美白用組成物
（ｉ）トラネキサム酸またはその塩、および（ｉｉ）Ｌ−システイン、その誘導体またはそれらの塩、および必要に応じて（ｉｉｉ）Ｌ−アスコルビン酸、その誘導体またはそれらの塩を含有する組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
本発明は新規な組成物、より詳しくは美白用組成物（美白剤）に関する。
【背景技術】
シミ、そばかす、日やけ、色黒やステロイド等の薬物による皮膚の黒化症などの色素沈着症は、皮膚にメラニン色素が過剰に沈着して生じるものである。メラノサイト中の細胞質顆粒メラノソームで、チロシンがチロシナーゼにより酸化されて、ドーパ、ドーパキノンが生合成され、更にドーパキノンは紫外線による自動酸化によってインドールキノン等になり、複雑な経路を経てメラニンが生合成されることが知られている。このような色素沈着症は、特に女性にとって美容上好ましくないものである。
従来より、色素沈着症の予防・治療剤（美白剤）として、Ｌ−アスコルビン酸やその誘導体（特開昭４９−８６５５４号参照）、コウジ酸（特開昭５３−３５３８号公報参照）、Ｌ−システイン（特開昭５９−１２８３２０号公報参照）、アルブチン（特開昭６０−５６９１２号公報参照）、ウワウルシ（Ａｒｃｔｏｓｔａｐｈｙｌｏｓ ｕｖａ−ｕｒｓｉ）やその抽出物（特開平６−１６６６０９号公報参照）やトラネキサム酸とアスコルビン酸の合剤（特開平４−２４３８２５号公報）等が知られている。
しかしながら、上述のものはその効果の点等で必ずしも満足できるものではなかった。
【発明の開示】
本発明は、より効果に優れた美白用組成物（美白剤）を提供するものである。
本発明者らは、鋭意研究を行った結果、トラネキサム酸またはその塩、およびＬ−システイン、その誘導体またはそれらの塩を併用すると、優れた美白効果を示すことを新たに見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、以下のものに関する。
（１） （ｉ）トラネキサム酸またはその塩、および（ｉｉ）Ｌ−システイン、その誘導体またはそれらの塩を含有する組成物。
（２） １日当たりの投与（服用）量として、（ｉ）トラネキサム酸またはその塩を５０〜２５００ｍｇ、および（ｉｉ）Ｌ−システイン、その誘導体またはそれらの塩を３０〜７５０ｍｇ含有する組成物。
（３） トラネキサム酸およびＬ−システインを含有する組成物。
（４） １日当たりの投与（服用）量として、トラネキサム酸を５０〜２５００ｍｇ、およびＬ−システインを３０〜７５０ｍｇ含有する組成物。
（５） （ｉ）トラネキサム酸またはその塩、（ｉｉ）Ｌ−システイン、その誘導体またはそれらの塩、および（ｉｉｉ）Ｌ−アスコルビン酸、その誘導体またはそれらの塩を含有する組成物。
（６） １日当たりの投与（服用）量として、（ｉ）トラネキサム酸またはその塩を５０〜２５００ｍｇ、（ｉｉ）Ｌ−システイン、その誘導体またはそれらの塩を３０〜７５０ｍｇ、および（ｉｉｉ）Ｌ−アスコルビン酸、その誘導体またはそれらの塩を５０〜３０００ｍｇ含有する組成物。
（７） トラネキサム酸、Ｌ−システインおよびＬ−アスコルビン酸を含有する組成物。
（８） １日当たりの投与（服用）量として、トラネキサム酸を５０〜２５００ｍｇ、Ｌ−システインを３０〜７５０ｍｇ、およびＬ−アスコルビン酸を５０〜３０００ｍｇ含有する組成物。
（９） 美白用である上記（１）〜（８）のいずれか１つに記載の組成物。
（１０） 色素沈着症の予防および／または治療用である上記（１）〜（８）のいずれか１つに記載の組成物。
（１１） 剤形が経口投与製剤である上記（１）〜（１０）のいずれか１つに記載の組成物。
（１２） （ｉ）トラネキサム酸またはその塩、および（ｉｉ）Ｌ−システイン、その誘導体またはそれらの塩を投与することを特徴とする美白方法。
（１３） （ｉ）トラネキサム酸またはその塩、および（ｉｉ）Ｌ−システイン、その誘導体またはそれらの塩を投与することを特徴とする色素沈着症の処置方法。
（１４） （ｉ）トラネキサム酸またはその塩、（ｉｉ）Ｌ−システイン、その誘導体またはそれらの塩、および（ｉｉｉ）Ｌ−アスコルビン酸、その誘導体またはそれらの塩を投与することを特徴とする美白方法。
（１５） （ｉ）トラネキサム酸またはその塩、（ｉｉ）Ｌ−システイン、その誘導体またはそれらの塩、および（ｉｉｉ）Ｌ−アスコルビン酸、その誘導体またはそれらの塩を投与することを特徴とする色素沈着症の処置方法。
【発明を実施するための最良の形態】
本発明にかかるトラネキサム酸（トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸）またはその塩は、公知の化合物であり、その入手方法としては、市販品を用いてもよく、また公知の方法に基づき製造することもできる。トラネキサム酸の塩としては、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩等の鉱酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩等を挙げることができる。本発明においては、トラネキサム酸またはその塩としては、トラネキサム酸が好ましい。
また、本発明にかかるＬ−システイン、その誘導体またはそれらの塩も、公知の化合物であり、その入手方法としては、市販品を用いてもよく、また公知の方法に基づき製造することもできる。Ｌ−システインの誘導体としては、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン、Ｌ−ホモシステイン、Ｌ−システイン酸、Ｌ−ホモシステイン酸、Ｌ−システインスルフィン酸、Ｓ−スルフィノ−Ｌ−システイン、Ｓ−スルホ−Ｌ−システイン、シスチン（システインの二量体）などを挙げることができる。また、Ｌ−システインおよびその誘導体の塩としては、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩等の鉱酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩等を挙げることができる。本発明においては、Ｌ−システイン、その誘導体またはそれらの塩としては、Ｌ−システインが好ましい。
本発明にかかるＬ−アスコルビン酸、その誘導体またはそれらの塩も、公知の化合物であり、その入手方法としては、市販品を用いてもよく、また公知の方法に基づき製造することもできる。Ｌ−アスコルビン酸およびその誘導体の塩としては、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩等の鉱酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩等を挙げることができる。Ｌ−アスコルビン酸、その誘導体またはそれらの塩としては、Ｌ−アスコルビン酸；Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム、Ｌ−アスコルビン酸マグネシウム、Ｌ−アスコルビン酸カリウム、Ｌ−アスコルビン酸カルシウム等のＬ−アスコルビン酸塩；Ｌ−アスコルビン酸モノステアレート、Ｌ−アスコルビン酸モノパルミテート、Ｌ−アスコルビン酸モノオレエート等のアスコルビン酸モノアルキルまたはモノアルケニルエステル類；Ｌ−アスコルビン酸ジステアレート、Ｌ−アスコルビン酸ジパルミテート、Ｌ−アスコルビン酸ジオレエート等のＬ−アスコルビン酸ジアルキルまたはジアルケニルエステル類；Ｌ−アスコルビン酸トリステアレート、Ｌ−アスコルビン酸トリパルミテート、Ｌ−アスコルビン酸トリオレエート等のＬ−アスコルビン酸トリアルキルまたはトリアルケニルエステル類；Ｌ−アスコルビル硫酸、Ｌ−アスコルビル硫酸ナトリウム、Ｌ−アスコルビル硫酸カリウム、Ｌ−アスコルビル硫酸マグネシウム、Ｌ−アスコルビル硫酸カルシウム等のＬ−アスコルビン酸硫酸エステル類；Ｌ−アスコルビルリン酸、Ｌ−アスコルビルリン酸ナトリウム、Ｌ−アスコルビルリン酸カリウム、Ｌ−アスコルビルリン酸マグネシウム、Ｌ−アスコルビルリン酸カルシウム等のＬ−アスコルビン酸リン酸エステル類など；Ｌ−アスコルビン酸グリコシド等のアスコルビン酸配糖体などを挙げることができる。本発明においては、Ｌ−アスコルビン酸、その誘導体またはそれらの塩としては、Ｌ−アスコルビン酸が好ましい。
