有効な鎮痛剤および抗炎症剤２−ヘテロアリール−キナゾリンおよびキノリンのアミジン誘導体
本発明は、一般式（Ｉ）で示される２−ヘテロアリール−キナゾリンおよびキノリンの新規アミジン誘導体、その製造方法、その医薬組成物、ならびに疼痛および炎症性障害の処置のための、それら化合物、その塩およびその誘導体、ならびに対応する医薬組成物の使用に関する。本発明の化合物は、炎症性疼痛および神経因性疼痛の両方の処置に適した、極めて有効な鎮痛剤である。特に神経因性疼痛の処置について、本発明の化合物は、現在臨床で用いられている標準化合物と比較して非常に優れていることが分かった。これらの化合物は、ＣＯＸおよびＮＯＳ酵素の阻害を介して作用するものではなく、炎症性の刺激による炎症性サイトカイン産生の阻害に有効である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２−ヘテロアリール−キナゾリンおよびキノリンの新規アミジン、それらの製造方法、それらの医薬組成物、および疼痛および炎症性の関連する疾患の処置のためのそのような化合物およびそれらの医薬組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
慢性的な疼痛の神経生物学的メカニズムについての研究開発にもかかわらず、現在もこの治療分野は、現状の薬物による対応が不十分な分野の１つである。世界の人口の３分の１を超える人が持続的なまたは反復性の疼痛に悩まされているが、疼痛は患者をさらなる疾患にかかりやすくする免疫抑制効果を有するため、処置されない疼痛は際限なくつづくこともある(C.L. Stuky, Mecha−nisms of Pain, PNAS, 2001, 98, 11845)。国際疼痛学会(IASP, Classification of chronic pain, 2nd Edition, IASP Press, 2002, 210)は、疼痛を「組織の実質的あるいは潜在的な傷害に関連する不快な感覚的および情動的な体験」であると定義している。疼痛は常に主観的なものであるが、その症例または症候群は、生理学的疼痛と病理学的または臨床的疼痛の２つに分類することができる。生理学的疼痛は、急性で、起こり得る組織損傷を警告するという保護的な役割を有している一方、病理学的疼痛はふつう慢性的なものである。病理学的疼痛は、主に、末梢組織の損傷／炎症に関連する炎症性の疼痛と神経因性の疼痛に分けられる。
【０００３】
神経因性疼痛は、臨床的には、慢性疼痛症候群のグループを指す。これらの症候群は、最初の神経損傷に続き中枢神経系および末梢神経系における異常な感覚伝達が生じることによって引き起こされるという、共通の特徴を有する。神経因性疼痛状態は、数多くの疾患（例えば、糖尿病、癌、切断、多発性硬化症）の結果である。
【０００４】
炎症性疼痛の人は世界で数億人いる。関節炎（慢性関節リウマチと変形性関節症が最も一般的な関節炎の形態である）は関節の炎症と定義されるが、病院にいる患者が示す第一の特徴は慢性疼痛である；関節炎は、慢性疼痛を引き起こす唯一の病状ではないが、この種の疼痛の共通したおよび非常に代表的なものである。
【０００５】
末梢の感作および中枢の感作は、病理学的疼痛を生じる原因となっている２つの主要なメカニズムである。組織の損傷が起こると、炎症性の応答が進み神経系と免疫系の両方におけるメカニズムを引き起こす。これによって継続する疼痛状態がもたらされる。組織の傷害と炎症の間、向炎症性プロスタグランジン（ＰＧＥ2）、５−ＨＴ、ブラジキニン、ヒスタミン、ＡＴＰ、サイトカイン等の感作物質が炎症細胞と神経末端から放出される。これらのメディエーターは、末梢の侵害受容ニューロンの興奮を介する特定のイオンチャネルの活性化を引き起こし、細胞内キナーゼの活性化をもたらし、末梢感作を生じる。末梢の侵害受容器の活性化はまた、ＣＮＳにおける活性または使用依存性の神経可塑性をもたらす。この可塑性は、その後の末梢刺激に対する応答を増強し持続させることによって神経受容経路の能力を修飾する。脊髄、ならびに脳、におけるこれらの変化は、中枢の感作を意味する。中枢の感作は、痛覚感受性の増大の維持において主要な役割を担っており、通常は感じない低い閾値の求心性入力によって傷害後に生じた疼痛の原因である。疼痛状態の処置が満足のいく薬理学的解決手段を未だに見出せていないのは、疼痛の誘発や制御に関するこのように非常に複雑なメカニズムをみれば理解できる。
【０００６】
モルヒネ等の鎮静剤は、強力な鎮痛作用を生じるその能力が、耐性、身体的依存性、呼吸抑制および便秘等の望ましくない副作用とともによく知られている。疼痛の臨床での管理のための新しい薬剤を同定するために、いくつかのアプローチがここ１０年間に実行されており、例えばＣＯＸ−２阻害剤は、炎症性の疼痛の処置において良好な有効性を示すものの、神経因性疼痛の処置には有効ではなく、さらにＣＯＸ−２阻害剤について望ましくない生命に危険を及ぼすような副作用が最近取り上げられた。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
神経因性疼痛の処置のための入手可能な鎮痛薬、例えば、三環式抗鬱薬（例えば、アミトリプチリン）やいくつかの抗てんかん薬（例えば、ガバペンチン、ラモトリジン、およびカルバマゼピン）が有効な患者もいるが、神経因性疼痛の処置のための有効な薬物が大いに必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
発明の記載
本発明は、処置において有用な、特に慢性疼痛、神経因性疼痛、急性疼痛、癌疼痛、関節炎によって引き起こされる疼痛や内臓痛等の様々な疼痛状態の処置のための、新しいクラスの化合物、即ち、式（Ｉ）で示される２−ヘテロアリールキナゾリンおよびキノリンのアミジン誘導体に関するものである。
【０００９】
本発明の化合物にはまた、ＰＧＥ2やサイトカイン等の、いくつかの向炎症性メディエーターの発現および細胞内産生に対して作用する抗炎症特性を有し、したがって、関節炎、慢性関節リウマチおよび変形性関節症、腸炎（潰瘍性大腸炎およびクーロン病等）の処置に有用な薬理作用物質である。
【００１０】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
［式中、
Ｘは、独立に炭素または窒素原子から選択され；
ＺおよびＹは、酸素原子（−Ｏ−）、硫黄原子（−Ｓ−）、または以下の基：−ＳＯ2−、−ＣＨ2−、−ＣＨＲ2−、−ＣＨ＝、−ＣＲ2＝、−ＮＨ−、−Ｎ＝から独立に選択され；
Ｑは、独立に以下の基：−ＣＨ2−、ＣＨＲ2−、−ＣＨ＝、−ＣＲ2＝、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨＲ2−ＣＨ2−から選択され；
但し、Ｙ、Ｚ、Ｑの組み合わせは、ベンゾ縮合した６員または５員の複素環を形成し、好ましくは、１,３−ベンゾジオキソール、１,３−ベンゾジチオール、ベンゾフラン、２,３−ジヒドロベンゾフラン、ベンゾチオフェン、２,３−ジヒドロベンゾチオフェン、２,３−ジヒドロベンゾチオフェンＳ,Ｓ−ジオキシド、インドール、２,３−ジヒドロインドール、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、２Ｈ−３,４−ジヒドロベンゾピラン、２Ｈ−３,４−ジヒドロベンゾチオピラン、２Ｈ−３,４−ジヒドロベンゾチオピランＳ,Ｓ−ジオキシド、［１,４］−ベンゾジオキシン、２,３−ジヒドロ−［１,４］−ベンゾジオキシン（１,４−ベンゾジオキサン）、１,４−ベンゾチアジン、２,３−ジヒドロ−［１,４］−ベンゾチアジン、２,３−ジヒドロ−［１,４］−ベンゾチアジンＳ,Ｓ−ジオキシド、［１,４］−ベンゾオキサジンおよび２,３−ジヒドロ−［１,４］−ベンゾオキサジンから選択され；
Ｒ1は、独立にＣ1−Ｃ4アルキルまたはＣ1−Ｃ4シクロアルキルから選択され；Ｃ1−Ｃ4アルキル基は、直鎖状または分岐鎖の、飽和または不飽和の、炭化水素鎖であり；Ｃ1−Ｃ4シクロアルキル基は環状のＣ1−Ｃ4炭化水素環であり、場合により２以下のメチルまたはエチル基で置換されていてもよく；
Ｒ2は、独立にＣ1−Ｃ4アルキル、アルコキシ（−ＯＲ1）、フェニルまたは置換されたフェニル、ベンジルまたは置換されたベンジルから選択され；該置換されたフェニルは、好ましくは、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、メチル、トリフルオロメチルから選択される１または２の置換基を有するフェニルであり；該置換されたベンジルは、好ましくは、フェニルがフッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、メチル、トリフルオロメチルから独立に選択される１または２の置換基で置換されたベンジル基である］。
【００１１】
本発明によれば、式（Ｉ）で示される化合物は、遊離塩基またはその製薬的に許容し得る塩、そのような塩の溶媒和物若しくは水和物の形態として用いることができる。
【００１２】
式（Ｉ）で示される化合物の塩は、製薬的に許容し得る無機酸および有機酸との付加塩である。無機塩の代表例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫化水素塩および硫酸塩が挙げられるがこれに限定されない。有機塩の代表例としては、マレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、コハク酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩が挙げられるがこれに限定されない。
【００１３】
式（Ｉ）の化合物には互変異性体もあり得、本発明はこれらの化合物の可能なすべての互変異性体にも関する。
【００１４】
更なる態様では、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の製造方法を提供する。
【００１５】
更なる態様では、本発明は、上記の疼痛および炎症性障害の処置に有用な式（Ｉ）の化合物の医薬組成物を提供する。本発明の範囲において、医薬組成物（医薬品）なる用語は、有効量の少なくとも１つの活性医薬成分（薬物成分）、即ち式（Ｉ）の化合物、その塩または溶媒和物、および経口、非経口または局所投与のための以下に記載する製薬的に許容し得る担体、賦形剤または希釈剤を含有する、上記の病状の処置に適した任意の経口、非経口または局所的投与形態を意味する。
【００１６】
式（Ｉ）の化合物の代表例としてはＴａｂｌｅ １に示すものが挙げられるが、これらに限定されない。
【表１】
【表２】
【００１７】
本発明の化合物の製造
式（Ｉ）の化合物は、式ＩＩで示される化合物と式ＩＩＩで示される化合物とを反応式１に示したように反応させることにより製造する。
反応式１：
【化２】
［Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｑ、Ｒ1およびＲ2は、上記式（Ｉ）の化合物と同意義であり、Ｗはアルコキシ基（エトキシまたはメトキシ）またはアルキルチオ基（チオメチルまたは２−ナフチルチオメチルである］。
【００１８】
式（ＩＩ）で示される化合物と式（ＩＩＩ）で示される化合物との反応は、エタノールまたはメタノール、アセトニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等の適当な溶媒中、０℃から還流温度までの温度にて、アルコキシイミデート(J. Med. Chem., 1990, 33, 2108−2113)またはチオイミデート(Tetrahedron Letters 1997, 179−182)についての記載と同様にして行う。あるいは、式（Ｉ）の化合物を、乾燥した塩酸触媒下、適当なニトリル（Ｒ1−ＣＮ）と反応させることによって式（ＩＩ）の化合物から得ることができ、アセトニトリルの場合はニトリル自身が反応溶媒であり得、他の場合には、ジ−クロロメタンまたはテトラヒドロフラン等の適当な不活性な溶媒を用いる。
【００１９】
所望により、以下のステップにより、式（ＩＩ）で示される化合物を式（Ｉ）で示される化合物への変換を完結することができる：
−存在する保護基を脱離する
−生成物を製薬的に許容し得る塩または溶媒輪物に変換する。
【００２０】
特に、式（Ｉ）の化合物におけるＺ−Ｑ−Ｙの置換パターンが塩基性の窒素を含む複素環を形成する場合（典型例：２,３−ジヒドロインドール、２,３−ジヒドロ−［１,４］−ベンゾチアジン、２,３−ジヒドロ−［１,４］−ベンゾチアジンＳ,Ｓ−ジオキシド、２,３−ジヒドロ−［１,４］−ベンゾオキサジン）は、式（Ｉ）の化合物を製造する前にこの窒素の保護が必要である。この場合の適当な窒素保護基は、トリフルオロアセトアミド、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニル基、より好ましくはベンジルオキシカルボニル保護基である。これらの場合には、保護基の脱離が式（Ｉ）の化合物の最終ステップになる。式（Ｉ）で示される化合物から、上記のいずれかの製薬的に許容し得る塩または溶媒和物若しくは水和物への変換は、当分野でよく知られた方法にしたがって容易に行うことができる。例えば、既知の方法によって、不活性な溶媒中で式（Ｉ）で示される化合物を適当な酸で処理し、析出させ、単離し、場合により再結晶することによって、酸付加塩またはその溶媒和物を得ることができる。
【００２１】
式（ＩＩ）で示される化合物は、反応式２に示すとおり、式（ＩＩＩ）で示される化合物から得られる。ニトロ基の還元は、例えば水素およびＰｄ／ＣまたはＰｔＯ2等の触媒を用い、適当な溶媒中、当分野においてよく知られた方法(P. Rylander, Catalytic Hydrogenation in Organic Synthesis, Academic Press, 1979)によって行うことができる；あるいは、塩化スズ等の還元剤を用いてニトロ基を還元することができる(Bellamy, Tetrahedron Letters, 1984, 839-842) or iron (Merlic, JOC, 1995, 33-65)。
反応式２：
【化３】
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｑは上記式（Ｉ）の化合物と同意義である］
【００２２】
別法として、反応式３に示すとおりに、式（ＩＩ）で示される化合物を式（ＩＩＩａ）で示される化合物から得ることができる。
反応式３：
【化４】
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｑは上記式（Ｉ）の化合物と同意義であり、Ｔは、以下の基：ＰｈＣＨ2Ｏ−またはｔ−Ｂｕｔ−Ｏ−、ＣＦ3−、ＣＨ3−、Ｐｈ−から選択される］。
【００２３】
保護基の脱離のための適当な条件は、使用する保護基、およびその分子に存在する他の保護基に依存して、当分野でよく知られた方法に従う(T.W. Green. and P. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 1991, J.W. & S.)。例えば、Ｚ−Ｑ−Ｙの置換パターンが塩基性窒素を含有する複素環を形成する場合（代表例：２,３−ジヒドロインドール、２,３−ジヒドロ−［１,４］−ベンゾチアジン、２,３−ジヒドロ−［１,４］−ベンゾチアジンＳ,Ｓ−ジオキシド、２,３−ジヒドロ−［１,４］−ベンゾオキサジン）、複素環の窒素の保護は、好ましくはベンジルオキシカルボニル基またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を用いて行い、Ｔは、好ましくは−ＣＦ3またはＣＨ3基である。
【００２４】
式（ＩＩＩ）および（ＩＩＩａ）の化合物がキノリン誘導体である場合は、式（ＩＩＩ）および（ＩＩＩａ）の化合物は、反応式４に示すように、式（ＩＶ）および式（ＩＶａ）の化合物を式（Ｖ）の化合物と反応させることにより製造することができる。
反応式４：
【化５】
【００２５】
反応式４において、Ｙ、Ｚ、Ｑは、上記式（Ｉ）の化合物と同意義であり、Ｔは上記と同意義であり、式（ＩＶ）および式（ＩＶａ）のキノリン誘導体の２位の置換基は塩素原子である。式（Ｖ）の化合物において、置換基Ｍは、ホウ酸［−Ｂ（ＯＨ）2］、スタンナン［−Ｓｎ（Ｍｅ）3または−Ｓｎ（ｎＢｕｔ）3］、亜鉛（−ＺｎＣｌ）等の金属を含有する基である。Ｍがホウ酸基である場合、式（ＩＶ）で示される化合物と式（Ｖ）で示される化合物とのカップリング反応は、当分野でよく知られているスズキジアリールカップリングによって行うことができる(D.G. Hall, Boronic acids, Wiley- VCH, 2005)。Ｍがスタンナンであるとき、カップリング反応は、Stille's反応を用いて行うことができる（JOC, 2000, 2802-2805またはBull. Chem. Soc. Jpn. 1983, 3855と同様に）。Ｍ基が亜鉛(−ZnCl)である場合、カップリング反応は、既知のアリール亜鉛ジアリールカップリング法を用いて得ることができる(JOC, 1997, 3158と同様に)。式（Ｖ）の化合物は商業的に入手可能であるか、商業的に入手可能な化合物から標準的な方法によって得ることができる。式（ＩＶ）および（ＩＶａ）で示される化合物は、文献の記載にしたがって製造される(Byoung, Heterocycles, 1998, 48,12, 65)。
【００２６】
式（ＩＩＩ）および（ＩＩＩａ）の化合物は、それらがキナゾリン誘導体である場合は、反応式５に示すとおり、式（ＶＩ）および（ＶＩａ）の化合物を式（ＶＩＩ）の化合物と反応させることにより製造することができる。
