神経ペプチドＦＦ受容体２アゴニストによる神経因性疼痛の処置
本願発明は、急性侵害受容および慢性神経因性疼痛を媒介する神経ペプチドFF受容体サブタイプ、この受容体サブタイプと選択的に相互作用する化合物、および急性疼痛および慢性神経因性疼痛を処置する方法の発見に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
疼痛の処置に有効な化合物を同定する方法であって、前記化合物をNPFF2受容体と接触させること、および前記化合物がNPFF2受容体に結合するかどうかを決定することを含む方法。
【請求項２】
NPFF2受容体の1以上の活性に影響を及ぼすことができる化合物のスクリーニング方法であって、
a）前記NPFF2受容体を発現させる組換え核酸を含む組換え細胞であって、内在性核酸からの機能的NPFF2受容体発現を持たない組み換え細胞を試験化合物と接触させる工程、および
b）前記NPFF2受容体の1以上の活性に影響を及ぼす前記試験化合物の能力を決定し、前記能力を、前記組換え核酸を含まない細胞における前記1以上のNPFF2受容体活性に影響を及ぼす前記試験化合物の能力と比較する工程
を含み、
前記組換え核酸は、
a）配列番号1の核酸、
b）アミノ酸配列番号2をコードする核酸、
c）前記NPFF2受容体をコードするその誘導体であって、前記NPFF2受容体の1以上の活性を持つ受容体をコードし、かつ、配列番号1の少なくとも20個の連続するヌクレオチドの相補鎖にストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下でハイブリダイズすることができる少なくとも20個の連続するヌクレオチドを含む誘導体、
からなる群より選択されるNPFF2受容体核酸を含む、スクリーニング方法。
【請求項３】
前記NPFF2受容体核酸が配列番号2からなるアミノ酸配列の誘導体をコードし、配列番号2のアミノ酸配列をコードする少なくとも20個の連続するヌクレオチドの相補鎖にストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下でハイブリダイズすることができる少なくとも20個の連続するヌクレオチドを含む、請求項2の方法。
【請求項４】
任意のタイプの急性疼痛および慢性疼痛を処置する方法であって、生物を少なくとも1つの化合物の有効量と接触させることを含み、その化合物がNPFF2受容体サブタイプを活性化する方法。
【請求項５】
疼痛が糖尿病、ウイルス感染、過敏性腸症候群、切断術、癌、または化学傷害に関係する、請求項4の方法。
【請求項６】
NPFF2受容体のアゴニストである化合物を同定する方法であって、前記NPFF2受容体を少なくとも1つの試験化合物と接触させること、および
前記NPFF2受容体のアゴニストである試験化合物を同定するために、前記NPFF2受容体の活性レベルの増加を決定すること
を含む方法。
【請求項７】
同定されるアゴニストがNPFF2受容体を活性化するが、NPFF1受容体を活性化しない、請求項6の方法。
【請求項８】
同定されるアゴニストがNPFF2受容体に選択的である、請求項6の方法。
【請求項９】
NPFF2受容体のアゴニストである化合物を同定する方法であって、
NPFF2受容体を発現させる細胞を培養すること、
その細胞またはその細胞から抽出された成分を、少なくとも1つの試験化合物と共にインキュベートすること、および
NPFF受容体のアゴニストである試験化合物を同定するために、NPPF2受容体の活性の増加を決定すること
を含む方法。
【請求項１０】
前記培養工程の細胞が前記NPFF2受容体を過剰発現させる、請求項7の方法。
【請求項１１】
疼痛を処置する方法であって、
疼痛を患っている個体を少なくとも1つの式Iまたは式IIの化合物の有効量と接触させることによって、疼痛の1以上の症状を緩和することを含み、
前記式IまたはIIの化合物が以下の構造を持つか、医薬的に許容できるその塩、エステル、アミド、もしくはプロドラッグである方法：
【化１】
［式中、
R1は、水素、C1-C10直鎖または分岐アルキル、C2-C10直鎖または分岐アルケニル、C2-C10直鎖または分岐アルキニル、およびC3-C10シクロアルキルからなる群より選択され、
R2、R3、R4、R5およびR6のそれぞれは、水素、C1-C10直鎖または分岐アルキル、C2-C10直鎖または分岐アルケニル、C2-C10直鎖または分岐アルキニル、C3-C10シクロアルキル、置換または無置換アリールまたはヘテロアリール、ヒドロキシ、ハロゲン化エーテル、ニトロ、アミノ、ハロゲン、ペルハロアルキル、-OR7、-N(R7)2、-CN、-C(=Z)R7、-C(=Z)OR7、-C(=Z)N(R7)2、-N(R7)-C(=Z)R7、-N(R7)-C(=Z)N(R7)2、-OC(=Z)R7、および-SR7（式中、Zは酸素または硫黄であり、各R7は、水素、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよいC1-C10直鎖または分岐アルキル、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよいC2-C10直鎖または分岐アルケニル、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよいC2-C10直鎖または分岐アルキニル、C3-C10シクロアルキル、C5-C10シクロアルケニル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より独立して選択される）から独立して選択されるか、
R2およびR3ならびにそれらが結合している炭素は、縮合アリール、ヘテロアリール、C5-C10炭素環または複素環を形成するか、
R3およびR4ならびにそれらが結合している炭素は、縮合アリール、ヘテロアリール、C5-C10炭素環または複素環を形成するか、
R4およびR5ならびにそれらが結合している炭素は、縮合アリール、ヘテロアリール、C5-C10炭素環または複素環を形成するか、
R5およびR6ならびにそれらが結合している炭素は、縮合アリール、ヘテロアリール、C5-C10炭素環または複素環を形成し、そして
Qは、アリール、ヘテロアリール、C5-C10炭素環または複素環からなる群より選択される］。
【請求項１２】
接触工程の前に、疼痛処置を必要とする個体を同定する工程をさらに含む、請求項1の方法。
【請求項１３】
前記式IまたはIIの化合物がNPFF2受容体サブタイプを選択的に活性化する、請求項11の方法。
【請求項１４】