本発明の美白用組成物（美白剤）は、シミ、そばかす、日やけ、色黒やステロイド等の薬物による皮膚の黒化症などの色素沈着症の予防および／または治療を目的としている者に投与するものである。
本発明の組成物には、さらに公知の美白効果を示す成分や美白効果を増強する成分を加えてもよい。これらの成分としては、例えば、パントテン酸、その誘導体またはそれらの塩（パントテン酸；パントテン酸ナトリウム、パントテン酸カルシウム等のパントテン酸塩；パンテテイン、パンテチン、ホスホパンテテインなど）、ハイドロキノンまたはその誘導体（ハイドロキノン；ハイドロキノン−β−Ｄ−グルコース（アルブチン）等のハイドロキノン配糖体など）、グルコサミンまたはその誘導体（グルコサミン；アセチルグルコサミン等のグルコサミンエステル類；グルコサミンメチルエーテル等のグルコサミンエーテル類など）、ヒノキチオールまたはその誘導体（ヒノキチオール；ヒノキチオールグルコシド等のヒノキチオール配糖体など）、アゼライン酸、その誘導体またはそれらの塩（アゼライン酸；アゼライン酸モノアルキルエステル等のアゼライン酸モノエステル類；アゼライン酸ジアルキルエステル等のアゼライン酸ジエステル類など）、トコフェロール類（α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロールなど）、ユビキノン類（コエンザイムＱ６（ＣｏＱ６）、コエンザイムＱ７（ＣｏＱ７）、コエンザイムＱ８（ＣｏＱ８）、コエンザイムＱ９（ＣｏＱ９）、コエンザイムＱ１０（ＣｏＱ１０）など）、カロチン類（カロテン、ルテイン、ビオラキサンチン、スピリロキサンチン、スフェロイデンなど）、フラボン類（フラボン、アピゲニン、ルテオリンおよびこれらの配糖体など）、イソフラボンまたはその誘導体（イソフラボン；イソフラボン配糖体など）、フラバノンまたはその誘導体（ナリンゲニン、エリオジクチオール、ナリンギンなど）、カテキン類（カテキン、カテキンガラート、ガロカテキンなど）、フラボノール類（ケンフェロール、クエルセチン、ミリセチンおよびこれらの配糖体など）、グリチルリチン酸、その誘導体またはそれらの塩（グリチルリチン酸；グリチルリチン酸ジカリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウム等のグリチルリチン酸塩など）、グリチルレチン酸、その誘導体またはそれらの塩（グリチルレチン酸；グリチルレチン酸ステアリル等のグリチルリチン酸アルキルエステル類など）、コウジ酸、その誘導体またはそれらの塩（コウジ酸；コウジ酸モノブチレート、コウジ酸モノカプレート、コウジ酸モノパルミテート、コウジ酸モノステアレート等のコウジ酸モノアルキルエステル類；コウジ酸ジブチレート、コウジ酸ジパルミテート、コウジ酸ジステアレート、コウジ酸ジオレエート等のコウジ酸ジアルキルエステル類など）、エラグ酸、その誘導体またはそれらの塩（エラグ酸；エラグ酸テトラメチルエーテル等のエラグ酸エーテル類；エラグ酸テトラアセタート、エラグ酸テトラベンゾアート等のエラグ酸アシル誘導体など）、グルタチオン、その誘導体またはそれらの塩（グルタチオン；Ｓ−ラクトイルグルタチオン等のＳ−アシルグルタチオン類；Ｎ，Ｓ−ジオクタノイルグルタチオンジステアリル、Ｎ，Ｓ−ジパルミトイルグルタチオンジセチル等のＮ，Ｓ−ジアシルグルタチオンジエステル類など）、レゾルシノールまたはその誘導体（レゾルシノール；４−ｎ−ブチルレゾルシノール、４−イソアミルレゾルシノール、４−シクロヘキシルレゾルシノール、５−メチルレゾルシノール等のアルキル化レゾルシノール；４−クロロレゾルシノール、４−ブロモレゾルシノール等のハロゲン化レゾルシノールなど）、グリコーゲン；ヨクイニン、ハマメリス、ユキノシタ、ジンコウ、チャ、イタドリ、メリッサ、タイム、カワラヨモギ、セイヨウノコギリソウ、オトギリソウ、セイヨウオトギリ、シャクヤク、ボタン、スペインカンゾウ、カンゾウ、クワ、マグワ、シマグワ、クララ、ウワウルシ、ヘラヤハズ、ハリアミジ、ヒジキ、フシツナギ、イワヒゲ、ダルス、ヤナギモク（オオバモク）、エゾノネジモク、フシスジモク、イシモズク、モウセンゴケ、コモウセンゴケ、ラベンダー、オウレン、ハトムギ、イワナシ、アメリカイワナシ、パッション・フラワー、クダモノトケイ、ウォーターレモン、トケイソウ、月葉西番蓮、蛇王藤、杯葉西番蓮、ワイルドパンジー、ニオイスミレ、スミレ、コスミレ、ノジスミレ、ニョイスミレ、ツクシスミレ、シロスミレ、エゾノタチツボスミレ、ネパールスミレ、シロバナスミレ、マルバケスミレ、フキスミレ、タチツボスミレ、地草果、スミレサイシン、ツボスミレ、威霊仙、テッセン、カザグルマ、センニンソウ、杜仲、トゲミノマサキ、ツリバナ、アスパラガス、イブキトラノオ、エンドウ豆、エイジツ、オウゴン、オノニス、キイチゴ、クジン、ケイケットウ、ゴカヒ、サイシン、サンザシ、サンペンズ、シラユリ、センプクカ、ソウハクヒ、大豆、茶、トウキ抽出物、糖蜜、ビャクレン、ブナノキ、ブドウ種子、フローデマニータ、ホップ、マイカイカ、モッカ、羅漢果、アロエ、アルテア、アルニカ、アシタバ、インチンコウ、イラクサ、ウコン、オウバク、カミツレ、キンギンカ、クレソン、コンフリー、サルビア、シコン、シソ、シラカバ、トウキンセンカ、ニワトコ、ホオウ、ムクロジ、レンゲソウ、ヨモギ、ユーカリ、ノイバラ、イチョウ、ヤシャジツ、ジコッピ、ミクロメルム ミヌツム（Ｍｉｃｒｏｍｅｌｕｍ ｍｉｎｕｔｕｍ）、ミクロメルム プベセンス（Ｍｉｃｒｏｍｅｌｕｍ ｐｕｂｅｓｃｅｎｓ）、バハクジ、ボウカ、スズメウリ、ラズベリー、カキョクまたはそれらの抽出物；胎盤抽出物等を挙げることができるが、上記のもののみに限定されるべきものではない。これらの成分は１つのもののみを配合してもよく、また、２種以上のものを組み合わせて配合してもよい。本発明の美白用組成物（美白剤）には、公知の美白効果を示す成分や美白効果を増強する成分以外の成分を、さらに加えてもよい。これら成分の配合量は、本発明の組成物の美白効果を損なわない限り、特に限定されない。
本発明の組成物は、経口的または非経口的に投与（服用）すればよい。経口的に投与する製剤（経口投与製剤）としては、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、液剤、トローチ剤、ゼリー剤等の剤形を挙げることができる。非経口的に投与する製剤（非経口投与製剤）としては、エキス剤、硬膏剤、酒精剤、座剤、懸濁剤、チンキ剤、軟膏剤、パップ剤、リニメント剤、ローション剤、エアゾール剤、点眼剤、注射剤等の剤形を挙げることができるが、非経口投与製剤としては、エキス剤、硬膏剤、酒精剤、懸濁剤、チンキ剤、軟膏剤、パップ剤、リニメント剤、ローション剤、エアゾール剤等の剤形が好ましい。また、本発明の美白用組成物は、ローション、クリーム、化粧水、乳液、フォーム剤、ファンデーション、パック剤、皮膚洗浄剤、シャンプー、リンス、コンディショナー等の化粧料組成物の形態とすることも可能である。
製剤化は、公知の製剤技術により行うことができ、製剤中には適当な製剤添加物を加えることができる。製剤添加物としては、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動化剤、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤、保湿（湿潤）剤、保存剤、溶剤、溶解補助剤、防腐剤、矯味剤、甘味剤、色素、香料、噴射剤等を挙げることができ、製剤添加物は、本発明の効果を損なわない範囲で適宜選択して、適当量を加えればよい。
本発明の組成物における、（ｉ）トラネキサム酸またはその塩と（ｉｉ）Ｌ−システイン、その誘導体またはそれらの塩との配合比は、適宜検討を行い、適当な配合比を決めればよいが、重量比として、（ｉ）：（ｉｉ）＝１：０．０１〜１５が好ましく、１：０．１〜１．５がさらに好ましく、１：０．３２が特に好ましい。また、（ｉ）トラネキサム酸またはその塩、（ｉｉ）Ｌ−システイン、その誘導体またはそれらの塩と（ｉｉｉ）Ｌ−アスコルビン酸、その誘導体またはそれらの塩との配合比は、適宜検討を行い、適当な配合比を決めればよいが、重量比として、（ｉ）：（ｉｉ）：（ｉｉｉ）＝１：０．０１〜１５：０．０１〜６０が好ましく、１：０．１〜１．５：０．１〜６がさらに好ましく、１：０．３２：０．４が特に好ましい。
