における治療のためのそれらの使用を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、メラニン凝集ホルモン受容体１（ＭＣＨＲ１）のアンタゴニストである新規のビス−ピリジルピリドン類、それらを含んでなる医薬組成物、それらの調製方法、ならびに肥満および糖尿病の治療のための療法におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
肥満は、世界中の多くの国々の人々の間で流行病の割合に達する医学的病態である。肥満は、生活活動および生活スタイルを破壊する他の疾患または病態とも関連するか、または誘発する病態である。肥満は、糖尿病、高血圧、および動脈硬化症などの他の疾患および病態に対する重大なリスクファクターと認識されている。肥満による体重増加は、膝関節などの関節に負担をかけ、関節炎、疼痛、および硬直を引き起こし得ることも知られている。
【０００３】
過食および肥満は、一般的な集団においてこのような問題になっているので、多くの人々が、今や、体重減少、減量、ならびに健全な体重および望ましいライフスタイルの維持に関心がある。
【０００４】
メラニン凝集ホルモンは視床下部に由来し、食欲促進作用を有することが知られている（例えば、Ｎａｔｕｒｅ、Ｖｏｌ．３９６、ｐ．６７０（１９９８）参照）。肥満ならびに、他の随伴するか、関連する疾患および病態の治療に有用なメラニン凝集ホルモンアンタゴニストの開発に対する継続したニーズがある。
【０００５】
したがって、本発明者らは、今、メラニン凝集ホルモン受容体１（ＭＣＨＲ１）のアンタゴニストとして有用な活性プロファイルを示す新規の一群のビス−ピリジルピリドン類を見出した。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩：
【化１】
（式中、
Ｒ１は、１または２個の環窒素原子および任意で環酸素原子を含む６〜１２員の飽和複素環系であり、この環系は、スピロ環を包含し、窒素原子を介してピリジン環に結合しており；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、および−ＮＲａＳＯ２Ｒｂからなる群から選択され；
Ｒａは、水素、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；
あるいは、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素と共にヘテロシクロアルキルを形成し（ここで、前記ヘテロシクロアルキルは、１、２、または３個のＲｃ基で置換されていてもよい）；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−３アルキル、シクロプロピル、Ｃ１−３アルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、オキソ、またはＣＮであり；
Ｒｃは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、オキソ、またはＣＮであり；
Ｘは、（ＣＨ２）ｍであり；
ｍは、０〜２であり；
ｎは、０〜３であり；
ｐは、０〜３であり；
ただし、Ｒ２は−ＮＲａＣＯＯＨまたは−ＮＲａＳＯ２Ｈではない）
を提供する。
【０００７】
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含んでなる医薬組成物も提供される。
【０００８】
さらに、式Ｉの化合物またはその塩と１種類以上の賦形剤とを含んでなる医薬組成物が提供される。
【０００９】
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩と少なくとも１種類の賦形剤とを含んでなる医薬組成物を哺乳類、特にヒトに投与することを含んでなる治療方法であって、前記治療は、肥満、糖尿病、うつ病、または不安症のためである治療方法がさらに提供される。
【００１０】
さらに、（治療において）活性治療物質として使用するための式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００１１】
ならびに、哺乳類、特にヒトにおける肥満、糖尿病、うつ病、または不安症の治療に使用するための式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩も提供される。
【００１２】
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を調製する方法も提供される。
【発明の詳細な説明】
【００１３】
本発明は、上記に示す式Ｉの化合物に関する。
【００１４】
本発明は、式（Ｉ）（Ａ）の化合物の化合物またはその薬学的に許容される塩：
【化２】
（式中、
Ｒ１は、１または２個の環窒素原子および任意で環酸素原子を含む６〜１２員の飽和複素環系であり、この環系は、スピロ環を包含し、窒素原子を介してピリジン環に結合しており；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、および−ＮＲａＳＯ２Ｒｂからなる群から選択され；
Ｒａは、水素、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択され；
あるいは、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素と共にヘテロシクロアルキルを形成し（ここで、前記ヘテロシクロアルキルは、１、２、または３個のＲｃ基で置換されていてもよい）；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−３アルキル、シクロプロピル、Ｃ１−３アルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、オキソ、またはＣＮであり；
Ｒｃは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、オキソ、またはＣＮであり；
Ｘは、（ＣＨ２）ｍであり；
ｍは、０〜２であり；
ｎは、０〜３であり；
ｐは、０〜３であり；
ただし、Ｒ２は−ＮＲａＣＯＯＨまたは−ＮＲａＳＯ２Ｈではない）
にも関する。
【００１５】
本発明は、式（Ｉ）（Ｂ）の化合物の化合物またはその薬学的に許容される塩：
【化３】
（式中、
Ｒ１は、１または２個の環窒素原子および任意で環酸素原子を含む６〜１２員の飽和複素環系であり、この環系は、スピロ環を包含し、窒素原子を介してピリジン環に結合しており；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、および−ＮＲａＳＯ２Ｒｂからなる群から選択され；
Ｒａは、水素、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択され；
あるいは、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素と共にヘテロシクロアルキルを形成し（ここで、前記ヘテロシクロアルキルは、１、２、または３個のＲｃ基で置換されていてもよい）；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−３アルキル、シクロプロピル、Ｃ１−３アルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、オキソ、またはＣＮであり；
Ｒｃは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、オキソ、またはＣＮであり；
Ｘは、（ＣＨ２）ｍであり；
ｍは、０〜２であり；
ｎは、０〜３であり；
ｐは、０〜３であり；
ただし、Ｒ２は−ＮＲａＣＯＯＨまたは−ＮＲａＳＯ２Ｈではない）
にも関する。
【００１６】
本発明は、式（Ｉ）（Ｃ）の化合物の化合物またはその薬学的に許容される塩：
【化４】
（式中、
Ｒ１は、１または２個の環窒素原子および任意で環酸素原子を含む６〜１２員の飽和複素環系であり、この環系は、スピロ環を包含し、窒素原子を介してピリジン環に結合しており；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、および−ＮＲａＳＯ２Ｒｂからなる群から選択され；
Ｒａは、水素、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択され；
あるいは、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素と共にヘテロシクロアルキルを形成し（ここで、前記ヘテロシクロアルキルは、１、２、または３個のＲｃ基で置換されていてもよい）；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−３アルキル、シクロプロピル、Ｃ１−３アルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、オキソ、またはＣＮであり；
Ｒｃは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、オキソ、またはＣＮであり；
Ｘは、（ＣＨ２）ｍであり；
ｍは、０〜２であり；
ｎは、０〜３であり；
ｐは、０〜３であり；
ただし、Ｒ２は−ＮＲａＣＯＯＨまたは−ＮＲａＳＯ２Ｈではない）
にも関する。
【００１７】
本発明の好ましい化合物は、式（Ｉ）（Ａ）、（Ｉ）（Ｂ）または（Ｉ）（Ｃ）の化合物であり、式中、前記Ｒ１は、１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル、１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル、１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７−イル、１，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−８−イル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル、２，６−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル、１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル、７−メチルアミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル、２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル、および１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−イルから選択される。
【００１８】
本発明の好ましい化合物は、式（Ｉ）（Ａ）の化合物であり、式中、Ｒ３はＦまたはＣｌであり、Ｒｂは水素、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択され、ｍは１であり、ｎは１である。
【００１９】
最も好ましい化合物は、
４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−（１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン、
４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン、
４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−（１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン、
４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−（１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７−イル｝−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン、
４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−（１，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−８−イル）−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン、
４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン、
４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−（２，６−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン、
４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−（１−オキソ−２,７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン、
４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−（７−メチルアミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン、
４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン、
４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−（１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−イル）−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オンである。
【００２０】
本発明の化合物はその薬学的に許容される塩の形態でも利用され得ることを、当業者は十分理解するであろう。
【００２１】
典型的には、しかし絶対的ではないが、本発明の塩は薬学的に許容される塩である。「薬学的に許容される塩」という用語に包含される塩は、本発明の化合物の無毒性塩を表す。本発明の化合物の塩は酸付加塩を含み得る。一般に、これらの塩は、薬学的に許容される無機酸および有機酸から形成される。好適な酸性塩のより具体的な例として、マレイン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸（ｎｉｔｒｉｃ）塩、過塩素酸塩、硝酸（ｆｕｍｉｃ）塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、ギ酸塩、乳酸塩、アレイン（ａｌｅｉｃ）酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、パルモ（ｐａｌｍｏｉｃ）酸塩、マロン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、フェニル酢酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、サルリル酸塩、フマル酸塩、トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化水素酸塩、リンゴ酸塩、テロ（ｔｅｒｏｉｃ）酸塩、およびタンニン酸塩などが挙げられる。
【００２２】
他の代表的な塩としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、カルシウムエデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、マレイン酸一カリウム塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロん酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシレート、トリエチオジド（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）、および吉草酸塩が挙げられる。
【００２３】
薬学的に許容されない他の塩が本発明の化合物の調製に有用である可能があり、これらは本発明のさらなる態様を形成するとみなされるべきである。シュウ酸塩またはトリフルオロ酢酸塩などのこれらの塩は、それ自体は薬学的に許容されないが、本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩を取得する際の中間体として有用な塩の調製に有用であり得る。
【００２４】
式Ｉの化合物またはその塩は、立体異性体形態で存在してもよい（例えば、それは１個以上の不斉炭素原子を含む）。個々の立体異性体（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびこれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。本発明は、１個以上のキラル中心が反転しているそれらの異性体を有する混合物として、式Ｉによって表される化合物または塩の個々の異性体も含む。同様に、式Ｉの化合物または塩が、その式で示される以外の互変異性形態で存在してもよく、これらも本発明の範囲に含まれることは理解される。本発明が、上記で定義した特定の基の全ての組み合わせおよびサブセットを含むことは理解されるべきである。本発明の範囲には、立体異性体の混合物および精製したエナンチオマーまたはエナンチオマー／ジアステレオマーの濃縮混合物が含まれる。式Ｉによって表される化合物の個々の異性体、およびそれらの任意の完全にまたは部分的に平衡化した混合物も本発明の範囲に含まれる。本発明には、式Ｉによって表される化合物または塩の個々の異性体、および１個以上のキラル中心が反転しているそれらの異性体を有する混合物も含まれる。本発明には、上記で定義した特定の基の全ての組み合わせおよびサブセットが含まれることは理解されるべきである。
【００２５】
定義
用語をそれらの認められている意味で使用する。以下の定義は、定義する用語を明確にすることを意図し、限定することを意図しない。
【００２６】
本明細書で使用する「アルキル」（または「アルキレン」）という用語は、直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（好ましくは１〜１２個の炭素原子を有する）を表し、本発明の中に含まれる多重度の置換で置換されていなくてもまたは置換されていてもよく、飽和していてもまたは飽和していなくてもよい。好適な置換基は、ハロゲン基、アミノ基、置換アミノ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アルコキシ基およびアルキルチオ基からなる群から選択される。本明細書で使用する「アルキル」の例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソペンチル、およびｎ−ペンチルなど、ならびにそれらの置換型が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２７】
本明細書で使用する「シクロアルキル」という用語は、置換されていないか、または置換された単環式または多環式の非芳香族飽和環を表し、シクロアルキルが結合していてもよいアルキレンリンカーを含んでいてもよい。例示的な「シクロアルキル」基には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、およびシクロへプチル基など、ならびにそれらの非置換型および置換型が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２８】
本明細書で使用する「アルコキシ」という用語は−ＯＲａ基を表し、Ｒａは上記で定義したアルキルまたはシクロアルキルである。
【００２９】
本明細書で使用する「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」または「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）」という用語は、１つ以上のヘテロ原子を含む、置換されていないか、または置換された単環式または多環式の非芳香族環系を表す。好ましいヘテロ原子には、Ｎオキシド、硫黄酸化物、および二酸化物を含むＮ、Ｏ、およびＳが挙げられる。好ましくは、この環は３〜８員であり、完全に飽和しているか、または１つ以上の不飽和度を有するかのいずれか一方である。多重度の置換は本定義に含まれる。「複素環」基の例として、テトラヒドロフラニル基、ピラニル基、１，４−ジオキサニル基、１，３−ジオキサニル基、ピペリジニル基、ピロリジニル基、モルホリニル基、アゼチジニル基、ピペラジニル基、ピロリジノニル基、ピペラジノニル（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｏｎｙｌ）基、ピラゾリジニル基、およびそれらの様々な互変異性体が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３０】
本明細書で使用する「アリール」という用語は、特に定義されない限り、芳香族炭化水素環系を意味する。この環系は、置換されたまたは置換されていない単環系または縮合多環系（例えば、二環系、三環系など）であり得る。様々な実施形態において、単環式アリール環はＣ５〜Ｃ１０、Ｃ５〜Ｃ７、またはＣ５〜Ｃ６であり、これらの炭素数は、この環系を形成する炭素原子の数を表す。Ｃ６環系、すなわち、フェニル環は好適なアリール基である。様々な実施形態において、多環式環は二環式アリール基であり、好適な二環式アリール基はＣ８〜Ｃ１２、またはＣ９〜Ｃ１０である。１０個の炭素原子を有するナフチル環は、好適な多環式アリール基である。アリールの好適な置換基については、以下の「置換されていてもよい」の定義の中で記載する。
【００３１】
本明細書で使用する「ヘテロアリール」という用語は、特に定義されない限り、炭素（複数可）および少なくとも１個のヘテロ原子を含む芳香族環系を意味する。ヘテロアリールは単環式でも多環式でもよく、置換されていても、または置換されていなくてもよい。単環式ヘテロアリール基は、この環内に１〜４個のヘテロ原子を有してもよく、多環式ヘテロアリール基は１〜１０個のヘテロ原子を含んでもよい。多環式ヘテロアリール環は、縮合環、スピロ環または架橋環の接合部を含んでもよく、例えば、二環式ヘテロアリールは多環式ヘテロアリールである。二環式ヘテロアリール環は、８〜１２員の原子を含んでもよい。単環式ヘテロアリール環は、５〜８員の原子（炭素およびヘテロ原子）を含んでもよい。例示的なヘテロアリール基には、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、フラン、イミダゾール、インドール、イソチアゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、キノリン、キナゾリン、キノキサリン、チアゾール、トリアゾール、テトラゾールおよびチオフェンが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリールの好適な置換基については、以下の「置換されていてもよい」の定義の中で記載する。
【００３２】
本明細書で使用する「シアノ」という用語は−ＣＮ基を表す。
【００３３】
本明細書で使用する「アセチル」という用語は−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ基を表し、Ｒｂはアルキル、シクロアルキル、または複素環であり、各々は本明細書で定義されるとおりである。
【００３４】
本明細書で使用する「スピロ化合物」という用語は、たった１個の原子を介して結合している環を有する二環式有機化合物を意味する。これらの環は、本来異なるかまたは同一であり得る。結合原子はスピロ原子とも呼ばれ、ほとんどの場合、四級炭素（「スピロ炭素」）である。全てのスピロ化合物は、固定したスピロ、続いて、スピロ環自体を除く小さい環の原子数および大きな環の原子数を含む大括弧［］を有する。例えば、化合物Ａは１−ブロモ−３−クロロスピロ［４．５］デカン−７−オールと呼ばれ、化合物Ｂは１−ブロモ−３−クロロスピロ［３．６］デカン−７−オールと呼ばれる。シクロヘキサン環およびシクロペンタン環からなるスピロ化合物は、スピロ［４．５］デカンと呼ばれる。
【化５】
慣用名を有するスピロ化合物の例：スピロペンタジエン。
【００３５】
本明細書で使用する「されていてもよい（optionally）」という用語は、その後に記載される事象（複数可）が生じても、生じなくてもよく、生じる事象（複数可）および生じない事象（複数可）の両方を含む。
【００３６】
本明細書で使用する「置換されていてもよい」という語句またはその変形は、特に定義されない限り、多重度置換を含む１個以上の置換基により置換されていてもよいことを意味する。この語句は、本明細書に記載および描写する置換の重複と解釈されるべきではない。例示的な任意の置換基には、アシル基、アルキル基、アルキルスルホニル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、シアノ基、ハロゲン基、ハロアルキル基、ヒドロキシル基、オキソ基、およびニトロ基が挙げられる。
【００３７】
本発明の化合物は、様々な方法によって作ることができる。実例となる一般的合成法を以下に示し、本発明の具体的な化合物を実施例において調製する。
【００３８】
以下に記載するスキームの全てにおいて、合成化学の一般的な原理に従って、必要に応じて、感受性のある基または反応基に対して保護基を使用する。保護基を、有機合成の標準的方法に従って操作する（保護基に関して、参照により組込まれるＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，（１９９１）Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ）。当業者が見てすぐに分かる方法を用いて、これらの基を化合物合成の都合のよい段階で除去する。それらを実施するためのプロセスの選択、ならびに反応条件および反応の順番は、本発明の化合物の調製と矛盾のないものであるべきである。当業者は、スキーム１および２に従って、本発明の化合物を容易に調製することができる。
