多重環化合物及びその用途
ヒドロキシベンゼン成分、及び同様な複素環構造の誘導体などの化学物質であって、その塩が含まれ、抗癌剤と抗腫瘍剤として作用し、とりわけ、癌細胞のような細胞中に存在する酵素と構造ポリペプチドの活性を変調し、又は癌細胞などの細胞系における遺伝子発現レベルを変調する化学物質が開示され、併せて、こうした化学物質を調製する方法、活性成分としてこうした化学物質を含む医薬組成物、及び治療薬剤としてこれらを使用する方法が開示される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、米国仮出願Ｎｏ．６０／９２６２８９（２００７年４月２６日出願）の優先権を主張し、その開示事項は、本願に全体として参照して取り入れられる。
【０００２】
本発明は、多重環構造部分を含むアリール化合物及びヘテロアリール化合物、ならびに遺伝子活性の調節及び疾病状態の治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
新規な薬剤についてのスクリーニングアッセイは、特定の化合物を用いた治療に対する、インビトロのモデル細胞に基づく系の応答を基礎にする。サイトカイン類の放出、細胞表面マーカーにおける交互変化、特定の酵素の活性化、ならびにイオンフラックス及び／又はｐＨの交互変化などの、細胞応答の種々の測定が利用されている。いくつかのこうしたスクリーンは、癌遺伝子又は腫瘍抑制因子のような特定の遺伝子に依存する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第８７／０５２９７号パンフレット（Ｊｏｈｎｓｔｏｎら、１９８７年９月１１日公開）特許出願
【非特許文献１】Ｊ． Ｈｏｎｉｇ ｅｔ ａｌ．， Ｔｈｅ Ｖａｎ Ｎｏｓｔｒａｎｄ Ｃｈｅｍｉｓｔ’ｓ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ， ｐ． ６５０ （１９５３）
【非特許文献２】Ｈａｗｌｅｙ’ｓ Ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ， １１ｔｈ Ｅｄ．
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、各々の特定の腫瘍の種類について、対応する正常細胞に比較したとき、腫瘍細胞において異なって表れる遺伝子のユニークな信号セットを確立することができるといった概念の長所を取得することにより、可能性のある抗癌剤として使用するための化合物グループを規定するための小分子化合物のスクリーニングを利用する。１０〜３０の遺伝子を含む比較的小さな信号セットは、癌細胞に典型的なパターンから正常細胞に見られるパターンまで遺伝子発現プロフィルを逆転することができる化合物について、容易なハイスループットスクリーニングを可能にする。この結果として、遺伝子発現及び疾病治療、とりわけ悪性腫瘍を調節するための新規な種々の化合物が存在する。構造と活性の関連の検討は、抗腫瘍作用を有する可能性がある新規な小分子の薬剤として式Ｉ〜式ＶＩの化合物をもたらした。
【０００６】
１つの局面において、本発明は、生物学的分子とりわけタンパク質と遺伝子の阻害剤又はアゴニストとしての、修飾因子として機能する小さな有機化合物に関し、その機能は、親密的又は周辺的に癌性プロセスと関係する。前記化合物の作用の一般的メカニズムは、本発明の作用に基本的ではなく、かかる化合物は、こうしたメカニズムに限定されることなく本願に開示されている。また、本発明の化合物のターゲットであるタンパク質及び／又はポリペプチドには、プロテアーゼ又は他の代謝成分のような酵素として機能するもの、又は構造的もしくは構成的タンパク質として機能するものが挙げられ、前記ターゲットには、癌性プロセスに伴うオリゴペプチドもまた挙げられる。
【０００７】
もう１つの局面において、本発明は、癌細胞、とりわけ、結腸癌に典型的な規制されない信号伝達経路に伴う遺伝子についての遺伝子発現修飾因子として機能する有機化合物に関する。
【０００８】
本発明の１つの態様において、本願に開示の化合物は、癌細胞、とりわけ結腸癌細胞に対して正常（即ち、癌ではない）細胞において上方制御されると見られる遺伝子を上方制御することができ、それによって、正常細胞において見られる発現プロフィルに似ている前記遺伝子についての発現プロフィルを生成する。もう１つの態様において、本願に開示の化合物は、正常（即ち、癌ではない）細胞に対して癌細胞、とりわけ結腸癌細胞において、さもなければ上方制御した遺伝子を下方制御し、それによって、正常細胞で見られる発現プロフィルにさらに似ている前記遺伝子についての発現プロフィルを生成することが見出されている。即ち、癌状態を誘発又は持続する主要な役割を有する又は有しないかもしれない特定遺伝子を変調する活性に加え、本願に開示の薬剤は、癌のような疾病状態、とりわけ結腸腺癌などの結腸癌に、それらの組み合わせの活性が関係する一連の遺伝子の規制において価値を見出している。即ち、全体的な一連の遺伝子は変調されるものの、これらの一部を変調する効果は、全体的な疾病プロセスを回復する効果に関して、大きい又は小さいかの不釣合いなことがある。その結果、いろいろな疾病状態が、全体的な疾病プロセスを基礎にして活性又は不活性である遺伝子のいろいろなサブセットに依存することがある。特定の一連の遺伝子が、表６と表７に開示されている。
【０００９】
したがって、本発明は、正常（即ち、癌ではない）細胞に見られる遺伝子に対して遺伝子変調因子として機能する能力を有し、その遺伝子は、正常細胞、とりわけ結腸細胞において上方制御もしくは下方制御されることが見出されている、新規な有機化合物に関する。こうした効果は、癌のような疾病状態から、さもなければそうした状態により陥り易いことから防ぐことができる。１つのこうした態様において、本願明細書に開示の薬剤の１又は複数の投与は、癌状態の発生を防ぐことに成功することができる。
【００１０】
他の態様において、本願明細書に記載の薬剤は、互いの及び他の薬剤との組み合わせにおいて用途を見出しており、例えば、本発明の１又は複数の薬剤の混合物が組み合される場合や、本願に開示の１又は複数の薬剤が何らかの他の公知の治療薬と一緒に与えられる場合であって、公知の治療薬の効果を増強する可能性がある手段として用いられる又はその逆の場合である。
【００１１】
また、本発明は、被験者、例えば、哺乳動物、とりわけヒトに、本願に開示の１又は複数の薬剤の治療上有効量を投与することによる、疾病状態、とりわけ癌、なかでも結腸癌を防止又は治療する方法に関し、こうした薬剤が、公知の薬剤の１又は複数と組み合わせて与えられる場合を含む。
【００１２】
−定義−
以下の用語は、本願明細書に別に特段の明記がなければ下記の意味を有する。
【００１３】
「アシル」は、カルボン酸からヒドロキシを除去して得られる基である（即ち、Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−）。好ましいアシル基には、アセチル、ホルミル、及びプロピオニルが挙げられる。
【００１４】
「アルキル」は、１〜１５の炭素原子を有する飽和炭化水素鎖であり、好ましくは、１〜１０、より好ましくは、１〜５の炭素原子（Ｃ１からＣ５のアルキル又はＣ１〜Ｃ５アルキルと表示）、最も好ましくは、１〜４の炭素原子である。「アルケニル」は、少なくとも１つの（好ましくは、１つのみ）の炭素−炭素二重結合を有し、２〜１５の炭素原子、好ましくは、２〜１０の炭素原子、より好ましくは、２〜５の炭素原子、最も好ましくは、２〜４の炭素原子（本願明細書ではＣ２からＣ４のアルケニル又はＣ２〜Ｃ４アルケニルと表示）を有する炭化水素鎖である。「アルキニル」は、少なくとも１つの（好ましくは、１つのみ）の炭素−炭素三重結合を有し、２〜１５の炭素原子、好ましくは、２〜１０の炭素原子、より好ましくは、２〜４の炭素原子（本願明細書ではＣ２からＣ４のアルキニル又はＣ２〜Ｃ４アルキニルと表示）を有する炭化水素鎖である。アルキル鎖、アルケニル鎖、及びアルキニル鎖は（「炭化水素鎖」と総称）、別な特段の明記がなければ、直鎖又は分岐鎖であってもよく、非置換又は置換されていてもよい。好ましい分岐鎖のアルキル鎖、アルケニル鎖、及びアルキニル鎖は、１又は２の分岐、好ましくは、１つの分岐を有する。好ましい鎖はアルキルである。アルキル、アルケニル、及びアルキニルの炭化水素鎖は、それぞれ、非置換でもよく、又は１〜４の置換基で置換されてもよく、置換される場合、好ましい鎖はモノ、ジ、又はトリ置換される（その置換基は、鎖の１、２、又は３の水素原子を置換する）。アルキル、アルケニル、及びアルキニル炭化水素鎖は、それぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、アリールオキシ（例えば、フェノキシ）、ヘテロアリールオキシ、アシルオキシ（例えば、アセトキシ）、カルボキシ、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、スピロ環式置換基、アミノ、アミド、アシルアミノ、ケト、チオケト、シアノ、又はこれらの組み合わせによって置換されてもよい。好ましい炭化水素基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、第３ブチル（又はｔｅｒｔ−ブチル）、ビニル、アリル、ブテニル、及びエキソメチレニルが挙げられる。
【００１５】
また、本願明細書において称される「低級」のアルキル、アルケニル、又はアルキニル成分は（例えば、「低級アルキル」）、アルキルの場合、１〜６、好ましくは、１〜４の炭素原子からなる鎖であり、アルケニルとアルキニルの場合、２〜６、好ましくは、２〜４の炭素原子からなる鎖である。
【００１６】
「アルコキシ」は、炭化水素鎖の置換基を有する酸素ラジカルであり、その炭化水素鎖はアルキル、アルケニル、又はアルキニルである（即ち、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、又はＯ−アルキニル）。好ましいアルコキシ基には（例えば）、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、及びアリルオキシが挙げられる。
【００１７】
「アリール」は、芳香族系の炭化水素環である。アリール環は、単環又は結合二環系と三環系である。単環のアリール環は、環の中に６つの炭素原子を含む。単環のアリール環は、フェニル環とも称される。二環系のアリール環は、その環の中に、８〜１７の炭素原子、好ましくは、９〜１２の炭素原子を有する。二環系のアリール環には、１つの環がアリールで、他方の環がアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルである環系が挙げられる。好ましい二環系のアリール環は、５、６、又は７員環に結合した６員環を含む。アリール環は、非置換であってもよく、又は環を１〜４の置換基で置換されてもよい。アリール環は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、アシルアミノ、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、フェニル、アリールオキシ、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、カルバミル、ハロアルキル、メチレンジオキシ、ヘテロアリールオキシ、又はこれらの組み合わせによって置換されてもよい。好ましいアリール環には、ナフチル、トリル、キシリル、及びフェニルが挙げられる。最も好ましいアリール環基はフェニルであり、最も好ましい置換基は、ハロゲン、アルキル、及びハロアルキルであり、最も好ましくは、−ＣＦ３である。
【００１８】
「アルキルアリール」又は「アルカリル」は、置換基として結合したアルキル基を有するアリール環であり、そのアルキルは、上記に規定した通りであり、アリール環は、非置換又は置換であってもよい。アルキル成分は、単鎖又は分岐鎖、置換又は非置換であってもよい。
【００１９】
「アリールアルキル」又は「アラルキル」は、置換基としてそれに結合したアリール環を有する本願明細書において規定するアルキル基であり、そのアルキルは、直鎖又は分岐鎖であってもよく、置換又は非置換であってもよい。
【００２０】
「アリールオキシ」は、アリール置換基を有する酸素ラジカルである（即ち、−Ｏ−アリール）。好ましいアリールオキシ基には、（例えば）フェノキシ、ナフチルオキシ、メトキシフェノキシ、及びメチレンジオキシフェノキシが挙げられる。
【００２１】
「シクロアルキル」は、飽和又は不飽和の炭化水素環である。シクロアルキル環は、非芳香族系である。シクロアルキル環は、単環であり、又は縮合、スピロ、又は架橋の二環系である。単環のシクロアルキル環は、環中に約３〜約９の炭素原子、好ましくは３〜７の炭素原子、最も好ましくは５又は６の炭素原子を含む。二環系のシクロアルキル環は、環中に７〜１７の炭素原子、好ましくは、７〜１２の炭素原子を含む。好ましい二環系のシクロアルキル環は、５、６、又は７員環に結合した４、５、６、又は７員環を含む。シクロアルキル環は、非置換であってもよく、又は環を１〜４の置換基で置換されてもよい。シクロアルキルは、ハロ、シアノ、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、フェニル、ケト、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、アシルアミノ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、又はこれらの組み合わせによって置換されてもよい。好ましいシクロアルキル環には、シクロプロピル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが挙げられる。
【００２２】
「ハロ」又は「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードである。好ましいハロは、フルオロ、クロロ、及びブロモであり、より好ましい典型は、クロロとフルオロであり、特には、フルオロである。
【００２３】
「ハロアルキル」は、１又は複数のハロ置換基で置換された直鎖、分岐鎖、又は環状の炭化水素である。好ましくは、Ｃ１〜Ｃ１２のハロアルキルであり、より好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルキルであり、さらにより好ましくは、Ｃ１〜Ｃ３のハロアルキルである。好ましいハロ置換基は、フルオロ又はクロロである。最も好ましいハロアルキルは、トリフルオロメチルである。
【００２４】
「ヘテロ原子」は、窒素、硫黄、又は酸素原子であり、好ましくは窒素又は酸素であり、より好ましくは窒素である。１を超えるヘテロ原子を含む基は、異なるヘテロ原子を含んでもよい。
【００２５】
「ヘテロアルキル」は、炭素と少なくとも１つのヘテロ原子を含有する飽和又は不飽和鎖であり、２つのヘテロ原子が隣接することはない。ヘテロアルキル鎖は、その鎖の中に２〜１５の原子（炭素とヘテロ原子）を含み、好ましくは、２〜１０、より好ましくは、２〜５である。例えば、アルコキシ（即ち、−Ｏ−アルキル又は−Ｏ−ヘテロアルキル）基が、ヘテロアルキルに含まれる。ヘテロアルキル鎖は、直鎖又は分岐鎖であってもよい。好ましい分岐ヘテロアルキル鎖は、１又は２の分岐を有し、好ましくは、１つである。好ましいヘテロアルキル鎖は飽和している。不飽和ヘテロアルキル鎖は、１つ又は複数の炭素−炭素二重結合及び／又は１又は複数の炭素−炭素三重結合を有する。好ましい不飽和ヘテロアルキル鎖は、１つもしくは２つの二重結合又は１つの三重結合を有し、より好ましくは、１つの二重結合を有する。ヘテロアルキル鎖は、非置換、又は１〜４の置換基で置換されてもよい。好ましい置換ヘテロアルキル鎖は、モノ、ジ、又はトリ置換である。ヘテロアルキル鎖は、低級アルキル、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシルオキシ、カルボキシ、単環式アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、スピロ環式置換基、アミノ、アシルアミノ、アミド、ケト、チオケト、シアノ、又はこれらの組み合わせで置換されてもよい。
【００２６】
「ヘテロアリール」は、環中に炭素原子と１〜約６のヘテロ原子を含む芳香族環である。ヘテロアリール環は、単環系又は縮合二環系である。単環系のヘテロアリール環は、環中に５員又は６員の原子（炭素とヘテロ原子）を含む。二環系のヘテロアリール環は、環中に８〜１７員の原子、好ましくは、８〜１２員の原子を含む。二環系のヘテロアリール環は、１つの環がヘテロアリールで、他方の環がアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルである環系を含む。好ましい二環系のヘテロアリール環系は、５、６、又は７員環に結合した５、６、又は７員環を含む。ヘテロアリール環は、非置換であってもよく、又は環を１〜４の置換基で置換されてもよい。ヘテロアリールは、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、アシルアミノ、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、フェニル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、又はこれらの組み合わせによって置換されてもよい。好ましいヘテロアリール環には、限定されるものではないが、以下のものが挙げられる。
【００２７】
【化１】
【００２８】
「ヘテロアリールオキシ」は、ヘテロアリール置換基を有する酸素ラジカルである（即ち、−Ｏ−ヘテロアリール）。好ましいヘテロアリールオキシ基には（例えば）、ピリジルオキシ、フラニルオキシ、（チオフェン）オキシ、（オキサゾール）オキシ、（チアゾール）オキシ、（イソキサゾール）オキシ、ピリミジニルオキシ、ピラジニルオキシ、及びベンゾチアゾリルオキシが挙げられる。
【００２９】
「ヘテロシクロアルキル」は、環中に炭素原子と１〜約４（好ましくは、１〜３）のへテロ原子を有する飽和又は不飽和環である。ヘテロシクロアルキル環は、芳香族ではない。ヘテロシクロアルキル環は、単環系であるか、又は縮合、架橋、もしくはスピロ二環系である。単環系のヘテロシクロアルキル環は、環中に３〜約９員の原子（炭素とヘテロ原子）、好ましくは、５〜７員の原子を有する。二環系のヘテロシクロアルキル環は、環中に７〜１７員の原子、好ましくは、７〜１２員の原子を有する。二環系のヘテロシクロアルキル環は、約７〜約１７の環原子、好ましくは、７〜１２の環原子を有する。二環系のヘテロシクロアルキル環は、縮合、スピロ、又は架橋した環系であってもよい。好ましい二環系のヘテロシクロアルキル環は、５、６、又は７員環に結合した５、６、又は７員環を含む。ヘテロシクロアルキル環は、非置換であってもよく、又は環を１〜４の置換基で置換されてもよい。ヘテロシクロアルキルは、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ケト、チオケト、アミノ、アシルアミノ、アシル、アミド、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、フェニル、アルコキシ、アリールオキシ、又はこれらの組み合わせによって置換されてもよい。ヘテロシクロアルキル上の好ましい置換基には、ハロとハロアルキルが挙げられる。好ましいヘテロシクロアルキル環には、限定されるものではないが、以下のものが挙げられる。
【００３０】
【化２】
【００３１】
「薬学的に許容される塩」は、何らかの酸性基（例えば、カルボン酸）によって形成されるカチオン塩又は何らかの塩基性基（例えば、アミノ）によって形成されるアニオン塩である。多くのこうした塩が、当該技術分野において公知である（特許文献１、本願で参照として取り入れられる）。好ましいカチオン塩には、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムとカリウム）、アルカリ土類金属塩（例えば、マグネシウムとカルシウム）、及び有機塩が挙げられる。好ましいアニオン塩には、ハロゲン化物（例えば、塩化物又は塩酸塩）、スルフォン酸塩、カルボン酸塩、リン酸塩等が挙げられる。
【００３２】
こうした塩は、当業者はよく理解しており、当該技術の知識によって多くの塩を、当業者は調製することができる。さらに、溶解性、安定性、及び製剤の容易性等の理由で、当業者はある塩を別なものよりも好むことがあるものと理解される。こうした塩の決定と最適化は、当業者の実務における視野の中にある。
【００３３】
「溶媒和物」は、溶質（例えば、薬物分子）と溶媒（例えば、水）の組み合わせによって得られる複合体である（非特許文献１参照）。本発明にしたがって使用される薬学的に許容される塩は、薬物分子の生物活性を妨害しないものが挙げられる（例えば、水、エタノール、酢酸、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、及びその他の当業者に公知で容易に決定されるもの）。溶媒和物が水の場合は、その複合体は水和物である。
【００３４】
用語「光学異性体」、「立体異性体」、及び「ジアステレオマー」は、通義を有する（非特許文献２参照）。本発明の化合物における特定の保護される形態とその他の誘導体の例示は、限定を意図するものではない。その他の有用な保護基、塩の形態等の応用は、当業者の能力の範囲内にある。
【００３５】
用語「代謝物」は、動物に本発明の化合物を投与した後の酵素代謝のような、通常の生理的過程による本発明の化合物から得られる生成物を指称し、動物に投与されて、普通の酵素及び／又は代謝反応に供されたときに、本発明の化合物を生成することができる化学物質である「プロドラッグ」によって生じる生成物を含むが、通常は酵素又は胃酸によって常に触媒されるとは限らない。
【００３６】
１つを超える置換基について（即ち、１つを超えるＲ基）、置換基の説明が、その置換基が「独立して選択され」又は「独立して選択」と記載する場合、２つ以上のＲ基が、互いに同じ又は相違のいずれでもよいことを意味する。
【課題を解決するための手段】
【００３７】
１つの局面において、本発明は、一般に、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、又は式ＶＩの構造を有する化合物に関する。
【００３８】
【００３９】
ここで、Ｗは下記の１つであり、
【００４０】
ここで、Ｗが構造Ｉａの場合、ｍ＝０、１、２、又は３であり、かつｎ＝０、１、２、３、４、又は５であり、Ｗが構造Ｉｂの場合、ｍ＝１又は２であり、かつｎ＝０、１、２、３、４、又は５であり、
Ａは、Ｏ及び−ＣＲ２０Ｒ２１から選択され、
Ｂは、Ｎ及び−ＣＲ１２から選択され、
Ｄは、Ｃ＝Ｏ及び−ＣＲ２２Ｒ２３から選択され、
Ｅは、ＮＲ１３及び−ＣＲ２４Ｒ２５から選択され、
ＡがＯの場合、ＤがＣ＝Ｏであるならば、Ｅは−ＣＲ２４Ｒ２５であり、ＥがＮＲ１３であるならば、Ｄは−ＣＲ２２Ｒ２３であり；
【００４１】
Ｒ１、Ｒ１３、及びＲ１４は、以下のものからそれぞれ独立して選択され、
Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、５〜９環原子シクロアルキル、
Ｎ又はＯからそれぞれが独立して選択された３以下のヘテロ原子を有する５〜９環原子ヘテロシクロアルキルであり、該ヘテロ原子がＮの場合、該環の任意の炭素をさらに置換してもよい、
５〜７環原子アリール、アリールオキシ、多環芳香族、及びヘテロ原子Ｎ又はＯを有する５〜７環原子ヘテロアリール；
【００４２】
ここで、Ｒ１は構造−ＸＹからさらに選択され、
Ｘは、（ＣＲ３０Ｒ３１）ｋ（ｋ＝０、１、２、又は３）、ＳＯ２、Ｃ＝Ｏ、ＮＲ３０Ｒ３１、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３０であり、Ｒ３０とＲ３１は、それぞれ独立してＨ、ＣＨ３、又はＣ２〜Ｃ５アルキルであり、
Ｙは、５又は６環原子の３以下の縮合又は非縮合環を含む構造から選択され、各環は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ヘテロ原子は窒素又は酸素であり、該環は、置換又は非置換でよく、該環の２つ又は全てが、それ自身が置換又は非置換でもよいＣ１〜Ｃ４アルキル、＝ＣＨ−、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル鎖、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル鎖によって分離されてもよく、
【００４３】
Ｒ１３とＲ１４はそれぞれさらに、−ＣＨＯ、ＯＲ１５、ＳＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−アリール、及びアリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、及びＲ２７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨ３、Ｃ２〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５ヒドロキシアルキル、ＮＲ１５Ｒ１６からそれぞれ独立して選択され、ここで、Ｒ１５とＲ１６は、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２〜Ｃ５アルキルからそれぞれ独立して選択され、
ここで、ＮＲ１３（ＣＨ２）ｎＲ１４又はその一部は、結合して、ピペリジン、ピロリジン、及びテトラヒドロイソキノリンから選択された置換又は非置換の環を形成してもよく、
ここで、該Ｒ基（上記式の任意のもの）はいずれも、置換又は非置換であってもよく、該置換基は、水素、ＣＨ３、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、＝Ｏ、ＣＦ３、ＮＯ２、５〜９環原子シクロアルキル、Ｎ及びＯから選択された１又は２のヘテロ原子を有する５〜９環原子ヘテロシクロアルキル、５〜７環原子アリール、Ｎ及びＯから選択された１又は２のヘテロ原子を有する５〜７環原子ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ＣＯＯＲ１７、ＣＯＮＲ１８Ｒ１９、ＮＲ１８Ｒ１９、ＮＲ１８ＣＯＲ１９、ＮＲ１８ＳＯ２Ｒ１９、ＳＯ２ＮＲ１８Ｒ１９、及びＮＲ１７ＣＯＮＲ１８Ｒ１９から独立して選択され、ここで、Ｒ１７、Ｒ１８、及びＲ１９は、独立して、Ｒ２について記載したものと同等であり、それぞれの該シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、Ｒ２から選択された基によってさらに置換されてもよい、
並びに、これらの全ての薬学的に許容される塩、誘導体、プロドラッグ、代謝物、溶媒和物、水和物、及び異性体を含む。
【００４４】
特定の態様において、ｎ＝２及び／又はｍ＝２である。別の特定の例において、Ｒ９は、Ｈ、Ｃｌ、又はＯＭｅである。別の特定の態様において、Ｒ１はカルバゾール又はジフェニルエチルである。
【００４５】
本発明の化合物のもう１つの特定例は、式Ｉの構造を含み、ここで、ＡはＯであり、Ｄは−ＣＲ２２Ｒ２３であり、ＥはＮＲ１３であり、好ましくは、Ｒ２２とＲ２３の少なくとも１つがＨであり、例えば、Ｒ２２とＲ２３の双方がＨであり、又はＲ２２とＲ２３の１つがＯＨである。もう１つのこうした例において、ＡはＯであり、ＤはＣ＝ＯであってＥはＣＲ２４Ｒ２５であり、例えば、Ｒ２４とＲ２５の少なくとも１つが水素であるか、又はＡが−ＣＲ２０Ｒ２１であり、ＤがＣ＝ＯであってＥがＮＲ１３であり、例えば、Ｒ２０とＲ２１の双方がＨであるか、又はＲ２０とＲ２１の１つがＨである。もう１つの特定例において、ＡはＯであり、Ｄは−ＣＲ２２Ｒ２３であり、ＥはＣＲ２４Ｒ２５であり、とりわけ、Ｒ２２とＲ２３の少なくとも１つが水素であり、かつＲ２４とＲ２５の１つが水素である。
【００４６】
また、本発明は、式ＩＩの構造を有する化合物に関する。
【００４７】
ここで、Ｗは下記の１つであり、
【００４８】
ここで、Ｗが構造ＩＩａの場合、ｍ＝０、１、２、又は３であり、かつｎ＝０、１、２、３、４、又は５であり、Ｗが構造ＩＩｂの場合、ｍ＝１又は２であり、かつｎ＝０、１、２、３、４、又は５であり
Ｂは、Ｎ及び−ＣＲ１２から選択され、
【００４９】
Ｒ１、Ｒ１３、及びＲ１４は、以下のものからそれぞれ独立して選択され、
Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、５〜９環原子シクロアルキル、
Ｎ又はＯからそれぞれが独立して選択された３以下のヘテロ原子を有する５〜９環原子ヘテロシクロアルキルであり、該ヘテロ原子がＮの場合、該環の任意の炭素をさらに置換してもよい、
５〜７環原子アリール、アリールオキシ、多環芳香族、及びヘテロ原子Ｎ又はＯを有する５〜７環原子ヘテロアリール；
【００５０】
ここで、Ｒ１は構造−ＸＹからさらに選択され、
Ｘは、（ＣＲ３０Ｒ３１）ｋ（ｋ＝０、１、２、又は３）、ＳＯ２、Ｃ＝Ｏ、ＮＲ３０Ｒ３１、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３０であり、Ｒ３０とＲ３１は、それぞれＨ、ＣＨ３、又はＣ２〜Ｃ５アルキルであり、
Ｙは、５又は６環原子の３以下の縮合又は非縮合環を含む構造から選択され、各環は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ヘテロ原子は窒素又は酸素であり、該環は、置換又は非置換でよく、該環の２つ又は全てが、それ自身が置換又は非置換でもよいＣ１〜Ｃ４アルキル、＝ＣＨ−、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル鎖、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル鎖によって分離されてもよく、
Ｒ１３とＲ１４はそれぞれさらに、−ＣＨＯ、ＯＲ１５、ＳＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−アリール、及びアリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択され、
【００５１】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ２６、及びＲ２７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルケニル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５ヒドロキシアルキル、ＮＲ１５Ｒ１６からそれぞれ独立して選択され（ここで、Ｒ１５とＲ１６は、ＨとＣ１〜Ｃ５アルキルからそれぞれ独立して選択される）、
Ｒ１５とＲ１６は、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２〜Ｃ５アルキルからそれぞれ独立して選択され、
ここで、ＮＲ１３（ＣＨ２）ｎＲ１４又はその一部は、結合して、ピペリジン、ピロリジン、及びテトラヒドロイソキノリンから選択された置換又は非置換の環を形成してもよく、
【００５２】
ここで、該Ｒ基（上記式の任意のもの）はいずれも、置換又は非置換であってもよく、該置換基は、水素、ＣＨ３、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、＝Ｏ、ＣＦ３、ＮＯ２、５〜９環原子シクロアルキル、Ｎ及びＯから選択された１又は２のヘテロ原子を有する５〜９環原子ヘテロシクロアルキル、５〜７環原子アリール、Ｎ及びＯから選択された１又は２のヘテロ原子を有する５〜７環原子ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ＣＯＯＲ１７、ＣＯＮＲ１８Ｒ１９、ＮＲ１８Ｒ１９、ＮＲ１８ＣＯＲ１９、ＮＲ１８ＳＯ２Ｒ１９、ＳＯ２ＮＲ１８Ｒ１９、及びＮＲ１７ＣＯＮＲ１８Ｒ１９から独立して選択され、ここで、Ｒ１７、Ｒ１８、及びＲ１９は、独立して、Ｒ２について記載したものと同等であり、それぞれの該シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、Ｒ２から選択された基によってさらに置換されてもよい、
並びに、これらの全ての薬学的に許容される塩、誘導体、プロドラッグ、代謝物、溶媒和物、水和物、及び異性体を含む。
【００５３】
こうした構造の特定の例において、Ｒ４は水素である。別の特定の態様において、Ｒ１はカルバゾール又はジフェニルエチルである。
【００５４】
また、本発明は、式ＩＩＩの構造を有する化合物に関する。
【００５５】
ここで、Ｗは下記の構造を有し、
【００５６】
ｍ＝０、１、２、又は３であり、かつｎ＝０、１、２、３、４、又は５であり、
Ｂは、Ｎ及び−ＣＲ１２から選択され、
ここで、Ｒ１は構造−ＸＹからさらに選択され、
Ｘは、（ＣＲ３０Ｒ３１）ｋ（ｋ＝０、１、２、又は３）、ＳＯ２、Ｃ＝Ｏ、ＮＲ３０Ｒ３１、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３０であり、Ｒ３０とＲ３１は、それぞれＨ、ＣＨ３、又はＣ２〜Ｃ５アルキルであり、
Ｙは、５又は６環原子の３以下の縮合又は非縮合環を含む構造から選択され、各環は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ヘテロ原子は窒素又は酸素であり、該環は、置換又は非置換でよく、該環の２つ又は全てが、それ自身が置換又は非置換でもよいＣ１〜Ｃ４アルキル、＝ＣＨ−、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル鎖、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル鎖によって分離されてもよく、
【００５７】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨ３、Ｃ２〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルコキシ、メトキシ、Ｃ２〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、ＮＲ１５Ｒ１６からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ１３はさらに、Ｃ１〜Ｃ５ヒドロキシアルキル及び−ＣＨＯから独立して選択され、
【００５８】