疼痛が糖尿病、ウイルス感染、過敏性腸症候群、切断術、癌、炎症または化学傷害に関係する、請求項11の方法。
【請求項１５】
疼痛が神経因性疼痛である、請求項11の方法。
【請求項１６】
対象が痛覚過敏を呈する、請求項15の方法。
【請求項１７】
対象が異痛を呈する、請求項15の方法。
【請求項１８】
対象における痛覚過敏または異痛を軽減する化合物を同定する方法であって、
痛覚過敏または異痛を患っている対象に、少なくとも1つの式IまたはIIの化合物を提供すること、および
前記少なくとも1つの化合物がその対象における痛覚過敏または異痛を緩和するかどうかを決定すること
を含み、
前記式IまたはIIの化合物が以下の構造を持つか、医薬的に許容できるその塩、エステル、アミド、もしくはプロドラッグである方法：
【化２】
［式中、
R1は、水素、C1-C10直鎖または分岐アルキル、C2-C10直鎖または分岐アルケニル、C2-C10直鎖または分岐アルキニル、およびC3-C10シクロアルキルからなる群より選択され、
R2、R3、R4、R5およびR6のそれぞれは、水素、C1-C10直鎖または分岐アルキル、C2-C10直鎖または分岐アルケニル、C2-C10直鎖または分岐アルキニル、C3-C10シクロアルキル、置換または無置換アリールまたはヘテロアリール、ヒドロキシ、ハロゲン化エーテル、ニトロ、アミノ、ハロゲン、ペルハロアルキル、-OR7、-N(R7)2、-CN、-C(=Z)R7、-C(=Z)OR7、-C(=Z)N(R7)2、-N(R7)-C(=Z)R7、-N(R7)-C(=Z)N(R7)2、-OC(=Z)R7、および-SR7（式中、Zは酸素または硫黄であり、各R7は、水素、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよいC1-C10直鎖または分岐アルキル、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよいC2-C10直鎖または分岐アルケニル、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよいC2-C10直鎖または分岐アルキニル、C3-C10シクロアルキル、C5-C10シクロアルケニル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より独立して選択される）から独立して選択されるか、
R2およびR3ならびにそれらが結合している炭素は、縮合アリール、ヘテロアリール、C5-C10炭素環または複素環を形成するか、
R3およびR4ならびにそれらが結合している炭素は、縮合アリール、ヘテロアリール、C5-C10炭素環または複素環を形成するか、
R4およびR5ならびにそれらが結合している炭素は、縮合アリール、ヘテロアリール、C5-C10炭素環または複素環を形成するか、
R5およびR6ならびにそれらが結合している炭素は、縮合アリール、ヘテロアリール、C5-C10炭素環または複素環を形成し、そして
Qは、アリール、ヘテロアリール、C5-C10炭素環または複素環からなる群より選択される］。
【請求項１９】
提供工程の前に、痛覚過敏または異痛を患っている対象を同定する工程をさらに含む、請求項18の方法。
【請求項２０】
前記少なくとも1つの化合物がNPFF1受容体にではなくNPFF2受容体に選択的である、請求項18の方法。
【請求項２１】
前記痛覚過敏が熱性痛覚過敏である、請求項18の方法。
【請求項２２】
前記異痛が接触性異痛である、請求項18の方法。
【請求項２３】
NPFF2受容体のアゴニストである式IまたはIIの化合物を同定する方法であって、
NPFF2受容体を、少なくとも1つの式IまたはIIの化合物と接触させること、および
NPFF2受容体のアゴニストである式IまたはIIの化合物を同定するために、NPFF2受容体の活性レベルの増加を決定すること
を含み、
前記式IまたはIIの化合物が以下の構造を持つか、医薬的に許容できるその塩、エステル、アミド、もしくはプロドラッグである方法：
【化３】
［式中、
R1は、水素、C1-C10直鎖または分岐アルキル、C2-C10直鎖または分岐アルケニル、C2-C10直鎖または分岐アルキニル、およびC3-C10シクロアルキルからなる群より選択され、
R2、R3、R4、R5およびR6のそれぞれは、水素、C1-C10直鎖または分岐アルキル、C2-C10直鎖または分岐アルケニル、C2-C10直鎖または分岐アルキニル、C3-C10シクロアルキル、置換または無置換アリールまたはヘテロアリール、ヒドロキシ、ハロゲン化エーテル、ニトロ、アミノ、ハロゲン、ペルハロアルキル、-OR7、-N(R7)2、-CN、-C(=Z)R7、-C(=Z)OR7、-C(=Z)N(R7)2、-N(R7)-C(=Z)R7、-N(R7)-C(=Z)N(R7)2、-OC(=Z)R7、および-SR7（式中、Zは酸素または硫黄であり、各R7は、水素、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよいC1-C10直鎖または分岐アルキル、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよいC2-C10直鎖または分岐アルケニル、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよいC2-C10直鎖または分岐アルキニル、C3-C10シクロアルキル、C5-C10シクロアルケニル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より独立して選択される）から独立して選択されるか、
R2およびR3ならびにそれらが結合している炭素は、縮合アリール、ヘテロアリール、C5-C10炭素環または複素環を形成するか、
R3およびR4ならびにそれらが結合している炭素は、縮合アリール、ヘテロアリール、C5-C10炭素環または複素環を形成するか、
R4およびR5ならびにそれらが結合している炭素は、縮合アリール、ヘテロアリール、C5-C10炭素環または複素環を形成するか、
R5およびR6ならびにそれらが結合している炭素は、縮合アリール、ヘテロアリール、C5-C10炭素環または複素環を形成し、そして
Qは、アリール、ヘテロアリール、C5-C10炭素環または複素環からなる群より選択される］。
【請求項２４】
NPFF2受容体のアゴニストである化合物を同定する方法であって、
NPFF2受容体を発現させる細胞を培養すること、
その細胞を、少なくとも1つの式IまたはIIの化合物と共にインキュベートすること、および