反応式５
【化６】
【００２７】
式（ＶＩ）および（ＶＩａ）で示される化合物と式（ＶＩＩ）のアシル塩化物との反応は、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、テトラヒドロフランおよびトルエン等の適当な不活性な溶媒中、有機の塩基（例えばトリエチルアミン）または無機の塩基（例えばＫ2ＣＯ3）の存在下で行い、対応するアミドを得、これを単離するかまたは対応する３,４−ジヒドロキナゾリンに直接環化することができる。環化は、アシル化媒体中で自然に起こり得るか、または適当な溶媒（即ち、トルエン）中、酸触媒（パラトルエンスルホン酸等）の存在下でアジドを加熱することによるか、アミドをトルエンまたはジメトキシエタン等の不活性な溶媒中でＰＯＣｌ3と反応させる。中間体の３,４−ジヒドロキナゾリンから対応する式（ＩＩＩ）および（ＩＩＩａ）の化合物への酸化は、その物質に依存して、空気酸化により自然に行われるか、またはＤＤＱ（２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノキノン）、ＴＣＱ（テトラシアノキノン）またはＭｎＯ2等の酸化剤を用いて行う。式（ＶＩ）の化合物は、ニトリル基を適当な還元剤（テトラヒドロフラン中のボラン、メタノールまたはエタノール中のホウ水素化ナトリウムと塩化ニッケルまたは塩化コバルト、エチルエーテルまたはテトラヒドロフラン中のホウ水素化ナトリウムと三フッ化ホウ素等）で還元することによって、商業的に入手可能な５−ニトロ−アントラニロニトリルから得ることができる。式（ＶＩａ）の化合物は、２−アニリン基の保護、５−ニトロ基の還元、５−アニリノ基の保護、次いで２−アミノ保護基の脱保護によって、商業的に入手可能な５−ニトロ−アントラニロニトリルから得ることができる。保護基は適当に選択する。例えば、トリフルオロアセトアミド基を２−アミノ基に最初に導入し、このニトロ基を還元した後、直交型（orthogonal）ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基を５−アミノ基に導入することができる。メタノール中での炭酸カリウムによる処置により、トリフルオロアセトアミド基を選択的に脱離することができる。あるいは反応式６に示すように、式（ＶＩＩＩ）の化合物を式（ＩＸ）の化合物と反応させることにより、式（ＩＩＩ）のキナゾリンを製造することができる。
反応式６：
【化７】
【００２８】
カップリング反応は、同様の基質について文献に報告されているように、標準的な方法により行うことができる(Woohdge, J. Med. Chem., 1975, 1117; Kotsuki Synlett, 1999, 1993)。式（ＶＩＩＩ）の化合物は商業的に入手可能であり、式（ＩＸ）の化合物は、標準的な手順にしたがって商業的に入手可能な化合物から製造することができる。
【００２９】
あるいは、反応式７に示すように、式（ＩＩ）のキナゾリンは、式（ＸＩ）の４−クロロ−６−ニトロ−キナゾリンから得た式（Ｘ）のトシルヒドラゾンを還元することによって製造することができる。
反応式７：
【化８】
【００３０】
式（Ｘ）で示される化合物から式（ＩＩ）で示される化合物への変換は、例えば同様の基質について記載された標準的な手順に従い、水酸化ナトリウムの存在下で、ＴＨＦおよびエタノール等の適当な溶媒中、水素およびＰｄ／Ｃ等の還元剤を用いることによって行うことができる(Gomtsyan, J. Med. Chem., 2005, 744)。式（ＸＩ）の化合物は、対応するキナゾリノン（ＸＩＩ）を、ＳＯＣｌ2で、またはＰＯＣｌ3またはＰＣｌ3で処理することによって得ることができる。式（ＸＩＩ）のキナゾリノンは、反応式８に示されるように、標準的な手順にしたがって水酸化カリウムで処理することにより、式（ＸＩＩＩ）のビスアミドから得られる。
反応式８：
【化９】
【００３１】
式（ＸＩＩＩ）のアミドは、反応式９に示すとおり、式（ＶＩＩ）の適当な塩化アシルを用いて５−ニトロ−アントラニロニトリルを反応させることにより得た式（ＸＩＶ）のアミドニトリルを、水酸化ナトリウム水溶液中、過酸化水素で酸化することにより得ることができる。
反応式９：
【化１０】
【００３２】
式（Ｉ）の化合物の製造の非限定的な代表例を以下に示す。
【００３３】
実施例１：Ｎ−［２−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）キナゾリン−６−イル］アセトアミジン
【化１１】
Tetrahedron Letters 38, 179−182 (1997)の記載にしたがって製造した６−アミノ−２−（３,４−メチレンジオキシ−フェニル）−キナゾリン（５ｇ,０．０１９ｍｏｌ）およびＳ−２−ナフチルメチルチオアセトイミデートブロミドデート（５．６３ｇ,０．０１９ｍｏｌ）のエタノール（８０ｍｌ）中の懸濁液を、室温にて２４時間攪拌した。次いで、Ｓ−２−ナフチルメチルチオアセトイミデートブロミドレート（２．８ｇ,０．０１０ｍｏｌ）を加え、混合物を室温にてさらに２４時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルと水に分液した。水層をＮａ2ＣＯ3で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。生成物をＨＣｌ水溶液（０．００１Ｎ）で３回抽出した。水層を集め、Ｎａ2ＣＯ3で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮した後、残留物をジエチルエーテルでトリチュレートした。黄色の固形物を濾過し、減圧乾燥して標題の化合物を得た（２．４ｇ、収率４２％）。
C17H14N4O2 ; MW: 306.33; mp 195.9−196.9℃; 1H NMR (DMSO−d6) 9.42 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.46 (s, 2H), 6.12 (s, 2H), 1.82−1.99 (m, 3H); IR (KBr) 3414, 1640, 1444, 1253; TLC (CHCl3:MeOH:H2O:NH3 85:25:2:1) Rf = 0.65
【００３４】
６−アミノ−２−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−キナゾリン
【化１２】
エタノール（５００ｍｌ）中の６−ニトロ−２−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−キナゾリン（３７ｇ,０．１２６ｍｏｌ）およびＳｎＣｌ2２Ｈ2Ｏ（１１７．２ｇ,０．５０４ｍｏｌ）の懸濁液を還流温度に１時間加熱した。室温に冷却した後、溶媒を減圧留去し、クロロホルムを加え、混合物をアンモニアで塩基性にした。沈殿を濾過し、クロロホルムで洗浄した。ろ液を集め、水で洗浄した後、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶液を減圧下で濃縮した後、残留物をジイソプロピルエーテル／石油エーテルでトリチュレートした。黄色の固形物を濾過し、減圧乾燥した（２１．２ｇ、収率６４％）。
C15H11N3O2, MW: 265.27; mp 191-192℃; 1H NMR (DMSO−d6) 9.24 (s, 1H), 8.05 (dd, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.11 (s, 2H), 5.93 (s, 2H); IR (KBr) 3319, 3203, 1631, 1500, 1446; TLC (CHCl3/MeOH 9/1) Rf = 0.3.
【００３５】
６−ニトロ−２−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−キナゾリン
【化１３】
５−ニトロ−２−アミノ−ベンジルアミン塩酸塩（３１ｇ,０．１５２ｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（４５０ｍｌ）中の懸濁液に、０℃にてＴＥＡ（５２．６ｍｌ,０．３８ｍｏｌ）およびＤＣＭ（８０ｍＬ）中のピペロニロイルクロリド（２７．３ｇ,０．１６ｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、残留物をエタノール／水（１／９）次いでジイソプロピルエーテルでトリチュレートした。得られた固形物を減圧下で乾燥し、トルエン（９００ｍｌ）およびＰＯＣｌ3（６７０ｍＬ）中に懸濁した。混合物を還流温度に２時間加熱し、溶媒を留去した後、残留物を水／アンモニアでトリチュレートし、水で洗浄し、Ｐ2Ｏ5で乾燥した。得られた固形物とクロラニル（３２．７ｇ,０．１２９ｍｏｌ）のトルエン（５００ｍｌ）溶液を還流温度に２時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＮａＯＨ（１Ｍ）でトリチュレートし、水およびメタノールで洗浄した。得られた固形物を減圧下で乾燥した（３７ｇ、収率８３％）。
C15H9N3O4, MW= 295.26. mp: 220-222℃.
【００３６】
５−ニトロ−２−アミノ−ベンジルアミンハイドロクロライド
【化１４】
ＴＨＦ（１Ｍ,８４０ｍｌ）中のボランの溶液を、窒素下で０℃にてＴＨＦ（１．２Ｌ）中の５−ニトロ−アントラニロニトリル（１２０ｇ,０．７０ｍｏｌ）の懸濁液に加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。０℃で冷却した後、無水エタノール（４００ｍｌ）を加えた後、ＨＣｌを４５分間バブリングした。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をエタノール、次いでジイソプロピルエーテルでトリチュレートした。得られた固形物を減圧下で乾燥して塩酸塩（１４０ｇ,収率９９％）を得た。C7H10N3O2Cl, MW: 203.63. TLC (CHCl3:MeOH:H2O:NH3 85:25:2:1) Rf = 0.3.
【００３７】
実施例２：Ｎ−［２−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）キノリン−６−イル］アセトアミジン二塩酸塩
【化１５】
６−アミノ−２−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−キノリン（１．０ｇ,３．７８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍｌ）に溶解した。この溶液を０℃に冷却し、ＨＣｌガスを３０分間バブリングした。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。生成物を濾取し、アセトニトリルおよびイソプロピルエーテルで洗浄した。１．５ｇの黄色の固形物が得られた。
C18H17Cl2N3O2 , M.W. : 378.26; m.p: 261.4−265.5℃; 1H−NMR (d6−DMSO): 11.93 (s, 1H); 9.75 (s, 1H); 8.80 (s, 1H); 8.57 (d, 1H); 8.27−8.23 (m, 2H); 8.03 (s, 1H); 7.91 (d, 2H); 7.88 (d, 1H); 7.12 (d, 1H); 6.16 (s, 2H); 5.90 (m, 1H). IR(KBr): 3394, 2772, 1598, 1501, 1345, 1259 cm-1.
Rf （８５／２５／２／１クロロホルム／メタノール／アンモニア／水）：0.65; HPLC: 保持時間 8.46 分
HPLC条件： Supelcosil LC−DP カラム; 150X46mm;溶離液 KH2PO4 10mMおよび２５／２７／４８Ｈ3ＰＯ4／メタノール／アセトニトリル（ｐＨ＝３．７）；流速0.45 ml/分; 214.0nmの紫外線にて検出。
【００３８】
６−アミノ−２−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−キノリン
【化１６】
１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２９ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、メタノール／ＴＨＦ（８０ｍｌ／８０ｍｌ）中の２−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−ニトロキノリン（２．０ｇ,６．８０ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を室温で２時間水素化した。触媒を濾取し、ろ液を濃縮して１．３１ｇ（７３％）の標題化合物を得た。
C16H12N2O2 , M.W. : 264.29.1H−NMR (d6−DMSO): 8.00 (d, 1H); 7.83−7.63 (m, 4H); 7.20 (d, 1H); 7.16 (d, 1H); 6.84 (s, 1H); 6.07 (s, 2H); 5.65 (s, 2H). Rf （９／１クロロホルム／メタノール）：0.50.
【００３９】
２−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−ニトロキノリン
【化１７】
２−クロロ−６−ニトロキノリン（５．２ｇ、２５ｍｍｏｌ）（Byoung S.L. et al. Heterocycles. 1998, 48.12, 65にしたがって調製)、３,４−（メチレンジオキシ）フェニルボロン酸（５．０ｇ,３０ｍｍｏｌ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３５０ｍｇ,０．５ｍｍｏｌ）および水酸化バリウム八水和物（１８．９ｇ,６０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液を６５℃にて２０時間攪拌した。反応物の混合物を減圧下で留去し、残留物をシリカゲル（CH2Cl2）クロマトグラフィーにかけて２．０ｇ（２７％）の標題の生成物を得た。
C16H10N2O4, M.W: 294.27, 1H−NMR (d6−DMSO): 8.95 (s, 1H); 8.65 (s, 1H); 8.95 (d, 1H); 8.40 (dd, 1H); 8.19−8.11 (m, 2H); 7.87 (d, 2H); 7.05 (d, 1H); 6.10 (s, 2H). Rf (CH2Cl2): 0.50.
【００４０】
実施例３：Ｎ−［２−（２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル）キナゾリン−６−イル］アセトアミジン
【化１８】
この化合物を、Ｎ−［２−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）キナゾリン−６−イル］アセトアミジンの合成について実施例１に記載した手順と同様に合成した（収率４６％）。
C18H16N4O2, MW: 320.35, mp 191.7−192.6℃; 1H NMR (DMSO−d6) 9.42 (s, 1H), 7.98−8.05 (m, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.20−7.46 (m, 2H), 7.00 (d, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.33 (s, 4H), 1.70−2.10 (m, 3H); IR (KBr) 3439, 1638, 1558, 1432, 1347; TLC (CHCl3:MeOH:H2O:NH3 85:25:2:1) Rf = 0.38.
【００４１】
６−アミノ−２−（２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル）−キナゾリン
【化１９】
この化合物を、６−アミノ−２−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−キナゾリンの合成について実施例１に記載した手順と同様に合成した（収率６７％）。
C16H13Ｎ3O2, MW: 279.30, mp 179.4−181.6℃; 1H NMR (DMSO−d6) 9.24 (s, 1H), 7.92−7.98 (m, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 6.89−6.99 (m, 2H), 5.91 (s, 2H), 4.31 (s, 4H); IR (KBr) 1555, 1507, 1286; TLC (CHCl3/MeOH/NH3 95/5/0.5) Rf = 0.50.
【００４２】
６−ニトロ−２−（２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル）−キナゾリン
【化２０】
この化合物を、６−ニトロ−２−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−キナゾリンの合成について実施例１に記載の手順と同様に合成した（収率７０％）。
C16H11N3O4, MW: 309.28. mp. 263−265℃ ;TLC (tol/AcOEt 7/3) Rf = 0.80.
