本発明は癌罹患患者の治療用としての治療剤組合せに関し、前記組合せは少なくとも１種の倍数性誘導剤と少なくとも１種のＢｅｌ−２ファミリー蛋白質阻害剤を含む。更に、本発明は１種以上の治療剤による治療のために患者を分類するのに有用な診断アッセイにも関する。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌罹患患者の治療方法であって、
ａ）癌罹患患者に治療有効量の少なくとも１種の倍数性誘導剤を投与する段階と；
ｂ）前記患者に治療有効量の少なくとも１種のＢｃｌ−２ファミリー蛋白質阻害剤を投与する段階
を含む前記方法。
【請求項２】
少なくとも１種の倍数性誘導剤がオーロラキナーゼ阻害剤である請求項１の方法。
【請求項３】
オーロラキナーゼ阻害剤がオーロラキナーゼＢ阻害剤である請求項２の方法。
【請求項４】
オーロラキナーゼＢ阻害剤がＶＸ−６８０、ＡＺＤ１１５２、ＺＭ４４７３９又はヘスペラジンである請求項３の方法。
【請求項５】
Ｂｃｌ−２ファミリー蛋白質阻害剤がＡＢＴ−２６３、ＡＢＴ−７３７、Ｂｃｌ−Ｘ_Ｌ選択的阻害剤又はその組合せである請求項１の方法。
【請求項６】
癌罹患患者の治療用としての治療剤組合せであって、前記組合せが、
ａ）前記患者における１個以上の癌細胞に倍数化を誘導するために使用される少なくとも１種の倍数性誘導剤と；
ｂ）少なくとも１種のＢｃｌ−２ファミリー蛋白質阻害剤
を含む前記組合せ。
【請求項７】
少なくとも１種の倍数性誘導剤がオーロラキナーゼ阻害剤である請求項６の組合せ。
【請求項８】
オーロラキナーゼ阻害剤がオーロラキナーゼＢ阻害剤である請求項７の組合せ。
【請求項９】
オーロラキナーゼＢ阻害剤がＶＸ−６８０、ＡＺＤ１１５２、ＺＭ４４７３９又はヘスペラジンである請求項８の組合せ。
【請求項１０】
Ｂｃｌ−２ファミリー蛋白質阻害剤がＡＢＴ−２６３、ＡＢＴ−７３７、Ｂｃｌ−Ｘ_Ｌ選択的阻害剤又はその組合せである請求項６の組合せ。
【請求項１１】
倍数性誘導剤、Ｂｃｌ−２ファミリー蛋白質阻害剤又は倍数性誘導剤とＢｃｌ−２ファミリー蛋白質阻害剤の組合せによる治療に対する適格性について患者を分類する方法であって、前記方法が、
ａ）患者からの試験サンプルを提供する段階と；
ｂ）試験サンプル中でＢＡＸ遺伝子、ＢＡＫ遺伝子又はＮＯＸＡ遺伝子から構成される群から選択される少なくとも１種の遺伝子における少なくとも１カ所の突然変異の有無を判定する段階と；
ｃ）段階ｂ）で判定した少なくとも１カ所の突然変異の有無に基づいて倍数性誘導剤、Ｂｃｌ−２ファミリー蛋白質阻害剤又は倍数性誘導剤とＢｃｌ−２ファミリー蛋白質阻害剤の組合せによる治療を受けるのに適格である患者を分類する段階
を含む前記方法。
【請求項１２】
倍数性誘導剤がオーロラキナーゼ阻害剤である請求項１１の方法。
【請求項１３】
オーロラキナーゼ阻害剤がオーロラキナーゼＡ阻害剤、オーロラキナーゼＢ阻害剤、オーロラキナーゼＣ阻害剤又はその組合せである請求項１２の方法。
【請求項１４】
オーロラキナーゼ阻害剤がオーロラキナーゼＢ阻害剤である請求項１３の方法。
【請求項１５】
オーロラキナーゼＢ阻害剤がＡＺＤ１１５２、ＺＭ４４７４３９、ＶＸ−６８０／ＭＫ０４５７又はヘスペラジンである請求項１４の方法。
【請求項１６】
Ｂｃｌ−２ファミリー蛋白質阻害剤がＡＢＴ−２６３、ＡＢＴ−７３７、Ｂｃｌ−Ｘ_Ｌ選択的阻害剤又はその組合せである請求項１１の方法。
【請求項１７】
試験サンプルが組織サンプルを含む請求項１１の方法。
【請求項１８】
組織サンプルが末梢血サンプル、腫瘍組織もしくは腫瘍の疑いのある組織、薄層細胞診サンプル、細針吸引サンプル、骨髄サンプル、リンパ節サンプル、尿サンプル、腹水サンプル、洗浄液サンプル、食道ブラシ擦過サンプル、膀胱もしくは肺洗浄液サンプル、髄液サンプル、脳水サンプル、管吸引サンプル、乳頭分泌物サンプル、胸水サンプル、新鮮凍結組織サンプル、パラフィン包埋組織サンプル又は末梢血サンプル、腫瘍組織もしくは腫瘍の疑いのある組織、薄層細胞診サンプル、細針吸引サンプル、骨髄サンプル、尿サンプル、腹水サンプル、洗浄液サンプル、食道ブラシ擦過サンプル、膀胱もしくは肺洗浄液サンプル、髄液サンプル、脳水サンプル、管吸引サンプル、乳頭分泌物サンプル、胸水サンプル、新鮮凍結組織サンプルもしくはパラフィン包埋組織サンプルのいずれかから作製された抽出液もしくは処理サンプルを含む請求項１７の方法。
