退行性脳疾患の診断用または治療用の医薬組成物
【課題】退行性脳疾患の診断用または治療用の医薬組成物の提供。
【解決手段】式（１）の２‐アリールベンゾチオフェン誘導体またはその塩、それらの製造方法及びそれらを有効成分として含有する退行性脳疾患の診断または治療用の医薬組成物。
【解決手段】式（１）の２‐アリールベンゾチオフェン誘導体またはその塩、それらの製造方法及びそれらを有効成分として含有する退行性脳疾患の診断または治療用の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２‐アリールベンゾチオフェン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩、その製造方法及びそれを有効成分として含有する退行性脳疾患の診断または治療用の医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
老年人口の増加及び平均年齢の増加によってアルツハイマー病（ＡＤ）の発病率も増加しつつある。ＡＤは、代表的な退行性脳疾患であって、１９０６年アルロス・アルツハイマー博士によって、この病の特徴的な所見が発見された。ＡＤは、認知症をもたらす最も代表的な病名であり、記憶力喪失と知覚障害とを伴うことが知られている（例えば、非特許文献１参照）。ＡＤの発症から長期間が経過すると、合併症のリスクが高まり、最終的には死に至る。ＡＤは、４０〜５０代の若年者に発症することもあり、経年により有病率が増加して、８５〜９０歳には発病率が４０〜５０％まで増加する（例えば、非特許文献２、３参照）。
【０００３】
近年、多くの科学者によって、ＡＤに対する研究が報告されており、さまざまな病気の予防と治療のための医薬品が開発されている。しかし、現在まで開発された薬剤は、既に発現された疾病の進行速度を緩める程度に留まっており、完治に至る医薬品はまだない。そのため、病の初期診断による疾病の進行速度の緩和が現在としては最善の方法といえる。ＡＤの病理学的変化は、ＡＤの顕著な症状がでる７年前から始まると推測されているため、早期診断と追跡治療とが強く望まれる。
【０００４】
ＡＤ患者の脳組織の死後切片には、アミロイド斑と神経原線維変化（ＮＦＴ）の存在が確認された。アミロイド斑は、細胞外アミロイドペプチドの沈着であり、神経原線維変化は、タウタンパク質に関する微小管の細胞内沈着である。上述した２つの病変の内、どちらが脳内に先行して発現するかに関してはまだ多くの議論があるが、アミロイド斑の存在がＡＤの初期所見ということに関しては、大多数の科学者において異論がない。β‐アミロイドの存在は、他のタンパク質の沈着をもたらし、それにより、小膠細胞の食作用が活性化され、結果的に神経細胞の消滅と認識機能の消失をもたらす。
【０００５】
このようなβ‐アミロイドの初期沈着は、臨床学的症状の発現より遥かに前に生じていると推測される。現在、ＡＤの診断に対する「最小の顕微鏡的な基準」は、脳内で発見される老人斑（アミロイド斑）の数に基づいている（例えば、非特許文献４参照）。残念ながら、老人斑の計算による判断は、患者の死後まで待つ必要がある。このような老人斑のアミロイドは、主にβプリーツシート構造に配列されている３９〜４３個のアミノ酸からなるβ‐アミロイドとして知られるペプチドからなっている（例えば、非特許文献５参照）。その中で、疎水性アミノ酸残基のために、β‐アミロイド４２は、β−アミロイド４０に比較して、毒性が高く、アミロイドプレートのより高い生成率を示す（例えば、非特許文献６参照）。β‐アミロイドのアミノ酸配列を、表１に示す。
【０００６】
近年まで、ＡＤ患者、またはＡＤを有している疑いのある患者の脳内において、β‐アミロイド斑の存否を検出するための生前に用いるプローブはなかった。βアミロイドは、単に患者の死後に脳切片を染色することで判断することができるものであった。脳アミロイドは、式（Ｉ）のチオフラビンＳまたは式（ＩＩ）のコンゴレッドで脳切片を染色することで容易に判別することができる（例えば、非特許文献７参照）。コンゴレッドで染色されたアミロイドは、二色性外観（dichroic appearance）によって、黄緑色の偏光色を示す特性を有する。二色性結合は、アミロイドタンパク質のβプリーツシート構造によって生じる（例えば、非特許文献８参照）。
【０００７】
現在まで、ＡＤの診断は、たいていの場合、臨床診断基準に基づき、脳生検及び死後組職検査によりなされてきた。インビボでＡＤを診断するために、多くの研究者が、免疫学的検定方法、画像化技術などの方法を開発すべく尽力している。
【０００８】
免疫学的検定方法は、ＡＤ患者の神経科学的マーカーを検出するために開発されてきており、脳脊髄液中のＡＤ関連アミロイドタンパク質を検出する（例えば、非特許文献９、１０、特許文献１〜４参照）。免疫学的検定方法において用いられる抗体プローブの主な短所の一つとして、抗体のような大きな分子は血液脳関門（ＢＢＢ）を通過し難いということである。抗体が血液脳関門を通過し、脳内に移行するためには、ＡＤのインビボ診断に用いられる抗体を異常な状態にする必要がある。しかしながら、血液脳関門を通過するための異常な状態が、ＡＤ患者内で安定して存在することを機能的に証明することはできない。放射性標識アミロイドペプチドもまた、標識を拡散し、小型化し、ＡＤ患者の脳切片に神経型沈着させるために用いられていた（例えば、特許文献５参照）。しかしながら、放射性標識アミロイドペプチドは抗体の持つ全ての短所を備えているため、放射性標識アミロイドペプチドも画像化に必要な量が血液脳関門を正常に通過することができない。
【０００９】
前述したように、コンゴレッド及びチオフラビンＳは、死後脳組織でβ‐アミロイド斑を染色する際に使われる染料である。コンゴレッド及びチオフラビンＳの結合力と選択性は、インビボにおけるアミロイド中のβ‐アミロイド沈着の存在及び程度を診断することができる可能性を示唆する。しかし、これら二つの化合物は、血液脳関門を通過するには分子量が比較的大きいだけではなく、それぞれスルホン酸塩と４価アンモ二ウム塩とを有しているために、さらに血液脳関門を通過して脳に入りにくくなっている。また、コンゴレッドは、ジアゾ基を有しているが、これはよく知られた発癌物質であるだけではなく、腸内バクテリアなどによって遊離アミンに代謝されるため、経口投与時における体内利用度が格段に低くなるという短所がある。
【００１０】
チオフラビンＳは、一般的にアルツハイマー患者の死後脳組職でアミロイド斑を観察するために使われ、老人性沈着物を確認する最も感度が良いものうち一つである（例えば、非特許文献１１参照）。それに比べて、式（ＩＩＩ）のチオフラビンＴは、可溶性アミロイドタンパク質がβシート線維性物質に凝固されることを研究するための試薬としてよく使われている（例えば、非特許文献１２参照）。また、チオフラビンＴに関連する４価アミン誘導体も、アミロイド造影剤として提案されているが、これらの造影剤が脳へ取り込まれる証拠はない。
【００１１】
近年、電荷のない２‐アリールベンゾチアゾール構造を有するチオフラビンＴ構造から中性誘導体群が開発され、さまざまの置換基の変化を通じて中性誘導体群がβ‐アミロイド斑に強く結合し、血液脳関門もよく通過することが発見された。また、２‐アリールベンゾチアゾール構造の特性であるジアリールまたは共役ジアリール構造を有する他の異なる類似体も多くの研究者によって開発され、１８Ｆ、１１Ｃ、１２３Ｉ、１２５Ｉなどの放射性同位元素が標識された式（ＩＶ）〜（ＶＩＩ）の化合物により、生体内アミロイドの検出方法及び分布度が研究されている。式（ＩＶ）〜（ＶＩＩ）の化合物の詳細（略称、結合親和力（Ｋｉ）値）を以下に示す。式（ＩＶ）…［１１Ｃ］ＰＩＢ，Ｋｉ＝２．８ｎＭ（例えば、非特許文献１３参照）。式（Ｖ）…［１８Ｆ］ＦＤＤＮＰ，Ｋｉ＝０．１２ｎＭ（例えば、非特許文献１４参照）。式（ＶＩ）…［１１Ｃ］ＳＢ−１３，Ｋｉ＝１．２ｎＭ（例えば、非特許文献１５参照）。式（ＶＩＩ）…［１２３Ｉ／１２５Ｉ］ＩＭＰＹ，Ｋｉ＝１５．０ｎＭ（例えば、非特許文献１６参照）。
【００１２】
式（ＩＶ）〜（ＶＩＩ）の化合物は、多様な研究の代表例であって、患者が生きている間にＡＤの発症の有無及び進行度合いを診断するために開発された。式（ＩＶ）〜（ＶＩＩ）の化合物は、放射性同位元素が標識された放射性トレーサーとして陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）と単光子放出型断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）とを通じて生体内β‐アミロイド斑を検出することができる。
【００１３】
生きている患者の脳内に存在するβ‐アミロイドを効果的に検出して診断するためには、いくつかの要件を満たさなければならない。まず、β‐アミロイド斑に対する結合力が強くなければならず、同時に神経原線維変化のような類似した生体物質との選択性が高くなければならない。そして、毒性が表れない最小限の濃度で、また、放射性同位元素を利用する断層撮影法において一般的に使われる放射線量で血液脳関門を通過して目的とするβ‐アミロイド斑に到逹しなければならない。究極的には、正常人の脳画像と明らかに区別することができる患者の脳画像を得なければならない。
【００１４】
現在、死亡前に脳アミロイド斑の量を定量するプローブを用いる方法として、医者との臨床的面談による診断法とアミロイド斑の生成を遮断する目的に施行される治療法とが存在する。しかしながら、このような方法は、かなり不正確であり、臨床学的な症状が観察される時は既に症状が大分進行している状態なので、治療をする意味がない。したがって、死亡前の生きている状態で患者の脳内アミロイドを比較的初期段階で画像化してＡＤを診断する安全で特定的な方法を開発することが非常に重要な課題となっている。また、このようなＡＤに対する研究は、いまだによく明かされないＡＤに対する研究とアミロイドを含む老人斑により特徴付けられるダウン症などの疾病を有している患者及びＡＤの発病する可能性が高いアポリポタンパク質Ｅ４対立遺伝子の同型の染色体を有している人の診断のために重要である（例えば、非特許文献１７参照）。
【００１５】
たとえインビボＡＤ診断のために多様な努力がなされていたとしても、現在まで脳内のβ‐アミロイドのための効果的な生前プローブはなく、上述した基準を満たすＡＤ診断方法はない。
【００１６】
さらなる放射性リガンド結合部位が同定されてきているが、現在知られている放射性リガンドの状況としては、コンゴレッド、チオフラビンＴ、ＦＤＤＮＰに対する結合部位を含む、β‐アミロイド沈着に対して開発されてきた３つの異なる放射性リガンド結合部位がある（例えば、非特許文献１８参照）。
【００１７】
近年、コンゴレッドがインビトロ実験でβ‐アミロイドによる神経毒性及び細胞変性を抑制することを提示する結果が報告された（例えば、非特許文献１９〜２１参照）。これは、コンゴレッドがβ‐アミロイドに結合することでβ‐アミロイドの線維形成を阻害すること、及び形成された線維の神経毒性を防止することの両方に伴う機構による（例えば、非特許文献２２参照）。コンゴレッドはまた２型糖尿病の患者の膵臓のβ‐アミロイド又は線維に類似するアミリンの毒性から膵臓細胞を保護することも知られている（例えば、非特許文献２３参照）。このような事実は、β‐アミロイド沈着に選択的に結合すると共に、β‐アミロイド沈着の形成を抑制する化合物が、ＡＤの進行を阻害するか、又は治療する単一の治療剤、または組み合わせて用いられる治療剤としての可能性を有していることを意味する。
【００１８】
このような状況下で、本発明者らは、ＡＤの診断及び治療のための新規化合物の製造方法を研究するうちに、２‐アリールベンゾチオフェン誘導体を含む医薬組成物が、低分子量β−アミロイドペプチド結合化合物と結合することで、悪性の高分子量β−アミロイド沈着の生成を抑制することを発見した。従って、このような医薬組成物は、アルツハイマー病のような退行性脳疾患の治療薬として用いられうる。これらの発見に基づいて、本発明の発明者らは、本発明を完成した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１９】
【特許文献１】国際公開第９２／１７１５２号
【特許文献２】米国特許第４，６６６，８２９号明細書
【特許文献３】国際公開第８９／０６２４２号
【特許文献４】米国特許第５，２３１，０００号明細書
【特許文献５】国際公開第９３／０４１９４号
【非特許文献】
【００２０】
【非特許文献１】ＭａＫｈａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，１９８４，３４，９３９−９４４
【非特許文献２】Ｅｖａｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，１９８９，２６２，２５５１−２５５６
【非特許文献３】Ｋａｔｚｍａｎ，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，１９９３，４３，１３−２０
【非特許文献４】Ｋｈａｃｈａｔｕｒｉａｎ，Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９８５，４２，１０９７−１１０５
【非特許文献５】Ｋｉｒｓｃｈｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９８６，８３，５０３−５０７
【非特許文献６】Ｙｏｓｈｉｉｋｅ，Ｙ．；Ｔａｋａｓｈｉｍａ，Ａ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌ．，２００３，２７８，２３６４８−２３６５５
【非特許文献７】Ｐｕｃｈｔｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ．Ｃｙｔｏｃｈｅｍ．，１９６２，１０，３５５−３６４
【非特許文献８】Ｇｌｅｎｎｅｒ．Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，１９８０，３０２，１２８３−１２９２
【非特許文献９】Ｗａｒｎｅｒ，Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，５９，１２０３Ａ
【非特許文献１０】Ｍａｊｏｃｈａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．，１９９２，３３，２１８４
【非特許文献１１】Ｖａｌｌｅｔ ｅｔ ａｌ．，Ａｃｔａ．Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．，１９９２，８４，１７０
【非特許文献１２】ＬｅＶｉｎｅ，Ｐｒｏｔ．Ｓｃｉ．，１９９３，２，４０４−４１０
【非特許文献１３】Ｍａｔｈｉｓ，Ｃ．Ａ．，Ｗａｎｇ，Ｙ．，Ｈｏｌｔ，Ｄ．Ｐ．，Ｈｕａｎｇ，Ｇ．Ｆ．，Ｄｅｂｎａｔｈ，Ｍ．Ｌ．，Ｋｌｕｎｋ，Ｗ．Ｅ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ １１Ｃ−ｌａｂｅｌｅｄ ６−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ２−ａｒｙｌｂｅｎｚｏｔｈｉａｚｏｌｅｓ ａｓ ａｍｙｌｏｉｄ ｉｍａｇｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００３，４６，２７４０−２７５４
【非特許文献１４】Ｓｈｏｇｈｉ−Ｊａｄｉｄ，Ｋ．，Ｓｍａｌｌ，Ｇ．Ｗ．，Ａｇｄｅｐｐａ，Ｅ．Ｄ．，Ｋｅｐｅ，Ｖ．，Ｅｒｃｏｌｉ，Ｌ．Ｍ．，Ｓｉｄｄａｒｔｈ，Ｐ．，Ｒｅａｄ，Ｓ．，Ｓａｔｙａｍｕｒｔｈｙ，Ｎ．，Ｐｅｔｒｉｃ，Ａ．，Ｈｕａｎｇ，Ｓ．Ｃ．，Ｂａｒｒｉｏ，Ｊ．Ｒ．，Ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｅｕｒｏｆｉｂｒｉｌｌａｒｙ ｔａｎｇｌｅｓ ａｎｄ ｂｅｔａ−ａｍｙｌｏｉｄ ｐｌａｑｕｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｂｒａｉｎｓ ｏｆ ｌｉｖｉｎｇ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ．，Ａｍ．Ｊ．Ｇｅｒｉａｔｒ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２００２，１０，２４−３５
【非特許文献１５】Ｏｎｏ，Ｍ．，Ｗｉｌｓｏｎ，Ａ．，Ｎｏｂｒｅｇａ，Ｊ．，Ｗｅｓｔａｗａｙ，Ｄ．，Ｖｅｒｈｏｅｆｆ，Ｐ．，Ｚｈｕａｎｇ，Ｚ．−Ｐ．，Ｋｕｎｇ，Ｍ．−Ｐ．，Ｋｕｎｇ，Ｈ．Ｆ．，１１Ｃ−Ｌａｂｅｌｅｄ Ｓｔｉｌｂｅｎｅ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ Ａｂ−ａｇｇｒｅｇａｔｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ＰＥＴ Ｉｍａｇｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ．，Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．，２００３，３０，５６５−５７１
【非特許文献１６】Ｋｕｎｇ，Ｍ．Ｐ．，Ｈｏｕ，Ｃ．，Ｚｈｕａｎｇ，Ｚ．Ｐ．，Ｚｈａｎｇ，Ｂ．，Ｓｋｏｖｒｏｎｓｋｙ，Ｄ．，ＴｒｏｊａｎｏｗｓＫｉ，Ｊ．Ｑ．，Ｌｅｅ，Ｖ．Ｍ．，Ｋｕｎｇ，Ｈ．Ｆ．，ＩＭＰＹ：ａｎ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｔｈｉｏｆｌａｖｉｎ−Ｔ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ ｆｏｒ ｉｎ ｖｉｖｏ ｌａｂｅｌｉｎｇ ｏｆ ｂｅｔａ−ａｍｙｌｏｉｄ ｐｌａｑｕｅｓ．，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．，２００２，９５６，２０２−２１０
【非特許文献１７】Ｃｏｒｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９３，２６１，９２１−９２３
【非特許文献１８】Ｃａｉ，Ｉｎｎｉｓ，ａｎｄ Ｐｉｋｅ，Ｃｕｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００７，１４，１９−５２
【非特許文献１９】Ｂｕｒｇｅｖｉｎ ｅｔ ａｌ．，ＮｅｕｒｏＲｅｐｏｒｔ，１９９４，５，２４２９
【非特許文献２０】Ｌｏｒｅｎｚｏ ａｎｄ Ｙａｎｋｎｅｒ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９４，９１，１２２４３−１２２４７
【非特許文献２１】Ｐｏｌｌａｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９５，１８４，１１３； Ｐｏｌｌａｃｋ ｅｔ ａｌ．，ＮｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅＬｅｔｔｅｒｓ，１９９５，１９７，２１１
【非特許文献２２】Ｌｏｒｅｎｚｏ ａｎｄ Ｙａｎｋｎｅｒ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９４，９１，１２２４３−１２２４７
【非特許文献２３】Ｌｏｒｅｎｚｏ ａｎｄ Ｙａｎｋｎｅｒ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９４，９１，１２２４３−１２２４７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２１】
本発明の目的は、かかる問題点を解決するため、２‐アリールベンゾチオフェン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を提供することである。
【００２２】
本発明の他の目的は、２‐アリールベンゾチオフェン誘導体の製造方法を提供することである。
【００２３】
本発明のまた他の目的は、２‐アリールベンゾチオフェン誘導体の前駆体を提供することである。
【００２４】
本発明の他の目的は、２‐アリールベンゾチオフェン誘導体の前駆体の製造方法を提供することである。
【００２５】
本発明のまた他の目的は、２‐アリールベンゾチオフェン誘導体前駆体の放射性同位元素の標識方法を提供することである。
【００２６】
本発明のさらなる他の目的は、退行性脳疾患の診断または治療に用いられる、２‐アリールベンゾチオフェン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する医薬組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２７】
かかる目的を達成するため、本発明は、式（１）で表される２‐アリールベンゾチオフェン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００２８】
また、本発明は、前記２‐アリールベンゾチオフェン誘導体の製造方法を提供する。
【００２９】
さらに、本発明は、２‐アリールベンゾチオフェン誘導体前駆体を提供する。
【００３０】
また、本発明は、前記２‐アリールベンゾチオフェン誘導体前駆体の製造方法を提供する。
【００３１】
さらに、本発明は、前記２‐アリールベンゾチオフェン誘導体前駆体の放射性同位元素の標識方法を提供する。
【００３２】
また、本発明は、退行性脳疾患の診断または治療に用いられる、前記２‐アリールベンゾチオフェン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する医薬組成物を提供する。
【発明の効果】
【００３３】
本発明による誘導体は、β‐アミロイドに対して比較的高い結合親和力を有しているので、放射性同位元素で標識する場合、非侵襲的な方法でＡＤの早期診断が可能な診断試薬として用いることができる。さらに、前記誘導体を含む医薬組成物は、低分子量β‐アミロイドペプチド結合化合物と結合し、悪性の高分子量β‐アミロイド沈着の生成を抑制させるので、ＡＤのような退行性脳疾患の治療剤として有用に用いられ得る。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
以下、本発明の好ましい実施形態を詳しく説明する。
【００３５】
本発明は、式（１）で表される２‐アリールベンゾチオフェン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００３６】
望ましくは、Ｒ１及びＲ２は、独立的にまたは選択的に水素、ヒドロキシ基、置換されていないまたはヒドロキシ基またはフッ素で置換されたＣ１〜Ｃ４の直鎖または側鎖アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、またはＣ１〜Ｃ４の直鎖または側鎖アルキルアミノ基であり、
Ｒ３及びＲ４は、独立的にまたは選択的に水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、置換されていないまたはフッ素で置換されたＣ１〜Ｃ４の直鎖または側鎖アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、置換されていないまたはフッ素で置換されたＣ１〜Ｃ４の直鎖または側鎖アルキルアミノ基、またはジメチルアミノ基であり、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、独立的に、炭素または窒素であり、ここで、前記フッ素は、１８Ｆまたは１９Ｆである。
【００３７】
さらに望ましくは、Ｒ１及びＲ２は、独立的にまたは選択的に水素、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、フルオロエトキシ基、フルオロプロポキシ基、ニトロ基、アミノ基またはメチルアミノ基であり、Ｒ３及びＲ４は、独立的にまたは選択的に水素、フッ素、塩素、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、フルオロエトキシ基、フルオロプロポキシ基、ニトロ基、アミノ基、メチルアミノ基、フルオロエチルアミノ基またはフルオロプロピルアミノ基であり、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、独立的に、炭素または窒素であり、ここで、前記フッ素は、１８Ｆまたは１９Ｆである。
【００３８】
本発明による前記式（１）で表される新たな構造の２‐アリールベンゾチオフェン誘導体の望ましい例は、下記の通りであるが、これに限定するものではない。
１．２−（４−ニトロフェニル）−４−メトキシベンゾチオフェンと、
２．２−（３−ニトロフェニル）−６−メトキシベンゾチオフェンと、
３．２−（４−ニトロフェニル）−６−メトキシベンゾチオフェンと、
４．２−（４−ニトロフェニル）−６−ヒドロキシベンゾチオフェンと、
５．２−（４−ニトロフェニル）−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェンと、
６．２−（４−ニトロフェニル）−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェンと、
７．２−（４−アミノフェニル）−４−メトキシベンゾチオフェンと、
８．２−（４−アミノフェニル）−６−メトキシベンゾチオフェンと、
９．２−（４−アミノフェニル）−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェンと、
１０．２−（４−アミノフェニル）−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェンと、
１１．２−［４−（Ｎ−モノメチルアミノ）フェニル］−６−メトキシベンゾチオフェンと、
１２．２−［４−（Ｎ−モノメチルアミノ）フェニル］−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェンと、
１３．２−［４−（Ｎ−モノメチルアミノ）フェニル］−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェンと、
１４．２−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−４−メトキシベンゾチオフェンと、
１５．２−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−６−メトキシベンゾチオフェンと、
１６．２−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェンと、
１７．２−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェンと、
１８．２−［２−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−５−イル］−６−メトキシベンゾチオフェンと、
１９．２−［２−（３−フルオロプロポキシ）ピリジン−５−イル］−６−メトキシベンゾチオフェンと、
２０．２−（２−メトキシピリジン−５−イル）−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェンと、
２１．２−（２−アミノピリジン−５−イル）−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェンと、
２２．２−［２−（Ｎ−モノメチルアミノ）フェニル］−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェンと、
２３．２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェンと、
２４．２−（２−アミノピリジン−５−イル）−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェンと、
２５．２−［２−（Ｎ−モノメチルアミノ）ピリジン−５−イル］−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェンと、
２６．２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン−５−イル］−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェンと、
２７．２−［２−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−４−イル］−６−メトキシベンゾチオフェンと、
２８．２−［２−（３−フルオロプロポキシ）ピリジン−４−イル］−６−メトキシベンゾチオフェンと、
２９．２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェンと、
３０．２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェンと、