NPFF受容体のアゴニストである式IまたはIIの化合物を同定するために、NPPF2受容体の活性の増加を決定すること
を含み、
前記式IまたはIIの化合物が以下の構造を持つか、医薬的に許容できるその塩、エステル、アミド、もしくはプロドラッグである方法：
【化４】
［式中、
R1は、水素、C1-C10直鎖または分岐アルキル、C2-C10直鎖または分岐アルケニル、C2-C10直鎖または分岐アルキニル、およびC3-C10シクロアルキルからなる群より選択され、
R2、R3、R4、R5およびR6のそれぞれは、水素、C1-C10直鎖または分岐アルキル、C2-C10直鎖または分岐アルケニル、C2-C10直鎖または分岐アルキニル、C3-C10シクロアルキル、置換または無置換アリールまたはヘテロアリール、ヒドロキシ、ハロゲン化エーテル、ニトロ、アミノ、ハロゲン、ペルハロアルキル、-OR7、-N(R7)2、-CN、-C(=Z)R7、-C(=Z)OR7、-C(=Z)N(R7)2、-N(R7)-C(=Z)R7、-N(R7)-C(=Z)N(R7)2、-OC(=Z)R7、および-SR7（式中、Zは酸素または硫黄であり、各R7は、水素、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよいC1-C10直鎖または分岐アルキル、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよいC2-C10直鎖または分岐アルケニル、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよいC2-C10直鎖または分岐アルキニル、C3-C10シクロアルキル、C5-C10シクロアルケニル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より独立して選択される）から独立して選択されるか、
R2およびR3ならびにそれらが結合している炭素は、縮合アリール、ヘテロアリール、C5-C10炭素環または複素環を形成するか、
R3およびR4ならびにそれらが結合している炭素は、縮合アリール、ヘテロアリール、C5-C10炭素環または複素環を形成するか、
R4およびR5ならびにそれらが結合している炭素は、縮合アリール、ヘテロアリール、C5-C10炭素環または複素環を形成するか、
R5およびR6ならびにそれらが結合している炭素は、縮合アリール、ヘテロアリール、C5-C10炭素環または複素環を形成し、そして
Qは、アリール、ヘテロアリール、C5-C10炭素環または複素環からなる群より選択される］。
【請求項２５】
同定されるアゴニストがNPFF2受容体を活性化するが、NPFF1受容体を活性化しない、請求項24の方法。
【請求項２６】
同定されるアゴニストがNPFF2受容体に選択的である、請求項24の方法。
【請求項２７】
NPFF2受容体のアゴニストである化合物を同定する方法であって、
NPFF2受容体を少なくとも1つの式IまたはIIの化合物と接触させること、および
前記式IまたはIIの化合物が前記NPFF2受容体に結合するかどうかを決定すること
を含み、
前記式IまたはIIの化合物が以下の構造を持つか、医薬的に許容できるその塩、エステル、アミド、もしくはプロドラッグである方法：
【化５】
［式中、
R1は、水素、C1-C10直鎖または分岐アルキル、C2-C10直鎖または分岐アルケニル、C2-C10直鎖または分岐アルキニル、およびC3-C10シクロアルキルからなる群より選択され、
R2、R3、R4、R5およびR6のそれぞれは、水素、C1-C10直鎖または分岐アルキル、C2-C10直鎖または分岐アルケニル、C2-C10直鎖または分岐アルキニル、C3-C10シクロアルキル、置換または無置換アリールまたはヘテロアリール、ヒドロキシ、ハロゲン化エーテル、ニトロ、アミノ、ハロゲン、ペルハロアルキル、-OR7、-N(R7)2、-CN、-C(=Z)R7、-C(=Z)OR7、-C(=Z)N(R7)2、-N(R7)-C(=Z)R7、-N(R7)-C(=Z)N(R7)2、-OC(=Z)R7、および-SR7（式中、Zは酸素または硫黄であり、各R7は、水素、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよいC1-C10直鎖または分岐アルキル、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよいC2-C10直鎖または分岐アルケニル、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよいC2-C10直鎖または分岐アルキニル、C3-C10シクロアルキル、C5-C10シクロアルケニル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より独立して選択される）から独立して選択されるか、
R2およびR3ならびにそれらが結合している炭素は、縮合アリール、ヘテロアリール、C5-C10炭素環または複素環を形成するか、
R3およびR4ならびにそれらが結合している炭素は、縮合アリール、ヘテロアリール、C5-C10炭素環または複素環を形成するか、
R4およびR5ならびにそれらが結合している炭素は、縮合アリール、ヘテロアリール、C5-C10炭素環または複素環を形成するか、
R5およびR6ならびにそれらが結合している炭素は、縮合アリール、ヘテロアリール、C5-C10炭素環または複素環を形成し、そして
Qは、アリール、ヘテロアリール、C5-C10炭素環または複素環からなる群より選択される］。
【請求項２８】
同定される式IまたはIIの化合物がNPFF2受容体に選択的である、請求項21の方法。
【請求項２９】
式IまたはII：
【化６】
［式中、
R1は、水素、C1-C10直鎖または分岐アルキル、C2-C10直鎖または分岐アルケニル、C2-C10直鎖または分岐アルキニル、およびC3-C10シクロアルキルからなる群より選択され、