【００３９】
スキーム１に図解するように、本発明のピリドン中間体を調製することができる。簡単に説明すると、置換ブロモピリジン（Ａ）をアルコキシホルミル化し、その後、還元することにより、ヒドロキシメチルピリジン中間体（Ｂ）を得た。ナトリウム金属の存在下で、中間体（Ｂ）と４−ニトロピリジン−１−オキシドとを反応させることにより、置換ヒドロキシメチルエーテル中間体（Ｃ）を得た。中間体（Ｃ）を無水トリフルオロ酢酸（ＴＦＡＡ）または無水酢酸（Ａｃ２Ｏ）で処理することにより、所望のピリドン中間体（Ｄ）を得た。
【化６】
【００４０】
これらのピリドン中間体から、スキーム２に図解するように、本発明の化合物を調製することができる。簡単に説明すると、置換ピリドン中間体（Ｄ）と２−アミノ−５−ハロピリジン（Ｅ）とを反応させることにより２−アミノピリジン中間体（Ｆ）を得た。次に、中間体（Ｆ）をＨＦ／ピリジンで処理した後、ＮａＮＯ２で処理することにより、２−フルオロピリジン中間体（Ｇ）を得た。中間体（Ｇ）と本発明の範囲に包含されるアミン類（Ｈ、またはその適切に官能基が保護されたバージョン、次に所定の脱保護を伴う）とを反応させることにより、実施例（Ｉ）を得た。
【化７】
【００４１】
本明細書で利用する必須のアミン類（およびその適切に官能基が保護されたバージョン）を、可能な場合は市販のものを購入し、文献に記載のとおりにもしくは当業者が知るそれらの所定の改変により合成するか、または当業者が知る別の手順により合成した。
【００４２】
本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩と１種類以上の賦形剤（医薬分野において担体および／または希釈剤とも称される）とを含んでなる医薬組成物（医薬製剤とも称される）をさらに提供する。これらの賦形剤は、この製剤の他の成分に適合し、かつそのレシピエント（すなわち、患者）に有害ではないという意味で許容される。
【００４３】
本発明の別の態様に従って、式Ｉの化合物またはその塩と少なくとも１種類の賦形剤とを混合する（または混ぜる）ことを含んでなる医薬組成物の調製方法が提供される。
【００４４】
医薬組成物は、１単位用量あたり所定量の有効成分を含む単位用量形態であってもよい。かかる単位は、治療有効量の式Ｉの化合物もしくはその塩を含んでもよく、または複数単位剤形を所定の時間に投与して、所望の治療有効用量が達成できるように治療有効用量の一部を含んでもよい。好ましい単位用量製剤は、本明細書の上記で説明するような、有効成分の１日用量もしくはサブ用量、またはその適切な一部を含む製剤である。さらに、かかる医薬組成物を、薬学分野において周知の方法のいずれかによって調製してもよい。
【００４５】
医薬組成物は、任意の適切な経路、例えば、（頬もしくは舌下を含む）経口経路、直腸経路、経鼻経路、（頬、舌下もしくは経皮を含む）局所的経路、膣経路、または（皮下、筋肉内、静脈、もしくは皮内を含む）非経口経路による投与に適合させてもよい。かかる組成物を薬学分野で知られる任意の方法、例えば、この有効成分をこの賦形剤（複数可）と組み合わせて調製してもよい。
【００４６】
医薬組成物は、経口投与用に適合させるとき、錠剤またはカプセル剤などの別々の単位；粉末剤または顆粒剤；液剤または水性または非水性の液体中の懸濁剤；食用の発泡体またはホイップ；水中油型液体エマルションまたは油中水型液体エマルションの中にあってもよい。本発明の化合物もしくはその塩または本発明の医薬組成物は、「すぐに溶ける」薬として投与するためのキャンディー、ウエハース、および／または舌テープ製剤に組込んでもよい。
【００４７】
活性薬物成分は、例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与用には、エタノール、グリセロール、および水などの経口で無毒の薬学的に許容される不活性担体と混合することができる。この化合物を好適な細かいサイズに粉砕し、例えば、デンプンまたはマンニトールのような食用炭水化物などの同様に粉砕した医薬担体と混合することによって、粉末剤または顆粒剤を調製する。着香剤、防腐剤、分散剤、および着色剤も存在させることができる。
【００４８】
カプセル剤は、上記に記載の粉末混合物を調製し、形成されたゼラチンまたは非ゼラチン質の鞘に充填することによって作製する。コロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、固体のポリエチレングリコールなどの滑剤および潤滑剤を、充填作業の前にこの粉末混合物に加えることができる。寒天、炭酸カルシウム、または炭酸ナトリウムなどの崩壊剤もしくは可溶化剤は、カプセル剤が摂取されるときの薬の有効性を改善するために添加することもできる。
【００４９】
さらに、望まれるか必要な場合には、好適な結合剤、潤滑剤、崩壊剤、および着色剤もこの混合物に組込むことができる。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、（グルコースまたはβ乳糖などの）天然糖、コーン甘味料、（アカシア、トラガカントなどの）天然ゴムおよび合成ゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ならびにワックスなどが挙げられる。これらの剤形に用いられる潤滑剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、および塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、およびキサンタンガムなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５０】
錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、顆粒化し、スラッギングし、潤滑剤および崩壊剤を加え、錠剤に押し込むことにより製剤化する。粉末混合物は、好適に粉砕した化合物と上記に記載の希釈剤または基剤とを混合することによって調製されるが、カルボキシメチルセルロース、およびアリジネート（ａｌｉｇｉｎａｔｅ）、ゼラチン、もしくはポリビニルピロリドンなどの結合剤、パラフィンなどの溶液遅延剤、第４級塩などの吸収促進剤、および／またはベントナイト、カオリン、もしくはリン酸二カルシウムなどの吸収剤を混合することにより調製してもよい。この粉末混合物は、シロップ、デンプン糊、アカディア粘液（ａｃａｄｉａ ｍｕｃｉｌａｇｅ）、またはセルロース物質もしくはポリマー物質の溶液などの結合剤を湿潤させ、ふるいに通すことにより顆粒化することができる。顆粒化する別の方法として、この粉末混合物を錠剤機に通すことができ、その結果、不完全に形成されたスラグが得られ、分解して顆粒にされる。これらの顆粒は、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、または鉱油を添加することによって潤滑化し、錠剤形成押型への粘着を防ぐことができる。その後、この潤滑化混合物は、圧縮して錠剤にする。本発明の化合物または塩は、自由に流れる不活性担体と混合し、顆粒化またはスラッギング工程を経ずに、直接圧縮して錠剤にすることもできる。シェラックの密封コーティング、糖またはポリマー物質のコーティング、およびワックスの光沢コーティングからなる明らかに不透明な保護コーティングを提供することができる。染料をこれらのコーティングに加え、異なる用量を区別することができる。
【００５１】
液剤、シロップ剤、およびエリキシル剤などの口腔液は、既定量が所定量の有効成分を含むように用量単位形態で調製することができる。シロップ剤は、本発明の化合物またはその塩を好適に香味づけた水溶液に溶解させることによって調製することができ、エリキシル剤は、無毒のアルコール媒体の使用を通して調製する。懸濁液は、本発明の化合物または塩を無毒の媒体に分散させることにより、製剤化することができる。エトキシ化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤および乳化剤、防腐剤、ペパーミント油、天然甘味料、サッカリン、または他の人工甘味料などの香味添加剤なども加えることができる。
【００５２】
経口投与用の用量単位製剤は、必要に応じて、マイクロカプセルの中に入れることができる。この製剤は、例えば、粒状物質をポリマーもしくはワックスなどでコーティングするか、またはそれらに包埋することにより、放出が延長または持続するように調製することもできる。
【００５３】
本発明において、錠剤およびカプセル剤が医薬組成物の送達に好ましい。
【００５４】
本明細書で使用する「治療」という用語は予防を含み、すでに罹患したかまたは診断された患者若しくは対象において、特定の病態を緩和し、その病態の１つ以上の症状を除去または軽減し、その病態の進行を遅延または除去し、この病態の再発を防止するか、または遅延させることを表す。予防（または疾患発症の防止または遅延）は、典型的には、発症した疾患または病態を伴う患者に投与するのと同じ方法または類似の方法で薬物を投与することによって達成される。
【００５５】
本発明は、肥満、糖尿病、高血圧、うつ病、不安症、薬物依存症、物質依存症、またはそれらの組み合わせを患っている哺乳類、特に、ヒトにおける治療方法を提供する。かかる治療は、治療有効量の式Ｉの化合物またはその塩を前記哺乳類、特に、ヒトに投与する工程を含んでなる。治療は、式Ｉの化合物またはその塩を含んでなる治療有効量の医薬組成物を前記哺乳類、特に、ヒトに投与する工程も含んでなり得る。
【００５６】
本明細書で使用する「有効量」という用語は、例えば、研究者または臨床医が求めている、組織、系、動物、もしくはヒトの生物学的反応または医学的反応を誘発する薬物または医薬品の量を意味する。
【００５７】
「治療有効量」という用語は、かかる量を受け取っていない対応する対象と比較して、疾患、障害、もしくは副作用の治療、治癒、防止、もしくは寛解の改善、または疾患もしくは障害の進行速度の減少をもたらす、あらゆる量を意味する。この用語は、正常な生理機能を増強するのに有効な量もその範囲に含む。治療に用いるために、治療有効量の式Ｉの化合物は、その塩と同様に、未加工の化学物質として投与してもよい。さらに、この有効成分を医薬組成物として提供してもよい。
【００５８】
治療有効量の式Ｉの化合物またはその塩は、治療に用いるために、未加工の化学物質として投与することができる可能性はあるが、典型的には、医薬組成物または医薬製剤の有効成分として提供される。
【００５９】
本発明の化合物またはその塩の正確な治療有効量は、特に限定されないが、治療される対象（患者）の年齢および体重、治療を必要とする正確な障害およびその重症度、医薬製剤／組成物の性質ならびに投与経路を含む多数の要因によって決まり、最終的には、主治医または獣医の裁量で決まるであろう。典型的には、式Ｉの化合物またはその塩は、治療用に、１日あたり約０．１〜１００ｍｇ／レシピエント（患者、哺乳類）の体重ｋｇの範囲で、より通常では、１日あたり約０．１〜１０ｍｇ／体重ｋｇの範囲で与える。許容される１日用量は、約１〜約１０００ｍｇ／日、好ましくは、約１〜１００ｍｇ／日であり得る。この量は、１日あたりの単回用量で与えるか、または合計の１日用量が同じであるように１日あたりの（２、３、４、５回以上などの）いくつかのサブ用量で与えてもよい。その塩の有効量は、式Ｉの化合物それ自体の有効量のある割合として決定してもよい。同様の用量が、本明細書で言及した治療をすべき他の病態の治療（予防を含む）に適するべきである。一般に、医学または薬学分野の当業者は、容易に、適切な用量の決定に達することができる。
【００６０】
さらに、本発明は、式Ｉの化合物もしくはその塩またはその医薬組成物を少なくとも１種類の他の抗肥満薬および／または少なくとも１種類の抗糖尿病薬と共に含んでなる。かかる抗肥満薬には、例えば、メトホルミン（またはグルコファージ）、ＣＢ１受容体アンタゴニスト、ＧＬＰ−１アゴニスト、オピオイドアンタゴニスト、および神経伝達物質再取込阻害剤が挙げられる。本発明の化合物を別の抗肥満薬または抗糖尿病薬と組み合わせて使用するとき、この組み合わせの各化合物または各薬物の用量は、この薬物または化合物を単独で使用するときの用量とは異なり得ることを当業者は十分に理解するはずである。当業者は、適切な用量を容易に理解し、決定するであろう。式Ｉの化合物またはその塩および他の治療活性剤（複数可）の適切な用量、ならびに投与の相対的時期は、所望の併用治療効果を達成するために選択され、主治医または臨床医の専門的知識および裁量に委ねられている。
【実施例】
【００６１】
以下の実施例は例証目的のみを意図し、決して本発明の範囲を限定することを意図せず、本発明は特許請求の範囲によって定義される。特に言及しない限り、試薬は市販されているか、または文献の手順に従って調製される。プロセス、スキーム、および実施例の記述に用いる記号および慣例は、現代科学文献、例えば、ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙまたはｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙで用いられる記号および慣例と整合する。
【００６２】
Ｉ．中間体の調製
中間体Ｉ：メチル５−クロロ−２−ピリジンカルボキシレート
【００６３】
【化８】
ＭｅＯＨ（２８０ｍｌ）中の２−ブロモ−５−クロロピリジン（３０．０ｇ、１５５．９ミリモル）溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３．５ｇ、１０．８ミリモル）、ｄｐｐｆ（１７．３ｇ、３７．９６ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（４２．０ｍＬ、３１２ミリモル）を加えた。得られた混合物を、ＣＯ雰囲気下（１５ｐｓｉ）、５０℃で２４時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮して粗残留物を得た。この残留物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬで３回）と水（３００ｍＬ）の間に分配した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。１０：１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃを用いて、この残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを行うことにより、淡黄色固体として表題の化合物を得た（２５ｇ、９３％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ８．６０（ｄ，Ｊ＝１．６０Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．４０，２．４０Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）。
【００６４】
中間体２：（５−クロロ−２−ピリジニル）メタノール
【００６５】
【化９】
メタノール（４００ｍＬ）中のメチル５−クロロ−２−ピリジンカルボキシレート（４３ｇ、２５１ミリモル）冷却溶液（０℃）に、ＮａＢＨ４（２８．７ｇ、７５４ミリモル）を少量ずつおよそ３０分かけて加えた。添加後、この反応混合物を室温で２時間撹拌した時、ＴＬＣ分析がこの反応の完了を示した。その後、この反応混合物を減圧下で濃縮し、１Ｎ ＨＣｌを加えることにより、この残留物をｐＨ１に調整した。得られた溶液を、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。溶出剤として１０：１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃを用いて、この残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを行うことにより、表題化合物を得た（３６ｇ，９９％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ８．４４（ｄ，Ｊ＝１．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．４０，２．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，１Ｈ）。
【００６６】
中間体３：４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝ピリジン−１−オキシド
【００６７】
【化１０】
ナトリウム（７．５ｇ、３２６ミリモル）を、ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の（５−クロロ−２−ピリジニル）メタノール（３６ｇ、２５２ミリモル）溶液に加えた。添加後、この混合物を１６時間還流しながら撹拌し、その後、室温まで冷却した。この混合物に、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４−ニトロピリジンＮ−オキシド（１１．７ｇ、８４ミリモル）溶液を加え、得られた混合物を、室温で更に４時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。Ｅｔ２Ｏを加え、沈殿を形成させた。この沈殿物を濾過により収集し、Ｅｔ２Ｏで（３回）洗浄した。この固体をＣＨ２Ｃｌ２に溶解して濾過した。この濾液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、表題化合物を得た（９．７ｇ,４９％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ８．５４（ｄ,Ｊ＝０．８０Ｈｚ,１Ｈ）,８．０９（ｍ,２Ｈ）,７．７１（ｄｄ,Ｊ＝８．４０,２．４０Ｈｚ,２Ｈ）,７．３９（ｄｄ,Ｊ＝８．４０,０．４０Ｈｚ,１Ｈ）,６.８７（ｍ,２Ｈ）,５．１７（ｓ,２Ｈ）。
【００６８】
この表題化合物を大規模合成するために、別の手順を使用した。それゆえに、氷／水浴で冷却したＤＣＭ（２５０ｍｌ）中の（５−クロロ−２−ピリジニル）メタノール（１５．３６ｇ、１０７ミリモル）および４−ニトロピリジン１−オキシド（１４．９９ｇ、１０７ミリモル）の撹拌混合物に、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（０．６８２ｇ、３．００ミリモル）を加え、９ＭのＮａＯＨ（１４０ｍＬ）を追加ロートにより滴加した。この混合物を室温で２．５時間撹拌し、ＨＰＬＣで定期的に検査した。この期間、より穏やかに撹拌することで、この反応混合物は暗色溶液になった。この反応が完了したことをＬＣ／ＭＳが示した。水（３００ｍＬ）をこの反応物に加えると、これは直ちに油状懸濁液になった。この反応混合物をＤＣＭで希釈し、有機層を分離した。水層をＤＣＭで更に３回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮することにより明黄色固体を得、それを収集し、エーテルで洗浄し、一晩乾燥させた（２２．３７ｇ、８８％）：ＥＳ−ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００６９】
中間体４：４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−２（１Ｈ）−ピリジノン
【００７０】
【化１１】
ＴＦＡＡ（９．７ｇ、４６．６ミリモル）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝ピリジン−１−オキシド（１．１ｇ、４．７ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（１．４ｇ、１４．０ミリモル）の撹拌冷却（０℃）した溶液に滴加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した時、ＴＬＣ分析はこの反応がほぼ完了したことを示した。この反応混合物を水で希釈し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２で（３回）抽出した。合わせた有機層を、水、１Ｎ ＮａＯＨ、ブラインで洗浄し、乾燥させ、真空濃縮した。この残留固体をエーテルで粉末にして、表題化合物を得た（８５０ｍｇ，７７％）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １１．１１（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝６．００Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７１】
この表題化合物を大規模合成するために、別の手順を使用した。それゆえに、４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝ピリジン−１−オキシド（２５ｇ、１０６ミリモル）およびトリエチルアミン（４４．２ｍＬ、３１７ミリモル）を、氷浴で冷却しながら３００ｍＬのＴＨＦ中で撹拌した。無水トリフルオロ酢酸（２２４ｍＬ、１５８５ミリモル）を、追加ロートにより滴加した。この反応混合物を氷浴温度で更に１５分間撹拌し、その後室温まで暖めた。この反応物を室温で一晩撹拌した。翌朝、この反応が完了したことをＬＣ／ＭＳが示した。この反応物を氷に注ぎ、得られた溶液を、ＤＣＭ（１００ｍＬで４回）で抽出した。有機層を合わせ、水、１Ｎ ＮａＯＨ、飽和ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた固体を、（３０分間にわたる稼働で、０〜１００％のＥｔＯＡＣ／ヘキサンの）勾配を用いたクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として表題化合物を得た（１５ｇ、６０％）。
【００７２】
同様の規模で第２の別の手順を用いた。それゆえに、無水Ａｃ２Ｏ（２１０ｍＬ）中の４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝ピリジン−１−オキシド（２１ｇ、９０ミリモル）溶液を２時間還流しながら加熱した。この混合物を減圧下で濃縮した。この残留物をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（５：１ｖ／ｖ，４００ｍＬ）に溶解し、この混合物をさらに２時間還流した。溶媒を除去し、この残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解した。この混合物を一晩放置した。この混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄し、黒色固体として表題化合物を得た（１５ｇ、７５％）。
【００７３】
中間体５：４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−（アミノ）−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン
【００７４】
【化１２】
無水ＤＭＦ（２５０ｍＬ）中の４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−２（１Ｈ）−ピリジノン（９ｇ、３８ミリモル）溶液に、２−アミノ−５−ヨードピリジン（９．１８ｇ、４１．７ミリモル）、ＣｕＩ（１．５ｇ、７．５６ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（１５．７ｇ、１１４ミリモル）、および８−ヒドロキシキノリン（０．９ｇ、７．２ミリモル）を加え、この混合物を１２時間１２０℃で加熱した。出発物質が消費されたことをＬＣ−ＭＳが示した後、溶媒を真空除去して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥを３：１から、ＥＡ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １０：１を経て、ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物を得た（８．０ｇ、７１．９％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ８．５１（ｄ，Ｊ＝１．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｔ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｔ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝２．８０Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７５】
中間体６：４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−（フルオロ）−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン
【００７６】
【化１３】
氷浴のピリジン（５０ｍＬ）中のＨＦ／ピリジン（５０ｍＬ）溶液に、４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−（アミノ）−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン（５．０ｇ、１５．２ミリモル）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、この混合物を−２０℃で冷却した。ＮａＮＯ２（１．５ｇ、２０ミリモル）を加え、この反応混合物を室温で２時間撹拌した。出発物質が完全に消費されたことをＴＬＣが示した後、０℃で撹拌しながら、この混合物を飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）に注いだ。この混合物をＥＡ（８００ｍＬで３回）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−（フルオロ）−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オンを得た（４．７ｇ，９３％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ ８．５７（ｄ，Ｊ＝２．４０Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．６０，２．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．２０，２．８０Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．６０，２．４０Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝２．４０Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７７】