ここで、Ｒ１４は、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２〜Ｃ８アルキル、分岐及び非分岐Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、分岐及び非分岐Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキル、ＯＲ１５、ＳＲ１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、分岐及び非分岐（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）−ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５Ｒ１６、分岐及び非分岐（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）−＋ＮＲ１５Ｒ１６Ｒ１７、＋ＮＲ１５Ｒ１６Ｒ１７、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＮＲ１５Ｒ１６、Ｎ又はＯから選択された３以下のヘテロ原子を有する５〜７員ヘテロシクロアルキル、アラルキル、及びアルキルアリールから選択され、
【００５９】
ここで、該シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルの各々は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、分岐及び非分岐Ｃ１〜Ｃ５アルキル、分岐及び非分岐Ｃ１〜Ｃ５アルケニル、分岐及び非分岐Ｃ１〜Ｃ５アルキニル、分岐及び非分岐Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、分岐及び非分岐Ｃ１〜Ｃ５アルキルアミノ、分岐及び非分岐Ｃ１〜Ｃ５アミノアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２１、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキル、−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、−ＮＲ１５Ｒ１６から選択された基によってさらに置換されてもよく、ここで、各々の該アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、及びアミノアルキル基は、１又は複数のメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、又はｔｅｒｔ−ブチルよってさらに置換されてもよく、
【００６０】
ここで、Ｒ１５及びＲ１６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルキル−Ｒ２１、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、置換又は非置換フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１９、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１９、（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９Ｒ２０、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１９Ｒ２０（ここで、該Ｒ１９及びＲ２０の各々は、独立して、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、又はｔｅｒｔ−ブチル）からそれぞれ独立して選択され、
ここで、Ｒ２１は、５〜７員シクロアルキル、５〜７員アリール、５〜７員ヘテロアリール、及び５〜７員ヘテロシクロアルキルから選択され、該ヘテロ原子はＮ又はＯであり、その各々は、Ｒ１５から選択された基で置換されてもよく、
【００６１】
ここで、該Ｒ基（上記式の任意のもの）はいずれも、置換又は非置換であってもよく、該置換基は、水素、ＣＨ３、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、＝Ｏ、ＣＦ３、ＮＯ２、５〜９環原子シクロアルキル、Ｎ及びＯから選択された１又は２のヘテロ原子を有する５〜９環原子ヘテロシクロアルキル、５〜７環原子アリール、Ｎ及びＯから選択された１又は２のヘテロ原子を有する５〜７環原子ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ＣＯＯＲ１７、ＣＯＮＲ１８Ｒ１９、ＮＲ１８Ｒ１９、ＮＲ１８ＣＯＲ１９、ＮＲ１８ＳＯ２Ｒ１９、及びＮＲ１７ＣＯＮＲ１８Ｒ１９から独立して選択され、ここで、Ｒ１７、Ｒ１８、及びＲ１９は、独立して、Ｒ２について記載したものと同等であり、それぞれの該シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、Ｒ２から選択された基によってさらに置換されてもよい、
並びに、これらの全ての薬学的に許容される塩、誘導体、プロドラッグ、代謝物、溶媒和物、水和物、及び異性体を含む。
【００６２】
こうした化合物の特定の例において、Ｒ２０とＲ１はそれぞれ水素であるか、又はＲ２０とＲ１の少なくとも１つは水素である。
【００６３】
また、本発明は、式ＩＶの構造を有する化合物に関する。
【００６４】
ここで、Ｗは以下の一方であり、
【００６５】
ここで、Ｗが構造ＩＶａの場合、ｍ＝０、１、２、又は３であり、かつｎ＝０、１、２、３、４、又は５であり、Ｗが構造ＩＶｂの場合、ｍ＝１又は２であり、かつｎ＝０、１、２、３、４、又は５であり、
Ｂは、Ｎ及び−ＣＲ１２から選択され、
Ｒ１３及びＲ１４は、以下のものからそれぞれ独立して選択され、
Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、５〜９環原子シクロアルキル、
ＯＲ１５、ＳＲ１５、又はＮＲ１５Ｒ１６、
Ｎ又はＯから選択された３以下のヘテロ原子を有する５〜９環原子ヘテロシクロアルキルであり、該ヘテロ原子がＮの場合、該環の任意の炭素をさらに置換してもよい、
５〜７環原子アリール、アリールオキシ、多環芳香族、Ｎ及びＯから選択されたヘテロ原子を有する５〜７環原子ヘテロアリール、アラルキル、及びアルキルアリール；
【００６６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ２０、Ｒ２１、及びＲ２２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルケニル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、ＮＲ１５Ｒ１６からそれぞれ独立して選択され、ここで、Ｒ１５とＲ１６は、Ｈ、ＣＨ３、及びＣ２〜Ｃ５アルキルからそれぞれ独立して選択され、
ここで、ＮＲ１３（ＣＨ２）ｎＲ１４又はその一部は、結合して、ピペリジン、ピロリジン、及びテトラヒドロイソキノリンから選択された置換又は非置換の環を形成してもよく、
【００６７】
ここで、該Ｒ基（上記式の任意のもの）はいずれも、置換又は非置換であってもよく、該置換基は、水素、ＣＨ３、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、＝Ｏ、ＣＦ３、ＮＯ２、５〜９環原子シクロアルキル、Ｎ及びＯから選択された１又は２のヘテロ原子を有する５〜９環原子ヘテロシクロアルキル、５〜７環原子アリール、Ｎ及びＯから選択された１又は２のヘテロ原子を有する５〜７環原子ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ＣＯＯＲ１７、ＣＯＮＲ１８Ｒ１９、ＮＲ１８Ｒ１９、ＮＲ１８ＣＯＲ１９、ＮＲ１８ＳＯ２Ｒ１９、及びＮＲ１７ＣＯＮＲ１８Ｒ１９から独立して選択され、ここで、Ｒ１７、Ｒ１８、及びＲ１９は、独立して、Ｒ２について記載したものと同等であり、それぞれの該シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、Ｒ２から選択された基によってさらに置換されてもよい、
並びに、これらの全ての薬学的に許容される塩、誘導体、プロドラッグ、代謝物、溶媒和物、水和物、及び異性体を含む。
【００６８】
本発明の全ての式の好ましい態様において、Ｒ１は、４−フェニルフェニル、カルバゾール、ジベンゾチオフェン、ジベンゾフラン、又はフルオレンであり、各々は、２位又は３位であり、Ｒ１がカルバゾールの場合、好ましくは、その窒素が置換される。
【００６９】
これらの化合物の特定の例において、Ｒ２０とＲ２１はそれぞれ水素であるか、又はＲ２０とＲ２１の少なくとも１つは水素である。
【００７０】
本発明は、さらに、式Ｖの構造を有する化合物に関する。
【００７１】
ここで、ｎ＝０、１、２、３、４、又は５であり、
Ｂは、Ｎ及び−ＣＲ１２から選択され、
Ｒ１３及びＲ１４は、以下のものからそれぞれ独立して選択され、
Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルケニル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、５〜９環原子シクロアルキル、
ＯＲ１５、ＳＲ１５、又はＮＲ１５Ｒ１６、
Ｎ又はＯから選択された３以下のヘテロ原子を有する５〜９環原子ヘテロシクロアルキルであり、該ヘテロ原子がＮの場合、該環の任意の炭素をさらに置換してもよい、
５〜７環原子アリール、アリールオキシ、多環芳香族、ヘテロ原子Ｎ又はＯを有する５〜７環原子ヘテロアリール、アラルキル、及びアルキルアリール；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、及びＲ２７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨ３、Ｃ２〜Ｃ５アルキル、＝ＣＨ−、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、ＮＲ１５Ｒ１６からそれぞれ独立して選択され、ここで、Ｒ１５とＲ１６は、Ｈ、ＣＨ３、及びＣ２〜Ｃ５アルキルからそれぞれ独立して選択され、
ここで、ＮＲ１３（ＣＨ２）ｎＲ１４又はその一部は、結合して、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロイソキノリン、及びピペラジンから選択された置換又は非置換の環を形成してもよく、
【００７２】
ここで、該Ｒ基（上記式の任意のもの）はいずれも、置換又は非置換であってもよく、該置換基は、水素、ＣＨ３、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、＝Ｏ、ＣＦ３、ＮＯ２、５〜７環原子シクロアルキル、Ｎ及びＯから選択された１又は２のヘテロ原子を有する５〜７環原子ヘテロシクロアルキル、５〜７環原子アリール、Ｎ及びＯから選択された１又は２のヘテロ原子を有する５〜７環原子ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ＣＯＯＲ１７、ＣＯＮＲ１８Ｒ１９、ＮＲ１８Ｒ１９、ＮＲ１８ＣＯＲ１９、ＮＲ１８ＳＯ２Ｒ１９、及びＮＲ１７ＣＯＮＲ１８Ｒ１９から独立して選択され、ここで、Ｒ１７、Ｒ１８、及びＲ１９は、独立して、Ｒ２について記載したものと同等であり、それぞれの該シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、Ｒ２から選択された基によってさらに置換されてもよい、
並びに、これらの全ての薬学的に許容される塩、誘導体、プロドラッグ、代謝物、溶媒和物、水和物、及び異性体を含む。
【００７３】
こうした化合物の特定の例において、Ｒ２０とＲ２１はそれぞれ水素であるか、又はＲ２０とＲ２１の少なくとも１つは水素である。別の特定の態様において、Ｒ１は、カルバゾール又はジフェニルエチルである。
【００７４】
また、本発明は、式ＶＩの構造を有する化合物に関する。
【００７５】
ここで、Ｗは下記の１つであり、
【００７６】
ここで、Ｗが構造ＶＩａの場合、ｍ＝０、１、２、又は３であり、かつｎ＝０、１、２、３、４、又は５であり、Ｗが構造ＶＩｂの場合、ｍ＝１又は２であり、かつｎ＝０、１、２、３、４、又は５であり、
ｐ＝０、１、２、又は３であり、
【００７７】
Ａは、Ｏ及び−ＣＲ２０Ｒ２１から選択され、
Ｂは、Ｎ及び−ＣＲ１２から選択され、
Ｄは、Ｃ＝Ｏ及び−ＣＲ２２Ｒ２３から選択され、
Ｅは、ＮＲ１３及び−ＣＲ２４Ｒ２５から選択され、
Ｘ＝（ＣＲ３０Ｒ３１）ｑ、ｑ＝０、１、又は２であり、
Ｙ＝（ＣＲ３２Ｒ３３）ｒ、ｒ＝０、１、又は２であり、
【００７８】
Ｒ１、Ｒ１３、及びＲ１４は、以下のものからそれぞれ独立して選択され、
Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、５〜９環原子シクロアルキル、
Ｎ又はＯからそれぞれが独立して選択された３以下のヘテロ原子を有する５〜９環原子ヘテロシクロアルキルであり、該ヘテロ原子がＮの場合、該環の任意の炭素をさらに置換してもよい、
５〜７環原子アリール、アリールオキシ、多環芳香族、ヘテロ原子Ｎ又はＯを有する５〜７環原子ヘテロアリール、アラルキル、及びアルキルアリール；
【００７９】
ここで、Ｒ１は構造−ＸＹからさらに選択され、
Ｘは、（ＣＲ３０Ｒ３１）ｋ（ｋ＝０、１、２、又は３）、ＳＯ２、Ｃ＝Ｏ、ＮＲ３０Ｒ３１、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３０であり、Ｒ３０とＲ３１は、それぞれＨ、ＣＨ３、又はＣ２〜Ｃ５アルキルであり、
Ｙは、５又は６環原子の３以下の縮合又は非縮合環を含む構造から選択され、各環は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ヘテロ原子は窒素又は酸素であり、該環は、置換又は非置換でよく、該環の２つ又は全てが、それ自身が置換又は非置換でもよいＣ１〜Ｃ４アルキル、＝ＣＨ−、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル鎖、又はＣ２〜Ｃ４アルキニル鎖によって分離されてもよく、
Ｒ１３とＲ１４はそれぞれさらに、−ＣＨＯ、ＯＲ１５、ＳＲ１５、又はＮＲ１５Ｒ１６から独立して選択され、
【００８０】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、及びＲ３３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルケニル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、ＮＲ１５Ｒ１６からそれぞれ独立して選択され、
ここで、Ｒ１５とＲ１６は、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２〜Ｃ５アルキルからそれぞれ独立して選択され、
ここで、ＮＲ１３（ＣＨ２）ｎＲ１４又はその一部は、結合して、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロイソキノリン、及びピペラジンから選択された置換又は非置換の環を形成してもよく、
【００８１】
ここで、該Ｒ基（上記式の任意のもの）はいずれも、置換又は非置換であってもよく、該置換基は、水素、ＣＨ３、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、＝Ｏ、ＣＦ３、ＮＯ２、５〜９環原子シクロアルキル、Ｎ及びＯから選択された１又は２のヘテロ原子を有する５〜９環原子ヘテロシクロアルキル、５〜７環原子アリール、Ｎ及びＯから選択された１又は２のヘテロ原子を有する５〜７環原子ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ＣＯＯＲ１７、ＣＯＮＲ１８Ｒ１９、ＮＲ１８Ｒ１９、ＮＲ１８ＣＯＲ１９、ＮＲ１８ＳＯ２Ｒ１９、及びＮＲ１７ＣＯＮＲ１８Ｒ１９から独立して選択され、ここで、Ｒ１７、Ｒ１８、及びＲ１９は、独立して、Ｒ２について記載したものと同等であり、それぞれの該シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、Ｒ２から選択された基によってさらに置換されてもよい、
並びに、これらの全ての薬学的に許容される塩、誘導体、プロドラッグ、代謝物、溶媒和物、水和物、及び異性体を含む。
【００８２】
式ＶＩの好ましい態様において、各々のＲ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は水素である。別の特定例において、ｎ＝２であり、及び／又はＲ９はＨ、Ｃｌ、又はＯＭｅであり、及び／又はＲ１３はＨである。
【００８３】
式Ｉ〜式ＶＩの好ましい態様において、Ｒ１は、３以下の縮合環又は非縮合環を有する構造であり、該環は、４−フェニルフェニル、カルバゾール、ジベンゾチオフェン、ジベンゾフラン、フルオレン、フェニル、又はナフチルから選択される。後者の各々は、とりわけ、低級アルキル基で置換されてもよく、好ましくは、メチル又はエチルであり、各環は、１つ又は２つの炭素のアルキル鎖によって分子の残りから隔てられることができる。これらの非常に好ましい態様は、Ｎ−メチルカルバゾール及びＮ−エチルカルバゾールであり、とりわけ、これらは少なくともメチレン基によって分子の残りから隔てられ、例えば、該メチレンは、ピペリジン環の窒素に結合する。
【００８４】
また、本発明は、これらの任意のものの薬学的組成物を意図し、該組成物は、薬学的に許容される担体中のこうした化合物の治療的有効量を含む。本発明はさらに、哺乳類における癌又は腫瘍の転移を予防する、治療する、又は回復させる方法に関係し、こうした化合物又は組成物の有効量を該哺乳類に投与することを含む。
【００８５】
即ち、これらの態様は、中央のベンゼン環又はピリジン環がシクロアルキル環に結合した構造を含み、好ましい態様において、ベンゼン環である。こうした態様の特定の非限定例は、以下の１つの式を有する。
【００８６】
【００８７】
ここで、ｐ＝０、１、２、又は３であり、Ｒ１は、表１〜３に列挙した範囲の構造を有し、これらの一部であって全てではない好ましい態様を表４に示す。
【００８８】
本発明の構造の別の好ましい態様において、環の窒素、例えば、ピペリジン又はピロリジンの環の窒素に結合した置換基（例えば、表１〜３の構造のＲ１）は、ジフェニルエチル又はカルバゾール基であり、この後者は、好ましくは、少なくとも１つ又は複数のメチレン基、好ましくは、１又は２のメチレン基によって該環の窒素から隔てられ、ここで、該カルバゾールが置換される場合、その環の窒素で、好ましくは、Ｈ、低級アルキル、又はベンジルの１つによって置換される。本発明の全ての態様において、アリール基、アルカリル基、又はアラルキル基に言及する場合、置換又は非置換フェニル基は、該置換基の好ましいアリール部分である。
【００８９】
本発明は、ＮＲ１３（ＣＨ２）ｎＲ１４（例えば、式Ｉの構造においてＥがＮＲ１３）の原子が結合してピペラジン環を形成する式の態様を包含するものではない。
【００９０】
付加的な好ましい態様において、ＮＲ１３（ＣＨ２）ｎＲ１４は、Ｎ，Ｎ−ジアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アルケニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アルキルアミノアルキル、及びＮ−アルキル−Ｎ−アルコキシアルキルから選択される。さらなる好ましい態様には、構造的制限としてこれらの好ましい態様の任意のもの又は全てを統合した化合物が挙げられる。
【００９１】
本発明の任意の構造において、Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルケニル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、シクロアルキル、ＯＲ１５、ＳＲ１５、又はＮＲ１５Ｒ１６（ここで、Ｒ１５及びＲ１６は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ５アルキルからそれぞれ独立して選択される）；Ｎ又はＯから選択された３以下のヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキルであり、該ヘテロ原子がＮの場合、該環の任意の炭素をさらに置換してもよい；アリール、アリールオキシ、多環芳香族、ヘテロ原子Ｎ又はＯを有するヘテロアリール、アラルキル、及びアルキルアリール；並びに、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＲ１５Ｒ１６（ここで、Ｒ１５及びＲ１６は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ５アルキルからそれぞれ独立して選択される）；の任意のものから選択することができ、置換又は非置換でよく、置換基は、水素、メチル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ＣＯＯＲ１７、ＣＯＮＲ１８Ｒ１９、ＮＲ１８Ｒ１９、ＮＲ１８ＣＯＲ１９、ＮＲ１８ＳＯ２Ｒ１９、及びＮＲ１７ＣＯＮＲ１８Ｒ１９から独立して選択され、ここで、Ｒ１７、Ｒ１８、及びＲ１９は、独立して、Ｒ２について記載したものと同等であり、それぞれの該シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、及びアリールは、本明細書に記載のＲ２から選択された基によってさらに置換されてもよい。
【００９２】
１つの態様において、本発明は、以下の一般的構造の１つを有する化合物に関する（ここで、各々のＲ基は、本発明の構造について本明細書で規定する意味を有する）。
【００９３】
【００９４】
非常に好ましい態様において、本発明の化合物は、表１に示す構造を有するものである。
【００９５】
非常に好ましい態様において、本発明の化合物は、表２に示す構造を有するものである。
【００９６】
非常に好ましい態様において、本発明の化合物は、表３に示す構造を有するものである。
【００９７】
非常に好ましい態様において、本発明の化合物は、表４に示す構造を有するものである。
【００９８】
非常に好ましい態様において、本発明の化合物は、表５に示す構造を有するものである。
【００９９】
非常に好ましい態様において、本発明の化合物は、Ｓ１〜Ｓ１１で規定される構造を有するものである。
【０１００】
もう１つの局面において、本発明は、本発明の任意の化合物の組成物に関するものであり、好ましくは、該化合物は、治療的に有効な量で薬学的に許容される担体の中に存在する。こうした組成物は、一般に、その化合物を毒性でない量で含む（即ち、治療用途に安全な量）。
【０１０１】
上述のように、本発明は、薬物、とりわけ癌の治療に有用な薬物の活性成分として本発明の化合物を使用することに関する。このため、本発明の化合物は、薬学的に許容される媒体及び賦形剤との混合物中の活性成分として式Ｉ〜Ｖの化合物を含む薬学的組成物中で存在し、該組成物は、該組成物を受け入れる個体に有害な抗体の生成をそれ自体では引き起こさない任意の医薬品を含み、過度の毒性なしに投与されることができる。薬学的に許容される担体には、限定されるものではないが、水、食塩水、グリセロール、及びエタノール等の液体が挙げられ、鼻腔その他の気道送達又は眼系への送達のために噴霧を形成するのに有用な担体を含む。薬学的に許容される担体、希釈剤、及び他の賦形剤の詳細な説明が、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＳＣＩＥＮＣＥＳ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｎ．Ｊ．現行版）に記載されている。こうした賦形剤の使用は、当業者によく知られており、本明細書においてはこれ以上の説明はしないものとする。
【０１０２】
また、上述のように、本発明は、哺乳類における遺伝子の特定セットの発現レベルの変化に伴う疾病を予防又は治療する方法に関係し、本発明の化合物の有効量を該哺乳類に投与することを含む。
【０１０３】
本発明による化合物は、そうした治療を必要とする哺乳類、とりわけヒトにおける腫瘍、とりわけ原発腫瘍のサイズと数を低減する効果を有する。原発腫瘍又は転移性細胞の数における統計的に有意な変化は、典型的に、少なくとも約１０％、好ましくは２０％、３０％、５０％、７０％、９０％、又はそれ以上である。
【０１０４】
本発明によると、本明細書に記載の薬剤は、他の化学療法、放射線治療、免疫療法、外科治療などの本明細書に記載の病状の他の治療と組み合わせることができる。また、本発明の化合物は、鎮痛薬、利尿薬、抗利尿薬、抗ウイルス薬、抗生物質、栄養剤、貧血治療剤、血液凝固治療剤、骨治療剤、及び精神・心理治療剤のような他の薬剤を組み合わせて投与することができる。
【０１０５】
適切な治療投与量の決定は、例えば、治療をもたらす又は治療をもたらすと予測される当該分野で公知のパラメータ又は因子を用いて、医師によってなされる。一般に、投与量は、最適投与量より若干少ない量から開始し、その後、何らかのマイナスの副作用に対する所望又は最適な効果が得られるまで、少しずつ増加させる。
【０１０６】
用語「有効量」は、所望の応答をもたらす、又は症状又は兆候、例えば、転移又は原発腫瘍の進行、サイズ、又は成長を寛解させるのに十分な量を意味する。典型的な哺乳類宿主には、マウス、ラット、ネコ、イヌ、及びヒトなどの霊長類が挙げられる。特定の患者についての有効量は、治療される状態、患者の全体的な健康、投与の方法、ルート、及び用量、並びに副作用の重症度などの因子によって変わることがある。好ましくは、この効果は、定量における変化で、少なくとも１０％、好ましくは、２０％、３０％、５０％、７０％、９０％、又はそれ以上をもたらす。組み合わせの場合、有効量は、成分の組み合わせに対する比に関係し、その効果は、個々の成分単独のものに限られない。
【０１０７】
治療上の有効量は、典型的に、少なくとも約１０％、通常は、少なくとも約２０％、好ましくは、少なくとも約３０％、又はより好ましくは、少なくとも５０％にわたって症状を変調することができる。あるいは、転移の変調は、種々の細胞種の転移又は輸送がもたらされることを意味する。このことは、例えば、影響を及ばされる細胞の数における統計的に有意な又は定量可能な変化が得られることに帰結すると考えられる。このことは、ある時間間隔又は標的領域の中に引き付けられる標的細胞の数の減少であってもよい。原発腫瘍の進行、サイズ、又は成長の速度もまたモニターすることができる。
【０１０８】
別な局面において、本発明は、異常な遺伝子発現によって生じる疾病の防止又は治療方法に関し、その疾病は、癌、心臓血管疾患、関節炎、骨粗鬆症、炎症、歯周病、及び皮膚疾患からなる群より選択され、こうした治療又は予防を必要とする哺乳動物に、本発明の化合物の治療上有効量を投与することを含む。
【０１０９】
その好ましい態様において、疾病は癌であり、より好ましくは、大腸癌であり、最も好ましくは、腺癌であり、治療は、腫瘍の成長、転移、又はその双方を予防、抑止、又は復帰する。
【０１１０】
好ましい態様において、本発明は、哺乳動物における癌又は腫瘍の転移を防止、治療、又は回復させる方法に関するものであり、本発明の化合物の治療上有効量をその哺乳動物に投与することを含み、好ましくは、その哺乳動物はヒトである。
【０１１１】
本発明の化合物は、細胞、とりわけ哺乳動物の細胞、例えば、癌細胞、好ましくは、大腸細胞、最も好ましくは、腺癌に見られる１又は複数の遺伝子の変調によって、普通に治療効果を発揮する。即ち、本発明の１又は複数の化合物は、遺伝子セットの変調を本発明の１又は複数の化合物によって定めることにより、こうした遺伝子セットを決定する又は境界を画定するために使用することができる。例えば、ある遺伝子セットが、他の正常細胞、とりわけ癌細胞と同じ組織又は器官の正常細胞に対して、癌細胞において上方制御されることが見出された場合、こうした遺伝子、又はこうした遺伝子を含む細胞を、本発明の１又は複数の化合物と接触させることにより、ある遺伝子セットが、変調されるそれらの共通の特性によって決定することができる（遺伝子の発現の変化に基づき、例えば、その発現によって転写されるＲＮＡの速度もしくは量又は生成するポリペプチドの量の変化）。こうした変調の範囲は、当然、接触に使用されるその１又は複数の化合物の量に関係してもよい。こうした変調には、全ての測定される遺伝子（即ち、その組の遺伝子）の増加した発現、その組の全ての遺伝子の減少した発現、又はその組の一部の遺伝子の発現の増加とその他の減少した発現が挙げられる。このため、テスト化合物（遺伝子又はそれを含む細胞との接触に使用された化合物）により変調されなかった遺伝子は、その組の一員とは見なされない。
【０１１２】
このように、本発明は、遺伝子セットの各員の発現が、その遺伝子セットを本発明の化合物と接触させる結果として変調される遺伝子セットに関する。特定の態様において、その遺伝子セットの各員の発現は、その接触の結果として増加し、又はその接触の結果として減少する。別の好ましい態様において、遺伝子セットは、細胞中に存在する。こうした遺伝子セットは、通常、特定の疾病プロセスに関係し、例えば、本発明の化合物によって全ての遺伝子セットが変調され、こうした化合物が、抗悪性腫瘍薬のような特定の治療効果を有する。
【０１１３】
別の局面において、本発明は、本発明の遺伝子セットの発現を変調する薬剤を特定する方法に関し、
（ａ）テスト化合物のような化合物を、遺伝子又はポリヌクレオチドの源のようなテスト系、例えば、ある疾病又は疾患と関係すると見られるもの、又はある化合物又は化合物群によって変調される組、とりわけ細胞中に見られるものに接触させ、又は別の仕方で使用し、その細胞は、その遺伝子セットの各員が発現する条件下で、本発明の遺伝子セットの各員に対応する１又は複数のポリヌクレオチドを含むテスト系を呈し、
（ｂ）その処置の結果として、工程（ａ）における該１又は複数のポリヌクレオチドの各々の発現における変化を測定する、
ことを含み、工程（ｂ）の発現におけるその変化は、テスト化合物によるその遺伝子セットの各員の変調を示し、それによって、その遺伝子セットの発現を変調するテスト化合物を特定する。
【０１１４】
１つの態様において、細胞は、遺伝子又は遺伝子セットを含む天然由来の細胞であり、あるいは、遺伝子又はポリヌクレオチドの遺伝子セットを含むように設計された組換え型細胞であってもよい。代替の態様において、テスト系は、無細胞系における遺伝子又はポリヌクレオチドを含んでもよい。
【０１１５】
関連の局面において、本発明は、遺伝子セット、例えば、本発明の遺伝子セットの発現を変調するテスト化合物を特定する方法を提供し、
（ａ）テスト化合物を、本発明の遺伝子セットの各員に対応する１又は複数のポリヌクレオチドに、その遺伝子セットの員が発現する条件下で接触させ、
（ｂ）その接触の結果として、工程（ａ）におけるその１又は複数のポリヌクレオチドの各々の発現の変化を測定する、
ことを含み、工程（ｂ）の発現におけるその変化は、その遺伝子セットの員の変調を示し、それによって、その遺伝子セットの発現を変調するテスト化合物を特定する。
【０１１６】
本願明細書における用語「対応する遺伝子」、「対応するポリヌクレオチド」、又は「遺伝子に対応するポリヌクレオチド」は、本願明細書の表４と表５において開示された遺伝子の１つによってコード化されたＲＮＡに対し、少なくとも９０％同一、好ましくは、少なくとも９５％同一、最も好ましくは、少なくとも９８％同一、及び特に同一であるＲＮＡをコード化するポリヌクレオチド及び／又は遺伝子を指称する。こうした遺伝子は、同じポリペプチド配列もまたコード化すると考えられるが、相違が保存的アミノ酸置換基に限定され、同じ全体的な三次元構造が維持された、こうしたアミノ酸配列の相違を含んでもよい。「対応する遺伝子」には、そのスプライスバリアントが挙げられる。
【０１１７】
本発明の方法に有用なポリヌクレオチドは、事実上、ゲノムであってもよく、このため、ヒト遺伝子のような実際の遺伝子の配列を呈してもよく、又はメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）に由来したｃＤＮＡ配列であって、このため、対応するゲノム配列に由来する連続的なエクソン配列を呈してもよく、又は本発明のプロセスを実施する目的で、元来から全体的に合成であってもよい。最初のＲＮＡ転写の最終的なｍＲＮＡへの変換を起し得る処理のため、本願明細書に開示の配列は、完全なゲノム配列よりも少ないものを表わしてもよい。また、それらは、リポソームＲＮＡと転写ＲＮＡに由来する配列を表わしてもよい。この結果、細胞中に存在する遺伝子（そしてゲノム配列を表わす）及びｃＤＮＡ配列などの本願明細書に開示のポリヌクレオチド転写物は、同じであってもよく、あるいは、ｃＤＮＡが含むものが完全なゲノム配列よりも少なくてもよい。こうした遺伝子とｃＤＮＡ配列は、それらが両方とも、同じ又は関連のＲＮＡ配列をコード化するため（即ち、いろいろな処理段階でのスプライスバリアント又はＲＮＡであるという意味に関し）、こうした遺伝子又はｃＤＮＡ配列は、依然として、「対応する配列」（本願明細書のある箇所で規定）と考えられる。このため、非限定的例に過ぎないが、ＲＮＡ転写物をコード化する遺伝子（次により短いｍＲＮＡに処理される）は、こうしたＲＮＡの双方をコード化すると考えられ、したがって、ｃＤＮＡ（例えば、本願明細書に開示の配列）を補完するＲＮＡ（通常のワトソン・クリック補完規則を用い）をコード化するか、又はさもなければそれによってコード化されると考えられる。このように、本願明細書に開示の配列は、癌細胞（ここでは乳癌）に含まれる遺伝子に対応し、遺伝子によってコード化されるＲＮＡと同じ配列を表わす又は補完するため、遺伝子の活性又は発現を決めるために使用される。こうした遺伝子は、本発明の方法に使用される細胞において生じ得るいろいろな対立遺伝子とスプライスバリアントもまた含み、例えば、抗腫瘍薬のアッセイのために組換え型細胞が使用されるか、こうした細胞が、本願明細書に開示のポリヌクレオチドを発現するように設計される場合であって、非設計の癌細胞に見られるよりも高いレベルでこうしたポリヌクレオチドを発現するように設計された細胞などであり、あるいは、こうした組換え型細胞が、そのように設計された後にのみ、こうしたポリヌクレオチドを発現する場合である。こうした設計には、本願明細書に開示の１又は複数のポリヌクレオチドがこうした細胞のゲノムの中に挿入された又はベクターの中に存在する場合のような、遺伝子設計が挙げられる。
【０１１８】
こうした細胞、とりわけ哺乳動物の細胞は、こうしたポリペプチドをマスキングすることができる抗体又は他の薬剤でテストし、それによって細胞の癌性を除去するため、それらの表面上に本発明の１又は複数のポリペプチドを発現するように設計することもできる。こうした設計には、細胞の遺伝的相補性がポリペプチドを発現するように設計される遺伝子操作、及び細胞が物理的に操られてその原形質膜の中に本発明のポリペプチドを取り込む、例えば、化学物質及び／又は他の薬剤を用いた直接の挿入によってこの結果を得るといった非遺伝子操作の双方が含まれる。
