リアノジンレセプタ（ＲｙＲ２）の漏れを標的とする、新規な抗−不整脈性及び心不全用薬剤及びその使用
本発明は、対象におけるRyR2-結合FKBP12.6のレベルにおける減少を制限又は防止する方法を提供する。本発明は、更に対象における、心房並びに心室性の心不整脈、心不全、及び運動-誘発性心臓突然死を治療及び予防する方法をも提供する。更に、本発明は、心房細動に罹っている又はその候補としての対象における、RyR2-結合FKBP12.6のレベルにおける減少を制限又は防止する方法における、JTV-519の使用法をも提供する。また、対象における心房並びに心室性の心不整脈及び心不全治療及び予防する方法、並びに運動-誘発性心臓突然死を防止する方法における、1,4-ベンゾチアゼピン誘導体の使用法をも提供する。本発明は、更に心房細動及び心不全を治療並びに予防するのに使用する薬剤の同定方法、及びこれら方法により同定された薬剤をも提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
心房細動に罹っている又はその候補者である患者における、RyR2-結合FKBP12.6レベルの減少を制限又は防止する方法であって、該患者におけるRyR2-結合FKBP12.6レベルの減少を制限又は防止するのに有効な量のJTV-519を、該患者に投与する工程を含み、該RyR2が、心房RyR2であることを特徴とする方法。
【請求項２】
該患者において、該RyR2-結合FKBP12.6レベルの減少を、該患者中のホスホリル化されたRyR2のレベルを減じることにより、制限又は防止する、請求項1記載の方法。
【請求項３】
該患者が、ヒトである、請求項1記載の方法。
【請求項４】
該患者における、該RyR2-結合FKBP12.6レベルの減少を、制限又は防止するのに有効なJTV-519の量が、該患者における心房細動を治療又は予防するのに有効なJTV-519の量である、請求項1記載の方法。
【請求項５】
該JTV-519が、該患者における、心房細動を治療又は予防する、請求項1記載の方法。
【請求項６】
該患者における、該RyR2-結合FKBP12.6レベルの減少を、制限又は防止するのに有効な該JTV-519の量が、約5mg/kg/日〜約20mg/kg/日なる範囲内にある、請求項1記載の方法。
【請求項７】
心房細動に罹っている又はその候補者である患者内の、RyR2-結合FKBP12.6レベルの減少を制限又は防止する方法における、JTV-519の使用。
【請求項８】
患者における心房細動を治療又は予防する方法であって、該患者における該RyR2-結合FKBP12.6レベルの減少を、制限又は防止するのに有効な量のJTV-519を、該患者に投与して、該患者における心房細動を治療もしくは予防する工程を含むことを特徴とする方法。
【請求項９】
該心房細動が、非-持続性の心房細動である、請求項8記載の方法。
【請求項１０】
該患者における該RyR2-結合FKBP12.6レベルの減少を、制限又は防止するのに有効な量のJTV-519が、該患者における心房細動を治療又は予防するのに有効なJTV-519の量である、請求項8記載の方法。
【請求項１１】
該JTV-519が、該患者における、心房細動を治療又は予防する、請求項10記載の方法。
【請求項１２】
該患者における、該RyR2-結合FKBP12.6レベルの減少を、制限又は防止するのに有効な該JTV-519の量が、約5mg/kg/日〜約20mg/kg/日なる範囲内にある、請求項8記載の方法。
【請求項１３】
患者におけるRyR2-結合FKBP12.6レベルの減少を、制限又は防止する方法であって、該患者における、該RyR2-結合FKBP12.6レベルの減少を、制限又は防止するのに有効な量で、薬剤を該患者に投与する工程を含み、該薬剤が、以下に列挙する化合物からなる群から選択されることを特徴とする方法。
【化１】
ここで、Rは、アリール、アルケニル、アルキル、-(CH2)nNR'2、又は(CH2)nSR'であり、及びnは、0、1、2、又は3であり、及びR'は、アルキル又はシクロアルキルである；
【化２】
ここで、Rは、アリール、アルキル、-(CH2)nNR'2、又は(CH2)nSR'であり、及びnは、0、1、2、又は3であり、及びR'はアルキル又はシクロアルキルである；
【化３】
ここで、Rは、CO(CH2)nXR'2、SO2(CH2)nXR'2、又はSO2NH(CH2)nXR'2であり、Xは、N又はSであり、及びnは、1、2、又は3であり、及びR'は、アルキル又はシクロアルキルであり、かつmは、1又は2である；
【化４】
ここで、Rは、アリール、アルキル、-(CH2)nNR'2、又は(CH2)nSR'であり、及びnは、0、1、2、又は3であり、及びR'は、アルキル又はシクロアルキルであり、Xは、NH又はOである；
【化５】
ここで、R1は、該フェニル環上の2、3、4、又は5-位における、OR'、SR'、NR'、アルキル、又はハロゲン原子であり、及びR'は、アルキル、アリール又はHであり、R2は、H、アルキル、又はアリールであり、及びR3は、H、アルキル、又はアリールである；
【化６】