【請求項１９】
判定段階（ｂ）をｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーションにより実施する請求項１１の方法。
【請求項２０】
蛍光標識した核酸プローブを使用してｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーションを実施する請求項１９の方法。
【請求項２１】
少なくとも２個の核酸プローブを使用してｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーションを実施する請求項２０の方法。
【請求項２２】
ペプチド核酸プローブを使用してｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーションを実施する請求項２０の方法。
【請求項２３】
判定段階（ｂ）をポリメラーゼ連鎖反応により実施する請求項１１の方法。
【請求項２４】
患者がまた化学療法、放射線療法又はその組合せで治療される請求項１１の方法。
【請求項２５】
倍数性誘導剤、Ｂｃｌ−２ファミリー蛋白質阻害剤又は倍数性誘導剤とＢｃｌ−２ファミリー蛋白質阻害剤の組合せで治療される癌罹患患者のモニター方法であって、前記方法が、
ａ）少なくとも１種の倍数性誘導剤、Ｂｃｌ−２ファミリー蛋白質阻害剤又は倍数性誘導剤とＢｃｌ−２ファミリー蛋白質阻害剤の組合せで現在治療中の癌罹患患者からの試験サンプルを提供する段階と；
ｂ）試験サンプル中でＢＡＸ遺伝子、ＢＡＫ遺伝子又はＮＯＸＡ遺伝子から構成される群から選択される少なくとも１種の遺伝子における少なくとも１カ所の突然変異の有無を判定する段階と；
ｃ）段階ｂ）で判定した少なくとも１カ所の突然変異の有無に基づいて倍数性誘導剤、Ｂｃｌ−２ファミリー蛋白質阻害剤又は倍数性誘導剤とＢｃｌ−２ファミリー蛋白質阻害剤の組合せにより患者を治療し続けるべきか否かを判定する段階
を含む前記方法。
【請求項２６】
倍数性誘導剤がオーロラキナーゼ阻害剤である請求項２５の方法。
【請求項２７】
オーロラキナーゼ阻害剤がオーロラキナーゼＡ阻害剤、オーロラキナーゼＢ阻害剤、オーロラキナーゼＣ阻害剤又はその組合せである請求項２６の方法。
【請求項２８】
オーロラキナーゼ阻害剤がオーロラキナーゼＢ阻害剤である請求項２７の方法。
【請求項２９】
オーロラキナーゼＢ阻害剤がＡＺＤ１１５２、ＺＭ４４７４３９、ＶＸ−６８０／ＭＫ０４５７又はヘスペラジンである請求項２８の方法。
【請求項３０】
Ｂｃｌ−２ファミリー蛋白質阻害剤がＡＢＴ−２６３、ＡＢＴ−７３７、Ｂｃｌ−Ｘ_Ｌ選択的阻害剤又はその組合せである請求項２５の方法。
【請求項３１】
試験サンプルが組織サンプルを含む請求項２５の方法。
【請求項３２】
組織サンプルが末梢血サンプル、腫瘍組織もしくは腫瘍の疑いのある組織、薄層細胞診サンプル、細針吸引サンプル、骨髄サンプル、リンパ節サンプル、尿サンプル、腹水サンプル、洗浄液サンプル、食道ブラシ擦過サンプル、膀胱もしくは肺洗浄液サンプル、髄液サンプル、脳水サンプル、管吸引サンプル、乳頭分泌物サンプル、胸水サンプル、新鮮凍結組織サンプル、パラフィン包埋組織サンプル又は末梢血サンプル、腫瘍組織もしくは腫瘍の疑いのある組織、薄層細胞診サンプル、細針吸引サンプル、骨髄サンプル、尿サンプル、腹水サンプル、洗浄液サンプル、食道ブラシ擦過サンプル、膀胱もしくは肺洗浄液サンプル、髄液サンプル、脳水サンプル、管吸引サンプル、乳頭分泌物サンプル、胸水サンプル、新鮮凍結組織サンプルもしくはパラフィン包埋組織サンプルのいずれかから作製された抽出液もしくは処理サンプルを含む請求項３１の方法。
【請求項３３】
判定段階（ｂ）をｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーションにより実施する請求項２５の方法。
【請求項３４】
蛍光標識した核酸プローブを使用してｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーションを実施する請求項３３の方法。