中間体７：４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−（ヨード）−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン
【００７８】
【化１４】
【００７９】
イソアミルニトリル（３０ｍＬ）およびジヨードメタン（１００ｍＬ）中の４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−（アミノ）−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン（５．００ｇ,１５．２１ミリモル）溶液に、ヨウ化水素酸（６．２４ミリもつ,１．１８ｍＬ）を加えた。この反応を一晩撹拌した。この混合物をＮＨ４ＯＨ/Ｈ２Ｏ溶液（１：１,２００ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ ３ＬからＤＣＭ ５Ｌ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００：１ ３Ｌ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ５０：１ ２Ｌを経て、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ４０：１ ３Ｌ）により精製し、黄褐色固体として表題化合物を得た（３．６ｇ,４５％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＭｅＯＨ−ｄ４）δ ８．５９（ｂｒｓ,１Ｈ）,８．３７（ｄ,Ｊ＝２．４Ｈｚ,１Ｈ）,７．８３（ｄ,Ｊ＝８.４Ｈｚ,１Ｈ）,７．７３（ｄｄ,Ｊ＝２．４,８．４Ｈｚ,１Ｈ）,７．３８−７.４７（ｍ,１Ｈ）,７．２０−７．２６（ｍ,２Ｈ）,６．１６（ｄｄ,Ｊ＝２．４ｈｚ,７．６Ｈｚ,１Ｈ）,６．０１（ｄ,Ｊ＝２．８Ｈｚ,１Ｈ）５．３０（ｓ,２Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８０】
中間体８：ｔｅｒｔ−ブチルメチル（５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル）カルバメート
【００８１】
【化１５】
【００８２】
ステップ１：エチル１−アセチルシクロプロパンカルボキシレート
【００８３】
【化１６】
エチル３−オキソブタノエート（１００ｇ，０．７６９モル）、１，２−ジブロモエタン（２１５．７ｇ，１．１５３モル）およびＫ２ＣＯ３（４２４ｇ，３．０７モル）の混合物を、室温で一晩撹拌した。水（８００ｍＬ）を加え、この反応混合物をエーテル（５００ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色油として表題化合物を得た（５１ｇ，５１％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．１０−４．１６（ｍ，３Ｈ），２．４０（ｓ，２Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．１８−１．２４（ｍ，４Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ ｍ／ｚ １５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８４】
ステップ２：（Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（１−フェニルエチル）シクロプロパンカルボキシアミド
【００８５】
【化１７】
ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）中のエチル１−アセチルシクロプロパンカルボキシレート（２５０ｇ，１．６０モル）溶液に、ＮａＯＨ水溶液（４Ｎ、２Ｌ）を０℃で加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を真空濃縮し、残留物をエーテル（５００ｍＬで３回）で抽出した。水層を濃塩酸でｐＨ４に調整し、ＣＨ２Ｃｌ２（２Ｌで３回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮し、淡黄色油として１−アセチルシクロプロパンカルボン酸を得た（２００ｇ,９２．８％）。
【００８６】
エチルクロロホルメート（２１５，９ｇ，１．９９モル）を、−４０〜−３０℃で４０分間かけて、ＤＣＭ（２Ｌ）中の１−アセチルシクロプロパンカルボン酸（２３２ｇ，１．８０モル）およびトリエチルアミン（３６３ｇ，３．６０モル）撹拌溶液に滴加し、この混合物を−３０℃で４０分間撹拌した。この反応混合物に、（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン（２４１．１ｇ，１．９８モル）を２０分間かけて滴加した（内部温度を−２０℃に保った）。１．５時間撹拌した後、この反応混合物をＨＣｌ水溶液（１Ｎ，５００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）および水で２回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗表題化合物を得（４８９．３ｇ，９１％）、これをさらに精製することなく次のステップに用いた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３４（ｓ，４Ｈ），７．２３−７．２６（ｍ，１Ｈ），５．１０−５．１３（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｍ，３Ｈ），１．２６−１．５４（ｍ，４Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８７】
ステップ３：（Ｒ）−１−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）シクロプロパンカルボキシアミド
【００８８】
【化１８】
（Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（１−フェニルエチル）シクロプロパンカルボキシアミド（２４８．４ｇ，１．０７モル）、エチレングリコール（２３０ｍＬ，４．１モル）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１０．０ｇ，５２．６ミリモル）およびトルエン（８００ｍＬ）の混合物を２４時間還流した。この混合物を室温まで冷却した後、水（５００ｍＬ）およびトルエン（５００ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮して、粗表題化合物（２２７．８ｇ，９１％）を得、これをさらに精製することなく次のステップに用いた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２２−７．７３（ｍ，５Ｈ），５．０９−５．１７（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，６Ｈ），１．２６−１．３０（ｍ，３Ｈ），０．７０−０．９５（ｍ，２Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８９】
ステップ４：（Ｒ）−１−（２−（ブロモメチル）−１，３−ジオキソラン−２−イル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）シクロプロパンカルボキシアミド
【００９０】
【化１９】
臭素（１４５．４ｇ，０．９１モル）をジオキサン（４００ｍＬ）に３０分間かけて滴加し、この混合物を３０分間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（２．０Ｌ）中の（Ｒ）−１−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）シクロプロパンカルボキシアミド（２２７．８ｇ，０．９５モル）溶液を加え、得られた混合物を２時間撹拌した。１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離した。この有機溶液を乾燥させ、濃縮して、粗表題化合物を得（３２６．０ｇ，８０％）、これをさらに精製することなく次のステップに用いた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１７−７．５６（ｍ，５Ｈ），５．００−５．０５（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．２０（ｍ，２Ｈ），３．９５−４．０２（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．６６（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｍ，３Ｈ），１．０７−１．１２（ｍ，２Ｈ），０．８５−０．９０（ｍ，２Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３５６（Ｍ＋３Ｈ）＋。
【００９１】
ステップ５：４，７−ジオキソ−５−［１−（Ｒ）−フェニルエチル］−５−アザスピロ［２．４］−ヘプタン７−エチレンアセタール
【００９２】
【化２０】
ＤＭＦ（５００ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（２−（ブロモメチル）−１，３−ジオキソラン−２−イル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）シクロプロパンカルボキシアミド（８０ｇ，０．８３モル）溶液に、３０℃を下回る内部温度を保ちながら、ＮａＨ（６０％，１２．８０ｇ，０．３３８モル）を１．５時間少量ずつ加え、この混合物を１８時間撹拌した。この混合物を氷に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３．０Ｌ）で抽出した。有機層を水で数回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。この溶液を濃縮して、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た（５０ｇ，８１％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１７−７．２９（ｍ，５Ｈ），５．５２−５．５７（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．８４（ｍ，４Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９８−１．３８（ｍ，４Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９３】
ステップ６：（Ｒ）−５−（１−フェニルエチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４，７−ジオン
【００９４】
【化２１】
４，７−ジオキソ−５−［１（Ｒ）−フェニルエチル］−５−アザスピロ［２．４］−ヘプタン７−エチレンアセタール（３ｇ，１０．９８ミリモル）、アセトン（２０ｍＬ）およびＨＣｌ（１Ｎ，２０ｍＬ）の混合物を１．５時間還流した。この混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）を残留物に加えた。有機層を分離し、乾燥させて、表題化合物を得た（２ｇ，８１％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３０−７．４０（ｍ，５Ｈ），５．７９−５．８４（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．１５（ｍ，４Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），１．６１−１．７４（ｍ，４Ｈ），１．２５（ｍ，３Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９５】
ステップ７：（Ｒ）−７−（ヒドロキシイミノ）−５−（１−フェニルエチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４オン
【００９６】
【化２２】
（Ｒ）−５−（１−フェニルエチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４，７−ジオン（３．３５ｇ，１４．６ミリモル）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．６０ｇ，２３．０ミリモル）、トリエチルアミン（２．３ｇ，２２．７ミリモル）およびＥｔＯＨ（８０ｍＬ）の混合物を２時間室温で撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮した。残留物にＣＨＣｌ３（８０ｍＬ）を加え、この混合物を１０％クエン酸水溶液（３０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を得た（３．５０ｇ，９８％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４２−７．１０（ｍ，５Ｈ），５．６５−５．５５（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６０−１．４０（ｍ，３Ｈ），１．３０−１．１０（ｍ，５Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９７】
ステップ８：７−アミノ−５−［（Ｒ）−１−フェニルエチル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−オン
【００９８】
【化２３】
（Ｒ）−７−（ヒドロキシイミノ）−５−（１−フェニルエチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４オン（３．５０ｇ，１４．３ミリモル）、ラネーニッケル（７５０ｍｇ）およびＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）の混合物を水素下（１ａｔｍ）で１２時間撹拌した。触媒を濾過して取り除き、濾液を減圧下で濃縮して、目的化合物を得た（２．５ｇ，８５．７％）：ＥＳ−ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２３１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９９】
ステップ９：ｔｅｒｔ−ブチル｛４−オキソ−５−［（Ｒ）−１−フェニルエチル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル｝カルバメート
【０１００】
【化２４】
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の７−アミノ−５−［（Ｒ）−１−フェニルエチル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−オン（５６５ｍｇ，２．４５ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（３７２ｍｇ，３．６８ミリモル）溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（６４２ｍｇ，３．６８ミリモル）を室温で滴加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を真空濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解し、この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空濃縮し、茶色の油として表題化合物を得た（７００ｍｇ，８５％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ ７．５０−７.２０（ｍ，５Ｈ），５．５０−５．３５（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．３５（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．５２（ｍ，３Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．１６−０．８５（ｍ，４Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０１】
ステップ１０：Ｎ−メチル−５−［（Ｒ）−１−フェニルエチル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−アミン
【０１０２】
【化２５】
ｔｅｒｔ−ブチル｛４−オキソ−５−［（Ｒ）−１−フェニルエチル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル｝カルバメート（１．０ｇ，３．０３ミリモル）、水素化リチウムアルミニウム（０．２３ｇ，６．０５ミリモル）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）の混合物を３時間還流した。この混合物に、氷で冷却しながら、水（０．５ｍＬ）、１０％ＮａＯＨ水溶液（０．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）を注意深く加えた。沈殿を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を得、これをさらに精製することなく次のステップに用いた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３５−７．１２（ｍ，５Ｈ），４．５０−４．３０（ｂ，１Ｈ），３．２０−３．０（ｂ，１Ｈ），２．９０−２．８２（ｍ，３Ｈ），２．７７−２．６０（ｍ，４Ｈ），２．５１−２．１５（ｍ，２Ｈ），１．２１−１．１３（ｍ，３Ｈ），０．６２−０．３（ｍ，４Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０３】
ステップ１１：ｔｅｒｔ−ブチルメチル（５−［（Ｒ）−１−フェニルエチル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル）カルバメート
【０１０４】
【化２６】
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のＮ−メチル−５−［（Ｒ）−１−フェニルエチル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−アミン（６００ｍｇ，２．６０ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（３７２ｍｇ，３．６８ミリモル）溶液に、室温でＢｏｃ２Ｏ（６４２ｍｇ，３．６８ミリモル）を滴加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を真空濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、茶色の油として表題化合物を得た（３００ｍｇ，６１％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１４−７．２５（ｍ，５Ｈ），４．３７−４．３８（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．２１−２．６５（ｍ，４Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），１．２０−１．４０（ｍ，４Ｈ），０．５０−０．８０（ｍ，３Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０５】
ステップ１２：ｔｅｒｔ−ブチルメチル（５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル）カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチルメチル（５−［（Ｒ）−１−フェニルエチル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル）カルバメート（３００ｍｇ，２．２４ミリモル）、５％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）およびＥｔＯＨ（３０ｍＬ）の混合物を、４０ｐｓｉ水素雰囲気下で６時間撹拌した。触媒を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、茶色の油として表題化合物（中間体８）を得た（２００ｍｇ，８１％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ ８．５１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），１．１５−０．８２（ｍ，５Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０６】
ＩＩ．本発明の化合物の調製
実施例１：４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−（１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン−７−イル）−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン
【０１０７】
【化２７】
密閉バイアル中の４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−（フルオロ）−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン（５０ｍｇ，０．１５ミリモル）、２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（４３ｍｇ，０．２８ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（６２ｍｇ，０．４６ミリモル）およびＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物を、１２０℃で３時間、マイクロ波条件下で照射した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、淡黄色固体として表題化合物（５．２８ｍｇ，７．５％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ ８．５１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８７−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．５４（ｍ，２Ｈ），６．２３−６．２６（ｍ，１Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｍ，２Ｈ），２．１４−１．９６（ｍ，４Ｈ），１．７８（２Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０８】
実施例２：４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン
【０１０９】
【化２８】
４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−（フルオロ）−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン（１００ｍｇ，０．３０１ミリモル）、ｔｅｒｔ−ブチル２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボキシレート（８１．８７ｍｇ,０．３６ミリモル）、およびＫ２ＣＯ３（１２４．９９ｍｇ，０．９０４ミリモル）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、この混合物を１１０℃で１８時間撹拌した。出発物質が消費されたことをＬＣ−ＭＳが示した後、溶媒を真空除去し、４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−２,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７−イル)−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オンを得、これを分取ＨＰＬＣにより精製した（６５ｍｇ,４０％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＭｅＯＨ−ｄ４）δ ｐｐｍ ８．５６（ｓ,１Ｈ）,８．０９（ｓ,１Ｈ）,７．９８（ｄ,Ｊ＝５．６０Ｈｚ,１Ｈ）,７．９０（ｄ,Ｊ＝８．００Ｈｚ,１Ｈ）,７．５７（ｔ,Ｊ＝７．４Ｈｚ,２Ｈ）,７．１４（ｄ,Ｊ＝９．２０Ｈｚ,１Ｈ）,６．３２（ｄ,Ｊ＝７．２,１Ｈ）,６．０７（ｄ,Ｊ＝７．６Ｈｚ,１Ｈ）,５．２２（ｓ,２Ｈ）,３．７４（ｍ,２Ｈ）,３．６３（ｍ,２Ｈ）,３．２８−３．４７（ｍ,４Ｈ）,２．１６（ｄ,Ｊ＝４．０Ｈｚ,２Ｈ）,２．０１（ｓ,２Ｈ）,１．４４（ｓ,９Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１０】