ここで、R1は、該フェニル環上の2、3、4、又は5-位における、H、OR'、SR'、NR'、アルキル、又はハロゲン原子であり、及びR'はアルキル、アリール又はアシルであり、R2は、H、アルキル、アルケニル、又はアリールであり、及びR3は、H、アルキル、アルケニル、又はアリールであり、mは、0、1、又は2であり、nは、0又は1である；
【化７】
ここで、R1は、該フェニル環上の2、3、4、又は5-位における、H、OR'、SR'、NR'、アルキル、又はハロゲン原子であり、及びR'は、アルキル、アリール又はアシルであり、R2は、H、アルキル、アルケニル、又はアリールであり、及びR3は、H、アルキル、アルケニル、又はアリールであり、R4は、H、ハロゲン原子、アルケニル、カルボキシル、又はO、S、又はNを含有するアルキルであり、及びmは、0、1、又は2である；及び
(h) これらの任意の酸化形態にあるもの。
【請求項１４】
該RyR2-結合FKBP12.6レベルの減少が、該患者における、ホスホリル化されたRyR2レベルを減じることによって、該患者内で制限又は防止される、請求項13記載の方法。
【請求項１５】
該患者が、ヒトである、請求項13記載の方法。
【請求項１６】
該患者が、カテコールアミン性多形型心室頻拍症(CPVT)に罹っている、請求項13記載の方法。
【請求項１７】
該患者が、心不整脈、心不全及び/又は運動-誘発性心臓突然死を患っているか、あるいはその候補である、請求項13記載の方法。
【請求項１８】
該患者における該RyR2-結合FKBP12.6レベルの減少を、制限又は防止するのに有効な該薬剤の量が、該患者における心不整脈、心不全及び/又は運動-誘発性心臓突然死を治療又は予防するのに有効な該薬剤の量である、請求項13記載の方法。
【請求項１９】
該心不整脈が、心房性不整脈又は心室性不整脈である、請求項18記載の方法。
【請求項２０】
該心房性不整脈が、心房細動である、請求項19記載の方法。
【請求項２１】
該心房細動が、持続性の心房細動である、請求項21記載の方法。
【請求項２２】
該心室性不整脈が、運動-誘発性心室性不整脈である、請求項19記載の方法。
【請求項２３】
該薬剤が、該患者における心不整脈、心不全及び/又は運動-誘発性心臓突然死を治療もしくは予防する、請求項13記載の方法。
【請求項２４】
該患者における、該RyR2-結合FKBP12.6レベルの減少を、制限又は防止するのに有効な、該薬剤の量が、約5mg/kg/日〜約20mg/kg/日なる範囲内にある、請求項13記載の方法。
【請求項２５】
該薬剤が、S4、S7、S-20、S-24、S-25、S-26、S-27、又はS36である、請求項13記載の方法。
【請求項２６】
該薬剤が、S36である、請求項25記載の方法。
【請求項２７】
患者における、RyR2-結合FKBP12.6レベルの減少を、制限又は防止する方法における、薬剤の使用であって、該薬剤が、以下に列挙する化合物からなる群から選択されることを特徴とする使用。
【化８】
ここで、Rは、アリール、アルケニル、アルキル、-(CH2)nNR'2、又は(CH2)nSR'であり、及びnは、0、1、2、又は3であり、及びR'は、アルキル又はシクロアルキルである；
【化９】
ここで、Rは、アリール、アルキル、-(CH2)nNR'2、又は(CH2)nSR'であり、及びnは、0、1、2、又は3であり、及びR'は、アルキル又はシクロアルキルである；
【化１０】
ここで、Rは、CO(CH2)nXR'2、SO2(CH2)nXR'2、又はSO2NH(CH2)nXR'2であり、Xは、N又はSであり、及びnは、1、2、又は3であり、及びR'は、アルキル又はシクロアルキルであり、かつmは1又は2である；
【化１１】
ここで、Rは、アリール、アルキル、-(CH2)nNR'2、又は(CH2)nSR'であり、及びnは、0、1、2、又は3であり、及びR'は、アルキル又はシクロアルキルであり、Xは、NH又はOである；
【化１２】
ここで、R1は、該フェニル環上の2、3、4、又は5-位における、OR'、SR'、NR'、アルキル、又はハロゲン原子であり、及びR'は、アルキル、アリール又はHであり、R2は、H、アルキル、又はアリールであり、及びR3は、H、アルキル、又はアリールである；
【化１３】
ここで、R1は、該フェニル環上の2、3、4、又は5-位における、H、OR'、SR'、NR'、アルキル、又はハロゲン原子であり、及びR'は、アルキル、アリール又はアシルであり、R2は、H、アルキル、アルケニル、又はアリールであり、及びR3は、H、アルキル、アルケニル、又はアリールであり、mは、0、1、又は2であり、nは、0又は1である；
【化１４】
ここで、R1は、該フェニル環上の2、3、4、又は5-位における、H、OR'、SR'、NR'、アルキル、又はハロゲン原子であり、及びR'は、アルキル、アリール又はアシルであり、R2は、H、アルキル、アルケニル、又はアリールであり、及びR3は、H、アルキル、アルケニル、又はアリールであり、R4は、H、ハロゲン原子、アルケニル、カルボキシル、又はO、S、又はNを含有するアルキルであり、及びmは、0、1、又は2である；及び
(h) これらの任意の酸化形態にあるもの。
【請求項２８】