【０１１９】
こうした方法の好ましい態様において、発現における割り出される変化は、その１又は複数のポリヌクレオチドの発現における減少又はその発現における減少である。他の好ましい態様において、発現における割り出される変化は、その１又は複数のポリヌクレオチドの転写における変化、あるいは、ポリペプチド、又はそのポリヌクレオチドによってコード化された発現生成物の活性の変化、例えば、細胞によって合成されたそのポリペプチドの量の変化などである。用語「発現生成物」は、自然の翻訳産物、及び遺伝子コード縮重及びそれゆえ同じアミノ酸のコード化から得られる任意の核酸配列コード化等価物であるポリペプチド又はタンパク質を意味する。
【０１２０】
付加的な好ましい態様において、その１又は複数のポリヌクレオチドは、細胞、好ましくは、癌細胞、より好ましくは、大腸癌細胞、最も好ましくは、大腸癌細胞が腺癌細胞である細胞に存在する。本発明の別な好ましい態様において、その細胞は、その遺伝子セットを含むように設計された組換え型細胞である。
【０１２１】
こうした方法は、本発明の化合物のような、期待される治療活性などの同様な活性を有する他の化合物を特定するために役立ち、このため、治療化合物用の大規模のスクリーニングアッセイの基礎として役立つ。その結果、本発明の１又は複数の化合物は、細胞のゲノム内の遺伝子セット又はサブセットの存在を決定するために用いることができる。このため、本発明の構造的に関係する化合物のグループによって変調される全ての遺伝子セットは、遺伝子セットを形成することができ、一方、あるグループの各化合物によって規制されるいろいろな遺伝子セットがサブセットを形成すると考えられる。限定されない例として、本発明の構造的に関連する５つの化合物のグループ（いずれも式Ｉの構造を一般的に有する）が、定められた遺伝子１〜２０の発現を変調する場合（増加又は減少により）、この後者のグループは、遺伝子セットを形成する。次に、さらなる試験が、遺伝子１〜６が化合物Ａによって変調されたこと、遺伝子７〜１０が化合物Ｂによって変調されたこと、遺伝子２〜４と遺伝子９〜１２が化合物Ｃによって変調されたこと、遺伝子１０〜２０が化合物Ｄによって変調されたこと、及び偶数の遺伝子が化合物Ｅによって変調されることを判断する。化合物Ｃによって変調された遺伝子のような遺伝子のこれらの各グループは、遺伝子１〜２０の遺伝子セットのサブセットと考えられる。類似の仕方において、化合物Ｅによって変調された遺伝子は、そのものが少なくとも２つのサブセットにさらに再分割されることができ、ここで、１つのサブセットは、その発現が化合物Ｅによって増加する遺伝子から構成され、他のサブセットは、その発現が化合物Ｅによって減少する遺伝子から構成され、このようにして、サブセットのサブセットを生じる。留意するべきこととして、本発明の構成の中で、サブセットを特定する必要はなく、いわゆるサブセットの各々は、それ自身の権利において、本発明において用いられるような遺伝子セットである。このように、組とサブセットの特定は、本発明の１又は複数の化合物の接触から得られる遺伝子の変調を求めようとする、本発明の方法のユーザーの要望の程度の関数である。即ち、単一の化合物によって変調された遺伝子は、遺伝子セットを形成し、本発明の方法を実施する上で、１を超える化合物による変調についていろいろな遺伝子のグループを比較する必要はなく、ただし、このことは、当然ながら行ってもよい。
【０１２２】
上述のように、本発明は、複数の遺伝子サブセットを含む遺伝子セットに関し、ここで、その複数の各サブセットは、本発明の方法によって特定される遺伝子セットである。また、本発明は、本願明細書においては構造について特に説明しないが、本発明の化合物によって変調された１又は複数の遺伝子セットを変調する能力によって特定される新規な化合物のような、本発明の方法を用いて活性を有すると特定された化合物に関する。
【０１２３】
好ましい態様において、本発明は、表６及び／又は表７において特定される遺伝子セットと遺伝子のサブセットを包含する。疾病、とりわけ癌の治療のために本発明の化合物を使用するにおいて、本発明は、特に、表７の遺伝子セット又はサブセットの発現を変調する化合物の使用を想定する。
【０１２４】
また、本発明は、本発明の化合物の調製のための方法を含む。
【０１２５】
−化合物の調製−
本発明の化合物は、当該技術で公知の種々の手順を用いて調製することができる。本発明の化合物を調製するのに使用される出発物質は、公知であり、公知の方法によって製造され、又は市販されている。特に好ましい合成は、以下の一般的な反応スキームに記載されている。
【０１２６】
これらの本発明のために製造される化合物の例は、下記に示されており、調製が示されていない化合物は、文献公知の方法又は当業者の一般的知識によって製造することができる又は
【０１２７】
一部の反応は、分子の別の潜在的反応官能性がマスキング又は保護されたとき、何らかの不都合な副反応が回避及び／又は反応収率が高まり、最も適切に実施されることを当業者は認識していると考えられる。多くの場合、こうした高い収率を達成する又は不都合な反応を回避するために保護基が使用される。こうした反応は、十分に、当業者の能力の範囲内である。いくつかの例がＴ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓに見られる。
【実施例】
【０１２８】
実施例１
（ａ）ジエチルビフェニル−４−イルメチルホスホネート
【０１２９】
【０１３０】
４−（ブロモメチル）ビフェニル（４．０ｇ、１６．２ミリモル）及び亜リン酸トリエチル（３．５ｇ、２１ミリモル）の混合物をアルゴン下の１００℃で２時間及び１５０℃で２４時間にわたって撹拌した。室温に冷却した後、透明な溶液が無色の固体になった。生成物が定量的収率で得られ、そのまま次の工程に使用した。
【０１３１】
（ｂ）メチル−３−クロロ−４−（４−オキソシクロヘキシルオキシ）ベンゾエート
【０１３２】
【０１３３】
無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（２．５４ｇ、１６ミリモル）及びメチル３−クロロ−４−ヒドロキシベンゾエート（２．５ｇ、１３．４ミリモル）の混合物に室温でトリフェニルホスフィン（４．２ｇ、１６ミリモル）を添加した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＤＩＡＤ（３．１ｍＬ、１６ミリモル）を２０分間にわたって滴状で添加し、その反応混合物を室温で終夜にわたって撹拌した。水を添加することによって反応をクエンチし、酢酸エチルで混合物を抽出した。統合した有機抽出物を１ＮのＨＣｌで洗浄した後、水とブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し（ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃ）、無色の高粘度のオイルとして生成物を得た（４．４ｇ）。ケタールをＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かし、５％ＨＣｌ（１５ｍＬ）を用いて加水分解し、終夜にわたって撹拌した。通常の水系後処理とそれに続くＥｔＯＡｃ抽出により、粗シクロヘキサノン誘導体が得られ、これをさらにフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し（ヘキサン中の４０％ＥｔＯＡｃ）、無色の粘性のある生成物を得た（２．７５ｇ、７３％）。
【０１３４】
（ｃ）メチル４−（４−（ビフェニル−４−イルメチレン）シクロヘキシルオキシ）−３−クロロベンゾエート
【０１３５】
【０１３６】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のジエチルビフェニル−４−イルメチルホスホネート（１．５ｇ、４．９ミリモル）及び１５−クラウン−５（０．０７０ｍＬ、０．３５ミリモル）の氷冷の撹拌溶液にＮａＯＨ（オイル中９５％、１２５ｍｇ、４．９ミリモル）を添加し、その混合物を０℃で３０分間にわたって撹拌した。その混合物に、ＴＨＦ（３ｍＬ）中のメチル３−クロロ−４−（４−オキソシクロヘキシルオキシ）ベンゾエート（１ｇ、３．５ミリモル）の溶液を０℃で１０分間にわたって滴状で添加し、その混合物を室温で４時間にわたって撹拌した。その混合物を氷水の中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィで精製して、メチルエステルとエチルエステルの混合物が得られ（６２５ｍｇ）、これをそのまま加水分解工程に使用した。
【０１３７】
（ｄ）４−（４−（ビフェニル−４−イルメチレン）シクロヘキシルオキシ）−３−クロロ安息香酸
ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（２０：５）の混合物中の上記エステル（６２５ｍｇ）の溶液に５０％ＮａＯＨ水溶液（２．８２ｇ、０．３５ミリモル）を添加し、その混合物を室温で終夜にわたって撹拌した。その混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）を用いて室温で酸性にした。有機層を分離し、ＥｔＯＡｃを用いて水層を抽出した。統合した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。無色の生成物が沈殿し、ろ過し、乾燥して、対応する酸を得た（５８０ｍｇ）。
【０１３８】
（ｅ）４−（４−（ビフェニル−４−イルメチレン）シクロヘキシルオキシ）−３−クロロ−Ｎ−（２−ジエチルアミノ）エチルベンズアミド
【０１３９】
【０１４０】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の上記酸（１１０ｍｇ、０．２６ミリモル）、ＨＯＢｔ．Ｈ２Ｏ（５３ｍｇ、０．３９ミリモル）、及びＥＤＡＣ（７５ｍｇ、０．３９ミリモル）の混合物にＮ’，Ｎ’−ジエチルエタン−１，２−ジアミン（０．０３７ｍＬ、０．２０ミリモル）を添加し、その混合物をアルゴン下の室温で１６時間にわたって撹拌した。その混合物を１ＮのＮａＯＨ水溶液を用いてアルカリ性にし、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣで精製し、１２８ｍｇ（８８％）の最終生成物を得た。
【０１４１】
実施例２
４−（４−（ビフェニル−４−イルメチル）シクロヘキシルオキシ）−３−クロロ−Ｎ−（２−ジエチルアミノ）エチルベンズアミド
【０１４２】
【０１４３】
上記工程の化合物（９７ｍｇ、０．１８ミリモル）をＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１、４ｍＬ）に溶かし、室温で２時間３０分間にわたって１０％Ｐｄ／Ｃ（２３．４ｍｇ）の上で水素化した。触媒をろ過によって除去し、真空中でろ液を濃縮した。残留物をＨＰＬＣで精製し、最終生成物を得た（８８ｍｇ、８９％）。
【０１４４】
実施例３
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロブタノイル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０１４５】
【０１４６】
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（６．１ｇ、３０．２ミリモル）、４−クロロ−１−（４−ヒドロキシフェニル）ブタン−１−オン（５．０ｇ、２５．２ミリモル）、トリフェニルホスフィン（７．９ｇ、３０．２ミリモル）、及びＤＩＡＤ（５．９ｍＬ、３０．２ミリモル）を用い、標準的なミツノブ条件を踏襲して、表題の化合物を調製した（９．６ｇ、５８％）。
【０１４７】
（ｂ）４−（ジメチルアミノ）−１−（４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）ブタン−１−オン
【０１４８】
【０１４９】
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の上記の調製した（４−クロロブタノイル）フェノキシ誘導体（１．０ｇ、２．６ミリモル）に過剰のＫ２ＣＯ３（３当量）及び過剰のジメチルアミン塩酸塩（３当量）を添加し、その反応混合物を終夜にわたって６０℃で撹拌した。標準的な水系後処理とＥｔＯＡｃを用いた抽出により、予期された結合生成物と廃棄生成物の混合物が得られた。ＴＦＡ／ＤＣＭ（３ｍＬ：１５ｍＬ）の混合物を用いたその混合物のＮ−ｂｏｃ脱保護により、４００ｍｇの４−（ジメチルアミノ）−１−（４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）ブタン−１−オンと廃棄生成物の混合物が得られた。これをそのまま次の還元的アミノ化工程に使用した。実験条件は最適化されていない。
【０１５０】
（ｃ）４−（ジメチルアミノ）−１−（４−（１−（（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）ブタン−１−オン
【０１５１】
【０１５２】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３７０ｍｇ、１．８ミリモル）を用いた９−エチルカルバゾール−３−カルボキシアルデヒド（３００ｍｇ、１．３４ミリモル）と上記で調製した混合物（３９０ｍｇ）の還元的アミノ化とそれに続く標準的な実験手順は、２つの生成物の混合物を生じた。この混合物をＨＰＬＣ法によって精製し、予期された生成物Ａ（１６８ｍｇ）と廃棄生成物Ｂ（６００ｍｇ）を得た。
【０１５３】
実施例４
５−（ジメチルアミノ）−２−（４−（１−（（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）ペンタン−２−オール
【０１５４】
【０１５５】
ＴＨＦ（３Ｍ、０．２ｍＬ）中のＭｅＭｇＢｒ溶液を、０℃のアルゴン下で、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の上記で調製したフェニルブタノン誘導体（６０ｍｇ、０．１２ミリモル）の撹拌溶液に滴状で添加した。反応混合物を室温まで加温し、終夜にわたって撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、予期された生成物の８０％の転化率を示した。ＥｔＯＡｃを用いた標準的な水系後処理の後、粗生成物をＨＰＬＣによって精製した。実験条件は最適化されていない。
【０１５６】
実施例５
４−（（１−（（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−（２−メチルピペリジン−１−イル）プロピル）ベンズアミド
【０１５７】
【０１５８】
４−（ブロモメチル）ベンゾエート（２５．０ｇ、１０９ミリモル）と亜リン酸トリエチル（２４．２ｍＬ、１４２ミリモル）を混合し、その混合物を１５０℃に加熱し、終夜にわたって撹拌した。過剰の出発物質を１６０℃での蒸留によって除去し、無色オイルとして生成物を残存させた（２３．４ｇ、７５％）。
【０１５９】
【０１６０】
１５−クラウン−５（１．９６ｇ、８．９ミリモル）と先の反応の生成物（３０．０ｇ、１０５ミリモル）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶かし、０℃まで冷却し、ＮａＨ（９５％無水、２．６５ｇ、１０５ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で３０分間にわたって撹拌し、氷浴の中に入れた後、ＴＨＦ（７５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（２０．９ｇ、１０５ミリモル）を４０分間にわたって滴状で添加した。この混合物を室温で終夜にわたって混合した。この混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）水溶液と飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４の上で乾燥し、ろ過し、真空中で抽出した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝８０／２０）で精製し、メチルエステルとエチルエステルの半固体の混合物（２７．５ｇ、７９％）が得られ、これをそのまま使用した。
【０１６１】
【０１６２】
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中のエステル（１０．５ｇ、３１．７ミリモル）の溶液にＴＦＡ（３０ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で４時間にわたって撹拌した。溶媒を真空下で除去し、オイルをＤＣＭ（１００ｍＬ）とＮａＯＨ（１Ｎ、１００ｍＬ）の間で分割した。水層をＤＣＭ（１００ｍＬ）でもう一度抽出した。統合した有機層を硫酸ナトリウムの上で乾燥し、ろ過し、真空下で抽出した。最終生成物が飴色オイル（７．２ｇ、９８％）として得られた。
【０１６３】
【０１６４】
ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の４−ピペリジン−４−イリデンメチル−安息香酸メチルエステル（２．００ｇ、８．６ミリモル）と９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−カルバルデヒド（４．８２ｇ、２１．６ミリモル）の溶液にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４．５８ｇ、２１．６ミリモル）を添加し、反応混合物を終夜にわたって撹拌した。メタノール（１０ｍＬ）とＮａＯＨ水溶液（１０Ｎ、１２ｍＬ、１２０ミリモル）を添加し、混合物を終夜にわたって撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＨＣｌ水溶液（４Ｎ、３８ｍＬ、１５０ミリモル）を添加し、層を分離し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４の上で乾燥し、ろ過し、結晶の生成が開始するまで真空下で体積を低下させた。沈殿をろ過によって収集し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、真空中で乾燥して、白色固体として生成物を得た（３．０１ｇ、８２％）。
【０１６５】
【０１６６】
先に記載した方法を用いて前記化合物を調製した。収率が８３％の白色塩酸塩であった。
【０１６７】
【０１６８】
出発物質（１３０ｍｇ、０．２３１ミリモル）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶かし、Ｐｄ−Ｃ（１０％、９０ｍｇ）を添加した。反応物を水素雰囲気下で終夜にわたって撹拌した。ろ過助剤を通して混合物をろ過し、メタノールで洗浄し、真空下で減量させ、分取用ＨＰＬＣを用いて精製した。白色の塩酸塩として最終生成物が得られた（９５ｍｇ、７３％）。
【０１６９】
実施例６
４−（１−（ビフェニル−４−イルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）−３−クロロ−Ｎ−（３−（２−メチルピペリジン−１−イル）プロピル）ベンズアミド
【０１７０】
【０１７１】
上述の３−クロロ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−安息香酸メチルエステル（２００ｍｇ、０．７４ミリモル）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（２０７μＬ、１．４８ミリモル）とビフェニル−４−スルホニルクロリド（１８７ｍｇ、０．７４ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で３０分間にわたって撹拌した後、溶媒を真空下で除去した。得られたオイルをＴＨＦ（２０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶かした。ＮａＯＨ（１０Ｎ、１．０ｍＬ）を添加し、その混合物を室温で終夜にわたって撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＨＣｌ水溶液（４Ｎ、５ｍＬ）を添加し、層を分離し、有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４の上で乾燥し、ろ過し、真空下で溶媒を除去した。得られたガラス状固体（３３２ｍｇ、９０％）を精製せずに使用した。
【０１７２】
【０１７３】
上述したと同様な方法を用い、前記化合物を調製した。分取用ＨＰＬＣを用いた精製と塩酸塩への転化の後、白色固体（１１５ｍｇ、７１％）として最終生成物を得た。
【０１７４】
実施例７
Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（４−（（１−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）メチルカルバモイル）ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド
【０１７５】
【０１７６】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４−ピペリジン−４−イリデンメチル安息香酸メチルエステル（１９２ｍｇ、０．８６ミリモル）の溶液に室温で１−クロロ−４−イソシアナト−２−トリフルオロメチルベンゼン（２００ｍｇ、０．８６ミリモル）を添加した。１５分間の後、真空下で溶媒を除去し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）、及びＮａＯＨ（１０Ｎ、１．０ｍＬ）を添加した。その混合物を室温で終夜にわたって撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＨＣｌ水溶液（４Ｎ、５ｍＬ）を添加し、層を分離し、有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４の上で乾燥し、ろ過し、真空下で溶媒を除去した。得られた固体（３７５ｍｇ、９６％）を精製せずに使用した。
【０１７７】
【０１７８】
上述したと同様な方法を用い、前記化合物を調製した。分取用ＨＰＬＣを用いた精製と塩酸塩への転化の後、白色固体（１５３ｍｇ、６０％）として最終生成物を得た。
【０１７９】
実施例８
４−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニルカルバモイル）ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド
【０１８０】
【０１８１】
０℃に冷やしたＤＭＦ（無水、１０ｍＬ）中の無水水素化ナトリウム（９５％、１８２ｍｇ、７．２１ミリモル）の混合物に、ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かした４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４５ｇ、７．２１ミリモル）を滴状で添加した。この混合物を室温まで暖めたのち、ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かした４−クロロピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１．５０ｇ、７．２１ミリモル）を１０分間にわたって滴状で添加し、その混合物を室温で終夜にわたって撹拌した。この混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、飽和ＮａＣｌ（３×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムの上で乾燥し、ろ過し、真空下で溶媒を除去した。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝５０／５０）によって精製し、無色オイルとして生成物を得た（２．００ｇ、５１％）。
【０１８２】
【０１８３】
上述したと同様な方法を用い、４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−２−カルボン酸メチルアミドを調製した。オイルの定量的収率が得られた。
【０１８４】
【０１８５】
上述したと同様な方法を用い、前記化合物を調製した。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝５０／５０）によって精製し、白色固体として生成物を得た（６２％）。
【０１８６】
実施例９
Ｎ−メチル−４−（１−（４−（フェニルエチニル）ベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）ピコリンアミド
【０１８７】
【０１８８】
上述したと同様な方法を用い、前記化合物を調製した。分取用ＨＰＬＣを用いた精製と塩酸塩への転化の後、白色固体（１２０ｍｇ、５９％）として最終生成物を得た。
【０１８９】
実施例１０
Ｎ−メチル−４−（１−（ナフタレン−１−イルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ピコリンアミド
【０１９０】
【０１９１】
上述したと同様な方法を用い、前記化合物を調製した。分取用ＨＰＬＣを用いた精製の後、白色固体（１１０ｍｇ、８１％）として最終生成物を得た。
【０１９２】
表１は、本発明の特定の化合物の構造を示し、オルト、メタ、及びパラは、中央ベンゼン環（別の態様において、ピリジン環であってもよい）の置換基の位置を指称し、該構造は、４つの式で示された１つを有する。
【０１９３】
【０１９４】
【表１】
【０１９５】
【０１９６】
【０１９７】
【０１９８】
【０１９９】
【０２００】
【０２０１】
【０２０２】
【０２０３】
【０２０４】
【０２０５】
【０２０６】
【０２０７】
表２は、本発明の特定の化合物の構造を示し、オルト、メタ、及びパラは、中央ベンゼン環（別の態様において、ピリジン環であってもよい）の置換基の位置を指称し、該構造は、４つの式で示された１つを有する。
【０２０８】
【０２０９】
【表２】
【０２１０】
【０２１１】
【０２１２】
【０２１３】
【０２１４】
【０２１５】
表３は、本発明の特定の化合物の構造を示し、オルト、メタ、及びパラは、中央ベンゼン環（別の態様において、ピリジン環であってもよい）の置換基の位置を指称し、該構造は、４つの式で示された１つを有する。
【０２１６】
【０２１７】
【表３】
【０２１８】
【０２１９】
【０２２０】
【０２２１】
【０２２２】
【０２２３】
【表４】
【０２２４】
【０２２５】
【０２２６】
【０２２７】
【０２２８】
【表５】
【０２２９】
【０２３０】
【０２３１】
また、１つの光学異性体が、他のものよりも好適な特性を有する可能性もあり、したがって、本願の開示事項は、その光学異性体が、本発明の方法にしたがって有益な生理活性を有するならば、その光学異性体を含んでもよいことを認識するべきである。特段の明記がなければ、本願における光学的活性の異性体は、その構造が一員である化合物の分類についてその構造が本願に記載の活性を有するならば、その化合物の全ての鏡像異性体又はジアステレオマーを包含するものである。
【０２３２】
別の好ましい態様において、本発明の化合物は、以下の特定構造を含む。
【０２３３】
【０２３４】
【表６】
【０２３５】
【表７Ａ】
【０２３６】
【表７Ｂ】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、米国仮出願Ｎｏ．６０／９２６２８９（２００７年４月２６日出願）の優先権を主張し、その開示事項は、本願に全体として参照して取り入れられる。
【０００２】
本発明は、多重環構造部分を含むアリール化合物及びヘテロアリール化合物、ならびに遺伝子活性の調節及び疾病状態の治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
新規な薬剤についてのスクリーニングアッセイは、特定の化合物を用いた治療に対する、インビトロのモデル細胞に基づく系の応答を基礎にする。サイトカイン類の放出、細胞表面マーカーにおける交互変化、特定の酵素の活性化、ならびにイオンフラックス及び／又はｐＨの交互変化などの、細胞応答の種々の測定が利用されている。いくつかのこうしたスクリーンは、癌遺伝子又は腫瘍抑制因子のような特定の遺伝子に依存する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第８７／０５２９７号パンフレット（Ｊｏｈｎｓｔｏｎら、１９８７年９月１１日公開）特許出願
【非特許文献１】Ｊ． Ｈｏｎｉｇ ｅｔ ａｌ．， Ｔｈｅ Ｖａｎ Ｎｏｓｔｒａｎｄ Ｃｈｅｍｉｓｔ’ｓ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ， ｐ． ６５０ （１９５３）
【非特許文献２】Ｈａｗｌｅｙ’ｓ Ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ， １１ｔｈ Ｅｄ．
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、各々の特定の腫瘍の種類について、対応する正常細胞に比較したとき、腫瘍細胞において異なって表れる遺伝子のユニークな信号セットを確立することができるといった概念の長所を取得することにより、可能性のある抗癌剤として使用するための化合物グループを規定するための小分子化合物のスクリーニングを利用する。１０〜３０の遺伝子を含む比較的小さな信号セットは、癌細胞に典型的なパターンから正常細胞に見られるパターンまで遺伝子発現プロフィルを逆転することができる化合物について、容易なハイスループットスクリーニングを可能にする。この結果として、遺伝子発現及び疾病治療、とりわけ悪性腫瘍を調節するための新規な種々の化合物が存在する。構造と活性の関連の検討は、抗腫瘍作用を有する可能性がある新規な小分子の薬剤として式Ｉ〜式ＶＩの化合物をもたらした。
【０００６】
１つの局面において、本発明は、生物学的分子とりわけタンパク質と遺伝子の阻害剤又はアゴニストとしての、修飾因子として機能する小さな有機化合物に関し、その機能は、親密的又は周辺的に癌性プロセスと関係する。前記化合物の作用の一般的メカニズムは、本発明の作用に基本的ではなく、かかる化合物は、こうしたメカニズムに限定されることなく本願に開示されている。また、本発明の化合物のターゲットであるタンパク質及び／又はポリペプチドには、プロテアーゼ又は他の代謝成分のような酵素として機能するもの、又は構造的もしくは構成的タンパク質として機能するものが挙げられ、前記ターゲットには、癌性プロセスに伴うオリゴペプチドもまた挙げられる。
【０００７】
もう１つの局面において、本発明は、癌細胞、とりわけ、結腸癌に典型的な規制されない信号伝達経路に伴う遺伝子についての遺伝子発現修飾因子として機能する有機化合物に関する。
【０００８】
本発明の１つの態様において、本願に開示の化合物は、癌細胞、とりわけ結腸癌細胞に対して正常（即ち、癌ではない）細胞において上方制御されると見られる遺伝子を上方制御することができ、それによって、正常細胞において見られる発現プロフィルに似ている前記遺伝子についての発現プロフィルを生成する。もう１つの態様において、本願に開示の化合物は、正常（即ち、癌ではない）細胞に対して癌細胞、とりわけ結腸癌細胞において、さもなければ上方制御した遺伝子を下方制御し、それによって、正常細胞で見られる発現プロフィルにさらに似ている前記遺伝子についての発現プロフィルを生成することが見出されている。即ち、癌状態を誘発又は持続する主要な役割を有する又は有しないかもしれない特定遺伝子を変調する活性に加え、本願に開示の薬剤は、癌のような疾病状態、とりわけ結腸腺癌などの結腸癌に、それらの組み合わせの活性が関係する一連の遺伝子の規制において価値を見出している。即ち、全体的な一連の遺伝子は変調されるものの、これらの一部を変調する効果は、全体的な疾病プロセスを回復する効果に関して、大きい又は小さいかの不釣合いなことがある。その結果、いろいろな疾病状態が、全体的な疾病プロセスを基礎にして活性又は不活性である遺伝子のいろいろなサブセットに依存することがある。特定の一連の遺伝子が、表６と表７に開示されている。
【０００９】
したがって、本発明は、正常（即ち、癌ではない）細胞に見られる遺伝子に対して遺伝子変調因子として機能する能力を有し、その遺伝子は、正常細胞、とりわけ結腸細胞において上方制御もしくは下方制御されることが見出されている、新規な有機化合物に関する。こうした効果は、癌のような疾病状態から、さもなければそうした状態により陥り易いことから防ぐことができる。１つのこうした態様において、本願明細書に開示の薬剤の１又は複数の投与は、癌状態の発生を防ぐことに成功することができる。
【００１０】
他の態様において、本願明細書に記載の薬剤は、互いの及び他の薬剤との組み合わせにおいて用途を見出しており、例えば、本発明の１又は複数の薬剤の混合物が組み合される場合や、本願に開示の１又は複数の薬剤が何らかの他の公知の治療薬と一緒に与えられる場合であって、公知の治療薬の効果を増強する可能性がある手段として用いられる又はその逆の場合である。
【００１１】
また、本発明は、被験者、例えば、哺乳動物、とりわけヒトに、本願に開示の１又は複数の薬剤の治療上有効量を投与することによる、疾病状態、とりわけ癌、なかでも結腸癌を防止又は治療する方法に関し、こうした薬剤が、公知の薬剤の１又は複数と組み合わせて与えられる場合を含む。
【００１２】
−定義−
以下の用語は、本願明細書に別に特段の明記がなければ下記の意味を有する。
【００１３】
「アシル」は、カルボン酸からヒドロキシを除去して得られる基である（即ち、Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−）。好ましいアシル基には、アセチル、ホルミル、及びプロピオニルが挙げられる。
【００１４】