３１．２−［２−（２−フルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル］−６−メトキシベンゾチオフェンと、
３２．２−［２−（３−フルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］−６−メトキシベンゾチオフェンと、
３３．２−［２−（Ｎ−（２−フルオロエチル）アミノ）ピリミジン−４−イル］−６−メトキシベンゾチオフェンと、
３４．２−（２−メトキシピリミジン−４−イル）−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェンと、
３５．２−［２−（Ｎ−モノメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェンと、
３６．２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェンと、
３７．２−（２−メトキシピリミジン−４−イル）−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェンと、
３８．２−［２−（Ｎ−モノメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェンと、
３９．２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェンと、
４０．２−［４−（２−フルオロエトキシ）ピリミジン−２−イル］−６−メトキシベンゾチオフェンと、
４１．２−［４−（Ｎ−モノメチルアミノ）ピリミジン−２−イル］−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェンと、
４２．２−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリミジン−２−イル］−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェンと、
４３．２−［４−（Ｎ−モノメチルアミノ）ピリミジン−２−イル］−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェンと、
４４．２−［３−（２−フルオロエトキシ）ピリダジン−６−イル］−６−メトキシベンゾチオフェンと、
４５．２−［３−（３−フルオロプロポキシ）ピリダジン−６−イル］−６−メトキシベンゾチオフェンと、
４６．２−（３−メトキシピリダジン−６−イル）−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェンと、
４７．２−（３−アミノピリダジン−６−イル）−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェンと、
４８．２−［３−（Ｎ−モノメチルアミノ）ピリダジン−６−イル］−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェンと、
４９．２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリダジン−６−イル］−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェンと、
５０．２−（３−メトキシピリダジン−６−イル）−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェンと、
５１．２−（３−アミノピリダジン−６−イル）−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェンと、
５２．２−［３−（Ｎ−モノメチルアミノ）ピリダジン−６−イル］−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェンと、
５３．２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリダジン−６−イル］−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェンと、
５４．２−［２−（２−フルオロエトキシ）ピラジン−６−イル］−６−メトキシベンゾチオフェンと、
５５．２−［２−（３−フルオロプロポキシ）ピラジン−６−イル］−６−メトキシベンゾチオフェン。
【００３９】
本発明による前記化合物の構造式を以下の表２に示す。
【００４０】
【００４１】
本発明による式（１）で表される新規アリール誘導体は、薬学的に許容可能な塩の形態で用いることができる。前記塩としては、薬学的に、又は生理学的に許容される多様な有機酸または無機酸によって形成された酸付加塩が有用である。適した有機酸としては、例えば、カルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸、酢酸、プロピオン酸、オクタン酸、デカン酸、グリコール酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、アジピン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、マイレン酸、安息香酸、サリチル酸、フタル酸、フェニル酢酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、メチル硫酸、エチル硫酸、ドデシル硫酸などを使うことができる。望ましい無機酸としては、例えば、塩酸、硫酸またはリン酸などを使うことができる。
【００４２】
本発明による式（１）で表される２‐アリールベンゾチオフェン誘導体は、薬学的に許容可能な塩だけではなく、通常の方法によって製造可能なあらゆる塩、水和物及び溶媒和物をすべて含みうる。
【００４３】
また、本発明は、式（１）の２‐アリールベンゾチオフェン誘導体を製造する方法を提供する。
【００４４】
具体的には、本発明による２‐アリールベンゾチオフェン誘導体の製造方法は、反応式（１）に示すように、式（３）のベンゾチオフェン誘導体を有機溶媒下でホウ化物（（ｉＰｒＯ）３Ｂ）と反応させて式（４）の化合物を得る工程（工程１）と、工程１で得た式（４）の化合物を有機溶媒及び触媒下でハロゲン化アリールと反応させて式（１）の２‐アリールベンゾチオフェン誘導体を得る工程（工程２）とを含みうる。
【００４５】
以下、本発明による２‐アリールベンゾチオフェン誘導体の製造方法を詳細に説明する。
【００４６】
本発明の製造方法において、前記工程１は、式（３）のベンゾチオフェン誘導体を有機溶媒下でホウ化物と反応させて式（４）の化合物を得る工程である。ここで、有機溶媒は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテルなどを用いることができ、より好ましくはテトラヒドロフランである。まず、式（３）のベンゾチオフェン誘導体は、窒素雰囲気下の前記有機溶媒中でヘキサンに溶解させられた反応開始剤としてのｎ−ブチルリチウム試薬により反応が誘導される。この際、反応が爆発的に起きるため、得られる溶液を−７０〜−８０℃の範囲の温度に冷却する必要がある。冷却した溶液にｎ−ブチルリチウムを徐々に添加して１時間攪拌する。反応終了後、反応温度を常温まで上昇させ、反応混合液にホウ酸トリイソプロピル（（ｉＰｒＯ）３Ｂ）を添加する。０．５〜３時間攪拌した後、前記混合液に２ｍｏｌ/Lの塩酸溶液を添加して反応を停止させることで、式（４）の化合物が得られる。
【００４７】
本発明の製造方法において、工程２は、工程１で得られた式（４）の化合物を有機溶媒中で触媒の存在下、ハロゲン化アリールと反応させて２‐アリールベンゾチオフェン誘導体を得る工程である。前記有機溶媒としては、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、イソプロパノール、ベンゼン、ジオキサンなどを利用することができ、より好ましくは、１，２−ジメトキシエタンである。前記触媒としては、パラジウムテトラキス触媒（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）またはパラジウムアセテート（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）を使うことができる。一例として、０．０２〜０．０５当量のＰｄ（ＰＰｈ３）４が溶解されている１，２−ジメトキシエタン溶液にハロゲン化アリールを添加して常温で１０分間攪拌する。これにより得られた混合溶液に、最小限のメタノール溶媒に溶解させた式（４）の化合物と２．０Ｍ炭酸ナトリウム水溶液とを添加する。前記混合溶液を前記有機溶媒の沸点以上の温度で、６〜１２時間加熱還流することで、式（１）の２‐アリールベンゾチオフェン誘導体が得られる。
【００４８】
前記製造方法は、２‐アリールベンゾチオフェン誘導体に異なる置換基を付加するための追加の置換をさらに行ってもよい。前記追加の置換は、通常行われる置換反応によりなされてもよい。
【００４９】
さらに、本発明は、式（１）の２‐アリールベンゾチオフェン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を１８Ｆで標識するための式（２）で表される前駆体を提供する。
【００５０】
本発明による式（１）のアリール誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を１８Ｆで標識するための式（２）で表される前駆体の好ましい例を、表３に示す。
【００５１】
また、本発明は、式（１）のアリール誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を１８Ｆで標識するための式（２）で表される前駆体の製造方法を提供する。前記製造方法は、反応式（２）に示すように、式（６）の２‐アリールベンゾチオフェン誘導体を有機溶媒及び塩基中でメタンスルホニルクロリドまたは無水メタンスルホン酸塩と反応させて式（２）の２‐アリールベンゾチオフェン誘導体の前駆体の化合物を得る工程を含む。
【００５２】
ここで、前記塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、２，６−ジ−ｔ−ブチルピリジン及び４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンからなる群から選択して用いることができる。反応式（２）の反応は、ジクロロメタンまたはピリジン溶媒において、−１０〜０℃の範囲の温度で０．５〜３時間行われることが望ましい。
【００５３】
前記前駆体の製造方法について、詳しく説明する。
【００５４】
Ｒ５がメチル基である場合、式（６）の２‐アリールベンゾチオフェン誘導体をジクロロメタン溶媒に溶解させて、そこにメタンスルホニルクロリド（または、無水メタンスルホン酸塩）を添加する。その後、得られる混合溶液にトリエチルアミンを０℃条件下で徐々に滴加し、同一温度で３０分間攪拌する。ここに水を入れて反応を停止させ、有機層を分離した後、ジクロロメタンで水層に残っている有機化合物を抽出し、次にカラムクロマトグラフィーを行って目標生成物を得る。
【００５５】
Ｒ５がトリフルオロメチルである場合、式（６）の２‐アリールベンゾチオフェン誘導体をジクロロメタン溶媒に溶解させて無水トリフルオロメタンスルホン酸塩を添加した後、２，６−ルチジンや２，６−ジ−ｔ−ブチルピリジンを−１０℃で徐々に滴加し、同一温度で３０分間攪拌する。ここに、水を入れて反応を停止させて有機層を分離した後、ジクロロメタンで水層に残っている有機化合物を数回反復抽出した後、集めた有機溶媒層を迅速にカラムクロマトグラフィーにかけ、減圧下で揮発性物質を除去して目標生成物を得る。
【００５６】
Ｒ５がｐ‐トルエニルである場合、式（６）の２‐アリールベンゾチオフェン誘導体をピリジン溶媒に溶解させる。この際、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンをさらに添加してもよい。ｐ−トルエンスルホニルクロリドを０℃で徐々に添加した後、同一温度で１時間攪拌する。ここに、水を入れて反応を停止させ、生成された有機化合物を酢酸エチルで抽出する。その後、塩化アンモニウムで洗浄し、水を硫酸ナトリウムで除去した後、カラムクロマトグラフィーを行って目標生成物を得る。
【００５７】
Ｒ５がｐ‐ニトロフェニルである場合、式（６）の２‐アリールベンゾチオフェン誘導体をピリジン溶媒に溶解させる。この際、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンをさらに添加してもよい。ｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロリドを０℃で徐々に添加した後、同一温度で１時間攪拌する。ここに、水を入れて反応を停止させ、生成された有機化合物を酢酸エチルで抽出する。その後、塩化アンモニウムで洗浄して硫酸ナトリウムで水を除去した後、カラムクロマトグラフィーを行って目標生成物を得る。
【００５８】
また、本発明は、反応式（３）に示すように、２‐アリールベンゾチオフェン誘導体を標識するために、式（２）の前駆体を１８Ｆと反応させて、式（７）の１８Ｆで標識された化合物を得る工程を含む１８Ｆ標識方法を提供する。
【００５９】
ここで、前記有機溶媒としては、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）及び第３級アルコールまたはこれらの混合溶媒からなる群から選択して用いることができる。
【００６０】
本発明の１８Ｆ標識方法は、ポリマーカートリッジを用いるか否かによって様々な手順で行われる。
【００６１】
まず、ポリマーカートリッジを使う場合、サイクロトロンで生成された［１８Ｆ］フッ化物／［１８Ｏ］Ｈ２Ｏ水溶液をカートリッジカラム（Ｃｈｒｏｍａｆｉｘ）またはＱＭＡカートリッジ内に捕集し、その後メタノールを用いてカートリッジ内に留まる水を除去する。即ち、８３．８％アセトニトリル／水内に含まれているメタノール溶液によりカートリッジに捕集されている［１８Ｆ］フッ化物を溶出する。この溶液に窒素ガスを吹き、１００〜１２０℃の範囲の温度で１〜３分間加熱することで、水分とメタノール溶媒とを完全に除去する。
【００６２】
前記製造された式（２）の１８Ｆで標識するための前駆体化合物を反応容器に添加して反応溶媒を入れて溶解させる。溶解された反応混合物を１００〜１３０℃の範囲の温度で３〜３０分間加熱した後、この反応混合物に窒素ガスを吹き、同一温度で溶媒を除去する。溶媒が除去された残留物にアセトニトリルを添加して残っている化合物を溶解する。得られた溶液に、さらに１ｍｏl／LのＨＣｌを添加して５０〜１００℃の範囲の温度で２〜１０分間加熱した後、常温に冷却して１ｍｏl／Lの炭酸水素ナトリウム水溶液で中和する。次に、中和された混合物に蒸溜水を添加した後、反応混合物をＣ−１８カートリッジ（Ｓｅｐ−Ｐａｋ（商標）、Ｗａｔｅｒｓ社製）に通過させ、蒸溜水で洗浄する。Ｃ−１８カートリッジ内にアセトニトリルを流して残っている化合物を溶出させ、一部または全部を高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）に注入することで、１８Ｆで標識された化合物を分離することができる。
【００６３】
ポリマーカートリッジを使わない場合、サイクロトロンで生産された［１８Ｆ］フッ化物／［１８Ｏ］Ｈ２Ｏ水溶液を反応容器に添加し、ＴＢＡＨＣＯ３またはＴＢＡＯＨを添加した後、水分を除去するためにアセトニトリルを加えて窒素ガスを吹き、１００〜１２０℃の範囲の温度で加熱する。水分が完全に除去されるまで、アセトニトリルを添加して除去する工程を３〜４回反復する。製造された式（２）の１８Ｆで標識するための前駆体化合物を反応容器に添加して反応溶媒を入れて溶解させる。溶解された反応混合物を１００〜１３０℃の範囲の温度で３〜３０分間加熱した後、この反応混合物に窒素ガスを吹き、同一温度で溶媒を除去する。溶媒が除去された残留物にアセトニトリルを添加して残っている化合物を溶かす。１ｍｏl／LのＨＣｌを入れて５０〜１００℃の範囲の温度で２〜１０分間加熱した後、常温に冷却して１ｍｏl／Lの炭酸水素ナトリウム水溶液で中和する。中和された混合物に蒸溜水を添加した後、反応混合物をＣ−１８カートリッジに通過させ、その後、蒸溜水で洗浄する。アセトニトリルを流してＣ−１８カートリッジに残っている化合物を溶出させて、一部または全部をＨＰＬＣに注入することで、１８Ｆで標識された化合物を分離することができる。
【００６４】
さらに、本発明は、式（１）の２‐アリールベンゾチオフェン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する退行性脳疾患の診断または治療用の医薬組成物を提供する。
【００６５】
ここで、前記退行性脳疾患は、ＡＤであることが望ましい。ＡＤは、一次性認知症を起こす最も典型的な疾患であって、臨床的に認知症を診断することが難しいため、医師が患者の症状を観察することによって診断し、認知症の他の可能性のある原因を除外している。
【００６６】
病理学的にさまざまな形態学的変化が観察されるが、その中でも、最も重要な二つの形態学的変化は、新皮質に幅広く分布された老人斑と神経原線維変性である。神経原線維変性は、異常にリン酸化されたタウフィラメントであるペアになったらせん状フィラメントを含む神経原線維変化及び神経網糸（ｎｅｕｒｏｐｉｌ ｔｈｒｅａｄｓ）が観察される。老人斑で発見された主要なタンパク質であるβ−アミロイド（Ａβ）は、ＡＤの病因において最も重要な役割を果たし、老人斑のほとんどを占めている凝集されたベータアミロイドタンパク質は、さまざまな実験的証拠によってアルツハイマーの主要病因と思われている。
【００６７】
Aβは、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）というタイプＩ内在性膜タンパク質由来のタンパク質分解酵素による代謝産物であって、細胞外領域と膜領域とからなっている３９〜４３個のアミノ酸ペプチドである。Aβが神経細胞死を誘導する工程を簡単に説明する。まず、ＡＰＰから段階的に起きるタンパク質分解処理によってAβが生成され、このようにして生成されたAβは、互いに凝集してβ−プリーツシートを形成する。そして、このような凝集された形態のAβが最終的に神経細胞死を誘導するということが、一般的に受け入れられている仮説である。したがって、老人斑や神経原線維変化が生じる前にAβを検出することができれば、さらに早い時期にＡＤを診断することができる。
【００６８】
本発明の式（１）の２‐アリールベンゾチオフェン誘導体のβ‐アミロイドペプチドを利用した結合率を調べるために実施した実験で、下記表４に示したように、本発明の実施例の化合物のβ‐アミロイドに対する結合親和力（Ｋｉ）値が対照群である式ＩＶのＰＩＢ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｂ，２−［４−（Ｎ−モノメチルアミノ）フェニル］−６−ヒドロキシベンゾチアゾール）が０．７８ｎＭのＫｉ値を示したものと比べて、同等の結合力を示した。特に、化合物１２、１６、２５及び４４は、それぞれ０．０６４ｎＭ、０．０７９ｎＭ、０．０６ｎＭ及び０．０６５ｎＭの優れた結合力を示すことが分かった。同時に、β‐アミロイドペプチドに対して強い結合力を有すると知られている［１２５Ｉ］ＴＺＤＭ（１１２，Ｋｄ＝０．１３ｎＭ）の結合を阻害する程度に本発明の誘導体はβ‐アミロイドに対してさらに優れた結合力を示すことが分かる。
【００６９】
したがって、本発明の式（１）の２‐アリールベンゾチオフェン誘導体は、β‐アミロイドによって誘発されるＡＤの予防及び治療剤として有用に利用することができる。また、本発明の式（１）の２‐アリールベンゾチオフェン誘導体を１８Ｆまたは１１Ｃなどの放射性同位元素で標識して得た標識化合物を用いてＡＤの科学的診断用試薬などの放射性医薬品として利用することができる。
【００７０】
本発明の前記式（１）の２‐アリールベンゾチオフェン誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩は、臨床投与時に経口及び非経口のさまざまな剤型に投与されることがあるが、製剤化する場合には、通常の充填剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、界面活性剤などの希釈剤または賦形剤を使って製造することができる。
【００７１】
経口投与のための固形製剤には、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、トローチ剤などが含まれ、このような固形製剤は、一つ以上の本発明の前記式（１）のアリール誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩に少なくとも一つ以上の賦形剤、例えば、澱粉、炭酸カルシウム、スクロースまたはラクトースまたはゼラチンなどを混ぜて調剤することができる。また、単純な賦形剤の以外にステアリン酸マグネシウム、タルクなどのような潤滑剤も使われる。経口投与のための液状製剤としては、懸濁剤、内用液剤、乳剤またはシロップ剤などが該当するが、よく使われる単純希釈剤である水、リキッドパラフィン以外にさまざまな賦形剤、例えば、湿潤剤、甘味剤、芳香剤、保存剤などが含まれうる。
【００７２】
非経口投与のための製剤には、滅菌された水溶液、非水性溶剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥製剤、座剤が含まれる。非水性溶剤、懸濁剤としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブオイルのような植物性油、オレイン酸エチルのような注射可能なエステルなどが使われる。座剤の基剤としては、活性のある化合物又は化合物、ｗｉｔｅｐｓｏｌ、マクロゴ−ル、ｔｗｅｅｎ６１、カカオ脂、ラウリン脂、グリセロール、ゼラチンなどが用いられる。
【００７３】
また、本発明の式（１）の２‐アリールベンゾチオフェン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩の人体に対する投与量は、患者の年、体重、性別、投与形態、健康状態及び疾患程度によって変えることができ、体重が７０ｋｇである成人患者を基準にする時、一般的に０．１〜１０００ｍｇ／日であり、望ましくは、１〜５００ｍｇ／日であり、また医師、または薬剤師の判断によって一定時間間隔で１日１回ないし数回に分割投与することもできる。
【００７４】
以下、本発明を実施例によって詳しく説明する。但し、下記の実施例は、本発明の内容を下記の実施例に限定するものではない。
＜製造例１〜２＞４−メトキシベンゾチオフェン及び６−メトキシベンゾチオフェンの製造
【００７５】
ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（２．１５ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を２−メトキシチオフェノール（９０、１．９２ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２．６５ｇ、１９ｍｍｏｌ）のアセトン（５０ｍＬ）溶液に常温で徐々に加えた後、反応混合物を常温で１２時間攪拌した。水（１００ｍＬ）を反応混合物に加え、得られた有機化合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで水を除去した後、減圧下で濃縮させてカラムクロマトグラフィーで分離して薄い黄色液体の（２，２−ジエトキシエチル）（３−メトキシフェニル）スルファン（９１、２．６１ｇ（収量）、８０％（収率））を得た。（２，２−ジエトキシエチル）（３−メトキシフェニル）スルファンのＮＭＲデータを以下に示す。
【００７６】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １．２０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、６Ｈ）、３．１３（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．６５−３．７６（ｍ、２Ｈ）、３．５２−３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、４．６５（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｄｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １５．４、３７．４、５５．４、６２．３、１０１．９、１１１．９、１１４．６、１２１．３、１２９．９、１３８．０、１６０．０。
【００７７】
得られた（２，２−ジエトキシエチル）（３−メトキシフェニル）スルファン（９１、３．６ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）が溶解されているジクロロメタン（７０ｍＬ）にトリフルオロボラン・エーテル錯体（ＢＦ３−Ｅｔ２Ｏ；１．７５ｍＬ、１３．７２ｍｍｏｌ）溶液を常温、窒素下で徐々に添加し、反応混合物を１時間攪拌した後、重炭酸ナトリウム水溶液で中和させた。有機層を分離して水層に残っている有機化合物をジクロロメタンで抽出し、集められた有機溶液を硫酸ナトリウムを用いて水を除去した後、減圧下で濃縮させた。該濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィーを行って透明な液体の４−メトキシベンゾチオフェン（９２ａ、３６８ｍｇ、１６％）と６−メトキシベンゾチオフェン化合物（９２ｂ、１．３８ｇ（収量）、６０％（収率））とを得た。
【００７８】
［製造例１］４−メトキシベンゾチオフェン（９２ａ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ３．９５（ｓ、３Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝０．８、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ５５．４２、１０３．７２、１１４．７６、１２０．４４、１２４．４８、１２５．１５、１３０．３５、１４１．２１、１５４．９３。
【００７９】
［製造例２］６−メトキシベンゾチオフェン（９２ｂ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ３．８２（ｓ、３Ｈ）、７．０１（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．８２（ｍ、２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ５６．０、１０５．３、１１４．９、１２５．１、１３１．４、１３５．３、１３８．９、１４４．９、１５８．０。
【００８０】
［製造例３］６−ヒドロキシベンゾチオフェンの製造
【００８１】
製造例２で得た６−メトキシベンゾチオフェン（９２ｂ、１．００ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）と濃ホウ酸（４８％水溶液、３．００ｍＬ、１８．２７ｍｍｏｌ）とを［ｂｍｉｍ］［ＢＦ４］（１０ｍＬ）に入れて１３０℃で３時間加熱した。反応混合物を常温に冷却して水を加えた後、酢酸エチルで有機化合物を抽出した後、減圧下で溶媒を除去してカラムクロマトグラフィーを行って、薄い淡紅色の固体である６−ヒドロキシベンゾチオフェン（９３、７３２ｍｇ（収量）、８０％（収率））を得た。６−ヒドロキシベンゾチオフェン（９３、７３２ｍｇ、８０％のＮＭＲデータを以下に示す。
【００８２】
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ５．６７（ｂｒｓ、１Ｈ、ＯＨ）、６．９０（ｄｄ、Ｊ＝１．８、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｓ、２Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １０７．８、１１４．２、１２３．４、１２３．８、１２４．３、１３３．９、１４１．２、１５２．９。
＜製造例４〜６＞
【００８３】
［製造例４］６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェン（９４ａ）の製造