ＴＦＡ／ＤＣＭ（２０％,５ｍＬ）中の４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７−イル｝−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン（６５ｍｇ，０．１３３ミリモル）溶液を０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ分析が出発物質の完全消費を示した後、溶媒を除去して、表題化合物を得た（３９．１ｍｇ,７３．９％：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＭｅＯＨ−ｄ４）δ ｐｐｍ ８．５１（ｄ,Ｊ＝２．０Ｈｚ,１Ｈ）,８．０８（ｄ,Ｊ＝２.４Ｈｚ,１Ｈ）,７．９５（ｄ,Ｊ＝２．４０Ｈｚ,１Ｈ）,７．８５（ｄ,Ｊ＝２．４０Ｈｚ,１Ｈ）,７．５２（ｍ,２Ｈ）,７．０５（ｄ,Ｊ＝９．６０Ｈｚ,１Ｈ）,６.２７（ｄ,Ｊ＝７．６,１Ｈ）,６．０１（ｄ,Ｊ＝７．６Ｈｚ,１Ｈ）,５.１７（ｓ,２Ｈ）,３．７０（ｔ,Ｊ＝７．０,２Ｈ）,３．６５（ｓ,２Ｈ）,３.２１−３．３２（ｍ,４Ｈ）,２．０８（ｍ,２Ｈ）,２．１９（ｍ,２Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１１】
実施例３：４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−（３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−２,４−ジオン−９−イル）−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン
【０１１２】
【化２９】
ＴＦＡ（１ｍＬ）およびＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル８，１０−ジオキソ−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシレート（６１ｍｇ，２１７マイクロモル）溶液を室温で約２時間撹拌した。溶媒を真空蒸発させ、残留物を得た。ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中のこの残留物、４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−（フルオロ）−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン（６０ｍｇ，１８１マイクロモル）およびＫ２ＣＯ３（５０ｍｇ，３６２マイクロモル）の溶液を、１１０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を得た（４．５２ｍｇ，５％）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．７３（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４７（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），６．０５（ｍ，１Ｈ），５．８６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），３．５２（ｍ，５Ｈ），２．４９（ｓ，４Ｈ），１．４１（ｍ，３Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１３】
実施例４：４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−（１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン
【０１１４】
【化３０】
ジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中の４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−（ヨード）−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン（５５ｍｇ，１２３マイクロモル）、ｔｅｒｔ−ブチル｛１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル｝カルボキシレート（３０ｍｇ，１２３マイクロモル）、（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１．８ｍｇ，１２マイクロモル）、ヨウ化銅（０．３ｍｇ，２マイクロモル）およびリン酸三カリウム（５３ｍｇ，２４６マイクロモル）溶液をマイクロ波中、１３０℃で３時間撹拌した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製し、４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−（７−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル｝−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オンを得た（２０ｍｇ，２８．９％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ ８．５０（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，２Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．４２−３．３０（ｍ，４Ｈ），１．８７−１．７８（ｍ，４Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５５２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１５】
ＴＦＡ／ＤＣＭ（２０％，２．５ｍＬ）中の４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−（７−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル｝−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン（２０ｍｇ，３６マイクロモル）溶液を１時間室温で撹拌した。出発物質が消費されたことをＬＣ−ＭＳ分析が示した後、溶媒を真空除去して、粗生成物を得、分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た（５．３７ｍｇ，３２．８％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ ８．５０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．４１−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．２２（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．１２（ｍ，４Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１６】
式Ｉの化合物の（再び番号付けた）実施例５〜２８を、必須の６’−ハロピリジンおよびアミン（またはその適切に保護された官能基バージョン、次に所定の脱保護を伴う）から始めて、上記に記載の（再び番号付けた）実施例１〜４の方法またはその所定の変化によって調製した。本明細書で利用する必須のアミン類（およびその適切に官能基が保護されたバージョン）は、可能な場合は市販のものを購入し、文献に記載のとおりにもしくは当業者が知るそれらの所定の改変により合成するか、または当業者が知る別の手順により合成した。
【０１１７】
【化３１】
【０１１８】
【表１】
【０１１９】
ＭＣＨＲ１ ｐＩＣ５０測定ＦＬＩＰＲ（商標）アッセイ
ｈＭＣＨＲ１で安定的にトランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞を、３７℃の加湿インキュベーターの中で、接着培養法により増殖させた。１週間に２回、９０％集密度の時に、細胞を１：８に分けた。新しい細胞ストックを、２カ月ごとに保管庫から回復させた。細胞を、アッセイの２４時間前に、５０μＬのＤＭＥＭ／Ｆ１２、１０％ＦＢＳ、２ｍＭのＬ−グルタミン中１５，０００細胞／ウェルで黒色３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）に蒔いた。プロファイリングする化合物を、１００％ＤＭＳＯ中３Ｘ１０−３Ｍのストック溶液を作製することによって調製した。これらのストック溶液を、ＪＡＮＵＳ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）液体取扱装置を用いて、１００％ＤＭＳＯで１：４に連続希釈し、一通りで１１点の曲線を得た。このアッセイの時に、培地をこの細胞プレートから吸引により除去し、その後、２０μＬのローディング緩衝液（カルシウム４キット、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｙｎａｍｉｃｓ ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を加えた。３７℃で５０分インキュベートした後、１０μＬの化合物を、ＦＬＩＰＲ（商標）装置（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｙｎａｍｉｃｓ ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）によりこれらのプレートに加えた。これらのプレートを、ＭＣＨペプチドアゴニスト負荷プレートと共に室温で１５分間インキュベートした。ＦＬＩＰＲ（商標）で、基本応答を１０秒にわたって収集し、その後、４ＸＥＣ５０の濃度のＭＣＨ負荷１０μｌを加えた。データを４分間にわたって収集し、非線形回帰分析曲線フィッティングプログラムに供して、ｐＩＣ５０を得た。
【０１２０】
ＭＣＨＲ１ ｐＩＣ５０測定レポーター遺伝子アッセイ
このアッセイは、黒色３８４ウェルアッセイプレートに、ＤＭＥＭ／Ｆ１２、５％ＦＢＳ、２ｍＭのＬ−グルタミン中１万細胞／ウェルで蒔いた細胞からなる。蒔いた次の日、アッセイの１７時間前にこの培地を吸引により除去し、その後、血清を含まない５０μｌの培地を加え、バックグラウンドのシグナル対ノイズを減少させた。化合物を３×１０−３Ｍのストック溶液を作製することにより調製した。これらのストック溶液を、ＪＡＮＵＳ液体取扱装置（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いて、１００％ＤＭＳＯで１：４に連続希釈し、一通りで１１点の曲線を得た。このアッセイの日に、化合物（０．５μＬ）を、ＪＡＮＵＳを用いてこのアッセイプレートにピペットで入れた。３７℃で４５分間インキュベートした後、６×ＥＣ８０濃度（６×５０ｎＭ）のＭＣＨ１０μｌをこのプレートに加え、適切な対照を得た。その後、これらのプレートを、同じ条件下で５時間インキュベートした。光抑制条件下で、この化合物／アッセイ溶液をこれらのプレートから吸引により除去し、その後、マルチドロップを用いて、１ウェルあたり１５μｌのＳｔｅａｄｙＧｌｏ（商標）試薬を加えた。その後、プレートを接着剤がついた透明プレートシールを用いて密閉し、静電気が起きないドライヤーシートで拭き、静電荷による偽計数を減らし、暗い所の振盪機に８分間置いた。生じたルシフェラーゼの量を、１９．８℃における、５秒カウント／ウェルのＳＰＣ（単一光子計数）モードでＴｏｐＣｏｕｎｔ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｐａｃｋａｒｄ）において定量化し、非線形回帰分析曲線フィッティングプログラムに供して、ｐＩＣ５０を得た。
【０１２１】
本発明の具体的な実施形態を本明細書で図解し、詳細に記載するが、本発明はこれらに限定されない。上記の詳細な記述を本発明の例として提供し、本発明のいかなる制限をも構成しないと解釈されるべきである。変更は当業者には明らかであり、本発明の趣旨を逸脱しない全ての変更は、添付の特許請求の範囲に含まれると意図される。
【０１２２】
本発明の例示した化合物は、上記のアッセイに従って試験され、ＭＣＨＲ１におけるＭＣＨの機能的アンタゴニストであることが判明した。ＦＬＩＰＲ（商標）アッセイにおけるＩＣ５０は、約１０ｎＭ〜０．５μＭの範囲であった。これらの化合物の大部分は６０ｎＭ以下であり、最も活性のある化合物は４０ｎＭ以下であった。
【０１２３】
実施例４の化合物を、全体的に、本明細書に記載のアッセイに従って試験し、少なくとも１つの実験の実行では、ＦＬＩＰＲ（商標）アッセイにおいて４９ｎＭに等しいＩＣ５０値を示した。
【０１２４】
実施例１１の化合物を、全体的に、本明細書に記載のアッセイに従って試験し、少なくとも１つの実験の実行では、ＦＬＩＰＲ（商標）アッセイにおいて５０ｎＭに等しいＩＣ５０値を示した。
【０１２５】
実施例１２の化合物を、全体的に、本明細書に記載のアッセイに従って試験し、少なくとも１つの実験の実行では、ＦＬＩＰＲ（商標）アッセイにおいて５４ｎＭに等しいＩＣ５０値を示した。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、メラニン凝集ホルモン受容体１（ＭＣＨＲ１）のアンタゴニストである新規のビス−ピリジルピリドン類、それらを含んでなる医薬組成物、それらの調製方法、ならびに肥満および糖尿病の治療のための療法におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
肥満は、世界中の多くの国々の人々の間で流行病の割合に達する医学的病態である。肥満は、生活活動および生活スタイルを破壊する他の疾患または病態とも関連するか、または誘発する病態である。肥満は、糖尿病、高血圧、および動脈硬化症などの他の疾患および病態に対する重大なリスクファクターと認識されている。肥満による体重増加は、膝関節などの関節に負担をかけ、関節炎、疼痛、および硬直を引き起こし得ることも知られている。
【０００３】
過食および肥満は、一般的な集団においてこのような問題になっているので、多くの人々が、今や、体重減少、減量、ならびに健全な体重および望ましいライフスタイルの維持に関心がある。
【０００４】
メラニン凝集ホルモンは視床下部に由来し、食欲促進作用を有することが知られている（例えば、Ｎａｔｕｒｅ、Ｖｏｌ．３９６、ｐ．６７０（１９９８）参照）。肥満ならびに、他の随伴するか、関連する疾患および病態の治療に有用なメラニン凝集ホルモンアンタゴニストの開発に対する継続したニーズがある。
【０００５】
したがって、本発明者らは、今、メラニン凝集ホルモン受容体１（ＭＣＨＲ１）のアンタゴニストとして有用な活性プロファイルを示す新規の一群のビス−ピリジルピリドン類を見出した。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩：
【化１】
（式中、
Ｒ１は、１または２個の環窒素原子および任意で環酸素原子を含む６〜１２員の飽和複素環系であり、この環系は、スピロ環を包含し、窒素原子を介してピリジン環に結合しており；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、および−ＮＲａＳＯ２Ｒｂからなる群から選択され；
Ｒａは、水素、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；
あるいは、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素と共にヘテロシクロアルキルを形成し（ここで、前記ヘテロシクロアルキルは、１、２、または３個のＲｃ基で置換されていてもよい）；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−３アルキル、シクロプロピル、Ｃ１−３アルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、オキソ、またはＣＮであり；
Ｒｃは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、オキソ、またはＣＮであり；
Ｘは、（ＣＨ２）ｍであり；
ｍは、０〜２であり；
ｎは、０〜３であり；
ｐは、０〜３であり；
ただし、Ｒ２は−ＮＲａＣＯＯＨまたは−ＮＲａＳＯ２Ｈではない）
を提供する。
【０００７】
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含んでなる医薬組成物も提供される。
【０００８】
さらに、式Ｉの化合物またはその塩と１種類以上の賦形剤とを含んでなる医薬組成物が提供される。
【０００９】
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩と少なくとも１種類の賦形剤とを含んでなる医薬組成物を哺乳類、特にヒトに投与することを含んでなる治療方法であって、前記治療は、肥満、糖尿病、うつ病、または不安症のためである治療方法がさらに提供される。
【００１０】
さらに、（治療において）活性治療物質として使用するための式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００１１】
ならびに、哺乳類、特にヒトにおける肥満、糖尿病、うつ病、または不安症の治療に使用するための式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩も提供される。
【００１２】
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を調製する方法も提供される。
【発明の詳細な説明】
【００１３】
本発明は、上記に示す式Ｉの化合物に関する。
【００１４】
本発明は、式（Ｉ）（Ａ）の化合物の化合物またはその薬学的に許容される塩：
【化２】
（式中、
Ｒ１は、１または２個の環窒素原子および任意で環酸素原子を含む６〜１２員の飽和複素環系であり、この環系は、スピロ環を包含し、窒素原子を介してピリジン環に結合しており；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、および−ＮＲａＳＯ２Ｒｂからなる群から選択され；
Ｒａは、水素、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択され；
あるいは、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素と共にヘテロシクロアルキルを形成し（ここで、前記ヘテロシクロアルキルは、１、２、または３個のＲｃ基で置換されていてもよい）；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−３アルキル、シクロプロピル、Ｃ１−３アルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、オキソ、またはＣＮであり；
Ｒｃは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、オキソ、またはＣＮであり；
Ｘは、（ＣＨ２）ｍであり；
ｍは、０〜２であり；
ｎは、０〜３であり；
ｐは、０〜３であり；
ただし、Ｒ２は−ＮＲａＣＯＯＨまたは−ＮＲａＳＯ２Ｈではない）
にも関する。
【００１５】
本発明は、式（Ｉ）（Ｂ）の化合物の化合物またはその薬学的に許容される塩：
【化３】
（式中、
Ｒ１は、１または２個の環窒素原子および任意で環酸素原子を含む６〜１２員の飽和複素環系であり、この環系は、スピロ環を包含し、窒素原子を介してピリジン環に結合しており；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、および−ＮＲａＳＯ２Ｒｂからなる群から選択され；
Ｒａは、水素、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択され；
あるいは、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素と共にヘテロシクロアルキルを形成し（ここで、前記ヘテロシクロアルキルは、１、２、または３個のＲｃ基で置換されていてもよい）；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−３アルキル、シクロプロピル、Ｃ１−３アルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、オキソ、またはＣＮであり；
Ｒｃは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、オキソ、またはＣＮであり；
Ｘは、（ＣＨ２）ｍであり；
ｍは、０〜２であり；
ｎは、０〜３であり；
ｐは、０〜３であり；
ただし、Ｒ２は−ＮＲａＣＯＯＨまたは−ＮＲａＳＯ２Ｈではない）
にも関する。
【００１６】
本発明は、式（Ｉ）（Ｃ）の化合物の化合物またはその薬学的に許容される塩：
【化４】
（式中、
Ｒ１は、１または２個の環窒素原子および任意で環酸素原子を含む６〜１２員の飽和複素環系であり、この環系は、スピロ環を包含し、窒素原子を介してピリジン環に結合しており；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、および−ＮＲａＳＯ２Ｒｂからなる群から選択され；
Ｒａは、水素、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択され；
あるいは、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素と共にヘテロシクロアルキルを形成し（ここで、前記ヘテロシクロアルキルは、１、２、または３個のＲｃ基で置換されていてもよい）；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−３アルキル、シクロプロピル、Ｃ１−３アルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、オキソ、またはＣＮであり；
Ｒｃは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、オキソ、またはＣＮであり；
Ｘは、（ＣＨ２）ｍであり；
ｍは、０〜２であり；
ｎは、０〜３であり；
ｐは、０〜３であり；
ただし、Ｒ２は−ＮＲａＣＯＯＨまたは−ＮＲａＳＯ２Ｈではない）
にも関する。
【００１７】
本発明の好ましい化合物は、式（Ｉ）（Ａ）、（Ｉ）（Ｂ）または（Ｉ）（Ｃ）の化合物であり、式中、前記Ｒ１は、１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル、１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル、１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７−イル、１，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−８−イル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル、２，６−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル、１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル、７−メチルアミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル、２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル、および１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−イルから選択される。
【００１８】
本発明の好ましい化合物は、式（Ｉ）（Ａ）の化合物であり、式中、Ｒ３はＦまたはＣｌであり、Ｒｂは水素、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択され、ｍは１であり、ｎは１である。
【００１９】
最も好ましい化合物は、
４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−（１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン、
４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン、
４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−（１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン、
４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−（１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７−イル｝−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン、
４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−（１，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−８−イル）−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン、
４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン、