「アルキル」は、１〜１５の炭素原子を有する飽和炭化水素鎖であり、好ましくは、１〜１０、より好ましくは、１〜５の炭素原子（Ｃ１からＣ５のアルキル又はＣ１〜Ｃ５アルキルと表示）、最も好ましくは、１〜４の炭素原子である。「アルケニル」は、少なくとも１つの（好ましくは、１つのみ）の炭素−炭素二重結合を有し、２〜１５の炭素原子、好ましくは、２〜１０の炭素原子、より好ましくは、２〜５の炭素原子、最も好ましくは、２〜４の炭素原子（本願明細書ではＣ２からＣ４のアルケニル又はＣ２〜Ｃ４アルケニルと表示）を有する炭化水素鎖である。「アルキニル」は、少なくとも１つの（好ましくは、１つのみ）の炭素−炭素三重結合を有し、２〜１５の炭素原子、好ましくは、２〜１０の炭素原子、より好ましくは、２〜４の炭素原子（本願明細書ではＣ２からＣ４のアルキニル又はＣ２〜Ｃ４アルキニルと表示）を有する炭化水素鎖である。アルキル鎖、アルケニル鎖、及びアルキニル鎖は（「炭化水素鎖」と総称）、別な特段の明記がなければ、直鎖又は分岐鎖であってもよく、非置換又は置換されていてもよい。好ましい分岐鎖のアルキル鎖、アルケニル鎖、及びアルキニル鎖は、１又は２の分岐、好ましくは、１つの分岐を有する。好ましい鎖はアルキルである。アルキル、アルケニル、及びアルキニルの炭化水素鎖は、それぞれ、非置換でもよく、又は１〜４の置換基で置換されてもよく、置換される場合、好ましい鎖はモノ、ジ、又はトリ置換される（その置換基は、鎖の１、２、又は３の水素原子を置換する）。アルキル、アルケニル、及びアルキニル炭化水素鎖は、それぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、アリールオキシ（例えば、フェノキシ）、ヘテロアリールオキシ、アシルオキシ（例えば、アセトキシ）、カルボキシ、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、スピロ環式置換基、アミノ、アミド、アシルアミノ、ケト、チオケト、シアノ、又はこれらの組み合わせによって置換されてもよい。好ましい炭化水素基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、第３ブチル（又はｔｅｒｔ−ブチル）、ビニル、アリル、ブテニル、及びエキソメチレニルが挙げられる。
【００１５】
また、本願明細書において称される「低級」のアルキル、アルケニル、又はアルキニル成分は（例えば、「低級アルキル」）、アルキルの場合、１〜６、好ましくは、１〜４の炭素原子からなる鎖であり、アルケニルとアルキニルの場合、２〜６、好ましくは、２〜４の炭素原子からなる鎖である。
【００１６】
「アルコキシ」は、炭化水素鎖の置換基を有する酸素ラジカルであり、その炭化水素鎖はアルキル、アルケニル、又はアルキニルである（即ち、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、又はＯ−アルキニル）。好ましいアルコキシ基には（例えば）、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、及びアリルオキシが挙げられる。
【００１７】
「アリール」は、芳香族系の炭化水素環である。アリール環は、単環又は結合二環系と三環系である。単環のアリール環は、環の中に６つの炭素原子を含む。単環のアリール環は、フェニル環とも称される。二環系のアリール環は、その環の中に、８〜１７の炭素原子、好ましくは、９〜１２の炭素原子を有する。二環系のアリール環には、１つの環がアリールで、他方の環がアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルである環系が挙げられる。好ましい二環系のアリール環は、５、６、又は７員環に結合した６員環を含む。アリール環は、非置換であってもよく、又は環を１〜４の置換基で置換されてもよい。アリール環は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、アシルアミノ、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、フェニル、アリールオキシ、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、カルバミル、ハロアルキル、メチレンジオキシ、ヘテロアリールオキシ、又はこれらの組み合わせによって置換されてもよい。好ましいアリール環には、ナフチル、トリル、キシリル、及びフェニルが挙げられる。最も好ましいアリール環基はフェニルであり、最も好ましい置換基は、ハロゲン、アルキル、及びハロアルキルであり、最も好ましくは、−ＣＦ３である。
【００１８】
「アルキルアリール」又は「アルカリル」は、置換基として結合したアルキル基を有するアリール環であり、そのアルキルは、上記に規定した通りであり、アリール環は、非置換又は置換であってもよい。アルキル成分は、単鎖又は分岐鎖、置換又は非置換であってもよい。
【００１９】
「アリールアルキル」又は「アラルキル」は、置換基としてそれに結合したアリール環を有する本願明細書において規定するアルキル基であり、そのアルキルは、直鎖又は分岐鎖であってもよく、置換又は非置換であってもよい。
【００２０】
「アリールオキシ」は、アリール置換基を有する酸素ラジカルである（即ち、−Ｏ−アリール）。好ましいアリールオキシ基には、（例えば）フェノキシ、ナフチルオキシ、メトキシフェノキシ、及びメチレンジオキシフェノキシが挙げられる。
【００２１】
「シクロアルキル」は、飽和又は不飽和の炭化水素環である。シクロアルキル環は、非芳香族系である。シクロアルキル環は、単環であり、又は縮合、スピロ、又は架橋の二環系である。単環のシクロアルキル環は、環中に約３〜約９の炭素原子、好ましくは３〜７の炭素原子、最も好ましくは５又は６の炭素原子を含む。二環系のシクロアルキル環は、環中に７〜１７の炭素原子、好ましくは、７〜１２の炭素原子を含む。好ましい二環系のシクロアルキル環は、５、６、又は７員環に結合した４、５、６、又は７員環を含む。シクロアルキル環は、非置換であってもよく、又は環を１〜４の置換基で置換されてもよい。シクロアルキルは、ハロ、シアノ、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、フェニル、ケト、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、アシルアミノ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、又はこれらの組み合わせによって置換されてもよい。好ましいシクロアルキル環には、シクロプロピル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが挙げられる。
【００２２】
「ハロ」又は「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードである。好ましいハロは、フルオロ、クロロ、及びブロモであり、より好ましい典型は、クロロとフルオロであり、特には、フルオロである。
【００２３】
「ハロアルキル」は、１又は複数のハロ置換基で置換された直鎖、分岐鎖、又は環状の炭化水素である。好ましくは、Ｃ１〜Ｃ１２のハロアルキルであり、より好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルキルであり、さらにより好ましくは、Ｃ１〜Ｃ３のハロアルキルである。好ましいハロ置換基は、フルオロ又はクロロである。最も好ましいハロアルキルは、トリフルオロメチルである。
【００２４】
「ヘテロ原子」は、窒素、硫黄、又は酸素原子であり、好ましくは窒素又は酸素であり、より好ましくは窒素である。１を超えるヘテロ原子を含む基は、異なるヘテロ原子を含んでもよい。
【００２５】
「ヘテロアルキル」は、炭素と少なくとも１つのヘテロ原子を含有する飽和又は不飽和鎖であり、２つのヘテロ原子が隣接することはない。ヘテロアルキル鎖は、その鎖の中に２〜１５の原子（炭素とヘテロ原子）を含み、好ましくは、２〜１０、より好ましくは、２〜５である。例えば、アルコキシ（即ち、−Ｏ−アルキル又は−Ｏ−ヘテロアルキル）基が、ヘテロアルキルに含まれる。ヘテロアルキル鎖は、直鎖又は分岐鎖であってもよい。好ましい分岐ヘテロアルキル鎖は、１又は２の分岐を有し、好ましくは、１つである。好ましいヘテロアルキル鎖は飽和している。不飽和ヘテロアルキル鎖は、１つ又は複数の炭素−炭素二重結合及び／又は１又は複数の炭素−炭素三重結合を有する。好ましい不飽和ヘテロアルキル鎖は、１つもしくは２つの二重結合又は１つの三重結合を有し、より好ましくは、１つの二重結合を有する。ヘテロアルキル鎖は、非置換、又は１〜４の置換基で置換されてもよい。好ましい置換ヘテロアルキル鎖は、モノ、ジ、又はトリ置換である。ヘテロアルキル鎖は、低級アルキル、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシルオキシ、カルボキシ、単環式アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、スピロ環式置換基、アミノ、アシルアミノ、アミド、ケト、チオケト、シアノ、又はこれらの組み合わせで置換されてもよい。
【００２６】
「ヘテロアリール」は、環中に炭素原子と１〜約６のヘテロ原子を含む芳香族環である。ヘテロアリール環は、単環系又は縮合二環系である。単環系のヘテロアリール環は、環中に５員又は６員の原子（炭素とヘテロ原子）を含む。二環系のヘテロアリール環は、環中に８〜１７員の原子、好ましくは、８〜１２員の原子を含む。二環系のヘテロアリール環は、１つの環がヘテロアリールで、他方の環がアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルである環系を含む。好ましい二環系のヘテロアリール環系は、５、６、又は７員環に結合した５、６、又は７員環を含む。ヘテロアリール環は、非置換であってもよく、又は環を１〜４の置換基で置換されてもよい。ヘテロアリールは、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、アシルアミノ、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、フェニル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、又はこれらの組み合わせによって置換されてもよい。好ましいヘテロアリール環には、限定されるものではないが、以下のものが挙げられる。
【００２７】
【化１】
【００２８】
「ヘテロアリールオキシ」は、ヘテロアリール置換基を有する酸素ラジカルである（即ち、−Ｏ−ヘテロアリール）。好ましいヘテロアリールオキシ基には（例えば）、ピリジルオキシ、フラニルオキシ、（チオフェン）オキシ、（オキサゾール）オキシ、（チアゾール）オキシ、（イソキサゾール）オキシ、ピリミジニルオキシ、ピラジニルオキシ、及びベンゾチアゾリルオキシが挙げられる。
【００２９】
「ヘテロシクロアルキル」は、環中に炭素原子と１〜約４（好ましくは、１〜３）のへテロ原子を有する飽和又は不飽和環である。ヘテロシクロアルキル環は、芳香族ではない。ヘテロシクロアルキル環は、単環系であるか、又は縮合、架橋、もしくはスピロ二環系である。単環系のヘテロシクロアルキル環は、環中に３〜約９員の原子（炭素とヘテロ原子）、好ましくは、５〜７員の原子を有する。二環系のヘテロシクロアルキル環は、環中に７〜１７員の原子、好ましくは、７〜１２員の原子を有する。二環系のヘテロシクロアルキル環は、約７〜約１７の環原子、好ましくは、７〜１２の環原子を有する。二環系のヘテロシクロアルキル環は、縮合、スピロ、又は架橋した環系であってもよい。好ましい二環系のヘテロシクロアルキル環は、５、６、又は７員環に結合した５、６、又は７員環を含む。ヘテロシクロアルキル環は、非置換であってもよく、又は環を１〜４の置換基で置換されてもよい。ヘテロシクロアルキルは、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ケト、チオケト、アミノ、アシルアミノ、アシル、アミド、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、フェニル、アルコキシ、アリールオキシ、又はこれらの組み合わせによって置換されてもよい。ヘテロシクロアルキル上の好ましい置換基には、ハロとハロアルキルが挙げられる。好ましいヘテロシクロアルキル環には、限定されるものではないが、以下のものが挙げられる。
【００３０】
【化２】
【００３１】
「薬学的に許容される塩」は、何らかの酸性基（例えば、カルボン酸）によって形成されるカチオン塩又は何らかの塩基性基（例えば、アミノ）によって形成されるアニオン塩である。多くのこうした塩が、当該技術分野において公知である（特許文献１、本願で参照として取り入れられる）。好ましいカチオン塩には、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムとカリウム）、アルカリ土類金属塩（例えば、マグネシウムとカルシウム）、及び有機塩が挙げられる。好ましいアニオン塩には、ハロゲン化物（例えば、塩化物又は塩酸塩）、スルフォン酸塩、カルボン酸塩、リン酸塩等が挙げられる。
【００３２】
こうした塩は、当業者はよく理解しており、当該技術の知識によって多くの塩を、当業者は調製することができる。さらに、溶解性、安定性、及び製剤の容易性等の理由で、当業者はある塩を別なものよりも好むことがあるものと理解される。こうした塩の決定と最適化は、当業者の実務における視野の中にある。
【００３３】
「溶媒和物」は、溶質（例えば、薬物分子）と溶媒（例えば、水）の組み合わせによって得られる複合体である（非特許文献１参照）。本発明にしたがって使用される薬学的に許容される塩は、薬物分子の生物活性を妨害しないものが挙げられる（例えば、水、エタノール、酢酸、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、及びその他の当業者に公知で容易に決定されるもの）。溶媒和物が水の場合は、その複合体は水和物である。
【００３４】
用語「光学異性体」、「立体異性体」、及び「ジアステレオマー」は、通義を有する（非特許文献２参照）。本発明の化合物における特定の保護される形態とその他の誘導体の例示は、限定を意図するものではない。その他の有用な保護基、塩の形態等の応用は、当業者の能力の範囲内にある。
【００３５】
用語「代謝物」は、動物に本発明の化合物を投与した後の酵素代謝のような、通常の生理的過程による本発明の化合物から得られる生成物を指称し、動物に投与されて、普通の酵素及び／又は代謝反応に供されたときに、本発明の化合物を生成することができる化学物質である「プロドラッグ」によって生じる生成物を含むが、通常は酵素又は胃酸によって常に触媒されるとは限らない。
【００３６】
１つを超える置換基について（即ち、１つを超えるＲ基）、置換基の説明が、その置換基が「独立して選択され」又は「独立して選択」と記載する場合、２つ以上のＲ基が、互いに同じ又は相違のいずれでもよいことを意味する。
【課題を解決するための手段】
【００３７】
１つの局面において、本発明は、一般に、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、又は式ＶＩの構造を有する化合物に関する。
【００３８】
【００３９】
ここで、Ｗは下記の１つであり、
【００４０】
ここで、Ｗが構造Ｉａの場合、ｍ＝０、１、２、又は３であり、かつｎ＝０、１、２、３、４、又は５であり、Ｗが構造Ｉｂの場合、ｍ＝１又は２であり、かつｎ＝０、１、２、３、４、又は５であり、
Ａは、Ｏ及び−ＣＲ２０Ｒ２１から選択され、
Ｂは、Ｎ及び−ＣＲ１２から選択され、
Ｄは、Ｃ＝Ｏ及び−ＣＲ２２Ｒ２３から選択され、
Ｅは、ＮＲ１３及び−ＣＲ２４Ｒ２５から選択され、
ＡがＯの場合、ＤがＣ＝Ｏであるならば、Ｅは−ＣＲ２４Ｒ２５であり、ＥがＮＲ１３であるならば、Ｄは−ＣＲ２２Ｒ２３であり；
【００４１】
Ｒ１、Ｒ１３、及びＲ１４は、以下のものからそれぞれ独立して選択され、
Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、５〜９環原子シクロアルキル、
Ｎ又はＯからそれぞれが独立して選択された３以下のヘテロ原子を有する５〜９環原子ヘテロシクロアルキルであり、該ヘテロ原子がＮの場合、該環の任意の炭素をさらに置換してもよい、
５〜７環原子アリール、アリールオキシ、多環芳香族、及びヘテロ原子Ｎ又はＯを有する５〜７環原子ヘテロアリール；
【００４２】
ここで、Ｒ１は構造−ＸＹからさらに選択され、
Ｘは、（ＣＲ３０Ｒ３１）ｋ（ｋ＝０、１、２、又は３）、ＳＯ２、Ｃ＝Ｏ、ＮＲ３０Ｒ３１、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３０であり、Ｒ３０とＲ３１は、それぞれ独立してＨ、ＣＨ３、又はＣ２〜Ｃ５アルキルであり、
Ｙは、５又は６環原子の３以下の縮合又は非縮合環を含む構造から選択され、各環は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ヘテロ原子は窒素又は酸素であり、該環は、置換又は非置換でよく、該環の２つ又は全てが、それ自身が置換又は非置換でもよいＣ１〜Ｃ４アルキル、＝ＣＨ−、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル鎖、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル鎖によって分離されてもよく、
【００４３】
Ｒ１３とＲ１４はそれぞれさらに、−ＣＨＯ、ＯＲ１５、ＳＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−アリール、及びアリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、及びＲ２７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨ３、Ｃ２〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５ヒドロキシアルキル、ＮＲ１５Ｒ１６からそれぞれ独立して選択され、ここで、Ｒ１５とＲ１６は、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２〜Ｃ５アルキルからそれぞれ独立して選択され、
ここで、ＮＲ１３（ＣＨ２）ｎＲ１４又はその一部は、結合して、ピペリジン、ピロリジン、及びテトラヒドロイソキノリンから選択された置換又は非置換の環を形成してもよく、
ここで、該Ｒ基（上記式の任意のもの）はいずれも、置換又は非置換であってもよく、該置換基は、水素、ＣＨ３、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、＝Ｏ、ＣＦ３、ＮＯ２、５〜９環原子シクロアルキル、Ｎ及びＯから選択された１又は２のヘテロ原子を有する５〜９環原子ヘテロシクロアルキル、５〜７環原子アリール、Ｎ及びＯから選択された１又は２のヘテロ原子を有する５〜７環原子ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ＣＯＯＲ１７、ＣＯＮＲ１８Ｒ１９、ＮＲ１８Ｒ１９、ＮＲ１８ＣＯＲ１９、ＮＲ１８ＳＯ２Ｒ１９、ＳＯ２ＮＲ１８Ｒ１９、及びＮＲ１７ＣＯＮＲ１８Ｒ１９から独立して選択され、ここで、Ｒ１７、Ｒ１８、及びＲ１９は、独立して、Ｒ２について記載したものと同等であり、それぞれの該シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、Ｒ２から選択された基によってさらに置換されてもよい、
並びに、これらの全ての薬学的に許容される塩、誘導体、プロドラッグ、代謝物、溶媒和物、水和物、及び異性体を含む。
【００４４】
特定の態様において、ｎ＝２及び／又はｍ＝２である。別の特定の例において、Ｒ９は、Ｈ、Ｃｌ、又はＯＭｅである。別の特定の態様において、Ｒ１はカルバゾール又はジフェニルエチルである。
【００４５】
本発明の化合物のもう１つの特定例は、式Ｉの構造を含み、ここで、ＡはＯであり、Ｄは−ＣＲ２２Ｒ２３であり、ＥはＮＲ１３であり、好ましくは、Ｒ２２とＲ２３の少なくとも１つがＨであり、例えば、Ｒ２２とＲ２３の双方がＨであり、又はＲ２２とＲ２３の１つがＯＨである。もう１つのこうした例において、ＡはＯであり、ＤはＣ＝ＯであってＥはＣＲ２４Ｒ２５であり、例えば、Ｒ２４とＲ２５の少なくとも１つが水素であるか、又はＡが−ＣＲ２０Ｒ２１であり、ＤがＣ＝ＯであってＥがＮＲ１３であり、例えば、Ｒ２０とＲ２１の双方がＨであるか、又はＲ２０とＲ２１の１つがＨである。もう１つの特定例において、ＡはＯであり、Ｄは−ＣＲ２２Ｒ２３であり、ＥはＣＲ２４Ｒ２５であり、とりわけ、Ｒ２２とＲ２３の少なくとも１つが水素であり、かつＲ２４とＲ２５の１つが水素である。
【００４６】
また、本発明は、式ＩＩの構造を有する化合物に関する。
【００４７】
ここで、Ｗは下記の１つであり、
【００４８】
ここで、Ｗが構造ＩＩａの場合、ｍ＝０、１、２、又は３であり、かつｎ＝０、１、２、３、４、又は５であり、Ｗが構造ＩＩｂの場合、ｍ＝１又は２であり、かつｎ＝０、１、２、３、４、又は５であり
Ｂは、Ｎ及び−ＣＲ１２から選択され、
【００４９】
Ｒ１、Ｒ１３、及びＲ１４は、以下のものからそれぞれ独立して選択され、
Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、５〜９環原子シクロアルキル、
Ｎ又はＯからそれぞれが独立して選択された３以下のヘテロ原子を有する５〜９環原子ヘテロシクロアルキルであり、該ヘテロ原子がＮの場合、該環の任意の炭素をさらに置換してもよい、
５〜７環原子アリール、アリールオキシ、多環芳香族、及びヘテロ原子Ｎ又はＯを有する５〜７環原子ヘテロアリール；
【００５０】
ここで、Ｒ１は構造−ＸＹからさらに選択され、
Ｘは、（ＣＲ３０Ｒ３１）ｋ（ｋ＝０、１、２、又は３）、ＳＯ２、Ｃ＝Ｏ、ＮＲ３０Ｒ３１、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３０であり、Ｒ３０とＲ３１は、それぞれＨ、ＣＨ３、又はＣ２〜Ｃ５アルキルであり、
Ｙは、５又は６環原子の３以下の縮合又は非縮合環を含む構造から選択され、各環は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ヘテロ原子は窒素又は酸素であり、該環は、置換又は非置換でよく、該環の２つ又は全てが、それ自身が置換又は非置換でもよいＣ１〜Ｃ４アルキル、＝ＣＨ−、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル鎖、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル鎖によって分離されてもよく、
Ｒ１３とＲ１４はそれぞれさらに、−ＣＨＯ、ＯＲ１５、ＳＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−アリール、及びアリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択され、
【００５１】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ２６、及びＲ２７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルケニル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５ヒドロキシアルキル、ＮＲ１５Ｒ１６からそれぞれ独立して選択され（ここで、Ｒ１５とＲ１６は、ＨとＣ１〜Ｃ５アルキルからそれぞれ独立して選択される）、
Ｒ１５とＲ１６は、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２〜Ｃ５アルキルからそれぞれ独立して選択され、
ここで、ＮＲ１３（ＣＨ２）ｎＲ１４又はその一部は、結合して、ピペリジン、ピロリジン、及びテトラヒドロイソキノリンから選択された置換又は非置換の環を形成してもよく、
【００５２】
ここで、該Ｒ基（上記式の任意のもの）はいずれも、置換又は非置換であってもよく、該置換基は、水素、ＣＨ３、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、＝Ｏ、ＣＦ３、ＮＯ２、５〜９環原子シクロアルキル、Ｎ及びＯから選択された１又は２のヘテロ原子を有する５〜９環原子ヘテロシクロアルキル、５〜７環原子アリール、Ｎ及びＯから選択された１又は２のヘテロ原子を有する５〜７環原子ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ＣＯＯＲ１７、ＣＯＮＲ１８Ｒ１９、ＮＲ１８Ｒ１９、ＮＲ１８ＣＯＲ１９、ＮＲ１８ＳＯ２Ｒ１９、ＳＯ２ＮＲ１８Ｒ１９、及びＮＲ１７ＣＯＮＲ１８Ｒ１９から独立して選択され、ここで、Ｒ１７、Ｒ１８、及びＲ１９は、独立して、Ｒ２について記載したものと同等であり、それぞれの該シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、Ｒ２から選択された基によってさらに置換されてもよい、
並びに、これらの全ての薬学的に許容される塩、誘導体、プロドラッグ、代謝物、溶媒和物、水和物、及び異性体を含む。
【００５３】
こうした構造の特定の例において、Ｒ４は水素である。別の特定の態様において、Ｒ１はカルバゾール又はジフェニルエチルである。
【００５４】
また、本発明は、式ＩＩＩの構造を有する化合物に関する。
【００５５】
ここで、Ｗは下記の構造を有し、
【００５６】
ｍ＝０、１、２、又は３であり、かつｎ＝０、１、２、３、４、又は５であり、
Ｂは、Ｎ及び−ＣＲ１２から選択され、
ここで、Ｒ１は構造−ＸＹからさらに選択され、
Ｘは、（ＣＲ３０Ｒ３１）ｋ（ｋ＝０、１、２、又は３）、ＳＯ２、Ｃ＝Ｏ、ＮＲ３０Ｒ３１、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３０であり、Ｒ３０とＲ３１は、それぞれＨ、ＣＨ３、又はＣ２〜Ｃ５アルキルであり、
Ｙは、５又は６環原子の３以下の縮合又は非縮合環を含む構造から選択され、各環は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ヘテロ原子は窒素又は酸素であり、該環は、置換又は非置換でよく、該環の２つ又は全てが、それ自身が置換又は非置換でもよいＣ１〜Ｃ４アルキル、＝ＣＨ−、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル鎖、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル鎖によって分離されてもよく、
【００５７】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨ３、Ｃ２〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルコキシ、メトキシ、Ｃ２〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、ＮＲ１５Ｒ１６からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ１３はさらに、Ｃ１〜Ｃ５ヒドロキシアルキル及び−ＣＨＯから独立して選択され、
【００５８】
ここで、Ｒ１４は、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２〜Ｃ８アルキル、分岐及び非分岐Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、分岐及び非分岐Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキル、ＯＲ１５、ＳＲ１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、分岐及び非分岐（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）−ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５Ｒ１６、分岐及び非分岐（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）−＋ＮＲ１５Ｒ１６Ｒ１７、＋ＮＲ１５Ｒ１６Ｒ１７、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＮＲ１５Ｒ１６、Ｎ又はＯから選択された３以下のヘテロ原子を有する５〜７員ヘテロシクロアルキル、アラルキル、及びアルキルアリールから選択され、
【００５９】
ここで、該シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルの各々は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、分岐及び非分岐Ｃ１〜Ｃ５アルキル、分岐及び非分岐Ｃ１〜Ｃ５アルケニル、分岐及び非分岐Ｃ１〜Ｃ５アルキニル、分岐及び非分岐Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、分岐及び非分岐Ｃ１〜Ｃ５アルキルアミノ、分岐及び非分岐Ｃ１〜Ｃ５アミノアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２１、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキル、−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、−ＮＲ１５Ｒ１６から選択された基によってさらに置換されてもよく、ここで、各々の該アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、及びアミノアルキル基は、１又は複数のメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、又はｔｅｒｔ−ブチルよってさらに置換されてもよく、
【００６０】
ここで、Ｒ１５及びＲ１６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルキル−Ｒ２１、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、置換又は非置換フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１９、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１９、（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９Ｒ２０、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１９Ｒ２０（ここで、該Ｒ１９及びＲ２０の各々は、独立して、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、又はｔｅｒｔ−ブチル）からそれぞれ独立して選択され、
ここで、Ｒ２１は、５〜７員シクロアルキル、５〜７員アリール、５〜７員ヘテロアリール、及び５〜７員ヘテロシクロアルキルから選択され、該ヘテロ原子はＮ又はＯであり、その各々は、Ｒ１５から選択された基で置換されてもよく、
【００６１】
ここで、該Ｒ基（上記式の任意のもの）はいずれも、置換又は非置換であってもよく、該置換基は、水素、ＣＨ３、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、＝Ｏ、ＣＦ３、ＮＯ２、５〜９環原子シクロアルキル、Ｎ及びＯから選択された１又は２のヘテロ原子を有する５〜９環原子ヘテロシクロアルキル、５〜７環原子アリール、Ｎ及びＯから選択された１又は２のヘテロ原子を有する５〜７環原子ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ＣＯＯＲ１７、ＣＯＮＲ１８Ｒ１９、ＮＲ１８Ｒ１９、ＮＲ１８ＣＯＲ１９、ＮＲ１８ＳＯ２Ｒ１９、及びＮＲ１７ＣＯＮＲ１８Ｒ１９から独立して選択され、ここで、Ｒ１７、Ｒ１８、及びＲ１９は、独立して、Ｒ２について記載したものと同等であり、それぞれの該シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、Ｒ２から選択された基によってさらに置換されてもよい、
並びに、これらの全ての薬学的に許容される塩、誘導体、プロドラッグ、代謝物、溶媒和物、水和物、及び異性体を含む。
【００６２】
こうした化合物の特定の例において、Ｒ２０とＲ１はそれぞれ水素であるか、又はＲ２０とＲ１の少なくとも１つは水素である。
【００６３】
また、本発明は、式ＩＶの構造を有する化合物に関する。
【００６４】
ここで、Ｗは以下の一方であり、
【００６５】
ここで、Ｗが構造ＩＶａの場合、ｍ＝０、１、２、又は３であり、かつｎ＝０、１、２、３、４、又は５であり、Ｗが構造ＩＶｂの場合、ｍ＝１又は２であり、かつｎ＝０、１、２、３、４、又は５であり、
Ｂは、Ｎ及び−ＣＲ１２から選択され、
Ｒ１３及びＲ１４は、以下のものからそれぞれ独立して選択され、
Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、５〜９環原子シクロアルキル、
ＯＲ１５、ＳＲ１５、又はＮＲ１５Ｒ１６、
Ｎ又はＯから選択された３以下のヘテロ原子を有する５〜９環原子ヘテロシクロアルキルであり、該ヘテロ原子がＮの場合、該環の任意の炭素をさらに置換してもよい、
５〜７環原子アリール、アリールオキシ、多環芳香族、Ｎ及びＯから選択されたヘテロ原子を有する５〜７環原子ヘテロアリール、アラルキル、及びアルキルアリール；
【００６６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ２０、Ｒ２１、及びＲ２２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルケニル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、ＮＲ１５Ｒ１６からそれぞれ独立して選択され、ここで、Ｒ１５とＲ１６は、Ｈ、ＣＨ３、及びＣ２〜Ｃ５アルキルからそれぞれ独立して選択され、
ここで、ＮＲ１３（ＣＨ２）ｎＲ１４又はその一部は、結合して、ピペリジン、ピロリジン、及びテトラヒドロイソキノリンから選択された置換又は非置換の環を形成してもよく、
【００６７】