窒素下で、製造例３で得た６−ヒドロキシベンゾチオフェン（９３、３．１３７ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム（６０％ＮａＨ、１．２５４ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）とが入っている反応容器に無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を入れて溶かし、０℃で１５分間攪拌した後、２−フルオロエチルメタンスルホン酸塩（ＦＣＨ２ＣＨ２ＯＭｓ、２．９６９ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）を０℃で徐々に加えて、１２時間加熱還流させた後、常温で冷やして水を加えた。生成物を酢酸エチルで抽出して集められた有機溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムで水を除去し、カラムクロマトグラフィーを行って６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェン（９４ａ、２．８９７ｇ（収量）、７１％（収率））を得た。６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【００８４】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ４．２４（ｄｍ、Ｊ＝２８．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．７６（ｄｍ、Ｊ＝４７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．０２（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７−７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ６７．９（ｄ、Ｊ＝２０．５Ｈｚ）、８２．２（ｄ、Ｊ＝１６９．８Ｈｚ）、１０６．２、１１５．０、１２３．６、１２４．３、１２４．４、１３４．３、１４１．２、１５６．３。
【００８５】
［製造例５］６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェン（９４ｂ）の製造
製造例３で得た６−ヒドロキシベンゾチオフェン（９３、２．００ｇ、１３．３２ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（６０％ＮａＨ、７９９ｍｇ、１９．９７ｍｍｏｌ）及び３−フルオロプロピルメタンスルホン酸塩（ＦＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｓ、２．２８８ｇ、１４．６５ｍｍｏｌ）を用いて、製造例４と同じ方法で６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェン（９４ｂ、２．４４０ｍｇ（収量）、８７％（収率））を得た。６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【００８６】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ２．１８（ｄｍ、Ｊ＝２６．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．１３（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．６５（ｄｔ、Ｊ＝４６．８、６．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．９８（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１−７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ３０．１（ｄ、Ｊ＝２０．５Ｈｚ）、６３．６（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）、８０．４（ｄ、Ｊ＝１６３．０Ｈｚ）、１０５．３、１１４．２、１２２．９、１２３．４、１２３．７、１３３．４、１４０．７、１５６．１。
【００８７】
［製造例６］６−（３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシプロポキシ）ベンゾチオフェン（９４ｃ）の製造
製造例３で得た６−ヒドロキシベンゾチオフェン（９３、１．３８ｇ、９．１９ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（６０％ＮａＨ、５５１ｍｇ、１３．７８ｍｍｏｌ）及び３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピルブロマイド（ＴＢＤＭＳ−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ、２．５６０ｇ、１０．１１ｍｍｏｌ）を用いて、製造例４と同じ方法で６−（３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシプロポキシ）ベンゾチオフェン（９４ｃ、２．９５ｇ（収量）、９９％（収率））を得た。６−（３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシプロポキシ）ベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【００８８】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ０．０５（ｓ、６Ｈ）、０．８９（ｓ、９Ｈ）、２．０４−１．９８（ｍ、２Ｈ）、３．８２（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．１１（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．９８（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４−７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ −５．２、１８．４、２６．０、３２．５、５９．５、６４．９、１０５．６、１１４．７、１２３．３、１２３．５、１２３．９、１３３．４、１４１．０、１５６．７。
＜製造例７〜１１＞
【００８９】
［製造例７］４−メトキシベンゾチオフェン−２−ホウ酸（９５ａ）の製造
窒素下で２．５Ｍのノーマルブチルリチウム（１．０７ｍＬ、２．６７ｍｍｏｌ）ヘキサン溶液を製造例１で得た４−メトキシベンゾチオフェン（９２ａ、３６８ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）が溶解されている無水テトラヒドロフラン溶液に−７８℃で徐々に添加した後、反応混合物を３０分間攪拌した。反応混合物にホウ酸トリイソプロピル（（ｉＰｒＯ）３Ｂ、０．５５ｍＬ、２．６９ｍｍｏｌ）溶液を常温で徐々に添加した後、１時間攪拌して２ｍｏｌ／Ｌの塩酸溶液を加えて反応を停止させた。生成物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで水を除去した後、減圧下で濃縮させて、ヘキサンと酢酸エチルとに再結晶して濾過して４−メトキシベンゾチオフェン−２−ホウ酸（９５ａ、２８９ｍｇ（収量）、６２％（収率））を得た。４−メトキシベンゾチオフェン−２−ホウ酸のＮＭＲデータを以下に示す。
【００９０】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３ ａｎｄ ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．７２（ｓ、３Ｈ）、６．４８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄｄ、Ｊ＝０．８７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３ ａｎｄ ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ５４．８、７７．３、１０２．７、１１４．２、１２５．４、１２９．０、１３１．０、１４４．４、１５４．６。
【００９１】
［製造例８］６−メトキシベンゾチオフェン−２−ホウ酸（９５ｂ）の製造
製造例２で得た６−メトキシベンゾチオフェン（９２ｂ、１．３８ｇ、８．３８ｍｍｏｌ）を用いて、製造例７と同じ方法で６−メトキシベンゾチオフェン−２−ホウ酸（９５ｂ、１．７３ｇ（収量）、９９％（収率））を得た。６−メトキシベンゾチオフェン−２−ホウ酸のＮＭＲデータを以下に示す。
【００９２】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ３．８２（ｓ、３Ｈ）、７．０１（ｄｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．８２（ｍ、２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ５６．０、１０５．３、１１４．９、１２５．１、１３１．４、１３５．３、１３８．９、１４４．９、１５８．０。
【００９３】
［製造例９］６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェン−２−ホウ酸（９５ｃ）の製造
製造例４で得た６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェン（９４ａ、２．８４５ｇ、１４．５０ｍｍｏｌ）を用いて、製造例７と同じ方法で６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェン−２−ホウ酸（９５ｃ、３．４７８ｇ（収量）、１００％（収率））を得た。６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェン−２−ホウ酸のＮＭＲデータを以下に示す。
【００９４】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ４．２８（ｄｍ、Ｊ＝２９．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．７４（ｄｍ、Ｊ＝４８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｍ、２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ６７．７（ｄ、Ｊ＝１９．７）、８２．０（ｄ、Ｊ＝１６８．３Ｈｚ）、１０４．７、１１４．８、１２４．８、１３２．９、１３５．４、１４４．８、１５７．４。
【００９５】
［製造例１０］６−（２−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェン−２−ホウ酸（９５ｄ）の製造
製造例５で得た６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェン（９４ｂ、２．３７７ｇ、１１．３０ｍｍｏｌ）を用いて、製造例７と同じ方法で６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェン−２−ホウ酸（９５ｄ、２．２０ｇ（収量）、７７％（収率））を得た。−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェン−２−ホウ酸のＮＭＲデータを以下に示す。
【００９６】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ２．１８（ｄｍ、Ｊ＝２５．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．１６（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．６４（ｄｔ、Ｊ＝４７．２、６．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．９８（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ３０．４（ｄ、Ｊ＝２０．０）、６３．９（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、８０．５（ｄ、Ｊ＝１６２．１Ｈｚ）、１０４．６、１１４．８、１２４．７、１３３．０、１３５．２、１４４．９、１５７．７。
【００９７】
［製造例１１］６−（３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシプロポキシ）ベンゾチオフェン−２−ホウ酸（９５ｅ）の製造
製造例６で得た６−（３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシプロポキシ）ベンゾチオフェン（９４ｃ、１．３０７ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）を用いて、製造例７と同じ方法で行って６−（３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシプロポキシ）ベンゾチオフェン−２−ホウ酸（９５ｅ、１．１５７ｇ（収量）、７８％（収率））を得た。６−（３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシプロポキシ）ベンゾチオフェン−２−ホウ酸のＮＭＲデータを以下に示す。
【００９８】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ０．０１（ｓ、６Ｈ）、０．８５（ｓ、９Ｈ）、１．９１（ｑ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．７６（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．０２（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．９０（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ −６．３、１８．０、２５．３、３２．３、５９．４、６４．４、１０４．６、１１４．８、１２４．６、１３２．４、１３５．１、１４５．２、１５７．７。
＜実施例１〜３＞２‐アリールベンゾチオフェン誘導体の製造
【実施例１】
【００９９】
２−（４−ニトロフェニル）−４−メトキシベンゾチオフェン（１−１）の製造
パラジウムテトラキス触媒（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、４９．７ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）が入っている無水１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、２０ｍＬ）懸濁液に４−ヨードニトロベンゼン（５３５．８ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を入れて常温で１０分間攪拌した後、製造例７で得た４−メトキシベンゾチオフェン−２−ホウ酸（９５ａ、４７０ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）と２．０Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（４３ｍＬ、０．０８６ｍｍｏｌ）とを加えた。反応混合物を１０時間加熱還流させた後、常温で冷凍させて氷水を加えた後、生成物を酢酸エチルを使って抽出して硫酸ナトリウムで水を除去した。カラムクロマトグラフィーを行って薄い黄色固体である目的化合物の２−（４−ニトロフェニル）−４−メトキシベンゾチオフェン（１−１、５６０ｍｇ（収量）、８７％（収率））を得た。２−（４−ニトロフェニル）−４−メトキシベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０１００】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．０２（ｄｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ５５．６、１０４．７、１１５．３、１２２．１、１２４．４、１２５．０、１２６．３、１３４．３、１３８．５、１４０．８、１４１．９、１４６．７、１５８．４。
【実施例２】
【０１０１】
２−（３−ニトロフェニル）−６−メトキシベンゾチオフェン（１−２）の製造
製造例８で得た６−メトキシベンゾチオフェン−２−ホウ酸（９５ｂ、５００ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）と３−ヨードニトロベンゼン（５８６ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）とを用いて、実施例１と同じ方法で薄い黄色固体である目的化合物の２−（３−ニトロフェニル）−６−メトキシベンゾチオフェン（１−２、３９３ｍｇ（収量）、６５％（収率））を得た。２−（３−ニトロフェニル）−６−メトキシベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０１０２】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ３．９０（ｓ、３Ｈ）、７．０１（ｄｄ、Ｊ＝０．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、７．５５−７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．９１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ５５．６、１０４．８、１１５．１、１２０．６、１２１．０、１２２．１、１２４．８、１２９．９、１３１．７、１３４．３、１３６．３、１３８．４、１４１．４、１４８．０、１５８．１。
【実施例３】
【０１０３】
２−（４−ニトロフェニル）−６−メトキシベンゾチオフェン（１−３）の製造
製造例８で得た６−メトキシベンゾチオフェン−２−ホウ酸（９５ｂ、４７０ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）と４−ヨードニトロベンゼン（５３６ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）とを用いて、実施例１と同じ方法で薄い黄色固体である目的化合物の２−（４−ニトロフェニル）−６−メトキシベンゾチオフェン（１−３、５６０ｍｇ（収量）、８７％（収率））を得た。２−（４−ニトロフェニル）−６−メトキシベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０１０４】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．０２（ｄｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ５５．６、１０４．７、１１５．３、１２２．１、１２４．４、１２５．０、１２６．３、１３４．３、１３８．５、１４０．８、１４１．９、１４６．７、１５８．４。
【実施例４】
【０１０５】
２−（４−ニトロフェニル）−６−ヒドロキシベンゾチオフェン（１−４）の製造
【０１０６】
実施例３で得た２−（４−ニトロフェニル）−６−メトキシベンゾチオフェン（１−３、４１９ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）から製造例３と同じ方法で、融点が２６５．０−２６５．２℃の範囲の温度であり、薄いオレンジ色固体である目的化合物の２−（４−ニトロフェニル）−６−ヒドロキシベンゾチオフェン（１−４、３２３ｍｇ（収量）、８１％）を得た。２−（４−ニトロフェニル）−６−ヒドロキシベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０１０７】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ６．９２（ｄｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄｄ、Ｊ＝７．２、２．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｄｄ、Ｊ＝７．２、２．０Ｈｚ、２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０７．４、１１５．８、１２３．６、１２４．７、１２５．７、１２６．４、１３３．３、１３６．７、１４０．５、１４１．６、１４６．３、１５６．５。
＜実施例５〜６＞
【実施例５】
【０１０８】
２−（４−ニトロフェニル）−４−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェン（１−５）の製造
炭酸カリウム（６１１ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ）と２−フルオロエチルメタンスルホン酸塩（ＦＣＨ２ＣＨ２ＯＭｓ、２５１ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）とを実施例４で得た２−（４−ニトロフェニル）−６−ヒドロキシベンゾチオフェン（１−４、４００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）が溶けているジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１００ｍＬ）に入れて８時間８０℃で加熱した後、常温で冷やして水を加えた。生成物を酢酸エチルで抽出した後、硫酸ナトリウムで水を除去して減圧下で溶媒を除去した。カラムクロマトグラフィーを行って融点が１７６．５−１７８．０℃の範囲の温度であり、黄色固体である目的化合物２−（４−ニトロフェニル）−４−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェン（１−５、２２４ｍｇ（収量）、４８％（収率））を得た。２−（４−ニトロフェニル）−４−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０１０９】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ４．３０（ｄｔ、Ｊ＝２７．６、４．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．８１（ｄｔ、Ｊ＝４７．６、４．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．０６（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６７．６（ｄ、Ｊ＝２０．５Ｈｚ）、８１．８（ｄ、Ｊ＝１６９．８Ｈｚ）、１０５．７、１１５．５、１２１．９、１２４．３、１２５．０、１２６．２、１２６．４、１３４．６、１４０．５、１４１．６、１４６．７、１５６．９。
【実施例６】
【０１１０】
２−（４−ニトロフェニル）−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェン（１−６）の製造
炭酸ナトリウム（３０５ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）と３−フルオロプロピルメタンスルホン酸塩（ＦＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｓ、１３７ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）及び２−（４−ニトロフェニル）−６−ヒドロキシベンゾチオフェン（１−４、２００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）とを用いて、前記実施例５と同じ方法で融点が１２８．９−１３０．３℃の範囲の温度であり、黄色固体の目的化合物２−（４−ニトロフェニル）−４−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェン（１−６、２２４ｍｇ（収量）、９２％（収率））を得た。
【０１１１】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １．９８（ｄｔ、Ｊ＝２６．４、５．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．２３（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．７２（ｄｔ、Ｊ＝４７．２、５．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．７５−６．７８（ｍ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ３０．４（ｄ、Ｊ＝１９．７Ｈｚ）、６３．９（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）、８０．６（ｄ、Ｊ＝１６２．９Ｈｚ）、１０５．４、１１５．４、１２１．９、１２４．２、１２４．９、１２６．１、１２６．３、１３４．３、１３８．４、１４０．５、１４１．７、１４６．５、１５７．３。
＜実施例７〜１０＞
【実施例７】
【０１１２】
２−（４−アミノフェニル）−４−メトキシベンゾチオフェン（１−７）の製造
実施例１で得た２−（４−ニトロフェニル）−４−メトキシベンゾチオフェン（１−１、２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）と１０％パラジウム（Ｐｄ／Ｃ、５ｍｇ）とを無水メタノール（１０ｍＬ）が入っている丸いフラスコに入れて隔壁（ｓｅｐｔｕｍ）でよく阻んだ後、水素ガスを満たした後、水素風船を差し込んで常温で１２時間攪拌した。次いで、セライト（ｃｅｌｉｔｅ）を用いて濾過した後、減圧下でメタノール溶媒を除去して目的化合物２−（４−アミノフェニル）−４−メトキシベンゾチオフェン（１−７、１５１ｍｇ（収量）、８８％（収率））を得た。２−（４−アミノフェニル）−４−メトキシベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０１１３】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．７９（ｂｒ、２Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、６．６６−６．７２（ｍ、３Ｈ）、７．１８（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９−７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝０．４Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ５５．４、１０４．１、１１３．８、１１４．６、１１５．２、１２４．６、１２４．９、１２７．５、１３１．６、１４０．２、１４３．２、１４６．５、１５４．５。
【実施例８】
【０１１４】
２−（４−アミノフェニル）−６−メトキシベンゾチオフェン（１−８）の製造
実施例３で得た２−（４−ニトロフェニル）−６−メトキシベンゾチオフェン（１−３、１６０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例７と同じ方法で薄いオレンジ色固体である目的化合物２−（４−アミノフェニル）−６−メトキシベンゾチオフェン（１−８、１２９ｍｇ（収量）、９２％（収率））を得た。２−（４−アミノフェニル）−６−メトキシベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０１１５】
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．７７（ｓ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．８１（ｄｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ５５．３、１０５．０、１１３．８、１１３．９、１１５．４、１２１．２、１２３．３、１２６．５、１３４．６、１３８．９、１４１．９、１４８．８、１５６．３。
【実施例９】
【０１１６】
２−（４−アミノフェニル）−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェン（１−９）の製造