４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−（２，６−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン、
４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−（１−オキソ−２,７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン、
４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−（７−メチルアミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル］−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン、
４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン、
４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−（１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−イル）−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オンである。
【００２０】
本発明の化合物はその薬学的に許容される塩の形態でも利用され得ることを、当業者は十分理解するであろう。
【００２１】
典型的には、しかし絶対的ではないが、本発明の塩は薬学的に許容される塩である。「薬学的に許容される塩」という用語に包含される塩は、本発明の化合物の無毒性塩を表す。本発明の化合物の塩は酸付加塩を含み得る。一般に、これらの塩は、薬学的に許容される無機酸および有機酸から形成される。好適な酸性塩のより具体的な例として、マレイン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸（ｎｉｔｒｉｃ）塩、過塩素酸塩、硝酸（ｆｕｍｉｃ）塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、ギ酸塩、乳酸塩、アレイン（ａｌｅｉｃ）酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、パルモ（ｐａｌｍｏｉｃ）酸塩、マロン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、フェニル酢酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、サルリル酸塩、フマル酸塩、トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化水素酸塩、リンゴ酸塩、テロ（ｔｅｒｏｉｃ）酸塩、およびタンニン酸塩などが挙げられる。
【００２２】
他の代表的な塩としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、カルシウムエデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、マレイン酸一カリウム塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロん酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシレート、トリエチオジド（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）、および吉草酸塩が挙げられる。
【００２３】
薬学的に許容されない他の塩が本発明の化合物の調製に有用である可能があり、これらは本発明のさらなる態様を形成するとみなされるべきである。シュウ酸塩またはトリフルオロ酢酸塩などのこれらの塩は、それ自体は薬学的に許容されないが、本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩を取得する際の中間体として有用な塩の調製に有用であり得る。
【００２４】
式Ｉの化合物またはその塩は、立体異性体形態で存在してもよい（例えば、それは１個以上の不斉炭素原子を含む）。個々の立体異性体（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびこれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。本発明は、１個以上のキラル中心が反転しているそれらの異性体を有する混合物として、式Ｉによって表される化合物または塩の個々の異性体も含む。同様に、式Ｉの化合物または塩が、その式で示される以外の互変異性形態で存在してもよく、これらも本発明の範囲に含まれることは理解される。本発明が、上記で定義した特定の基の全ての組み合わせおよびサブセットを含むことは理解されるべきである。本発明の範囲には、立体異性体の混合物および精製したエナンチオマーまたはエナンチオマー／ジアステレオマーの濃縮混合物が含まれる。式Ｉによって表される化合物の個々の異性体、およびそれらの任意の完全にまたは部分的に平衡化した混合物も本発明の範囲に含まれる。本発明には、式Ｉによって表される化合物または塩の個々の異性体、および１個以上のキラル中心が反転しているそれらの異性体を有する混合物も含まれる。本発明には、上記で定義した特定の基の全ての組み合わせおよびサブセットが含まれることは理解されるべきである。
【００２５】
定義
用語をそれらの認められている意味で使用する。以下の定義は、定義する用語を明確にすることを意図し、限定することを意図しない。
【００２６】
本明細書で使用する「アルキル」（または「アルキレン」）という用語は、直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル（好ましくは１〜１２個の炭素原子を有する）を表し、本発明の中に含まれる多重度の置換で置換されていなくてもまたは置換されていてもよく、飽和していてもまたは飽和していなくてもよい。好適な置換基は、ハロゲン基、アミノ基、置換アミノ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アルコキシ基およびアルキルチオ基からなる群から選択される。本明細書で使用する「アルキル」の例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソペンチル、およびｎ−ペンチルなど、ならびにそれらの置換型が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２７】
本明細書で使用する「シクロアルキル」という用語は、置換されていないか、または置換された単環式または多環式の非芳香族飽和環を表し、シクロアルキルが結合していてもよいアルキレンリンカーを含んでいてもよい。例示的な「シクロアルキル」基には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、およびシクロへプチル基など、ならびにそれらの非置換型および置換型が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２８】
本明細書で使用する「アルコキシ」という用語は−ＯＲａ基を表し、Ｒａは上記で定義したアルキルまたはシクロアルキルである。
【００２９】
本明細書で使用する「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」または「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）」という用語は、１つ以上のヘテロ原子を含む、置換されていないか、または置換された単環式または多環式の非芳香族環系を表す。好ましいヘテロ原子には、Ｎオキシド、硫黄酸化物、および二酸化物を含むＮ、Ｏ、およびＳが挙げられる。好ましくは、この環は３〜８員であり、完全に飽和しているか、または１つ以上の不飽和度を有するかのいずれか一方である。多重度の置換は本定義に含まれる。「複素環」基の例として、テトラヒドロフラニル基、ピラニル基、１，４−ジオキサニル基、１，３−ジオキサニル基、ピペリジニル基、ピロリジニル基、モルホリニル基、アゼチジニル基、ピペラジニル基、ピロリジノニル基、ピペラジノニル（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｏｎｙｌ）基、ピラゾリジニル基、およびそれらの様々な互変異性体が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３０】
本明細書で使用する「アリール」という用語は、特に定義されない限り、芳香族炭化水素環系を意味する。この環系は、置換されたまたは置換されていない単環系または縮合多環系（例えば、二環系、三環系など）であり得る。様々な実施形態において、単環式アリール環はＣ５〜Ｃ１０、Ｃ５〜Ｃ７、またはＣ５〜Ｃ６であり、これらの炭素数は、この環系を形成する炭素原子の数を表す。Ｃ６環系、すなわち、フェニル環は好適なアリール基である。様々な実施形態において、多環式環は二環式アリール基であり、好適な二環式アリール基はＣ８〜Ｃ１２、またはＣ９〜Ｃ１０である。１０個の炭素原子を有するナフチル環は、好適な多環式アリール基である。アリールの好適な置換基については、以下の「置換されていてもよい」の定義の中で記載する。
【００３１】
本明細書で使用する「ヘテロアリール」という用語は、特に定義されない限り、炭素（複数可）および少なくとも１個のヘテロ原子を含む芳香族環系を意味する。ヘテロアリールは単環式でも多環式でもよく、置換されていても、または置換されていなくてもよい。単環式ヘテロアリール基は、この環内に１〜４個のヘテロ原子を有してもよく、多環式ヘテロアリール基は１〜１０個のヘテロ原子を含んでもよい。多環式ヘテロアリール環は、縮合環、スピロ環または架橋環の接合部を含んでもよく、例えば、二環式ヘテロアリールは多環式ヘテロアリールである。二環式ヘテロアリール環は、８〜１２員の原子を含んでもよい。単環式ヘテロアリール環は、５〜８員の原子（炭素およびヘテロ原子）を含んでもよい。例示的なヘテロアリール基には、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、フラン、イミダゾール、インドール、イソチアゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、キノリン、キナゾリン、キノキサリン、チアゾール、トリアゾール、テトラゾールおよびチオフェンが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリールの好適な置換基については、以下の「置換されていてもよい」の定義の中で記載する。
【００３２】
本明細書で使用する「シアノ」という用語は−ＣＮ基を表す。
【００３３】
本明細書で使用する「アセチル」という用語は−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ基を表し、Ｒｂはアルキル、シクロアルキル、または複素環であり、各々は本明細書で定義されるとおりである。
【００３４】
本明細書で使用する「スピロ化合物」という用語は、たった１個の原子を介して結合している環を有する二環式有機化合物を意味する。これらの環は、本来異なるかまたは同一であり得る。結合原子はスピロ原子とも呼ばれ、ほとんどの場合、四級炭素（「スピロ炭素」）である。全てのスピロ化合物は、固定したスピロ、続いて、スピロ環自体を除く小さい環の原子数および大きな環の原子数を含む大括弧［］を有する。例えば、化合物Ａは１−ブロモ−３−クロロスピロ［４．５］デカン−７−オールと呼ばれ、化合物Ｂは１−ブロモ−３−クロロスピロ［３．６］デカン−７−オールと呼ばれる。シクロヘキサン環およびシクロペンタン環からなるスピロ化合物は、スピロ［４．５］デカンと呼ばれる。
【化５】
慣用名を有するスピロ化合物の例：スピロペンタジエン。
【００３５】
本明細書で使用する「されていてもよい（optionally）」という用語は、その後に記載される事象（複数可）が生じても、生じなくてもよく、生じる事象（複数可）および生じない事象（複数可）の両方を含む。
【００３６】
本明細書で使用する「置換されていてもよい」という語句またはその変形は、特に定義されない限り、多重度置換を含む１個以上の置換基により置換されていてもよいことを意味する。この語句は、本明細書に記載および描写する置換の重複と解釈されるべきではない。例示的な任意の置換基には、アシル基、アルキル基、アルキルスルホニル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、シアノ基、ハロゲン基、ハロアルキル基、ヒドロキシル基、オキソ基、およびニトロ基が挙げられる。
【００３７】
本発明の化合物は、様々な方法によって作ることができる。実例となる一般的合成法を以下に示し、本発明の具体的な化合物を実施例において調製する。
【００３８】
以下に記載するスキームの全てにおいて、合成化学の一般的な原理に従って、必要に応じて、感受性のある基または反応基に対して保護基を使用する。保護基を、有機合成の標準的方法に従って操作する（保護基に関して、参照により組込まれるＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，（１９９１）Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ）。当業者が見てすぐに分かる方法を用いて、これらの基を化合物合成の都合のよい段階で除去する。それらを実施するためのプロセスの選択、ならびに反応条件および反応の順番は、本発明の化合物の調製と矛盾のないものであるべきである。当業者は、スキーム１および２に従って、本発明の化合物を容易に調製することができる。
【００３９】
スキーム１に図解するように、本発明のピリドン中間体を調製することができる。簡単に説明すると、置換ブロモピリジン（Ａ）をアルコキシホルミル化し、その後、還元することにより、ヒドロキシメチルピリジン中間体（Ｂ）を得た。ナトリウム金属の存在下で、中間体（Ｂ）と４−ニトロピリジン−１−オキシドとを反応させることにより、置換ヒドロキシメチルエーテル中間体（Ｃ）を得た。中間体（Ｃ）を無水トリフルオロ酢酸（ＴＦＡＡ）または無水酢酸（Ａｃ２Ｏ）で処理することにより、所望のピリドン中間体（Ｄ）を得た。
【化６】
【００４０】
これらのピリドン中間体から、スキーム２に図解するように、本発明の化合物を調製することができる。簡単に説明すると、置換ピリドン中間体（Ｄ）と２−アミノ−５−ハロピリジン（Ｅ）とを反応させることにより２−アミノピリジン中間体（Ｆ）を得た。次に、中間体（Ｆ）をＨＦ／ピリジンで処理した後、ＮａＮＯ２で処理することにより、２−フルオロピリジン中間体（Ｇ）を得た。中間体（Ｇ）と本発明の範囲に包含されるアミン類（Ｈ、またはその適切に官能基が保護されたバージョン、次に所定の脱保護を伴う）とを反応させることにより、実施例（Ｉ）を得た。
【化７】
【００４１】
本明細書で利用する必須のアミン類（およびその適切に官能基が保護されたバージョン）を、可能な場合は市販のものを購入し、文献に記載のとおりにもしくは当業者が知るそれらの所定の改変により合成するか、または当業者が知る別の手順により合成した。
【００４２】
本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩と１種類以上の賦形剤（医薬分野において担体および／または希釈剤とも称される）とを含んでなる医薬組成物（医薬製剤とも称される）をさらに提供する。これらの賦形剤は、この製剤の他の成分に適合し、かつそのレシピエント（すなわち、患者）に有害ではないという意味で許容される。
【００４３】
本発明の別の態様に従って、式Ｉの化合物またはその塩と少なくとも１種類の賦形剤とを混合する（または混ぜる）ことを含んでなる医薬組成物の調製方法が提供される。
【００４４】
医薬組成物は、１単位用量あたり所定量の有効成分を含む単位用量形態であってもよい。かかる単位は、治療有効量の式Ｉの化合物もしくはその塩を含んでもよく、または複数単位剤形を所定の時間に投与して、所望の治療有効用量が達成できるように治療有効用量の一部を含んでもよい。好ましい単位用量製剤は、本明細書の上記で説明するような、有効成分の１日用量もしくはサブ用量、またはその適切な一部を含む製剤である。さらに、かかる医薬組成物を、薬学分野において周知の方法のいずれかによって調製してもよい。
【００４５】
医薬組成物は、任意の適切な経路、例えば、（頬もしくは舌下を含む）経口経路、直腸経路、経鼻経路、（頬、舌下もしくは経皮を含む）局所的経路、膣経路、または（皮下、筋肉内、静脈、もしくは皮内を含む）非経口経路による投与に適合させてもよい。かかる組成物を薬学分野で知られる任意の方法、例えば、この有効成分をこの賦形剤（複数可）と組み合わせて調製してもよい。
【００４６】
医薬組成物は、経口投与用に適合させるとき、錠剤またはカプセル剤などの別々の単位；粉末剤または顆粒剤；液剤または水性または非水性の液体中の懸濁剤；食用の発泡体またはホイップ；水中油型液体エマルションまたは油中水型液体エマルションの中にあってもよい。本発明の化合物もしくはその塩または本発明の医薬組成物は、「すぐに溶ける」薬として投与するためのキャンディー、ウエハース、および／または舌テープ製剤に組込んでもよい。
【００４７】
活性薬物成分は、例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与用には、エタノール、グリセロール、および水などの経口で無毒の薬学的に許容される不活性担体と混合することができる。この化合物を好適な細かいサイズに粉砕し、例えば、デンプンまたはマンニトールのような食用炭水化物などの同様に粉砕した医薬担体と混合することによって、粉末剤または顆粒剤を調製する。着香剤、防腐剤、分散剤、および着色剤も存在させることができる。
【００４８】
カプセル剤は、上記に記載の粉末混合物を調製し、形成されたゼラチンまたは非ゼラチン質の鞘に充填することによって作製する。コロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、固体のポリエチレングリコールなどの滑剤および潤滑剤を、充填作業の前にこの粉末混合物に加えることができる。寒天、炭酸カルシウム、または炭酸ナトリウムなどの崩壊剤もしくは可溶化剤は、カプセル剤が摂取されるときの薬の有効性を改善するために添加することもできる。
【００４９】
さらに、望まれるか必要な場合には、好適な結合剤、潤滑剤、崩壊剤、および着色剤もこの混合物に組込むことができる。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、（グルコースまたはβ乳糖などの）天然糖、コーン甘味料、（アカシア、トラガカントなどの）天然ゴムおよび合成ゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ならびにワックスなどが挙げられる。これらの剤形に用いられる潤滑剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、および塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、およびキサンタンガムなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５０】
錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、顆粒化し、スラッギングし、潤滑剤および崩壊剤を加え、錠剤に押し込むことにより製剤化する。粉末混合物は、好適に粉砕した化合物と上記に記載の希釈剤または基剤とを混合することによって調製されるが、カルボキシメチルセルロース、およびアリジネート（ａｌｉｇｉｎａｔｅ）、ゼラチン、もしくはポリビニルピロリドンなどの結合剤、パラフィンなどの溶液遅延剤、第４級塩などの吸収促進剤、および／またはベントナイト、カオリン、もしくはリン酸二カルシウムなどの吸収剤を混合することにより調製してもよい。この粉末混合物は、シロップ、デンプン糊、アカディア粘液（ａｃａｄｉａ ｍｕｃｉｌａｇｅ）、またはセルロース物質もしくはポリマー物質の溶液などの結合剤を湿潤させ、ふるいに通すことにより顆粒化することができる。顆粒化する別の方法として、この粉末混合物を錠剤機に通すことができ、その結果、不完全に形成されたスラグが得られ、分解して顆粒にされる。これらの顆粒は、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、または鉱油を添加することによって潤滑化し、錠剤形成押型への粘着を防ぐことができる。その後、この潤滑化混合物は、圧縮して錠剤にする。本発明の化合物または塩は、自由に流れる不活性担体と混合し、顆粒化またはスラッギング工程を経ずに、直接圧縮して錠剤にすることもできる。シェラックの密封コーティング、糖またはポリマー物質のコーティング、およびワックスの光沢コーティングからなる明らかに不透明な保護コーティングを提供することができる。染料をこれらのコーティングに加え、異なる用量を区別することができる。
【００５１】
液剤、シロップ剤、およびエリキシル剤などの口腔液は、既定量が所定量の有効成分を含むように用量単位形態で調製することができる。シロップ剤は、本発明の化合物またはその塩を好適に香味づけた水溶液に溶解させることによって調製することができ、エリキシル剤は、無毒のアルコール媒体の使用を通して調製する。懸濁液は、本発明の化合物または塩を無毒の媒体に分散させることにより、製剤化することができる。エトキシ化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤および乳化剤、防腐剤、ペパーミント油、天然甘味料、サッカリン、または他の人工甘味料などの香味添加剤なども加えることができる。
【００５２】
経口投与用の用量単位製剤は、必要に応じて、マイクロカプセルの中に入れることができる。この製剤は、例えば、粒状物質をポリマーもしくはワックスなどでコーティングするか、またはそれらに包埋することにより、放出が延長または持続するように調製することもできる。
【００５３】
本発明において、錠剤およびカプセル剤が医薬組成物の送達に好ましい。
【００５４】
本明細書で使用する「治療」という用語は予防を含み、すでに罹患したかまたは診断された患者若しくは対象において、特定の病態を緩和し、その病態の１つ以上の症状を除去または軽減し、その病態の進行を遅延または除去し、この病態の再発を防止するか、または遅延させることを表す。予防（または疾患発症の防止または遅延）は、典型的には、発症した疾患または病態を伴う患者に投与するのと同じ方法または類似の方法で薬物を投与することによって達成される。
【００５５】
本発明は、肥満、糖尿病、高血圧、うつ病、不安症、薬物依存症、物質依存症、またはそれらの組み合わせを患っている哺乳類、特に、ヒトにおける治療方法を提供する。かかる治療は、治療有効量の式Ｉの化合物またはその塩を前記哺乳類、特に、ヒトに投与する工程を含んでなる。治療は、式Ｉの化合物またはその塩を含んでなる治療有効量の医薬組成物を前記哺乳類、特に、ヒトに投与する工程も含んでなり得る。
【００５６】
本明細書で使用する「有効量」という用語は、例えば、研究者または臨床医が求めている、組織、系、動物、もしくはヒトの生物学的反応または医学的反応を誘発する薬物または医薬品の量を意味する。
【００５７】
「治療有効量」という用語は、かかる量を受け取っていない対応する対象と比較して、疾患、障害、もしくは副作用の治療、治癒、防止、もしくは寛解の改善、または疾患もしくは障害の進行速度の減少をもたらす、あらゆる量を意味する。この用語は、正常な生理機能を増強するのに有効な量もその範囲に含む。治療に用いるために、治療有効量の式Ｉの化合物は、その塩と同様に、未加工の化学物質として投与してもよい。さらに、この有効成分を医薬組成物として提供してもよい。
【００５８】
治療有効量の式Ｉの化合物またはその塩は、治療に用いるために、未加工の化学物質として投与することができる可能性はあるが、典型的には、医薬組成物または医薬製剤の有効成分として提供される。
【００５９】
本発明の化合物またはその塩の正確な治療有効量は、特に限定されないが、治療される対象（患者）の年齢および体重、治療を必要とする正確な障害およびその重症度、医薬製剤／組成物の性質ならびに投与経路を含む多数の要因によって決まり、最終的には、主治医または獣医の裁量で決まるであろう。典型的には、式Ｉの化合物またはその塩は、治療用に、１日あたり約０．１〜１００ｍｇ／レシピエント（患者、哺乳類）の体重ｋｇの範囲で、より通常では、１日あたり約０．１〜１０ｍｇ／体重ｋｇの範囲で与える。許容される１日用量は、約１〜約１０００ｍｇ／日、好ましくは、約１〜１００ｍｇ／日であり得る。この量は、１日あたりの単回用量で与えるか、または合計の１日用量が同じであるように１日あたりの（２、３、４、５回以上などの）いくつかのサブ用量で与えてもよい。その塩の有効量は、式Ｉの化合物それ自体の有効量のある割合として決定してもよい。同様の用量が、本明細書で言及した治療をすべき他の病態の治療（予防を含む）に適するべきである。一般に、医学または薬学分野の当業者は、容易に、適切な用量の決定に達することができる。
【００６０】
さらに、本発明は、式Ｉの化合物もしくはその塩またはその医薬組成物を少なくとも１種類の他の抗肥満薬および／または少なくとも１種類の抗糖尿病薬と共に含んでなる。かかる抗肥満薬には、例えば、メトホルミン（またはグルコファージ）、ＣＢ１受容体アンタゴニスト、ＧＬＰ−１アゴニスト、オピオイドアンタゴニスト、および神経伝達物質再取込阻害剤が挙げられる。本発明の化合物を別の抗肥満薬または抗糖尿病薬と組み合わせて使用するとき、この組み合わせの各化合物または各薬物の用量は、この薬物または化合物を単独で使用するときの用量とは異なり得ることを当業者は十分に理解するはずである。当業者は、適切な用量を容易に理解し、決定するであろう。式Ｉの化合物またはその塩および他の治療活性剤（複数可）の適切な用量、ならびに投与の相対的時期は、所望の併用治療効果を達成するために選択され、主治医または臨床医の専門的知識および裁量に委ねられている。
【実施例】
【００６１】