ここで、該Ｒ基（上記式の任意のもの）はいずれも、置換又は非置換であってもよく、該置換基は、水素、ＣＨ３、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、＝Ｏ、ＣＦ３、ＮＯ２、５〜９環原子シクロアルキル、Ｎ及びＯから選択された１又は２のヘテロ原子を有する５〜９環原子ヘテロシクロアルキル、５〜７環原子アリール、Ｎ及びＯから選択された１又は２のヘテロ原子を有する５〜７環原子ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ＣＯＯＲ１７、ＣＯＮＲ１８Ｒ１９、ＮＲ１８Ｒ１９、ＮＲ１８ＣＯＲ１９、ＮＲ１８ＳＯ２Ｒ１９、及びＮＲ１７ＣＯＮＲ１８Ｒ１９から独立して選択され、ここで、Ｒ１７、Ｒ１８、及びＲ１９は、独立して、Ｒ２について記載したものと同等であり、それぞれの該シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、Ｒ２から選択された基によってさらに置換されてもよい、
並びに、これらの全ての薬学的に許容される塩、誘導体、プロドラッグ、代謝物、溶媒和物、水和物、及び異性体を含む。
【００６８】
本発明の全ての式の好ましい態様において、Ｒ１は、４−フェニルフェニル、カルバゾール、ジベンゾチオフェン、ジベンゾフラン、又はフルオレンであり、各々は、２位又は３位であり、Ｒ１がカルバゾールの場合、好ましくは、その窒素が置換される。
【００６９】
これらの化合物の特定の例において、Ｒ２０とＲ２１はそれぞれ水素であるか、又はＲ２０とＲ２１の少なくとも１つは水素である。
【００７０】
本発明は、さらに、式Ｖの構造を有する化合物に関する。
【００７１】
ここで、ｎ＝０、１、２、３、４、又は５であり、
Ｂは、Ｎ及び−ＣＲ１２から選択され、
Ｒ１３及びＲ１４は、以下のものからそれぞれ独立して選択され、
Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルケニル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、５〜９環原子シクロアルキル、
ＯＲ１５、ＳＲ１５、又はＮＲ１５Ｒ１６、
Ｎ又はＯから選択された３以下のヘテロ原子を有する５〜９環原子ヘテロシクロアルキルであり、該ヘテロ原子がＮの場合、該環の任意の炭素をさらに置換してもよい、
５〜７環原子アリール、アリールオキシ、多環芳香族、ヘテロ原子Ｎ又はＯを有する５〜７環原子ヘテロアリール、アラルキル、及びアルキルアリール；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、及びＲ２７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨ３、Ｃ２〜Ｃ５アルキル、＝ＣＨ−、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、ＮＲ１５Ｒ１６からそれぞれ独立して選択され、ここで、Ｒ１５とＲ１６は、Ｈ、ＣＨ３、及びＣ２〜Ｃ５アルキルからそれぞれ独立して選択され、
ここで、ＮＲ１３（ＣＨ２）ｎＲ１４又はその一部は、結合して、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロイソキノリン、及びピペラジンから選択された置換又は非置換の環を形成してもよく、
【００７２】
ここで、該Ｒ基（上記式の任意のもの）はいずれも、置換又は非置換であってもよく、該置換基は、水素、ＣＨ３、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、＝Ｏ、ＣＦ３、ＮＯ２、５〜７環原子シクロアルキル、Ｎ及びＯから選択された１又は２のヘテロ原子を有する５〜７環原子ヘテロシクロアルキル、５〜７環原子アリール、Ｎ及びＯから選択された１又は２のヘテロ原子を有する５〜７環原子ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ＣＯＯＲ１７、ＣＯＮＲ１８Ｒ１９、ＮＲ１８Ｒ１９、ＮＲ１８ＣＯＲ１９、ＮＲ１８ＳＯ２Ｒ１９、及びＮＲ１７ＣＯＮＲ１８Ｒ１９から独立して選択され、ここで、Ｒ１７、Ｒ１８、及びＲ１９は、独立して、Ｒ２について記載したものと同等であり、それぞれの該シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、Ｒ２から選択された基によってさらに置換されてもよい、
並びに、これらの全ての薬学的に許容される塩、誘導体、プロドラッグ、代謝物、溶媒和物、水和物、及び異性体を含む。
【００７３】
こうした化合物の特定の例において、Ｒ２０とＲ２１はそれぞれ水素であるか、又はＲ２０とＲ２１の少なくとも１つは水素である。別の特定の態様において、Ｒ１は、カルバゾール又はジフェニルエチルである。
【００７４】
また、本発明は、式ＶＩの構造を有する化合物に関する。
【００７５】
ここで、Ｗは下記の１つであり、
【００７６】
ここで、Ｗが構造ＶＩａの場合、ｍ＝０、１、２、又は３であり、かつｎ＝０、１、２、３、４、又は５であり、Ｗが構造ＶＩｂの場合、ｍ＝１又は２であり、かつｎ＝０、１、２、３、４、又は５であり、
ｐ＝０、１、２、又は３であり、
【００７７】
Ａは、Ｏ及び−ＣＲ２０Ｒ２１から選択され、
Ｂは、Ｎ及び−ＣＲ１２から選択され、
Ｄは、Ｃ＝Ｏ及び−ＣＲ２２Ｒ２３から選択され、
Ｅは、ＮＲ１３及び−ＣＲ２４Ｒ２５から選択され、
Ｘ＝（ＣＲ３０Ｒ３１）ｑ、ｑ＝０、１、又は２であり、
Ｙ＝（ＣＲ３２Ｒ３３）ｒ、ｒ＝０、１、又は２であり、
【００７８】
Ｒ１、Ｒ１３、及びＲ１４は、以下のものからそれぞれ独立して選択され、
Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、５〜９環原子シクロアルキル、
Ｎ又はＯからそれぞれが独立して選択された３以下のヘテロ原子を有する５〜９環原子ヘテロシクロアルキルであり、該ヘテロ原子がＮの場合、該環の任意の炭素をさらに置換してもよい、
５〜７環原子アリール、アリールオキシ、多環芳香族、ヘテロ原子Ｎ又はＯを有する５〜７環原子ヘテロアリール、アラルキル、及びアルキルアリール；
【００７９】
ここで、Ｒ１は構造−ＸＹからさらに選択され、
Ｘは、（ＣＲ３０Ｒ３１）ｋ（ｋ＝０、１、２、又は３）、ＳＯ２、Ｃ＝Ｏ、ＮＲ３０Ｒ３１、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３０であり、Ｒ３０とＲ３１は、それぞれＨ、ＣＨ３、又はＣ２〜Ｃ５アルキルであり、
Ｙは、５又は６環原子の３以下の縮合又は非縮合環を含む構造から選択され、各環は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ヘテロ原子は窒素又は酸素であり、該環は、置換又は非置換でよく、該環の２つ又は全てが、それ自身が置換又は非置換でもよいＣ１〜Ｃ４アルキル、＝ＣＨ−、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル鎖、又はＣ２〜Ｃ４アルキニル鎖によって分離されてもよく、
Ｒ１３とＲ１４はそれぞれさらに、−ＣＨＯ、ＯＲ１５、ＳＲ１５、又はＮＲ１５Ｒ１６から独立して選択され、
【００８０】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、及びＲ３３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルケニル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、ＮＲ１５Ｒ１６からそれぞれ独立して選択され、
ここで、Ｒ１５とＲ１６は、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２〜Ｃ５アルキルからそれぞれ独立して選択され、
ここで、ＮＲ１３（ＣＨ２）ｎＲ１４又はその一部は、結合して、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロイソキノリン、及びピペラジンから選択された置換又は非置換の環を形成してもよく、
【００８１】
ここで、該Ｒ基（上記式の任意のもの）はいずれも、置換又は非置換であってもよく、該置換基は、水素、ＣＨ３、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、＝Ｏ、ＣＦ３、ＮＯ２、５〜９環原子シクロアルキル、Ｎ及びＯから選択された１又は２のヘテロ原子を有する５〜９環原子ヘテロシクロアルキル、５〜７環原子アリール、Ｎ及びＯから選択された１又は２のヘテロ原子を有する５〜７環原子ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ＣＯＯＲ１７、ＣＯＮＲ１８Ｒ１９、ＮＲ１８Ｒ１９、ＮＲ１８ＣＯＲ１９、ＮＲ１８ＳＯ２Ｒ１９、及びＮＲ１７ＣＯＮＲ１８Ｒ１９から独立して選択され、ここで、Ｒ１７、Ｒ１８、及びＲ１９は、独立して、Ｒ２について記載したものと同等であり、それぞれの該シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、Ｒ２から選択された基によってさらに置換されてもよい、
並びに、これらの全ての薬学的に許容される塩、誘導体、プロドラッグ、代謝物、溶媒和物、水和物、及び異性体を含む。
【００８２】
式ＶＩの好ましい態様において、各々のＲ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は水素である。別の特定例において、ｎ＝２であり、及び／又はＲ９はＨ、Ｃｌ、又はＯＭｅであり、及び／又はＲ１３はＨである。
【００８３】
式Ｉ〜式ＶＩの好ましい態様において、Ｒ１は、３以下の縮合環又は非縮合環を有する構造であり、該環は、４−フェニルフェニル、カルバゾール、ジベンゾチオフェン、ジベンゾフラン、フルオレン、フェニル、又はナフチルから選択される。後者の各々は、とりわけ、低級アルキル基で置換されてもよく、好ましくは、メチル又はエチルであり、各環は、１つ又は２つの炭素のアルキル鎖によって分子の残りから隔てられることができる。これらの非常に好ましい態様は、Ｎ−メチルカルバゾール及びＮ−エチルカルバゾールであり、とりわけ、これらは少なくともメチレン基によって分子の残りから隔てられ、例えば、該メチレンは、ピペリジン環の窒素に結合する。
【００８４】
また、本発明は、これらの任意のものの薬学的組成物を意図し、該組成物は、薬学的に許容される担体中のこうした化合物の治療的有効量を含む。本発明はさらに、哺乳類における癌又は腫瘍の転移を予防する、治療する、又は回復させる方法に関係し、こうした化合物又は組成物の有効量を該哺乳類に投与することを含む。
【００８５】
即ち、これらの態様は、中央のベンゼン環又はピリジン環がシクロアルキル環に結合した構造を含み、好ましい態様において、ベンゼン環である。こうした態様の特定の非限定例は、以下の１つの式を有する。
【００８６】
【００８７】
ここで、ｐ＝０、１、２、又は３であり、Ｒ１は、表１〜３に列挙した範囲の構造を有し、これらの一部であって全てではない好ましい態様を表４に示す。
【００８８】
本発明の構造の別の好ましい態様において、環の窒素、例えば、ピペリジン又はピロリジンの環の窒素に結合した置換基（例えば、表１〜３の構造のＲ１）は、ジフェニルエチル又はカルバゾール基であり、この後者は、好ましくは、少なくとも１つ又は複数のメチレン基、好ましくは、１又は２のメチレン基によって該環の窒素から隔てられ、ここで、該カルバゾールが置換される場合、その環の窒素で、好ましくは、Ｈ、低級アルキル、又はベンジルの１つによって置換される。本発明の全ての態様において、アリール基、アルカリル基、又はアラルキル基に言及する場合、置換又は非置換フェニル基は、該置換基の好ましいアリール部分である。
【００８９】
本発明は、ＮＲ１３（ＣＨ２）ｎＲ１４（例えば、式Ｉの構造においてＥがＮＲ１３）の原子が結合してピペラジン環を形成する式の態様を包含するものではない。
【００９０】
付加的な好ましい態様において、ＮＲ１３（ＣＨ２）ｎＲ１４は、Ｎ，Ｎ−ジアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アルケニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アルキルアミノアルキル、及びＮ−アルキル−Ｎ−アルコキシアルキルから選択される。さらなる好ましい態様には、構造的制限としてこれらの好ましい態様の任意のもの又は全てを統合した化合物が挙げられる。
【００９１】
本発明の任意の構造において、Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルケニル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、シクロアルキル、ＯＲ１５、ＳＲ１５、又はＮＲ１５Ｒ１６（ここで、Ｒ１５及びＲ１６は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ５アルキルからそれぞれ独立して選択される）；Ｎ又はＯから選択された３以下のヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキルであり、該ヘテロ原子がＮの場合、該環の任意の炭素をさらに置換してもよい；アリール、アリールオキシ、多環芳香族、ヘテロ原子Ｎ又はＯを有するヘテロアリール、アラルキル、及びアルキルアリール；並びに、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＲ１５Ｒ１６（ここで、Ｒ１５及びＲ１６は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ５アルキルからそれぞれ独立して選択される）；の任意のものから選択することができ、置換又は非置換でよく、置換基は、水素、メチル、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ＣＯＯＲ１７、ＣＯＮＲ１８Ｒ１９、ＮＲ１８Ｒ１９、ＮＲ１８ＣＯＲ１９、ＮＲ１８ＳＯ２Ｒ１９、及びＮＲ１７ＣＯＮＲ１８Ｒ１９から独立して選択され、ここで、Ｒ１７、Ｒ１８、及びＲ１９は、独立して、Ｒ２について記載したものと同等であり、それぞれの該シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、及びアリールは、本明細書に記載のＲ２から選択された基によってさらに置換されてもよい。
【００９２】
１つの態様において、本発明は、以下の一般的構造の１つを有する化合物に関する（ここで、各々のＲ基は、本発明の構造について本明細書で規定する意味を有する）。
【００９３】
【００９４】
非常に好ましい態様において、本発明の化合物は、表１に示す構造を有するものである。
【００９５】
非常に好ましい態様において、本発明の化合物は、表２に示す構造を有するものである。
【００９６】
非常に好ましい態様において、本発明の化合物は、表３に示す構造を有するものである。
【００９７】
非常に好ましい態様において、本発明の化合物は、表４に示す構造を有するものである。
【００９８】
非常に好ましい態様において、本発明の化合物は、表５に示す構造を有するものである。
【００９９】
非常に好ましい態様において、本発明の化合物は、Ｓ１〜Ｓ１１で規定される構造を有するものである。
【０１００】
もう１つの局面において、本発明は、本発明の任意の化合物の組成物に関するものであり、好ましくは、該化合物は、治療的に有効な量で薬学的に許容される担体の中に存在する。こうした組成物は、一般に、その化合物を毒性でない量で含む（即ち、治療用途に安全な量）。
【０１０１】
上述のように、本発明は、薬物、とりわけ癌の治療に有用な薬物の活性成分として本発明の化合物を使用することに関する。このため、本発明の化合物は、薬学的に許容される媒体及び賦形剤との混合物中の活性成分として式Ｉ〜Ｖの化合物を含む薬学的組成物中で存在し、該組成物は、該組成物を受け入れる個体に有害な抗体の生成をそれ自体では引き起こさない任意の医薬品を含み、過度の毒性なしに投与されることができる。薬学的に許容される担体には、限定されるものではないが、水、食塩水、グリセロール、及びエタノール等の液体が挙げられ、鼻腔その他の気道送達又は眼系への送達のために噴霧を形成するのに有用な担体を含む。薬学的に許容される担体、希釈剤、及び他の賦形剤の詳細な説明が、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＳＣＩＥＮＣＥＳ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｎ．Ｊ．現行版）に記載されている。こうした賦形剤の使用は、当業者によく知られており、本明細書においてはこれ以上の説明はしないものとする。
【０１０２】
また、上述のように、本発明は、哺乳類における遺伝子の特定セットの発現レベルの変化に伴う疾病を予防又は治療する方法に関係し、本発明の化合物の有効量を該哺乳類に投与することを含む。
【０１０３】
本発明による化合物は、そうした治療を必要とする哺乳類、とりわけヒトにおける腫瘍、とりわけ原発腫瘍のサイズと数を低減する効果を有する。原発腫瘍又は転移性細胞の数における統計的に有意な変化は、典型的に、少なくとも約１０％、好ましくは２０％、３０％、５０％、７０％、９０％、又はそれ以上である。
【０１０４】
本発明によると、本明細書に記載の薬剤は、他の化学療法、放射線治療、免疫療法、外科治療などの本明細書に記載の病状の他の治療と組み合わせることができる。また、本発明の化合物は、鎮痛薬、利尿薬、抗利尿薬、抗ウイルス薬、抗生物質、栄養剤、貧血治療剤、血液凝固治療剤、骨治療剤、及び精神・心理治療剤のような他の薬剤を組み合わせて投与することができる。
【０１０５】
適切な治療投与量の決定は、例えば、治療をもたらす又は治療をもたらすと予測される当該分野で公知のパラメータ又は因子を用いて、医師によってなされる。一般に、投与量は、最適投与量より若干少ない量から開始し、その後、何らかのマイナスの副作用に対する所望又は最適な効果が得られるまで、少しずつ増加させる。
【０１０６】
用語「有効量」は、所望の応答をもたらす、又は症状又は兆候、例えば、転移又は原発腫瘍の進行、サイズ、又は成長を寛解させるのに十分な量を意味する。典型的な哺乳類宿主には、マウス、ラット、ネコ、イヌ、及びヒトなどの霊長類が挙げられる。特定の患者についての有効量は、治療される状態、患者の全体的な健康、投与の方法、ルート、及び用量、並びに副作用の重症度などの因子によって変わることがある。好ましくは、この効果は、定量における変化で、少なくとも１０％、好ましくは、２０％、３０％、５０％、７０％、９０％、又はそれ以上をもたらす。組み合わせの場合、有効量は、成分の組み合わせに対する比に関係し、その効果は、個々の成分単独のものに限られない。
【０１０７】
治療上の有効量は、典型的に、少なくとも約１０％、通常は、少なくとも約２０％、好ましくは、少なくとも約３０％、又はより好ましくは、少なくとも５０％にわたって症状を変調することができる。あるいは、転移の変調は、種々の細胞種の転移又は輸送がもたらされることを意味する。このことは、例えば、影響を及ばされる細胞の数における統計的に有意な又は定量可能な変化が得られることに帰結すると考えられる。このことは、ある時間間隔又は標的領域の中に引き付けられる標的細胞の数の減少であってもよい。原発腫瘍の進行、サイズ、又は成長の速度もまたモニターすることができる。
【０１０８】
別な局面において、本発明は、異常な遺伝子発現によって生じる疾病の防止又は治療方法に関し、その疾病は、癌、心臓血管疾患、関節炎、骨粗鬆症、炎症、歯周病、及び皮膚疾患からなる群より選択され、こうした治療又は予防を必要とする哺乳動物に、本発明の化合物の治療上有効量を投与することを含む。
【０１０９】
その好ましい態様において、疾病は癌であり、より好ましくは、大腸癌であり、最も好ましくは、腺癌であり、治療は、腫瘍の成長、転移、又はその双方を予防、抑止、又は復帰する。
【０１１０】
好ましい態様において、本発明は、哺乳動物における癌又は腫瘍の転移を防止、治療、又は回復させる方法に関するものであり、本発明の化合物の治療上有効量をその哺乳動物に投与することを含み、好ましくは、その哺乳動物はヒトである。
【０１１１】
本発明の化合物は、細胞、とりわけ哺乳動物の細胞、例えば、癌細胞、好ましくは、大腸細胞、最も好ましくは、腺癌に見られる１又は複数の遺伝子の変調によって、普通に治療効果を発揮する。即ち、本発明の１又は複数の化合物は、遺伝子セットの変調を本発明の１又は複数の化合物によって定めることにより、こうした遺伝子セットを決定する又は境界を画定するために使用することができる。例えば、ある遺伝子セットが、他の正常細胞、とりわけ癌細胞と同じ組織又は器官の正常細胞に対して、癌細胞において上方制御されることが見出された場合、こうした遺伝子、又はこうした遺伝子を含む細胞を、本発明の１又は複数の化合物と接触させることにより、ある遺伝子セットが、変調されるそれらの共通の特性によって決定することができる（遺伝子の発現の変化に基づき、例えば、その発現によって転写されるＲＮＡの速度もしくは量又は生成するポリペプチドの量の変化）。こうした変調の範囲は、当然、接触に使用されるその１又は複数の化合物の量に関係してもよい。こうした変調には、全ての測定される遺伝子（即ち、その組の遺伝子）の増加した発現、その組の全ての遺伝子の減少した発現、又はその組の一部の遺伝子の発現の増加とその他の減少した発現が挙げられる。このため、テスト化合物（遺伝子又はそれを含む細胞との接触に使用された化合物）により変調されなかった遺伝子は、その組の一員とは見なされない。
【０１１２】
このように、本発明は、遺伝子セットの各員の発現が、その遺伝子セットを本発明の化合物と接触させる結果として変調される遺伝子セットに関する。特定の態様において、その遺伝子セットの各員の発現は、その接触の結果として増加し、又はその接触の結果として減少する。別の好ましい態様において、遺伝子セットは、細胞中に存在する。こうした遺伝子セットは、通常、特定の疾病プロセスに関係し、例えば、本発明の化合物によって全ての遺伝子セットが変調され、こうした化合物が、抗悪性腫瘍薬のような特定の治療効果を有する。
【０１１３】
別の局面において、本発明は、本発明の遺伝子セットの発現を変調する薬剤を特定する方法に関し、
（ａ）テスト化合物のような化合物を、遺伝子又はポリヌクレオチドの源のようなテスト系、例えば、ある疾病又は疾患と関係すると見られるもの、又はある化合物又は化合物群によって変調される組、とりわけ細胞中に見られるものに接触させ、又は別の仕方で使用し、その細胞は、その遺伝子セットの各員が発現する条件下で、本発明の遺伝子セットの各員に対応する１又は複数のポリヌクレオチドを含むテスト系を呈し、
（ｂ）その処置の結果として、工程（ａ）における該１又は複数のポリヌクレオチドの各々の発現における変化を測定する、
ことを含み、工程（ｂ）の発現におけるその変化は、テスト化合物によるその遺伝子セットの各員の変調を示し、それによって、その遺伝子セットの発現を変調するテスト化合物を特定する。
【０１１４】
１つの態様において、細胞は、遺伝子又は遺伝子セットを含む天然由来の細胞であり、あるいは、遺伝子又はポリヌクレオチドの遺伝子セットを含むように設計された組換え型細胞であってもよい。代替の態様において、テスト系は、無細胞系における遺伝子又はポリヌクレオチドを含んでもよい。
【０１１５】
関連の局面において、本発明は、遺伝子セット、例えば、本発明の遺伝子セットの発現を変調するテスト化合物を特定する方法を提供し、
（ａ）テスト化合物を、本発明の遺伝子セットの各員に対応する１又は複数のポリヌクレオチドに、その遺伝子セットの員が発現する条件下で接触させ、
（ｂ）その接触の結果として、工程（ａ）におけるその１又は複数のポリヌクレオチドの各々の発現の変化を測定する、
ことを含み、工程（ｂ）の発現におけるその変化は、その遺伝子セットの員の変調を示し、それによって、その遺伝子セットの発現を変調するテスト化合物を特定する。
【０１１６】
本願明細書における用語「対応する遺伝子」、「対応するポリヌクレオチド」、又は「遺伝子に対応するポリヌクレオチド」は、本願明細書の表４と表５において開示された遺伝子の１つによってコード化されたＲＮＡに対し、少なくとも９０％同一、好ましくは、少なくとも９５％同一、最も好ましくは、少なくとも９８％同一、及び特に同一であるＲＮＡをコード化するポリヌクレオチド及び／又は遺伝子を指称する。こうした遺伝子は、同じポリペプチド配列もまたコード化すると考えられるが、相違が保存的アミノ酸置換基に限定され、同じ全体的な三次元構造が維持された、こうしたアミノ酸配列の相違を含んでもよい。「対応する遺伝子」には、そのスプライスバリアントが挙げられる。
【０１１７】
本発明の方法に有用なポリヌクレオチドは、事実上、ゲノムであってもよく、このため、ヒト遺伝子のような実際の遺伝子の配列を呈してもよく、又はメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）に由来したｃＤＮＡ配列であって、このため、対応するゲノム配列に由来する連続的なエクソン配列を呈してもよく、又は本発明のプロセスを実施する目的で、元来から全体的に合成であってもよい。最初のＲＮＡ転写の最終的なｍＲＮＡへの変換を起し得る処理のため、本願明細書に開示の配列は、完全なゲノム配列よりも少ないものを表わしてもよい。また、それらは、リポソームＲＮＡと転写ＲＮＡに由来する配列を表わしてもよい。この結果、細胞中に存在する遺伝子（そしてゲノム配列を表わす）及びｃＤＮＡ配列などの本願明細書に開示のポリヌクレオチド転写物は、同じであってもよく、あるいは、ｃＤＮＡが含むものが完全なゲノム配列よりも少なくてもよい。こうした遺伝子とｃＤＮＡ配列は、それらが両方とも、同じ又は関連のＲＮＡ配列をコード化するため（即ち、いろいろな処理段階でのスプライスバリアント又はＲＮＡであるという意味に関し）、こうした遺伝子又はｃＤＮＡ配列は、依然として、「対応する配列」（本願明細書のある箇所で規定）と考えられる。このため、非限定的例に過ぎないが、ＲＮＡ転写物をコード化する遺伝子（次により短いｍＲＮＡに処理される）は、こうしたＲＮＡの双方をコード化すると考えられ、したがって、ｃＤＮＡ（例えば、本願明細書に開示の配列）を補完するＲＮＡ（通常のワトソン・クリック補完規則を用い）をコード化するか、又はさもなければそれによってコード化されると考えられる。このように、本願明細書に開示の配列は、癌細胞（ここでは乳癌）に含まれる遺伝子に対応し、遺伝子によってコード化されるＲＮＡと同じ配列を表わす又は補完するため、遺伝子の活性又は発現を決めるために使用される。こうした遺伝子は、本発明の方法に使用される細胞において生じ得るいろいろな対立遺伝子とスプライスバリアントもまた含み、例えば、抗腫瘍薬のアッセイのために組換え型細胞が使用されるか、こうした細胞が、本願明細書に開示のポリヌクレオチドを発現するように設計される場合であって、非設計の癌細胞に見られるよりも高いレベルでこうしたポリヌクレオチドを発現するように設計された細胞などであり、あるいは、こうした組換え型細胞が、そのように設計された後にのみ、こうしたポリヌクレオチドを発現する場合である。こうした設計には、本願明細書に開示の１又は複数のポリヌクレオチドがこうした細胞のゲノムの中に挿入された又はベクターの中に存在する場合のような、遺伝子設計が挙げられる。
【０１１８】
こうした細胞、とりわけ哺乳動物の細胞は、こうしたポリペプチドをマスキングすることができる抗体又は他の薬剤でテストし、それによって細胞の癌性を除去するため、それらの表面上に本発明の１又は複数のポリペプチドを発現するように設計することもできる。こうした設計には、細胞の遺伝的相補性がポリペプチドを発現するように設計される遺伝子操作、及び細胞が物理的に操られてその原形質膜の中に本発明のポリペプチドを取り込む、例えば、化学物質及び／又は他の薬剤を用いた直接の挿入によってこの結果を得るといった非遺伝子操作の双方が含まれる。
【０１１９】
こうした方法の好ましい態様において、発現における割り出される変化は、その１又は複数のポリヌクレオチドの発現における減少又はその発現における減少である。他の好ましい態様において、発現における割り出される変化は、その１又は複数のポリヌクレオチドの転写における変化、あるいは、ポリペプチド、又はそのポリヌクレオチドによってコード化された発現生成物の活性の変化、例えば、細胞によって合成されたそのポリペプチドの量の変化などである。用語「発現生成物」は、自然の翻訳産物、及び遺伝子コード縮重及びそれゆえ同じアミノ酸のコード化から得られる任意の核酸配列コード化等価物であるポリペプチド又はタンパク質を意味する。
【０１２０】
付加的な好ましい態様において、その１又は複数のポリヌクレオチドは、細胞、好ましくは、癌細胞、より好ましくは、大腸癌細胞、最も好ましくは、大腸癌細胞が腺癌細胞である細胞に存在する。本発明の別な好ましい態様において、その細胞は、その遺伝子セットを含むように設計された組換え型細胞である。
【０１２１】
こうした方法は、本発明の化合物のような、期待される治療活性などの同様な活性を有する他の化合物を特定するために役立ち、このため、治療化合物用の大規模のスクリーニングアッセイの基礎として役立つ。その結果、本発明の１又は複数の化合物は、細胞のゲノム内の遺伝子セット又はサブセットの存在を決定するために用いることができる。このため、本発明の構造的に関係する化合物のグループによって変調される全ての遺伝子セットは、遺伝子セットを形成することができ、一方、あるグループの各化合物によって規制されるいろいろな遺伝子セットがサブセットを形成すると考えられる。限定されない例として、本発明の構造的に関連する５つの化合物のグループ（いずれも式Ｉの構造を一般的に有する）が、定められた遺伝子１〜２０の発現を変調する場合（増加又は減少により）、この後者のグループは、遺伝子セットを形成する。次に、さらなる試験が、遺伝子１〜６が化合物Ａによって変調されたこと、遺伝子７〜１０が化合物Ｂによって変調されたこと、遺伝子２〜４と遺伝子９〜１２が化合物Ｃによって変調されたこと、遺伝子１０〜２０が化合物Ｄによって変調されたこと、及び偶数の遺伝子が化合物Ｅによって変調されることを判断する。化合物Ｃによって変調された遺伝子のような遺伝子のこれらの各グループは、遺伝子１〜２０の遺伝子セットのサブセットと考えられる。類似の仕方において、化合物Ｅによって変調された遺伝子は、そのものが少なくとも２つのサブセットにさらに再分割されることができ、ここで、１つのサブセットは、その発現が化合物Ｅによって増加する遺伝子から構成され、他のサブセットは、その発現が化合物Ｅによって減少する遺伝子から構成され、このようにして、サブセットのサブセットを生じる。留意するべきこととして、本発明の構成の中で、サブセットを特定する必要はなく、いわゆるサブセットの各々は、それ自身の権利において、本発明において用いられるような遺伝子セットである。このように、組とサブセットの特定は、本発明の１又は複数の化合物の接触から得られる遺伝子の変調を求めようとする、本発明の方法のユーザーの要望の程度の関数である。即ち、単一の化合物によって変調された遺伝子は、遺伝子セットを形成し、本発明の方法を実施する上で、１を超える化合物による変調についていろいろな遺伝子のグループを比較する必要はなく、ただし、このことは、当然ながら行ってもよい。
【０１２２】
上述のように、本発明は、複数の遺伝子サブセットを含む遺伝子セットに関し、ここで、その複数の各サブセットは、本発明の方法によって特定される遺伝子セットである。また、本発明は、本願明細書においては構造について特に説明しないが、本発明の化合物によって変調された１又は複数の遺伝子セットを変調する能力によって特定される新規な化合物のような、本発明の方法を用いて活性を有すると特定された化合物に関する。
【０１２３】
好ましい態様において、本発明は、表６及び／又は表７において特定される遺伝子セットと遺伝子のサブセットを包含する。疾病、とりわけ癌の治療のために本発明の化合物を使用するにおいて、本発明は、特に、表７の遺伝子セット又はサブセットの発現を変調する化合物の使用を想定する。
【０１２４】
また、本発明は、本発明の化合物の調製のための方法を含む。
【０１２５】
−化合物の調製−
本発明の化合物は、当該技術で公知の種々の手順を用いて調製することができる。本発明の化合物を調製するのに使用される出発物質は、公知であり、公知の方法によって製造され、又は市販されている。特に好ましい合成は、以下の一般的な反応スキームに記載されている。
【０１２６】
これらの本発明のために製造される化合物の例は、下記に示されており、調製が示されていない化合物は、文献公知の方法又は当業者の一般的知識によって製造することができる又は
【０１２７】
一部の反応は、分子の別の潜在的反応官能性がマスキング又は保護されたとき、何らかの不都合な副反応が回避及び／又は反応収率が高まり、最も適切に実施されることを当業者は認識していると考えられる。多くの場合、こうした高い収率を達成する又は不都合な反応を回避するために保護基が使用される。こうした反応は、十分に、当業者の能力の範囲内である。いくつかの例がＴ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓに見られる。
【実施例】
【０１２８】
実施例１
（ａ）ジエチルビフェニル−４−イルメチルホスホネート
【０１２９】
【０１３０】
４−（ブロモメチル）ビフェニル（４．０ｇ、１６．２ミリモル）及び亜リン酸トリエチル（３．５ｇ、２１ミリモル）の混合物をアルゴン下の１００℃で２時間及び１５０℃で２４時間にわたって撹拌した。室温に冷却した後、透明な溶液が無色の固体になった。生成物が定量的収率で得られ、そのまま次の工程に使用した。
【０１３１】
（ｂ）メチル−３−クロロ−４−（４−オキソシクロヘキシルオキシ）ベンゾエート
【０１３２】
【０１３３】
無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（２．５４ｇ、１６ミリモル）及びメチル３−クロロ−４−ヒドロキシベンゾエート（２．５ｇ、１３．４ミリモル）の混合物に室温でトリフェニルホスフィン（４．２ｇ、１６ミリモル）を添加した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＤＩＡＤ（３．１ｍＬ、１６ミリモル）を２０分間にわたって滴状で添加し、その反応混合物を室温で終夜にわたって撹拌した。水を添加することによって反応をクエンチし、酢酸エチルで混合物を抽出した。統合した有機抽出物を１ＮのＨＣｌで洗浄した後、水とブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し（ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃ）、無色の高粘度のオイルとして生成物を得た（４．４ｇ）。ケタールをＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かし、５％ＨＣｌ（１５ｍＬ）を用いて加水分解し、終夜にわたって撹拌した。通常の水系後処理とそれに続くＥｔＯＡｃ抽出により、粗シクロヘキサノン誘導体が得られ、これをさらにフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し（ヘキサン中の４０％ＥｔＯＡｃ）、無色の粘性のある生成物を得た（２．７５ｇ、７３％）。