本発明の美白用組成物（美白剤）は、服用者の性別、年齢、症状、投与（服用）方法、投与（服用）回数、投与（服用）時期等により適宜検討を行い、適当な投与（服用）量を決めればよい。例えば、内服の場合、１日当たりトラネキサム酸またはその塩を５０〜２５００ｍｇ投与（服用）するよう配合することが好ましく、４００〜２０００ｍｇ投与（服用）するよう配合することがさらに好ましい。また、Ｌ−システイン、その誘導体またはそれらの塩は、１日当たり、３０〜７５０ｍｇ投与（服用）するよう配合することが好ましく、１５０〜４８０ｍｇ投与（服用）するよう配合することがさらに好ましい。Ｌ−アスコルビン酸、その誘導体またはそれらの塩は、１日当たり、５０〜３０００ｍｇ投与（服用）するよう配合することが好ましく、３００〜２０００ｍｇ投与（服用）するよう配合することがさらに好ましい。
本発明の組成物は、本発明に係る全成分を含む単一の製剤として製し、これを投与（服用）してもよいし、本発明に係る各成分を分けて別の製剤とし、それら製剤を同時または順次投与（服用）可能としたキット製剤としてもよい。
以下に、実施例を示して本発明をさらに説明するが、本発明はこれらのみに限定されるべきものではない。
１． 色素沈着抑制効果
１．１ 試験方法
１．１．１ 紫外線（ＵＶＢ）照射時間の検討
６週齢の雌性Ｋｗｌ：Ａ−１系褐色モルモット（ＳＰＦ）を２匹用いて、紫外線（ＵＶＢ）照射時間を検討した。すなわち、１匹のモルモットを腹位に固定し、背部正中線をはさんで左右対称に、２ｃｍ×２ｃｍの正方形の紫外線照射部位を各３箇所の計６箇所設けた。紫外線照射部位以外を遮光し、ＳＥランプ（波長２５０〜３５０ｎｍ、ＦＬ２０Ｓ・Ｅ、東芝製）５本を用いて４０ｃｍの距離から紫外線（ＵＶＢ）照射を行った。照射時間は４、６、８、１０、１２、１４分とし、翌日照射部位の皮膚反応（紅斑の有無および程度）を観察した。
次に他の１匹のモルモットを用いて、皮膚反応がみられた最小時間と皮膚反応がみられなかった最大時間の間をさらに１５秒間隔に照射時間を設定し、先と同様にして、８箇所の照射部位を設けた後、皮膚反応を観察して、本試験での紫外線（ＵＶＢ）照射時間を１１分３０秒および１１分４５秒の２種に定めた。
１．１．２ 試験検体
下記濃度になるように試験検体を注射用水に溶解させた。
検体（１）：コントロール（無添加）
検体（２）：トラネキサム酸３７．５ｍｇ／ｍｌ
検体（３）：Ｌ−システイン１２ｍｇ／ｍｌ
検体（４）：アスコルビン酸１５ｍｇ／ｍｌ
検体（５）：トラネキサム酸３７．５ｍｇ／ｍｌ＋アスコルビン酸１５ｍｇ／ｍｌ
検体（６）：トラネキサム酸３７．５ｍｇ／ｍｌ＋Ｌ−システイン１２ｍｇ／ｍｌ
検体（７）：Ｌ−システイン１２ｍｇ／ｍｌ＋アスコルビン酸１５ｍｇ／ｍｌ
検体（８）：トラネキサム酸３７．５ｍｇ／ｍｌ＋Ｌ−システイン１２ｍｇ／ｍｌ＋アスコルビン酸１５ｍｇ／ｍｌ
１．１．３ 紫外線照射
７週齢の雌性Ｋｗｌ：Ａ−１系褐色モルモット（ＳＰＦ）５匹を１群にわけ、検討した。すなわち、紫外線照射日（検体投与開始日、２日目および４日目：紫外線照射回数計３回）に、固定板を用いてモルモットを腹位に固定した。モルモット背部正中線をはさんで左右どちらかの２ｃｍ×２ｃｍの正方形１箇所を紫外線照射部位とし、紫外線照射部位以外は遮光した。ＳＥランプ（波長２５０〜３５０ｎｍ、ＦＬ２０Ｓ・Ｅ、東芝製）５本を用いて４０ｃｍの距離から紫外線（ＵＶＢ）を１群中２匹については、１１分３０秒間照射し、１群中３匹については、１１分４５秒間照射した。試験検体は、試験期間（１４日間）中、１日２回経口投与した。投与液量は１０ｍｌ／ｋｇとした。なお、紫外線照射日では紫外線照射後に、色素沈着の判定日は判定後に投与を行った。
１．１．４ 色素沈着の判定
試験検体投与開始日の照射前および試験終了日に、照射部位を色差計（ＣＲ−３００、ミノルタカメラ販売株式会社製）を用いてＬ値（明度）を測定し、ΔＬ値（観察日のＬ値−照射前のＬ値）を求めた。結果を表１に示した（ΔＬ値が大きいほど、効果が高いことを示す。）
１．２ 結果
表１から明らかなように、本発明にかかる検体（６）および（８）は優れた色素沈着抑制効果を示した。すなわち、トラネキサム酸単独投与群（表中、検体（２））、Ｌ−システイン単独投与群（表中、検体（３））と比較して、トラネキサム酸およびＬ−システイン投与群（表中、検体（６））は、優れた色素沈着抑制効果を示した。
また、色素沈着抑制効果がある程度予想されたＬ−システインおよびアスコルビン酸投与群（表中、検体（７））は、予想外にも効果を示さず、むしろ、色素沈着を促進する効果を示した。このことは、Ｌ−システイン単独投与群（表中、検体（３））およびアスコルビン酸単独投与群（表中、検体（４））との結果を比較すれば明らかである。
一方、Ｌ−システイン、アスコルビン酸にさらにトラネキサム酸を投与した群（表中、検体（８））は、検体（７）投与群の色素沈着促進を色素沈着抑制に転じただけにとどまらず、極めて優れた色素沈着抑制効果を示した。
２．製剤例
２．１ 錠剤
以下の組成（１日量として６錠）で、常法により錠剤を製造した。
トラネキサム酸 １５００ｍｇ
Ｌ−システイン ２４０ｍｇ
結晶セルロース １００ｍｇ
トウモロコシデンプン ４０ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ５０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ３０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ６０ｍｇ
マクロゴール６０００ １２ｍｇ
タルク １０ｍｇ
酸化チタン １８ｍｇ
２．２ 錠剤
以下の組成（１日量として６錠）で、常法により錠剤を製造した。
トラネキサム酸 ７５０ｍｇ
Ｌ−システイン ２４０ｍｇ
Ｌ−アスコルビン酸 ３００ｍｇ
結晶セルロース ２００ｍｇ
トウモロコシデンプン １００ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ９０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ３０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２５ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ８０ｍｇ
マクロゴール６０００ １６ｍｇ
タルク １４ｍｇ
酸化チタン ２４ｍｇ
２．３ 錠剤
以下の組成（１日量として６錠）で、常法により錠剤を製造した。
トラネキサム酸 ７５０ｍｇ
Ｌ−システイン １６０ｍｇ
Ｌ−アスコルビン酸 ３００ｍｇ
α−トコフェロール ３００ｍｇ
結晶セルロース １７０ｍｇ
トウモロコシデンプン ２００ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ７０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ３０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ６０ｍｇ
マクロゴール６０００ １２ｍｇ
タルク １０ｍｇ
酸化チタン １８ｍｇ
２．４ 錠剤
以下の組成（１日量として６錠）で、常法により錠剤を製造した。
トラネキサム酸 １０００ｍｇ
Ｌ−システイン ４８０ｍｇ
Ｌ−アスコルビン酸 ６００ｍｇ
塩酸ピリドキシン １００ｍｇ
リボフラビン ３０ｍｇ
結晶セルロース ２００ｍｇ
トウモロコシデンプン ９５０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ５０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２５ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ７５ｍｇ