R2、R3、R4、R5およびR6のそれぞれは、水素、C1-C10直鎖または分岐アルキル、C2-C10直鎖または分岐アルケニル、C2-C10直鎖または分岐アルキニル、C3-C10シクロアルキル、置換または無置換アリールまたはヘテロアリール、ヒドロキシ、ハロゲン化エーテル、ニトロ、アミノ、ハロゲン、ペルハロアルキル、-OR7、-N(R7)2、-CN、-C(=Z)R7、-C(=Z)OR7、-C(=Z)N(R7)2、-N(R7)-C(=Z)R7、-N(R7)-C(=Z)N(R7)2、-OC(=Z)R7、および-SR7（式中、Zは酸素または硫黄であり、各R7は、水素、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよいC1-C10直鎖または分岐アルキル、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよいC2-C10直鎖または分岐アルケニル、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよいC2-C10直鎖または分岐アルキニル、C3-C10シクロアルキル、C5-C10シクロアルケニル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より独立して選択される）から独立して選択されるか、
R2およびR3ならびにそれらが結合している炭素は、縮合アリール、ヘテロアリール、C5-C10炭素環または複素環を形成するか、
R3およびR4ならびにそれらが結合している炭素は、縮合アリール、ヘテロアリール、C5-C10炭素環または複素環を形成するか、
R4およびR5ならびにそれらが結合している炭素は、縮合アリール、ヘテロアリール、C5-C10炭素環または複素環を形成するか、
R5およびR6ならびにそれらが結合している炭素は、縮合アリール、ヘテロアリール、C5-C10炭素環または複素環を形成し、そして
Qは、アリール、ヘテロアリール、C5-C10炭素環または複素環からなる群より選択される］
の化合物、または医薬的に許容できるその塩、エステル、アミド、もしくはプロドラッグ。
【請求項３０】
式III：
【化７】
［式中、
Cy1は、アリール、縮合アリール、ヘテロアリール、縮合ヘテロアリール、炭素環式基、シクロアルキル、縮合複素環および複素環からなる群より選択され、
Cy2は、アリール、縮合アリール、ヘテロアリール、縮合ヘテロアリール、炭素環式基、シクロアルキル、縮合複素環および複素環からなる群より選択され、
R8およびR9はそれぞれ0から6回存在し、水素、置換されていてもよいC1-C8直鎖または分岐アルキル、置換されていてもよいC2-C8直鎖または分岐アルケニル、置換されていてもよいC2-C8直鎖または分岐アルキニル、置換されていてもよいC3-C8シクロアルキル、置換されていてもよい炭素環式基、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい縮合アリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい縮合ヘテロアリール、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよい縮合複素環、ハロアルキル、ハロゲン、-CN、-NO2、-C(=Z)R7、-C(=Z)OR7、-C(=Z)N(R7)2、-N(R7)2、-N(R7)-C(=Z)R7、-N(R7)-C(=Z)N(R7)2、-N(R7)-S(=O)R7、N(R7)-S(=O)2R7、-OR7、-OC(=Z)R7、-SO3H、-S(=O)2N(R7)2、-S(=O)N(R7)2、-S(=O)2R7、-S(=O)R7および-SR7（式中、Zは酸素または硫黄であり、各R7は上に定義したとおりである）からなる群より独立して選択され、
R10は、水素、置換されていてもよいC1-C8直鎖または分岐アルキル、置換されていてもよいC2-C8直鎖または分岐アルケニル、置換されていてもよいC2-C8直鎖または分岐アルキニル、C3-C8シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい縮合アリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい縮合ヘテロアリール、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよい縮合複素環からなる群より選択され、
Xは存在しないか、酸素、硫黄、NR7、置換されていてもよいエチレン、アセチレン（式中、R7は上に定義したとおりである）からなる群より選択される］
の化合物、または医薬的に許容できるその塩、エステル、アミド、もしくはプロドラッグ。
【請求項３１】
対象における神経因性疼痛または炎症性疼痛を処置する方法であって、前記対象をNPFF1受容体のアンタゴニストと接触させることを含み、前記アンタゴニストが式I、II、またはIIIの化合物である方法。
【請求項３２】
対象における神経因性疼痛または炎症性疼痛を処置する方法であって、前記対象をNPFF1受容体の弱い部分アゴニストと接触させることを含み、前記弱い部分アゴニストが式I、II、またはIIIの化合物である方法。
【請求項３３】
対象における神経因性疼痛または炎症性疼痛を処置する方法であって、前記対象を、NPFF1受容体に対してアンタゴニストまたは部分アゴニストとして作用する式I、II、またはIIIの化合物とNPFF2受容体に対して完全アゴニストまたは部分アゴニストとして作用する式I、II、またはIIIの化合物との組合せと接触させることを含む方法。
【請求項３４】
対象における神経因性疼痛または炎症性疼痛を処置する方法であって、対象を式I、II、またはIIIの化合物と接触させることを含み、その化合物がNPFF2アゴニストとしてもNPFF1アンタゴニストとしても作用する方法。
【請求項３５】
対象における神経因性疼痛または炎症性疼痛を処置する方法であって、対象を式I、II、またはIIIの化合物と接触させることを含み、その化合物がNPFF2部分アゴニストとしてもNPFF1アンタゴニストとしても作用する方法。
【請求項３６】
対象における神経因性疼痛または炎症性疼痛を処置する方法であって、対象を式I、II、またはIIIの化合物と接触させることを含み、その化合物がNPFF2部分アゴニストとしてもNPFF1部分アゴニストとしても作用する方法。
【請求項１】
疼痛の処置に有効な化合物を同定する方法であって、前記化合物をNPFF2受容体と接触させること、および前記化合物がNPFF2受容体に結合するかどうかを決定することを含む方法。
【請求項２】
NPFF2受容体の1以上の活性に影響を及ぼすことができる化合物のスクリーニング方法であって、
a）前記NPFF2受容体を発現させる組換え核酸を含む組換え細胞であって、内在性核酸からの機能的NPFF2受容体発現を持たない組み換え細胞を試験化合物と接触させる工程、および
b）前記NPFF2受容体の1以上の活性に影響を及ぼす前記試験化合物の能力を決定し、前記能力を、前記組換え核酸を含まない細胞における前記1以上のNPFF2受容体活性に影響を及ぼす前記試験化合物の能力と比較する工程