【０１３４】
（ｃ）メチル４−（４−（ビフェニル−４−イルメチレン）シクロヘキシルオキシ）−３−クロロベンゾエート
【０１３５】
【０１３６】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のジエチルビフェニル−４−イルメチルホスホネート（１．５ｇ、４．９ミリモル）及び１５−クラウン−５（０．０７０ｍＬ、０．３５ミリモル）の氷冷の撹拌溶液にＮａＯＨ（オイル中９５％、１２５ｍｇ、４．９ミリモル）を添加し、その混合物を０℃で３０分間にわたって撹拌した。その混合物に、ＴＨＦ（３ｍＬ）中のメチル３−クロロ−４−（４−オキソシクロヘキシルオキシ）ベンゾエート（１ｇ、３．５ミリモル）の溶液を０℃で１０分間にわたって滴状で添加し、その混合物を室温で４時間にわたって撹拌した。その混合物を氷水の中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィで精製して、メチルエステルとエチルエステルの混合物が得られ（６２５ｍｇ）、これをそのまま加水分解工程に使用した。
【０１３７】
（ｄ）４−（４−（ビフェニル−４−イルメチレン）シクロヘキシルオキシ）−３−クロロ安息香酸
ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（２０：５）の混合物中の上記エステル（６２５ｍｇ）の溶液に５０％ＮａＯＨ水溶液（２．８２ｇ、０．３５ミリモル）を添加し、その混合物を室温で終夜にわたって撹拌した。その混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）を用いて室温で酸性にした。有機層を分離し、ＥｔＯＡｃを用いて水層を抽出した。統合した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。無色の生成物が沈殿し、ろ過し、乾燥して、対応する酸を得た（５８０ｍｇ）。
【０１３８】
（ｅ）４−（４−（ビフェニル−４−イルメチレン）シクロヘキシルオキシ）−３−クロロ−Ｎ−（２−ジエチルアミノ）エチルベンズアミド
【０１３９】
【０１４０】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の上記酸（１１０ｍｇ、０．２６ミリモル）、ＨＯＢｔ．Ｈ２Ｏ（５３ｍｇ、０．３９ミリモル）、及びＥＤＡＣ（７５ｍｇ、０．３９ミリモル）の混合物にＮ’，Ｎ’−ジエチルエタン−１，２−ジアミン（０．０３７ｍＬ、０．２０ミリモル）を添加し、その混合物をアルゴン下の室温で１６時間にわたって撹拌した。その混合物を１ＮのＮａＯＨ水溶液を用いてアルカリ性にし、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣで精製し、１２８ｍｇ（８８％）の最終生成物を得た。
【０１４１】
実施例２
４−（４−（ビフェニル−４−イルメチル）シクロヘキシルオキシ）−３−クロロ−Ｎ−（２−ジエチルアミノ）エチルベンズアミド
【０１４２】
【０１４３】
上記工程の化合物（９７ｍｇ、０．１８ミリモル）をＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１、４ｍＬ）に溶かし、室温で２時間３０分間にわたって１０％Ｐｄ／Ｃ（２３．４ｍｇ）の上で水素化した。触媒をろ過によって除去し、真空中でろ液を濃縮した。残留物をＨＰＬＣで精製し、最終生成物を得た（８８ｍｇ、８９％）。
【０１４４】
実施例３
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−クロロブタノイル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０１４５】
【０１４６】
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（６．１ｇ、３０．２ミリモル）、４−クロロ−１−（４−ヒドロキシフェニル）ブタン−１−オン（５．０ｇ、２５．２ミリモル）、トリフェニルホスフィン（７．９ｇ、３０．２ミリモル）、及びＤＩＡＤ（５．９ｍＬ、３０．２ミリモル）を用い、標準的なミツノブ条件を踏襲して、表題の化合物を調製した（９．６ｇ、５８％）。
【０１４７】
（ｂ）４−（ジメチルアミノ）−１−（４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）ブタン−１−オン
【０１４８】
【０１４９】
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の上記の調製した（４−クロロブタノイル）フェノキシ誘導体（１．０ｇ、２．６ミリモル）に過剰のＫ２ＣＯ３（３当量）及び過剰のジメチルアミン塩酸塩（３当量）を添加し、その反応混合物を終夜にわたって６０℃で撹拌した。標準的な水系後処理とＥｔＯＡｃを用いた抽出により、予期された結合生成物と廃棄生成物の混合物が得られた。ＴＦＡ／ＤＣＭ（３ｍＬ：１５ｍＬ）の混合物を用いたその混合物のＮ−ｂｏｃ脱保護により、４００ｍｇの４−（ジメチルアミノ）−１−（４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）ブタン−１−オンと廃棄生成物の混合物が得られた。これをそのまま次の還元的アミノ化工程に使用した。実験条件は最適化されていない。
【０１５０】
（ｃ）４−（ジメチルアミノ）−１−（４−（１−（（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）ブタン−１−オン
【０１５１】
【０１５２】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３７０ｍｇ、１．８ミリモル）を用いた９−エチルカルバゾール−３−カルボキシアルデヒド（３００ｍｇ、１．３４ミリモル）と上記で調製した混合物（３９０ｍｇ）の還元的アミノ化とそれに続く標準的な実験手順は、２つの生成物の混合物を生じた。この混合物をＨＰＬＣ法によって精製し、予期された生成物Ａ（１６８ｍｇ）と廃棄生成物Ｂ（６００ｍｇ）を得た。
【０１５３】
実施例４
５−（ジメチルアミノ）−２−（４−（１−（（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）ペンタン−２−オール
【０１５４】
【０１５５】
ＴＨＦ（３Ｍ、０．２ｍＬ）中のＭｅＭｇＢｒ溶液を、０℃のアルゴン下で、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の上記で調製したフェニルブタノン誘導体（６０ｍｇ、０．１２ミリモル）の撹拌溶液に滴状で添加した。反応混合物を室温まで加温し、終夜にわたって撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、予期された生成物の８０％の転化率を示した。ＥｔＯＡｃを用いた標準的な水系後処理の後、粗生成物をＨＰＬＣによって精製した。実験条件は最適化されていない。
【０１５６】
実施例５
４−（（１−（（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−Ｎ−（３−（２−メチルピペリジン−１−イル）プロピル）ベンズアミド
【０１５７】
【０１５８】
４−（ブロモメチル）ベンゾエート（２５．０ｇ、１０９ミリモル）と亜リン酸トリエチル（２４．２ｍＬ、１４２ミリモル）を混合し、その混合物を１５０℃に加熱し、終夜にわたって撹拌した。過剰の出発物質を１６０℃での蒸留によって除去し、無色オイルとして生成物を残存させた（２３．４ｇ、７５％）。
【０１５９】
【０１６０】
１５−クラウン−５（１．９６ｇ、８．９ミリモル）と先の反応の生成物（３０．０ｇ、１０５ミリモル）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶かし、０℃まで冷却し、ＮａＨ（９５％無水、２．６５ｇ、１０５ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で３０分間にわたって撹拌し、氷浴の中に入れた後、ＴＨＦ（７５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（２０．９ｇ、１０５ミリモル）を４０分間にわたって滴状で添加した。この混合物を室温で終夜にわたって混合した。この混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）水溶液と飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４の上で乾燥し、ろ過し、真空中で抽出した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝８０／２０）で精製し、メチルエステルとエチルエステルの半固体の混合物（２７．５ｇ、７９％）が得られ、これをそのまま使用した。
【０１６１】
【０１６２】
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中のエステル（１０．５ｇ、３１．７ミリモル）の溶液にＴＦＡ（３０ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で４時間にわたって撹拌した。溶媒を真空下で除去し、オイルをＤＣＭ（１００ｍＬ）とＮａＯＨ（１Ｎ、１００ｍＬ）の間で分割した。水層をＤＣＭ（１００ｍＬ）でもう一度抽出した。統合した有機層を硫酸ナトリウムの上で乾燥し、ろ過し、真空下で抽出した。最終生成物が飴色オイル（７．２ｇ、９８％）として得られた。
【０１６３】
【０１６４】
ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の４−ピペリジン−４−イリデンメチル−安息香酸メチルエステル（２．００ｇ、８．６ミリモル）と９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−カルバルデヒド（４．８２ｇ、２１．６ミリモル）の溶液にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４．５８ｇ、２１．６ミリモル）を添加し、反応混合物を終夜にわたって撹拌した。メタノール（１０ｍＬ）とＮａＯＨ水溶液（１０Ｎ、１２ｍＬ、１２０ミリモル）を添加し、混合物を終夜にわたって撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＨＣｌ水溶液（４Ｎ、３８ｍＬ、１５０ミリモル）を添加し、層を分離し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４の上で乾燥し、ろ過し、結晶の生成が開始するまで真空下で体積を低下させた。沈殿をろ過によって収集し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、真空中で乾燥して、白色固体として生成物を得た（３．０１ｇ、８２％）。
【０１６５】
【０１６６】
先に記載した方法を用いて前記化合物を調製した。収率が８３％の白色塩酸塩であった。
【０１６７】
【０１６８】
出発物質（１３０ｍｇ、０．２３１ミリモル）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶かし、Ｐｄ−Ｃ（１０％、９０ｍｇ）を添加した。反応物を水素雰囲気下で終夜にわたって撹拌した。ろ過助剤を通して混合物をろ過し、メタノールで洗浄し、真空下で減量させ、分取用ＨＰＬＣを用いて精製した。白色の塩酸塩として最終生成物が得られた（９５ｍｇ、７３％）。
【０１６９】
実施例６
４−（１−（ビフェニル−４−イルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）−３−クロロ−Ｎ−（３−（２−メチルピペリジン−１−イル）プロピル）ベンズアミド
【０１７０】
【０１７１】
上述の３−クロロ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−安息香酸メチルエステル（２００ｍｇ、０．７４ミリモル）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（２０７μＬ、１．４８ミリモル）とビフェニル−４−スルホニルクロリド（１８７ｍｇ、０．７４ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で３０分間にわたって撹拌した後、溶媒を真空下で除去した。得られたオイルをＴＨＦ（２０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶かした。ＮａＯＨ（１０Ｎ、１．０ｍＬ）を添加し、その混合物を室温で終夜にわたって撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＨＣｌ水溶液（４Ｎ、５ｍＬ）を添加し、層を分離し、有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４の上で乾燥し、ろ過し、真空下で溶媒を除去した。得られたガラス状固体（３３２ｍｇ、９０％）を精製せずに使用した。
【０１７２】
【０１７３】
上述したと同様な方法を用い、前記化合物を調製した。分取用ＨＰＬＣを用いた精製と塩酸塩への転化の後、白色固体（１１５ｍｇ、７１％）として最終生成物を得た。
【０１７４】
実施例７
Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（４−（（１−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）メチルカルバモイル）ベンジリデン）ピペリジン−１−カルボキサミド
【０１７５】
【０１７６】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４−ピペリジン−４−イリデンメチル安息香酸メチルエステル（１９２ｍｇ、０．８６ミリモル）の溶液に室温で１−クロロ−４−イソシアナト−２−トリフルオロメチルベンゼン（２００ｍｇ、０．８６ミリモル）を添加した。１５分間の後、真空下で溶媒を除去し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）、及びＮａＯＨ（１０Ｎ、１．０ｍＬ）を添加した。その混合物を室温で終夜にわたって撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＨＣｌ水溶液（４Ｎ、５ｍＬ）を添加し、層を分離し、有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４の上で乾燥し、ろ過し、真空下で溶媒を除去した。得られた固体（３７５ｍｇ、９６％）を精製せずに使用した。
【０１７７】
【０１７８】
上述したと同様な方法を用い、前記化合物を調製した。分取用ＨＰＬＣを用いた精製と塩酸塩への転化の後、白色固体（１５３ｍｇ、６０％）として最終生成物を得た。
【０１７９】
実施例８
４−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニルカルバモイル）ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド
【０１８０】
【０１８１】
０℃に冷やしたＤＭＦ（無水、１０ｍＬ）中の無水水素化ナトリウム（９５％、１８２ｍｇ、７．２１ミリモル）の混合物に、ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かした４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４５ｇ、７．２１ミリモル）を滴状で添加した。この混合物を室温まで暖めたのち、ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かした４−クロロピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１．５０ｇ、７．２１ミリモル）を１０分間にわたって滴状で添加し、その混合物を室温で終夜にわたって撹拌した。この混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、飽和ＮａＣｌ（３×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムの上で乾燥し、ろ過し、真空下で溶媒を除去した。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝５０／５０）によって精製し、無色オイルとして生成物を得た（２．００ｇ、５１％）。
【０１８２】
【０１８３】
上述したと同様な方法を用い、４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−２−カルボン酸メチルアミドを調製した。オイルの定量的収率が得られた。
【０１８４】
【０１８５】
上述したと同様な方法を用い、前記化合物を調製した。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝５０／５０）によって精製し、白色固体として生成物を得た（６２％）。
【０１８６】
実施例９
Ｎ−メチル−４−（１−（４−（フェニルエチニル）ベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）ピコリンアミド
【０１８７】
【０１８８】
上述したと同様な方法を用い、前記化合物を調製した。分取用ＨＰＬＣを用いた精製と塩酸塩への転化の後、白色固体（１２０ｍｇ、５９％）として最終生成物を得た。
【０１８９】
実施例１０
Ｎ−メチル−４−（１−（ナフタレン−１−イルスルホニル）ピペリジン−４−イルオキシ）ピコリンアミド
【０１９０】
【０１９１】
上述したと同様な方法を用い、前記化合物を調製した。分取用ＨＰＬＣを用いた精製の後、白色固体（１１０ｍｇ、８１％）として最終生成物を得た。
【０１９２】
表１は、本発明の特定の化合物の構造を示し、オルト、メタ、及びパラは、中央ベンゼン環（別の態様において、ピリジン環であってもよい）の置換基の位置を指称し、該構造は、４つの式で示された１つを有する。
【０１９３】
【０１９４】
【表１】
【０１９５】
【０１９６】
【０１９７】
【０１９８】
【０１９９】
【０２００】
【０２０１】
【０２０２】
【０２０３】
【０２０４】
【０２０５】
【０２０６】
【０２０７】
表２は、本発明の特定の化合物の構造を示し、オルト、メタ、及びパラは、中央ベンゼン環（別の態様において、ピリジン環であってもよい）の置換基の位置を指称し、該構造は、４つの式で示された１つを有する。
【０２０８】
【０２０９】
【表２】
【０２１０】
【０２１１】
【０２１２】
【０２１３】
【０２１４】
【０２１５】
表３は、本発明の特定の化合物の構造を示し、オルト、メタ、及びパラは、中央ベンゼン環（別の態様において、ピリジン環であってもよい）の置換基の位置を指称し、該構造は、４つの式で示された１つを有する。
【０２１６】
【０２１７】
【表３】
【０２１８】
【０２１９】
【０２２０】
【０２２１】
【０２２２】
【０２２３】
【表４】
【０２２４】
【０２２５】
【０２２６】
【０２２７】
【０２２８】
【表５】
【０２２９】
【０２３０】
【０２３１】
また、１つの光学異性体が、他のものよりも好適な特性を有する可能性もあり、したがって、本願の開示事項は、その光学異性体が、本発明の方法にしたがって有益な生理活性を有するならば、その光学異性体を含んでもよいことを認識するべきである。特段の明記がなければ、本願における光学的活性の異性体は、その構造が一員である化合物の分類についてその構造が本願に記載の活性を有するならば、その化合物の全ての鏡像異性体又はジアステレオマーを包含するものである。
【０２３２】
別の好ましい態様において、本発明の化合物は、以下の特定構造を含む。
【０２３３】
【０２３４】
【表６】
【０２３５】
【表７Ａ】
【０２３６】
【表７Ｂ】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの構造を有する化合物、
ここで、Ｗは下記の１つであり、
ここで、Ｗが構造Ｉａの場合、ｍ＝０、１、２、又は３であり、かつｎ＝０、１、２、３、４、又は５であり、Ｗが構造Ｉｂの場合、ｍ＝１又は２であり、かつｎ＝０、１、２、３、４、又は５であり、
Ａは、Ｏ及び−ＣＲ２０Ｒ２１から選択され、
Ｂは、Ｎ及び−ＣＲ１２から選択され、
Ｄは、Ｃ＝Ｏ及び−ＣＲ２２Ｒ２３から選択され、
Ｅは、ＮＲ１３及び−ＣＲ２４Ｒ２５から選択され、
ＡがＯの場合、ＤがＣ＝Ｏであるならば、Ｅは−ＣＲ２４Ｒ２５であり、ＥがＮＲ１３であるならば、Ｄは−ＣＲ２２Ｒ２３であり；
Ｒ１、Ｒ１３、及びＲ１４は、以下のものからそれぞれ独立して選択され、
Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、５〜９環原子シクロアルキル、
Ｎ又はＯからそれぞれが独立して選択された３以下のヘテロ原子を有する５〜９環原子ヘテロシクロアルキルであり、該ヘテロ原子がＮの場合、該環の任意の炭素をさらに置換してもよい、
５〜７環原子アリール、アリールオキシ、多環芳香族、及びヘテロ原子Ｎ又はＯを有する５〜７環原子ヘテロアリール；
ここで、Ｒ１は構造−ＸＹからさらに選択され、
Ｘは、（ＣＲ３０Ｒ３１）ｋ（ｋ＝０、１、２、又は３）、ＳＯ２、Ｃ＝Ｏ、ＮＲ３０Ｒ３１、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３０であり、Ｒ３０とＲ３１は、それぞれ独立してＨ、ＣＨ３、又はＣ２〜Ｃ５アルキルであり、
Ｙは、５又は６環原子の３以下の縮合又は非縮合環を含む構造から選択され、各環は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ヘテロ原子は窒素又は酸素であり、該環は、置換又は非置換でよく、該環の２つ又は全てが、それ自身が置換又は非置換でもよいＣ１〜Ｃ４アルキル、＝ＣＨ−、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル鎖、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル鎖によって分離されてもよく、
Ｒ１３とＲ１４はそれぞれさらに、−ＣＨＯ、ＯＲ１５、ＳＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−アリール、及びアリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、及びＲ２７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨ３、Ｃ２〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５ヒドロキシアルキル、ＮＲ１５Ｒ１６からそれぞれ独立して選択され、ここで、Ｒ１５とＲ１６は、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２〜Ｃ５アルキルからそれぞれ独立して選択され、
ここで、ＮＲ１３（ＣＨ２）ｎＲ１４又はその一部は、結合して、ピペリジン、ピロリジン、及びテトラヒドロイソキノリンから選択された置換又は非置換の環を形成してもよく、
ここで、該Ｒ基（上記式の任意のもの）はいずれも、置換又は非置換であってもよく、該置換基は、水素、ＣＨ３、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、＝Ｏ、ＣＦ３、ＮＯ２、５〜９環原子シクロアルキル、Ｎ及びＯから選択された１又は２のヘテロ原子を有する５〜９環原子ヘテロシクロアルキル、５〜７環原子アリール、Ｎ及びＯから選択された１又は２のヘテロ原子を有する５〜７環原子ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ＣＯＯＲ１７、ＣＯＮＲ１８Ｒ１９、ＮＲ１８Ｒ１９、ＮＲ１８ＣＯＲ１９、ＮＲ１８ＳＯ２Ｒ１９、ＳＯ２ＮＲ１８Ｒ１９、及びＣＯＮＲ１８Ｒ１９から独立して選択され、ここで、Ｒ１７、Ｒ１８、及びＲ１９は、独立して、Ｒ２について記載したものと同等であり、それぞれの該シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、Ｒ２から選択された基によってさらに置換されてもよい、
並びに、これらの全ての薬学的に許容される塩、誘導体、プロドラッグ、代謝物、溶媒和物、水和物、及び異性体を含む、化合物。
【請求項２】
ｎが２である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｍが２である請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ９が、Ｈ、Ｃｌ、又はＯＭｅである請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、４−フェニルフェニル、カルバゾール、ジベンゾチオフェン、ジベンゾフラン、フルオレン、フェニル、又はナフチルから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ＮＲ１３（ＣＨ２）ｎＲ１４が、Ｎ，Ｎ−ジアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アルケニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アルキルアミノアルキル、及びＮ−アルキル−Ｎ−アルコキシアルキルから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ＡがＯであり、Ｄが−ＣＲ２２Ｒ２３であり、ＥがＮＲ１３である請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２２とＲ２３の一方がＨである請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２２とＲ２３の双方がＨである請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２２とＲ２３の一方がＯＨである請求項７に記載の化合物。
【請求項１１】
ＡがＯであり、ＤがＣ＝Ｏであり、ＥがＣＲ２４Ｒ２５である請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２４とＲ２５の一方がＨである請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ａが−ＣＲ２０Ｒ２１であり、ＤがＣ＝Ｏであり、ＥがＮＲ１３である請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２０とＲ２１の双方がＨである請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２０とＲ２１の一方がＨである請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
ＡがＯであり、Ｄが−ＣＲ２２Ｒ２３であり、ＥがＣＲ２４Ｒ２５である請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２２とＲ２３の一方が水素であり、かつＲ２４とＲ２５の一方が水素である請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
式ＩＩの構造を有する化合物、
ここで、Ｗは下記の１つであり、
ここで、Ｗが構造ＩＩａの場合、ｍ＝０、１、２、又は３であり、かつｎ＝０、１、２、３、４、又は５であり、Ｗが構造ＩＩｂの場合、ｍ＝１又は２であり、かつｎ＝０、１、２、３、４、又は５であり
Ｂは、Ｎ及び−ＣＲ１２から選択され、
Ｒ１、Ｒ１３、及びＲ１４は、以下のものからそれぞれ独立して選択され、
Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、５〜９環原子シクロアルキル、
Ｎ又はＯからそれぞれが独立して選択された３以下のヘテロ原子を有する５〜９環原子ヘテロシクロアルキルであり、該ヘテロ原子がＮの場合、該環の任意の炭素をさらに置換してもよい、
５〜７環原子アリール、アリールオキシ、多環芳香族、及びヘテロ原子Ｎ又はＯを有する５〜７環原子ヘテロアリール；
ここで、Ｒ１は構造−ＸＹからさらに選択され、
Ｘは、（ＣＲ３０Ｒ３１）ｋ（ｋ＝０、１、２、又は３）、ＳＯ２、Ｃ＝Ｏ、ＮＲ３０Ｒ３１、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３０であり、Ｒ３０とＲ３１は、それぞれＨ、ＣＨ３、又はＣ２〜Ｃ５アルキルであり、
Ｙは、５又は６環原子の３以下の縮合又は非縮合環を含む構造から選択され、各環は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ヘテロ原子は窒素又は酸素であり、該環は、置換又は非置換でよく、該環の２つ又は全てが、それ自身が置換又は非置換でもよいＣ１〜Ｃ４アルキル、＝ＣＨ−、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル鎖、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル鎖によって分離されてもよく、
Ｒ１３とＲ１４はそれぞれさらに、−ＣＨＯ、ＯＲ１５、ＳＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−アリール、及びアリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ２６、及びＲ２７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルケニル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５ヒドロキシアルキル、ＮＲ１５Ｒ１６からそれぞれ独立して選択され（ここで、Ｒ１５とＲ１６は、ＨとＣ１〜Ｃ５アルキルからそれぞれ独立して選択される）、
Ｒ１５とＲ１６は、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２〜Ｃ５アルキルからそれぞれ独立して選択され、
ここで、ＮＲ１３（ＣＨ２）ｎＲ１４又はその一部は、結合して、ピペリジン、ピロリジン、及びテトラヒドロイソキノリンから選択された置換又は非置換の環を形成してもよく、
ここで、該Ｒ基（上記式の任意のもの）はいずれも、置換又は非置換であってもよく、該置換基は、水素、ＣＨ３、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、＝Ｏ、ＣＦ３、ＮＯ２、５〜９環原子シクロアルキル、Ｎ及びＯから選択された１又は２のヘテロ原子を有する５〜９環原子ヘテロシクロアルキル、５〜７環原子アリール、Ｎ及びＯから選択された１又は２のヘテロ原子を有する５〜７環原子ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ＣＯＯＲ１７、ＣＯＮＲ１８Ｒ１９、ＮＲ１８Ｒ１９、ＮＲ１８ＣＯＲ１９、ＮＲ１８ＳＯ２Ｒ１９、ＳＯ２ＮＲ１８Ｒ１９、及びＮＲ１７ＣＯＮＲ１８Ｒ１９から独立して選択され、ここで、Ｒ１７、Ｒ１８、及びＲ１９は、独立して、Ｒ２について記載したものと同等であり、それぞれの該シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、Ｒ２から選択された基によってさらに置換されてもよい、
並びに、これらの全ての薬学的に許容される塩、誘導体、プロドラッグ、代謝物、溶媒和物、水和物、及び異性体を含む、化合物。
【請求項１９】
ｎが２である請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
ｍが２である請求項１８に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ９が、Ｈ、Ｃｌ、又はＯＭｅである請求項１８に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１が、４−フェニルフェニル、カルバゾール、ジベンゾチオフェン、ジベンゾフラン、フルオレン、フェニル、又はナフチルから選択される請求項１８に記載の化合物。
【請求項２３】
ＮＲ１３（ＣＨ２）ｎＲ１４が、Ｎ，Ｎ−ジアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アルケニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アルキルアミノアルキル、及びＮ−アルキル−Ｎ−アルコキシアルキルから選択される請求項１８に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ４が水素である請求項１８に記載の化合物。
【請求項２５】
式ＩＩＩの構造を有する化合物、
ここで、Ｗは下記の構造を有し、
ｍ＝０、１、２、又は３であり、かつｎ＝０、１、２、３、４、又は５であり、
Ｂは、Ｎ及び−ＣＲ１２から選択され、
ここで、Ｒ１は構造−ＸＹからさらに選択され、
Ｘは、（ＣＲ３０Ｒ３１）ｋ（ｋ＝０、１、２、又は３）、ＳＯ２、Ｃ＝Ｏ、ＮＲ３０Ｒ３１、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３０であり、Ｒ３０とＲ３１は、それぞれＨ、ＣＨ３、又はＣ２〜Ｃ５アルキルであり、
Ｙは、５又は６環原子の３以下の縮合又は非縮合環を含む構造から選択され、各環は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ヘテロ原子は窒素又は酸素であり、該環は、置換又は非置換でよく、該環の２つ又は全てが、それ自身が置換又は非置換でもよいＣ１〜Ｃ４アルキル、＝ＣＨ−、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル鎖、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル鎖によって分離されてもよく、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨ３、Ｃ２〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、ＮＲ１５Ｒ１６からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ１３はさらに、Ｃ１〜Ｃ５ヒドロキシアルキル及び−ＣＨＯから独立して選択され、