【００４３】
実施例４：Ｎ−［２−（２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）キナゾリン−６−イル］アセトアミジン二塩酸塩半水和物
【化２１】
ＭｅＣＮ（５０ｍｌ）中の６−アミノ−２−（２,３−ジヒドロ−５−ベンゾフラニル）−キナゾリン（１．４ｇ,０．００５３ｍｏｌ）の懸濁液を０℃にてＨＣｌで飽和させ、室温で２４時間攪拌した。沈殿を濾過し、アセトン／メタノールでトリチュレーションした。淡黄色の固形物を濾過し、４０℃で減圧乾燥して標題の化合物を得た（１．３ｇ,収率６５％）。
C18H18N4OCl2, MW: 377.27. mp 186-192℃. 1H NMR (DMSO−d6) 11.93 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.38−8.46 (m, 2H), 8.10−8.15 (m, 2H), 7.89 (dd, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.66 (t, 2H), 3.32 (t, 2H), 2.44 (s, 3H); IR (KBr) 3037, 1611, 1505, 1243; TLC (CHCl3:MeOH:H2O:NH3 85:25:2:1) Rf = 0.58.
【００４４】
６−アミノ−２−（２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−キナゾリン
【化２２】
この化合物を、６−アミノ−２−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−キナゾリンの合成について実施例１に記載した手順と同様に合成した（収率７３％）。
C16H13Ｎ3O, MW: 263.30. TLC (CHCl3/MeOH 9/1) Rf = 0.65.
【００４５】
６−ニトロ−２−（２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−キナゾリン
【化２３】
この化合物を６−ニトロ−２−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−キナゾリンの合成について実施例１に記載の手順と同様に合成した（収率１５％）。
C16H11N3O3, MW: 293.28.1H NMR (DMSO−d6) 9.91 (s, 1H), 9.17 (d, 1H), 8.66 (dd, 1H), 8.42−8.49 (m, 2H), 8.15 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 4.68 (t, 2H), 3.28 (t, 2H).
【００４６】
実施例５：Ｎ−［２−（２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）キナゾリン−６−イル］アセトアミジン二塩酸塩
【化２４】
この化合物を、Ｎ−［２−（１,３−ベンゾジオキソール−イル）キナゾリン−６−イル］アセトアミジンについて実施例１に記載した手順と同様に合成した（収率１９％）。この遊離塩基のメタノール懸濁液をイソプロピルエーテル／ＨＣｌで処理し、得られた懸濁液を留去することにより、塩酸塩に変換した。固形物をアセトン中でトリチュレーションし、４０℃にて減圧乾燥した。
mp 190−195℃; 1H NMR (DMSO−d6) 12.10 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.92 (d, 1H), 8.60 (dd, 1H), 8.11−8.22 (m, 3H), 7.94 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 5.26 (s, 2H), 2.47 (s, 3H); IR (KBr) 2802, 1678, 1610, 1503; TLC (CHCl3/ MeOH/H2O/NH3 85/25/2/1) Rf = 0.28.
【００４７】
６−アミノ−２−（５−ベンゾフラン）−キナゾリン
【化２５】
この化合物を、６−アミノ−２−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−キナゾリンの合成について実施例１に記載した手順と同様に合成した（収率５９％）。
1H NMR (DMSO−d6) 9.31 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.48 (dd, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.68−7.80 (m, 2H), 7.41 (dd, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.93 (d, 1H); TLC (tol/AcOEt 7/3) Rf = 0.35
【００４８】
６−ニトロ−２−（５−ベンゾフラン）−キナゾリンの合成
【化２６】
この化合物を、６−ニトロ−２−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−キナゾリンの合成について実施例１に記載の手順と同様に合成した（収率７６％）。TLC (tol/AcOEt 7/3) Rf = 0.80
【００４９】
本発明の化合物の薬理学的評価
炎症性のまたは神経因性疼痛ならびに上記の障害に関連する炎症の処置について、式（Ｉ）で示される化合物の有効性をインビトロアッセイおよびインビボ動物モデルを用いて測定した。
【００５０】
本発明の化合物は、ＣＯＸ−１またはＣＯＸ−２酵素阻害についての標準的なインビトロ試験において、１０-5Ｍまでの濃度で有効でなかったので、シクロオキシゲナーゼ酵素（ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２）の阻害には有効でない。
【００５１】
対照的に、本発明の化合物は、細胞内の系におけるＩＬ−１βによるＰＧＥ2産生を、μモル濃度で阻害することが可能である。セレコキシブおよび他のＣＯＸ−２阻害剤について生じるような直接のＣＯＸ−２阻害に帰するのではなく、向炎症性メディエーターＰＧＥ2の産生に対するこの阻害効果は、細胞内の系において示されたように、サイトカインによるＣＯＸ−２発現の阻害に起因するものである。
【００５２】
本発明の代表的な化合物について、軟骨細胞培養におけるＩＬ−βにより誘導されるＰＧＥ2産生の阻害における有効性、ならびにＩＬ−β誘導性のＳＷ１３５３ヒト軟骨肉腫細胞系におけるＣＯＸ−２発現における阻害をＴａｂｌｅ ２に示す。
【表３】
【００５３】
さらに、本発明の化合物は、ｉＮＯＳおよびｎＮＯＳ酵素阻害についての標準的なインビトロ試験において、高濃度でも有効でないことが示されたので、一酸化窒素シンターゼの阻害には有効でない。さらに、細胞内の系におけるＩＬ−βによるＮＯ産生の阻害に対しても活性がないことも分かった。また、ＩＬ−β刺激ＳＷ１３５３ヒト軟骨肉腫細胞系におけるｉＮＯＳ発現の阻害についても効果がないことが分かった。
【００５４】
本発明の化合物は、いくつかの細胞系におけるサイトカイン産生の阻害に有効であるｊことが分かった。ＩＬ−１刺激ヒト軟骨肉腫細胞系におけるこの効果の代表的な例を、２つの代表的なサイトカインについて、Ｔａｂｌｅ ３に示す。
【表４】
【００５５】
このサイトカインモジュレーター特性は、炎症および疼痛のインビボモデルにおいて本発明の化合物によって示された、完全にまたは部分的に顕著な抗炎症性のおよび鎮痛特性に帰することができる(M. Schafer, Cyto−kines and Peripheral Analgesia, Immune Mechanisms of Pain and Analgesia, pg. 41−50 Plenum Publishers, 2003)。
【００５６】
炎症性疼痛のモデルとして、足底内注射によるザイモサン誘発機械的痛覚過敏（mechanical hyperalgesia）を用いた(Meller, Neuropharmacology, 1994, 33, 1471−1478)。このモデルでは、典型的に雄性のSprague-DawleyまたはWistarラット（２００〜２５０ｇ）の片方の後脚にザイモサン３ｍｇ／１００μｌを足底内注射した。この後脚に顕著な炎症が起きる。炎症性障害の３０分前に、有効性の評価のために薬物を経口投与する。ザイモサン投与により誘導された痛覚過敏をRandall-Selitto法 (Arch. Int. Pharmacodyn., 1957, 111, 409)を用いて評価する。鎮痛効果の定量化は無痛覚計により行い、これは炎症を起こした後脚に付加した重量の増加（１３０〜１４０ｇから５００ｇまで）と矛盾しない。基底値（通常２３０〜２５０ｇ）と、炎症チャレンジの４時間後に測定した薬物で処置した動物が耐性を示す値との間の機械的疼痛の閾値との差異を機械的痛覚過敏と定義する。
【００５７】
本発明についての機械的痛覚過敏をＥＤ50で示し、これは、対照動物群との比較で疼痛の閾値を５０％増大することができる投与した化合物の用量である。用量−応答が直線関係にある場合、１００％疼痛の閾値を減少することができる用量を示す、対応するＥＤ100をこれらの場合について計算することができる。本発明の化合物によって発揮されるインビボの抗炎症効果は、上記の同じザイモサン誘発炎症試験において、炎症剤によって誘発された浮腫の容積を測定することにより分析することができる。浮腫は、０〜２時間のザイモサンを注射した脚の容積の増加によって評価した。種々の脚の浮腫容積の測定値を、脚を浸けるための大きいキュベットと、これと連結した、置換された容積を測定値として記録することができる変換器を含む小さいキュベットの、界面活性剤液を入れた２つのプラスチックキュベットからなるハイドロプレチスモメーターを用いて記録した。脚を脛骨足根骨関節までキュベット内に浸した。置換された液体の容積は、炎症の程度と比例する。浮腫形成の阻止における本発明の化合物の有効性をＥＤ30（炎症チャレンジの２時間後に測定した、対照動物（動物をザイモサンで処置し、試験化合物の代わりに蒸留水のみで処置した動物）に対するザイモサンを投与した脚の容積増加を３０％減少することができる用量を示す）として示す。用量−応答が直線関係にある場合は、それらのケースについて、ザイモサン投与した脚の容積増大を５０％減少することができる用量を示す対応するＥＤ50を計算することができる。
【００５８】
各試験化合物について、両実験において、１群あたり１０匹の動物に対して少なくとも３種類の用量を用いた。本発明の化合物を１０、２０および４０ｍｇ／ｋgにて試験した。
【００５９】
上記の試験における、式（Ｉ）の代表的な化合物の能力を、鎮痛効果と抗炎症効果の両方についてＴａｂｌｅ ４に示す。本発明の化合物の活性を、よく知られた標準化合物の同じ試験における能力と比較する。
【００６０】
本発明の代表的な化合物は、鎮痛効果および抗炎症効果の両試験において標準化合物に対して有効性が優れているまたは匹敵する。さらに、本発明の化合物は、試験した高い用量でも、ニメスリドによって示されるのと同様に潰瘍性の副作用は示さなかった。
【表５】
【００６１】
式（Ｉ）で示される化合物の鎮痛活性を、慢性炎症性疼痛の動物モデルにおいてさらに評価することができる。臨床的に、何らかの炎症または末梢および中枢神経系における可塑性の神経の変化が長期間続いている場合には、炎症性疼痛は関節炎や慢性腰痛等の慢性状態と関連していることが最も多いので、炎症性の障害が中枢を介した変化を誘導する慢性的な動物の実例はより予測的なモデルを提供するであろう。慢性炎症疼痛の最初のモデルは、炎症メディエーター（アジュバント）をラットの尾の付け根に注射することに基づくものである。この処置の結果として、最初に強い炎症および痛覚過敏を含む多発性関節炎が注射した部位に起こる。但し、Ｔ細胞介在性の過敏性反応に起因して、２〜３週で疾患が発症し、複数の関節病変および続いて眼、耳、鼻および生殖器に病変がみられる。これらの全体的な影響は、慢性炎症疼痛によって特徴づけられる病状において共通して臨床的に観察されるものを反映するものではない。ごく最近では、適当なプロトコルの使用とともに、炎症応答の誘発剤としての完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ；Mycobacterium tuberculosis）の使用によって如何にして適当なモデルが提供されるかが示されている。ＣＦＡ誘導による長期間の炎症は、慢性疼痛における神経可塑性の関与を調べるのにも適当であると考えられている (S. Naeini, Remodelling of spinal nociceptive mechanisms in an animal model of monoarthritis, Eur. J. Neuroscience, 2005, 22, 8, 2005−2015) ので、疼痛応答の行動試験において広く用いられている (K. Walker, Animal Models fまたはPain Research, Mol Med Today, 1999, 5,319-321)。
【００６２】
実験は、文献の記載にしたがって行う(C.J. Woolf, Cytokine, Nerve Growth Factor and inflammatory Hyperalgesia: the Contribution of Tumor Necrosis Factor α, Br. J. of Pharmacology, 1997, 121, 417-424)；各群８匹のラットを用い、各生成物を３種類の用量（３、１０、３０ｍｇ／ｋg）で試験し、足底内チャレンジの２４時間後に、生成物を腹腔内投与し、チャレンジの２４時間後から鎮痛活性の測定を開始した。Ｔａｂｌｅ ５に、知られている標準化合物であるピロキシカムと比較した式（Ｉ）の代表的化合物についてＣＦＡモデルにおいて得られた結果を示す。Ｒａｎｄａｌｌ−Ｓｅｌｉｔｔｏモデルについて上記したのと同じ実験を用いて鎮痛効果を評価し、結果を薬物で処置した動物とビークルのみを投与した対照動物との間の痛覚閾値における差異の最大（％）で示す（重量の増加に対する脚投与量に起因して、ＣＦＡ処置を受けた対照と比較した、侵害受容作用の減少）。１００％の保護は、化合物とＣＦＡで処置した動物が、ＣＦＡ処置をしなかった対照動物と同じ刺激（重量）に耐えていることを意味する。１００％よりも高いＭＰＥは、化合物とＣＦＡで処置した動物が、ＣＦＡ処置しなかった対照動物（痛覚過敏）よりも高い刺激（重量）に耐えていることを意味する。
【表６】
【００６３】
この試験においても、本発明の化合物は、顕著で長時間継続する鎮痛効果を１０および３０ｍｇ／ｋgの用量で示し、これは顕著な鎮痛効果で特徴付けられる最も高い用量である。この用量で、代表的な化合物は、参照標準化合物であるピロキシカムよりもはるかに有効である。
【００６４】
痛みを伴う糖尿病性ニューロパシーは、ヒトのインスリン依存性糖尿病の最も一般的な合併症であり；特に、糖尿病は、古典的な鎮痛剤では処置することができない神経因性疼痛を伴う。
【００６５】
ラットにおけるストレプトゾトシン（ＳＴＺ）−誘発性糖尿病は、痛みを伴う糖尿病性ニューロパシーのモデルとして、有望な鎮痛剤の有効性を評価するために用いられることが多くなっている（C. Courteix, Pain 1993, 53, 81-8)。ラットにおけるＳＴＺ−誘発性糖尿病に関連する機械的痛覚過敏を減少する効果について、文献に記載の実験モデルにしたがって本発明の化合物を試験した。
１回用量のＳＴＺ（75 mg／ｋg i.p.)を注射して糖尿病を生じさせた。糖尿病の誘導後の４週間に動物に次第に現れた臨床的病状（体重、および皮膚体温、運動性、高血糖）を正確にモニターする。４週間後、種々の疼痛刺激（特に機械的刺激）に対して糖尿病ラットにおいて得られたスコアは、正常なラットのスコアよりも高く、痛覚過敏を示した。糖尿病によって誘導された痛覚過敏を、上記のRandall-Selitto法を用いて評価し、無痛覚計を用いて定量化した。またこのケースでは、基底値（通常２３０〜２５０ｇ）と薬物で処置した動物が耐性を示す値との間の機械的疼痛の閾値の差を機械的痛覚過敏とする。本発明の化合物を種々の用量（溶液、Ｔｗｅｅｎ８０、生理食塩水中１０％）にて腹腔内投与し、機械的痛覚過敏を、薬物で処置した動物とビークルのみを投与した対照動物との間の痛覚閾値における差異を示す最大百分率効果（％）として、記載した時間で測定し、処置を受けなかった非糖尿病の対照ラットに課した重量と比較した。１００％の保護は、化合物で処置した動物が、処置をしなかった非糖尿病の動物と同じ刺激（重量）に耐えていることを意味する。１００％よりも高いＭＰＥは、化合物で処置した動物が、対照の非糖尿病の動物（痛覚過敏）よりも高い刺激（重量）に耐えていることを意味する。