以下の実施例は例証目的のみを意図し、決して本発明の範囲を限定することを意図せず、本発明は特許請求の範囲によって定義される。特に言及しない限り、試薬は市販されているか、または文献の手順に従って調製される。プロセス、スキーム、および実施例の記述に用いる記号および慣例は、現代科学文献、例えば、ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙまたはｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙで用いられる記号および慣例と整合する。
【００６２】
Ｉ．中間体の調製
中間体Ｉ：メチル５−クロロ−２−ピリジンカルボキシレート
【００６３】
【化８】
ＭｅＯＨ（２８０ｍｌ）中の２−ブロモ−５−クロロピリジン（３０．０ｇ、１５５．９ミリモル）溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３．５ｇ、１０．８ミリモル）、ｄｐｐｆ（１７．３ｇ、３７．９６ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（４２．０ｍＬ、３１２ミリモル）を加えた。得られた混合物を、ＣＯ雰囲気下（１５ｐｓｉ）、５０℃で２４時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮して粗残留物を得た。この残留物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬで３回）と水（３００ｍＬ）の間に分配した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。１０：１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃを用いて、この残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを行うことにより、淡黄色固体として表題の化合物を得た（２５ｇ、９３％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ８．６０（ｄ，Ｊ＝１．６０Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．４０，２．４０Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）。
【００６４】
中間体２：（５−クロロ−２−ピリジニル）メタノール
【００６５】
【化９】
メタノール（４００ｍＬ）中のメチル５−クロロ−２−ピリジンカルボキシレート（４３ｇ、２５１ミリモル）冷却溶液（０℃）に、ＮａＢＨ４（２８．７ｇ、７５４ミリモル）を少量ずつおよそ３０分かけて加えた。添加後、この反応混合物を室温で２時間撹拌した時、ＴＬＣ分析がこの反応の完了を示した。その後、この反応混合物を減圧下で濃縮し、１Ｎ ＨＣｌを加えることにより、この残留物をｐＨ１に調整した。得られた溶液を、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。溶出剤として１０：１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃを用いて、この残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを行うことにより、表題化合物を得た（３６ｇ，９９％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ８．４４（ｄ，Ｊ＝１．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．４０，２．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，１Ｈ）。
【００６６】
中間体３：４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝ピリジン−１−オキシド
【００６７】
【化１０】
ナトリウム（７．５ｇ、３２６ミリモル）を、ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の（５−クロロ−２−ピリジニル）メタノール（３６ｇ、２５２ミリモル）溶液に加えた。添加後、この混合物を１６時間還流しながら撹拌し、その後、室温まで冷却した。この混合物に、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４−ニトロピリジンＮ−オキシド（１１．７ｇ、８４ミリモル）溶液を加え、得られた混合物を、室温で更に４時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。Ｅｔ２Ｏを加え、沈殿を形成させた。この沈殿物を濾過により収集し、Ｅｔ２Ｏで（３回）洗浄した。この固体をＣＨ２Ｃｌ２に溶解して濾過した。この濾液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、表題化合物を得た（９．７ｇ,４９％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ８．５４（ｄ,Ｊ＝０．８０Ｈｚ,１Ｈ）,８．０９（ｍ,２Ｈ）,７．７１（ｄｄ,Ｊ＝８．４０,２．４０Ｈｚ,２Ｈ）,７．３９（ｄｄ,Ｊ＝８．４０,０．４０Ｈｚ,１Ｈ）,６.８７（ｍ,２Ｈ）,５．１７（ｓ,２Ｈ）。
【００６８】
この表題化合物を大規模合成するために、別の手順を使用した。それゆえに、氷／水浴で冷却したＤＣＭ（２５０ｍｌ）中の（５−クロロ−２−ピリジニル）メタノール（１５．３６ｇ、１０７ミリモル）および４−ニトロピリジン１−オキシド（１４．９９ｇ、１０７ミリモル）の撹拌混合物に、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（０．６８２ｇ、３．００ミリモル）を加え、９ＭのＮａＯＨ（１４０ｍＬ）を追加ロートにより滴加した。この混合物を室温で２．５時間撹拌し、ＨＰＬＣで定期的に検査した。この期間、より穏やかに撹拌することで、この反応混合物は暗色溶液になった。この反応が完了したことをＬＣ／ＭＳが示した。水（３００ｍＬ）をこの反応物に加えると、これは直ちに油状懸濁液になった。この反応混合物をＤＣＭで希釈し、有機層を分離した。水層をＤＣＭで更に３回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮することにより明黄色固体を得、それを収集し、エーテルで洗浄し、一晩乾燥させた（２２．３７ｇ、８８％）：ＥＳ−ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００６９】
中間体４：４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−２（１Ｈ）−ピリジノン
【００７０】
【化１１】
ＴＦＡＡ（９．７ｇ、４６．６ミリモル）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝ピリジン−１−オキシド（１．１ｇ、４．７ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（１．４ｇ、１４．０ミリモル）の撹拌冷却（０℃）した溶液に滴加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した時、ＴＬＣ分析はこの反応がほぼ完了したことを示した。この反応混合物を水で希釈し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２で（３回）抽出した。合わせた有機層を、水、１Ｎ ＮａＯＨ、ブラインで洗浄し、乾燥させ、真空濃縮した。この残留固体をエーテルで粉末にして、表題化合物を得た（８５０ｍｇ，７７％）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １１．１１（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝６．００Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７１】
この表題化合物を大規模合成するために、別の手順を使用した。それゆえに、４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝ピリジン−１−オキシド（２５ｇ、１０６ミリモル）およびトリエチルアミン（４４．２ｍＬ、３１７ミリモル）を、氷浴で冷却しながら３００ｍＬのＴＨＦ中で撹拌した。無水トリフルオロ酢酸（２２４ｍＬ、１５８５ミリモル）を、追加ロートにより滴加した。この反応混合物を氷浴温度で更に１５分間撹拌し、その後室温まで暖めた。この反応物を室温で一晩撹拌した。翌朝、この反応が完了したことをＬＣ／ＭＳが示した。この反応物を氷に注ぎ、得られた溶液を、ＤＣＭ（１００ｍＬで４回）で抽出した。有機層を合わせ、水、１Ｎ ＮａＯＨ、飽和ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた固体を、（３０分間にわたる稼働で、０〜１００％のＥｔＯＡＣ／ヘキサンの）勾配を用いたクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として表題化合物を得た（１５ｇ、６０％）。
【００７２】
同様の規模で第２の別の手順を用いた。それゆえに、無水Ａｃ２Ｏ（２１０ｍＬ）中の４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝ピリジン−１−オキシド（２１ｇ、９０ミリモル）溶液を２時間還流しながら加熱した。この混合物を減圧下で濃縮した。この残留物をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（５：１ｖ／ｖ，４００ｍＬ）に溶解し、この混合物をさらに２時間還流した。溶媒を除去し、この残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解した。この混合物を一晩放置した。この混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄し、黒色固体として表題化合物を得た（１５ｇ、７５％）。
【００７３】
中間体５：４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−（アミノ）−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン
【００７４】
【化１２】
無水ＤＭＦ（２５０ｍＬ）中の４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−２（１Ｈ）−ピリジノン（９ｇ、３８ミリモル）溶液に、２−アミノ−５−ヨードピリジン（９．１８ｇ、４１．７ミリモル）、ＣｕＩ（１．５ｇ、７．５６ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（１５．７ｇ、１１４ミリモル）、および８−ヒドロキシキノリン（０．９ｇ、７．２ミリモル）を加え、この混合物を１２時間１２０℃で加熱した。出発物質が消費されたことをＬＣ−ＭＳが示した後、溶媒を真空除去して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥを３：１から、ＥＡ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １０：１を経て、ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物を得た（８．０ｇ、７１．９％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ８．５１（ｄ，Ｊ＝１．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｔ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｔ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝２．８０Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７５】
中間体６：４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−（フルオロ）−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン
【００７６】
【化１３】
氷浴のピリジン（５０ｍＬ）中のＨＦ／ピリジン（５０ｍＬ）溶液に、４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−（アミノ）−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン（５．０ｇ、１５．２ミリモル）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、この混合物を−２０℃で冷却した。ＮａＮＯ２（１．５ｇ、２０ミリモル）を加え、この反応混合物を室温で２時間撹拌した。出発物質が完全に消費されたことをＴＬＣが示した後、０℃で撹拌しながら、この混合物を飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）に注いだ。この混合物をＥＡ（８００ｍＬで３回）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−（フルオロ）−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オンを得た（４．７ｇ，９３％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ ８．５７（ｄ，Ｊ＝２．４０Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．６０，２．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．２０，２．８０Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．６０，２．４０Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝２．４０Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７７】
中間体７：４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−（ヨード）−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン
【００７８】
【化１４】
【００７９】
イソアミルニトリル（３０ｍＬ）およびジヨードメタン（１００ｍＬ）中の４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−（アミノ）−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン（５．００ｇ,１５．２１ミリモル）溶液に、ヨウ化水素酸（６．２４ミリもつ,１．１８ｍＬ）を加えた。この反応を一晩撹拌した。この混合物をＮＨ４ＯＨ/Ｈ２Ｏ溶液（１：１,２００ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ ３ＬからＤＣＭ ５Ｌ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００：１ ３Ｌ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ５０：１ ２Ｌを経て、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ４０：１ ３Ｌ）により精製し、黄褐色固体として表題化合物を得た（３．６ｇ,４５％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＭｅＯＨ−ｄ４）δ ８．５９（ｂｒｓ,１Ｈ）,８．３７（ｄ,Ｊ＝２．４Ｈｚ,１Ｈ）,７．８３（ｄ,Ｊ＝８.４Ｈｚ,１Ｈ）,７．７３（ｄｄ,Ｊ＝２．４,８．４Ｈｚ,１Ｈ）,７．３８−７.４７（ｍ,１Ｈ）,７．２０−７．２６（ｍ,２Ｈ）,６．１６（ｄｄ,Ｊ＝２．４ｈｚ,７．６Ｈｚ,１Ｈ）,６．０１（ｄ,Ｊ＝２．８Ｈｚ,１Ｈ）５．３０（ｓ,２Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８０】
中間体８：ｔｅｒｔ−ブチルメチル（５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル）カルバメート
【００８１】
【化１５】
【００８２】
ステップ１：エチル１−アセチルシクロプロパンカルボキシレート
【００８３】
【化１６】
エチル３−オキソブタノエート（１００ｇ，０．７６９モル）、１，２−ジブロモエタン（２１５．７ｇ，１．１５３モル）およびＫ２ＣＯ３（４２４ｇ，３．０７モル）の混合物を、室温で一晩撹拌した。水（８００ｍＬ）を加え、この反応混合物をエーテル（５００ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色油として表題化合物を得た（５１ｇ，５１％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．１０−４．１６（ｍ，３Ｈ），２．４０（ｓ，２Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．１８−１．２４（ｍ，４Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ ｍ／ｚ １５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８４】
ステップ２：（Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（１−フェニルエチル）シクロプロパンカルボキシアミド
【００８５】
【化１７】
ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）中のエチル１−アセチルシクロプロパンカルボキシレート（２５０ｇ，１．６０モル）溶液に、ＮａＯＨ水溶液（４Ｎ、２Ｌ）を０℃で加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を真空濃縮し、残留物をエーテル（５００ｍＬで３回）で抽出した。水層を濃塩酸でｐＨ４に調整し、ＣＨ２Ｃｌ２（２Ｌで３回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮し、淡黄色油として１−アセチルシクロプロパンカルボン酸を得た（２００ｇ,９２．８％）。
【００８６】
エチルクロロホルメート（２１５，９ｇ，１．９９モル）を、−４０〜−３０℃で４０分間かけて、ＤＣＭ（２Ｌ）中の１−アセチルシクロプロパンカルボン酸（２３２ｇ，１．８０モル）およびトリエチルアミン（３６３ｇ，３．６０モル）撹拌溶液に滴加し、この混合物を−３０℃で４０分間撹拌した。この反応混合物に、（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン（２４１．１ｇ，１．９８モル）を２０分間かけて滴加した（内部温度を−２０℃に保った）。１．５時間撹拌した後、この反応混合物をＨＣｌ水溶液（１Ｎ，５００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）および水で２回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗表題化合物を得（４８９．３ｇ，９１％）、これをさらに精製することなく次のステップに用いた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３４（ｓ，４Ｈ），７．２３−７．２６（ｍ，１Ｈ），５．１０−５．１３（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｍ，３Ｈ），１．２６−１．５４（ｍ，４Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８７】
ステップ３：（Ｒ）−１−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）シクロプロパンカルボキシアミド
【００８８】
【化１８】
（Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（１−フェニルエチル）シクロプロパンカルボキシアミド（２４８．４ｇ，１．０７モル）、エチレングリコール（２３０ｍＬ，４．１モル）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１０．０ｇ，５２．６ミリモル）およびトルエン（８００ｍＬ）の混合物を２４時間還流した。この混合物を室温まで冷却した後、水（５００ｍＬ）およびトルエン（５００ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮して、粗表題化合物（２２７．８ｇ，９１％）を得、これをさらに精製することなく次のステップに用いた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２２−７．７３（ｍ，５Ｈ），５．０９−５．１７（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，６Ｈ），１．２６−１．３０（ｍ，３Ｈ），０．７０−０．９５（ｍ，２Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８９】
ステップ４：（Ｒ）−１−（２−（ブロモメチル）−１，３−ジオキソラン−２−イル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）シクロプロパンカルボキシアミド
【００９０】
【化１９】
臭素（１４５．４ｇ，０．９１モル）をジオキサン（４００ｍＬ）に３０分間かけて滴加し、この混合物を３０分間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（２．０Ｌ）中の（Ｒ）−１−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）シクロプロパンカルボキシアミド（２２７．８ｇ，０．９５モル）溶液を加え、得られた混合物を２時間撹拌した。１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離した。この有機溶液を乾燥させ、濃縮して、粗表題化合物を得（３２６．０ｇ，８０％）、これをさらに精製することなく次のステップに用いた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１７−７．５６（ｍ，５Ｈ），５．００−５．０５（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．２０（ｍ，２Ｈ），３．９５−４．０２（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．６６（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｍ，３Ｈ），１．０７−１．１２（ｍ，２Ｈ），０．８５−０．９０（ｍ，２Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３５６（Ｍ＋３Ｈ）＋。
【００９１】
ステップ５：４，７−ジオキソ−５−［１−（Ｒ）−フェニルエチル］−５−アザスピロ［２．４］−ヘプタン７−エチレンアセタール
【００９２】
【化２０】
ＤＭＦ（５００ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（２−（ブロモメチル）−１，３−ジオキソラン−２−イル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）シクロプロパンカルボキシアミド（８０ｇ，０．８３モル）溶液に、３０℃を下回る内部温度を保ちながら、ＮａＨ（６０％，１２．８０ｇ，０．３３８モル）を１．５時間少量ずつ加え、この混合物を１８時間撹拌した。この混合物を氷に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３．０Ｌ）で抽出した。有機層を水で数回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。この溶液を濃縮して、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た（５０ｇ，８１％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１７−７．２９（ｍ，５Ｈ），５．５２−５．５７（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．８４（ｍ，４Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９８−１．３８（ｍ，４Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９３】
ステップ６：（Ｒ）−５−（１−フェニルエチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４，７−ジオン
【００９４】
【化２１】
４，７−ジオキソ−５−［１（Ｒ）−フェニルエチル］−５−アザスピロ［２．４］−ヘプタン７−エチレンアセタール（３ｇ，１０．９８ミリモル）、アセトン（２０ｍＬ）およびＨＣｌ（１Ｎ，２０ｍＬ）の混合物を１．５時間還流した。この混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）を残留物に加えた。有機層を分離し、乾燥させて、表題化合物を得た（２ｇ，８１％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３０−７．４０（ｍ，５Ｈ），５．７９−５．８４（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．１５（ｍ，４Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），１．６１−１．７４（ｍ，４Ｈ），１．２５（ｍ，３Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９５】