マクロゴール６０００ １５ｍｇ
タルク １１．５ｍｇ
酸化チタン ２２．５ｍｇ
２．５ 液剤
以下の組成（１日量として１００ｍｌ）で、常法により液剤を製造した。
トラネキサム酸 １０００ｍｇ
Ｌ−システイン ２４０ｍｇ
桂枝茯苓丸エキス ３７５０ｍｇ
ソルビトール ３０００ｍｇ
クエン酸 １００ｍｇ
クエン酸ナトリウム ３０ｍｇ
香料 適量
精製水 １００ｍｌ
２．６ 錠剤
以下の組成（１日量として６錠）で、常法により錠剤を製造した。
トラネキサム酸 １０００ｍｇ
Ｌ−システイン ２４０ｍｇ
カミツレ ６００ｍｇ
ウワウルシ ３００ｍｇ
結晶セルロース ２００ｍｇ
トウモロコシデンプン １６５ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ５０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２５ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ７５ｍｇ
マクロゴール６０００ １５ｍｇ
タルク １１．５ｍｇ
酸化チタン ２２．５ｍｇ
２．７ 錠剤
以下の組成（１日量として６錠）で、常法により錠剤を製造した。
トラネキサム酸 １０００ｍｇ
Ｌ−システイン ２４０ｍｇ
セラミド ２０ｍｇ
結晶セルロース １５０ｍｇ
トウモロコシデンプン １４５ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ４２ｍｇ
マクロゴール６０００ ７ｍｇ
タルク １６８ｍｇ
酸化チタン ７ｍｇ
白糖 ６６０ｍｇ
アラビアゴム １７ｍｇ
沈降炭酸カルシウム １５０ｍｇ
２．８ 錠剤
以下の組成（１日量として６錠）で、常法により錠剤を製造した。
トラネキサム酸 １０００ｍｇ
Ｌ−システイン ４８０ｍｇ
フフバンジェノール ３０ｍｇ
コラーゲン １０００ｍｇ
結晶セルロース ２０３ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ７０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ５０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２７ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ８０ｍｇ
マクロゴール６０００ １６ｍｇ
タルク １４ｍｇ
酸化チタン ２４ｍｇ
２．９ バニシングクリーム
以下の組成で、常法によりバニシングクリーム（１００ｇ）を製造した。
（Ａ）ポリソルベート６０ １ｇ
テトラオレイン酸ＰＯＥ（６０）ソルビット ０．５ｇ
モノステアリン酸グリセリル（自己乳化型） １．０ｇ
パルミチン酸セチル ４．０ｇ
パラフィンワックス（１３５°Ｆ） ３．０ｇ
ステアリン酸 ８．０ｇ
ベヘニルアルコール ２．０ｇ
イソオクタン酸セチル ６．０ｇ
ブチルパラベン ０．１ｇ
（Ｂ）メチルパラベン ０．１ｇ
２％水酸化ナトリウム水溶液 ４．０ｇ
１，３−ブチレングリコール ７．０ｇ
トラネキサム酸 １．０ｇ
Ｌ−システイン １．０ｇ
精製水 残余
２．１０ 乳液
以下の組成で、常法により乳液（１００ｇ）を製造した。
（Ａ）ポリソルベート６０ １ｇ
テトラオレイン酸ＰＯＥ（６０）ソルビット ０．５ｇ
モノステアリン酸グリセリル（親油型） １．０ｇ
ステアリン酸 ０．５ｇ
ベヘニルアルコール ０．５ｇ
流動パラフィン ４．０ｇ
トリ２−エチルヘキサン酸グリセリル ４．０ｇ
イソオクタン酸セチル ２．０ｇ
ブチルパラベン ０．１ｇ
（Ｂ）メチルパラベン ０．１ｇ
カルボキシビニルポリマー（１％水溶液） ５．０ｇ
１，３−ブチレングリコール ５．０ｇ
トラネキサム酸 １．０ｇ
Ｌ−システイン １．０ｇ
Ｌ−アスコルビルリン酸マグネシウム １．０ｇ
精製水で ９０．０ｇ
（Ｃ）１％水酸化ナトリウム水溶液 ２．５ｇ
精製水 ７．５ｇ
（Ｄ）香料 適量
２．１１ ローション剤
以下の組成で、常法によりローション剤（１００ｇ）を製造した。
（Ａ）ＰＯＥ（６０）硬化ヒマシ油 １．０ｇ
香料 適量
エタノール １５．０ｇ
メチルパラベン ０．１ｇ
（Ｂ）クエン酸 ０．１ｇ
クエン酸ナトリウム ０．３ｇ
１，３−ブチレングリコール ４．０ｇ
トラネキサム酸 １．０ｇ
Ｌ−システイン １．０ｇ
Ｌ−アスコルビルリン酸マグネシウム １．０ｇ
精製水 残余
【産業上の利用可能性】
本発明の組成物は、優れたメラニン色素沈着抑制効果を示した。したがって、本発明の組成物は、美白用組成物（美白剤）として、また、シミ、そばかす、日やけ、色黒やステロイド等の薬物による皮膚の黒化症などの色素沈着症の予防および／または治療用組成物として有用なものである。
【技術分野】
本発明は新規な組成物、より詳しくは美白用組成物（美白剤）に関する。
【背景技術】
シミ、そばかす、日やけ、色黒やステロイド等の薬物による皮膚の黒化症などの色素沈着症は、皮膚にメラニン色素が過剰に沈着して生じるものである。メラノサイト中の細胞質顆粒メラノソームで、チロシンがチロシナーゼにより酸化されて、ドーパ、ドーパキノンが生合成され、更にドーパキノンは紫外線による自動酸化によってインドールキノン等になり、複雑な経路を経てメラニンが生合成されることが知られている。このような色素沈着症は、特に女性にとって美容上好ましくないものである。
従来より、色素沈着症の予防・治療剤（美白剤）として、Ｌ−アスコルビン酸やその誘導体（特開昭４９−８６５５４号参照）、コウジ酸（特開昭５３−３５３８号公報参照）、Ｌ−システイン（特開昭５９−１２８３２０号公報参照）、アルブチン（特開昭６０−５６９１２号公報参照）、ウワウルシ（Ａｒｃｔｏｓｔａｐｈｙｌｏｓ ｕｖａ−ｕｒｓｉ）やその抽出物（特開平６−１６６６０９号公報参照）やトラネキサム酸とアスコルビン酸の合剤（特開平４−２４３８２５号公報）等が知られている。
しかしながら、上述のものはその効果の点等で必ずしも満足できるものではなかった。
【発明の開示】
本発明は、より効果に優れた美白用組成物（美白剤）を提供するものである。
本発明者らは、鋭意研究を行った結果、トラネキサム酸またはその塩、およびＬ−システイン、その誘導体またはそれらの塩を併用すると、優れた美白効果を示すことを新たに見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、以下のものに関する。
（１） （ｉ）トラネキサム酸またはその塩、および（ｉｉ）Ｌ−システイン、その誘導体またはそれらの塩を含有する組成物。
（２） １日当たりの投与（服用）量として、（ｉ）トラネキサム酸またはその塩を５０〜２５００ｍｇ、および（ｉｉ）Ｌ−システイン、その誘導体またはそれらの塩を３０〜７５０ｍｇ含有する組成物。
（３） トラネキサム酸およびＬ−システインを含有する組成物。
（４） １日当たりの投与（服用）量として、トラネキサム酸を５０〜２５００ｍｇ、およびＬ−システインを３０〜７５０ｍｇ含有する組成物。
（５） （ｉ）トラネキサム酸またはその塩、（ｉｉ）Ｌ−システイン、その誘導体またはそれらの塩、および（ｉｉｉ）Ｌ−アスコルビン酸、その誘導体またはそれらの塩を含有する組成物。
（６） １日当たりの投与（服用）量として、（ｉ）トラネキサム酸またはその塩を５０〜２５００ｍｇ、（ｉｉ）Ｌ−システイン、その誘導体またはそれらの塩を３０〜７５０ｍｇ、および（ｉｉｉ）Ｌ−アスコルビン酸、その誘導体またはそれらの塩を５０〜３０００ｍｇ含有する組成物。
（７） トラネキサム酸、Ｌ−システインおよびＬ−アスコルビン酸を含有する組成物。
（８） １日当たりの投与（服用）量として、トラネキサム酸を５０〜２５００ｍｇ、Ｌ−システインを３０〜７５０ｍｇ、およびＬ−アスコルビン酸を５０〜３０００ｍｇ含有する組成物。
（９） 美白用である上記（１）〜（８）のいずれか１つに記載の組成物。
（１０） 色素沈着症の予防および／または治療用である上記（１）〜（８）のいずれか１つに記載の組成物。
（１１） 剤形が経口投与製剤である上記（１）〜（１０）のいずれか１つに記載の組成物。