【００６６】
Ｔａｂｌｅ ６に、神経因性疼痛の上記モデルにおける、式（Ｉ）の代表的化合物の性能を、この病状の臨床的処置に用いられるいくつかの既知の薬理学的標準化合物と比較する。
【表７】
【００６７】
実施例１、２および４の化合物は、特に３０ｍｇ／ｋgの用量で、非常に有効であると示された（即ち、１００％を超える保護）。この例では、用いた標準化合物の効果はいずれもはるかに低かった。
【００６８】
本発明の化合物が腹膜刺激により誘導された内臓疼痛に対する応答を阻害することが可能かどうかを評価するために、マウスにおける酢酸ライジングアッセイを用いて、痛覚抑制の程度を測定した。
【００６９】
ライジング試験は、鎮痛剤および抗炎症剤の評価のためのスクリーニングツールとして長い間用いられている、炎症性疼痛のモデルである (HDJ Collier, B. J. Pharmacol Chemother., 1968, 32, 295-310）。試験は、１％酢酸（０．１ｍＬ／体重１０ｇ）を、腹腔内注射により侵害受容を誘導して行う。酢酸注射の３０分前に試験化合物でマウスを前処置（皮下、皮下注射、３種類の用量：３、１０、３０ｍｇ／ｋg）し、対照の動物には同容量の生理食塩水溶液を注射した。マウスの群を、参照薬物としてパラセタモール(200 mg／ｋg, s.c.)で処置した。腹部の身もだえ（abdominal writhes）(両後脚の完全な伸張)の数を、酢酸注射２０分後の間に５分ごとに累積的に計測した。痛覚抑制活性を、薬物で処置した動物とビークルのみを投与した動物との間の疼痛閾値の差を示す、腹部の身もだえの阻害の最大効果（％）(MPE)として示した。
【００７０】
試験した化合物の非特異的な鎮痛作用または運動作用の可能性を調べるため、および鎮痛と薬物による運動の変化を区別するために、試験化合物を投与した動物の運動活性をビークルのみを投与したマウスと比較した。
【００７１】
Ｔａｂｌｅ ７は、鎮痛および腹膜刺激による内臓痛の上記試験における、式（Ｉ）の代表的化合物の性能をパラセタモールと比較したものである。
【表８】
【００７２】
本発明の化合物は、腹膜刺激による内臓痛の阻害について、標準化合物と比較してはるかに有効であることが分かった。有意の運動の変化を誘導した試験化合物はなく、このことは、これら化合物が非特異的な鎮静作用または刺激作用を生じずに、鎮痛をもたらしていることを示している。
【００７３】
ホルマリン試験は、傷害による疼痛のモデルとして用いられることが多くなっている(FV. Abbott, Pain, 1995, 60, 91-102)。本発明の化合物の評価のために用いる手順は文献に記載されたものと同様であり(FV. Abbott, Pain, 1995, 60, 91-102)、マウスの右後脚の足底表面に、蒸留水に溶解した１％ホルマリン溶液２０μLを注射した。直ぐに、マウスをそれぞれ観察チャンバーに入れた。マウスが注射した脚をリッキングする時間の合計を疼痛の指標とし、ホルマリン注射から３０分間記録した。最初の侵害受容スコアはホルマリン注射から５分後（初期）および１５〜３０分後（後期）にピークとなり、両者はそれぞれ神経因性疼痛および炎症性疼痛応答を示す。
【００７４】
ホルマリン注射の１時間前に、試験化合物の水溶液を腹腔内注射してマウスを処置した（用量：３、１０、３０ｍｇ／ｋg）。対照の動物にはビークルのみを投与した。
【００７５】
Ｔａｂｌｅ ８に、式（Ｉ）の代表的な化合物がこの試験において示した鎮痛効果を、初期または後期についてのＥＤ50で示し、標準参照のパラセタモールの性能と比較した。
【表９】
【００７６】
この試験において、本発明の代表的化合物である実施例１の化合物はまた、疼痛の初期と後期の両方において、パラセタモールと比較して非常に有効であることが示された。
【００７７】
医薬組成物
式Ｉで示される化合物は疼痛および炎症性の関連障害の治療的処置のための適当な医薬の製造において用いることができる。特に、長期間の炎症が組織破壊を引き起こし広範な傷害をもたらす、多くの慢性炎症性疾患の有意の原因である慢性疼痛障害および免疫主導の炎症性イベントの処置のため。
【００７８】
したがって、式（Ｉ）の化合物、それらの塩および溶媒和物の適当な医薬組成物は、炎症性疼痛および関連する痛覚過敏症および異痛、変形性関節症の痛み、術後疼痛、転移性の癌に関連する痛み、三叉神経痛、急性ヘルペスおよびヘルペス後の神経痛、神経因性疼痛、糖尿病性ニューロパシーが挙げられるがこれに限定されない、急性および慢性疼痛の処置に用いることができる。
【００７９】
さらに、式（Ｉ）の化合物、それらの塩および溶媒和物の適当な医薬組成物は、関節炎、消化管の炎症性障害、炎症性の膀胱障害、呼吸器の炎症性の障害、炎症性の眼障害が挙げられるがこれに限定されない免疫主導の炎症性イベントの処置に用いることができる。
【００８０】
本発明の化合物は、薬理学的に有効な量で経口、非経口または局所的に投与することができる。本明細書において用いられる非経口なる語は、静脈内、筋肉内、皮下、皮内および関節内を意味する。
【００８１】
式（Ｉ）の化合物について本明細書において記載されたすべての処置の方法について、日用量の経口投与レジメは、好ましくは約０．１〜約２０ｍｇ／ｋｇ（合計体重）である。さらに、当業者は、式（Ｉ）の化合物の個々の投与の最適な量および間隔は処置する状態の性質および程度によって決定されるものであるということを認識する。
【００８２】
本発明はさらに、薬理学的に有効な量の式（Ｉ）で示される化合物、その塩、溶媒和物およびプロドラッグ、および製薬的に許容し得る担体または希釈剤を含有する、上記疾患の処置に適当な組成物に関する。
【００８３】
式（Ｉ）で示される化合物を治療において使用するために、通常は、調剤学の慣用の方法および現在の指針および関連する医薬品の安全性試験実施基準および製造基準にしたがって、ある投与形態に製剤化される。
【００８４】
本発明の化合物に好ましい投与経路は経口である。本発明の化合物は、カプセル、錠剤、丸剤、粉末および分散顆粒等の、幅広く様々な経口投与形態に製剤化することができる。適当な担体は、希釈剤、香料、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤として作用し得る、１以上の物質であってよい。
【００８５】
適当な担体としては、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ココアバターなどが挙げられるがこれに限定されない。
【００８６】
経口製剤を製造するための技術は、慣用の、混合、造粒および圧縮またはカプセル封入である。経口投与に適当な他の剤型としては、乳剤、シロップ剤および水溶液が挙げられる。乳剤は乳化剤（例えばレシチン、プロピレングリコールまたはモノオレイン酸ソルビタン）を用いて製造することができる。活性成分を水に溶解し、適当な着色料、香料、安定化剤を添加することにより、水溶液剤を製造することができる。
【００８７】
本発明の化合物は、水性ビークル溶液（即ち、生理食塩水、デキストロース）またはおよび／または油性乳剤を含む適当な担体とともに組成物として、非経口投与（例えば、注射または持続注入）用に製剤化することができる。この医薬品は、例えば、アンプルまたは予め充填された注射器の投与形態として製造してもよい。
【００８８】
局所投与に適当な製剤としては、皮膚に浸透させるための液体または半液体の調製物（例えば、塗布薬、ローション、軟膏、クリームおよびペースト）や眼への投与のための点眼薬が挙げられる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２−ヘテロアリール−キナゾリンおよびキノリンの新規アミジン、それらの製造方法、それらの医薬組成物、および疼痛および炎症性の関連する疾患の処置のためのそのような化合物およびそれらの医薬組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
慢性的な疼痛の神経生物学的メカニズムについての研究開発にもかかわらず、現在もこの治療分野は、現状の薬物による対応が不十分な分野の１つである。世界の人口の３分の１を超える人が持続的なまたは反復性の疼痛に悩まされているが、疼痛は患者をさらなる疾患にかかりやすくする免疫抑制効果を有するため、処置されない疼痛は際限なくつづくこともある(C.L. Stuky, Mecha−nisms of Pain, PNAS, 2001, 98, 11845)。国際疼痛学会(IASP, Classification of chronic pain, 2nd Edition, IASP Press, 2002, 210)は、疼痛を「組織の実質的あるいは潜在的な傷害に関連する不快な感覚的および情動的な体験」であると定義している。疼痛は常に主観的なものであるが、その症例または症候群は、生理学的疼痛と病理学的または臨床的疼痛の２つに分類することができる。生理学的疼痛は、急性で、起こり得る組織損傷を警告するという保護的な役割を有している一方、病理学的疼痛はふつう慢性的なものである。病理学的疼痛は、主に、末梢組織の損傷／炎症に関連する炎症性の疼痛と神経因性の疼痛に分けられる。
【０００３】
神経因性疼痛は、臨床的には、慢性疼痛症候群のグループを指す。これらの症候群は、最初の神経損傷に続き中枢神経系および末梢神経系における異常な感覚伝達が生じることによって引き起こされるという、共通の特徴を有する。神経因性疼痛状態は、数多くの疾患（例えば、糖尿病、癌、切断、多発性硬化症）の結果である。
【０００４】
炎症性疼痛の人は世界で数億人いる。関節炎（慢性関節リウマチと変形性関節症が最も一般的な関節炎の形態である）は関節の炎症と定義されるが、病院にいる患者が示す第一の特徴は慢性疼痛である；関節炎は、慢性疼痛を引き起こす唯一の病状ではないが、この種の疼痛の共通したおよび非常に代表的なものである。
【０００５】
末梢の感作および中枢の感作は、病理学的疼痛を生じる原因となっている２つの主要なメカニズムである。組織の損傷が起こると、炎症性の応答が進み神経系と免疫系の両方におけるメカニズムを引き起こす。これによって継続する疼痛状態がもたらされる。組織の傷害と炎症の間、向炎症性プロスタグランジン（ＰＧＥ2）、５−ＨＴ、ブラジキニン、ヒスタミン、ＡＴＰ、サイトカイン等の感作物質が炎症細胞と神経末端から放出される。これらのメディエーターは、末梢の侵害受容ニューロンの興奮を介する特定のイオンチャネルの活性化を引き起こし、細胞内キナーゼの活性化をもたらし、末梢感作を生じる。末梢の侵害受容器の活性化はまた、ＣＮＳにおける活性または使用依存性の神経可塑性をもたらす。この可塑性は、その後の末梢刺激に対する応答を増強し持続させることによって神経受容経路の能力を修飾する。脊髄、ならびに脳、におけるこれらの変化は、中枢の感作を意味する。中枢の感作は、痛覚感受性の増大の維持において主要な役割を担っており、通常は感じない低い閾値の求心性入力によって傷害後に生じた疼痛の原因である。疼痛状態の処置が満足のいく薬理学的解決手段を未だに見出せていないのは、疼痛の誘発や制御に関するこのように非常に複雑なメカニズムをみれば理解できる。
【０００６】
モルヒネ等の鎮静剤は、強力な鎮痛作用を生じるその能力が、耐性、身体的依存性、呼吸抑制および便秘等の望ましくない副作用とともによく知られている。疼痛の臨床での管理のための新しい薬剤を同定するために、いくつかのアプローチがここ１０年間に実行されており、例えばＣＯＸ−２阻害剤は、炎症性の疼痛の処置において良好な有効性を示すものの、神経因性疼痛の処置には有効ではなく、さらにＣＯＸ−２阻害剤について望ましくない生命に危険を及ぼすような副作用が最近取り上げられた。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
神経因性疼痛の処置のための入手可能な鎮痛薬、例えば、三環式抗鬱薬（例えば、アミトリプチリン）やいくつかの抗てんかん薬（例えば、ガバペンチン、ラモトリジン、およびカルバマゼピン）が有効な患者もいるが、神経因性疼痛の処置のための有効な薬物が大いに必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
発明の記載
本発明は、処置において有用な、特に慢性疼痛、神経因性疼痛、急性疼痛、癌疼痛、関節炎によって引き起こされる疼痛や内臓痛等の様々な疼痛状態の処置のための、新しいクラスの化合物、即ち、式（Ｉ）で示される２−ヘテロアリールキナゾリンおよびキノリンのアミジン誘導体に関するものである。
【０００９】
本発明の化合物にはまた、ＰＧＥ2やサイトカイン等の、いくつかの向炎症性メディエーターの発現および細胞内産生に対して作用する抗炎症特性を有し、したがって、関節炎、慢性関節リウマチおよび変形性関節症、腸炎（潰瘍性大腸炎およびクーロン病等）の処置に有用な薬理作用物質である。
【００１０】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
［式中、
Ｘは、独立に炭素または窒素原子から選択され；
ＺおよびＹは、酸素原子（−Ｏ−）、硫黄原子（−Ｓ−）、または以下の基：−ＳＯ2−、−ＣＨ2−、−ＣＨＲ2−、−ＣＨ＝、−ＣＲ2＝、−ＮＨ−、−Ｎ＝から独立に選択され；
Ｑは、独立に以下の基：−ＣＨ2−、ＣＨＲ2−、−ＣＨ＝、−ＣＲ2＝、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨＲ2−ＣＨ2−から選択され；
但し、Ｙ、Ｚ、Ｑの組み合わせは、ベンゾ縮合した６員または５員の複素環を形成し、好ましくは、１,３−ベンゾジオキソール、１,３−ベンゾジチオール、ベンゾフラン、２,３−ジヒドロベンゾフラン、ベンゾチオフェン、２,３−ジヒドロベンゾチオフェン、２,３−ジヒドロベンゾチオフェンＳ,Ｓ−ジオキシド、インドール、２,３−ジヒドロインドール、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、２Ｈ−３,４−ジヒドロベンゾピラン、２Ｈ−３,４−ジヒドロベンゾチオピラン、２Ｈ−３,４−ジヒドロベンゾチオピランＳ,Ｓ−ジオキシド、［１,４］−ベンゾジオキシン、２,３−ジヒドロ−［１,４］−ベンゾジオキシン（１,４−ベンゾジオキサン）、１,４−ベンゾチアジン、２,３−ジヒドロ−［１,４］−ベンゾチアジン、２,３−ジヒドロ−［１,４］−ベンゾチアジンＳ,Ｓ−ジオキシド、［１,４］−ベンゾオキサジンおよび２,３−ジヒドロ−［１,４］−ベンゾオキサジンから選択され；
Ｒ1は、独立にＣ1−Ｃ4アルキルまたはＣ1−Ｃ4シクロアルキルから選択され；Ｃ1−Ｃ4アルキル基は、直鎖状または分岐鎖の、飽和または不飽和の、炭化水素鎖であり；Ｃ1−Ｃ4シクロアルキル基は環状のＣ1−Ｃ4炭化水素環であり、場合により２以下のメチルまたはエチル基で置換されていてもよく；
Ｒ2は、独立にＣ1−Ｃ4アルキル、アルコキシ（−ＯＲ1）、フェニルまたは置換されたフェニル、ベンジルまたは置換されたベンジルから選択され；該置換されたフェニルは、好ましくは、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、メチル、トリフルオロメチルから選択される１または２の置換基を有するフェニルであり；該置換されたベンジルは、好ましくは、フェニルがフッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、メチル、トリフルオロメチルから独立に選択される１または２の置換基で置換されたベンジル基である］。
【００１１】
本発明によれば、式（Ｉ）で示される化合物は、遊離塩基またはその製薬的に許容し得る塩、そのような塩の溶媒和物若しくは水和物の形態として用いることができる。
【００１２】
式（Ｉ）で示される化合物の塩は、製薬的に許容し得る無機酸および有機酸との付加塩である。無機塩の代表例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫化水素塩および硫酸塩が挙げられるがこれに限定されない。有機塩の代表例としては、マレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、コハク酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩が挙げられるがこれに限定されない。
【００１３】
式（Ｉ）の化合物には互変異性体もあり得、本発明はこれらの化合物の可能なすべての互変異性体にも関する。
【００１４】
更なる態様では、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の製造方法を提供する。
【００１５】
更なる態様では、本発明は、上記の疼痛および炎症性障害の処置に有用な式（Ｉ）の化合物の医薬組成物を提供する。本発明の範囲において、医薬組成物（医薬品）なる用語は、有効量の少なくとも１つの活性医薬成分（薬物成分）、即ち式（Ｉ）の化合物、その塩または溶媒和物、および経口、非経口または局所投与のための以下に記載する製薬的に許容し得る担体、賦形剤または希釈剤を含有する、上記の病状の処置に適した任意の経口、非経口または局所的投与形態を意味する。
【００１６】
式（Ｉ）の化合物の代表例としてはＴａｂｌｅ １に示すものが挙げられるが、これらに限定されない。
【表１】
【表２】
【００１７】
本発明の化合物の製造
式（Ｉ）の化合物は、式ＩＩで示される化合物と式ＩＩＩで示される化合物とを反応式１に示したように反応させることにより製造する。
反応式１：
【化２】
［Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｑ、Ｒ1およびＲ2は、上記式（Ｉ）の化合物と同意義であり、Ｗはアルコキシ基（エトキシまたはメトキシ）またはアルキルチオ基（チオメチルまたは２−ナフチルチオメチルである］。
【００１８】
式（ＩＩ）で示される化合物と式（ＩＩＩ）で示される化合物との反応は、エタノールまたはメタノール、アセトニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等の適当な溶媒中、０℃から還流温度までの温度にて、アルコキシイミデート(J. Med. Chem., 1990, 33, 2108−2113)またはチオイミデート(Tetrahedron Letters 1997, 179−182)についての記載と同様にして行う。あるいは、式（Ｉ）の化合物を、乾燥した塩酸触媒下、適当なニトリル（Ｒ1−ＣＮ）と反応させることによって式（ＩＩ）の化合物から得ることができ、アセトニトリルの場合はニトリル自身が反応溶媒であり得、他の場合には、ジ−クロロメタンまたはテトラヒドロフラン等の適当な不活性な溶媒を用いる。
【００１９】
所望により、以下のステップにより、式（ＩＩ）で示される化合物を式（Ｉ）で示される化合物への変換を完結することができる：
−存在する保護基を脱離する
−生成物を製薬的に許容し得る塩または溶媒輪物に変換する。
【００２０】
特に、式（Ｉ）の化合物におけるＺ−Ｑ−Ｙの置換パターンが塩基性の窒素を含む複素環を形成する場合（典型例：２,３−ジヒドロインドール、２,３−ジヒドロ−［１,４］−ベンゾチアジン、２,３−ジヒドロ−［１,４］−ベンゾチアジンＳ,Ｓ−ジオキシド、２,３−ジヒドロ−［１,４］−ベンゾオキサジン）は、式（Ｉ）の化合物を製造する前にこの窒素の保護が必要である。この場合の適当な窒素保護基は、トリフルオロアセトアミド、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニル基、より好ましくはベンジルオキシカルボニル保護基である。これらの場合には、保護基の脱離が式（Ｉ）の化合物の最終ステップになる。式（Ｉ）で示される化合物から、上記のいずれかの製薬的に許容し得る塩または溶媒和物若しくは水和物への変換は、当分野でよく知られた方法にしたがって容易に行うことができる。例えば、既知の方法によって、不活性な溶媒中で式（Ｉ）で示される化合物を適当な酸で処理し、析出させ、単離し、場合により再結晶することによって、酸付加塩またはその溶媒和物を得ることができる。
【００２１】
式（ＩＩ）で示される化合物は、反応式２に示すとおり、式（ＩＩＩ）で示される化合物から得られる。ニトロ基の還元は、例えば水素およびＰｄ／ＣまたはＰｔＯ2等の触媒を用い、適当な溶媒中、当分野においてよく知られた方法(P. Rylander, Catalytic Hydrogenation in Organic Synthesis, Academic Press, 1979)によって行うことができる；あるいは、塩化スズ等の還元剤を用いてニトロ基を還元することができる(Bellamy, Tetrahedron Letters, 1984, 839-842) or iron (Merlic, JOC, 1995, 33-65)。
反応式２：
【化３】
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｑは上記式（Ｉ）の化合物と同意義である］
【００２２】
別法として、反応式３に示すとおりに、式（ＩＩ）で示される化合物を式（ＩＩＩａ）で示される化合物から得ることができる。
反応式３：
【化４】
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｑは上記式（Ｉ）の化合物と同意義であり、Ｔは、以下の基：ＰｈＣＨ2Ｏ−またはｔ−Ｂｕｔ−Ｏ−、ＣＦ3−、ＣＨ3−、Ｐｈ−から選択される］。
【００２３】
保護基の脱離のための適当な条件は、使用する保護基、およびその分子に存在する他の保護基に依存して、当分野でよく知られた方法に従う(T.W. Green. and P. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 1991, J.W. & S.)。例えば、Ｚ−Ｑ−Ｙの置換パターンが塩基性窒素を含有する複素環を形成する場合（代表例：２,３−ジヒドロインドール、２,３−ジヒドロ−［１,４］−ベンゾチアジン、２,３−ジヒドロ−［１,４］−ベンゾチアジンＳ,Ｓ−ジオキシド、２,３−ジヒドロ−［１,４］−ベンゾオキサジン）、複素環の窒素の保護は、好ましくはベンジルオキシカルボニル基またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を用いて行い、Ｔは、好ましくは−ＣＦ3またはＣＨ3基である。
【００２４】
式（ＩＩＩ）および（ＩＩＩａ）の化合物がキノリン誘導体である場合は、式（ＩＩＩ）および（ＩＩＩａ）の化合物は、反応式４に示すように、式（ＩＶ）および式（ＩＶａ）の化合物を式（Ｖ）の化合物と反応させることにより製造することができる。
反応式４：
【化５】
【００２５】
反応式４において、Ｙ、Ｚ、Ｑは、上記式（Ｉ）の化合物と同意義であり、Ｔは上記と同意義であり、式（ＩＶ）および式（ＩＶａ）のキノリン誘導体の２位の置換基は塩素原子である。式（Ｖ）の化合物において、置換基Ｍは、ホウ酸［−Ｂ（ＯＨ）2］、スタンナン［−Ｓｎ（Ｍｅ）3または−Ｓｎ（ｎＢｕｔ）3］、亜鉛（−ＺｎＣｌ）等の金属を含有する基である。Ｍがホウ酸基である場合、式（ＩＶ）で示される化合物と式（Ｖ）で示される化合物とのカップリング反応は、当分野でよく知られているスズキジアリールカップリングによって行うことができる(D.G. Hall, Boronic acids, Wiley- VCH, 2005)。Ｍがスタンナンであるとき、カップリング反応は、Stille's反応を用いて行うことができる（JOC, 2000, 2802-2805またはBull. Chem. Soc. Jpn. 1983, 3855と同様に）。Ｍ基が亜鉛(−ZnCl)である場合、カップリング反応は、既知のアリール亜鉛ジアリールカップリング法を用いて得ることができる(JOC, 1997, 3158と同様に)。式（Ｖ）の化合物は商業的に入手可能であるか、商業的に入手可能な化合物から標準的な方法によって得ることができる。式（ＩＶ）および（ＩＶａ）で示される化合物は、文献の記載にしたがって製造される(Byoung, Heterocycles, 1998, 48,12, 65)。
【００２６】
式（ＩＩＩ）および（ＩＩＩａ）の化合物は、それらがキナゾリン誘導体である場合は、反応式５に示すとおり、式（ＶＩ）および（ＶＩａ）の化合物を式（ＶＩＩ）の化合物と反応させることにより製造することができる。
反応式５
【化６】
【００２７】
式（ＶＩ）および（ＶＩａ）で示される化合物と式（ＶＩＩ）のアシル塩化物との反応は、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、テトラヒドロフランおよびトルエン等の適当な不活性な溶媒中、有機の塩基（例えばトリエチルアミン）または無機の塩基（例えばＫ2ＣＯ3）の存在下で行い、対応するアミドを得、これを単離するかまたは対応する３,４−ジヒドロキナゾリンに直接環化することができる。環化は、アシル化媒体中で自然に起こり得るか、または適当な溶媒（即ち、トルエン）中、酸触媒（パラトルエンスルホン酸等）の存在下でアジドを加熱することによるか、アミドをトルエンまたはジメトキシエタン等の不活性な溶媒中でＰＯＣｌ3と反応させる。中間体の３,４−ジヒドロキナゾリンから対応する式（ＩＩＩ）および（ＩＩＩａ）の化合物への酸化は、その物質に依存して、空気酸化により自然に行われるか、またはＤＤＱ（２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノキノン）、ＴＣＱ（テトラシアノキノン）またはＭｎＯ2等の酸化剤を用いて行う。式（ＶＩ）の化合物は、ニトリル基を適当な還元剤（テトラヒドロフラン中のボラン、メタノールまたはエタノール中のホウ水素化ナトリウムと塩化ニッケルまたは塩化コバルト、エチルエーテルまたはテトラヒドロフラン中のホウ水素化ナトリウムと三フッ化ホウ素等）で還元することによって、商業的に入手可能な５−ニトロ−アントラニロニトリルから得ることができる。式（ＶＩａ）の化合物は、２−アニリン基の保護、５−ニトロ基の還元、５−アニリノ基の保護、次いで２−アミノ保護基の脱保護によって、商業的に入手可能な５−ニトロ−アントラニロニトリルから得ることができる。保護基は適当に選択する。例えば、トリフルオロアセトアミド基を２−アミノ基に最初に導入し、このニトロ基を還元した後、直交型（orthogonal）ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基を５−アミノ基に導入することができる。メタノール中での炭酸カリウムによる処置により、トリフルオロアセトアミド基を選択的に脱離することができる。あるいは反応式６に示すように、式（ＶＩＩＩ）の化合物を式（ＩＸ）の化合物と反応させることにより、式（ＩＩＩ）のキナゾリンを製造することができる。
反応式６：
【化７】
【００２８】
カップリング反応は、同様の基質について文献に報告されているように、標準的な方法により行うことができる(Woohdge, J. Med. Chem., 1975, 1117; Kotsuki Synlett, 1999, 1993)。式（ＶＩＩＩ）の化合物は商業的に入手可能であり、式（ＩＸ）の化合物は、標準的な手順にしたがって商業的に入手可能な化合物から製造することができる。
【００２９】
あるいは、反応式７に示すように、式（ＩＩ）のキナゾリンは、式（ＸＩ）の４−クロロ−６−ニトロ−キナゾリンから得た式（Ｘ）のトシルヒドラゾンを還元することによって製造することができる。
反応式７：
【化８】
【００３０】
式（Ｘ）で示される化合物から式（ＩＩ）で示される化合物への変換は、例えば同様の基質について記載された標準的な手順に従い、水酸化ナトリウムの存在下で、ＴＨＦおよびエタノール等の適当な溶媒中、水素およびＰｄ／Ｃ等の還元剤を用いることによって行うことができる(Gomtsyan, J. Med. Chem., 2005, 744)。式（ＸＩ）の化合物は、対応するキナゾリノン（ＸＩＩ）を、ＳＯＣｌ2で、またはＰＯＣｌ3またはＰＣｌ3で処理することによって得ることができる。式（ＸＩＩ）のキナゾリノンは、反応式８に示されるように、標準的な手順にしたがって水酸化カリウムで処理することにより、式（ＸＩＩＩ）のビスアミドから得られる。
反応式８：
【化９】
【００３１】
式（ＸＩＩＩ）のアミドは、反応式９に示すとおり、式（ＶＩＩ）の適当な塩化アシルを用いて５−ニトロ−アントラニロニトリルを反応させることにより得た式（ＸＩＶ）のアミドニトリルを、水酸化ナトリウム水溶液中、過酸化水素で酸化することにより得ることができる。
反応式９：
【化１０】
【００３２】
式（Ｉ）の化合物の製造の非限定的な代表例を以下に示す。
【００３３】
実施例１：Ｎ−［２−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）キナゾリン−６−イル］アセトアミジン
【化１１】
Tetrahedron Letters 38, 179−182 (1997)の記載にしたがって製造した６−アミノ−２−（３,４−メチレンジオキシ−フェニル）−キナゾリン（５ｇ,０．０１９ｍｏｌ）およびＳ−２−ナフチルメチルチオアセトイミデートブロミドデート（５．６３ｇ,０．０１９ｍｏｌ）のエタノール（８０ｍｌ）中の懸濁液を、室温にて２４時間攪拌した。次いで、Ｓ−２−ナフチルメチルチオアセトイミデートブロミドレート（２．８ｇ,０．０１０ｍｏｌ）を加え、混合物を室温にてさらに２４時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルと水に分液した。水層をＮａ2ＣＯ3で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。生成物をＨＣｌ水溶液（０．００１Ｎ）で３回抽出した。水層を集め、Ｎａ2ＣＯ3で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮した後、残留物をジエチルエーテルでトリチュレートした。黄色の固形物を濾過し、減圧乾燥して標題の化合物を得た（２．４ｇ、収率４２％）。
C17H14N4O2 ; MW: 306.33; mp 195.9−196.9℃; 1H NMR (DMSO−d6) 9.42 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.46 (s, 2H), 6.12 (s, 2H), 1.82−1.99 (m, 3H); IR (KBr) 3414, 1640, 1444, 1253; TLC (CHCl3:MeOH:H2O:NH3 85:25:2:1) Rf = 0.65
【００３４】
６−アミノ−２−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−キナゾリン
【化１２】
エタノール（５００ｍｌ）中の６−ニトロ−２−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−キナゾリン（３７ｇ,０．１２６ｍｏｌ）およびＳｎＣｌ2２Ｈ2Ｏ（１１７．２ｇ,０．５０４ｍｏｌ）の懸濁液を還流温度に１時間加熱した。室温に冷却した後、溶媒を減圧留去し、クロロホルムを加え、混合物をアンモニアで塩基性にした。沈殿を濾過し、クロロホルムで洗浄した。ろ液を集め、水で洗浄した後、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶液を減圧下で濃縮した後、残留物をジイソプロピルエーテル／石油エーテルでトリチュレートした。黄色の固形物を濾過し、減圧乾燥した（２１．２ｇ、収率６４％）。
C15H11N3O2, MW: 265.27; mp 191-192℃; 1H NMR (DMSO−d6) 9.24 (s, 1H), 8.05 (dd, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.11 (s, 2H), 5.93 (s, 2H); IR (KBr) 3319, 3203, 1631, 1500, 1446; TLC (CHCl3/MeOH 9/1) Rf = 0.3.
【００３５】
６−ニトロ−２−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−キナゾリン
【化１３】
５−ニトロ−２−アミノ−ベンジルアミン塩酸塩（３１ｇ,０．１５２ｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（４５０ｍｌ）中の懸濁液に、０℃にてＴＥＡ（５２．６ｍｌ,０．３８ｍｏｌ）およびＤＣＭ（８０ｍＬ）中のピペロニロイルクロリド（２７．３ｇ,０．１６ｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去し、残留物をエタノール／水（１／９）次いでジイソプロピルエーテルでトリチュレートした。得られた固形物を減圧下で乾燥し、トルエン（９００ｍｌ）およびＰＯＣｌ3（６７０ｍＬ）中に懸濁した。混合物を還流温度に２時間加熱し、溶媒を留去した後、残留物を水／アンモニアでトリチュレートし、水で洗浄し、Ｐ2Ｏ5で乾燥した。得られた固形物とクロラニル（３２．７ｇ,０．１２９ｍｏｌ）のトルエン（５００ｍｌ）溶液を還流温度に２時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＮａＯＨ（１Ｍ）でトリチュレートし、水およびメタノールで洗浄した。得られた固形物を減圧下で乾燥した（３７ｇ、収率８３％）。
C15H9N3O4, MW= 295.26. mp: 220-222℃.