ステップ７：（Ｒ）−７−（ヒドロキシイミノ）−５−（１−フェニルエチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４オン
【００９６】
【化２２】
（Ｒ）−５−（１−フェニルエチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４，７−ジオン（３．３５ｇ，１４．６ミリモル）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．６０ｇ，２３．０ミリモル）、トリエチルアミン（２．３ｇ，２２．７ミリモル）およびＥｔＯＨ（８０ｍＬ）の混合物を２時間室温で撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮した。残留物にＣＨＣｌ３（８０ｍＬ）を加え、この混合物を１０％クエン酸水溶液（３０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を得た（３．５０ｇ，９８％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４２−７．１０（ｍ，５Ｈ），５．６５−５．５５（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６０−１．４０（ｍ，３Ｈ），１．３０−１．１０（ｍ，５Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９７】
ステップ８：７−アミノ−５−［（Ｒ）−１−フェニルエチル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−オン
【００９８】
【化２３】
（Ｒ）−７−（ヒドロキシイミノ）−５−（１−フェニルエチル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４オン（３．５０ｇ，１４．３ミリモル）、ラネーニッケル（７５０ｍｇ）およびＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）の混合物を水素下（１ａｔｍ）で１２時間撹拌した。触媒を濾過して取り除き、濾液を減圧下で濃縮して、目的化合物を得た（２．５ｇ，８５．７％）：ＥＳ−ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２３１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９９】
ステップ９：ｔｅｒｔ−ブチル｛４−オキソ−５−［（Ｒ）−１−フェニルエチル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル｝カルバメート
【０１００】
【化２４】
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の７−アミノ−５−［（Ｒ）−１−フェニルエチル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−オン（５６５ｍｇ，２．４５ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（３７２ｍｇ，３．６８ミリモル）溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（６４２ｍｇ，３．６８ミリモル）を室温で滴加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を真空濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解し、この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空濃縮し、茶色の油として表題化合物を得た（７００ｍｇ，８５％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ ７．５０−７.２０（ｍ，５Ｈ），５．５０−５．３５（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．３５（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．５２（ｍ，３Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．１６−０．８５（ｍ，４Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０１】
ステップ１０：Ｎ−メチル−５−［（Ｒ）−１−フェニルエチル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−アミン
【０１０２】
【化２５】
ｔｅｒｔ−ブチル｛４−オキソ−５−［（Ｒ）−１−フェニルエチル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル｝カルバメート（１．０ｇ，３．０３ミリモル）、水素化リチウムアルミニウム（０．２３ｇ，６．０５ミリモル）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）の混合物を３時間還流した。この混合物に、氷で冷却しながら、水（０．５ｍＬ）、１０％ＮａＯＨ水溶液（０．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）を注意深く加えた。沈殿を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を得、これをさらに精製することなく次のステップに用いた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３５−７．１２（ｍ，５Ｈ），４．５０−４．３０（ｂ，１Ｈ），３．２０−３．０（ｂ，１Ｈ），２．９０−２．８２（ｍ，３Ｈ），２．７７−２．６０（ｍ，４Ｈ），２．５１−２．１５（ｍ，２Ｈ），１．２１−１．１３（ｍ，３Ｈ），０．６２−０．３（ｍ，４Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０３】
ステップ１１：ｔｅｒｔ−ブチルメチル（５−［（Ｒ）−１−フェニルエチル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル）カルバメート
【０１０４】
【化２６】
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のＮ−メチル−５−［（Ｒ）−１−フェニルエチル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−アミン（６００ｍｇ，２．６０ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（３７２ｍｇ，３．６８ミリモル）溶液に、室温でＢｏｃ２Ｏ（６４２ｍｇ，３．６８ミリモル）を滴加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を真空濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、茶色の油として表題化合物を得た（３００ｍｇ，６１％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．１４−７．２５（ｍ，５Ｈ），４．３７−４．３８（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．２１−２．６５（ｍ，４Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），１．２０−１．４０（ｍ，４Ｈ），０．５０−０．８０（ｍ，３Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０５】
ステップ１２：ｔｅｒｔ−ブチルメチル（５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル）カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチルメチル（５−［（Ｒ）−１−フェニルエチル］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル）カルバメート（３００ｍｇ，２．２４ミリモル）、５％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）およびＥｔＯＨ（３０ｍＬ）の混合物を、４０ｐｓｉ水素雰囲気下で６時間撹拌した。触媒を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、茶色の油として表題化合物（中間体８）を得た（２００ｍｇ，８１％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ ８．５１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），１．１５−０．８２（ｍ，５Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０６】
ＩＩ．本発明の化合物の調製
実施例１：４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−（１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン−７−イル）−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン
【０１０７】
【化２７】
密閉バイアル中の４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−（フルオロ）−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン（５０ｍｇ，０．１５ミリモル）、２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（４３ｍｇ，０．２８ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（６２ｍｇ，０．４６ミリモル）およびＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物を、１２０℃で３時間、マイクロ波条件下で照射した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、淡黄色固体として表題化合物（５．２８ｍｇ，７．５％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ ８．５１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８７−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．５４（ｍ，２Ｈ），６．２３−６．２６（ｍ，１Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｍ，２Ｈ），２．１４−１．９６（ｍ，４Ｈ），１．７８（２Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０８】
実施例２：４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン
【０１０９】
【化２８】
４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−（フルオロ）−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン（１００ｍｇ，０．３０１ミリモル）、ｔｅｒｔ−ブチル２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボキシレート（８１．８７ｍｇ,０．３６ミリモル）、およびＫ２ＣＯ３（１２４．９９ｍｇ，０．９０４ミリモル）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、この混合物を１１０℃で１８時間撹拌した。出発物質が消費されたことをＬＣ−ＭＳが示した後、溶媒を真空除去し、４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−２,７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７−イル)−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オンを得、これを分取ＨＰＬＣにより精製した（６５ｍｇ,４０％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＭｅＯＨ−ｄ４）δ ｐｐｍ ８．５６（ｓ,１Ｈ）,８．０９（ｓ,１Ｈ）,７．９８（ｄ,Ｊ＝５．６０Ｈｚ,１Ｈ）,７．９０（ｄ,Ｊ＝８．００Ｈｚ,１Ｈ）,７．５７（ｔ,Ｊ＝７．４Ｈｚ,２Ｈ）,７．１４（ｄ,Ｊ＝９．２０Ｈｚ,１Ｈ）,６．３２（ｄ,Ｊ＝７．２,１Ｈ）,６．０７（ｄ,Ｊ＝７．６Ｈｚ,１Ｈ）,５．２２（ｓ,２Ｈ）,３．７４（ｍ,２Ｈ）,３．６３（ｍ,２Ｈ）,３．２８−３．４７（ｍ,４Ｈ）,２．１６（ｄ,Ｊ＝４．０Ｈｚ,２Ｈ）,２．０１（ｓ,２Ｈ）,１．４４（ｓ,９Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１０】
ＴＦＡ／ＤＣＭ（２０％,５ｍＬ）中の４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−（２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７−イル｝−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン（６５ｍｇ，０．１３３ミリモル）溶液を０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ分析が出発物質の完全消費を示した後、溶媒を除去して、表題化合物を得た（３９．１ｍｇ,７３．９％：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＭｅＯＨ−ｄ４）δ ｐｐｍ ８．５１（ｄ,Ｊ＝２．０Ｈｚ,１Ｈ）,８．０８（ｄ,Ｊ＝２.４Ｈｚ,１Ｈ）,７．９５（ｄ,Ｊ＝２．４０Ｈｚ,１Ｈ）,７．８５（ｄ,Ｊ＝２．４０Ｈｚ,１Ｈ）,７．５２（ｍ,２Ｈ）,７．０５（ｄ,Ｊ＝９．６０Ｈｚ,１Ｈ）,６.２７（ｄ,Ｊ＝７．６,１Ｈ）,６．０１（ｄ,Ｊ＝７．６Ｈｚ,１Ｈ）,５.１７（ｓ,２Ｈ）,３．７０（ｔ,Ｊ＝７．０,２Ｈ）,３．６５（ｓ,２Ｈ）,３.２１−３．３２（ｍ,４Ｈ）,２．０８（ｍ,２Ｈ）,２．１９（ｍ,２Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１１】
実施例３：４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−（３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−２,４−ジオン−９−イル）−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン
【０１１２】
【化２９】
ＴＦＡ（１ｍＬ）およびＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル８，１０−ジオキソ−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシレート（６１ｍｇ，２１７マイクロモル）溶液を室温で約２時間撹拌した。溶媒を真空蒸発させ、残留物を得た。ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中のこの残留物、４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−（フルオロ）−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン（６０ｍｇ，１８１マイクロモル）およびＫ２ＣＯ３（５０ｍｇ，３６２マイクロモル）の溶液を、１１０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を得た（４．５２ｍｇ，５％）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．７３（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４７（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），６．０５（ｍ，１Ｈ），５．８６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），３．５２（ｍ，５Ｈ），２．４９（ｓ，４Ｈ），１．４１（ｍ，３Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１３】
実施例４：４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−（１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン
【０１１４】
【化３０】
ジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中の４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−（ヨード）−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン（５５ｍｇ，１２３マイクロモル）、ｔｅｒｔ−ブチル｛１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル｝カルボキシレート（３０ｍｇ，１２３マイクロモル）、（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１．８ｍｇ，１２マイクロモル）、ヨウ化銅（０．３ｍｇ，２マイクロモル）およびリン酸三カリウム（５３ｍｇ，２４６マイクロモル）溶液をマイクロ波中、１３０℃で３時間撹拌した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製し、４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−（７−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル｝−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オンを得た（２０ｍｇ，２８．９％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ ８．５０（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，２Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．４２−３．３０（ｍ，４Ｈ），１．８７−１．７８（ｍ，４Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５５２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１５】
ＴＦＡ／ＤＣＭ（２０％，２．５ｍＬ）中の４−｛［（５−クロロ−２−ピリジニル）メチル］オキシ｝−６’−（７−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル｝−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−２−オン（２０ｍｇ，３６マイクロモル）溶液を１時間室温で撹拌した。出発物質が消費されたことをＬＣ−ＭＳ分析が示した後、溶媒を真空除去して、粗生成物を得、分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た（５．３７ｍｇ，３２．８％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ ８．５０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．４１−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．２２（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．１２（ｍ，４Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１６】
式Ｉの化合物の（再び番号付けた）実施例５〜２８を、必須の６’−ハロピリジンおよびアミン（またはその適切に保護された官能基バージョン、次に所定の脱保護を伴う）から始めて、上記に記載の（再び番号付けた）実施例１〜４の方法またはその所定の変化によって調製した。本明細書で利用する必須のアミン類（およびその適切に官能基が保護されたバージョン）は、可能な場合は市販のものを購入し、文献に記載のとおりにもしくは当業者が知るそれらの所定の改変により合成するか、または当業者が知る別の手順により合成した。
【０１１７】
【化３１】
【０１１８】
【表１】
【０１１９】
ＭＣＨＲ１ ｐＩＣ５０測定ＦＬＩＰＲ（商標）アッセイ
ｈＭＣＨＲ１で安定的にトランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞を、３７℃の加湿インキュベーターの中で、接着培養法により増殖させた。１週間に２回、９０％集密度の時に、細胞を１：８に分けた。新しい細胞ストックを、２カ月ごとに保管庫から回復させた。細胞を、アッセイの２４時間前に、５０μＬのＤＭＥＭ／Ｆ１２、１０％ＦＢＳ、２ｍＭのＬ−グルタミン中１５，０００細胞／ウェルで黒色３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）に蒔いた。プロファイリングする化合物を、１００％ＤＭＳＯ中３Ｘ１０−３Ｍのストック溶液を作製することによって調製した。これらのストック溶液を、ＪＡＮＵＳ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）液体取扱装置を用いて、１００％ＤＭＳＯで１：４に連続希釈し、一通りで１１点の曲線を得た。このアッセイの時に、培地をこの細胞プレートから吸引により除去し、その後、２０μＬのローディング緩衝液（カルシウム４キット、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｙｎａｍｉｃｓ ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を加えた。３７℃で５０分インキュベートした後、１０μＬの化合物を、ＦＬＩＰＲ（商標）装置（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｙｎａｍｉｃｓ ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）によりこれらのプレートに加えた。これらのプレートを、ＭＣＨペプチドアゴニスト負荷プレートと共に室温で１５分間インキュベートした。ＦＬＩＰＲ（商標）で、基本応答を１０秒にわたって収集し、その後、４ＸＥＣ５０の濃度のＭＣＨ負荷１０μｌを加えた。データを４分間にわたって収集し、非線形回帰分析曲線フィッティングプログラムに供して、ｐＩＣ５０を得た。
【０１２０】
ＭＣＨＲ１ ｐＩＣ５０測定レポーター遺伝子アッセイ
このアッセイは、黒色３８４ウェルアッセイプレートに、ＤＭＥＭ／Ｆ１２、５％ＦＢＳ、２ｍＭのＬ−グルタミン中１万細胞／ウェルで蒔いた細胞からなる。蒔いた次の日、アッセイの１７時間前にこの培地を吸引により除去し、その後、血清を含まない５０μｌの培地を加え、バックグラウンドのシグナル対ノイズを減少させた。化合物を３×１０−３Ｍのストック溶液を作製することにより調製した。これらのストック溶液を、ＪＡＮＵＳ液体取扱装置（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いて、１００％ＤＭＳＯで１：４に連続希釈し、一通りで１１点の曲線を得た。このアッセイの日に、化合物（０．５μＬ）を、ＪＡＮＵＳを用いてこのアッセイプレートにピペットで入れた。３７℃で４５分間インキュベートした後、６×ＥＣ８０濃度（６×５０ｎＭ）のＭＣＨ１０μｌをこのプレートに加え、適切な対照を得た。その後、これらのプレートを、同じ条件下で５時間インキュベートした。光抑制条件下で、この化合物／アッセイ溶液をこれらのプレートから吸引により除去し、その後、マルチドロップを用いて、１ウェルあたり１５μｌのＳｔｅａｄｙＧｌｏ（商標）試薬を加えた。その後、プレートを接着剤がついた透明プレートシールを用いて密閉し、静電気が起きないドライヤーシートで拭き、静電荷による偽計数を減らし、暗い所の振盪機に８分間置いた。生じたルシフェラーゼの量を、１９．８℃における、５秒カウント／ウェルのＳＰＣ（単一光子計数）モードでＴｏｐＣｏｕｎｔ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｐａｃｋａｒｄ）において定量化し、非線形回帰分析曲線フィッティングプログラムに供して、ｐＩＣ５０を得た。
【０１２１】