患者における心不整脈、心不全及び/又は運動-誘発性心臓突然死を治療又は予防する方法であって、該患者における、RyR2-結合FKBP12.6レベルの減少を、制限又は防止するのに有効な量で、薬剤を該患者に投与する工程を含み、該薬剤が、以下に列挙する化合物からなる群から選択されることを特徴とする方法。
【化１５】
ここで、Rは、アリール、アルケニル、アルキル、-(CH2)nNR'2、又は(CH2)nSR'であり、及びnは、0、1、2、又は3であり、及びR'は、アルキル又はシクロアルキルである；
【化１６】
ここで、Rは、アリール、アルキル、-(CH2)nNR'2、又は(CH2)nSR'であり、及びnは、0、1、2、又は3であり、及びR'は、アルキル又はシクロアルキルである；
【化１７】
ここで、Rは、CO(CH2)nXR'2、SO2(CH2)nXR'2、又はSO2NH(CH2)nXR'2であり、Xは、N又はSであり、及びnは、1、2、又は3であり、及びR'は、アルキル又はシクロアルキルであり、かつmは、1又は2である；
【化１８】
ここで、Rは、アリール、アルキル、-(CH2)nNR'2、又は(CH2)nSR'であり、及びnは、0、1、2、又は3であり、及びR'は、アルキル又はシクロアルキルであり、Xは、NH又はOである；
【化１９】
ここで、R1は、該フェニル環上の2、3、4、又は5-位における、OR'、SR'、NR'、アルキル、又はハロゲン原子であり、及びR'は、アルキル、アリール又はHであり、R2は、H、アルキル、又はアリールであり、及びR3は、H、アルキル、又はアリールである；
【化２０】
ここで、R1は、該フェニル環上の2、3、4、又は5-位における、H、OR'、SR'、NR'、アルキル、又はハロゲン原子であり、及びR'は、アルキル、アリール又はアシルであり、R2は、H、アルキル、アルケニル、又はアリールであり、及びR3は、H、アルキル、アルケニル、又はアリールであり、mは、0、1、又は2であり、nは、0又は1である；
【化２１】
ここで、R1は、該フェニル環上の2、3、4、又は5-位における、H、OR'、SR'、NR'、アルキル、又はハロゲン原子であり、及びR'はアルキル、アリール又はアシルであり、R2は、H、アルキル、アルケニル、又はアリールであり、及びR3は、H、アルキル、アルケニル、又はアリールであり、R4は、H、ハロゲン原子、アルケニル、カルボキシル、又はO、S、又はNを含有するアルキルであり、及びmは、0、1、又は2である；及び
(h) これらの任意の酸化形態にあるもの。
【請求項２９】
患者における心不整脈、心不全及び/又は運動-誘発性心臓突然死を治療又は予防する方法であって、該患者における、心不整脈、心不全及び/又は運動-誘発性心臓突然死を治療又は予防するのに有効な量で、薬剤を該患者に投与する工程を含み、該薬剤が、以下に列挙する化合物からなる群から選択されることを特徴とする方法。
【化２２】
ここで、Rは、アリール、アルケニル、アルキル、-(CH2)nNR'2、又は(CH2)nSR'であり、及びnは、0、1、2、又は3であり、及びR'は、アルキル又はシクロアルキルである；
【化２３】
ここで、Rは、アリール、アルキル、-(CH2)nNR'2、又は(CH2)nSR'であり、及びnは、0、1、2、又は3であり、及びR'は、アルキル又はシクロアルキルである；
【化２４】
ここで、Rは、CO(CH2)nXR'2、SO2(CH2)nXR'2、又はSO2NH(CH2)nXR'2であり、Xは、N又はSであり、及びnは、1、2、又は3であり、及びR'は、アルキル又はシクロアルキルであり、かつmは、1又は2である；
【化２５】
ここで、Rは、アリール、アルキル、-(CH2)nNR'2、又は(CH2)nSR'であり、及びnは、0、1、2、又は3であり、及びR'は、アルキル又はシクロアルキルであり、Xは、NH又はOである；
【化２６】
ここで、R1は、該フェニル環上の2、3、4、又は5-位における、OR'、SR'、NR'、アルキル、又はハロゲン原子であり、及びR'は、アルキル、アリール又はHであり、R2は、H、アルキル、又はアリールであり、及びR3は、H、アルキル、又はアリールである；
【化２７】
ここで、R1は該フェニル環上の2、3、4、又は5-位における、H、OR'、SR'、NR'、アルキル、又はハロゲン原子であり、及びR'はアルキル、アリール又はアシルであり、R2はH、アルキル、アルケニル、又はアリールであり、及びR3はH、アルキル、アルケニル、又はアリールであり、mは0、1、又は2であり、nは0又は1である；
【化２８】
ここで、R1は、該フェニル環上の2、3、4、又は5-位における、H、OR'、SR'、NR'、アルキル、又はハロゲン原子であり、及びR'は、アルキル、アリール又はアシルであり、R2は、H、アルキル、アルケニル、又はアリールであり、及びR3は、H、アルキル、アルケニル、又はアリールであり、R4は、H、ハロゲン原子、アルケニル、カルボキシル、又はO、S、又はNを含有するアルキルであり、及びmは、0、1、又は2である；及び
(h) これらの任意の酸化形態にあるもの。
【請求項３０】
該心不整脈が、心房性不整脈又は心室性不整脈である、請求項29記載の方法。
【請求項３１】
該心房性不整脈が、心房細動である、請求項30記載の方法。
【請求項３２】