【００３６】
５−ニトロ−２−アミノ−ベンジルアミンハイドロクロライド
【化１４】
ＴＨＦ（１Ｍ,８４０ｍｌ）中のボランの溶液を、窒素下で０℃にてＴＨＦ（１．２Ｌ）中の５−ニトロ−アントラニロニトリル（１２０ｇ,０．７０ｍｏｌ）の懸濁液に加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。０℃で冷却した後、無水エタノール（４００ｍｌ）を加えた後、ＨＣｌを４５分間バブリングした。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をエタノール、次いでジイソプロピルエーテルでトリチュレートした。得られた固形物を減圧下で乾燥して塩酸塩（１４０ｇ,収率９９％）を得た。C7H10N3O2Cl, MW: 203.63. TLC (CHCl3:MeOH:H2O:NH3 85:25:2:1) Rf = 0.3.
【００３７】
実施例２：Ｎ−［２−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）キノリン−６−イル］アセトアミジン二塩酸塩
【化１５】
６−アミノ−２−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−キノリン（１．０ｇ,３．７８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍｌ）に溶解した。この溶液を０℃に冷却し、ＨＣｌガスを３０分間バブリングした。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。生成物を濾取し、アセトニトリルおよびイソプロピルエーテルで洗浄した。１．５ｇの黄色の固形物が得られた。
C18H17Cl2N3O2 , M.W. : 378.26; m.p: 261.4−265.5℃; 1H−NMR (d6−DMSO): 11.93 (s, 1H); 9.75 (s, 1H); 8.80 (s, 1H); 8.57 (d, 1H); 8.27−8.23 (m, 2H); 8.03 (s, 1H); 7.91 (d, 2H); 7.88 (d, 1H); 7.12 (d, 1H); 6.16 (s, 2H); 5.90 (m, 1H). IR(KBr): 3394, 2772, 1598, 1501, 1345, 1259 cm-1.
Rf （８５／２５／２／１クロロホルム／メタノール／アンモニア／水）：0.65; HPLC: 保持時間 8.46 分
HPLC条件： Supelcosil LC−DP カラム; 150X46mm;溶離液 KH2PO4 10mMおよび２５／２７／４８Ｈ3ＰＯ4／メタノール／アセトニトリル（ｐＨ＝３．７）；流速0.45 ml/分; 214.0nmの紫外線にて検出。
【００３８】
６−アミノ−２−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−キノリン
【化１６】
１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２９ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、メタノール／ＴＨＦ（８０ｍｌ／８０ｍｌ）中の２−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−ニトロキノリン（２．０ｇ,６．８０ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を室温で２時間水素化した。触媒を濾取し、ろ液を濃縮して１．３１ｇ（７３％）の標題化合物を得た。
C16H12N2O2 , M.W. : 264.29.1H−NMR (d6−DMSO): 8.00 (d, 1H); 7.83−7.63 (m, 4H); 7.20 (d, 1H); 7.16 (d, 1H); 6.84 (s, 1H); 6.07 (s, 2H); 5.65 (s, 2H). Rf （９／１クロロホルム／メタノール）：0.50.
【００３９】
２−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−ニトロキノリン
【化１７】
２−クロロ−６−ニトロキノリン（５．２ｇ、２５ｍｍｏｌ）（Byoung S.L. et al. Heterocycles. 1998, 48.12, 65にしたがって調製)、３,４−（メチレンジオキシ）フェニルボロン酸（５．０ｇ,３０ｍｍｏｌ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３５０ｍｇ,０．５ｍｍｏｌ）および水酸化バリウム八水和物（１８．９ｇ,６０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液を６５℃にて２０時間攪拌した。反応物の混合物を減圧下で留去し、残留物をシリカゲル（CH2Cl2）クロマトグラフィーにかけて２．０ｇ（２７％）の標題の生成物を得た。
C16H10N2O4, M.W: 294.27, 1H−NMR (d6−DMSO): 8.95 (s, 1H); 8.65 (s, 1H); 8.95 (d, 1H); 8.40 (dd, 1H); 8.19−8.11 (m, 2H); 7.87 (d, 2H); 7.05 (d, 1H); 6.10 (s, 2H). Rf (CH2Cl2): 0.50.
【００４０】
実施例３：Ｎ−［２−（２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル）キナゾリン−６−イル］アセトアミジン
【化１８】
この化合物を、Ｎ−［２−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）キナゾリン−６−イル］アセトアミジンの合成について実施例１に記載した手順と同様に合成した（収率４６％）。
C18H16N4O2, MW: 320.35, mp 191.7−192.6℃; 1H NMR (DMSO−d6) 9.42 (s, 1H), 7.98−8.05 (m, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.20−7.46 (m, 2H), 7.00 (d, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.33 (s, 4H), 1.70−2.10 (m, 3H); IR (KBr) 3439, 1638, 1558, 1432, 1347; TLC (CHCl3:MeOH:H2O:NH3 85:25:2:1) Rf = 0.38.
【００４１】
６−アミノ−２−（２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル）−キナゾリン
【化１９】
この化合物を、６−アミノ−２−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−キナゾリンの合成について実施例１に記載した手順と同様に合成した（収率６７％）。
C16H13Ｎ3O2, MW: 279.30, mp 179.4−181.6℃; 1H NMR (DMSO−d6) 9.24 (s, 1H), 7.92−7.98 (m, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 6.89−6.99 (m, 2H), 5.91 (s, 2H), 4.31 (s, 4H); IR (KBr) 1555, 1507, 1286; TLC (CHCl3/MeOH/NH3 95/5/0.5) Rf = 0.50.
【００４２】
６−ニトロ−２−（２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル）−キナゾリン
【化２０】
この化合物を、６−ニトロ−２−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−キナゾリンの合成について実施例１に記載の手順と同様に合成した（収率７０％）。
C16H11N3O4, MW: 309.28. mp. 263−265℃ ;TLC (tol/AcOEt 7/3) Rf = 0.80.
【００４３】
実施例４：Ｎ−［２−（２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）キナゾリン−６−イル］アセトアミジン二塩酸塩半水和物
【化２１】
ＭｅＣＮ（５０ｍｌ）中の６−アミノ−２−（２,３−ジヒドロ−５−ベンゾフラニル）−キナゾリン（１．４ｇ,０．００５３ｍｏｌ）の懸濁液を０℃にてＨＣｌで飽和させ、室温で２４時間攪拌した。沈殿を濾過し、アセトン／メタノールでトリチュレーションした。淡黄色の固形物を濾過し、４０℃で減圧乾燥して標題の化合物を得た（１．３ｇ,収率６５％）。
C18H18N4OCl2, MW: 377.27. mp 186-192℃. 1H NMR (DMSO−d6) 11.93 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.38−8.46 (m, 2H), 8.10−8.15 (m, 2H), 7.89 (dd, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.66 (t, 2H), 3.32 (t, 2H), 2.44 (s, 3H); IR (KBr) 3037, 1611, 1505, 1243; TLC (CHCl3:MeOH:H2O:NH3 85:25:2:1) Rf = 0.58.
【００４４】
６−アミノ−２−（２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−キナゾリン
【化２２】
この化合物を、６−アミノ−２−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−キナゾリンの合成について実施例１に記載した手順と同様に合成した（収率７３％）。
C16H13Ｎ3O, MW: 263.30. TLC (CHCl3/MeOH 9/1) Rf = 0.65.
【００４５】
６−ニトロ−２−（２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−キナゾリン
【化２３】
この化合物を６−ニトロ−２−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−キナゾリンの合成について実施例１に記載の手順と同様に合成した（収率１５％）。
C16H11N3O3, MW: 293.28.1H NMR (DMSO−d6) 9.91 (s, 1H), 9.17 (d, 1H), 8.66 (dd, 1H), 8.42−8.49 (m, 2H), 8.15 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 4.68 (t, 2H), 3.28 (t, 2H).
【００４６】
実施例５：Ｎ−［２−（２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）キナゾリン−６−イル］アセトアミジン二塩酸塩
【化２４】
この化合物を、Ｎ−［２−（１,３−ベンゾジオキソール−イル）キナゾリン−６−イル］アセトアミジンについて実施例１に記載した手順と同様に合成した（収率１９％）。この遊離塩基のメタノール懸濁液をイソプロピルエーテル／ＨＣｌで処理し、得られた懸濁液を留去することにより、塩酸塩に変換した。固形物をアセトン中でトリチュレーションし、４０℃にて減圧乾燥した。
mp 190−195℃; 1H NMR (DMSO−d6) 12.10 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.92 (d, 1H), 8.60 (dd, 1H), 8.11−8.22 (m, 3H), 7.94 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 5.26 (s, 2H), 2.47 (s, 3H); IR (KBr) 2802, 1678, 1610, 1503; TLC (CHCl3/ MeOH/H2O/NH3 85/25/2/1) Rf = 0.28.
【００４７】
６−アミノ−２−（５−ベンゾフラン）−キナゾリン
【化２５】
この化合物を、６−アミノ−２−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−キナゾリンの合成について実施例１に記載した手順と同様に合成した（収率５９％）。
1H NMR (DMSO−d6) 9.31 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.48 (dd, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.68−7.80 (m, 2H), 7.41 (dd, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.93 (d, 1H); TLC (tol/AcOEt 7/3) Rf = 0.35
【００４８】
６−ニトロ−２−（５−ベンゾフラン）−キナゾリンの合成
【化２６】
この化合物を、６−ニトロ−２−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−キナゾリンの合成について実施例１に記載の手順と同様に合成した（収率７６％）。TLC (tol/AcOEt 7/3) Rf = 0.80
【００４９】
本発明の化合物の薬理学的評価
炎症性のまたは神経因性疼痛ならびに上記の障害に関連する炎症の処置について、式（Ｉ）で示される化合物の有効性をインビトロアッセイおよびインビボ動物モデルを用いて測定した。
【００５０】
本発明の化合物は、ＣＯＸ−１またはＣＯＸ−２酵素阻害についての標準的なインビトロ試験において、１０-5Ｍまでの濃度で有効でなかったので、シクロオキシゲナーゼ酵素（ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２）の阻害には有効でない。
【００５１】
対照的に、本発明の化合物は、細胞内の系におけるＩＬ−１βによるＰＧＥ2産生を、μモル濃度で阻害することが可能である。セレコキシブおよび他のＣＯＸ−２阻害剤について生じるような直接のＣＯＸ−２阻害に帰するのではなく、向炎症性メディエーターＰＧＥ2の産生に対するこの阻害効果は、細胞内の系において示されたように、サイトカインによるＣＯＸ−２発現の阻害に起因するものである。
【００５２】
本発明の代表的な化合物について、軟骨細胞培養におけるＩＬ−βにより誘導されるＰＧＥ2産生の阻害における有効性、ならびにＩＬ−β誘導性のＳＷ１３５３ヒト軟骨肉腫細胞系におけるＣＯＸ−２発現における阻害をＴａｂｌｅ ２に示す。
【表３】
【００５３】
さらに、本発明の化合物は、ｉＮＯＳおよびｎＮＯＳ酵素阻害についての標準的なインビトロ試験において、高濃度でも有効でないことが示されたので、一酸化窒素シンターゼの阻害には有効でない。さらに、細胞内の系におけるＩＬ−βによるＮＯ産生の阻害に対しても活性がないことも分かった。また、ＩＬ−β刺激ＳＷ１３５３ヒト軟骨肉腫細胞系におけるｉＮＯＳ発現の阻害についても効果がないことが分かった。
【００５４】
本発明の化合物は、いくつかの細胞系におけるサイトカイン産生の阻害に有効であるｊことが分かった。ＩＬ−１刺激ヒト軟骨肉腫細胞系におけるこの効果の代表的な例を、２つの代表的なサイトカインについて、Ｔａｂｌｅ ３に示す。
【表４】
【００５５】
このサイトカインモジュレーター特性は、炎症および疼痛のインビボモデルにおいて本発明の化合物によって示された、完全にまたは部分的に顕著な抗炎症性のおよび鎮痛特性に帰することができる(M. Schafer, Cyto−kines and Peripheral Analgesia, Immune Mechanisms of Pain and Analgesia, pg. 41−50 Plenum Publishers, 2003)。
【００５６】
炎症性疼痛のモデルとして、足底内注射によるザイモサン誘発機械的痛覚過敏（mechanical hyperalgesia）を用いた(Meller, Neuropharmacology, 1994, 33, 1471−1478)。このモデルでは、典型的に雄性のSprague-DawleyまたはWistarラット（２００〜２５０ｇ）の片方の後脚にザイモサン３ｍｇ／１００μｌを足底内注射した。この後脚に顕著な炎症が起きる。炎症性障害の３０分前に、有効性の評価のために薬物を経口投与する。ザイモサン投与により誘導された痛覚過敏をRandall-Selitto法 (Arch. Int. Pharmacodyn., 1957, 111, 409)を用いて評価する。鎮痛効果の定量化は無痛覚計により行い、これは炎症を起こした後脚に付加した重量の増加（１３０〜１４０ｇから５００ｇまで）と矛盾しない。基底値（通常２３０〜２５０ｇ）と、炎症チャレンジの４時間後に測定した薬物で処置した動物が耐性を示す値との間の機械的疼痛の閾値との差異を機械的痛覚過敏と定義する。
【００５７】