（１２） （ｉ）トラネキサム酸またはその塩、および（ｉｉ）Ｌ−システイン、その誘導体またはそれらの塩を投与することを特徴とする美白方法。
（１３） （ｉ）トラネキサム酸またはその塩、および（ｉｉ）Ｌ−システイン、その誘導体またはそれらの塩を投与することを特徴とする色素沈着症の処置方法。
（１４） （ｉ）トラネキサム酸またはその塩、（ｉｉ）Ｌ−システイン、その誘導体またはそれらの塩、および（ｉｉｉ）Ｌ−アスコルビン酸、その誘導体またはそれらの塩を投与することを特徴とする美白方法。
（１５） （ｉ）トラネキサム酸またはその塩、（ｉｉ）Ｌ−システイン、その誘導体またはそれらの塩、および（ｉｉｉ）Ｌ−アスコルビン酸、その誘導体またはそれらの塩を投与することを特徴とする色素沈着症の処置方法。
【発明を実施するための最良の形態】
本発明にかかるトラネキサム酸（トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸）またはその塩は、公知の化合物であり、その入手方法としては、市販品を用いてもよく、また公知の方法に基づき製造することもできる。トラネキサム酸の塩としては、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩等の鉱酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩等を挙げることができる。本発明においては、トラネキサム酸またはその塩としては、トラネキサム酸が好ましい。
また、本発明にかかるＬ−システイン、その誘導体またはそれらの塩も、公知の化合物であり、その入手方法としては、市販品を用いてもよく、また公知の方法に基づき製造することもできる。Ｌ−システインの誘導体としては、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン、Ｌ−ホモシステイン、Ｌ−システイン酸、Ｌ−ホモシステイン酸、Ｌ−システインスルフィン酸、Ｓ−スルフィノ−Ｌ−システイン、Ｓ−スルホ−Ｌ−システイン、シスチン（システインの二量体）などを挙げることができる。また、Ｌ−システインおよびその誘導体の塩としては、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩等の鉱酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩等を挙げることができる。本発明においては、Ｌ−システイン、その誘導体またはそれらの塩としては、Ｌ−システインが好ましい。
本発明にかかるＬ−アスコルビン酸、その誘導体またはそれらの塩も、公知の化合物であり、その入手方法としては、市販品を用いてもよく、また公知の方法に基づき製造することもできる。Ｌ−アスコルビン酸およびその誘導体の塩としては、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩等の鉱酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩等を挙げることができる。Ｌ−アスコルビン酸、その誘導体またはそれらの塩としては、Ｌ−アスコルビン酸；Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム、Ｌ−アスコルビン酸マグネシウム、Ｌ−アスコルビン酸カリウム、Ｌ−アスコルビン酸カルシウム等のＬ−アスコルビン酸塩；Ｌ−アスコルビン酸モノステアレート、Ｌ−アスコルビン酸モノパルミテート、Ｌ−アスコルビン酸モノオレエート等のアスコルビン酸モノアルキルまたはモノアルケニルエステル類；Ｌ−アスコルビン酸ジステアレート、Ｌ−アスコルビン酸ジパルミテート、Ｌ−アスコルビン酸ジオレエート等のＬ−アスコルビン酸ジアルキルまたはジアルケニルエステル類；Ｌ−アスコルビン酸トリステアレート、Ｌ−アスコルビン酸トリパルミテート、Ｌ−アスコルビン酸トリオレエート等のＬ−アスコルビン酸トリアルキルまたはトリアルケニルエステル類；Ｌ−アスコルビル硫酸、Ｌ−アスコルビル硫酸ナトリウム、Ｌ−アスコルビル硫酸カリウム、Ｌ−アスコルビル硫酸マグネシウム、Ｌ−アスコルビル硫酸カルシウム等のＬ−アスコルビン酸硫酸エステル類；Ｌ−アスコルビルリン酸、Ｌ−アスコルビルリン酸ナトリウム、Ｌ−アスコルビルリン酸カリウム、Ｌ−アスコルビルリン酸マグネシウム、Ｌ−アスコルビルリン酸カルシウム等のＬ−アスコルビン酸リン酸エステル類など；Ｌ−アスコルビン酸グリコシド等のアスコルビン酸配糖体などを挙げることができる。本発明においては、Ｌ−アスコルビン酸、その誘導体またはそれらの塩としては、Ｌ−アスコルビン酸が好ましい。
本発明の美白用組成物（美白剤）は、シミ、そばかす、日やけ、色黒やステロイド等の薬物による皮膚の黒化症などの色素沈着症の予防および／または治療を目的としている者に投与するものである。
本発明の組成物には、さらに公知の美白効果を示す成分や美白効果を増強する成分を加えてもよい。これらの成分としては、例えば、パントテン酸、その誘導体またはそれらの塩（パントテン酸；パントテン酸ナトリウム、パントテン酸カルシウム等のパントテン酸塩；パンテテイン、パンテチン、ホスホパンテテインなど）、ハイドロキノンまたはその誘導体（ハイドロキノン；ハイドロキノン−β−Ｄ−グルコース（アルブチン）等のハイドロキノン配糖体など）、グルコサミンまたはその誘導体（グルコサミン；アセチルグルコサミン等のグルコサミンエステル類；グルコサミンメチルエーテル等のグルコサミンエーテル類など）、ヒノキチオールまたはその誘導体（ヒノキチオール；ヒノキチオールグルコシド等のヒノキチオール配糖体など）、アゼライン酸、その誘導体またはそれらの塩（アゼライン酸；アゼライン酸モノアルキルエステル等のアゼライン酸モノエステル類；アゼライン酸ジアルキルエステル等のアゼライン酸ジエステル類など）、トコフェロール類（α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロールなど）、ユビキノン類（コエンザイムＱ６（ＣｏＱ６）、コエンザイムＱ７（ＣｏＱ７）、コエンザイムＱ８（ＣｏＱ８）、コエンザイムＱ９（ＣｏＱ９）、コエンザイムＱ１０（ＣｏＱ１０）など）、カロチン類（カロテン、ルテイン、ビオラキサンチン、スピリロキサンチン、スフェロイデンなど）、フラボン類（フラボン、アピゲニン、ルテオリンおよびこれらの配糖体など）、イソフラボンまたはその誘導体（イソフラボン；イソフラボン配糖体など）、フラバノンまたはその誘導体（ナリンゲニン、エリオジクチオール、ナリンギンなど）、カテキン類（カテキン、カテキンガラート、ガロカテキンなど）、フラボノール類（ケンフェロール、クエルセチン、ミリセチンおよびこれらの配糖体など）、グリチルリチン酸、その誘導体またはそれらの塩（グリチルリチン酸；グリチルリチン酸ジカリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウム等のグリチルリチン酸塩など）、グリチルレチン酸、その誘導体またはそれらの塩（グリチルレチン酸；グリチルレチン酸ステアリル等のグリチルリチン酸アルキルエステル類など）、コウジ酸、その誘導体またはそれらの塩（コウジ酸；コウジ酸モノブチレート、コウジ酸モノカプレート、コウジ酸モノパルミテート、コウジ酸モノステアレート等のコウジ酸モノアルキルエステル類；コウジ酸ジブチレート、コウジ酸ジパルミテート、コウジ酸ジステアレート、コウジ酸ジオレエート等のコウジ酸ジアルキルエステル類など）、エラグ酸、その誘導体またはそれらの塩（エラグ酸；エラグ酸テトラメチルエーテル等のエラグ酸エーテル類；エラグ酸テトラアセタート、エラグ酸テトラベンゾアート等のエラグ酸アシル誘導体など）、グルタチオン、その誘導体またはそれらの塩（グルタチオン；Ｓ−ラクトイルグルタチオン等のＳ−アシルグルタチオン類；Ｎ，Ｓ−ジオクタノイルグルタチオンジステアリル、Ｎ，Ｓ−ジパルミトイルグルタチオンジセチル等のＮ，Ｓ−ジアシルグルタチオンジエステル類など）、レゾルシノールまたはその誘導体（レゾルシノール；４−ｎ−ブチルレゾルシノール、４−イソアミルレゾルシノール、４−シクロヘキシルレゾルシノール、５−メチルレゾルシノール等のアルキル化レゾルシノール；４−クロロレゾルシノール、４−ブロモレゾルシノール等のハロゲン化レゾルシノールなど）、グリコーゲン；ヨクイニン、ハマメリス、ユキノシタ、ジンコウ、チャ、イタドリ、メリッサ、タイム、カワラヨモギ、セイヨウノコギリソウ、オトギリソウ、セイヨウオトギリ、シャクヤク、ボタン、スペインカンゾウ、カンゾウ、クワ、マグワ、シマグワ、クララ、ウワウルシ、ヘラヤハズ、ハリアミジ、ヒジキ、フシツナギ、イワヒゲ、ダルス、ヤナギモク（オオバモク）、エゾノネジモク、フシスジモク、イシモズク、モウセンゴケ、コモウセンゴケ、ラベンダー、オウレン、ハトムギ、イワナシ、アメリカイワナシ、パッション・フラワー、クダモノトケイ、ウォーターレモン、トケイソウ、月葉西番蓮、蛇王藤、杯葉西番蓮、ワイルドパンジー、ニオイスミレ、スミレ、コスミレ、ノジスミレ、ニョイスミレ、ツクシスミレ、シロスミレ、エゾノタチツボスミレ、ネパールスミレ、シロバナスミレ、マルバケスミレ、フキスミレ、タチツボスミレ、地草果、スミレサイシン、ツボスミレ、威霊仙、テッセン、カザグルマ、センニンソウ、杜仲、トゲミノマサキ、ツリバナ、アスパラガス、イブキトラノオ、エンドウ豆、エイジツ、オウゴン、オノニス、キイチゴ、クジン、ケイケットウ、ゴカヒ、サイシン、サンザシ、サンペンズ、シラユリ、センプクカ、ソウハクヒ、大豆、茶、トウキ抽出物、糖蜜、ビャクレン、ブナノキ、ブドウ種子、フローデマニータ、ホップ、マイカイカ、モッカ、羅漢果、アロエ、アルテア、アルニカ、アシタバ、インチンコウ、イラクサ、ウコン、オウバク、カミツレ、キンギンカ、クレソン、コンフリー、サルビア、シコン、シソ、シラカバ、トウキンセンカ、ニワトコ、ホオウ、ムクロジ、レンゲソウ、ヨモギ、ユーカリ、ノイバラ、イチョウ、ヤシャジツ、ジコッピ、ミクロメルム ミヌツム（Ｍｉｃｒｏｍｅｌｕｍ ｍｉｎｕｔｕｍ）、ミクロメルム プベセンス（Ｍｉｃｒｏｍｅｌｕｍ ｐｕｂｅｓｃｅｎｓ）、バハクジ、ボウカ、スズメウリ、ラズベリー、カキョクまたはそれらの抽出物；胎盤抽出物等を挙げることができるが、上記のもののみに限定されるべきものではない。これらの成分は１つのもののみを配合してもよく、また、２種以上のものを組み合わせて配合してもよい。本発明の美白用組成物（美白剤）には、公知の美白効果を示す成分や美白効果を増強する成分以外の成分を、さらに加えてもよい。これら成分の配合量は、本発明の組成物の美白効果を損なわない限り、特に限定されない。
本発明の組成物は、経口的または非経口的に投与（服用）すればよい。経口的に投与する製剤（経口投与製剤）としては、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、液剤、トローチ剤、ゼリー剤等の剤形を挙げることができる。非経口的に投与する製剤（非経口投与製剤）としては、エキス剤、硬膏剤、酒精剤、座剤、懸濁剤、チンキ剤、軟膏剤、パップ剤、リニメント剤、ローション剤、エアゾール剤、点眼剤、注射剤等の剤形を挙げることができるが、非経口投与製剤としては、エキス剤、硬膏剤、酒精剤、懸濁剤、チンキ剤、軟膏剤、パップ剤、リニメント剤、ローション剤、エアゾール剤等の剤形が好ましい。また、本発明の美白用組成物は、ローション、クリーム、化粧水、乳液、フォーム剤、ファンデーション、パック剤、皮膚洗浄剤、シャンプー、リンス、コンディショナー等の化粧料組成物の形態とすることも可能である。
製剤化は、公知の製剤技術により行うことができ、製剤中には適当な製剤添加物を加えることができる。製剤添加物としては、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動化剤、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤、保湿（湿潤）剤、保存剤、溶剤、溶解補助剤、防腐剤、矯味剤、甘味剤、色素、香料、噴射剤等を挙げることができ、製剤添加物は、本発明の効果を損なわない範囲で適宜選択して、適当量を加えればよい。
本発明の組成物における、（ｉ）トラネキサム酸またはその塩と（ｉｉ）Ｌ−システイン、その誘導体またはそれらの塩との配合比は、適宜検討を行い、適当な配合比を決めればよいが、重量比として、（ｉ）：（ｉｉ）＝１：０．０１〜１５が好ましく、１：０．１〜１．５がさらに好ましく、１：０．３２が特に好ましい。また、（ｉ）トラネキサム酸またはその塩、（ｉｉ）Ｌ−システイン、その誘導体またはそれらの塩と（ｉｉｉ）Ｌ−アスコルビン酸、その誘導体またはそれらの塩との配合比は、適宜検討を行い、適当な配合比を決めればよいが、重量比として、（ｉ）：（ｉｉ）：（ｉｉｉ）＝１：０．０１〜１５：０．０１〜６０が好ましく、１：０．１〜１．５：０．１〜６がさらに好ましく、１：０．３２：０．４が特に好ましい。
本発明の美白用組成物（美白剤）は、服用者の性別、年齢、症状、投与（服用）方法、投与（服用）回数、投与（服用）時期等により適宜検討を行い、適当な投与（服用）量を決めればよい。例えば、内服の場合、１日当たりトラネキサム酸またはその塩を５０〜２５００ｍｇ投与（服用）するよう配合することが好ましく、４００〜２０００ｍｇ投与（服用）するよう配合することがさらに好ましい。また、Ｌ−システイン、その誘導体またはそれらの塩は、１日当たり、３０〜７５０ｍｇ投与（服用）するよう配合することが好ましく、１５０〜４８０ｍｇ投与（服用）するよう配合することがさらに好ましい。Ｌ−アスコルビン酸、その誘導体またはそれらの塩は、１日当たり、５０〜３０００ｍｇ投与（服用）するよう配合することが好ましく、３００〜２０００ｍｇ投与（服用）するよう配合することがさらに好ましい。
本発明の組成物は、本発明に係る全成分を含む単一の製剤として製し、これを投与（服用）してもよいし、本発明に係る各成分を分けて別の製剤とし、それら製剤を同時または順次投与（服用）可能としたキット製剤としてもよい。
以下に、実施例を示して本発明をさらに説明するが、本発明はこれらのみに限定されるべきものではない。
１． 色素沈着抑制効果
１．１ 試験方法
１．１．１ 紫外線（ＵＶＢ）照射時間の検討
６週齢の雌性Ｋｗｌ：Ａ−１系褐色モルモット（ＳＰＦ）を２匹用いて、紫外線（ＵＶＢ）照射時間を検討した。すなわち、１匹のモルモットを腹位に固定し、背部正中線をはさんで左右対称に、２ｃｍ×２ｃｍの正方形の紫外線照射部位を各３箇所の計６箇所設けた。紫外線照射部位以外を遮光し、ＳＥランプ（波長２５０〜３５０ｎｍ、ＦＬ２０Ｓ・Ｅ、東芝製）５本を用いて４０ｃｍの距離から紫外線（ＵＶＢ）照射を行った。照射時間は４、６、８、１０、１２、１４分とし、翌日照射部位の皮膚反応（紅斑の有無および程度）を観察した。
次に他の１匹のモルモットを用いて、皮膚反応がみられた最小時間と皮膚反応がみられなかった最大時間の間をさらに１５秒間隔に照射時間を設定し、先と同様にして、８箇所の照射部位を設けた後、皮膚反応を観察して、本試験での紫外線（ＵＶＢ）照射時間を１１分３０秒および１１分４５秒の２種に定めた。
１．１．２ 試験検体
下記濃度になるように試験検体を注射用水に溶解させた。
検体（１）：コントロール（無添加）
検体（２）：トラネキサム酸３７．５ｍｇ／ｍｌ
検体（３）：Ｌ−システイン１２ｍｇ／ｍｌ
検体（４）：アスコルビン酸１５ｍｇ／ｍｌ
検体（５）：トラネキサム酸３７．５ｍｇ／ｍｌ＋アスコルビン酸１５ｍｇ／ｍｌ
検体（６）：トラネキサム酸３７．５ｍｇ／ｍｌ＋Ｌ−システイン１２ｍｇ／ｍｌ
検体（７）：Ｌ−システイン１２ｍｇ／ｍｌ＋アスコルビン酸１５ｍｇ／ｍｌ
検体（８）：トラネキサム酸３７．５ｍｇ／ｍｌ＋Ｌ−システイン１２ｍｇ／ｍｌ＋アスコルビン酸１５ｍｇ／ｍｌ
１．１．３ 紫外線照射
７週齢の雌性Ｋｗｌ：Ａ−１系褐色モルモット（ＳＰＦ）５匹を１群にわけ、検討した。すなわち、紫外線照射日（検体投与開始日、２日目および４日目：紫外線照射回数計３回）に、固定板を用いてモルモットを腹位に固定した。モルモット背部正中線をはさんで左右どちらかの２ｃｍ×２ｃｍの正方形１箇所を紫外線照射部位とし、紫外線照射部位以外は遮光した。ＳＥランプ（波長２５０〜３５０ｎｍ、ＦＬ２０Ｓ・Ｅ、東芝製）５本を用いて４０ｃｍの距離から紫外線（ＵＶＢ）を１群中２匹については、１１分３０秒間照射し、１群中３匹については、１１分４５秒間照射した。試験検体は、試験期間（１４日間）中、１日２回経口投与した。投与液量は１０ｍｌ／ｋｇとした。なお、紫外線照射日では紫外線照射後に、色素沈着の判定日は判定後に投与を行った。