ここで、Ｒ１４は、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２〜Ｃ８アルキル、分岐及び非分岐Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、分岐及び非分岐Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキル、ＯＲ１５、ＳＲ１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、分岐及び非分岐（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）−ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５Ｒ１６、分岐及び非分岐（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）−＋ＮＲ１５Ｒ１６Ｒ１７、＋ＮＲ１５Ｒ１６Ｒ１７、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＮＲ１５Ｒ１６、Ｎ又はＯから選択された３以下のヘテロ原子を有する５〜７員ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロ原子Ｎ又はＯを有するヘテロアリール、アラルキル、及びアルキルアリールから選択され、
ここで、該シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルの各々は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、分岐及び非分岐Ｃ１〜Ｃ５アルキル、分岐及び非分岐Ｃ１〜Ｃ５アルケニル、分岐及び非分岐Ｃ１〜Ｃ５アルキニル、分岐及び非分岐Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、分岐及び非分岐Ｃ１〜Ｃ５アルキルアミノ、分岐及び非分岐Ｃ１〜Ｃ５アミノアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２１、Ｃ５〜Ｃ７−シクロアルキル、−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、−ＮＲ１５Ｒ１６から選択された基によってさらに置換されてもよく、ここで、各々の該アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、及びアミノアルキル基は、１又は複数のメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、又はｔｅｒｔ−ブチルよってさらに置換されてもよく、
ここで、Ｒ１５及びＲ１６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルキル−Ｒ２１、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、置換又は非置換フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１９、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１９、（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９Ｒ２０、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１９Ｒ２０（ここで、該Ｒ１９及びＲ２０の各々は、独立して、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、又はｔｅｒｔ−ブチル）からそれぞれ独立して選択され、
ここで、Ｒ２１は、５〜７員シクロアルキル、５〜７員アリール、５〜７員ヘテロアリール、及び５〜７員ヘテロシクロアルキルから選択され、該ヘテロ原子はＮ又はＯであり、その各々は、Ｒ１５から選択された基で置換されてもよく、
ここで、該Ｒ基（上記式の任意のもの）はいずれも、置換又は非置換であってもよく、該置換基は、水素、ＣＨ３、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、＝Ｏ、ＣＦ３、ＮＯ２、５〜９環原子シクロアルキル、Ｎ及びＯから選択された１又は２のヘテロ原子を有する５〜９環原子ヘテロシクロアルキル、５〜７環原子アリール、Ｎ及びＯから選択された１又は２のヘテロ原子を有する５〜７環原子ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ＣＯＯＲ１７、ＣＯＮＲ１８Ｒ１９、ＮＲ１８Ｒ１９、ＮＲ１８ＣＯＲ１９、ＮＲ１８ＳＯ２Ｒ１９、及びＮＲ１７ＣＯＮＲ１８Ｒ１９から独立して選択され、ここで、Ｒ１７、Ｒ１８、及びＲ１９は、独立して、Ｒ２について記載したものと同等であり、それぞれの該シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、Ｒ２から選択された基によってさらに置換されてもよい、
並びに、これらの全ての薬学的に許容される塩、誘導体、プロドラッグ、代謝物、溶媒和物、水和物、及び異性体を含む、化合物。
【請求項２６】
ｎが２である請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
ｍが２である請求項２５に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ９が、Ｈ、Ｃｌ、又はＯＭｅである請求項２５に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ１が、４−フェニルフェニル、カルバゾール、ジベンゾチオフェン、ジベンゾフラン、フルオレン、フェニル、又はナフチルから選択される請求項２５に記載の化合物。
【請求項３０】
ＮＲ１３（ＣＨ２）ｎＲ１４が、Ｎ，Ｎ−ジアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アルケニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アルキルアミノアルキル、及びＮ−アルキル−Ｎ−アルコキシアルキルから選択される請求項２５に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ２０とＲ１がそれぞれ水素である請求項２５に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ２０とＲ１の少なくとも一方が水素である請求項２５に記載の化合物。
【請求項３３】
式ＩＶの構造を有する化合物、
ここで、Ｗは以下の一方であり、
ここで、Ｗが構造ＩＶａの場合、ｍ＝０、１、２、又は３であり、かつｎ＝０、１、２、３、４、又は５であり、Ｗが構造ＩＶｂの場合、ｍ＝１又は２であり、かつｎ＝０、１、２、３、４、又は５であり、
Ｂは、Ｎ及び−ＣＲ１２から選択され、
Ｒ１３及びＲ１４は、以下のものからそれぞれ独立して選択され、
Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、５〜９環原子シクロアルキル、
ＯＲ１５、ＳＲ１５、又はＮＲ１５Ｒ１６、
Ｎ又はＯから選択された３以下のヘテロ原子を有する５〜９環原子ヘテロシクロアルキルであり、該ヘテロ原子がＮの場合、該環の任意の炭素をさらに置換してもよい、
５〜７環原子アリール、アリールオキシ、多環芳香族、Ｎ及びＯから選択されたヘテロ原子を有する５〜７環原子ヘテロアリール、アラルキル、及びアルキルアリール；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ２０、Ｒ２１、及びＲ２２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルケニル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、ＮＲ１５Ｒ１６からそれぞれ独立して選択され、ここで、Ｒ１５とＲ１６は、Ｈ、ＣＨ３、及びＣ２〜Ｃ５アルキルからそれぞれ独立して選択され、
ここで、ＮＲ１３（ＣＨ２）ｎＲ１４又はその一部は、結合して、ピペリジン、ピロリジン、及びテトラヒドロイソキノリンから選択された置換又は非置換の環を形成してもよく、
ここで、該Ｒ基（上記式の任意のもの）はいずれも、置換又は非置換であってもよく、該置換基は、水素、ＣＨ３、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、＝Ｏ、ＣＦ３、ＮＯ２、５〜９環原子シクロアルキル、Ｎ及びＯから選択された１又は２のヘテロ原子を有する５〜９環原子ヘテロシクロアルキル、５〜７環原子アリール、Ｎ及びＯから選択された１又は２のヘテロ原子を有する５〜７環原子ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ＣＯＯＲ１７、ＣＯＮＲ１８Ｒ１９、ＮＲ１８Ｒ１９、ＮＲ１８ＣＯＲ１９、ＮＲ１８ＳＯ２Ｒ１９、及びＮＲ１７ＣＯＮＲ１８Ｒ１９から独立して選択され、ここで、Ｒ１７、Ｒ１８、及びＲ１９は、独立して、Ｒ２について記載したものと同等であり、それぞれの該シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、Ｒ２から選択された基によってさらに置換されてもよい、
並びに、これらの全ての薬学的に許容される塩、誘導体、プロドラッグ、代謝物、溶媒和物、水和物、及び異性体を含む、化合物。
【請求項３４】
ｎが２である請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
ｍが２である請求項３３に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ９が、Ｈ、Ｃｌ、又はＯＭｅである請求項３３に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ１が、４−フェニルフェニル、カルバゾール、ジベンゾチオフェン、ジベンゾフラン、フルオレン、フェニル、又はナフチルから選択される請求項３３に記載の化合物。
【請求項３８】
ＮＲ１３（ＣＨ２）ｎＲ１４が、Ｎ，Ｎ−ジアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アルケニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アルキルアミノアルキル、及びＮ−アルキル−Ｎ−アルコキシアルキルから選択される請求項３３に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ２０とＲ２１がそれぞれ水素である請求項３３に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ２０とＲ２１の少なくとも一方が水素である請求項３３に記載の化合物。
【請求項４１】
式Ｖの構造を有する化合物、
ここで、ｎ＝０、１、２、３、４、又は５であり、
Ｂは、Ｎ及び−ＣＲ１２から選択され、
Ｒ１３及びＲ１４は、以下のものからそれぞれ独立して選択され、
Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルケニル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、５〜９環原子シクロアルキル、
ＯＲ１５、ＳＲ１５、又はＮＲ１５Ｒ１６、
Ｎ又はＯから選択された３以下のヘテロ原子を有する５〜９環原子ヘテロシクロアルキルであり、該ヘテロ原子がＮの場合、該環の任意の炭素をさらに置換してもよい、
５〜７環原子アリール、アリールオキシ、多環芳香族、ヘテロ原子Ｎ又はＯを有する５〜７環原子ヘテロアリール、アラルキル、及びアルキルアリール；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、及びＲ２７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨ３、Ｃ２〜Ｃ５アルキル、＝ＣＨ−、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、ＮＲ１５Ｒ１６からそれぞれ独立して選択され、ここで、Ｒ１５とＲ１６は、Ｈ、ＣＨ３、及びＣ２〜Ｃ５アルキルからそれぞれ独立して選択され、
ここで、ＮＲ１３（ＣＨ２）ｎＲ１４又はその一部は、結合して、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロイソキノリン、及びピペラジンから選択された置換又は非置換の環を形成してもよく、
ここで、該Ｒ基（上記式の任意のもの）はいずれも、置換又は非置換であってもよく、該置換基は、水素、ＣＨ３、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、＝Ｏ、ＣＦ３、ＮＯ２、５〜７環原子シクロアルキル、Ｎ及びＯから選択された１又は２のヘテロ原子を有する５〜７環原子ヘテロシクロアルキル、５〜７環原子アリール、Ｎ及びＯから選択された１又は２のヘテロ原子を有する５〜７環原子ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ＣＯＯＲ１７、ＣＯＮＲ１８Ｒ１９、ＮＲ１８Ｒ１９、ＮＲ１８ＣＯＲ１９、ＮＲ１８ＳＯ２Ｒ１９、及びＮＲ１７ＣＯＮＲ１８Ｒ１９から独立して選択され、ここで、Ｒ１７、Ｒ１８、及びＲ１９は、独立して、Ｒ２について記載したものと同等であり、それぞれの該シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、Ｒ２から選択された基によってさらに置換されてもよい、
並びに、これらの全ての薬学的に許容される塩、誘導体、プロドラッグ、代謝物、溶媒和物、水和物、及び異性体を含む、化合物。
【請求項４２】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５の各々が水素である請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
ｎが２である請求項４１に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ９が、Ｈ、Ｃｌ、又はＯＭｅである請求項４１に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ１３がＨである請求項４１に記載の化合物。
【請求項４６】
その薬学的に許容される塩を含む、表１の構造を有する化合物。
【請求項４７】
その薬学的に許容される塩を含む、表２の構造を有する化合物。
【請求項４８】
その薬学的に許容される塩を含む、表３の構造を有する化合物。
【請求項４９】
その薬学的に許容される塩を含む、表４の化合物の構造を有する化合物。
【請求項５０】
その薬学的に許容される塩を含む、表５の化合物の構造を有する化合物。
【請求項５１】
薬学的に許容される担体中に請求項１の化合物の治療的有効量を含む組成物。
【請求項５２】
薬学的に許容される担体中に請求項１８の化合物の治療的有効量を含む組成物。
【請求項５３】
薬学的に許容される担体中に請求項２５の化合物の治療的有効量を含む組成物。
【請求項５４】
薬学的に許容される担体中に請求項３３の化合物の治療的有効量を含む組成物。
【請求項５５】
薬学的に許容される担体中に請求項４１の化合物の治療的有効量を含む組成物。
【請求項５６】
薬学的に許容される担体中に請求項４９の化合物の治療的有効量を含む組成物。
【請求項５７】
哺乳類に、請求項１に記載の化合物の有効量を投与することを含む、哺乳類における癌又は腫瘍の転移を予防する、治療する、又は回復させる方法。
【請求項５８】
哺乳類に、請求項１８に記載の化合物の有効量を投与することを含む、哺乳類における癌又は腫瘍の転移を予防する、治療する、又は回復させる方法。
【請求項５９】
哺乳類に、請求項２５に記載の化合物の有効量を投与することを含む、哺乳類における癌又は腫瘍の転移を予防する、治療する、又は回復させる方法。
【請求項６０】
哺乳類に、請求項３３に記載の化合物の有効量を投与することを含む、哺乳類における癌又は腫瘍の転移を予防する、治療する、又は回復させる方法。
【請求項６１】
哺乳類に、請求項４１に記載の化合物の有効量を投与することを含む、哺乳類における癌又は腫瘍の転移を予防する、治療する、又は回復させる方法。
【請求項６２】
哺乳類に、請求項４９に記載の化合物の有効量を投与することを含む、哺乳類における癌又は腫瘍の転移を予防する、治療する、又は回復させる方法。
【請求項６３】
哺乳類に、表１に記載の化合物の有効量を投与することを含む、哺乳類における癌又は腫瘍の転移を予防する、治療する、又は回復させる方法。
【請求項６４】
哺乳類に、表２に記載の化合物の有効量を投与することを含む、哺乳類における癌又は腫瘍の転移を予防する、治療する、又は回復させる方法。
【請求項６５】
哺乳類に、表３に記載の化合物の有効量を投与することを含む、哺乳類における癌又は腫瘍の転移を予防する、治療する、又は回復させる方法。
【請求項６６】
哺乳類に、表４に記載の化合物の有効量を投与することを含む、哺乳類における癌又は腫瘍の転移を予防する、治療する、又は回復させる方法。
【請求項６７】
哺乳類に、表５に記載の化合物の有効量を投与することを含む、哺乳類における癌又は腫瘍の転移を予防する、治療する、又は回復させる方法。
【請求項６８】
異常な遺伝子発現によって変調した疾病を予防又は治療する方法であって、該疾病が、癌、心臓血管疾患、関節炎、骨粗鬆症、炎症、歯周病、及び皮膚疾患からなる群より選択され、こうした治療又は防止を必要とする哺乳動物に、請求項１、１８、２５、３３、４１、又は４９に記載の化合物の治療的有効量を投与することを含む予防又は治療方法。
【請求項６９】
該疾病が癌であり、該治療が、腫瘍の成長、転移、又はその双方を予防、抑止、又は復帰する請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
該癌が大腸癌である請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
該大腸癌が腺癌である請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
式ＶＩの構造を有する化合物、
ここで、Ｗは下記の１つであり、
ここで、Ｗが構造ＶＩａの場合、ｍ＝０、１、２、又は３であり、かつｎ＝０、１、２、３、４、又は５であり、Ｗが構造ＶＩｂの場合、ｍ＝１又は２であり、かつｎ＝０、１、２、３、４、又は５であり、
ｐ＝０、１、２、又は３であり、
Ａは、Ｏ及び−ＣＲ２０Ｒ２１から選択され、
Ｂは、Ｎ及び−ＣＲ１２から選択され、
Ｄは、Ｃ＝Ｏ及び−ＣＲ２２Ｒ２３から選択され、
Ｅは、ＮＲ１３及び−ＣＲ２４Ｒ２５から選択され、
Ｘ＝（ＣＲ３０Ｒ３１）ｑ、ｑ＝０、１、又は２であり、
Ｙ＝（ＣＲ３２Ｒ３３）ｒ、ｒ＝０、１、又は２であり、
Ｒ１、Ｒ１３、及びＲ１４は、以下のものからそれぞれ独立して選択され、
Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、５〜９環原子シクロアルキル、
Ｎ又はＯからそれぞれが独立して選択された３以下のヘテロ原子を有する５〜９環原子ヘテロシクロアルキルであり、該ヘテロ原子がＮの場合、該環の任意の炭素をさらに置換してもよい、
５〜７環原子アリール、アリールオキシ、多環芳香族、ヘテロ原子Ｎ又はＯを有する５〜７環原子ヘテロアリール、アラルキル、及びアルキルアリール；
ここで、Ｒ１は構造−ＸＹからさらに選択され、
Ｘは、（ＣＲ３０Ｒ３１）ｋ（ｋ＝０、１、２、又は３）、ＳＯ２、Ｃ＝Ｏ、ＮＲ３０Ｒ３１、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３０であり、Ｒ３０とＲ３１は、それぞれＨ、ＣＨ３、又はＣ２〜Ｃ５アルキルであり、
Ｙは、５又は６環原子の３以下の縮合又は非縮合環を含む構造から選択され、各環は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ヘテロ原子は窒素又は酸素であり、該環は、置換又は非置換でよく、該環の２つ又は全てが、それ自身が置換又は非置換でもよいＣ１〜Ｃ４アルキル、＝ＣＨ−、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル鎖、又はＣ２〜Ｃ４アルキニル鎖によって分離されてもよく、
Ｒ１３とＲ１４はそれぞれさらに、−ＣＨＯ、ＯＲ１５、ＳＲ１５、又はＮＲ１５Ｒ１６から独立して選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、及びＲ３３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルケニル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、ＮＲ１５Ｒ１６からそれぞれ独立して選択され、
ここで、Ｒ１５とＲ１６は、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２〜Ｃ５アルキルからそれぞれ独立して選択され、
ここで、ＮＲ１３（ＣＨ２）ｎＲ１４又はその一部は、結合して、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロイソキノリン、及びピペラジンから選択された置換又は非置換の環を形成してもよく、
ここで、該Ｒ基（上記式の任意のもの）はいずれも、置換又は非置換であってもよく、該置換基は、水素、ＣＨ３、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、＝Ｏ、ＣＦ３、ＮＯ２、５〜９環原子シクロアルキル、Ｎ及びＯから選択された１又は２のヘテロ原子を有する５〜９環原子ヘテロシクロアルキル、５〜７環原子アリール、Ｎ及びＯから選択された１又は２のヘテロ原子を有する５〜７環原子ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ＣＯＯＲ１７、ＣＯＮＲ１８Ｒ１９、ＮＲ１８Ｒ１９、ＮＲ１８ＣＯＲ１９、ＮＲ１８ＳＯ２Ｒ１９、及びＮＲ１７ＣＯＮＲ１８Ｒ１９から独立して選択され、ここで、Ｒ１７、Ｒ１８、及びＲ１９は、独立して、Ｒ２について記載したものと同等であり、それぞれの該シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、Ｒ２から選択された基によってさらに置換されてもよい、
並びに、これらの全ての薬学的に許容される塩、誘導体、プロドラッグ、代謝物、溶媒和物、水和物、及び異性体を含む、化合物。
【請求項７３】
ＡがＯである請求項７２に記載の化合物。
【請求項７４】
Ａが−ＣＲ２０Ｒ２１である請求項７２に記載の化合物。
【請求項７５】
Ｂが−ＣＲ１２である請求項７２に記載の化合物。
【請求項７６】
ＤがＣ＝Ｏである請求項７２に記載の化合物。
【請求項７７】
ＥがＮＲ１３である請求項７２に記載の化合物。
【請求項７８】
該アリールがフェニルである請求項７２に記載の化合物。
【請求項７９】
Ｒ１が、４−フェニルフェニル、カルバゾール、ジベンゾチオフェン、ジベンゾフラン、フルオレン、フェニル、又はナフチルから選択される請求項７２に記載の化合物。
【請求項８０】
薬学的に許容される担体中に請求項７２の化合物の治療的有効量を含む組成物。
【請求項８１】
哺乳類に、請求項７２に記載の化合物の有効量を投与することを含む、哺乳類における癌又は腫瘍の転移を予防する、治療する、又は回復させる方法。
【請求項８２】
化合物Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３、Ｓ４、Ｓ５、Ｓ６、Ｓ７、Ｓ８、Ｓ９、Ｓ１０、又はＳ１１の構造を有する化合物。
【請求項８３】
遺伝子セットの各員の発現が、請求項１、１８、２５、３３、４１、又は７２に記載の化合物による治療の結果として変調される遺伝子セット。
【請求項８４】
該接触の結果として、該遺伝子セットの各員の発現が増加する又は該遺伝子セットの各員が減少する請求項８３に記載の遺伝子セット。
【請求項８５】
該遺伝子セットの員が、表６において特定される遺伝子から選択される請求項８３に記載の遺伝子セット。
【請求項８６】
該遺伝子セットの員が、表７Ａ及び表７Ｂにおいて特定される遺伝子から選択される請求項８３に記載の遺伝子セット。
【請求項８７】
該遺伝子セットが細胞内に存在する請求項８３に記載の遺伝子セット。
【請求項８８】
請求項８３に記載の遺伝子セットの発現を変調する薬剤を特定する方法であって、
（ａ）ある化合物を、請求項８３に記載の遺伝子セットの各員に対応する１又は複数のポリヌクレオチドを含むテスト系に、該遺伝子セットの員が発現する条件下で接触させ、
（ｂ）該接触の結果として、工程（ａ）におけるその１又は複数のポリヌクレオチドの各々の発現の変化を測定する、
ことを含み、工程（ｂ）の該発現における変化は、該遺伝子セットの員の変調を示し、それによって、該遺伝子セットの発現を変調する薬剤として該テスト化合物を特定する、薬剤を特定する方法。
【請求項８９】
該発現における変化が、該１又は複数のポリヌクレオチドの発現の減少である請求項８８に記載の方法。
【請求項９０】
該発現における変化が、該１又は複数のポリヌクレオチドの転写の変化である請求項８８に記載の方法。
【請求項９１】
該発現における変化が、該ポリヌクレオチドによってコード化されたポリペプチドの活性の変化を測定することによって求められる請求項８８に記載の方法。
【請求項９２】
該１又は複数のポリヌクレオチドが細胞中に存在する請求項８８に記載の方法。
【請求項９３】
該細胞が癌細胞である請求項８８に記載の方法。
【請求項９４】
該癌細胞が大腸癌細胞である請求項９３に記載の方法。
【請求項９５】
該大腸癌細胞が腺癌細胞である請求項９４に記載の方法。
【請求項９６】
該細胞が、該遺伝子セットを含むように設計された組換え型細胞である請求項８８に記載の方法。
【請求項９７】
複数の遺伝子サブセットを含む遺伝子セットであって、該複数の遺伝子サブセットの各々が、請求項８８に記載の方法によって特定される遺伝子セット。
【請求項９８】
請求項８８に記載の方法を用いて活性を有すると特定される化合物。
【請求項１】
式Ｉの構造を有する化合物、
ここで、Ｗは下記の１つであり、
ここで、Ｗが構造Ｉａの場合、ｍ＝０、１、２、又は３であり、かつｎ＝０、１、２、３、４、又は５であり、Ｗが構造Ｉｂの場合、ｍ＝１又は２であり、かつｎ＝０、１、２、３、４、又は５であり、
Ａは、Ｏ及び−ＣＲ２０Ｒ２１から選択され、
Ｂは、Ｎ及び−ＣＲ１２から選択され、
Ｄは、Ｃ＝Ｏ及び−ＣＲ２２Ｒ２３から選択され、
Ｅは、ＮＲ１３及び−ＣＲ２４Ｒ２５から選択され、
ＡがＯの場合、ＤがＣ＝Ｏであるならば、Ｅは−ＣＲ２４Ｒ２５であり、ＥがＮＲ１３であるならば、Ｄは−ＣＲ２２Ｒ２３であり；
Ｒ１、Ｒ１３、及びＲ１４は、以下のものからそれぞれ独立して選択され、
Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、５〜９環原子シクロアルキル、
Ｎ又はＯからそれぞれが独立して選択された３以下のヘテロ原子を有する５〜９環原子ヘテロシクロアルキルであり、該ヘテロ原子がＮの場合、該環の任意の炭素をさらに置換してもよい、
５〜７環原子アリール、アリールオキシ、多環芳香族、及びヘテロ原子Ｎ又はＯを有する５〜７環原子ヘテロアリール；
ここで、Ｒ１は構造−ＸＹからさらに選択され、
Ｘは、（ＣＲ３０Ｒ３１）ｋ（ｋ＝０、１、２、又は３）、ＳＯ２、Ｃ＝Ｏ、ＮＲ３０Ｒ３１、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３０であり、Ｒ３０とＲ３１は、それぞれ独立してＨ、ＣＨ３、又はＣ２〜Ｃ５アルキルであり、
Ｙは、５又は６環原子の３以下の縮合又は非縮合環を含む構造から選択され、各環は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ヘテロ原子は窒素又は酸素であり、該環は、置換又は非置換でよく、該環の２つ又は全てが、それ自身が置換又は非置換でもよいＣ１〜Ｃ４アルキル、＝ＣＨ−、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル鎖、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル鎖によって分離されてもよく、
Ｒ１３とＲ１４はそれぞれさらに、−ＣＨＯ、ＯＲ１５、ＳＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−アリール、及びアリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、及びＲ２７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨ３、Ｃ２〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５ヒドロキシアルキル、ＮＲ１５Ｒ１６からそれぞれ独立して選択され、ここで、Ｒ１５とＲ１６は、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２〜Ｃ５アルキルからそれぞれ独立して選択され、
ここで、ＮＲ１３（ＣＨ２）ｎＲ１４又はその一部は、結合して、ピペリジン、ピロリジン、及びテトラヒドロイソキノリンから選択された置換又は非置換の環を形成してもよく、
ここで、該Ｒ基（上記式の任意のもの）はいずれも、置換又は非置換であってもよく、該置換基は、水素、ＣＨ３、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、＝Ｏ、ＣＦ３、ＮＯ２、５〜９環原子シクロアルキル、Ｎ及びＯから選択された１又は２のヘテロ原子を有する５〜９環原子ヘテロシクロアルキル、５〜７環原子アリール、Ｎ及びＯから選択された１又は２のヘテロ原子を有する５〜７環原子ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ＣＯＯＲ１７、ＣＯＮＲ１８Ｒ１９、ＮＲ１８Ｒ１９、ＮＲ１８ＣＯＲ１９、ＮＲ１８ＳＯ２Ｒ１９、ＳＯ２ＮＲ１８Ｒ１９、及びＣＯＮＲ１８Ｒ１９から独立して選択され、ここで、Ｒ１７、Ｒ１８、及びＲ１９は、独立して、Ｒ２について記載したものと同等であり、それぞれの該シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、Ｒ２から選択された基によってさらに置換されてもよい、
並びに、これらの全ての薬学的に許容される塩、誘導体、プロドラッグ、代謝物、溶媒和物、水和物、及び異性体を含む、化合物。
【請求項２】
ｎが２である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｍが２である請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ９が、Ｈ、Ｃｌ、又はＯＭｅである請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、４−フェニルフェニル、カルバゾール、ジベンゾチオフェン、ジベンゾフラン、フルオレン、フェニル、又はナフチルから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ＮＲ１３（ＣＨ２）ｎＲ１４が、Ｎ，Ｎ−ジアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アルケニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アルキルアミノアルキル、及びＮ−アルキル−Ｎ−アルコキシアルキルから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ＡがＯであり、Ｄが−ＣＲ２２Ｒ２３であり、ＥがＮＲ１３である請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２２とＲ２３の一方がＨである請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２２とＲ２３の双方がＨである請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２２とＲ２３の一方がＯＨである請求項７に記載の化合物。
【請求項１１】
ＡがＯであり、ＤがＣ＝Ｏであり、ＥがＣＲ２４Ｒ２５である請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２４とＲ２５の一方がＨである請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ａが−ＣＲ２０Ｒ２１であり、ＤがＣ＝Ｏであり、ＥがＮＲ１３である請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２０とＲ２１の双方がＨである請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２０とＲ２１の一方がＨである請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
ＡがＯであり、Ｄが−ＣＲ２２Ｒ２３であり、ＥがＣＲ２４Ｒ２５である請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２２とＲ２３の一方が水素であり、かつＲ２４とＲ２５の一方が水素である請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
式ＩＩの構造を有する化合物、
ここで、Ｗは下記の１つであり、
ここで、Ｗが構造ＩＩａの場合、ｍ＝０、１、２、又は３であり、かつｎ＝０、１、２、３、４、又は５であり、Ｗが構造ＩＩｂの場合、ｍ＝１又は２であり、かつｎ＝０、１、２、３、４、又は５であり
Ｂは、Ｎ及び−ＣＲ１２から選択され、
Ｒ１、Ｒ１３、及びＲ１４は、以下のものからそれぞれ独立して選択され、
Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、５〜９環原子シクロアルキル、
Ｎ又はＯからそれぞれが独立して選択された３以下のヘテロ原子を有する５〜９環原子ヘテロシクロアルキルであり、該ヘテロ原子がＮの場合、該環の任意の炭素をさらに置換してもよい、