実施例５で得た２−（４−ニトロフェニル）−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェン（１−５、２２２ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）溶媒下で実施例７と同じ方法で融点が１６５．６−１６８．５℃の範囲の温度であり、薄いオレンジ色固体である目的化合物２−（４−アミノフェニル）−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェン（１−９、１３６ｍｇ（収量）、６８％（収率））を得た。２−（４−アミノフェニル）−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０１１７】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ４．２８（ｄｔ、Ｊ＝３０．４、３．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．７６（ｄｔ、Ｊ＝４７．６、３．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．４１（ｓ、１Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．９８（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ６７．３（ｄ、Ｊ＝１８．９Ｈｚ）、８２．０（ｄ、Ｊ＝１６５．２Ｈｚ）、１０６．０、１１３．８、１１４．３、１１５．４、１２１．０、１２３．４、１２６．５、１３４．９、１３８．８、１４２．２、１４８．９、１５５．１。
【実施例１０】
【０１１８】
２−（４−アミノフェニル）−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェン（１−１０）の製造
実施例６で得た２−（４−ニトロフェニル）−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェン（１−６、２４４ｍｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）を実施例７と同じ方法で融点が１１９．６−１２３．２℃の範囲の温度であり、薄いオレンジ色固体である目的化合物２−（４−アミノフェニル）−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェン（１−１０、１７５ｍｇ（収量）、７９％（収率））を得た。２−（４−アミノフェニル）−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０１１９】
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １．７０（ｄｔ、Ｊ＝２６．０、６．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、２Ｈ）、４．１６（ｔ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．６７（ｄｔ、Ｊ＝４７．４、５．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄｄ、Ｊ＝７．９、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６−７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ３０．５（ｄ、Ｊ＝１９．７Ｈｚ）、６４．０（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）、８０．７（ｄ、Ｊ＝１６３．０Ｈｚ）、１０５．８、１１４．４、１１５．１、１１６．６、１２３．５、１２４．９、１２７．２、１３５．１、１４０．１、１４２．３、１４６．２、１５５．９。
＜実施例１１〜１３＞
【実施例１１】
【０１２０】
２−［４−（Ｎ−モノメチルアミノ）フェニル］−６−メトキシベンゾチオフェン（１−１１）の製造
実施例８で得た２−（４−アミノフェニル）−６−メトキシベンゾチオフェン（１−８、１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ナトリウムメトキシド（ＮａＯＭｅ、４５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）及びパラホルムアルデヒド（（ＣＨ２Ｏ）ｎ、６０ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）をメタノール溶媒（１５ｍＬ）に入れて反応混合物を３時間加熱還流させた後、常温で冷やした。引き続き、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４、７０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を加えた後、再び１時間加熱還流させた後、常温で冷やし、水を加えた。ジクロロメタンを用いて有機化合物を抽出した後、硫酸ナトリウムで水を除去した後、カラムクロマトグラフィーを行って白色固体である目的化合物２−［４−（Ｎ−モノメチルアミノ）フェニル］−６−メトキシベンゾチオフェン（１−１１、９７ｍｇ（収量）、８７％（収率））を得た。２−［４−（Ｎ−モノメチルアミノ）フェニル］−６−メトキシベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０１２１】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．８５（ｓ、３Ｈ）３．８４（ｓ、３Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．９１（ｄｄ、Ｊ＝６．４、２．４Ｈｚ、１Ｈ）７．２３−７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３０．７、５５．６、１０４．９、１１２．４、１１４．０、１１６．２、１２３．４、１２３．６、１２７．２、１３５．１、１４０．１、１４２．４、１４９．０、１５６．８。
【実施例１２】
【０１２２】
２−［４−（Ｎ−モノメチルアミノ）フェニル］−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェン（１−１２）の製造
実施例９で得た２−（４−アミノフェニル）−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェン（１−９、７０ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１１と同じ方法で融点がｍ．ｐ１５６．９−１５９．７℃の範囲の温度であり、薄いオレンジ色固体である目的化合物２−［４−（Ｎ−モノメチルアミノ）フェニル］−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェン（１−１２、５４ｍｇ（収量）、７４％（収率））を得た。２−［４−（Ｎ−モノメチルアミノ）フェニル］−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０１２３】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．８８（ｓ、３Ｈ）、４．２７（ｄｔ、Ｊ＝２７．６、４．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．７８（ｄｔ、Ｊ＝４７．２、４．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．６４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９８（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３０．６、６７．６（ｄ、Ｊ＝１９．７Ｈｚ）、８１．９（ｄ、Ｊ＝１６９．８Ｈｚ）、１０６．１、１１２．４、１１４．４、１１６．１、１２３．４、１２３．５、１２７．２、１３５．５、１３９．９、１４２．９、１４９．０、１５５．５。
【実施例１３】
【０１２４】
２−［４−（Ｎ−モノメチルアミノ）フェニル］−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェン（１−１３）の製造
実施例１０で得た２−（４−アミノフェニル）−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェン（１−１０、１９７ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１１と同じ方法で融点が１２１．４−１２３．１℃の範囲の温度であり、薄いオレンジ色固体である目的化合物２−［４−（Ｎ−モノメチルアミノ）フェニル］−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェン（１−１３、１２８ｍｇ（収量）、６２％（収率））を得た。２−［４−（Ｎ−モノメチルアミノ）フェニル］−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０１２５】
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ２．１３−２．３２（ｍ、２Ｈ）、２．９０（ｓ、３Ｈ）、３．９２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．１８（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．７０（ｄｔ、Ｊ＝４７．２、５．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９７（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ３０．６（ｄ、Ｊ＝２７．３Ｈｚ）、６３．９（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）、８０．７（ｄ、Ｊ＝１６３．０Ｈｚ）、１０５．８、１１２．４、１１４．３、１１６．１、１２３．４、１２３．５、１２７．１、１３５．２、１４０．６、１４２．５、１４８．９、１５５．８。
＜実施例１４〜１５＞
【実施例１４】
【０１２６】
２−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−４−メトキシベンゾチオフェン（１−１４）の製造
実施例７で得た２−（４−アミノフェニル）−４−メトキシベンゾチオフェン（１−７、１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（（ＣＨ２Ｏ）ｎ、１２０ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（Ｎａ（ＣＮ）ＢＨ３、７２ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ｍＬ）に溶解した後、反応混合物を１２時間常温で攪拌して水を加えた。炭酸ナトリウムをｐＨが８〜９程度になるように加えた後、得られた有機化合物をジクロロメタンで抽出して硫酸ナトリウムで水を除去した後、カラムクロマトグラフィーを行って目的化合物２−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−４−メトキシベンゾチオフェン（１−１４、１０６ｍｇ（収量）、９１％（収率））を得た。２−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−４−メトキシベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０１２７】
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ２．９６（ｓ、６Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、６．６９−６．７２（ｍ、３Ｈ）、７．１５−７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３−７．５９（ｍ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ４０．３、５５．４、１０４．１、１１２．４、１１３．２、１１４．６、１２２．６、１２４．４、１２７．３、１３１．７、１４０．１、１４３．５、１５０．２、１５４．４。
【実施例１５】
【０１２８】
２−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−６−メトキシベンゾチオフェン（１−１５）の製造
実施例８で得た２−（４−アミノフェニル）−６−メトキシベンゾチオフェン（１−８、１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（（ＣＨ２Ｏ）ｎ、１２０ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（Ｎａ（ＣＮ）ＢＨ３、７２ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１４と同じ方法で融点が１３０−１３３℃の範囲の温度である目的化合物２−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−６−メトキシベンゾチオフェン（１−１５、１００ｍｇ（収量）、８６％（収率））を得た。２−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−６−メトキシベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０１２９】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ３．００（ｓ、６Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９４（ｄｄ、Ｊ＝６．０、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５４−７．５９（ｍ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ４０．４４、５５．４３、１０４．０７、１１２．３１、１１３．１８、１１４．５３、１２２．５５、１２４．３０、１２７．１９、１３１．６５、１４０．０６、１４３．４５、１５０．１７、１５４．２８。
＜実施例１６〜１７＞
【実施例１６】
【０１３０】
２−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェン（１−１６）の製造
炭酸カリウム（３５ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）とヨウ化メチル（ＣＨ３Ｉ、２１ｍＬ、０．３３０ｍｍｏｌ）とを実施例１２で得た２−［４−（Ｎ−モノメチルアミノ）フェニル］−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェン（１−１２、５０ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）が溶けている無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に加えた後、１２時間８０℃で攪拌した後、反応混合物を常温で冷やして水を加えた。次に、得られた有機化合物を酢酸エチルで抽出して硫酸ナトリウムで水を除去した後、カラムクロマトグラフィーを行って、融点が１８３．９−１９５．９℃の範囲の温度である目的化合物である２−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェン（１−１６、２４ｍｇ（収量）、４６％（収率））を得た。２−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０１３１】
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ３．００（ｓ、６Ｈ）、４．２７（ｄｔ、Ｊ＝２７．８、４．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．７８（ｄｔ、Ｊ＝４７．２、４．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．２８（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８−７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．５２−７．６２（ｍ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ４０．６、６７．６（ｄ、Ｊ＝２０．４Ｈｚ）、８１．９（ｄ、Ｊ＝１６９．０Ｈｚ）、１０６．１、１１２．５、１１４．５、１１６．２、１２３．５、１２７．０、１３５．５、１４０．０、１４２．８、１４９．９、１５５．４。
【実施例１７】
【０１３２】
２−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェン（１−１７）の製造
実施例１３で得た２−［４−（Ｎ−モノメチルアミノ）フェニル］−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェン（１−１３、１２０ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１６と同じ方法で、融点が１７７．７−１８３．０℃の範囲の温度である目的化合物２−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェン（１−１７、８９ｍｇ（収量）、７１％（収率））を得た。２−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０１３３】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ２．１６−２．２５（ｍ、２Ｈ）、３．００（ｓ、６Ｈ）、４．１６（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．６８（ｄｔ、Ｊ＝４６．８、５．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９５（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ３０．５（ｄ、Ｊ＝２０．５Ｈｚ）、４０．４、６４．０（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）、８０．７（ｄ、Ｊ＝１６３．０Ｈｚ）、１０５．８、１１２．３、１１４．３、１１６．１、１２３．４、１２７．０、１３５．２、１４０．０、１５０．６、１５５．８。
＜製造例１２〜１４＞
【０１３４】
［製造例１２］２−メトキシ−５−ブロモピリジン（９７ａ）の製造
５−ブロモ−２−クロロピリジン（９６、５００ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を溶解したメタノール（１０ｍＬ）に０．５Ｍナトリウムメトキシドメタノール溶液（ＮａＯＭｅ ｉｎ ＭｅＯＨ、１０．４ｍＬ、５．１９ｍｍｏｌ）を常温で加え、続いて９０℃で２４時間攪拌した後、水を加えた。得られた有機化合物を酢酸エチルで抽出して硫酸ナトリウムで水を除去した後、カラムクロマトグラフィーを行って２−メトキシ−５−ブロモピリジン（９７ａ、１６０ｍｇ（収量）、３３％（収率））を得た。２−メトキシ−５−ブロモピリジンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０１３５】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ３．９８（ｓ、３Ｈ）、６．３９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １４．１、５３．５、６０．３、１１１．６、１１２．５、１４０．９、１４７．４、１６２．９。
【０１３６】
［製造例１３］２−（２−フルオロエトキシ）−５−ブロモピリジン（９７ｂ）の製造
窒素下で水素化ナトリウム（ＮａＨ６０％、９４ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）が入っている無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に２−フルオロエタノール（２５９ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）を加えた後、５分間攪拌し、続いて５−ブロモ−２−クロロピリジン（９６、５００ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を加えて常温で３時間攪拌した。得られた反応混合物に水を加えた後、得られた有機化合物を酢酸エチルで抽出して硫酸ナトリウムで水を除去した後、カラムクロマトグラフィーを行って２−（２−フルオロエトキシ）−５−ブロモピリジン（９７ｂ、２３０ｍｇ（収量）、４０％（収率））を得た。２−（２−フルオロエトキシ）−５−ブロモピリジンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０１３７】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ４．５３（ｄｔ、Ｊ＝２８．８、４．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．７３（ｄｔ、Ｊ＝４８．０、４．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７０．４（ｄ、Ｊ＝２７．０Ｈｚ）、８３．１（ｄ、Ｊ＝１６０．０Ｈｚ）、９７．３、１１１．９、１１２．９、１４１．１、１４７．３。
【０１３８】
［製造例１４］２−（３−フルオロプロポキシ）−５−ブロモピリジン（９７ｃ）の製造
水素化ナトリウム（９４ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）、３−フルオロプロパノール（３０５ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）及び５−ブロモ−２−クロロピリジン（９６、５００ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を用いて、製造例１３と同一の方法により目的化合物２−（３−フルオロプロポキシ）−５−ブロモピリジン（９７ｃ、６００ｍｇ（収量）、９８％（収率））を得た。２−（３−フルオロプロポキシ）−５−ブロモピリジンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０１３９】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ２．０９−２．２１（ｍ、２Ｈ）、４．３９（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．６２（ｄｔ、Ｊ＝４６．８、５．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３０．９７（ｄ、Ｊ＝１９．７Ｈｚ）、６２．７７（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、８１．６（ｄ、Ｊ＝１６１．４Ｈｚ）、１１１．７、１１２．６、１４１．０、１４７．４、１６２．４。
［製造例１５］２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−５−ヨードピリジンの製造
【０１４０】
２−（Ｎ−モノメチルアミノ）ピリジン（９８、１．００ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解した後、１Ｍ一塩化ヨウ素（ＩＣｌ、６．１０ｍＬ、６．１０ｍｍｏｌ）ジクロロメタン溶液を０℃で徐々に加えて３０分間攪拌した。反応混合物に１０％硫酸ナトリウム（Ｎａ２Ｓ２Ｏ３）水溶液を加えた後、得られた有機化合物をジクロロメタン溶液で抽出して硫酸ナトリウムで水を除去してカラムクロマトグラフィーを行って黄色の２−（Ｎ−モノメチルアミノ）−５−ヨードピリジン（９９、８００ｍｇ（収量）、６２％（収率））を得た。２−（Ｎ−モノメチルアミノ）−５−ヨードピリジンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０１４１】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ２．８８（ｓ、３Ｈ）、４．５７（ｓ、１Ｈ）、６．２４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ ｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ２８．９、７６．２、１０８．５、１４４．８、１５３．８、１５８．３。
【０１４２】
前記得られた２−（Ｎ−モノメチルアミノ）−５−ヨードピリジン（９９、１．００ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．９５ｇ、２１．３６ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（１４５ｍｇ、８．５４６ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド（３０ｍＬ）に溶かし、反応混合物を９０℃で２４時間加熱した後、水を加えた。得られた有機化合物を酢酸エチルで抽出して硫酸ナトリウムで水を除去した後、カラムクロマトグラフィーを行って２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−５−ヨードピリジン（１００、６０３ｍｇ（収量）、５７％（収率））を得た。２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−５−ヨードピリジンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０１４３】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ３．０８（ｓ、６Ｈ）、６．３４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ３８．１、１０５．９、１０７．１、１３９．２、１４８．３、１５７．７。
＜実施例１８〜２６＞
【実施例１８】
【０１４４】
２−［２−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−５−イル］−６−メトキシベンゾチオフェン（１−１８）の製造
製造例８で得た６−メトキシベンゾチオフェン−２−ホウ酸（９５ｂ、８０ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）と製造例１３で得た２−（２−フルオロエトキシ）−５−ブロモピリジン（９７ｂ、７７ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）とを用いて、実施例１と同じ方法で目的化合物２−［２−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−５−イル］−６−メトキシベンゾチオフェン（１−１８、７４ｍｇ（収量）、７８％（収率））を得た。２−［２−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−５−イル］−６−メトキシベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０１４５】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ３．８７（ｓ、３Ｈ）、４．６１（ｄｔ、Ｊ＝２８．８、４．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．７７（ｄｔ、Ｊ＝４７．６、４．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ５６．１、６５．５（ｄ、Ｊ＝１９．７Ｈｚ）、８１．５（ｄ、Ｊ＝１６８．２Ｈｚ）、１０５．３、１１１．８、１１５．１、１１９．３、１２４．５、１２５．０、１３４．９、１３７．１、１３８．１、１４１．２、１４４．４、１５７．９、１６３．１。
【実施例１９】
【０１４６】
２−［２−（３−フルオロプロポキシ）ピリジン−５−イル］−６−メトキシベンゾチオフェン（１−１９）の製造