を含み、
前記組換え核酸は、
a）配列番号1の核酸、
b）アミノ酸配列番号2をコードする核酸、
c）前記NPFF2受容体をコードするその誘導体であって、前記NPFF2受容体の1以上の活性を持つ受容体をコードし、かつ、配列番号1の少なくとも20個の連続するヌクレオチドの相補鎖にストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下でハイブリダイズすることができる少なくとも20個の連続するヌクレオチドを含む誘導体、
からなる群より選択されるNPFF2受容体核酸を含む、スクリーニング方法。
【請求項３】
前記NPFF2受容体核酸が配列番号2からなるアミノ酸配列の誘導体をコードし、配列番号2のアミノ酸配列をコードする少なくとも20個の連続するヌクレオチドの相補鎖にストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下でハイブリダイズすることができる少なくとも20個の連続するヌクレオチドを含む、請求項2の方法。
【請求項４】
任意のタイプの急性疼痛および慢性疼痛を処置する方法であって、生物を少なくとも1つの化合物の有効量と接触させることを含み、その化合物がNPFF2受容体サブタイプを活性化する方法。
【請求項５】
疼痛が糖尿病、ウイルス感染、過敏性腸症候群、切断術、癌、または化学傷害に関係する、請求項4の方法。
【請求項６】
NPFF2受容体のアゴニストである化合物を同定する方法であって、前記NPFF2受容体を少なくとも1つの試験化合物と接触させること、および
前記NPFF2受容体のアゴニストである試験化合物を同定するために、前記NPFF2受容体の活性レベルの増加を決定すること
を含む方法。
【請求項７】
同定されるアゴニストがNPFF2受容体を活性化するが、NPFF1受容体を活性化しない、請求項6の方法。
【請求項８】
同定されるアゴニストがNPFF2受容体に選択的である、請求項6の方法。
【請求項９】
NPFF2受容体のアゴニストである化合物を同定する方法であって、
NPFF2受容体を発現させる細胞を培養すること、
その細胞またはその細胞から抽出された成分を、少なくとも1つの試験化合物と共にインキュベートすること、および
NPFF受容体のアゴニストである試験化合物を同定するために、NPPF2受容体の活性の増加を決定すること
を含む方法。
【請求項１０】
前記培養工程の細胞が前記NPFF2受容体を過剰発現させる、請求項7の方法。
【請求項１１】
疼痛を処置する方法であって、
疼痛を患っている個体を少なくとも1つの式Iまたは式IIの化合物の有効量と接触させることによって、疼痛の1以上の症状を緩和することを含み、
前記式IまたはIIの化合物が以下の構造を持つか、医薬的に許容できるその塩、エステル、アミド、もしくはプロドラッグである方法：
【化１】
［式中、
R1は、水素、C1-C10直鎖または分岐アルキル、C2-C10直鎖または分岐アルケニル、C2-C10直鎖または分岐アルキニル、およびC3-C10シクロアルキルからなる群より選択され、
R2、R3、R4、R5およびR6のそれぞれは、水素、C1-C10直鎖または分岐アルキル、C2-C10直鎖または分岐アルケニル、C2-C10直鎖または分岐アルキニル、C3-C10シクロアルキル、置換または無置換アリールまたはヘテロアリール、ヒドロキシ、ハロゲン化エーテル、ニトロ、アミノ、ハロゲン、ペルハロアルキル、-OR7、-N(R7)2、-CN、-C(=Z)R7、-C(=Z)OR7、-C(=Z)N(R7)2、-N(R7)-C(=Z)R7、-N(R7)-C(=Z)N(R7)2、-OC(=Z)R7、および-SR7（式中、Zは酸素または硫黄であり、各R7は、水素、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよいC1-C10直鎖または分岐アルキル、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよいC2-C10直鎖または分岐アルケニル、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよいC2-C10直鎖または分岐アルキニル、C3-C10シクロアルキル、C5-C10シクロアルケニル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より独立して選択される）から独立して選択されるか、
R2およびR3ならびにそれらが結合している炭素は、縮合アリール、ヘテロアリール、C5-C10炭素環または複素環を形成するか、
R3およびR4ならびにそれらが結合している炭素は、縮合アリール、ヘテロアリール、C5-C10炭素環または複素環を形成するか、
R4およびR5ならびにそれらが結合している炭素は、縮合アリール、ヘテロアリール、C5-C10炭素環または複素環を形成するか、
R5およびR6ならびにそれらが結合している炭素は、縮合アリール、ヘテロアリール、C5-C10炭素環または複素環を形成し、そして
Qは、アリール、ヘテロアリール、C5-C10炭素環または複素環からなる群より選択される］。
【請求項１２】
接触工程の前に、疼痛処置を必要とする個体を同定する工程をさらに含む、請求項1の方法。
【請求項１３】
前記式IまたはIIの化合物がNPFF2受容体サブタイプを選択的に活性化する、請求項11の方法。
【請求項１４】
疼痛が糖尿病、ウイルス感染、過敏性腸症候群、切断術、癌、炎症または化学傷害に関係する、請求項11の方法。
【請求項１５】
疼痛が神経因性疼痛である、請求項11の方法。
【請求項１６】
対象が痛覚過敏を呈する、請求項15の方法。
【請求項１７】
対象が異痛を呈する、請求項15の方法。
【請求項１８】
対象における痛覚過敏または異痛を軽減する化合物を同定する方法であって、
痛覚過敏または異痛を患っている対象に、少なくとも1つの式IまたはIIの化合物を提供すること、および
前記少なくとも1つの化合物がその対象における痛覚過敏または異痛を緩和するかどうかを決定すること
を含み、
前記式IまたはIIの化合物が以下の構造を持つか、医薬的に許容できるその塩、エステル、アミド、もしくはプロドラッグである方法：
【化２】
［式中、
R1は、水素、C1-C10直鎖または分岐アルキル、C2-C10直鎖または分岐アルケニル、C2-C10直鎖または分岐アルキニル、およびC3-C10シクロアルキルからなる群より選択され、