該心室性不整脈が、運動-誘発性心室性不整脈である、請求項30記載の方法。
【請求項３３】
該患者における、心不整脈、心不全及び/又は運動-誘発性心臓突然死を、治療又は予防するのに有効な、該薬剤の量が、約5mg/kg/日〜約20mg/kg/日なる範囲内にある、請求項29記載の方法。
【請求項３４】
該薬剤が、S4、S7、S-20、S-24、S-25、S-26、S-27、又はS36である、請求項29記載の方法。
【請求項３５】
該薬剤が、S36である、請求項34記載の方法。
【請求項３６】
患者における、心不整脈、心不全及び/又は運動-誘発性心臓突然死を、治療又は予防する方法における、薬剤の使用であって、該薬剤が、以下に列挙する化合物からなる群から選択されることを特徴とする使用。
【化２９】
ここで、Rは、アリール、アルケニル、アルキル、-(CH2)nNR'2、又は(CH2)nSR'であり、及びnは、0、1、2、又は3であり、及びR'は、アルキル又はシクロアルキルである；
【化３０】
ここで、Rは、アリール、アルキル、-(CH2)nNR'2、又は(CH2)nSR'であり、及びnは0、1、2、又は3であり、及びR'は、アルキル又はシクロアルキルである；
【化３１】
ここで、Rは、CO(CH2)nXR'2、SO2(CH2)nXR'2、又はSO2NH(CH2)nXR'2であり、Xは、N又はSであり、及びnは、1、2、又は3であり、及びR'は、アルキル又はシクロアルキルであり、かつmは、1又は2である；
【化３２】
ここで、Rは、アリール、アルキル、-(CH2)nNR'2、又は(CH2)nSR'であり、及びnは、0、1、2、又は3であり、及びR'は、アルキル又はシクロアルキルであり、Xは、NH又はOである；
【化３３】
ここで、R1は該フェニル環上の2、3、4、又は5-位における、OR'、SR'、NR'、アルキル、又はハロゲン原子であり、及びR'はアルキル、アリール又はHであり、R2はH、アルキル、又はアリールであり、及びR3はH、アルキル、又はアリールである；
【化３４】
ここで、R1は、該フェニル環上の2、3、4、又は5-位における、H、OR'、SR'、NR'、アルキル、又はハロゲン原子であり、及びR'は、アルキル、アリール又はアシルであり、R2は、H、アルキル、アルケニル、又はアリールであり、及び、R3はH、アルキル、アルケニル、又はアリールであり、mは、0、1、又は2であり、nは、0又は1である；
【化３５】
ここで、R1は、該フェニル環上の2、3、4、又は5-位における、H、OR'、SR'、NR'、アルキル、又はハロゲン原子であり、及びR'は、アルキル、アリール又はアシルであり、R2は、H、アルキル、アルケニル、又はアリールであり、及びR3は、H、アルキル、アルケニル、又はアリールであり、R4は、H、ハロゲン原子、アルケニル、カルボキシル、又はO、S、又はNを含有するアルキルであり、及びmは、0、1、又は2である；及び
(h) これらの任意の酸化形態にあるもの。
【請求項３７】
心房細動又は心不全を治療又は予防するのに使用する薬剤を同定する方法であって、以下の諸工程、
(a) RyR2を含む細胞培養物を得、あるいはこれを生成する工程、
(b) 該細胞と、候補薬剤とを接触させる工程、
(c) 細胞内でのRyR2のホスホリル化を高めることが知られている、1又はそれ以上の条件に、該細胞を暴露する工程、及び
(d) 該薬剤が、該細胞内で、RyR2-結合FKBP12.6レベルの減少を制限又は防止するか否かを決定する工程、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項３８】
更に、以下の工程：(e) 該薬剤が、該細胞内における、RyR2-関連生物学的事象に対して、効果を持つか否かを決定する工程をも含む、請求項37記載の方法。
【請求項３９】
請求項37記載の方法によって同定された薬剤。
【請求項４０】
心房細動又は心不全を治療又は予防するのに使用する薬剤を同定するための方法であって、以下の諸工程、
(a) RyR2を含む動物を得、又はこれを発生させる工程、
(b) 該動物に、候補薬剤を投与する工程、
(c) 細胞内でのRyR2のホスホリル化を高めることが知られている、1又はそれ以上の条件に、該動物を暴露する工程、及び
(d) 該薬剤が、該動物内で、RyR2-結合FKBP12.6レベルの減少を、制限又は防止するか否かを決定する工程、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項４１】
更に、以下の工程、(e) 該薬剤が、該動物内における、RyR2-関連生物学的事象に対して、効果を持つか否かを決定する工程をも含む、請求項40記載の方法。
【請求項４２】
請求項40記載の方法によって同定された薬剤。
【請求項１】
心房細動に罹っている又はその候補者である患者における、RyR2-結合FKBP12.6レベルの減少を制限又は防止する方法であって、該患者におけるRyR2-結合FKBP12.6レベルの減少を制限又は防止するのに有効な量のJTV-519を、該患者に投与する工程を含み、該RyR2が、心房RyR2であることを特徴とする方法。
【請求項２】