５〜７環原子アリール、アリールオキシ、多環芳香族、及びヘテロ原子Ｎ又はＯを有する５〜７環原子ヘテロアリール；
ここで、Ｒ１は構造−ＸＹからさらに選択され、
Ｘは、（ＣＲ３０Ｒ３１）ｋ（ｋ＝０、１、２、又は３）、ＳＯ２、Ｃ＝Ｏ、ＮＲ３０Ｒ３１、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３０であり、Ｒ３０とＲ３１は、それぞれＨ、ＣＨ３、又はＣ２〜Ｃ５アルキルであり、
Ｙは、５又は６環原子の３以下の縮合又は非縮合環を含む構造から選択され、各環は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ヘテロ原子は窒素又は酸素であり、該環は、置換又は非置換でよく、該環の２つ又は全てが、それ自身が置換又は非置換でもよいＣ１〜Ｃ４アルキル、＝ＣＨ−、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル鎖、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル鎖によって分離されてもよく、
Ｒ１３とＲ１４はそれぞれさらに、−ＣＨＯ、ＯＲ１５、ＳＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−アリール、及びアリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ２６、及びＲ２７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルケニル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ５ヒドロキシアルキル、ＮＲ１５Ｒ１６からそれぞれ独立して選択され（ここで、Ｒ１５とＲ１６は、ＨとＣ１〜Ｃ５アルキルからそれぞれ独立して選択される）、
Ｒ１５とＲ１６は、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２〜Ｃ５アルキルからそれぞれ独立して選択され、
ここで、ＮＲ１３（ＣＨ２）ｎＲ１４又はその一部は、結合して、ピペリジン、ピロリジン、及びテトラヒドロイソキノリンから選択された置換又は非置換の環を形成してもよく、
ここで、該Ｒ基（上記式の任意のもの）はいずれも、置換又は非置換であってもよく、該置換基は、水素、ＣＨ３、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、＝Ｏ、ＣＦ３、ＮＯ２、５〜９環原子シクロアルキル、Ｎ及びＯから選択された１又は２のヘテロ原子を有する５〜９環原子ヘテロシクロアルキル、５〜７環原子アリール、Ｎ及びＯから選択された１又は２のヘテロ原子を有する５〜７環原子ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ＣＯＯＲ１７、ＣＯＮＲ１８Ｒ１９、ＮＲ１８Ｒ１９、ＮＲ１８ＣＯＲ１９、ＮＲ１８ＳＯ２Ｒ１９、ＳＯ２ＮＲ１８Ｒ１９、及びＮＲ１７ＣＯＮＲ１８Ｒ１９から独立して選択され、ここで、Ｒ１７、Ｒ１８、及びＲ１９は、独立して、Ｒ２について記載したものと同等であり、それぞれの該シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、Ｒ２から選択された基によってさらに置換されてもよい、
並びに、これらの全ての薬学的に許容される塩、誘導体、プロドラッグ、代謝物、溶媒和物、水和物、及び異性体を含む、化合物。
【請求項１９】
ｎが２である請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
ｍが２である請求項１８に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ９が、Ｈ、Ｃｌ、又はＯＭｅである請求項１８に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１が、４−フェニルフェニル、カルバゾール、ジベンゾチオフェン、ジベンゾフラン、フルオレン、フェニル、又はナフチルから選択される請求項１８に記載の化合物。
【請求項２３】
ＮＲ１３（ＣＨ２）ｎＲ１４が、Ｎ，Ｎ−ジアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アルケニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アルキルアミノアルキル、及びＮ−アルキル−Ｎ−アルコキシアルキルから選択される請求項１８に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ４が水素である請求項１８に記載の化合物。
【請求項２５】
式ＩＩＩの構造を有する化合物、
ここで、Ｗは下記の構造を有し、
ｍ＝０、１、２、又は３であり、かつｎ＝０、１、２、３、４、又は５であり、
Ｂは、Ｎ及び−ＣＲ１２から選択され、
ここで、Ｒ１は構造−ＸＹからさらに選択され、
Ｘは、（ＣＲ３０Ｒ３１）ｋ（ｋ＝０、１、２、又は３）、ＳＯ２、Ｃ＝Ｏ、ＮＲ３０Ｒ３１、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３０であり、Ｒ３０とＲ３１は、それぞれＨ、ＣＨ３、又はＣ２〜Ｃ５アルキルであり、
Ｙは、５又は６環原子の３以下の縮合又は非縮合環を含む構造から選択され、各環は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ヘテロ原子は窒素又は酸素であり、該環は、置換又は非置換でよく、該環の２つ又は全てが、それ自身が置換又は非置換でもよいＣ１〜Ｃ４アルキル、＝ＣＨ−、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル鎖、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル鎖によって分離されてもよく、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨ３、Ｃ２〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、ＮＲ１５Ｒ１６からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ１３はさらに、Ｃ１〜Ｃ５ヒドロキシアルキル及び−ＣＨＯから独立して選択され、
ここで、Ｒ１４は、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２〜Ｃ８アルキル、分岐及び非分岐Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、分岐及び非分岐Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキル、ＯＲ１５、ＳＲ１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、分岐及び非分岐（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）−ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５Ｒ１６、分岐及び非分岐（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）−＋ＮＲ１５Ｒ１６Ｒ１７、＋ＮＲ１５Ｒ１６Ｒ１７、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＮＲ１５Ｒ１６、Ｎ又はＯから選択された３以下のヘテロ原子を有する５〜７員ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロ原子Ｎ又はＯを有するヘテロアリール、アラルキル、及びアルキルアリールから選択され、
ここで、該シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルの各々は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、分岐及び非分岐Ｃ１〜Ｃ５アルキル、分岐及び非分岐Ｃ１〜Ｃ５アルケニル、分岐及び非分岐Ｃ１〜Ｃ５アルキニル、分岐及び非分岐Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、分岐及び非分岐Ｃ１〜Ｃ５アルキルアミノ、分岐及び非分岐Ｃ１〜Ｃ５アミノアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２１、Ｃ５〜Ｃ７−シクロアルキル、−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、−ＮＲ１５Ｒ１６から選択された基によってさらに置換されてもよく、ここで、各々の該アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、及びアミノアルキル基は、１又は複数のメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、又はｔｅｒｔ−ブチルよってさらに置換されてもよく、
ここで、Ｒ１５及びＲ１６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルキル−Ｒ２１、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、置換又は非置換フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１９、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１９、（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９Ｒ２０、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１９Ｒ２０（ここで、該Ｒ１９及びＲ２０の各々は、独立して、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、又はｔｅｒｔ−ブチル）からそれぞれ独立して選択され、
ここで、Ｒ２１は、５〜７員シクロアルキル、５〜７員アリール、５〜７員ヘテロアリール、及び５〜７員ヘテロシクロアルキルから選択され、該ヘテロ原子はＮ又はＯであり、その各々は、Ｒ１５から選択された基で置換されてもよく、
ここで、該Ｒ基（上記式の任意のもの）はいずれも、置換又は非置換であってもよく、該置換基は、水素、ＣＨ３、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、＝Ｏ、ＣＦ３、ＮＯ２、５〜９環原子シクロアルキル、Ｎ及びＯから選択された１又は２のヘテロ原子を有する５〜９環原子ヘテロシクロアルキル、５〜７環原子アリール、Ｎ及びＯから選択された１又は２のヘテロ原子を有する５〜７環原子ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ＣＯＯＲ１７、ＣＯＮＲ１８Ｒ１９、ＮＲ１８Ｒ１９、ＮＲ１８ＣＯＲ１９、ＮＲ１８ＳＯ２Ｒ１９、及びＮＲ１７ＣＯＮＲ１８Ｒ１９から独立して選択され、ここで、Ｒ１７、Ｒ１８、及びＲ１９は、独立して、Ｒ２について記載したものと同等であり、それぞれの該シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、Ｒ２から選択された基によってさらに置換されてもよい、
並びに、これらの全ての薬学的に許容される塩、誘導体、プロドラッグ、代謝物、溶媒和物、水和物、及び異性体を含む、化合物。
【請求項２６】
ｎが２である請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
ｍが２である請求項２５に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ９が、Ｈ、Ｃｌ、又はＯＭｅである請求項２５に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ１が、４−フェニルフェニル、カルバゾール、ジベンゾチオフェン、ジベンゾフラン、フルオレン、フェニル、又はナフチルから選択される請求項２５に記載の化合物。
【請求項３０】
ＮＲ１３（ＣＨ２）ｎＲ１４が、Ｎ，Ｎ−ジアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アルケニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アルキルアミノアルキル、及びＮ−アルキル−Ｎ−アルコキシアルキルから選択される請求項２５に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ２０とＲ１がそれぞれ水素である請求項２５に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ２０とＲ１の少なくとも一方が水素である請求項２５に記載の化合物。
【請求項３３】
式ＩＶの構造を有する化合物、
ここで、Ｗは以下の一方であり、
ここで、Ｗが構造ＩＶａの場合、ｍ＝０、１、２、又は３であり、かつｎ＝０、１、２、３、４、又は５であり、Ｗが構造ＩＶｂの場合、ｍ＝１又は２であり、かつｎ＝０、１、２、３、４、又は５であり、
Ｂは、Ｎ及び−ＣＲ１２から選択され、
Ｒ１３及びＲ１４は、以下のものからそれぞれ独立して選択され、
Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、５〜９環原子シクロアルキル、
ＯＲ１５、ＳＲ１５、又はＮＲ１５Ｒ１６、
Ｎ又はＯから選択された３以下のヘテロ原子を有する５〜９環原子ヘテロシクロアルキルであり、該ヘテロ原子がＮの場合、該環の任意の炭素をさらに置換してもよい、
５〜７環原子アリール、アリールオキシ、多環芳香族、Ｎ及びＯから選択されたヘテロ原子を有する５〜７環原子ヘテロアリール、アラルキル、及びアルキルアリール；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ２０、Ｒ２１、及びＲ２２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルケニル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、ＮＲ１５Ｒ１６からそれぞれ独立して選択され、ここで、Ｒ１５とＲ１６は、Ｈ、ＣＨ３、及びＣ２〜Ｃ５アルキルからそれぞれ独立して選択され、
ここで、ＮＲ１３（ＣＨ２）ｎＲ１４又はその一部は、結合して、ピペリジン、ピロリジン、及びテトラヒドロイソキノリンから選択された置換又は非置換の環を形成してもよく、
ここで、該Ｒ基（上記式の任意のもの）はいずれも、置換又は非置換であってもよく、該置換基は、水素、ＣＨ３、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、＝Ｏ、ＣＦ３、ＮＯ２、５〜９環原子シクロアルキル、Ｎ及びＯから選択された１又は２のヘテロ原子を有する５〜９環原子ヘテロシクロアルキル、５〜７環原子アリール、Ｎ及びＯから選択された１又は２のヘテロ原子を有する５〜７環原子ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ＣＯＯＲ１７、ＣＯＮＲ１８Ｒ１９、ＮＲ１８Ｒ１９、ＮＲ１８ＣＯＲ１９、ＮＲ１８ＳＯ２Ｒ１９、及びＮＲ１７ＣＯＮＲ１８Ｒ１９から独立して選択され、ここで、Ｒ１７、Ｒ１８、及びＲ１９は、独立して、Ｒ２について記載したものと同等であり、それぞれの該シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、Ｒ２から選択された基によってさらに置換されてもよい、
並びに、これらの全ての薬学的に許容される塩、誘導体、プロドラッグ、代謝物、溶媒和物、水和物、及び異性体を含む、化合物。
【請求項３４】
ｎが２である請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
ｍが２である請求項３３に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ９が、Ｈ、Ｃｌ、又はＯＭｅである請求項３３に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ１が、４−フェニルフェニル、カルバゾール、ジベンゾチオフェン、ジベンゾフラン、フルオレン、フェニル、又はナフチルから選択される請求項３３に記載の化合物。
【請求項３８】
ＮＲ１３（ＣＨ２）ｎＲ１４が、Ｎ，Ｎ−ジアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アルケニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アルキルアミノアルキル、及びＮ−アルキル−Ｎ−アルコキシアルキルから選択される請求項３３に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ２０とＲ２１がそれぞれ水素である請求項３３に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ２０とＲ２１の少なくとも一方が水素である請求項３３に記載の化合物。
【請求項４１】
式Ｖの構造を有する化合物、
ここで、ｎ＝０、１、２、３、４、又は５であり、
Ｂは、Ｎ及び−ＣＲ１２から選択され、
Ｒ１３及びＲ１４は、以下のものからそれぞれ独立して選択され、
Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルケニル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、５〜９環原子シクロアルキル、
ＯＲ１５、ＳＲ１５、又はＮＲ１５Ｒ１６、
Ｎ又はＯから選択された３以下のヘテロ原子を有する５〜９環原子ヘテロシクロアルキルであり、該ヘテロ原子がＮの場合、該環の任意の炭素をさらに置換してもよい、
５〜７環原子アリール、アリールオキシ、多環芳香族、ヘテロ原子Ｎ又はＯを有する５〜７環原子ヘテロアリール、アラルキル、及びアルキルアリール；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、及びＲ２７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨ３、Ｃ２〜Ｃ５アルキル、＝ＣＨ−、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、ＮＲ１５Ｒ１６からそれぞれ独立して選択され、ここで、Ｒ１５とＲ１６は、Ｈ、ＣＨ３、及びＣ２〜Ｃ５アルキルからそれぞれ独立して選択され、
ここで、ＮＲ１３（ＣＨ２）ｎＲ１４又はその一部は、結合して、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロイソキノリン、及びピペラジンから選択された置換又は非置換の環を形成してもよく、
ここで、該Ｒ基（上記式の任意のもの）はいずれも、置換又は非置換であってもよく、該置換基は、水素、ＣＨ３、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、＝Ｏ、ＣＦ３、ＮＯ２、５〜７環原子シクロアルキル、Ｎ及びＯから選択された１又は２のヘテロ原子を有する５〜７環原子ヘテロシクロアルキル、５〜７環原子アリール、Ｎ及びＯから選択された１又は２のヘテロ原子を有する５〜７環原子ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ＣＯＯＲ１７、ＣＯＮＲ１８Ｒ１９、ＮＲ１８Ｒ１９、ＮＲ１８ＣＯＲ１９、ＮＲ１８ＳＯ２Ｒ１９、及びＮＲ１７ＣＯＮＲ１８Ｒ１９から独立して選択され、ここで、Ｒ１７、Ｒ１８、及びＲ１９は、独立して、Ｒ２について記載したものと同等であり、それぞれの該シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、Ｒ２から選択された基によってさらに置換されてもよい、
並びに、これらの全ての薬学的に許容される塩、誘導体、プロドラッグ、代謝物、溶媒和物、水和物、及び異性体を含む、化合物。
【請求項４２】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５の各々が水素である請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
ｎが２である請求項４１に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ９が、Ｈ、Ｃｌ、又はＯＭｅである請求項４１に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ１３がＨである請求項４１に記載の化合物。
【請求項４６】
その薬学的に許容される塩を含む、表１の構造を有する化合物。
【請求項４７】
その薬学的に許容される塩を含む、表２の構造を有する化合物。
【請求項４８】
その薬学的に許容される塩を含む、表３の構造を有する化合物。
【請求項４９】
その薬学的に許容される塩を含む、表４の化合物の構造を有する化合物。
【請求項５０】
その薬学的に許容される塩を含む、表５の化合物の構造を有する化合物。
【請求項５１】
薬学的に許容される担体中に請求項１の化合物の治療的有効量を含む組成物。
【請求項５２】
薬学的に許容される担体中に請求項１８の化合物の治療的有効量を含む組成物。
【請求項５３】
薬学的に許容される担体中に請求項２５の化合物の治療的有効量を含む組成物。
【請求項５４】
薬学的に許容される担体中に請求項３３の化合物の治療的有効量を含む組成物。
【請求項５５】
薬学的に許容される担体中に請求項４１の化合物の治療的有効量を含む組成物。
【請求項５６】
薬学的に許容される担体中に請求項４９の化合物の治療的有効量を含む組成物。
【請求項５７】
哺乳類に、請求項１に記載の化合物の有効量を投与することを含む、哺乳類における癌又は腫瘍の転移を予防する、治療する、又は回復させる方法。
【請求項５８】
哺乳類に、請求項１８に記載の化合物の有効量を投与することを含む、哺乳類における癌又は腫瘍の転移を予防する、治療する、又は回復させる方法。
【請求項５９】
哺乳類に、請求項２５に記載の化合物の有効量を投与することを含む、哺乳類における癌又は腫瘍の転移を予防する、治療する、又は回復させる方法。
【請求項６０】
哺乳類に、請求項３３に記載の化合物の有効量を投与することを含む、哺乳類における癌又は腫瘍の転移を予防する、治療する、又は回復させる方法。
【請求項６１】
哺乳類に、請求項４１に記載の化合物の有効量を投与することを含む、哺乳類における癌又は腫瘍の転移を予防する、治療する、又は回復させる方法。
【請求項６２】
哺乳類に、請求項４９に記載の化合物の有効量を投与することを含む、哺乳類における癌又は腫瘍の転移を予防する、治療する、又は回復させる方法。
【請求項６３】
哺乳類に、表１に記載の化合物の有効量を投与することを含む、哺乳類における癌又は腫瘍の転移を予防する、治療する、又は回復させる方法。
【請求項６４】
哺乳類に、表２に記載の化合物の有効量を投与することを含む、哺乳類における癌又は腫瘍の転移を予防する、治療する、又は回復させる方法。
【請求項６５】
哺乳類に、表３に記載の化合物の有効量を投与することを含む、哺乳類における癌又は腫瘍の転移を予防する、治療する、又は回復させる方法。
【請求項６６】
哺乳類に、表４に記載の化合物の有効量を投与することを含む、哺乳類における癌又は腫瘍の転移を予防する、治療する、又は回復させる方法。
【請求項６７】
哺乳類に、表５に記載の化合物の有効量を投与することを含む、哺乳類における癌又は腫瘍の転移を予防する、治療する、又は回復させる方法。
【請求項６８】
異常な遺伝子発現によって変調した疾病を予防又は治療する方法であって、該疾病が、癌、心臓血管疾患、関節炎、骨粗鬆症、炎症、歯周病、及び皮膚疾患からなる群より選択され、こうした治療又は防止を必要とする哺乳動物に、請求項１、１８、２５、３３、４１、又は４９に記載の化合物の治療的有効量を投与することを含む予防又は治療方法。
【請求項６９】
該疾病が癌であり、該治療が、腫瘍の成長、転移、又はその双方を予防、抑止、又は復帰する請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
該癌が大腸癌である請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
該大腸癌が腺癌である請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
式ＶＩの構造を有する化合物、
ここで、Ｗは下記の１つであり、
ここで、Ｗが構造ＶＩａの場合、ｍ＝０、１、２、又は３であり、かつｎ＝０、１、２、３、４、又は５であり、Ｗが構造ＶＩｂの場合、ｍ＝１又は２であり、かつｎ＝０、１、２、３、４、又は５であり、
ｐ＝０、１、２、又は３であり、
Ａは、Ｏ及び−ＣＲ２０Ｒ２１から選択され、
Ｂは、Ｎ及び−ＣＲ１２から選択され、
Ｄは、Ｃ＝Ｏ及び−ＣＲ２２Ｒ２３から選択され、
Ｅは、ＮＲ１３及び−ＣＲ２４Ｒ２５から選択され、
Ｘ＝（ＣＲ３０Ｒ３１）ｑ、ｑ＝０、１、又は２であり、
Ｙ＝（ＣＲ３２Ｒ３３）ｒ、ｒ＝０、１、又は２であり、
Ｒ１、Ｒ１３、及びＲ１４は、以下のものからそれぞれ独立して選択され、
Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２〜Ｃ５アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、５〜９環原子シクロアルキル、
Ｎ又はＯからそれぞれが独立して選択された３以下のヘテロ原子を有する５〜９環原子ヘテロシクロアルキルであり、該ヘテロ原子がＮの場合、該環の任意の炭素をさらに置換してもよい、
５〜７環原子アリール、アリールオキシ、多環芳香族、ヘテロ原子Ｎ又はＯを有する５〜７環原子ヘテロアリール、アラルキル、及びアルキルアリール；
ここで、Ｒ１は構造−ＸＹからさらに選択され、
Ｘは、（ＣＲ３０Ｒ３１）ｋ（ｋ＝０、１、２、又は３）、ＳＯ２、Ｃ＝Ｏ、ＮＲ３０Ｒ３１、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３０であり、Ｒ３０とＲ３１は、それぞれＨ、ＣＨ３、又はＣ２〜Ｃ５アルキルであり、
Ｙは、５又は６環原子の３以下の縮合又は非縮合環を含む構造から選択され、各環は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ヘテロ原子は窒素又は酸素であり、該環は、置換又は非置換でよく、該環の２つ又は全てが、それ自身が置換又は非置換でもよいＣ１〜Ｃ４アルキル、＝ＣＨ−、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル鎖、又はＣ２〜Ｃ４アルキニル鎖によって分離されてもよく、
Ｒ１３とＲ１４はそれぞれさらに、−ＣＨＯ、ＯＲ１５、ＳＲ１５、又はＮＲ１５Ｒ１６から独立して選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、及びＲ３３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルケニル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、ＮＲ１５Ｒ１６からそれぞれ独立して選択され、
ここで、Ｒ１５とＲ１６は、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２〜Ｃ５アルキルからそれぞれ独立して選択され、
ここで、ＮＲ１３（ＣＨ２）ｎＲ１４又はその一部は、結合して、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロイソキノリン、及びピペラジンから選択された置換又は非置換の環を形成してもよく、
ここで、該Ｒ基（上記式の任意のもの）はいずれも、置換又は非置換であってもよく、該置換基は、水素、ＣＨ３、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、＝Ｏ、ＣＦ３、ＮＯ２、５〜９環原子シクロアルキル、Ｎ及びＯから選択された１又は２のヘテロ原子を有する５〜９環原子ヘテロシクロアルキル、５〜７環原子アリール、Ｎ及びＯから選択された１又は２のヘテロ原子を有する５〜７環原子ヘテロアリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ＣＯＯＲ１７、ＣＯＮＲ１８Ｒ１９、ＮＲ１８Ｒ１９、ＮＲ１８ＣＯＲ１９、ＮＲ１８ＳＯ２Ｒ１９、及びＮＲ１７ＣＯＮＲ１８Ｒ１９から独立して選択され、ここで、Ｒ１７、Ｒ１８、及びＲ１９は、独立して、Ｒ２について記載したものと同等であり、それぞれの該シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、Ｒ２から選択された基によってさらに置換されてもよい、
並びに、これらの全ての薬学的に許容される塩、誘導体、プロドラッグ、代謝物、溶媒和物、水和物、及び異性体を含む、化合物。
【請求項７３】
ＡがＯである請求項７２に記載の化合物。
【請求項７４】
Ａが−ＣＲ２０Ｒ２１である請求項７２に記載の化合物。
【請求項７５】
Ｂが−ＣＲ１２である請求項７２に記載の化合物。
【請求項７６】
ＤがＣ＝Ｏである請求項７２に記載の化合物。
【請求項７７】
ＥがＮＲ１３である請求項７２に記載の化合物。
【請求項７８】
該アリールがフェニルである請求項７２に記載の化合物。
【請求項７９】
Ｒ１が、４−フェニルフェニル、カルバゾール、ジベンゾチオフェン、ジベンゾフラン、フルオレン、フェニル、又はナフチルから選択される請求項７２に記載の化合物。
【請求項８０】
薬学的に許容される担体中に請求項７２の化合物の治療的有効量を含む組成物。
【請求項８１】
哺乳類に、請求項７２に記載の化合物の有効量を投与することを含む、哺乳類における癌又は腫瘍の転移を予防する、治療する、又は回復させる方法。
【請求項８２】
化合物Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３、Ｓ４、Ｓ５、Ｓ６、Ｓ７、Ｓ８、Ｓ９、Ｓ１０、又はＳ１１の構造を有する化合物。
【請求項８３】
遺伝子セットの各員の発現が、請求項１、１８、２５、３３、４１、又は７２に記載の化合物による治療の結果として変調される遺伝子セット。
【請求項８４】
該接触の結果として、該遺伝子セットの各員の発現が増加する又は該遺伝子セットの各員が減少する請求項８３に記載の遺伝子セット。
【請求項８５】
該遺伝子セットの員が、表６において特定される遺伝子から選択される請求項８３に記載の遺伝子セット。
【請求項８６】
該遺伝子セットの員が、表７Ａ及び表７Ｂにおいて特定される遺伝子から選択される請求項８３に記載の遺伝子セット。
【請求項８７】
該遺伝子セットが細胞内に存在する請求項８３に記載の遺伝子セット。
【請求項８８】
請求項８３に記載の遺伝子セットの発現を変調する薬剤を特定する方法であって、
（ａ）ある化合物を、請求項８３に記載の遺伝子セットの各員に対応する１又は複数のポリヌクレオチドを含むテスト系に、該遺伝子セットの員が発現する条件下で接触させ、
（ｂ）該接触の結果として、工程（ａ）におけるその１又は複数のポリヌクレオチドの各々の発現の変化を測定する、
ことを含み、工程（ｂ）の該発現における変化は、該遺伝子セットの員の変調を示し、それによって、該遺伝子セットの発現を変調する薬剤として該テスト化合物を特定する、薬剤を特定する方法。
【請求項８９】
該発現における変化が、該１又は複数のポリヌクレオチドの発現の減少である請求項８８に記載の方法。
【請求項９０】
該発現における変化が、該１又は複数のポリヌクレオチドの転写の変化である請求項８８に記載の方法。
【請求項９１】
該発現における変化が、該ポリヌクレオチドによってコード化されたポリペプチドの活性の変化を測定することによって求められる請求項８８に記載の方法。
【請求項９２】
該１又は複数のポリヌクレオチドが細胞中に存在する請求項８８に記載の方法。
【請求項９３】
該細胞が癌細胞である請求項８８に記載の方法。
【請求項９４】
該癌細胞が大腸癌細胞である請求項９３に記載の方法。
【請求項９５】
該大腸癌細胞が腺癌細胞である請求項９４に記載の方法。
【請求項９６】
該細胞が、該遺伝子セットを含むように設計された組換え型細胞である請求項８８に記載の方法。
【請求項９７】
複数の遺伝子サブセットを含む遺伝子セットであって、該複数の遺伝子サブセットの各々が、請求項８８に記載の方法によって特定される遺伝子セット。
【請求項９８】
請求項８８に記載の方法を用いて活性を有すると特定される化合物。
【公表番号】特表２０１０−５２７９１５（Ｐ２０１０−５２７９１５Ａ）
【公表日】平成２２年８月１９日（２０１０．８．１９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５０６２７３（Ｐ２０１０−５０６２７３）
【出願日】平成２０年４月２５日（２００８．４．２５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／００５３３１
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１３３９７５
【国際公開日】平成２０年１１月６日（２００８．１１．６）
【出願人】（５０１１２８３７９）アバロン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド (7)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年８月１９日（２０１０．８．１９）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年４月２５日（２００８．４．２５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／００５３３１
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１３３９７５
【国際公開日】平成２０年１１月６日（２００８．１１．６）
【出願人】（５０１１２８３７９）アバロン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド (7)
【Ｆターム（参考）】
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