１．１．４ 色素沈着の判定
試験検体投与開始日の照射前および試験終了日に、照射部位を色差計（ＣＲ−３００、ミノルタカメラ販売株式会社製）を用いてＬ値（明度）を測定し、ΔＬ値（観察日のＬ値−照射前のＬ値）を求めた。結果を表１に示した（ΔＬ値が大きいほど、効果が高いことを示す。）
１．２ 結果
表１から明らかなように、本発明にかかる検体（６）および（８）は優れた色素沈着抑制効果を示した。すなわち、トラネキサム酸単独投与群（表中、検体（２））、Ｌ−システイン単独投与群（表中、検体（３））と比較して、トラネキサム酸およびＬ−システイン投与群（表中、検体（６））は、優れた色素沈着抑制効果を示した。
また、色素沈着抑制効果がある程度予想されたＬ−システインおよびアスコルビン酸投与群（表中、検体（７））は、予想外にも効果を示さず、むしろ、色素沈着を促進する効果を示した。このことは、Ｌ−システイン単独投与群（表中、検体（３））およびアスコルビン酸単独投与群（表中、検体（４））との結果を比較すれば明らかである。
一方、Ｌ−システイン、アスコルビン酸にさらにトラネキサム酸を投与した群（表中、検体（８））は、検体（７）投与群の色素沈着促進を色素沈着抑制に転じただけにとどまらず、極めて優れた色素沈着抑制効果を示した。
２．製剤例
２．１ 錠剤
以下の組成（１日量として６錠）で、常法により錠剤を製造した。
トラネキサム酸 １５００ｍｇ
Ｌ−システイン ２４０ｍｇ
結晶セルロース １００ｍｇ
トウモロコシデンプン ４０ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ５０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ３０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ６０ｍｇ
マクロゴール６０００ １２ｍｇ
タルク １０ｍｇ
酸化チタン １８ｍｇ
２．２ 錠剤
以下の組成（１日量として６錠）で、常法により錠剤を製造した。
トラネキサム酸 ７５０ｍｇ
Ｌ−システイン ２４０ｍｇ
Ｌ−アスコルビン酸 ３００ｍｇ
結晶セルロース ２００ｍｇ
トウモロコシデンプン １００ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ９０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ３０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２５ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ８０ｍｇ
マクロゴール６０００ １６ｍｇ
タルク １４ｍｇ
酸化チタン ２４ｍｇ
２．３ 錠剤
以下の組成（１日量として６錠）で、常法により錠剤を製造した。
トラネキサム酸 ７５０ｍｇ
Ｌ−システイン １６０ｍｇ
Ｌ−アスコルビン酸 ３００ｍｇ
α−トコフェロール ３００ｍｇ
結晶セルロース １７０ｍｇ
トウモロコシデンプン ２００ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ７０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ３０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ６０ｍｇ
マクロゴール６０００ １２ｍｇ
タルク １０ｍｇ
酸化チタン １８ｍｇ
２．４ 錠剤
以下の組成（１日量として６錠）で、常法により錠剤を製造した。
トラネキサム酸 １０００ｍｇ
Ｌ−システイン ４８０ｍｇ
Ｌ−アスコルビン酸 ６００ｍｇ
塩酸ピリドキシン １００ｍｇ
リボフラビン ３０ｍｇ
結晶セルロース ２００ｍｇ
トウモロコシデンプン ９５０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ５０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２５ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ７５ｍｇ
マクロゴール６０００ １５ｍｇ
タルク １１．５ｍｇ
酸化チタン ２２．５ｍｇ
２．５ 液剤
以下の組成（１日量として１００ｍｌ）で、常法により液剤を製造した。
トラネキサム酸 １０００ｍｇ
Ｌ−システイン ２４０ｍｇ
桂枝茯苓丸エキス ３７５０ｍｇ
ソルビトール ３０００ｍｇ
クエン酸 １００ｍｇ
クエン酸ナトリウム ３０ｍｇ
香料 適量
精製水 １００ｍｌ
２．６ 錠剤
以下の組成（１日量として６錠）で、常法により錠剤を製造した。
トラネキサム酸 １０００ｍｇ
Ｌ−システイン ２４０ｍｇ
カミツレ ６００ｍｇ
ウワウルシ ３００ｍｇ
結晶セルロース ２００ｍｇ
トウモロコシデンプン １６５ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ５０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２５ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ７５ｍｇ
マクロゴール６０００ １５ｍｇ
タルク １１．５ｍｇ
酸化チタン ２２．５ｍｇ
２．７ 錠剤
以下の組成（１日量として６錠）で、常法により錠剤を製造した。
トラネキサム酸 １０００ｍｇ
Ｌ−システイン ２４０ｍｇ
セラミド ２０ｍｇ
結晶セルロース １５０ｍｇ
トウモロコシデンプン １４５ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ４２ｍｇ
マクロゴール６０００ ７ｍｇ
タルク １６８ｍｇ
酸化チタン ７ｍｇ
白糖 ６６０ｍｇ
アラビアゴム １７ｍｇ
沈降炭酸カルシウム １５０ｍｇ
２．８ 錠剤
以下の組成（１日量として６錠）で、常法により錠剤を製造した。
トラネキサム酸 １０００ｍｇ
Ｌ−システイン ４８０ｍｇ
フフバンジェノール ３０ｍｇ
コラーゲン １０００ｍｇ
結晶セルロース ２０３ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ７０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ５０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２７ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ８０ｍｇ
マクロゴール６０００ １６ｍｇ
タルク １４ｍｇ
酸化チタン ２４ｍｇ
２．９ バニシングクリーム
以下の組成で、常法によりバニシングクリーム（１００ｇ）を製造した。
（Ａ）ポリソルベート６０ １ｇ
テトラオレイン酸ＰＯＥ（６０）ソルビット ０．５ｇ
モノステアリン酸グリセリル（自己乳化型） １．０ｇ
パルミチン酸セチル ４．０ｇ
パラフィンワックス（１３５°Ｆ） ３．０ｇ
ステアリン酸 ８．０ｇ
ベヘニルアルコール ２．０ｇ
イソオクタン酸セチル ６．０ｇ
ブチルパラベン ０．１ｇ
（Ｂ）メチルパラベン ０．１ｇ
２％水酸化ナトリウム水溶液 ４．０ｇ
１，３−ブチレングリコール ７．０ｇ
トラネキサム酸 １．０ｇ
Ｌ−システイン １．０ｇ
精製水 残余
２．１０ 乳液
以下の組成で、常法により乳液（１００ｇ）を製造した。
（Ａ）ポリソルベート６０ １ｇ
テトラオレイン酸ＰＯＥ（６０）ソルビット ０．５ｇ
モノステアリン酸グリセリル（親油型） １．０ｇ
ステアリン酸 ０．５ｇ
ベヘニルアルコール ０．５ｇ
流動パラフィン ４．０ｇ
トリ２−エチルヘキサン酸グリセリル ４．０ｇ