製造例８で得た６−メトキシベンゾチオフェン−２−ホウ酸（９５ｂ、８０ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）と製造例１４で得た２−（３−フルオロプロポキシ）−５−ブロモピリジン（９７ｃ、８２ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）とを用いて、実施例１と同じ方法で目的化合物２−［２−（３−フルオロプロポキシ）ピリジン−５−イル］−６−メトキシベンゾチオフェン（１−１９、５４ｍｇ（収量）、４９％（収率））を得た。２−［２−（３−フルオロプロポキシ）ピリジン−５−イル］−６−メトキシベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０１４７】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ２．１３−２．２２（ｄｍ、Ｊ＝２５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、４．４７（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．６４（ｄｔ、Ｊ＝４７．２、６．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ３０．９７（ｄ、Ｊ＝１９．７Ｈｚ）、５５．９、６２．７７（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、８１．６（ｄ、Ｊ＝１６１．４Ｈｚ）、１０１．５、１０５．６、１１１．９、１１５．５、１２０．０、１２５．０、１３５．５、１３７．２、１３８．２、１４１．５、１４４．７、１５８．６、１６４．０。
【実施例２０】
【０１４８】
２−（２−メトキシピリジン−５−イル）−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェン（１−２０）の製造
製造例９で得た６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェン−２−ホウ酸（９５ｃ、１００ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）と製造例１２で得た２−メトキシ−５−ブロモピリジン（９７ａ、７８ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）とを用いて、実施例１と同じ方法で目的化合物２−（２−メトキシピリジン−５−イル）−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェン（１−２０、３６ｍｇ（収量）、２９％（収率））を得た。２−（２−メトキシピリジン−５−イル）−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０１４９】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ３．９８（ｓ、３Ｈ）、４．２９（ｄｔ、Ｊ＝２７．６、４．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．７９（ｄｔ、Ｊ＝４７．６、４．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ５３．６、６７．５（ｄ、Ｊ＝２０．４Ｈｚ）、８１．７（ｄ、Ｊ＝１６９．８Ｈｚ）、１０５．８、１１０．９、１１４．８、１１８．５、１２３．８、１２４．０、１３４．９、１３６．３、１３８．２、１４０．４、１４４．０、１５５．９、１６３．５。
【実施例２１】
【０１５０】
２−（２−アミノピリジン−５−イル）−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェン（１−２１）の製造
製造例９で得た６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェン−２−ホウ酸（９５ｃ、１０１ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）と２−アミノ−５−ヨードピリジン（１０１、８４ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）とを用いて、実施例１と同じ方法で目的化合物２−（２−アミノピリジン−５−イル）−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェン（１−２１、３９ｍｇ（収量）、３３％（収率））を得た。２−（２−アミノピリジン−５−イル）−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０１５１】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＨＦ−ｄ８）δ ４．２６（ｄｔ、Ｊ＝２８．４、４．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．７１（ｄｔ、Ｊ＝４８．０、４．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．６１（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．４６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＴＨＦ−ｄ８）δ ６８．７（ｄ、Ｊ＝１９．７Ｈｚ）、８２．８（ｄ、Ｊ＝１６８．３Ｈｚ）、１０６．６、１０８．５、１１５．５、１１７．５、１２０．４、１２４．４、１３５．３、１３６．３、１４０．７、１４１．０、１４６．６、１５７．２、１６０．５。
【実施例２２】
【０１５２】
２−［２−（Ｎ−モノメチルアミノ）ピリジン−５−イル］−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェン（１−２２）の製造
製造例９で得た６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェン−２−ホウ酸（９５ｃ、１０２ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）と製造例１５で得た２−（Ｎ−モノメチルアミノ）−５−ヨードピリジン（９９、９０ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）とを用いて、実施例１と同じ方法で目的化合物２−［２−（Ｎ−モノメチルアミノ）ピリジン−５−イル］−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェン（１−２２、５６ｍｇ（収量）、４９％（収率））を得た。２−［２−（Ｎ−モノメチルアミノ）ピリジン−５−イル］−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０１５３】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＨＦ−ｄ８）δ ２．８９（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、４．２５（ｄｔ、Ｊ＝２８．４、４．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．７１（ｄｔ、Ｊ＝４８．０、４．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．９４（ｂｒｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）、６．４１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＴＨＦ−ｄ８）δ ２８．９、６８．７（ｄ、Ｊ＝２０．５Ｈｚ）、８２．８（ｄ、Ｊ＝１６９．１Ｈｚ）、１０６．６、１０７．７、１１５．５、１１７．３、１１９．８、１２４．３、１３４．９、１３６．４、１４０．８、１４１．０、１４６．６、１５７．１、１６０．４。
【実施例２３】
【０１５４】
２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン−５−イル］−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェン（１−２３）の製造
製造例９で得た６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェン−２−ホウ酸（９５ｃ、１０１ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）と製造例１５で得た２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−５−ヨードピリジン（１００、９５ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）とを用いて、実施例１と同じ方法で目的化合物２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン−５−イル］−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェン（１−２３、６１ｍｇ（収量）、５１％（収率））を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ３．１３（ｓ、６Ｈ）、４．２７（ｄｔ、Ｊ＝２８．０、４．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．７８（ｄｔ、Ｊ＝４７．２、４．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．５４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ３８．７、６８．１（ｄ、Ｊ＝２０．５Ｈｚ）、８２．４５（ｄ、Ｊ＝１６９．０Ｈｚ）１０６．０、１０６．６、１１５．１、１１７．１、１１８．９、１２４．１、１３５．３、１３５．８、１４０．３、１４０．５、１４６．０、１５６．１、１５９．０。
【実施例２４】
【０１５５】
２−（２−アミノピリジン−５−イル）−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェン（１−２４）の製造
製造例１０で得た６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェン−２−ホウ酸（９５ｄ、８０ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）と２−アミノ−５−ヨードピリジン（１０１、６３ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）とを用いて、実施例１と同じ方法で目的化合物２−（２−アミノピリジン−５−イル）−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェン（１−２４、５３ｍｇ（収量）、５８％（収率））を得た。２−（２−アミノピリジン−５−イル）−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０１５６】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ２．１３−２．２５（ｄｍ、Ｊ＝２５．２、２Ｈ）、４．１８（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．６６（ｄｔ、Ｊ＝４７．２、６．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．７１（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ３１．２（ｄ、Ｊ＝１９．７Ｈｚ）、６４．８（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、８１．４（ｄ、Ｊ＝１６１．４Ｈｚ）、１０６．６、１０８．９、１１５．５、１１７．８、１２０．５、１２４．５、１３５．５、１３５．９、１４０．１、１４０．８、１４６．２、１５７．２、１６０．２。
【実施例２５】
【０１５７】
２−［２−（Ｎ−モノメチルアミノ）ピリジン−５−イル］−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェン（１−２５）の製造
製造例１０で得た６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェン−２−ホウ酸（９５ｄ、８０ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）と製造例１５で得た２−（Ｎ−モノメチルアミノ）−５−ヨードピリジン（９９、６７ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）とを用いて、実施例１と同じ方法で目的化合物２−［２−（Ｎ−モノメチルアミノ）ピリジン−５−イル］−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェン（２５、３６ｍｇ（収量）、３９％（収率））を得た。２−［２−（Ｎ−モノメチルアミノ）ピリジン−５−イル］−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０１５８】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ２．１４−２．６４（ｄｍ、Ｊ＝２５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．９６（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、３Ｈ）、４．１５（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．６１（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７３（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．４２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ２９．７、３１．０（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、６４．５（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）、８１．２（ｄ、Ｊ＝１６３．０Ｈｚ）、１０６．３、１０６．５、１１５．１、１１７．５、１２０．５、１２４．１、１３５．４、１３５．７、１３９．７、１４０．６、１４６．２、１５６．６、１５９．３。
【実施例２６】
【０１５９】
２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン−５−イル］−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェン（１−２６）の製造
製造例１０で得た６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェン−２−ホウ酸（９５ｄ、８０ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）と製造例１５で得た２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−５−ヨードピリジン（１００、７１ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）とを用いて実施例１と同じ方法で目的化合物２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン−５−イル］−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェン（１−２６、３４ｍｇ（収量）、３６％（収率））を得た。２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン−５−イル］−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０１６０】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ２．１４−２．２６（ｄｍ、Ｊ＝２６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．１３（ｓ、６Ｈ）、４．１５（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．６７（ｄｔ、Ｊ＝４６．８、５．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．５４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、７．２８７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ３０．７（ｄ、Ｊ＝２０．４Ｈｚ）、３８．４、６４．２（ｄ、Ｊ＝２１．２Ｈｚ）、８０．９（ｄ、Ｊ＝１６３．０Ｈｚ）、１０５．７、１０６．０、１１４．７、１１６．８、１１８．７、１２３．７、１３５．０、１３５．２、１３９．７、１４０．３、１４５．６、１５６．２、１５８．７。
＜製造例１６〜１８＞
【０１６１】
［製造例１６］２−メトキシ−４−ブロモピリジン（１０３ａ）の製造
５−ブロモ−２−クロロピリジンに代えて、４−ブロモ−２−クロロピリジンを用いることを除いて、製造例１２の方法と全く同一にして目的化合物２−メトキシ−４−ブロモピリジン（１０３ａ、１９２ｍｇ（収量）、９８％（収率））を得た。
【０１６２】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ３．８５（ｓ、３Ｈ）、６．７５（ｄｄ、Ｊ＝６．０、２．４Ｈｚ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ５５．４、１０９．２９、１０９．５６、１５０．０、１５２．４、１６７．１。
［製造例１７］２−（２−フルオロエトキシ）−４−ブロモピリジン（１０３ｂ）の製造
５−ブロモ−２−クロロピリジンに代えて、４−ブロモ−２−クロロピリジンを用いることを除いて、製造例１３の方法と全く同一にして目的化合物２−（２−フルオロエトキシ）−４−ブロモピリジン（１０３ｂ、１８５ｍｇ（収量）、８１％（収率））を得た。２−（２−フルオロエトキシ）−４−ブロモピリジンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０１６３】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ４．２７（ｄｔ、Ｊ＝２７．６、３．６、２Ｈ）、４．７７（ｄｔ、Ｊ＝４７．２、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄｄ、Ｊ＝５．２、２．０、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ６７．３（ｄ、Ｊ＝２０．５Ｈｚ）、８１．１（ｄ、Ｊ＝１７１．３Ｈｚ）、１０９．９、１１０．０、１５０．４、１５２．７、１６６．１。
【０１６４】
［製造例１８］２−（３−フルオロエトキシ）−４−ブロモピリジン（１０３ｃ）の製造
５−ブロモ−２−クロロピリジンに代えて、４−ブロモ−２−クロロピリジンを用いることを除いて、製造例１４の方法と全く同一にして目的化合物２−（３−フルオロエトキシ）−４−ブロモピリジン（１０３ｃ、１９０ｍｇ（収得量）、７８％（収率））を得た。２−（３−フルオロエトキシ）−４−ブロモピリジンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０１６５】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ２．１６（ｄｑ、Ｊ＝２５．６、６．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．４３（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．６１（ｄｔ、Ｊ＝４６．８、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄｄ、Ｊ＝５．２１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ３０．１（ｄ、Ｊ＝１９．７Ｈｚ）、６２．２（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、８０．８（ｄ、Ｊ＝１６３．７Ｈｚ）、１１４．３、１２０．４、１３３．８、１４７．５、１６４．３。
＜実施例２７〜３０＞
【実施例２７】
【０１６６】
２−［２−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−４−イル］−６−メトキシベンゾチオフェン（１−２７）の製造
製造例８で得た６−メトキシベンゾチオフェン−２−ホウ酸（９５ｂ、５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）と製造例１７で得た２−（２−フルオロエトキシ）−４−ブロモピリジン（１０３ｂ、４８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）とを用いて、実施例１と同じ方法で黄色の固体である目的化合物２−［２−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−４−イル］−６−メトキシベンゾチオフェン（１−２７、２０ｍｇ（収量）、３０％（収率））を得た。２−［２−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−４−イル］−６−メトキシベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ３．８９（ｓ、３Ｈ）、４．５０（ｄｔ、Ｊ＝２９．２、４．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．８４（ｄｔ、Ｊ＝４７．６、４．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．９０（ｄｄ、Ｊ＝５．６、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ５６．０、６８．４（ｄ、Ｊ＝１９．７Ｈｚ）、８２．６（ｄ、Ｊ＝１６７．５Ｈｚ）、１０１．６、１０５．５、１０５．８、１１０．２、１１５．６、１２１．９、１２５．６、１３５．３、１４３．３、１５１．５、１５５．１、１５９．１、１６６．１。
【実施例２８】
【０１６７】
２−［２−（３−フルオロプロポキシ）ピリジン−４−イル］−６−メトキシベンゾチオフェン（１−２８）の製造
製造例８で得た６−メトキシベンゾチオフェン−２−ホウ酸（９５ｂ、８０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）と製造例１８で得た２−（３−フルオロプロポキシ）−４−ブロモピリジン（１０３ｃ、８２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）とを用いて、実施例１と同じ方法で黄色の固体である目的化合物２−［２−（３−フルオロプロポキシ）ピリジン−４−イル］−６−メトキシベンゾチオフェン（１−２８、２５ｍｇ（収量）、２３％（収率））を得た。２−［２−（３−フルオロプロポキシ）ピリジン−４−イル］−６−メトキシベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０１６８】
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ２．１０−２．３５（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、１Ｈ）、４．３２（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．６７（ｄｔ、Ｊ＝４７．２、５．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．８７（ｄｄ、Ｊ＝５．８、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ３０．９（ｄ、Ｊ＝１９．７Ｈｚ）、５５．９、６４．９（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）、８１．３（ｄ、Ｊ＝１６１．４Ｈｚ）、１０１．６、１０５．５、１０５．７、１１０．３、１１５．６、１２１．８、１２５．６、１３５．３、１４３．３、１５１．４、１５５．０、１５９．１、１６６．３。
【実施例２９】
【０１６９】
２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェン（１−２９）の製造
製造例９で得た６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェン−２−ホウ酸（９５ｃ、８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）と製造例１６で得た２−メトキシ−４−ブロモピリジン（１０３ａ、８２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）とを用いて、実施例１と同じ方法で黄色の固体である目的化合物２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェン（１−２９、４０ｍｇ（収量）、４４％（収率））を得た。２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０１７０】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ３．９７（ｓ、３Ｈ）、４．３８（ｄｔ、Ｊ＝２９．２、４．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．８２（ｄｔ、Ｊ＝４７．６、４．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．８６（ｄｄ、Ｊ＝５．６、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ５５．９、６８．６（ｄ、Ｊ＝１９．７Ｈｚ）、８２．９（ｄ、Ｊ＝１６６．７Ｈｚ）、１０１．６、１０５．３、１０６．５、１１０．０、１１５．９、１２１．７、１２５．８、１３５．７、１４３．２、１５１．４、１５４．９、１５７．９、１６７．２。
【実施例３０】
【０１７１】
２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェン（１−３０）の製造
製造例１０で得た６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェン−２−ホウ酸（９５ｄ、９０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）と製造例１６で得た２−メトキシ−４−ブロモピリジン（１０３ａ、６０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）とを用いて、実施例１と同じ方法で黄色の固体である目的化合物２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェン（１−３０、１０ｍｇ（収量）、１０％（収率））を得た。２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０１７２】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ２．１５−２．２７（ｍ、２Ｈ）、３．９７（ｓ、１Ｈ）、４．２３（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．６８（ｄｔ、Ｊ＝４７．２、６．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．８６（ｄｄ、Ｊ＝５．６、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ３１．２（ｄ、Ｊ＝１９．７Ｈｚ）、５５．９、６４．９（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、８１．５（ｄ、Ｊ＝１６１．４Ｈｚ）、１０１．６、１０５．３、１０６．４、１０９．９、１１５．８、１２１．７、１２５．７、１３５．５、１４３．３、１５１．４、１５４．９、１５８．２、１６７．２。