【請求項３５】
少なくとも２個の核酸プローブを使用してｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーションを実施する請求項３３の方法。
【請求項３６】
ペプチド核酸プローブを使用してｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーションを実施する請求項３３の方法。
【請求項３７】
判定段階（ｂ）をポリメラーゼ連鎖反応により実施する請求項２５の方法。
【請求項３８】
患者がまた化学療法、放射線療法又はその組合せで治療される請求項２５の方法。
【請求項３９】
倍数性誘導剤、Ｂｃｌ−２ファミリー蛋白質阻害剤又は倍数性誘導剤とＢｃｌ−２ファミリー蛋白質阻害剤の組合せによる治療に対して耐性の癌をもつ患者を分類する方法であって、前記方法が、
ａ）癌罹患患者からの試験サンプルを提供する段階と；
ｂ）試験サンプル中でＢＡＸ遺伝子、ＢＡＫ遺伝子又はＮＯＸＡ遺伝子から構成される群から選択される少なくとも１種の遺伝子における少なくとも１カ所の突然変異の有無を判定する段階と；
ｃ）段階ｂ）で判定した少なくとも１カ所の突然変異の有無に基づいて倍数性誘導剤、Ｂｃｌ−２ファミリー蛋白質阻害剤又は倍数性誘導剤とＢｃｌ−２ファミリー蛋白質阻害剤の組合せによる治療に対して耐性の癌をもつ患者を分類する段階
を含む前記方法。
【請求項４０】
倍数性誘導剤がオーロラキナーゼ阻害剤である請求項３９の方法。
【請求項４１】
オーロラキナーゼ阻害剤がオーロラキナーゼＡ阻害剤、オーロラキナーゼＢ阻害剤、オーロラキナーゼＣ阻害剤又はその組合せである請求項４０の方法。
【請求項４２】
オーロラキナーゼ阻害剤がオーロラキナーゼＢ阻害剤である請求項４１の方法。
【請求項４３】
オーロラキナーゼＢ阻害剤がＡＺＤ１１５２、ＺＭ４４７４３９、ＶＸ−６８０／ＭＫ０４５７又はヘスペラジンである請求項４２の方法。
【請求項４４】
Ｂｃｌ−２ファミリー蛋白質阻害剤がＡＢＴ−２６３、ＡＢＴ−７３７及びＢｃｌ−Ｘ_Ｌ選択的阻害剤又はその組合せである請求項３９の方法。
【請求項４５】
試験サンプルが組織サンプルを含む請求項３９の方法。
【請求項４６】
組織サンプルが末梢血サンプル、腫瘍組織もしくは腫瘍の疑いのある組織、薄層細胞診サンプル、細針吸引サンプル、骨髄サンプル、リンパ節サンプル、尿サンプル、腹水サンプル、洗浄液サンプル、食道ブラシ擦過サンプル、膀胱もしくは肺洗浄液サンプル、髄液サンプル、脳水サンプル、管吸引サンプル、乳頭分泌物サンプル、胸水サンプル、新鮮凍結組織サンプル、パラフィン包埋組織サンプル又は末梢血サンプル、腫瘍組織もしくは腫瘍の疑いのある組織、薄層細胞診サンプル、細針吸引サンプル、骨髄サンプル、尿サンプル、腹水サンプル、洗浄液サンプル、食道ブラシ擦過サンプル、膀胱もしくは肺洗浄液サンプル、髄液サンプル、脳水サンプル、管吸引サンプル、乳頭分泌物サンプル、胸水サンプル、新鮮凍結組織サンプルもしくはパラフィン包埋組織サンプルのいずれかから作製された抽出液もしくは処理サンプルを含む請求項４５の方法。
【請求項４７】
判定段階（ｂ）をｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーションにより実施する請求項３９の方法。
【請求項４８】
蛍光標識した核酸プローブを使用してｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーションを実施する請求項４７の方法。
【請求項４９】
少なくとも２個の核酸プローブを使用してｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーションを実施する請求項４７の方法。
【請求項５０】
ペプチド核酸プローブを使用してｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーションを実施する請求項４７の方法。
【請求項５１】
判定段階（ｂ）をポリメラーゼ連鎖反応により実施する請求項３９の方法。
【請求項５２】
患者がまた化学療法、放射線療法又はその組合せで治療される請求項３９の方法。