イソオクタン酸セチル ２．０ｇ
ブチルパラベン ０．１ｇ
（Ｂ）メチルパラベン ０．１ｇ
カルボキシビニルポリマー（１％水溶液） ５．０ｇ
１，３−ブチレングリコール ５．０ｇ
トラネキサム酸 １．０ｇ
Ｌ−システイン １．０ｇ
Ｌ−アスコルビルリン酸マグネシウム １．０ｇ
精製水で ９０．０ｇ
（Ｃ）１％水酸化ナトリウム水溶液 ２．５ｇ
精製水 ７．５ｇ
（Ｄ）香料 適量
２．１１ ローション剤
以下の組成で、常法によりローション剤（１００ｇ）を製造した。
（Ａ）ＰＯＥ（６０）硬化ヒマシ油 １．０ｇ
香料 適量
エタノール １５．０ｇ
メチルパラベン ０．１ｇ
（Ｂ）クエン酸 ０．１ｇ
クエン酸ナトリウム ０．３ｇ
１，３−ブチレングリコール ４．０ｇ
トラネキサム酸 １．０ｇ
Ｌ−システイン １．０ｇ
Ｌ−アスコルビルリン酸マグネシウム １．０ｇ
精製水 残余
【産業上の利用可能性】
本発明の組成物は、優れたメラニン色素沈着抑制効果を示した。したがって、本発明の組成物は、美白用組成物（美白剤）として、また、シミ、そばかす、日やけ、色黒やステロイド等の薬物による皮膚の黒化症などの色素沈着症の予防および／または治療用組成物として有用なものである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）トラネキサム酸またはその塩、および（ｉｉ）Ｌ−システイン、その誘導体またはそれらの塩を含有する組成物。
【請求項２】
１日当たりの投与（服用）量として、（ｉ）トラネキサム酸またはその塩を５０〜２５００ｍｇ、および（ｉｉ）Ｌ−システイン、その誘導体またはそれらの塩を３０〜７５０ｍｇ含有する組成物。
【請求項３】
トラネキサム酸およびＬ−システインを含有する組成物。
【請求項４】
１日当たりの投与（服用）量として、トラネキサム酸を５０〜２５００ｍｇ、およびＬ−システインを３０〜７５０ｍｇ含有する組成物。
【請求項５】
（ｉ）トラネキサム酸またはその塩、（ｉｉ）Ｌ−システイン、その誘導体またはそれらの塩、および（ｉｉｉ）Ｌ−アスコルビン酸、その誘導体またはそれらの塩を含有する組成物。
【請求項６】
１日当たりの投与（服用）量として、（ｉ）トラネキサム酸またはその塩を５０〜２５００ｍｇ、（ｉｉ）Ｌ−システイン、その誘導体またはそれらの塩を３０〜７５０ｍｇ、および（ｉｉｉ）Ｌ−アスコルビン酸、その誘導体またはそれらの塩を５０〜３０００ｍｇ含有する組成物。
【請求項７】
トラネキサム酸、Ｌ−システインおよびＬ−アスコルビン酸を含有する組成物。
【請求項８】
１日当たりの投与（服用）量として、トラネキサム酸を５０〜２５００ｍｇ、Ｌ−システインを３０〜７５０ｍｇ、およびＬ−アスコルビン酸を５０〜３０００ｍｇ含有する組成物。
【請求項９】
美白用である請求の範囲１〜８のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１０】
色素沈着症の予防および／または治療用である請求の範囲１〜８のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１１】
剤形が経口投与製剤である請求の範囲１〜１０のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１２】
（ｉ）トラネキサム酸またはその塩、および（ｉｉ）Ｌ−システイン、その誘導体またはそれらの塩を投与することを特徴とする美白方法。
【請求項１３】
（ｉ）トラネキサム酸またはその塩、および（ｉｉ）Ｌ−システイン、その誘導体またはそれらの塩を投与することを特徴とする色素沈着症の処置方法。
【請求項１４】
（ｉ）トラネキサム酸またはその塩、（ｉｉ）Ｌ−システイン、その誘導体またはそれらの塩、および（ｉｉｉ）Ｌ−アスコルビン酸、その誘導体またはそれらの塩を投与することを特徴とする美白方法。
【請求項１５】
（ｉ）トラネキサム酸またはその塩、（ｉｉ）Ｌ−システイン、その誘導体またはそれらの塩、および（ｉｉｉ）Ｌ−アスコルビン酸、その誘導体またはそれらの塩を投与することを特徴とする色素沈着症の処置方法。
【請求項１】
（ｉ）トラネキサム酸またはその塩、および（ｉｉ）Ｌ−システイン、その誘導体またはそれらの塩を含有する組成物。
【請求項２】
１日当たりの投与（服用）量として、（ｉ）トラネキサム酸またはその塩を５０〜２５００ｍｇ、および（ｉｉ）Ｌ−システイン、その誘導体またはそれらの塩を３０〜７５０ｍｇ含有する組成物。
【請求項３】
トラネキサム酸およびＬ−システインを含有する組成物。
【請求項４】
１日当たりの投与（服用）量として、トラネキサム酸を５０〜２５００ｍｇ、およびＬ−システインを３０〜７５０ｍｇ含有する組成物。
【請求項５】
（ｉ）トラネキサム酸またはその塩、（ｉｉ）Ｌ−システイン、その誘導体またはそれらの塩、および（ｉｉｉ）Ｌ−アスコルビン酸、その誘導体またはそれらの塩を含有する組成物。
【請求項６】
１日当たりの投与（服用）量として、（ｉ）トラネキサム酸またはその塩を５０〜２５００ｍｇ、（ｉｉ）Ｌ−システイン、その誘導体またはそれらの塩を３０〜７５０ｍｇ、および（ｉｉｉ）Ｌ−アスコルビン酸、その誘導体またはそれらの塩を５０〜３０００ｍｇ含有する組成物。
【請求項７】
トラネキサム酸、Ｌ−システインおよびＬ−アスコルビン酸を含有する組成物。
【請求項８】
１日当たりの投与（服用）量として、トラネキサム酸を５０〜２５００ｍｇ、Ｌ−システインを３０〜７５０ｍｇ、およびＬ−アスコルビン酸を５０〜３０００ｍｇ含有する組成物。
【請求項９】
美白用である請求の範囲１〜８のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１０】
色素沈着症の予防および／または治療用である請求の範囲１〜８のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１１】
剤形が経口投与製剤である請求の範囲１〜１０のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１２】
（ｉ）トラネキサム酸またはその塩、および（ｉｉ）Ｌ−システイン、その誘導体またはそれらの塩を投与することを特徴とする美白方法。
【請求項１３】
（ｉ）トラネキサム酸またはその塩、および（ｉｉ）Ｌ−システイン、その誘導体またはそれらの塩を投与することを特徴とする色素沈着症の処置方法。
【請求項１４】
（ｉ）トラネキサム酸またはその塩、（ｉｉ）Ｌ−システイン、その誘導体またはそれらの塩、および（ｉｉｉ）Ｌ−アスコルビン酸、その誘導体またはそれらの塩を投与することを特徴とする美白方法。
【請求項１５】
（ｉ）トラネキサム酸またはその塩、（ｉｉ）Ｌ−システイン、その誘導体またはそれらの塩、および（ｉｉｉ）Ｌ−アスコルビン酸、その誘導体またはそれらの塩を投与することを特徴とする色素沈着症の処置方法。
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０６０３６４
【国際公開日】平成１６年７月２２日（２００４．７．２２）
【発行日】平成１８年５月１１日（２００６．５．１１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５６４５６３（Ｐ２００４−５６４５６３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００３／０１７０５０
【国際出願日】平成１５年１２月２６日（２００３．１２．２６）
【出願人】（０００００２８３１）第一製薬株式会社 (129)
【Ｆターム（参考）】
【国際公開日】平成１６年７月２２日（２００４．７．２２）
【発行日】平成１８年５月１１日（２００６．５．１１）
【国際特許分類】
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００３／０１７０５０
【国際出願日】平成１５年１２月２６日（２００３．１２．２６）
【出願人】（０００００２８３１）第一製薬株式会社 (129)
【Ｆターム（参考）】
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