R2、R3、R4、R5およびR6のそれぞれは、水素、C1-C10直鎖または分岐アルキル、C2-C10直鎖または分岐アルケニル、C2-C10直鎖または分岐アルキニル、C3-C10シクロアルキル、置換または無置換アリールまたはヘテロアリール、ヒドロキシ、ハロゲン化エーテル、ニトロ、アミノ、ハロゲン、ペルハロアルキル、-OR7、-N(R7)2、-CN、-C(=Z)R7、-C(=Z)OR7、-C(=Z)N(R7)2、-N(R7)-C(=Z)R7、-N(R7)-C(=Z)N(R7)2、-OC(=Z)R7、および-SR7（式中、Zは酸素または硫黄であり、各R7は、水素、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよいC1-C10直鎖または分岐アルキル、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよいC2-C10直鎖または分岐アルケニル、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよいC2-C10直鎖または分岐アルキニル、C3-C10シクロアルキル、C5-C10シクロアルケニル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より独立して選択される）から独立して選択されるか、
R2およびR3ならびにそれらが結合している炭素は、縮合アリール、ヘテロアリール、C5-C10炭素環または複素環を形成するか、
R3およびR4ならびにそれらが結合している炭素は、縮合アリール、ヘテロアリール、C5-C10炭素環または複素環を形成するか、
R4およびR5ならびにそれらが結合している炭素は、縮合アリール、ヘテロアリール、C5-C10炭素環または複素環を形成するか、
R5およびR6ならびにそれらが結合している炭素は、縮合アリール、ヘテロアリール、C5-C10炭素環または複素環を形成し、そして
Qは、アリール、ヘテロアリール、C5-C10炭素環または複素環からなる群より選択される］。
【請求項１９】
提供工程の前に、痛覚過敏または異痛を患っている対象を同定する工程をさらに含む、請求項18の方法。
【請求項２０】
前記少なくとも1つの化合物がNPFF1受容体にではなくNPFF2受容体に選択的である、請求項18の方法。
【請求項２１】
前記痛覚過敏が熱性痛覚過敏である、請求項18の方法。
【請求項２２】
前記異痛が接触性異痛である、請求項18の方法。
【請求項２３】
NPFF2受容体のアゴニストである式IまたはIIの化合物を同定する方法であって、
NPFF2受容体を、少なくとも1つの式IまたはIIの化合物と接触させること、および
NPFF2受容体のアゴニストである式IまたはIIの化合物を同定するために、NPFF2受容体の活性レベルの増加を決定すること
を含み、
前記式IまたはIIの化合物が以下の構造を持つか、医薬的に許容できるその塩、エステル、アミド、もしくはプロドラッグである方法：
【化３】
［式中、
R1は、水素、C1-C10直鎖または分岐アルキル、C2-C10直鎖または分岐アルケニル、C2-C10直鎖または分岐アルキニル、およびC3-C10シクロアルキルからなる群より選択され、
R2、R3、R4、R5およびR6のそれぞれは、水素、C1-C10直鎖または分岐アルキル、C2-C10直鎖または分岐アルケニル、C2-C10直鎖または分岐アルキニル、C3-C10シクロアルキル、置換または無置換アリールまたはヘテロアリール、ヒドロキシ、ハロゲン化エーテル、ニトロ、アミノ、ハロゲン、ペルハロアルキル、-OR7、-N(R7)2、-CN、-C(=Z)R7、-C(=Z)OR7、-C(=Z)N(R7)2、-N(R7)-C(=Z)R7、-N(R7)-C(=Z)N(R7)2、-OC(=Z)R7、および-SR7（式中、Zは酸素または硫黄であり、各R7は、水素、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよいC1-C10直鎖または分岐アルキル、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよいC2-C10直鎖または分岐アルケニル、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよいC2-C10直鎖または分岐アルキニル、C3-C10シクロアルキル、C5-C10シクロアルケニル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より独立して選択される）から独立して選択されるか、
R2およびR3ならびにそれらが結合している炭素は、縮合アリール、ヘテロアリール、C5-C10炭素環または複素環を形成するか、
R3およびR4ならびにそれらが結合している炭素は、縮合アリール、ヘテロアリール、C5-C10炭素環または複素環を形成するか、
R4およびR5ならびにそれらが結合している炭素は、縮合アリール、ヘテロアリール、C5-C10炭素環または複素環を形成するか、
R5およびR6ならびにそれらが結合している炭素は、縮合アリール、ヘテロアリール、C5-C10炭素環または複素環を形成し、そして
Qは、アリール、ヘテロアリール、C5-C10炭素環または複素環からなる群より選択される］。
【請求項２４】
NPFF2受容体のアゴニストである化合物を同定する方法であって、
NPFF2受容体を発現させる細胞を培養すること、
その細胞を、少なくとも1つの式IまたはIIの化合物と共にインキュベートすること、および
NPFF受容体のアゴニストである式IまたはIIの化合物を同定するために、NPPF2受容体の活性の増加を決定すること
を含み、
前記式IまたはIIの化合物が以下の構造を持つか、医薬的に許容できるその塩、エステル、アミド、もしくはプロドラッグである方法：
【化４】
［式中、
R1は、水素、C1-C10直鎖または分岐アルキル、C2-C10直鎖または分岐アルケニル、C2-C10直鎖または分岐アルキニル、およびC3-C10シクロアルキルからなる群より選択され、