本発明についての機械的痛覚過敏をＥＤ50で示し、これは、対照動物群との比較で疼痛の閾値を５０％増大することができる投与した化合物の用量である。用量−応答が直線関係にある場合、１００％疼痛の閾値を減少することができる用量を示す、対応するＥＤ100をこれらの場合について計算することができる。本発明の化合物によって発揮されるインビボの抗炎症効果は、上記の同じザイモサン誘発炎症試験において、炎症剤によって誘発された浮腫の容積を測定することにより分析することができる。浮腫は、０〜２時間のザイモサンを注射した脚の容積の増加によって評価した。種々の脚の浮腫容積の測定値を、脚を浸けるための大きいキュベットと、これと連結した、置換された容積を測定値として記録することができる変換器を含む小さいキュベットの、界面活性剤液を入れた２つのプラスチックキュベットからなるハイドロプレチスモメーターを用いて記録した。脚を脛骨足根骨関節までキュベット内に浸した。置換された液体の容積は、炎症の程度と比例する。浮腫形成の阻止における本発明の化合物の有効性をＥＤ30（炎症チャレンジの２時間後に測定した、対照動物（動物をザイモサンで処置し、試験化合物の代わりに蒸留水のみで処置した動物）に対するザイモサンを投与した脚の容積増加を３０％減少することができる用量を示す）として示す。用量−応答が直線関係にある場合は、それらのケースについて、ザイモサン投与した脚の容積増大を５０％減少することができる用量を示す対応するＥＤ50を計算することができる。
【００５８】
各試験化合物について、両実験において、１群あたり１０匹の動物に対して少なくとも３種類の用量を用いた。本発明の化合物を１０、２０および４０ｍｇ／ｋgにて試験した。
【００５９】
上記の試験における、式（Ｉ）の代表的な化合物の能力を、鎮痛効果と抗炎症効果の両方についてＴａｂｌｅ ４に示す。本発明の化合物の活性を、よく知られた標準化合物の同じ試験における能力と比較する。
【００６０】
本発明の代表的な化合物は、鎮痛効果および抗炎症効果の両試験において標準化合物に対して有効性が優れているまたは匹敵する。さらに、本発明の化合物は、試験した高い用量でも、ニメスリドによって示されるのと同様に潰瘍性の副作用は示さなかった。
【表５】
【００６１】
式（Ｉ）で示される化合物の鎮痛活性を、慢性炎症性疼痛の動物モデルにおいてさらに評価することができる。臨床的に、何らかの炎症または末梢および中枢神経系における可塑性の神経の変化が長期間続いている場合には、炎症性疼痛は関節炎や慢性腰痛等の慢性状態と関連していることが最も多いので、炎症性の障害が中枢を介した変化を誘導する慢性的な動物の実例はより予測的なモデルを提供するであろう。慢性炎症疼痛の最初のモデルは、炎症メディエーター（アジュバント）をラットの尾の付け根に注射することに基づくものである。この処置の結果として、最初に強い炎症および痛覚過敏を含む多発性関節炎が注射した部位に起こる。但し、Ｔ細胞介在性の過敏性反応に起因して、２〜３週で疾患が発症し、複数の関節病変および続いて眼、耳、鼻および生殖器に病変がみられる。これらの全体的な影響は、慢性炎症疼痛によって特徴づけられる病状において共通して臨床的に観察されるものを反映するものではない。ごく最近では、適当なプロトコルの使用とともに、炎症応答の誘発剤としての完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ；Mycobacterium tuberculosis）の使用によって如何にして適当なモデルが提供されるかが示されている。ＣＦＡ誘導による長期間の炎症は、慢性疼痛における神経可塑性の関与を調べるのにも適当であると考えられている (S. Naeini, Remodelling of spinal nociceptive mechanisms in an animal model of monoarthritis, Eur. J. Neuroscience, 2005, 22, 8, 2005−2015) ので、疼痛応答の行動試験において広く用いられている (K. Walker, Animal Models fまたはPain Research, Mol Med Today, 1999, 5,319-321)。
【００６２】
実験は、文献の記載にしたがって行う(C.J. Woolf, Cytokine, Nerve Growth Factor and inflammatory Hyperalgesia: the Contribution of Tumor Necrosis Factor α, Br. J. of Pharmacology, 1997, 121, 417-424)；各群８匹のラットを用い、各生成物を３種類の用量（３、１０、３０ｍｇ／ｋg）で試験し、足底内チャレンジの２４時間後に、生成物を腹腔内投与し、チャレンジの２４時間後から鎮痛活性の測定を開始した。Ｔａｂｌｅ ５に、知られている標準化合物であるピロキシカムと比較した式（Ｉ）の代表的化合物についてＣＦＡモデルにおいて得られた結果を示す。Ｒａｎｄａｌｌ−Ｓｅｌｉｔｔｏモデルについて上記したのと同じ実験を用いて鎮痛効果を評価し、結果を薬物で処置した動物とビークルのみを投与した対照動物との間の痛覚閾値における差異の最大（％）で示す（重量の増加に対する脚投与量に起因して、ＣＦＡ処置を受けた対照と比較した、侵害受容作用の減少）。１００％の保護は、化合物とＣＦＡで処置した動物が、ＣＦＡ処置をしなかった対照動物と同じ刺激（重量）に耐えていることを意味する。１００％よりも高いＭＰＥは、化合物とＣＦＡで処置した動物が、ＣＦＡ処置しなかった対照動物（痛覚過敏）よりも高い刺激（重量）に耐えていることを意味する。
【表６】
【００６３】
この試験においても、本発明の化合物は、顕著で長時間継続する鎮痛効果を１０および３０ｍｇ／ｋgの用量で示し、これは顕著な鎮痛効果で特徴付けられる最も高い用量である。この用量で、代表的な化合物は、参照標準化合物であるピロキシカムよりもはるかに有効である。
【００６４】
痛みを伴う糖尿病性ニューロパシーは、ヒトのインスリン依存性糖尿病の最も一般的な合併症であり；特に、糖尿病は、古典的な鎮痛剤では処置することができない神経因性疼痛を伴う。
【００６５】
ラットにおけるストレプトゾトシン（ＳＴＺ）−誘発性糖尿病は、痛みを伴う糖尿病性ニューロパシーのモデルとして、有望な鎮痛剤の有効性を評価するために用いられることが多くなっている（C. Courteix, Pain 1993, 53, 81-8)。ラットにおけるＳＴＺ−誘発性糖尿病に関連する機械的痛覚過敏を減少する効果について、文献に記載の実験モデルにしたがって本発明の化合物を試験した。
１回用量のＳＴＺ（75 mg／ｋg i.p.)を注射して糖尿病を生じさせた。糖尿病の誘導後の４週間に動物に次第に現れた臨床的病状（体重、および皮膚体温、運動性、高血糖）を正確にモニターする。４週間後、種々の疼痛刺激（特に機械的刺激）に対して糖尿病ラットにおいて得られたスコアは、正常なラットのスコアよりも高く、痛覚過敏を示した。糖尿病によって誘導された痛覚過敏を、上記のRandall-Selitto法を用いて評価し、無痛覚計を用いて定量化した。またこのケースでは、基底値（通常２３０〜２５０ｇ）と薬物で処置した動物が耐性を示す値との間の機械的疼痛の閾値の差を機械的痛覚過敏とする。本発明の化合物を種々の用量（溶液、Ｔｗｅｅｎ８０、生理食塩水中１０％）にて腹腔内投与し、機械的痛覚過敏を、薬物で処置した動物とビークルのみを投与した対照動物との間の痛覚閾値における差異を示す最大百分率効果（％）として、記載した時間で測定し、処置を受けなかった非糖尿病の対照ラットに課した重量と比較した。１００％の保護は、化合物で処置した動物が、処置をしなかった非糖尿病の動物と同じ刺激（重量）に耐えていることを意味する。１００％よりも高いＭＰＥは、化合物で処置した動物が、対照の非糖尿病の動物（痛覚過敏）よりも高い刺激（重量）に耐えていることを意味する。
【００６６】
Ｔａｂｌｅ ６に、神経因性疼痛の上記モデルにおける、式（Ｉ）の代表的化合物の性能を、この病状の臨床的処置に用いられるいくつかの既知の薬理学的標準化合物と比較する。
【表７】
【００６７】
実施例１、２および４の化合物は、特に３０ｍｇ／ｋgの用量で、非常に有効であると示された（即ち、１００％を超える保護）。この例では、用いた標準化合物の効果はいずれもはるかに低かった。
【００６８】
本発明の化合物が腹膜刺激により誘導された内臓疼痛に対する応答を阻害することが可能かどうかを評価するために、マウスにおける酢酸ライジングアッセイを用いて、痛覚抑制の程度を測定した。
【００６９】
ライジング試験は、鎮痛剤および抗炎症剤の評価のためのスクリーニングツールとして長い間用いられている、炎症性疼痛のモデルである (HDJ Collier, B. J. Pharmacol Chemother., 1968, 32, 295-310）。試験は、１％酢酸（０．１ｍＬ／体重１０ｇ）を、腹腔内注射により侵害受容を誘導して行う。酢酸注射の３０分前に試験化合物でマウスを前処置（皮下、皮下注射、３種類の用量：３、１０、３０ｍｇ／ｋg）し、対照の動物には同容量の生理食塩水溶液を注射した。マウスの群を、参照薬物としてパラセタモール(200 mg／ｋg, s.c.)で処置した。腹部の身もだえ（abdominal writhes）(両後脚の完全な伸張)の数を、酢酸注射２０分後の間に５分ごとに累積的に計測した。痛覚抑制活性を、薬物で処置した動物とビークルのみを投与した動物との間の疼痛閾値の差を示す、腹部の身もだえの阻害の最大効果（％）(MPE)として示した。
【００７０】
試験した化合物の非特異的な鎮痛作用または運動作用の可能性を調べるため、および鎮痛と薬物による運動の変化を区別するために、試験化合物を投与した動物の運動活性をビークルのみを投与したマウスと比較した。
【００７１】
Ｔａｂｌｅ ７は、鎮痛および腹膜刺激による内臓痛の上記試験における、式（Ｉ）の代表的化合物の性能をパラセタモールと比較したものである。
【表８】
【００７２】
本発明の化合物は、腹膜刺激による内臓痛の阻害について、標準化合物と比較してはるかに有効であることが分かった。有意の運動の変化を誘導した試験化合物はなく、このことは、これら化合物が非特異的な鎮静作用または刺激作用を生じずに、鎮痛をもたらしていることを示している。
【００７３】
ホルマリン試験は、傷害による疼痛のモデルとして用いられることが多くなっている(FV. Abbott, Pain, 1995, 60, 91-102)。本発明の化合物の評価のために用いる手順は文献に記載されたものと同様であり(FV. Abbott, Pain, 1995, 60, 91-102)、マウスの右後脚の足底表面に、蒸留水に溶解した１％ホルマリン溶液２０μLを注射した。直ぐに、マウスをそれぞれ観察チャンバーに入れた。マウスが注射した脚をリッキングする時間の合計を疼痛の指標とし、ホルマリン注射から３０分間記録した。最初の侵害受容スコアはホルマリン注射から５分後（初期）および１５〜３０分後（後期）にピークとなり、両者はそれぞれ神経因性疼痛および炎症性疼痛応答を示す。
【００７４】
ホルマリン注射の１時間前に、試験化合物の水溶液を腹腔内注射してマウスを処置した（用量：３、１０、３０ｍｇ／ｋg）。対照の動物にはビークルのみを投与した。
【００７５】
Ｔａｂｌｅ ８に、式（Ｉ）の代表的な化合物がこの試験において示した鎮痛効果を、初期または後期についてのＥＤ50で示し、標準参照のパラセタモールの性能と比較した。
【表９】
【００７６】
この試験において、本発明の代表的化合物である実施例１の化合物はまた、疼痛の初期と後期の両方において、パラセタモールと比較して非常に有効であることが示された。
【００７７】
医薬組成物
式Ｉで示される化合物は疼痛および炎症性の関連障害の治療的処置のための適当な医薬の製造において用いることができる。特に、長期間の炎症が組織破壊を引き起こし広範な傷害をもたらす、多くの慢性炎症性疾患の有意の原因である慢性疼痛障害および免疫主導の炎症性イベントの処置のため。
【００７８】
したがって、式（Ｉ）の化合物、それらの塩および溶媒和物の適当な医薬組成物は、炎症性疼痛および関連する痛覚過敏症および異痛、変形性関節症の痛み、術後疼痛、転移性の癌に関連する痛み、三叉神経痛、急性ヘルペスおよびヘルペス後の神経痛、神経因性疼痛、糖尿病性ニューロパシーが挙げられるがこれに限定されない、急性および慢性疼痛の処置に用いることができる。
【００７９】
さらに、式（Ｉ）の化合物、それらの塩および溶媒和物の適当な医薬組成物は、関節炎、消化管の炎症性障害、炎症性の膀胱障害、呼吸器の炎症性の障害、炎症性の眼障害が挙げられるがこれに限定されない免疫主導の炎症性イベントの処置に用いることができる。
【００８０】
本発明の化合物は、薬理学的に有効な量で経口、非経口または局所的に投与することができる。本明細書において用いられる非経口なる語は、静脈内、筋肉内、皮下、皮内および関節内を意味する。
【００８１】
式（Ｉ）の化合物について本明細書において記載されたすべての処置の方法について、日用量の経口投与レジメは、好ましくは約０．１〜約２０ｍｇ／ｋｇ（合計体重）である。さらに、当業者は、式（Ｉ）の化合物の個々の投与の最適な量および間隔は処置する状態の性質および程度によって決定されるものであるということを認識する。
【００８２】
本発明はさらに、薬理学的に有効な量の式（Ｉ）で示される化合物、その塩、溶媒和物およびプロドラッグ、および製薬的に許容し得る担体または希釈剤を含有する、上記疾患の処置に適当な組成物に関する。
【００８３】
式（Ｉ）で示される化合物を治療において使用するために、通常は、調剤学の慣用の方法および現在の指針および関連する医薬品の安全性試験実施基準および製造基準にしたがって、ある投与形態に製剤化される。
【００８４】
本発明の化合物に好ましい投与経路は経口である。本発明の化合物は、カプセル、錠剤、丸剤、粉末および分散顆粒等の、幅広く様々な経口投与形態に製剤化することができる。適当な担体は、希釈剤、香料、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤として作用し得る、１以上の物質であってよい。
【００８５】
適当な担体としては、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ココアバターなどが挙げられるがこれに限定されない。
【００８６】
経口製剤を製造するための技術は、慣用の、混合、造粒および圧縮またはカプセル封入である。経口投与に適当な他の剤型としては、乳剤、シロップ剤および水溶液が挙げられる。乳剤は乳化剤（例えばレシチン、プロピレングリコールまたはモノオレイン酸ソルビタン）を用いて製造することができる。活性成分を水に溶解し、適当な着色料、香料、安定化剤を添加することにより、水溶液剤を製造することができる。
【００８７】
本発明の化合物は、水性ビークル溶液（即ち、生理食塩水、デキストロース）またはおよび／または油性乳剤を含む適当な担体とともに組成物として、非経口投与（例えば、注射または持続注入）用に製剤化することができる。この医薬品は、例えば、アンプルまたは予め充填された注射器の投与形態として製造してもよい。
【００８８】
局所投与に適当な製剤としては、皮膚に浸透させるための液体または半液体の調製物（例えば、塗布薬、ローション、軟膏、クリームおよびペースト）や眼への投与のための点眼薬が挙げられる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
Ｘは独立に炭素または窒素原子から選択され；
ＹおよびＺは、酸素原子（−Ｏ−）、硫黄原子（−Ｓ−）または以下の基：−ＳＯ2−、−ＣＨ2−、−ＣＨＲ2−、−ＣＨ＝、−ＣＲ2＝、−ＮＨ−、−Ｎ＝から独立に選択され；
Ｑは独立に以下の基：−ＣＨ2−、ＣＨＲ2−、−ＣＨ＝、−ＣＲ2＝、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨＲ2−ＣＨ2−から選択され；
但し、Ｙ、Ｚ、Ｑの組み合わせは、ベンゾ縮合した６員または５員の複素環を形成し、好ましくは、１,３−ベンゾジオキソール、１,３−ベンゾジチオール、ベンゾフラン、２,３−ジヒドロベンゾフラン、ベンゾチオフェン、２,３−ジヒドロベンゾチオフェン、２,３−ジヒドロベンゾチオフェンＳ,Ｓ−ジオキシド、インドール、２,３−ジヒドロインドール、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、２Ｈ−３,４−ジヒドロベンゾピラン、２Ｈ−３,４−ジヒドロベンゾチオピラン、２Ｈ−３,４−ジヒドロベンゾチオピランＳ,Ｓ−ジオキシド、［１,４］−ベンゾジオキシン、２,３−ジヒドロ−［１,４］−ベンゾジオキシン（１,４−ベンゾジオキサン）、１,４−ベンゾチアジン、２,３−ジヒドロ−［１,４］−ベンゾチアジン、２,３−ジヒドロ−［１,４］−ベンゾチアジンＳ,Ｓ−ジオキシド、［１,４］−ベンゾオキサジンおよび２,３−ジヒドロ−［１,４］−ベンゾオキサジンから選択され；
Ｒ1は、独立にＣ1−Ｃ4アルキルまたはＣ1−Ｃ4シクロアルキルから選択され；Ｃ1−Ｃ4アルキル基は、直鎖状または分岐鎖の、飽和または不飽和の、炭化水素鎖であり；Ｃ1−Ｃ4シクロアルキル基は環状のＣ1−Ｃ4炭化水素環であり、場合により２以下のメチル基で置換されていてもよく；
Ｒ2は、独立にＣ1−Ｃ4アルキル、アルコキシ（−ＯＲ1）、フェニルまたは置換されたフェニル、ベンジルまたは置換されたベンジルから選択され；該置換されたフェニルは、好ましくは、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、メチル、トリフルオロメチルから選択される１または２の置換基を有するフェニルであり；該置換されたベンジルは、好ましくは、フェニルがフッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、メチル、トリフルオロメチルから独立に選択される１または２の置換基で置換されたベンジル基である］