該患者において、該RyR2-結合FKBP12.6レベルの減少を、該患者中のホスホリル化されたRyR2のレベルを減じることにより、制限又は防止する、請求項1記載の方法。
【請求項３】
該患者が、ヒトである、請求項1記載の方法。
【請求項４】
該患者における、該RyR2-結合FKBP12.6レベルの減少を、制限又は防止するのに有効なJTV-519の量が、該患者における心房細動を治療又は予防するのに有効なJTV-519の量である、請求項1記載の方法。
【請求項５】
該JTV-519が、該患者における、心房細動を治療又は予防する、請求項1記載の方法。
【請求項６】
該患者における、該RyR2-結合FKBP12.6レベルの減少を、制限又は防止するのに有効な該JTV-519の量が、約5mg/kg/日〜約20mg/kg/日なる範囲内にある、請求項1記載の方法。
【請求項７】
心房細動に罹っている又はその候補者である患者内の、RyR2-結合FKBP12.6レベルの減少を制限又は防止する方法における、JTV-519の使用。
【請求項８】
患者における心房細動を治療又は予防する方法であって、該患者における該RyR2-結合FKBP12.6レベルの減少を、制限又は防止するのに有効な量のJTV-519を、該患者に投与して、該患者における心房細動を治療もしくは予防する工程を含むことを特徴とする方法。
【請求項９】
該心房細動が、非-持続性の心房細動である、請求項8記載の方法。
【請求項１０】
該患者における該RyR2-結合FKBP12.6レベルの減少を、制限又は防止するのに有効な量のJTV-519が、該患者における心房細動を治療又は予防するのに有効なJTV-519の量である、請求項8記載の方法。
【請求項１１】
該JTV-519が、該患者における、心房細動を治療又は予防する、請求項10記載の方法。
【請求項１２】
該患者における、該RyR2-結合FKBP12.6レベルの減少を、制限又は防止するのに有効な該JTV-519の量が、約5mg/kg/日〜約20mg/kg/日なる範囲内にある、請求項8記載の方法。
【請求項１３】
患者におけるRyR2-結合FKBP12.6レベルの減少を、制限又は防止する方法であって、該患者における、該RyR2-結合FKBP12.6レベルの減少を、制限又は防止するのに有効な量で、薬剤を該患者に投与する工程を含み、該薬剤が、以下に列挙する化合物からなる群から選択されることを特徴とする方法。
【化１】
ここで、Rは、アリール、アルケニル、アルキル、-(CH2)nNR'2、又は(CH2)nSR'であり、及びnは、0、1、2、又は3であり、及びR'は、アルキル又はシクロアルキルである；
【化２】
ここで、Rは、アリール、アルキル、-(CH2)nNR'2、又は(CH2)nSR'であり、及びnは、0、1、2、又は3であり、及びR'はアルキル又はシクロアルキルである；
【化３】
ここで、Rは、CO(CH2)nXR'2、SO2(CH2)nXR'2、又はSO2NH(CH2)nXR'2であり、Xは、N又はSであり、及びnは、1、2、又は3であり、及びR'は、アルキル又はシクロアルキルであり、かつmは、1又は2である；
【化４】
ここで、Rは、アリール、アルキル、-(CH2)nNR'2、又は(CH2)nSR'であり、及びnは、0、1、2、又は3であり、及びR'は、アルキル又はシクロアルキルであり、Xは、NH又はOである；
【化５】
ここで、R1は、該フェニル環上の2、3、4、又は5-位における、OR'、SR'、NR'、アルキル、又はハロゲン原子であり、及びR'は、アルキル、アリール又はHであり、R2は、H、アルキル、又はアリールであり、及びR3は、H、アルキル、又はアリールである；
【化６】
ここで、R1は、該フェニル環上の2、3、4、又は5-位における、H、OR'、SR'、NR'、アルキル、又はハロゲン原子であり、及びR'はアルキル、アリール又はアシルであり、R2は、H、アルキル、アルケニル、又はアリールであり、及びR3は、H、アルキル、アルケニル、又はアリールであり、mは、0、1、又は2であり、nは、0又は1である；
【化７】
ここで、R1は、該フェニル環上の2、3、4、又は5-位における、H、OR'、SR'、NR'、アルキル、又はハロゲン原子であり、及びR'は、アルキル、アリール又はアシルであり、R2は、H、アルキル、アルケニル、又はアリールであり、及びR3は、H、アルキル、アルケニル、又はアリールであり、R4は、H、ハロゲン原子、アルケニル、カルボキシル、又はO、S、又はNを含有するアルキルであり、及びmは、0、1、又は2である；及び
(h) これらの任意の酸化形態にあるもの。
【請求項１４】
該RyR2-結合FKBP12.6レベルの減少が、該患者における、ホスホリル化されたRyR2レベルを減じることによって、該患者内で制限又は防止される、請求項13記載の方法。
【請求項１５】
該患者が、ヒトである、請求項13記載の方法。
【請求項１６】
該患者が、カテコールアミン性多形型心室頻拍症(CPVT)に罹っている、請求項13記載の方法。
【請求項１７】
該患者が、心不整脈、心不全及び/又は運動-誘発性心臓突然死を患っているか、あるいはその候補である、請求項13記載の方法。
【請求項１８】