R2、R3、R4、R5およびR6のそれぞれは、水素、C1-C10直鎖または分岐アルキル、C2-C10直鎖または分岐アルケニル、C2-C10直鎖または分岐アルキニル、C3-C10シクロアルキル、置換または無置換アリールまたはヘテロアリール、ヒドロキシ、ハロゲン化エーテル、ニトロ、アミノ、ハロゲン、ペルハロアルキル、-OR7、-N(R7)2、-CN、-C(=Z)R7、-C(=Z)OR7、-C(=Z)N(R7)2、-N(R7)-C(=Z)R7、-N(R7)-C(=Z)N(R7)2、-OC(=Z)R7、および-SR7（式中、Zは酸素または硫黄であり、各R7は、水素、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよいC1-C10直鎖または分岐アルキル、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよいC2-C10直鎖または分岐アルケニル、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよいC2-C10直鎖または分岐アルキニル、C3-C10シクロアルキル、C5-C10シクロアルケニル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より独立して選択される）から独立して選択されるか、
R2およびR3ならびにそれらが結合している炭素は、縮合アリール、ヘテロアリール、C5-C10炭素環または複素環を形成するか、
R3およびR4ならびにそれらが結合している炭素は、縮合アリール、ヘテロアリール、C5-C10炭素環または複素環を形成するか、
R4およびR5ならびにそれらが結合している炭素は、縮合アリール、ヘテロアリール、C5-C10炭素環または複素環を形成するか、
R5およびR6ならびにそれらが結合している炭素は、縮合アリール、ヘテロアリール、C5-C10炭素環または複素環を形成し、そして
Qは、アリール、ヘテロアリール、C5-C10炭素環または複素環からなる群より選択される］。
【請求項２５】
同定されるアゴニストがNPFF2受容体を活性化するが、NPFF1受容体を活性化しない、請求項24の方法。
【請求項２６】
同定されるアゴニストがNPFF2受容体に選択的である、請求項24の方法。
【請求項２７】
NPFF2受容体のアゴニストである化合物を同定する方法であって、
NPFF2受容体を少なくとも1つの式IまたはIIの化合物と接触させること、および
前記式IまたはIIの化合物が前記NPFF2受容体に結合するかどうかを決定すること
を含み、
前記式IまたはIIの化合物が以下の構造を持つか、医薬的に許容できるその塩、エステル、アミド、もしくはプロドラッグである方法：
【化５】
［式中、
R1は、水素、C1-C10直鎖または分岐アルキル、C2-C10直鎖または分岐アルケニル、C2-C10直鎖または分岐アルキニル、およびC3-C10シクロアルキルからなる群より選択され、
R2、R3、R4、R5およびR6のそれぞれは、水素、C1-C10直鎖または分岐アルキル、C2-C10直鎖または分岐アルケニル、C2-C10直鎖または分岐アルキニル、C3-C10シクロアルキル、置換または無置換アリールまたはヘテロアリール、ヒドロキシ、ハロゲン化エーテル、ニトロ、アミノ、ハロゲン、ペルハロアルキル、-OR7、-N(R7)2、-CN、-C(=Z)R7、-C(=Z)OR7、-C(=Z)N(R7)2、-N(R7)-C(=Z)R7、-N(R7)-C(=Z)N(R7)2、-OC(=Z)R7、および-SR7（式中、Zは酸素または硫黄であり、各R7は、水素、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよいC1-C10直鎖または分岐アルキル、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよいC2-C10直鎖または分岐アルケニル、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよいC2-C10直鎖または分岐アルキニル、C3-C10シクロアルキル、C5-C10シクロアルケニル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より独立して選択される）から独立して選択されるか、
R2およびR3ならびにそれらが結合している炭素は、縮合アリール、ヘテロアリール、C5-C10炭素環または複素環を形成するか、
R3およびR4ならびにそれらが結合している炭素は、縮合アリール、ヘテロアリール、C5-C10炭素環または複素環を形成するか、
R4およびR5ならびにそれらが結合している炭素は、縮合アリール、ヘテロアリール、C5-C10炭素環または複素環を形成するか、
R5およびR6ならびにそれらが結合している炭素は、縮合アリール、ヘテロアリール、C5-C10炭素環または複素環を形成し、そして
Qは、アリール、ヘテロアリール、C5-C10炭素環または複素環からなる群より選択される］。
【請求項２８】
同定される式IまたはIIの化合物がNPFF2受容体に選択的である、請求項21の方法。
【請求項２９】
式IまたはII：
【化６】
［式中、
R1は、水素、C1-C10直鎖または分岐アルキル、C2-C10直鎖または分岐アルケニル、C2-C10直鎖または分岐アルキニル、およびC3-C10シクロアルキルからなる群より選択され、
R2、R3、R4、R5およびR6のそれぞれは、水素、C1-C10直鎖または分岐アルキル、C2-C10直鎖または分岐アルケニル、C2-C10直鎖または分岐アルキニル、C3-C10シクロアルキル、置換または無置換アリールまたはヘテロアリール、ヒドロキシ、ハロゲン化エーテル、ニトロ、アミノ、ハロゲン、ペルハロアルキル、-OR7、-N(R7)2、-CN、-C(=Z)R7、-C(=Z)OR7、-C(=Z)N(R7)2、-N(R7)-C(=Z)R7、-N(R7)-C(=Z)N(R7)2、-OC(=Z)R7、および-SR7（式中、Zは酸素または硫黄であり、各R7は、水素、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよいC1-C10直鎖または分岐アルキル、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよいC2-C10直鎖または分岐アルケニル、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよいC2-C10直鎖または分岐アルキニル、C3-C10シクロアルキル、C5-C10シクロアルケニル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より独立して選択される）から独立して選択されるか、
R2およびR3ならびにそれらが結合している炭素は、縮合アリール、ヘテロアリール、C5-C10炭素環または複素環を形成するか、
R3およびR4ならびにそれらが結合している炭素は、縮合アリール、ヘテロアリール、C5-C10炭素環または複素環を形成するか、
R4およびR5ならびにそれらが結合している炭素は、縮合アリール、ヘテロアリール、C5-C10炭素環または複素環を形成するか、