で示される、遊離塩基の形態の化合物またはその製薬的に許容し得る塩、水和物若しくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｘが窒素原子であり、Ｚ、ＱおよびＹが一緒になって、１,３−ベンゾジオキソール、ベンゾフラン、２,３−ジヒドロベンゾフラン、２Ｈ−３,４−ジヒドロベンゾピラン、［１,４］−ベンゾジオキシン、２,３−ジヒドロ−［１,４］−ベンゾジオキシンから選択される複素環を形成する、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが炭素原子であり、Ｚ、ＱおよびＹが一緒になって、１,３−ベンゾジオキソール、ベンゾフラン、２,３−ジヒドロベンゾフラン、２Ｈ−３,４−ジヒドロベンゾピラン、［１,４］−ベンゾジオキシン、２,３−ジヒドロ−［１,４］−ベンゾジオキシンから選択される複素環を形成する、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｘは窒素原子であり、Ｚ、ＱおよびＹは一緒になって、１,３−ベンゾジチオール、ベンゾチオフェン、２,３−ジヒドロベンゾチオフェン、２,３−ジヒドロベンゾチオフェンＳ,Ｓ−ジオキシド、１,４−ベンゾチアジン、２,３−ジヒドロ−［１,４］−ベンゾチアジン、２,３−ジヒドロ−［１,４］−ベンゾチアジンＳ,Ｓ−ジオキシドから選択される複素環を形成する、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｘは炭素原子であり、Ｚ、ＱおよびＹは一緒になって、１,３−ベンゾジチオール、ベンゾチオフェン、２,３−ジヒドロベンゾチオフェン、２,３−ジヒドロベンゾチオフェンＳ,Ｓ−ジオキシド、１,４−ベンゾチアジン、２,３−ジヒドロ−［１,４］−ベンゾチアジン、２,３−ジヒドロ−［１,４］−ベンゾチアジンＳ,Ｓ−ジオキシドから選択される複素環を形成する、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｘは窒素原子であり、Ｚ、ＱおよびＹは一緒になって、インドール、２,３−ジヒドロインドール、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、１,４−ベンゾチアジン、２,３−ジヒドロ−［１,４］−ベンゾチアジン、２,３−ジヒドロ−［１,４］−ベンゾチアジンＳ,Ｓ−ジオキシド、［１,４］−ベンゾオキサジン、２,３−ジヒドロ−［１,４］−ベンゾオキサジンから選択される複素環を形成する、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｘは炭素原子であり、Ｚ、ＱおよびＹは一緒になって、インドール、２,３−ジヒドロインドール、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、１,４−ベンゾチアジン、２,３−ジヒドロ−［１,４］−ベンゾチアジン、２,３−ジヒドロ−［１,４］−ベンゾチアジンＳ,Ｓ−ジオキシド、［１,４］−ベンゾオキサジン、２,３−ジヒドロ−［１,４］−ベンゾオキサジンから選択される複素環を形成する、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
塩酸塩、臭化水素酸塩、硫化水素酸塩、硫酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、コハク酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩から選択される製薬的に許容し得る塩の形態の請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
製薬的に許容し得る溶媒和物または水和物の形態の請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
疼痛および炎症性の関連障害の薬理学的処置のための、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１１】
炎症性疼痛および関連する痛覚過敏症および異痛、変形性関節症の痛み、術後疼痛、転移性の癌に関連する痛み、三叉神経痛、急性ヘルペスおよびヘルペス後の神経痛、神経因性疼痛、糖尿病性ニューロパシー等の急性および慢性疼痛の薬理学的処置のための請求項１〜９のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１２】
関節炎、消化管の炎症性障害、炎症性の膀胱障害、呼吸器の炎症性障害、炎症性の眼障害等の免疫主導の炎症性イベントの薬理学的処置のための請求項１〜９のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１３】
活性成分（薬物成分）として少なくとも１つの請求項１〜９に記載の化合物、およびビークル、結合剤、香料、甘味料、崩壊剤、保存剤、湿潤剤およびそれらの混合物、または活性成分の経皮または筋肉の吸収を促進するもしくは長時間にわたる活性成分の制御された放出を可能にする成分からなる群から選択される製薬的に不活性な成分をさらに含有する医薬組成物（医薬品）。
【請求項１４】
活性成分（薬物成分）として少なくとも１つの請求項１〜９に記載の化合物、および水性のビークル溶液（生理食塩水、デキストロース）および／または油性の乳剤を含むビークルからなる群から選択される製薬的に不活性な成分をさらに含有する、非経口（静脈内、筋肉内、皮下、経皮、関節内）での使用のための医薬組成物（医薬品）。
【請求項１５】
炎症性疼痛および関連する痛覚過敏症および異痛、変形性関節症の痛み、術後疼痛、転移性の癌に関連する痛み、三叉神経痛、急性ヘルペスおよびヘルペス後の神経痛、神経因性疼痛、糖尿病性ニューロパシー等の急性および慢性疼痛に関連する病状の薬理学的処置において使用するための、請求項１３または１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
関節炎、消化管の炎症性障害、炎症性の膀胱障害、呼吸器の炎症性の障害、炎症性の眼障害等の免疫主導の炎症性イベントの薬理学的処置において使用するための、請求項１３または１４に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１〜９に記載の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、
式（ＩＩ）で示される化合物を式（ＩＩＩ）で示される化合物と反応させ:
【化２】
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｑ、Ｒ1およびＲ2は請求項１と同意義であり、Ｗは独立にメトキシ、エトキシ、チオメチルまたは２−ナフチルチオメチルから選択される］、
場合により、式（ＩＩ）で示される化合物から式（Ｉ）で示される化合物への変換が存在する任意の保護基の脱離によって完結する、
ことからなる製造方法。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
Ｘは独立に炭素または窒素原子から選択され；
ＹおよびＺは、酸素原子（−Ｏ−）、硫黄原子（−Ｓ−）または以下の基：−ＳＯ2−、−ＣＨ2−、−ＣＨＲ2−、−ＣＨ＝、−ＣＲ2＝、−ＮＨ−、−Ｎ＝から独立に選択され；
Ｑは独立に以下の基：−ＣＨ2−、ＣＨＲ2−、−ＣＨ＝、−ＣＲ2＝、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨＲ2−ＣＨ2−から選択され；
但し、Ｙ、Ｚ、Ｑの組み合わせは、ベンゾ縮合した６員または５員の複素環を形成し、好ましくは、１,３−ベンゾジオキソール、１,３−ベンゾジチオール、ベンゾフラン、２,３−ジヒドロベンゾフラン、ベンゾチオフェン、２,３−ジヒドロベンゾチオフェン、２,３−ジヒドロベンゾチオフェンＳ,Ｓ−ジオキシド、インドール、２,３−ジヒドロインドール、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、２Ｈ−３,４−ジヒドロベンゾピラン、２Ｈ−３,４−ジヒドロベンゾチオピラン、２Ｈ−３,４−ジヒドロベンゾチオピランＳ,Ｓ−ジオキシド、［１,４］−ベンゾジオキシン、２,３−ジヒドロ−［１,４］−ベンゾジオキシン（１,４−ベンゾジオキサン）、１,４−ベンゾチアジン、２,３−ジヒドロ−［１,４］−ベンゾチアジン、２,３−ジヒドロ−［１,４］−ベンゾチアジンＳ,Ｓ−ジオキシド、［１,４］−ベンゾオキサジンおよび２,３−ジヒドロ−［１,４］−ベンゾオキサジンから選択され；
Ｒ1は、独立にＣ1−Ｃ4アルキルまたはＣ1−Ｃ4シクロアルキルから選択され；Ｃ1−Ｃ4アルキル基は、直鎖状または分岐鎖の、飽和または不飽和の、炭化水素鎖であり；Ｃ1−Ｃ4シクロアルキル基は環状のＣ1−Ｃ4炭化水素環であり、場合により２以下のメチル基で置換されていてもよく；
Ｒ2は、独立にＣ1−Ｃ4アルキル、アルコキシ（−ＯＲ1）、フェニルまたは置換されたフェニル、ベンジルまたは置換されたベンジルから選択され；該置換されたフェニルは、好ましくは、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、メチル、トリフルオロメチルから選択される１または２の置換基を有するフェニルであり；該置換されたベンジルは、好ましくは、フェニルがフッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、メチル、トリフルオロメチルから独立に選択される１または２の置換基で置換されたベンジル基である］
で示される、遊離塩基の形態の化合物またはその製薬的に許容し得る塩、水和物若しくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｘが窒素原子であり、Ｚ、ＱおよびＹが一緒になって、１,３−ベンゾジオキソール、ベンゾフラン、２,３−ジヒドロベンゾフラン、２Ｈ−３,４−ジヒドロベンゾピラン、［１,４］−ベンゾジオキシン、２,３−ジヒドロ−［１,４］−ベンゾジオキシンから選択される複素環を形成する、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが炭素原子であり、Ｚ、ＱおよびＹが一緒になって、１,３−ベンゾジオキソール、ベンゾフラン、２,３−ジヒドロベンゾフラン、２Ｈ−３,４−ジヒドロベンゾピラン、［１,４］−ベンゾジオキシン、２,３−ジヒドロ−［１,４］−ベンゾジオキシンから選択される複素環を形成する、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｘは窒素原子であり、Ｚ、ＱおよびＹは一緒になって、１,３−ベンゾジチオール、ベンゾチオフェン、２,３−ジヒドロベンゾチオフェン、２,３−ジヒドロベンゾチオフェンＳ,Ｓ−ジオキシド、１,４−ベンゾチアジン、２,３−ジヒドロ−［１,４］−ベンゾチアジン、２,３−ジヒドロ−［１,４］−ベンゾチアジンＳ,Ｓ−ジオキシドから選択される複素環を形成する、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｘは炭素原子であり、Ｚ、ＱおよびＹは一緒になって、１,３−ベンゾジチオール、ベンゾチオフェン、２,３−ジヒドロベンゾチオフェン、２,３−ジヒドロベンゾチオフェンＳ,Ｓ−ジオキシド、１,４−ベンゾチアジン、２,３−ジヒドロ−［１,４］−ベンゾチアジン、２,３−ジヒドロ−［１,４］−ベンゾチアジンＳ,Ｓ−ジオキシドから選択される複素環を形成する、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｘは窒素原子であり、Ｚ、ＱおよびＹは一緒になって、インドール、２,３−ジヒドロインドール、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、１,４−ベンゾチアジン、２,３−ジヒドロ−［１,４］−ベンゾチアジン、２,３−ジヒドロ−［１,４］−ベンゾチアジンＳ,Ｓ−ジオキシド、［１,４］−ベンゾオキサジン、２,３−ジヒドロ−［１,４］−ベンゾオキサジンから選択される複素環を形成する、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｘは炭素原子であり、Ｚ、ＱおよびＹは一緒になって、インドール、２,３−ジヒドロインドール、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、１,４−ベンゾチアジン、２,３−ジヒドロ−［１,４］−ベンゾチアジン、２,３−ジヒドロ−［１,４］−ベンゾチアジンＳ,Ｓ−ジオキシド、［１,４］−ベンゾオキサジン、２,３−ジヒドロ−［１,４］−ベンゾオキサジンから選択される複素環を形成する、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
塩酸塩、臭化水素酸塩、硫化水素酸塩、硫酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、コハク酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩から選択される製薬的に許容し得る塩の形態の請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
製薬的に許容し得る溶媒和物または水和物の形態の請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
疼痛および炎症性の関連障害の薬理学的処置のための、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１１】
炎症性疼痛および関連する痛覚過敏症および異痛、変形性関節症の痛み、術後疼痛、転移性の癌に関連する痛み、三叉神経痛、急性ヘルペスおよびヘルペス後の神経痛、神経因性疼痛、糖尿病性ニューロパシー等の急性および慢性疼痛の薬理学的処置のための請求項１〜９のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１２】
関節炎、消化管の炎症性障害、炎症性の膀胱障害、呼吸器の炎症性障害、炎症性の眼障害等の免疫主導の炎症性イベントの薬理学的処置のための請求項１〜９のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１３】
活性成分（薬物成分）として少なくとも１つの請求項１〜９に記載の化合物、およびビークル、結合剤、香料、甘味料、崩壊剤、保存剤、湿潤剤およびそれらの混合物、または活性成分の経皮または筋肉の吸収を促進するもしくは長時間にわたる活性成分の制御された放出を可能にする成分からなる群から選択される製薬的に不活性な成分をさらに含有する医薬組成物（医薬品）。
【請求項１４】
活性成分（薬物成分）として少なくとも１つの請求項１〜９に記載の化合物、および水性のビークル溶液（生理食塩水、デキストロース）および／または油性の乳剤を含むビークルからなる群から選択される製薬的に不活性な成分をさらに含有する、非経口（静脈内、筋肉内、皮下、経皮、関節内）での使用のための医薬組成物（医薬品）。
【請求項１５】
炎症性疼痛および関連する痛覚過敏症および異痛、変形性関節症の痛み、術後疼痛、転移性の癌に関連する痛み、三叉神経痛、急性ヘルペスおよびヘルペス後の神経痛、神経因性疼痛、糖尿病性ニューロパシー等の急性および慢性疼痛に関連する病状の薬理学的処置において使用するための、請求項１３または１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
関節炎、消化管の炎症性障害、炎症性の膀胱障害、呼吸器の炎症性の障害、炎症性の眼障害等の免疫主導の炎症性イベントの薬理学的処置において使用するための、請求項１３または１４に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１〜９に記載の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、
式（ＩＩ）で示される化合物を式（ＩＩＩ）で示される化合物と反応させ:
【化２】
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｑ、Ｒ1およびＲ2は請求項１と同意義であり、Ｗは独立にメトキシ、エトキシ、チオメチルまたは２−ナフチルチオメチルから選択される］、
場合により、式（ＩＩ）で示される化合物から式（Ｉ）で示される化合物への変換が存在する任意の保護基の脱離によって完結する、
ことからなる製造方法。
【公表番号】特表２００９−５４５５３８（Ｐ２００９−５４５５３８Ａ）
【公表日】平成２１年１２月２４日（２００９．１２．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５２２１０１（Ｐ２００９−５２２１０１）
【出願日】平成１８年７月３１日（２００６．７．３１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０６４８４１
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０１４８１５
【国際公開日】平成２０年２月７日（２００８．２．７）
【出願人】（５９８１０５８２４）ロッタファルム・ソシエタ・ペル・アチオニ (18)
【氏名又は名称原語表記】ＲＯＴＴＡＰＨＡＲＭ Ｓ．ｐ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１２月２４日（２００９．１２．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年７月３１日（２００６．７．３１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０６４８４１
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０１４８１５
【国際公開日】平成２０年２月７日（２００８．２．７）
【出願人】（５９８１０５８２４）ロッタファルム・ソシエタ・ペル・アチオニ (18)
【氏名又は名称原語表記】ＲＯＴＴＡＰＨＡＲＭ Ｓ．ｐ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
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