＜製造例１９〜２１＞
【０１７３】
［製造例１９］：２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−６−メトキシベンゾチオフェン（１０５ａ）の製造
製造例８で得た６−メトキシベンゾチオフェン−２−ホウ酸（９５ｂ、５００ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）と２，６−ジクロロピリミジン（１０４、３９４ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）とを用いて、実施例１と同じ方法で目的化合物２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−６−メトキシベンゾチオフェン（１０５ａ、３６５ｍｇ（収量）、５５％（収率））を得た。２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−６−メトキシベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０１７４】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＨＦ−ｄ８）δ ３．８８（ｓ、３Ｈ）、７．００（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝２．４、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＴＨＦ−ｄ８）δ５６．０、１０５．５、１１５．１、１１６．９、１２６．７、１２７．４、１３５．０、１３８．７、１４５．０、１６０．７２、１６０．７７、１６２．６、１６３．４。
【０１７５】
［製造例２０］２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェン（１０５ｂ）の製造
製造例９で得た６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェン−２−ホウ酸（９５ｃ、５００ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）と２，６−ジクロロピリミジン（１０４、３４１ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）とを用いて、実施例１と同じ方法で目的化合物２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェン（１０５ｂ、４６９ｍｇ（収量）、７３％（収率））を得た。２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０１７６】
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ４．３６（ｄｔ、Ｊ＝３０．０、５．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．８１（ｄｔ、Ｊ＝４７．６、５．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．１１（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｄｄ、Ｊ＝５．２、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｄｄ、Ｊ＝５．２、１．４Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ６７．８、８２．１（ｄ、Ｊ＝１６５．４Ｈｚ）、１０５．９、１１４．８、１１６．１、１２６．３、１２７．５、１３３．８、１３７．２、１４３．０、１４９．５、１５７．９、１６０．４、１６１．８。
【０１７７】
［製造例２１］２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェン（１０５ｃ）の製造
製造例１０で得た６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェン−２−ホウ酸（９５ｄ、５００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）と２，６−ジクロロピリミジン（１０４、３２２ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）とを用いて、実施例１と同じ方法で目的化合物２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−６−メトキシベンゾチオフェン（１０５ｃ、４２６ｍｇ（収量）、６７％（収率））を得た。２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−６−メトキシベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０１７８】
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．１４（ｄｑｔ、Ｊ＝２４．６、５．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．１６（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．６２（ｄｔ、Ｊ＝４８．４、５．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．０５（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄｄ、Ｊ＝５．２、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．７２（ｄｄ、Ｊ＝５．０、１．８Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２９．７（ｄ、Ｊ＝１９．４Ｈｚ）、６４．０、８０．８（ｄ、Ｊ＝１６１．３Ｈｚ）、１０５．７、１１４．８、１１６．０、１２６．２、１２７．５、１３３．６、１３７．０、１４３．１、１４９．６、１５８．１、１６０．３、１６１．８。
＜実施例３１〜３９＞
【実施例３１】
【０１７９】
２−［２−（２−フルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル］−６−メトキシベンゾチオフェン（１−３１）の製造
窒素下で、２−フルオロエタノール（３２ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム（ＮａＨ、２２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）とを無水テトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶媒に溶解した後、製造例１９で得た２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−６−メトキシベンゾチオフェン（１０５ａ、１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）が溶けている無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液を常温で加えた後、１０時間６０℃で加熱して常温で冷却後、水を加えた。得られた有機化合物を酢酸エチルで抽出して硫酸ナトリウムで水を除去した後、カラムクロマトグラフィーを行って薄い黄色固体である目的化合物２−［２−（２−フルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル］−６−メトキシベンゾチオフェン（１−３１、７９ｍｇ（収量）、７２％（収率））を得た。２−［２−（２−フルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル］−６−メトキシベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０１８０】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ３．８９（ｓ、３Ｈ）、４．６６（ｄｔ、Ｊ＝２９．２、４．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．８３（ｄｔ、Ｊ＝４７．６、４．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０１（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ５５．９、６７．３（ｄ、Ｊ＝１９Ｈｚ）、８２．５（ｄ、Ｊ＝１６６Ｈｚ）、１０５．３、１１０．４、１１６．１、１２５．９、１２６．４、１３４．７、１３９．９、１４３．９、１５９．８、１６０．２、１６２．１、１６５．７。
【実施例３２】
【０１８１】
２−［２−（３−フルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］−６−メトキシベンゾチオフェン（１−３２）の製造
３−フルオロ−１−プロパノール（４０ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（ＮａＨ、２２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及び製造例１９で得た２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−６−メトキシベンゾチオフェン（１０５ａ、１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３１と同じ方法で薄い黄色固体である目的化合物２−［２−（３−フルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］−６−メトキシベンゾチオフェン（１−３２、７５ｍｇ（収量）、６５％（収率））を得た。２−［２−（３−フルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］−６−メトキシベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０１８２】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ２．１６−２．２９（ｄｍ、Ｊ＝２５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、４．５２（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．６７（ｄｔ、Ｊ＝４７．６、６．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０２（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ３０．７６（ｄ、Ｊ＝１９．７Ｈｚ）、５５．９、６４．０（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）、８１．５３（ｄ、Ｊ＝１６２．２Ｈｚ）、１０５．４、１１０．１、１１６．１、１２５．８、１２６．４、１３４．７、１４０．１、１４３．８、１５９．８、１６０．２、１６２．０、１６５．９。
【実施例３３】
【０１８３】
２−［２−（Ｎ−（２−フルオロエチル）アミノ）ピリミジン−４−イル］−６−メトキシベンゾチオフェン（１−３３）の製造
製造例１９で得た２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−６−メトキシベンゾチオフェン（１０５ａ、２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）と２−フルオロエチルアミン塩酸塩（ＦＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２−ＨＣｌ、８６ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）とをジメチルアセトアミド（ＤＭＡ、７ｍＬ）に溶かして水酸化カリウム（６０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）が入っているジメチルアセトアミド（ＤＭＡ、３ｍＬ）を反応混合物に加えた後、２０時間９０℃で加熱した。得られた反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルを用いて有機化合物を抽出して硫酸ナトリウムで水を除去した後、カラムクロマトグラフィーを行って黄色の固体である目的化合物２−［２−（Ｎ−（２−フルオロエチル）アミノ）ピリミジン−４−イル］−６−メトキシベンゾチオフェン（１−３３、９０ｍｇ（収量）、４１％（収率））を得た。２−［２−（Ｎ−（２−フルオロエチル）アミノ）ピリミジン−４−イル］−６−メトキシベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０１８４】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ３．８９（ｓ、３Ｈ）、４．６６（ｄｔ、Ｊ＝２９．２、４．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．８３（ｄｔ、Ｊ＝４７．６、４．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０１（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）。
【実施例３４】
【０１８５】
２−（２−メトキシピリミジン−４−イル）−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェン（１−３４）の製造
製造例２０で得た２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェン（１０５ｂ、８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶かして０．５Ｍナトリウムメトキシドメタノール溶液（ＮａＯＭｅ ｉｎ ＭｅＯＨ、１．０ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた後、１８時間常温で攪拌した。得られた反応混合物に水を加えた後、得られた有機化合物を酢酸エチルで抽出して硫酸ナトリウムで水を除去した後、カラムクロマトグラフィーを行って黄色の固体である目的化合物２−（２−メトキシピリミジン−４−イル）−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェン（１−３４、６０ｍｇ（収量）、７０％（収率））を得た。２−（２−メトキシピリミジン−４−イル）−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０１８６】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ４．０１（ｓ、３Ｈ）、４．３９（ｄｔ、Ｊ＝２９．２、４．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．８３（ｄｔ、Ｊ＝４８．０、４．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０８（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ５４．９、６８．５５（ｄ、Ｊ＝１９．７Ｈｚ）、８２．７７（ｄ、Ｊ＝１６６．７Ｈｚ）、１０６．３、１１０．１、１１６．４、１２５．８、１２６．５、１３５．１、１４０．５、１４３．７、１５８．７、１６０．３、１６２．０、１６６．５。
【実施例３５】
【０１８７】
２−［２−（Ｎ−モノメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェン（１−３５）の製造
製造例２０で得た２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェン（１０５ｂ、８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶かして２．０Ｍメチルアミンメタノール溶液（ＮＨ２Ｍｅ ｉｎ ＭｅＯＨ、０．２６ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた後、３日間常温で攪拌した。得られた反応混合物に水を加えた後、得られた有機化合物を酢酸エチルで抽出して硫酸ナトリウムで水を除去した後、カラムクロマトグラフィーを行って黄色の固体である目的化合物２−［２−（Ｎ−モノメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェン（１−３５、５０ｍｇ（収量）、６３％（収率））を得た。２−［２−（Ｎ−モノメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０１８８】
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ３．００（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、３Ｈ）、４．３９（ｄｔ、Ｊ＝２８．８、４．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．８２（ｄｔ、Ｊ＝４８．０、４．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．３２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．０７（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＴＨＦ−ｄ８）δ ２８．５、６８．７（ｄ、Ｊ＝２０．５Ｈｚ）、８２．３（ｄ、Ｊ＝１６９．０Ｈｚ）、１０５．１、１０６．５、１１６．２、１２４．２、１２６．１、１３５．６、１４２．７、１４３．９、１５８．７、１５９．１、１６０．５、１６４．５。
【実施例３６】
【０１８９】
２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェン（１−３６）の製造
製造例２０で得た２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェン（１０５ｂ、８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と２．０Ｍ ジメチルアミンメタノール溶液（ＮＨＭｅ２ ｉｎ ＭｅＯＨ、０．２６ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）とを用いて、実施例３５と同じ方法で黄色固体である目的化合物２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェン（１−３６、７７ｍｇ（収量）、９３％（収率））を得た。２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０１９０】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ３．１９（ｓ、６Ｈ）、４．３９（ｄｔ、Ｊ＝２９．２、４．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．８２（ｄｔ、Ｊ＝４７．６、４．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．５１（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ３６．９、６８．５４（ｄ、Ｊ＝１９．７Ｈｚ）、８２．６７（ｄ、Ｊ＝１６．７Ｈｚ）、１０１．５、１０４．１、１０６．５、１１６．０、１２４．２、１２６．２、１３５．３、１４２．５、１４３．４、１５８．３、１５８．８、１５９．８。
【実施例３７】
【０１９１】
２−（２−メトキシピリミジン−４−イル）−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェン（１−３７）の製造
製造例２１で得た２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェン（１０５ｃ、７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）と０．５Ｍ ナトリウムメトキシドメタノール溶液（０．６６ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）とを用いて、実施例３４と同じ方法で黄色固体である目的化合物２−（２−メトキシピリミジン−４−イル）−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェン（１−３７、７５ｍｇ（収量）、９９％（収率））を得た。２−（２−メトキシピリミジン−４−イル）−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０１９２】
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ２．０９−２．３４（ｄｍ、Ｊ＝２５．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、４．２２（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．６８（ｄｔ、Ｊ＝４７．２、６．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０４（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ；１３Ｃ ＮＭＲ（５０ＭＨｚ、ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ３１．１４（ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、５４．９、６４．９３（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、８１．４７（ｄ、Ｊ＝１６２．４ Ｈｚ）、１０６．４、１１０．２、１１６．５、１２５．９、１２６．６、１３５．０、１４０．５、１４４．０、１５９．２、１６０．４、１６２．３、１６６．７。
【実施例３８】
【０１９３】
：２−［２−（Ｎ−モノメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェン（１−３８）の製造
製造例２１で得た２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェン（１０５ｃ、７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）と２．０Ｍ メチルアミンメタノール溶液（ＮＨ２Ｍｅ ｉｎ ＭｅＯＨ、０．１７ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）とを用いて、実施例３５と同じ方法で黄色固体である２−［２−（Ｎ−モノメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェン（１−３８、５６ｍｇ（収量）、８１％（収率））を得た。２−［２−（Ｎ−モノメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０１９４】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＨＦ−ｄ８）δ ２．１７（ｄｑｕｉｎｔｅｔ、Ｊ＝２４．８、６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．９６（ｓ、３Ｈ）、４．１７（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．６１（ｄｔ、Ｊ＝４７．２、６．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．４２（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝２．４、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＴＨＦ−ｄ８）δ ２８．５、３１．５（ｄ、Ｊ＝２０．５Ｈｚ）、６５．０（ｄ、Ｊ＝６．１ Ｈｚ）、８１．４（ｄ、Ｊ＝１６３．８Ｈｚ）、１０５．１、１０６．４、１１６．１、１２４．２、１２６．０、１３５．４、１４２．６、１４３．９、１５８．４、１５８．９、１６０．５、１６４．５。
【実施例３９】
【０１９５】
２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェン（１−３９）の製造
製造例２１で得た２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェン（１０５ｃ、７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）と２．０Ｍ ジメチルアミンメタノール溶液（ＮＨＭｅ２ ｉｎ ＭｅＯＨ、０．１７ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）とを用いて、実施例３６と同じ方法で黄色固体である目的化合物２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェン（１−３９、５０ｍｇ（収量）、７０％（収率））を得た。２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０１９６】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ２．１６−２．２５（ｄｍ、Ｊ＝２５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．２１（ｓ、６Ｈ）、４．２１（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．６７（ｄｔ、Ｊ＝４７．２、６．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０３（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ３１．１（ｄ、Ｊ＝１９．７Ｈｚ）、３６．８、６４．８（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）、８１．４（ｄ、Ｊ＝１６１．５Ｈｚ）、１０１．５、１０４．０、１０６．３、１１６．０、１２４．２、１２６．１、１３５．０、１４２．２、１４３．４、１５８．５、１５８．８、１５９．８、１６２．９。
＜製造例２２〜２４＞
【０１９７】
［製造例２２］２−クロロ−４−（２−フルオロエトキシ）ピリミジン（１０６ａ）の製造
水素化ナトリウム（６０％ＮａＨ、２００ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ）が入っている無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に２−フルオロエタノール（０．３０ｍＬ、４．９５ｍｍｏｌ）を入れて２，４−ジクロロピリミジン（１０４、５００ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）が溶けている無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を徐々に加えた。反応混合物を３０分間攪拌した後、水を加え、得られた有機化合物を酢酸エチルで抽出した後、集められた有機溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムで水を除去してカラムクロマトグラフィーを行って白色固体である２−クロロ−４−（２−フルオロエトキシ）ピリミジン（１０６ａ、２３７ｍｇ（収量）、４１％（収率））を得た。２−クロロ−４−（２−フルオロエトキシ）ピリミジンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０１９８】