R5およびR6ならびにそれらが結合している炭素は、縮合アリール、ヘテロアリール、C5-C10炭素環または複素環を形成し、そして
Qは、アリール、ヘテロアリール、C5-C10炭素環または複素環からなる群より選択される］
の化合物、または医薬的に許容できるその塩、エステル、アミド、もしくはプロドラッグ。
【請求項３０】
式III：
【化７】
［式中、
Cy1は、アリール、縮合アリール、ヘテロアリール、縮合ヘテロアリール、炭素環式基、シクロアルキル、縮合複素環および複素環からなる群より選択され、
Cy2は、アリール、縮合アリール、ヘテロアリール、縮合ヘテロアリール、炭素環式基、シクロアルキル、縮合複素環および複素環からなる群より選択され、
R8およびR9はそれぞれ0から6回存在し、水素、置換されていてもよいC1-C8直鎖または分岐アルキル、置換されていてもよいC2-C8直鎖または分岐アルケニル、置換されていてもよいC2-C8直鎖または分岐アルキニル、置換されていてもよいC3-C8シクロアルキル、置換されていてもよい炭素環式基、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい縮合アリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい縮合ヘテロアリール、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよい縮合複素環、ハロアルキル、ハロゲン、-CN、-NO2、-C(=Z)R7、-C(=Z)OR7、-C(=Z)N(R7)2、-N(R7)2、-N(R7)-C(=Z)R7、-N(R7)-C(=Z)N(R7)2、-N(R7)-S(=O)R7、N(R7)-S(=O)2R7、-OR7、-OC(=Z)R7、-SO3H、-S(=O)2N(R7)2、-S(=O)N(R7)2、-S(=O)2R7、-S(=O)R7および-SR7（式中、Zは酸素または硫黄であり、各R7は上に定義したとおりである）からなる群より独立して選択され、
R10は、水素、置換されていてもよいC1-C8直鎖または分岐アルキル、置換されていてもよいC2-C8直鎖または分岐アルケニル、置換されていてもよいC2-C8直鎖または分岐アルキニル、C3-C8シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい縮合アリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい縮合ヘテロアリール、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよい縮合複素環からなる群より選択され、
Xは存在しないか、酸素、硫黄、NR7、置換されていてもよいエチレン、アセチレン（式中、R7は上に定義したとおりである）からなる群より選択される］
の化合物、または医薬的に許容できるその塩、エステル、アミド、もしくはプロドラッグ。
【請求項３１】
対象における神経因性疼痛または炎症性疼痛を処置する方法であって、前記対象をNPFF1受容体のアンタゴニストと接触させることを含み、前記アンタゴニストが式I、II、またはIIIの化合物である方法。
【請求項３２】
対象における神経因性疼痛または炎症性疼痛を処置する方法であって、前記対象をNPFF1受容体の弱い部分アゴニストと接触させることを含み、前記弱い部分アゴニストが式I、II、またはIIIの化合物である方法。
【請求項３３】
対象における神経因性疼痛または炎症性疼痛を処置する方法であって、前記対象を、NPFF1受容体に対してアンタゴニストまたは部分アゴニストとして作用する式I、II、またはIIIの化合物とNPFF2受容体に対して完全アゴニストまたは部分アゴニストとして作用する式I、II、またはIIIの化合物との組合せと接触させることを含む方法。
【請求項３４】
対象における神経因性疼痛または炎症性疼痛を処置する方法であって、対象を式I、II、またはIIIの化合物と接触させることを含み、その化合物がNPFF2アゴニストとしてもNPFF1アンタゴニストとしても作用する方法。
【請求項３５】
対象における神経因性疼痛または炎症性疼痛を処置する方法であって、対象を式I、II、またはIIIの化合物と接触させることを含み、その化合物がNPFF2部分アゴニストとしてもNPFF1アンタゴニストとしても作用する方法。
【請求項３６】
対象における神経因性疼痛または炎症性疼痛を処置する方法であって、対象を式I、II、またはIIIの化合物と接触させることを含み、その化合物がNPFF2部分アゴニストとしてもNPFF1部分アゴニストとしても作用する方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【公表番号】特表２００７−５０６４３５（Ｐ２００７−５０６４３５Ａ）
【公表日】平成１９年３月２２日（２００７．３．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５２８２６９（Ｐ２００６−５２８２６９）
【出願日】平成１６年９月２４日（２００４．９．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０３１５３０
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０３１０００
【国際公開日】平成１７年４月７日（２００５．４．７）
【出願人】（５０２２９５６７４）アカディア ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド (16)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年３月２２日（２００７．３．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年９月２４日（２００４．９．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０３１５３０
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０３１０００
【国際公開日】平成１７年４月７日（２００５．４．７）
【出願人】（５０２２９５６７４）アカディア ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド (16)
【Ｆターム（参考）】
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