該患者における該RyR2-結合FKBP12.6レベルの減少を、制限又は防止するのに有効な該薬剤の量が、該患者における心不整脈、心不全及び/又は運動-誘発性心臓突然死を治療又は予防するのに有効な該薬剤の量である、請求項13記載の方法。
【請求項１９】
該心不整脈が、心房性不整脈又は心室性不整脈である、請求項18記載の方法。
【請求項２０】
該心房性不整脈が、心房細動である、請求項19記載の方法。
【請求項２１】
該心房細動が、持続性の心房細動である、請求項21記載の方法。
【請求項２２】
該心室性不整脈が、運動-誘発性心室性不整脈である、請求項19記載の方法。
【請求項２３】
該薬剤が、該患者における心不整脈、心不全及び/又は運動-誘発性心臓突然死を治療もしくは予防する、請求項13記載の方法。
【請求項２４】
該患者における、該RyR2-結合FKBP12.6レベルの減少を、制限又は防止するのに有効な、該薬剤の量が、約5mg/kg/日〜約20mg/kg/日なる範囲内にある、請求項13記載の方法。
【請求項２５】
該薬剤が、S4、S7、S-20、S-24、S-25、S-26、S-27、又はS36である、請求項13記載の方法。
【請求項２６】
該薬剤が、S36である、請求項25記載の方法。
【請求項２７】
患者における、RyR2-結合FKBP12.6レベルの減少を、制限又は防止する方法における、薬剤の使用であって、該薬剤が、以下に列挙する化合物からなる群から選択されることを特徴とする使用。
【化８】
ここで、Rは、アリール、アルケニル、アルキル、-(CH2)nNR'2、又は(CH2)nSR'であり、及びnは、0、1、2、又は3であり、及びR'は、アルキル又はシクロアルキルである；
【化９】
ここで、Rは、アリール、アルキル、-(CH2)nNR'2、又は(CH2)nSR'であり、及びnは、0、1、2、又は3であり、及びR'は、アルキル又はシクロアルキルである；
【化１０】
ここで、Rは、CO(CH2)nXR'2、SO2(CH2)nXR'2、又はSO2NH(CH2)nXR'2であり、Xは、N又はSであり、及びnは、1、2、又は3であり、及びR'は、アルキル又はシクロアルキルであり、かつmは1又は2である；
【化１１】
ここで、Rは、アリール、アルキル、-(CH2)nNR'2、又は(CH2)nSR'であり、及びnは、0、1、2、又は3であり、及びR'は、アルキル又はシクロアルキルであり、Xは、NH又はOである；
【化１２】
ここで、R1は、該フェニル環上の2、3、4、又は5-位における、OR'、SR'、NR'、アルキル、又はハロゲン原子であり、及びR'は、アルキル、アリール又はHであり、R2は、H、アルキル、又はアリールであり、及びR3は、H、アルキル、又はアリールである；
【化１３】
ここで、R1は、該フェニル環上の2、3、4、又は5-位における、H、OR'、SR'、NR'、アルキル、又はハロゲン原子であり、及びR'は、アルキル、アリール又はアシルであり、R2は、H、アルキル、アルケニル、又はアリールであり、及びR3は、H、アルキル、アルケニル、又はアリールであり、mは、0、1、又は2であり、nは、0又は1である；
【化１４】
ここで、R1は、該フェニル環上の2、3、4、又は5-位における、H、OR'、SR'、NR'、アルキル、又はハロゲン原子であり、及びR'は、アルキル、アリール又はアシルであり、R2は、H、アルキル、アルケニル、又はアリールであり、及びR3は、H、アルキル、アルケニル、又はアリールであり、R4は、H、ハロゲン原子、アルケニル、カルボキシル、又はO、S、又はNを含有するアルキルであり、及びmは、0、1、又は2である；及び
(h) これらの任意の酸化形態にあるもの。
【請求項２８】
患者における心不整脈、心不全及び/又は運動-誘発性心臓突然死を治療又は予防する方法であって、該患者における、RyR2-結合FKBP12.6レベルの減少を、制限又は防止するのに有効な量で、薬剤を該患者に投与する工程を含み、該薬剤が、以下に列挙する化合物からなる群から選択されることを特徴とする方法。
【化１５】
ここで、Rは、アリール、アルケニル、アルキル、-(CH2)nNR'2、又は(CH2)nSR'であり、及びnは、0、1、2、又は3であり、及びR'は、アルキル又はシクロアルキルである；
【化１６】
ここで、Rは、アリール、アルキル、-(CH2)nNR'2、又は(CH2)nSR'であり、及びnは、0、1、2、又は3であり、及びR'は、アルキル又はシクロアルキルである；
【化１７】
ここで、Rは、CO(CH2)nXR'2、SO2(CH2)nXR'2、又はSO2NH(CH2)nXR'2であり、Xは、N又はSであり、及びnは、1、2、又は3であり、及びR'は、アルキル又はシクロアルキルであり、かつmは、1又は2である；
【化１８】
ここで、Rは、アリール、アルキル、-(CH2)nNR'2、又は(CH2)nSR'であり、及びnは、0、1、2、又は3であり、及びR'は、アルキル又はシクロアルキルであり、Xは、NH又はOである；
【化１９】
ここで、R1は、該フェニル環上の2、3、4、又は5-位における、OR'、SR'、NR'、アルキル、又はハロゲン原子であり、及びR'は、アルキル、アリール又はHであり、R2は、H、アルキル、又はアリールであり、及びR3は、H、アルキル、又はアリールである；