【図１】

【図２】

【図３】

【図４】

【図５】

【図６】

【図７】

【図８Ａ】

【図８Ｂ】

【図８Ｃ】

【図９Ａ】

【図９Ｂ】

【図９Ｃ】

【図９Ｄ】

【図９Ｅ】

【図９Ｆ】

【図９Ｇ】

【図９Ｈ】

【図１０Ａ】

【図１０Ｂ】

【図１０Ｃ】

【図１０Ｄ】

【図１０Ｅ】

【図１０Ｆ】

【図１１Ａ】

【図１１Ｂ】

【図１１Ｃ】

【図１１Ｄ】

【図１１Ｅ】

【図１２Ａ】

【図１２Ｂ】

【図１２Ｃ】

【図１２Ｄ】

【図１２Ｅ】

【図１３Ａ】

【図１３Ｂ】

【図１３Ｃ】

【図１４】

【図１５】

【図１６Ａ】

【図１６Ｂ】

【図１６Ｃ】

【図１７Ａ】

【図１７Ｂ】

【図１７Ｃ】

【図１７Ｄ】

【図１７Ｅ】

【図１７Ｆ】

【図１７Ｇ】

【図１８】

【図１９Ａ】

【図１９Ｂ】

【図２０】

【公表番号】特表２０１３−５１２９１１（Ｐ２０１３−５１２９１１Ａ）
【公表日】平成２５年４月１８日（２０１３．４．１８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５４２１５６（Ｐ２０１２−５４２１５６）
【出願日】平成２２年１２月１日（２０１０．１２．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５８５４９
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０６８８６３
【国際公開日】平成２３年６月９日（２０１１．６．９）
【出願人】（３９１００８７８８）アボット・ラボラトリーズ (650)
【氏名又は名称原語表記】ＡＢＢＯＴＴ　ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＩＥＳ
【Ｆターム（参考）】