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ４．６３（ｄｄ、Ｊ＝１４．２、３．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．８２（ｄｄ、Ｊ＝３４．０、３．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．８０（ｄ、 Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（５０ＭＨｚ、 ＣＤＣｌ３）、δ ６５．８（ｄ、Ｊ＝１９．４Ｈｚ）、８０．６（ｄ、Ｊ＝１７０．０Ｈｚ）、１０６．８、１５８．８、１５９．４、１６９．４。
【０１９９】
［製造例２３］２−クロロ−４−（Ｎ−モノメチルアミノ）ピリミジン（１０６ｂ）の製造
２，４−ジクロロピリミジン（１０４、５００ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を２．０Ｍモノメチルアミンが溶けているメタノール（５ｍＬ）に溶解した後、常温で３時間攪拌した後、メタノールを減圧下で除去して反応混合物に水を加えた。その結果得られた有機化合物を酢酸エチルで抽出して硫酸ナトリウムで水を除去した後、カラムクロマトグラフィーを行って黄色固体である２−クロロ−４−（Ｎ−モノメチルアミノ）ピリミジン（１０６ｂ、１２８ｍｇ（収量）、２７％（収率））を得た。２−クロロ−４−（Ｎ−モノメチルアミノ）ピリミジンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０２００】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ３．０１（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、３Ｈ）、５．９７（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．５５（ｄ、Ｊ＝５．２、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ２８．３、１０９．６、１５９．０、１６２．９．
［製造例２４］２−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリミジン（１０６ｃ）の製造
２，４−ジクロロピリミジン（１０４、５００ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を２．０Ｍジメチルアミンが溶けているメタノール（５ｍＬ）溶液に溶解した後、常温で３時間攪拌してメタノール溶媒を減圧下で除去した。得られた反応混合物に水を加えた後、得られた有機化合物を酢酸エチルで抽出して集められた有機溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムで水を除去してカラムクロマトグラフィーを行って白色固体である２−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリミジン（１０６ｃ、４２６ｍｇ（収量）、８０％（収率））を得た。２−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリミジンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０２０１】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ３．１１（ｓ、６Ｈ）、６．３２（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ３７．０、１００．９、１５６．３、１６０．１、１６２．８。
＜実施例４０〜４３＞
【実施例４０】
【０２０２】
２−［４−（２−フルオロエトキシ）ピリミジン−２−イル］−６−メトキシベンゾチオフェン（１−４０）の製造
製造例８で得た６−メトキシベンゾチオフェン−２−ホウ酸（９５ｂ、８０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）と製造例２２で得た２−クロロ−４−（２−フルオロエトキシ）ピリミジン（１０６ａ、６０ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）とを用いて、実施例１と同じ方法で黄色の固体である目的化合物２−［４−（２−フルオロエトキシ）ピリミジン−２−イル］−６−メトキシベンゾチオフェン（１−４０、２２ｍｇ（収量）、２１％（収率））を得た。２−［４−（２−フルオロエトキシ）ピリミジン−２−イル］−６−メトキシベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０２０３】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ３．９１（ｓ、３Ｈ）、４．７８（ｄｔ、Ｊ＝２２．０、２．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．８８（ｄｔ、Ｊ＝３８．４、４．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＴＨＦ−ｄ８）δ ５５．９、６７．９（ｄ、Ｊ＝２２．０Ｈｚ）、８２．４（ｄ、Ｊ＝１６８．２Ｈｚ）、１０５．５、１０６．９、１１６．１、１２６．３０、１２６．４０、１３５．１、１４１．６、１４４．９、１５９．０、１６０．１、１６２．２、１６９．８。
【実施例４１】
【０２０４】
２−［４−（Ｎ−モノメチルアミノ）ピリミジン−２−イル］−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェン（１−４１）の製造
製造例９で得た６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェン−２−ホウ酸（９５ｃ、１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）と製造例２３で得た２−クロロ−４−（Ｎ−モノメチルアミノ）ピリミジン（１０６ｂ、４６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）とを用いて、前記実施例１と同じ方法で黄色の固体である目的化合物２−［４−（Ｎ−モノメチルアミノ）ピリミジン−２−イル］−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェン（１−４１、６０ｍｇ、４８ｍｍｏｌ）を得た。２−［４−（Ｎ−モノメチルアミノ）ピリミジン−２−イル］−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０２０５】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ３．００（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、４．３９（ｄｔ、Ｊ＝２９．２、４．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．８２（ｄｔ、Ｊ＝４７．６、４．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．３３（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．０７（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＴＨＦ−ｄ８）δ ２８．５、６８．８（ｄ、Ｊ＝１９．７Ｈｚ）、８２．８（ｄ、Ｊ＝１６９．０Ｈｚ）、１０５．１、１０６．５、１１６．２、１２４．１、１２６．１、１３５．６、１４２．７、１４３．９、１５８．７、１５９．２、１６０．６、１６４．５。
【実施例４２】
【０２０６】
２−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリミジン−２−イル］−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェン（１−４２）の製造
製造例９で得た６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェン−２−ホウ酸（９５ｃ、１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）と製造例２４で得た２−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリミジン（１０６ｃ、５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）とを用いて、実施例１と同じ方法で黄色の固体である目的化合物２−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリミジン−２−イル］−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェン（１−４２、２２ｍｇ、２９ｍｍｏｌ）を得た。２−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリミジン−２−イル］−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０２０７】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ３．１９（ｓ、６Ｈ）、４．３９（ｄｔ、Ｊ＝２９．２、４．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．８２（ｄｔ、Ｊ＝４７．６、４．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．５１（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．８、２．４、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＴＨＦ−ｄ８）δ ３７．０、６８．７（ｄ、Ｊ＝２０．５Ｈｚ）、８２．９（ｄ、Ｊ＝１６９．０Ｈｚ）、１０１．４、１０６．５、１１５．５、１２４．９、１２６．０、１３５．７、１４４．０６、１４４．４１、１５６．４、１５８．４、１６１．４、１６３．０。
【実施例４３】
【０２０８】
２−［４−（Ｎ−モノメチルアミノ）ピリミジン−２−イル］−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェン（１−４３）の製造
製造例１０で得た６−（２−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェン−２−ホウ酸（９５ｄ、８０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）と製造例２３で得た２−クロロ−４−（Ｎ−モノメチルアミノ）ピリミジン（１０６ｂ、３５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）とを用いて、実施例１と同じ方法で黄色の固体である目的化合物２−［４−（Ｎ−モノメチルアミノ）ピリミジン−２−イル］−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェン（１−４３、４７ｍｇ（収量）、６１％（収率））を得た。２−［４−（Ｎ−モノメチルアミノ）ピリミジン−２−イル］−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０２０９】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＨＦ−ｄ８）δ ２．１７（ｄｑ、Ｊ＝２５．２、６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．９６（ｓ、３Ｈ）、４．１７（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．６１（ｄｔ、Ｊ＝４７．２、６．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．４２（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＴＨＦ−ｄ８）δ ２８．５、３１．５（ｄ、Ｊ＝１９．７Ｈｚ）、６５．０（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、８１．４（ｄ、Ｊ＝１６３．８Ｈｚ）、１０５．１、１０６．４、１１６．１、１２４．２、１２６．０、１３５．４、１４２．６、１４３．９、１５８．４、１５８．９、１６１．０、１６４，５。
＜製造例２５〜３０＞
【０２１０】
［製造例２５］３−メトキシ−６−クロロピリダジン（１０８ａ）の製造
３，６−ジクロロピリダジン（１０７、５００ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）が溶けている無水テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）溶液に０．５Ｍナトリウムメトキシドメタノール溶液（ＮａＯＭｅ ｉｎ ＭｅＯＨ、７．４ｍＬ、３．６９ｍｍｏｌ）を徐々に加えた後、常温で１時間攪拌して水を加えた。その結果得られた有機化合物を酢酸エチルで抽出して集められた有機溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムで水を除去してカラムクロマトグラフィーを行って白色固体である３−メトキシ−６−クロロピリダジン（１０８ａ、４３６ｍｇ（収量）、９０％（収率））を得た。３−メトキシ−６−クロロピリダジンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０２１１】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ４．１２（ｓ、３Ｈ）、６．９８（ｄ、 Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ５５．２、１１９．９、１３０．６、１５０．９、１６４．２。
【０２１２】
［製造例２６］３−（２−フルオロエトキシ）−６−クロロピリダジン（１０８ｂ）の製造
水素化ナトリウム（ＮａＨ６０％、１２１ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）が入っている無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に３，６−ジクロロピリダジン（１０７、３００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）が溶けている無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）を０℃で徐々に加えて２−フルオロエタノール（１９４ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を１分間攪拌して気をつけて水を加えた後、得られた有機化合物を酢酸エチルで抽出して集められた有機溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムで水を除去してカラムクロマトグラフィーを行って白色固体である３−（２−フルオロエトキシ）−６−クロロピリダジン（１０８ｂ、２９５ｍｇ（収量）、８３％（収率））を得た。３−（２−フルオロエトキシ）−６−クロロピリダジンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０２１３】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ４．７３（ｄｍ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．８３（ｄｍ、Ｊ＝２６．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６６．６（ｄ、Ｊ＝１９．７Ｈｚ）、８１．３（ｄ、Ｊ＝１６９．１Ｈｚ）、１２０．１、１３１．０、１５１．３、１６３．６。
【０２１４】
［製造例２７］３−（３−フルオロプロポキシ）−６−クロロピリダジン（１０８ｃ）の製造
水素化ナトリウム（ＮａＨ６０％、２０２ｍｇ、５．０４ｍｍｏｌ）、３，６−ジクロロピリダジン（１０７、５００ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）及び３−フルオロ−１−プロパノール（３９３ｍｇ、５．０４ｍｍｏｌ）を用いて、前記製造例２６と同じ方法で白色固体である３−（３−フルオロプロポキシ）−６−クロロピリダジン（１０８ｃ、５５７ｍｇ（収量）、８７％（収率））を得た。３−（３−フルオロプロポキシ）−６−クロロピリダジンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０２１５】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ２．２３（ｄｍ、Ｊ＝２５．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．６３（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．６４（ｄｔ、Ｊ＝４６．８、６．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）δ ２９．５（ｄ、Ｊ＝１９．７Ｈｚ）、６３．４（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）、８０．２（ｄ、Ｊ＝１６３．７Ｈｚ）、１１９．８、１３０．５、１５０．５、１６３．７。
【０２１６】
［製造例２８］３−アミノ−６−クロロピリダジン（１０８ｄ）の製造
３，６−ジクロロピリダジン（１０７、５００ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を２．０Ｍアンモニアメタノール溶液（ＮＨ３ ｉｎ ＭｅＯＨ、１７ｍＬ、３３．６ｍｍｏｌ）に徐々に加えた後、９６時間１３０℃で加熱した後、常温で冷やしてゆっくりと水を加えた。その結果得られた有機化合物を酢酸エチルで抽出した後、集められた有機溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して硫酸ナトリウムで水を除去した後、カラムクロマトグラフィーを行って白色固体である３−アミノ−６−クロロピリダジン（１０８ｄ、２６５ｍｇ（収量）、６１％（収率））を得た。３−アミノ−６−クロロピリダジンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０２１７】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ６．９５（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ １１９．８、１３１．１、１４７．１、１６１．５。
【０２１８】
［製造例２９］３−（Ｎ−モノメチルアミノ）−６−クロロピリダジン（１０８ｅ）の製造
３，６−ジクロロピリダジン（１０７、５００ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を２．０Ｍメチルアミンメタノール溶液（ＮＨ２Ｍｅ ｉｎ ＭｅＯＨ、５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）に徐々に加えて常温で２４時間攪拌した。反応混合物に水を加え、得られた有機化合物を酢酸エチルで抽出した後、集められた有機溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムで水を除去してカラムクロマトグラフィーを行って白色固体である３−（Ｎ−モノメチルアミノ）−６−クロロピリダジン（１０８ｅ、５０５ｍｇ（収量）、８８％（収率））を得た。３−（Ｎ−モノメチルアミノ）−６−クロロピリダジンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０２１９】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．８４（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、３Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｂｒｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２７．９、１１７．９、１２８．２、１４４．９、１５８．６。
【０２２０】
［製造例３０］３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−６−クロロピリダジン（１０８ｆ）の製造
３，６−ジクロロピリダジン（１０７、５００ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）と２．０Ｍジメチルアミンメタノール溶液（ＮＨＭｅ２ ｉｎ ＭｅＯＨ、５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）とを用いて、製造例２９と同じ方法で白色固体である３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−６−クロロピリダジン（１０８ｆ、５１０ｍｇ（収量）、９６％（収率））を得た。３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−６−クロロピリダジンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０２２１】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ３．０９（ｓ、６Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ３８．２、１１３．９、１２８．２、１４５．３、１５８．６。
＜実施例４４〜５３＞
【実施例４４】
【０２２２】
２−［３−（２−フルオロエトキシ）ピリダジン−６−イル］−６−メトキシベンゾチオフェン（１−４４）の製造
製造例８で得た６−メトキシベンゾチオフェン−２−ホウ酸（９５ｂ、７３ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）と製造例２６で得た３−（２−フルオロエトキシ）−６−クロロピリダジン（１０８ｂ、７４ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）とを用いて、実施例１と同じ方法で目的化合物２−［３−（２−フルオロエトキシ）ピリダジン−６−イル］−６−メトキシベンゾチオフェン（１−４４、１０４ｍｇ（収量）、９８％（収率））を得た。２−［３−（２−フルオロエトキシ）ピリダジン−６−イル］−６−メトキシベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０２２３】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ３．８９（ｓ、３Ｈ）、４．８０−４．７６（ｍ、２Ｈ）、４．９０−４．８４（ｍ、２Ｈ）、６．９８（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ５５．５、６６．４（ｄ、Ｊ＝１９．７Ｈｚ）、８１．６（ｄ、Ｊ＝１６８．３Ｈｚ）、１０４．７、１１４．９、１１７．７、１２１．５、１２４．７、１２６．０、１３３．８、１３７．９、１４２．４、１５１．６、１５８．２、１６３．２。
【実施例４５】
【０２２４】
２−［３−（３−フルオロプロポキシ）ピリダジン−６−イル］−６−メトキシベンゾチオフェン（１−４５）の製造
製造例８で得た６−メトキシベンゾチオフェン−２−ホウ酸（９５ｂ、７３ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）と製造例２７で得た３−（３−フルオロプロポキシ）−６−クロロピリダジン（１０８ｃ、８０ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）とを用いて、実施例１と同じ方法で目的化合物２−［３−（２−フルオロエトキシ）ピリダジン−６−イル］−６−メトキシベンゾチオフェン（４５、８０ｍｇ（収量）、７２％（収率））を得た。２−［３−（２−フルオロエトキシ）ピリダジン−６−イル］−６−メトキシベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０２２５】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ２．２６（ｄｍ、Ｊ＝２５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、４．６５（ｄｔ、Ｊ＝４７．２、６．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．７０（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．９８（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ３０．０（ｄ、Ｊ＝１９．７Ｈｚ）、５５．６、６３．４（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）、８０．７（ｄ、Ｊ＝１６３．８Ｈｚ）、１０４．７、１１４．９、１１７．６、１２１．３、１２４．７、１２５．８、１３３．８、１３８．１、１４２．４、１５１．３、１５８．２、１６３．５。
【実施例４６】
【０２２６】
２−（３−メトキシピリダジン−６−イル）−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェン（１−４６）の製造
製造例９で得た６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェン−２−ホウ酸（９５ｃ、１０３ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）と製造例２５で得た３−メトキシ−６−クロロピリダジン（１０８ａ、７５ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）とを用いて、実施例１と同じ方法で目的化合物２−（３−メトキシピリダジン−６−イル）−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェン（１−４６、４２ｍｇ（収量）、３２％（収率））を得た。２−（３−メトキシピリダジン−６−イル）−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０２２７】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ４．１８（ｓ、３Ｈ）、４．３０（ｄｍ、Ｊ＝２７．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．８０（ｄｍ、Ｊ＝４７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝０．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ５５．０、６７．５（ｄ、Ｊ＝２０．５Ｈｚ）、８１．８（ｄ、Ｊ＝１６９．１Ｈｚ）、１０５．７、１１５．３、１１７．６、１２１．２、１２４．８、１２５．７、１３４．３、１３８．７、１４２．３、１５１．２、１５６．９、１６４．０。
【実施例４７】
【０２２８】
２−（３−アミノピリダジン−６−イル）−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェン（１−４７）の製造