【化２０】
ここで、R1は、該フェニル環上の2、3、4、又は5-位における、H、OR'、SR'、NR'、アルキル、又はハロゲン原子であり、及びR'は、アルキル、アリール又はアシルであり、R2は、H、アルキル、アルケニル、又はアリールであり、及びR3は、H、アルキル、アルケニル、又はアリールであり、mは、0、1、又は2であり、nは、0又は1である；
【化２１】
ここで、R1は、該フェニル環上の2、3、4、又は5-位における、H、OR'、SR'、NR'、アルキル、又はハロゲン原子であり、及びR'はアルキル、アリール又はアシルであり、R2は、H、アルキル、アルケニル、又はアリールであり、及びR3は、H、アルキル、アルケニル、又はアリールであり、R4は、H、ハロゲン原子、アルケニル、カルボキシル、又はO、S、又はNを含有するアルキルであり、及びmは、0、1、又は2である；及び
(h) これらの任意の酸化形態にあるもの。
【請求項２９】
患者における心不整脈、心不全及び/又は運動-誘発性心臓突然死を治療又は予防する方法であって、該患者における、心不整脈、心不全及び/又は運動-誘発性心臓突然死を治療又は予防するのに有効な量で、薬剤を該患者に投与する工程を含み、該薬剤が、以下に列挙する化合物からなる群から選択されることを特徴とする方法。
【化２２】
ここで、Rは、アリール、アルケニル、アルキル、-(CH2)nNR'2、又は(CH2)nSR'であり、及びnは、0、1、2、又は3であり、及びR'は、アルキル又はシクロアルキルである；
【化２３】
ここで、Rは、アリール、アルキル、-(CH2)nNR'2、又は(CH2)nSR'であり、及びnは、0、1、2、又は3であり、及びR'は、アルキル又はシクロアルキルである；
【化２４】
ここで、Rは、CO(CH2)nXR'2、SO2(CH2)nXR'2、又はSO2NH(CH2)nXR'2であり、Xは、N又はSであり、及びnは、1、2、又は3であり、及びR'は、アルキル又はシクロアルキルであり、かつmは、1又は2である；
【化２５】
ここで、Rは、アリール、アルキル、-(CH2)nNR'2、又は(CH2)nSR'であり、及びnは、0、1、2、又は3であり、及びR'は、アルキル又はシクロアルキルであり、Xは、NH又はOである；
【化２６】
ここで、R1は、該フェニル環上の2、3、4、又は5-位における、OR'、SR'、NR'、アルキル、又はハロゲン原子であり、及びR'は、アルキル、アリール又はHであり、R2は、H、アルキル、又はアリールであり、及びR3は、H、アルキル、又はアリールである；
【化２７】
ここで、R1は該フェニル環上の2、3、4、又は5-位における、H、OR'、SR'、NR'、アルキル、又はハロゲン原子であり、及びR'はアルキル、アリール又はアシルであり、R2はH、アルキル、アルケニル、又はアリールであり、及びR3はH、アルキル、アルケニル、又はアリールであり、mは0、1、又は2であり、nは0又は1である；
【化２８】
ここで、R1は、該フェニル環上の2、3、4、又は5-位における、H、OR'、SR'、NR'、アルキル、又はハロゲン原子であり、及びR'は、アルキル、アリール又はアシルであり、R2は、H、アルキル、アルケニル、又はアリールであり、及びR3は、H、アルキル、アルケニル、又はアリールであり、R4は、H、ハロゲン原子、アルケニル、カルボキシル、又はO、S、又はNを含有するアルキルであり、及びmは、0、1、又は2である；及び
(h) これらの任意の酸化形態にあるもの。
【請求項３０】
該心不整脈が、心房性不整脈又は心室性不整脈である、請求項29記載の方法。
【請求項３１】
該心房性不整脈が、心房細動である、請求項30記載の方法。
【請求項３２】
該心室性不整脈が、運動-誘発性心室性不整脈である、請求項30記載の方法。
【請求項３３】
該患者における、心不整脈、心不全及び/又は運動-誘発性心臓突然死を、治療又は予防するのに有効な、該薬剤の量が、約5mg/kg/日〜約20mg/kg/日なる範囲内にある、請求項29記載の方法。
【請求項３４】
該薬剤が、S4、S7、S-20、S-24、S-25、S-26、S-27、又はS36である、請求項29記載の方法。
【請求項３５】
該薬剤が、S36である、請求項34記載の方法。
【請求項３６】
患者における、心不整脈、心不全及び/又は運動-誘発性心臓突然死を、治療又は予防する方法における、薬剤の使用であって、該薬剤が、以下に列挙する化合物からなる群から選択されることを特徴とする使用。
【化２９】
ここで、Rは、アリール、アルケニル、アルキル、-(CH2)nNR'2、又は(CH2)nSR'であり、及びnは、0、1、2、又は3であり、及びR'は、アルキル又はシクロアルキルである；
【化３０】
ここで、Rは、アリール、アルキル、-(CH2)nNR'2、又は(CH2)nSR'であり、及びnは0、1、2、又は3であり、及びR'は、アルキル又はシクロアルキルである；
【化３１】
ここで、Rは、CO(CH2)nXR'2、SO2(CH2)nXR'2、又はSO2NH(CH2)nXR'2であり、Xは、N又はSであり、及びnは、1、2、又は3であり、及びR'は、アルキル又はシクロアルキルであり、かつmは、1又は2である；