本発明の具体的な実施形態を本明細書で図解し、詳細に記載するが、本発明はこれらに限定されない。上記の詳細な記述を本発明の例として提供し、本発明のいかなる制限をも構成しないと解釈されるべきである。変更は当業者には明らかであり、本発明の趣旨を逸脱しない全ての変更は、添付の特許請求の範囲に含まれると意図される。
【０１２２】
本発明の例示した化合物は、上記のアッセイに従って試験され、ＭＣＨＲ１におけるＭＣＨの機能的アンタゴニストであることが判明した。ＦＬＩＰＲ（商標）アッセイにおけるＩＣ５０は、約１０ｎＭ〜０．５μＭの範囲であった。これらの化合物の大部分は６０ｎＭ以下であり、最も活性のある化合物は４０ｎＭ以下であった。
【０１２３】
実施例４の化合物を、全体的に、本明細書に記載のアッセイに従って試験し、少なくとも１つの実験の実行では、ＦＬＩＰＲ（商標）アッセイにおいて４９ｎＭに等しいＩＣ５０値を示した。
【０１２４】
実施例１１の化合物を、全体的に、本明細書に記載のアッセイに従って試験し、少なくとも１つの実験の実行では、ＦＬＩＰＲ（商標）アッセイにおいて５０ｎＭに等しいＩＣ５０値を示した。
【０１２５】
実施例１２の化合物を、全体的に、本明細書に記載のアッセイに従って試験し、少なくとも１つの実験の実行では、ＦＬＩＰＲ（商標）アッセイにおいて５４ｎＭに等しいＩＣ５０値を示した。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩：
【化１】
［式中、
Ｒ１は、１または２個の環窒素原子および任意で環酸素原子を含む６〜１２員の飽和複素環系であり、この環系は、スピロ環を包含し、窒素原子を介してピリジン環に結合しており；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、および−ＮＲａＳＯ２Ｒｂからなる群から選択され；
Ｒａは、水素、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；
あるいは、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素と共にヘテロシクロアルキルを形成し（ここで、前記ヘテロシクロアルキルは、１、２、または３個のＲｃ基で置換されていてもよい）；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−３アルキル、シクロプロピル、Ｃ１−３アルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、オキソ、またはＣＮであり；
Ｒｃは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、オキソ、またはＣＮであり；
Ｘは、（ＣＨ２）ｍであり；
ｍは、０〜２であり；
ｎは、０〜３であり；
ｐは、０〜３であり；
ただし、Ｒ２は−ＮＲａＣＯＯＨまたは−ＮＲａＳＯ２Ｈではない］。
【請求項２】
式（Ｉ）（Ａ）により表される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
【化２】
［式中、
Ｒ１は、１または２個の環窒素原子および任意で環酸素原子を含む６〜１２員の飽和複素環系であり、この環系は、スピロ環を包含し、窒素原子を介してピリジン環に結合しており；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、および−ＮＲａＳＯ２Ｒｂからなる群から選択され；
Ｒａは、水素、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択され；
あるいは、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素と共にヘテロシクロアルキルを形成し（ここで、前記ヘテロシクロアルキルは、１、２、または３個のＲｃ基で置換されていてもよい）；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−３アルキル、シクロプロピル、Ｃ１−３アルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、オキソ、またはＣＮであり；
Ｒｃは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、オキソ、またはＣＮであり；
Ｘは、（ＣＨ２）ｍであり；
ｍは、０〜２であり；
ｎは、０〜３であり；
ｐは、０〜３であり；
ただし、Ｒ２は−ＮＲａＣＯＯＨまたは−ＮＲａＳＯ２Ｈではない］。
【請求項３】
式（Ｉ）（Ｂ）により表される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
【化３】
［式中、
Ｒ１は、１または２個の環窒素原子および任意で環酸素原子を含む６〜１２員の飽和複素環系であり、この環系は、スピロ環を包含し、窒素原子を介してピリジン環に結合しており；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、および−ＮＲａＳＯ２Ｒｂからなる群から選択され；
Ｒａは、水素、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択され；
あるいは、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素と共にヘテロシクロアルキルを形成し（ここで、前記ヘテロシクロアルキルは、１、２、または３個のＲｃ基で置換されていてもよい）；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−３アルキル、シクロプロピル、Ｃ１−３アルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、オキソ、またはＣＮであり；
Ｒｃは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、オキソ、またはＣＮであり；
Ｘは、（ＣＨ２）ｍであり；
ｍは、０〜２であり；
ｎは、０〜３であり；
ｐは、０〜３であり；
ただし、Ｒ２は−ＮＲａＣＯＯＨまたは−ＮＲａＳＯ２Ｈではない］。
【請求項４】
式（Ｉ）（Ｃ）により表される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
【化４】
［式中、
Ｒ１は、１または２個の環窒素原子および任意で環酸素原子を含む６〜１２員の飽和複素環系であり、この環系は、スピロ環を包含し、窒素原子を介してピリジン環に結合しており；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、および−ＮＲａＳＯ２Ｒｂからなる群から選択され；
Ｒａは、水素、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択され；
あるいは、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素と共にヘテロシクロアルキルを形成し（ここで、前記ヘテロシクロアルキルは、１、２、または３個のＲｃ基で置換されていてもよい）；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−３アルキル、シクロプロピル、Ｃ１−３アルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、オキソ、またはＣＮであり；
Ｒｃは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、オキソ、またはＣＮであり；
Ｘは、（ＣＨ２）ｍであり；
ｍは、０〜２であり；
ｎは、０〜３であり；
ｐは、０〜３であり；
ただし、Ｒ２は−ＮＲａＣＯＯＨまたは−ＮＲａＳＯ２Ｈではない］。
【請求項５】
前記Ｒ１が、１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル、１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル、１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７−イル、１，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−８−イル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル、２，６−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル、１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル、７−メチルアミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル、２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル、および１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−イルから選択される、式（Ｉ）（Ａ）、（Ｉ）（Ｂ）または（Ｉ）（Ｃ）の化合物。
【請求項６】
Ｒｂが、水素、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ３が、ＣｌまたはＦであり、ｍが、１であり、ｎが、１である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒｂが、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり、Ｒ２が、Ｈである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ２が、置換Ｃ１−６アルキルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
ＲａおよびＲｂが、各々メチルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
ＲａおよびＲｂが、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよいピロリジニル基、またはモルホリニル基を形成する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
ＲａおよびＲｂが、それらが結合している窒素と一緒になって複素環を形成する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
前記複素環が、１〜３個のＲｃ基で置換される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
前記Ｒｃが、置換Ｃ１−３アルコキシ、置換Ｃ１−６アルキル、および置換Ｃ３−６シクロアルキルからなる群から選択される、請求項１２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
ｍが、１である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
ｎが、０、１、または２である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
ｐが、１または２である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物またはその塩と１種類以上の賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と少なくとも１種類の賦形剤とを含んでなる医薬組成物を、それを必要としているヒトに投与することを含んでなる治療方法であって、前記治療が、肥満、糖尿病、高血圧、うつ病、不安症、薬物依存症、物質依存症、またはそれらの組み合わせのためである、治療方法。
【請求項２０】
前記治療が、肥満、糖尿病、またはその両方のためである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
療法に使用するための、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項２２】
活性治療物質として使用するための、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項２３】
肥満、糖尿病、高血圧、うつ病、不安症、薬物依存症、物質依存症、またはそれらの組み合わせの治療に使用するための薬剤の製造における、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物またはその塩の使用。
【請求項２４】
前記治療が、肥満、糖尿病、またはその両方のためである、請求項２３に記載の使用。
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩：
【化１】
［式中、
Ｒ１は、１または２個の環窒素原子および任意で環酸素原子を含む６〜１２員の飽和複素環系であり、この環系は、スピロ環を包含し、窒素原子を介してピリジン環に結合しており；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、および−ＮＲａＳＯ２Ｒｂからなる群から選択され；
Ｒａは、水素、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；
あるいは、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素と共にヘテロシクロアルキルを形成し（ここで、前記ヘテロシクロアルキルは、１、２、または３個のＲｃ基で置換されていてもよい）；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−３アルキル、シクロプロピル、Ｃ１−３アルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、オキソ、またはＣＮであり；
Ｒｃは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、オキソ、またはＣＮであり；
Ｘは、（ＣＨ２）ｍであり；
ｍは、０〜２であり；
ｎは、０〜３であり；
ｐは、０〜３であり；
ただし、Ｒ２は−ＮＲａＣＯＯＨまたは−ＮＲａＳＯ２Ｈではない］。
【請求項２】
式（Ｉ）（Ａ）により表される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
【化２】
［式中、
Ｒ１は、１または２個の環窒素原子および任意で環酸素原子を含む６〜１２員の飽和複素環系であり、この環系は、スピロ環を包含し、窒素原子を介してピリジン環に結合しており；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、および−ＮＲａＳＯ２Ｒｂからなる群から選択され；
Ｒａは、水素、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択され；
あるいは、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素と共にヘテロシクロアルキルを形成し（ここで、前記ヘテロシクロアルキルは、１、２、または３個のＲｃ基で置換されていてもよい）；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−３アルキル、シクロプロピル、Ｃ１−３アルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、オキソ、またはＣＮであり；
Ｒｃは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、オキソ、またはＣＮであり；
Ｘは、（ＣＨ２）ｍであり；
ｍは、０〜２であり；
ｎは、０〜３であり；
ｐは、０〜３であり；
ただし、Ｒ２は−ＮＲａＣＯＯＨまたは−ＮＲａＳＯ２Ｈではない］。
【請求項３】
式（Ｉ）（Ｂ）により表される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
【化３】
［式中、
Ｒ１は、１または２個の環窒素原子および任意で環酸素原子を含む６〜１２員の飽和複素環系であり、この環系は、スピロ環を包含し、窒素原子を介してピリジン環に結合しており；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、および−ＮＲａＳＯ２Ｒｂからなる群から選択され；
Ｒａは、水素、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択され；
あるいは、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素と共にヘテロシクロアルキルを形成し（ここで、前記ヘテロシクロアルキルは、１、２、または３個のＲｃ基で置換されていてもよい）；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−３アルキル、シクロプロピル、Ｃ１−３アルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、オキソ、またはＣＮであり；
Ｒｃは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、オキソ、またはＣＮであり；
Ｘは、（ＣＨ２）ｍであり；
ｍは、０〜２であり；
ｎは、０〜３であり；
ｐは、０〜３であり；
ただし、Ｒ２は−ＮＲａＣＯＯＨまたは−ＮＲａＳＯ２Ｈではない］。
【請求項４】
式（Ｉ）（Ｃ）により表される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
【化４】
［式中、
Ｒ１は、１または２個の環窒素原子および任意で環酸素原子を含む６〜１２員の飽和複素環系であり、この環系は、スピロ環を包含し、窒素原子を介してピリジン環に結合しており；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、および−ＮＲａＳＯ２Ｒｂからなる群から選択され；
Ｒａは、水素、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択され；
あるいは、ＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素と共にヘテロシクロアルキルを形成し（ここで、前記ヘテロシクロアルキルは、１、２、または３個のＲｃ基で置換されていてもよい）；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−３アルキル、シクロプロピル、Ｃ１−３アルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、オキソ、またはＣＮであり；
Ｒｃは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、オキソ、またはＣＮであり；
Ｘは、（ＣＨ２）ｍであり；
ｍは、０〜２であり；
ｎは、０〜３であり；
ｐは、０〜３であり；
ただし、Ｒ２は−ＮＲａＣＯＯＨまたは−ＮＲａＳＯ２Ｈではない］。
【請求項５】
前記Ｒ１が、１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル、１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル、１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７−イル、１，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−８−イル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル、２，６−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル、１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル、７−メチルアミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル、２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル、および１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−イルから選択される、式（Ｉ）（Ａ）、（Ｉ）（Ｂ）または（Ｉ）（Ｃ）の化合物。
【請求項６】
Ｒｂが、水素、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ３が、ＣｌまたはＦであり、ｍが、１であり、ｎが、１である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒｂが、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルであり、Ｒ２が、Ｈである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ２が、置換Ｃ１−６アルキルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
ＲａおよびＲｂが、各々メチルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
ＲａおよびＲｂが、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよいピロリジニル基、またはモルホリニル基を形成する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
ＲａおよびＲｂが、それらが結合している窒素と一緒になって複素環を形成する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
前記複素環が、１〜３個のＲｃ基で置換される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
前記Ｒｃが、置換Ｃ１−３アルコキシ、置換Ｃ１−６アルキル、および置換Ｃ３−６シクロアルキルからなる群から選択される、請求項１２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
ｍが、１である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
ｎが、０、１、または２である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
ｐが、１または２である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物またはその塩と１種類以上の賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と少なくとも１種類の賦形剤とを含んでなる医薬組成物を、それを必要としているヒトに投与することを含んでなる治療方法であって、前記治療が、肥満、糖尿病、高血圧、うつ病、不安症、薬物依存症、物質依存症、またはそれらの組み合わせのためである、治療方法。
【請求項２０】
前記治療が、肥満、糖尿病、またはその両方のためである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
療法に使用するための、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項２２】
活性治療物質として使用するための、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項２３】
肥満、糖尿病、高血圧、うつ病、不安症、薬物依存症、物質依存症、またはそれらの組み合わせの治療に使用するための薬剤の製造における、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物またはその塩の使用。
【請求項２４】
前記治療が、肥満、糖尿病、またはその両方のためである、請求項２３に記載の使用。
【公表番号】特表２０１２−５２８８７２（Ｐ２０１２−５２８８７２Ａ）
【公表日】平成２４年１１月１５日（２０１２．１１．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５１４０６８（Ｐ２０１２−５１４０６８）
【出願日】平成２２年６月２日（２０１０．６．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０３７０１７
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１４１５４５
【国際公開日】平成２２年１２月９日（２０１０．１２．９）
【出願人】（５９１００２９５７）グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー (341)
【氏名又は名称原語表記】ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ＬＬＣ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１１月１５日（２０１２．１１．１５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年６月２日（２０１０．６．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０３７０１７
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１４１５４５
【国際公開日】平成２２年１２月９日（２０１０．１２．９）
【出願人】（５９１００２９５７）グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー (341)
【氏名又は名称原語表記】ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ＬＬＣ
【Ｆターム（参考）】
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