【化３２】
ここで、Rは、アリール、アルキル、-(CH2)nNR'2、又は(CH2)nSR'であり、及びnは、0、1、2、又は3であり、及びR'は、アルキル又はシクロアルキルであり、Xは、NH又はOである；
【化３３】
ここで、R1は該フェニル環上の2、3、4、又は5-位における、OR'、SR'、NR'、アルキル、又はハロゲン原子であり、及びR'はアルキル、アリール又はHであり、R2はH、アルキル、又はアリールであり、及びR3はH、アルキル、又はアリールである；
【化３４】
ここで、R1は、該フェニル環上の2、3、4、又は5-位における、H、OR'、SR'、NR'、アルキル、又はハロゲン原子であり、及びR'は、アルキル、アリール又はアシルであり、R2は、H、アルキル、アルケニル、又はアリールであり、及び、R3はH、アルキル、アルケニル、又はアリールであり、mは、0、1、又は2であり、nは、0又は1である；
【化３５】
ここで、R1は、該フェニル環上の2、3、4、又は5-位における、H、OR'、SR'、NR'、アルキル、又はハロゲン原子であり、及びR'は、アルキル、アリール又はアシルであり、R2は、H、アルキル、アルケニル、又はアリールであり、及びR3は、H、アルキル、アルケニル、又はアリールであり、R4は、H、ハロゲン原子、アルケニル、カルボキシル、又はO、S、又はNを含有するアルキルであり、及びmは、0、1、又は2である；及び
(h) これらの任意の酸化形態にあるもの。
【請求項３７】
心房細動又は心不全を治療又は予防するのに使用する薬剤を同定する方法であって、以下の諸工程、
(a) RyR2を含む細胞培養物を得、あるいはこれを生成する工程、
(b) 該細胞と、候補薬剤とを接触させる工程、
(c) 細胞内でのRyR2のホスホリル化を高めることが知られている、1又はそれ以上の条件に、該細胞を暴露する工程、及び
(d) 該薬剤が、該細胞内で、RyR2-結合FKBP12.6レベルの減少を制限又は防止するか否かを決定する工程、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項３８】
更に、以下の工程：(e) 該薬剤が、該細胞内における、RyR2-関連生物学的事象に対して、効果を持つか否かを決定する工程をも含む、請求項37記載の方法。
【請求項３９】
請求項37記載の方法によって同定された薬剤。
【請求項４０】
心房細動又は心不全を治療又は予防するのに使用する薬剤を同定するための方法であって、以下の諸工程、
(a) RyR2を含む動物を得、又はこれを発生させる工程、
(b) 該動物に、候補薬剤を投与する工程、
(c) 細胞内でのRyR2のホスホリル化を高めることが知られている、1又はそれ以上の条件に、該動物を暴露する工程、及び
(d) 該薬剤が、該動物内で、RyR2-結合FKBP12.6レベルの減少を、制限又は防止するか否かを決定する工程、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項４１】
更に、以下の工程、(e) 該薬剤が、該動物内における、RyR2-関連生物学的事象に対して、効果を持つか否かを決定する工程をも含む、請求項40記載の方法。
【請求項４２】
請求項40記載の方法によって同定された薬剤。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【公表番号】特表２００７−５３０５６１（Ｐ２００７−５３０５６１Ａ）
【公表日】平成１９年１１月１日（２００７．１１．１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５０５０９４（Ｐ２００７−５０５０９４）
【出願日】平成１７年３月２２日（２００５．３．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／００９４９５
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０９４４５７
【国際公開日】平成１７年１０月１３日（２００５．１０．１３）
【出願人】（５０６１１８５２６）ザ トラスティーズ オブ コロンビア ユニヴァーシティ イン ザ シティ オブ ニューヨーク (25)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年１１月１日（２００７．１１．１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年３月２２日（２００５．３．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／００９４９５
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０９４４５７
【国際公開日】平成１７年１０月１３日（２００５．１０．１３）
【出願人】（５０６１１８５２６）ザ トラスティーズ オブ コロンビア ユニヴァーシティ イン ザ シティ オブ ニューヨーク (25)
【Ｆターム（参考）】
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