製造例９で得た６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェン−２−ホウ酸（９５ｃ、９５ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）と製造例２８で得た３−アミノ−６−クロロピリダジン（１０８ｄ、６１ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）とを用いて、実施例１と同じ方法で目的化合物２−（３−アミノピリダジン−６−イル）−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェン（４７、７３ｍｇ（収量）、６７％（収率））を得た。２−（３−アミノピリダジン−６−イル）−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０２２９】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＨＦ−ｄ８）δ ３．０２（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、３Ｈ）、４．２９（ｄｍ、Ｊ＝２８．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．７３（ｄｍ、Ｊ＝４８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．２６（ｂｒｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、 ＴＨＦ−ｄ８）δ２９．０、６８．７（ｄ、Ｊ＝１９．７Ｈｚ）、８２．９（ｄ、Ｊ＝１６８．３Ｈｚ）、１０６．５、１１４．１、１１５．６、１１９．５、１２４．２、１２４．９、１３５．８、１４２．１、１４２．９、１４７．８、１５７．９、１５９．７。
【実施例４８】
【０２３０】
２−［３−（Ｎ−モノメチルアミノ）ピリダジン−６−イル］−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェン（１−４８）の製造
製造例９で得た６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェン−２−ホウ酸（９５ｃ、９０ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）と製造例２９で得た３−（Ｎ−モノメチルアミノ）−６−クロロピリダジン（１０８ｅ、６５ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）とを用いて、実施例１と同じ方法で目的化合物２−［３−（Ｎ−モノメチルアミノ）ピリダジン−６−イル］−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェン（１−４８、７２ｍｇ（収量）、６３％（収率））を得た。２−［３−（Ｎ−モノメチルアミノ）ピリダジン−６−イル］−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０２３１】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＨＦ−ｄ８）δ ３．０２（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、３Ｈ）、４．２９（ｄｍ、Ｊ＝２８．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．７３（ｄｍ、Ｊ＝４８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．２６（ｂｒｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＴＨＦ−ｄ８）δ ２９．０、６８．７（ｄ、Ｊ＝１９．７Ｈｚ）、８２．９（ｄ、Ｊ＝１６８．３Ｈｚ）、１０６．５、１１４．１、１１５．６、１１９．５、１２４．２、１２４．９、１３５．８、１４２．１、１４２．９、１４７．８、１５７．９、１５９．７。
【実施例４９】
【０２３２】
２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリダジン−６−イル］−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェン（１−４９）の製造
製造例９で得た６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェン−２−ホウ酸（９５ｃ、９０ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）と製造例３０で得た３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−６−クロロピリダジン（１０８ｆ、７０ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）とを用いて、実施例１と同じ方法で目的化合物２−（３−ジメチルアミノピリダジン−６−イル）−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェン（１−４９、４５ｍｇ（収量）、３８％（収率））を得た。２−（３−ジメチルアミノピリダジン−６−イル）−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０２３３】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ３．２０（ｓ、６Ｈ）、４．２８（ｄｍ、Ｊ＝２７．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．７９（ｄｍ、Ｊ＝４７．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ３８．１、６７．５（ｄ、Ｊ＝２０．５Ｈｚ）、８１．８（ｄ、Ｊ＝１６９．８Ｈｚ）、１０５．８、１１１．３、１１４．９、１１８．８、１２３．７、１２４．３、１３４．６、１４１．７、１４６．０、１５６．４、１５８．４。
【実施例５０】
【０２３４】
２−（３−メトキシピリダジン−６−イル）−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェン（１−５０）の製造
製造例１０で得た６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェン−２−ホウ酸（９５ｄ、７３ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）と製造例２５で得た３−メトキシ−６−クロロピリダジン（１０８ａ、５０ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）とを用いて、実施例１と同じ方法で目的化合物２−（３−メトキシピリダジン−６−イル）−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェン（１−５０、６９ｍｇ（収量）、７５％（収率））を得た。２−（３−メトキシピリダジン−６−イル）−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０２３５】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ２．２１（ｄｍ、Ｊ＝２５．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．１６（ｓ、３Ｈ）、４．１８（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．６８（ｄｔ、Ｊ＝４６．８、６．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．９７（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝０．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ３０．４（ｄ、Ｊ＝１９．７Ｈｚ）、６３．９（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）、５４．９、８０．６（ｄ、Ｊ＝１６３．０Ｈｚ）、１０５．６、１１５．０、１１７．５、１２１．２、１２４．７、１２５．７、１３４．０、１３８．４、１４２．４、１５１．２、１５７．３、１６３．９。
【実施例５１】
【０２３６】
２−（３−アミノピリダジン−６−イル）−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェン（１−５１）の製造
製造例１０で得た６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェン−２−ホウ酸（９５ｄ、７３ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）と製造例２８で得た３−アミノ−６−クロロピリダジン（１０８ｄ、４５ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）とを用いて、実施例１と同じ方法で目的化合物２−（３−アミノピリダジン−６−イル）−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェン（１−５１、７０ｍｇ（収量）、８０％（収率））を得た。２−（３−アミノピリダジン−６−イル）−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０２３７】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．１４（ｄｍ、Ｊ＝２５．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．１５（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．６３（ｄｔ、Ｊ＝４７．２、６．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．６０（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２９．８（ｄ、Ｊ＝１９．７Ｈｚ）、６３．９（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、８０．８（ｄ、Ｊ＝１６０．７Ｈｚ）、１０５．９、１１４．１、１１４．６、１１９．４、１２４．２９、１２４．３３、１３３．９、１３９．８、１４０．７、１４６．３、１５６．４、１５９．６。
【実施例５２】
【０２３８】
２−［３−（Ｎ−モノメチルアミノ）ピリダジン−６−イル］−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェン（１−５２）の製造
製造例１０で得た６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェン−２−ホウ酸（９５ｄ、９０ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）と製造例２９で得た３−（Ｎ−モノメチルアミノ）−６−クロロピリダジン（１０８ｅ、６１ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）とを用いて、実施例１と同じ方法で目的化合物２−［３−（Ｎ−モノメチルアミノ）ピリダジン−６−イル］−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェン（１−５２、５３ｍｇ（収量）、６０％（収率））を得た。２−［３−（Ｎ−モノメチルアミノ）ピリダジン−６−イル］−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０２３９】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＨＦ−ｄ８）δ ２．１７（ｄｑ、Ｊ＝２４．８、６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．０１（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、４．１７（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．６２（ｄｔ、Ｊ＝４７．２、６．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．２１（ｂｒｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝０．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＴＨＦ−ｄ８）δ ２９．０、３１．６（ｄ、Ｊ＝１９．７Ｈｚ）、６４．９（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、８１．５（ｄ、Ｊ＝１６２．９Ｈｚ）、１０６．５、１１３．９、１１５．４、１１９．５、１２４．２、１２４．８、１３５．６、１４２．０、１４３．０、１４７．８，、１５８．１、１５９．７。
【実施例５３】
【０２４０】
２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリダジン−６−イル］−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェン（１−５３）の製造
製造例１０で得た６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェン−２−ホウ酸（９５ｄ、８２ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）と製造例３０で得た３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−６−クロロピリダジン（１０８ｆ、６０ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）とを用いて、実施例１と同じ方法で目的化合物２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリダジン−６−イル］−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェン（１−５３、６６ｍｇ（収量）、６２％（収率））を得た。２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリダジン−６−イル］−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０２４１】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ２．２０（ｄｍ、Ｊ＝２６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．１５（ｓ、３Ｈ）、４．１５（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．６６（ｄｔ、Ｊ＝４７．２、６．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ３０．４（ｄ、Ｊ＝１９．８Ｈｚ）、３８．０、６３．９（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）、８０．６（ｄ、Ｊ＝１６３．７Ｈｚ）、１０５．７、１１１．２、１１４．６、１１８．８、１２３．６、１２４．１、１３４．３、１３９．８、１４１．７、１４５．９、１５６．７、１５８．３。
【０２４２】
［製造例３１］２−（２−クロロピラジン−６−イル）−６−メトキシベンゾチオフェン（１１０）の製造
【０２４３】
製造例８で得た６−メトキシベンゾチオフェン−２−ホウ酸（９５ｂ、５００ｍｇ、２．４０）と２，６−ジクロロピラジン（１０９、３９４ｍｇ、２．６４）とを用いて、実施例１と同じ方法で２−（２−クロロピラジン−６−イル）−６−メトキシベンゾチオフェン（１１０、３４５ｍｇ（収量）、５２％（収率））を得た。２−（２−クロロピラジン−６−イル）−６−メトキシベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
＜実施例５４〜５５＞
【実施例５４】
【０２４４】
２−［２−（２−フルオロエトキシ）ピラジン−６−イル］−６−メトキシベンゾチオフェン（１−５４）の製造
製造例３１で得た２−（２−クロロピラジン−６−イル）−６−メトキシベンゾチオフェン（１１０、１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（１３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及び２−フルオロエタノール（２５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を用い、実施例３１と同じ方法で目的化合物２−［２−（２−フルオロエトキシ）ピラジン−６−イル］−６−メトキシベンゾチオフェン（１−５４、６９ｍｇ（収量）、６３％（収率））を得た。２−［２−（２−フルオロエトキシ）ピラジン−６−イル］−６−メトキシベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０２４５】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ３．８８（ｓ、３Ｈ）、４．６９（ｄｔ、Ｊ＝２４、４．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．８１（ｄｔ、Ｊ＝４３．２、４．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．００（ｄｄ、Ｊ＝６．４、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ５５．６、６５．２（ｄ、Ｊ＝２０．５Ｈｚ）、８１．５（ｄ、Ｊ＝１６９．１Ｈｚ）、１０４．７、１１５．０、１２２．０、１２５．０、１３２．３、１３３．１、１３４．１、１３８．２、１４２．３、１４４．７、１５８．２、１５８．５。
【実施例５５】
【０２４６】
２−［２−（３−フルオロプロポキシ）ピラジン−６−イル］−６−メトキシベンゾチオフェン（１−５５）の製造
製造例３１で得た２−（２−クロロピラジン−６−イル）−６−メトキシベンゾチオフェン（１１０、１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（１３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及び３−フルオロ−１−プロパノール（３１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３１と同じ方法で目的化合物２−［２−（３−フルオロプロポキシ）ピラジン−６−イル］−６−メトキシベンゾチオフェン（１−５５、６８ｍｇ（収量）、５９％（収率））を得た。２−［２−（３−フルオロプロポキシ）ピラジン−６−イル］−６−メトキシベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０２４７】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ２．２０−２．３０（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、４．５８（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．６７（ｄｔ、Ｊ＝４７．２、６．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．９９（ｄｄ、Ｊ＝７．６、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ３０．３（ｄ、Ｊ＝２０．５Ｈｚ）、５５．９、６２．５（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）、８１．０（ｄ、Ｊ＝１６３Ｈｚ）、９４．６、１０５．０、１１５．２、１３２．２、１３３．３、１３４．４、１３８．４、１３８．７、１４２．６、１４５．２、１５８．４、１５９．３。
［実験例］β‐アミロイドペプチドを利用した結合分析
１−１：β‐アミロイド（Ａβ１−４２）原線維の作製
β‐アミロイドペプチド（Ｂａｃｈｅｍ社製）１ｍｇを１ｍＬのＤＭＳＯに完全に溶解させた後、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ、ｐＨ７．４）９ｍＬを添加してよく混合した。これを３７℃で６０分間培養してβ‐アミロイド原線維を製造し、ｅ−チューブに０．５ｍＬずつ分注して−８０℃の冷凍庫に保管した。
【０２４８】
１−２：β‐アミロイド原線維の同定
β‐アミロイドペプチドがβ‐アミロイド原線維内に正しく製造されたのかを確認するために、培養が終わったβ‐アミロイド原線維５０μＬに５μＭ濃度のＴｈＴ（Ｔｈｉｏｆｌａｖｉｎ Ｔ）１５０μＬを添加した後、分光計を用いてλｅｘ／λｅｍ（４５０ｎｍ／４８０ｎｍ）でβ‐アミロイド原線維と結合したＴｈＴの蛍光強度を測定した。
【０２４９】
１−３：２−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−６−［１２５Ｉ］ヨードベンゾチアゾールの合成
【０２５０】
前駆体化合物（１１１、１ｍｇ）をエタノール１ｍＬに溶解させた溶液５０μＬを取ってガラス試験管に入れた後、この溶液に３０％過酸化水素（５０μＬ）、１ｍｏl／Lの塩酸（５０μＬ）、エタノール（２００μＬ）を添加した。この混合溶液に［１２５Ｉ］ＮａＩを１．０ｍＣｉ／１００μＬ添加した。このガラス試験管の蓋を閉じた後、室温で１０分間放置した。１０分後、ＮａＨＳＯ４飽和水溶液１００ｍＬを加えて反応を終了させた後、酢酸エチル溶媒（５００μＬ×２）を用いて有機層から結果物を抽出し、硫酸ナトリウムで処理して水を除去した。その後、得られた溶液を室温で高純度窒素ガスを吹きこんで、有機溶媒を除去した。有機溶媒をすべて除去した後、２００μＬエタノールを加えて希釈し、得られた混合物に対して高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を行ってＩ−１２３で標識された目的化合物２−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−６−［１２５Ｉ］ヨードベンゾチアゾール（１１２、［１２５Ｉ］ＴＺＤＭ）を得た。最終的な放射化学的収率は、８９％であった。
【０２５１】
１−４：結合分析
１−４−１．［１２５Ｉ］ＴＺＤＭ（５６）の解離定数（Ｋｄ）
１２ｍｍ×７５ｍｍボロシリケイト試験管にβ‐アミロイド原線維を１０ｎＭの濃度（最終反応濃度）で準備し、ここに、１２５Ｉが標識されたＴＺＤＭ（１１２）を５０ｍＬ（０．０４６〜５．９ｐＭ）添加した後、１０％エタノールで１ｍＬを合わせて室温で３時間培養した。３時間培養後、セルハーベスタ（Ｍ−２４Ｒ，Ｂｒａｎｄｅｌ社製）を用いてβ‐アミロイド原線維と結合している［１２５Ｉ］ＴＺＤＭ（１１２）と結合することができなかった［１２５Ｉ］ＴＺＤＭ（１１２）を分離した後、ガンマカウンタを用いて測定した後、解離定数であるＫｄ値を求めた。この際、非特異結合は、ＴｈＴ２μＭを用いて行った。その結果、β‐アミロイド原線維と［１２５Ｉ］ＴＺＤＭ（１１２）とを用いて求めたＴＺＤＭの解離定数（Ｋｄ）は、０．１３ｎＭであった。
【０２５２】
１−４−２．阻害結合分析
１２ｍｍ×７５ｍｍボロシリケイト試験管に１０％エタノール０．８５０ｍＬを入れて、β‐アミロイド原線維を５０μＬ（最終反応濃度は、１０ｎＭ）添加した後、阻害剤として作用する本発明の実施例の化合物（実施例１〜５５で製造された化合物）を５０μＬ（最終反応液での濃度は、１ｍＭ）添加した。比較群としては、前記式（ＩＶ）のＰＩＢ化合物を添加した。ここに、［１２５Ｉ］ＴＺＤＭ（１１２）を５０μＬ（最終反応濃度は、０．０５ｎＭ）添加して室温で３時間培養させた。３時間培養後、セルハーベスタを用いてβ‐アミロイド原線維と結合された［１２５Ｉ］ＴＺＤＭ（１１２）と結合することができなかった［１２５Ｉ］ＴＺＤＭ（１１２）を分離した後、ガンマカウンタを用いて測定した。この際、非特異結合は、ＴｈＴ（Ｔｈｉｏｆｌａｖｉｎ Ｔ）２μＭを用いて行った。
【０２５３】
実験結果、［１２５Ｉ］ＴＺＤＭ（１１２）に対する結合親和力（Ｋｉ）値を表４に示す。
【０２５４】
【表４】
【０２５５】
【０２５６】
【０２５７】
表４に示すように、本発明の化合物のβ‐アミロイドに対する結合親和力（Ｋｉ）値は、比較群であるＰＩＢが０．７８ｎＭのＫｉ値を示すことに比べて、同等、またはさらに強い結合力を示している。特に、実施例１２、１６、２５及び４４の化合物は、それぞれ０．０６４ｎＭ、０．０７９ｎＭ、０．０６ｎＭ及び０．０６５ｎＭと優れた結合力を示すことがわかる。同時に、β‐アミロイドペプチドに対して強い結合力を有すると知られている［１２５Ｉ］ＴＺＤＭ（１１２）の結合を阻害する程度に、本発明の誘導体は、β‐アミロイドに対してさらに優れた結合力を示すということが分かる。
＜実施例５６〜５８＞Ｆ−１８で標識される前駆体の合成
【実施例５６】
【０２５８】
２−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノフェニル］−６−（２−メタンスルホンオキシエトキシ）ベンゾチオフェン（２−５８）の製造
【０２５９】
２−［４−（Ｎ−モノメチルアミノ）フェニル］−６−ヒドロキシベンゾチオフェン（１１３、１．５６ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１．８８ｇ、１３．５７ｍｍｏｌ）とをジメチルアセトアミド（４０ｍＬ）に溶かして１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチルブロマイド（ＴＢＤＭＳＯ−ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ、１１４、１．０８ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合物を８０℃で２４時間加熱した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加え、得られた有機化合物を酢酸エチルで抽出した後、集められた有機溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムで水を除去してカラムクロマトグラフィーを行って、融点が１１８−１１９℃の範囲の温度であり、黄色の固体である２−［４−（Ｎ−モノメチルアミノ）フェニル］−６−［２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシ］ベンゾチオフェン（１１５、８０４ｍｇ（収量）、４３％（収率））を得た。２−［４−（Ｎ−モノメチルアミノ）フェニル］−６−［２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシ］ベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０２６０】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）δ ０．１２（ｓ、６Ｈ）、０．９１（ｓ、９Ｈ）、２．８８（ｓ、３Ｈ）、３．９７−４．０３（ｍ、２Ｈ）、４．０７−４．１３（ｍ、２Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９５（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５０ＭＨｚ）δ −５．２、１８．４、２５．９、３１．８、６２．１、６３．７、１０５．９、１１４．２、１１４．６、１１６．９、１２３．６、１２５．７、１２７．３、１３５．０、１４０．３、１４１．９、１４６．９、１５６．３。
【０２６１】
次に、２−［４−（Ｎ−モノメチルアミノ）フェニル］−６−［２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシ］ベンゾチオフェン（１１５、４００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かして（ＢＯＣ）２Ｏ（４２３ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）と４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、６０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）とを加えた。反応混合物を８０℃で加熱しながら三回にかけて１２時間ごとに１当量の（ＢＯＣ）２Ｏ（９１ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）をさらに入れた。反応混合物に水を入れて反応を停止させ、生じた有機化合物を酢酸エチルで抽出した後、集められた有機溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して硫酸ナトリウムで水を除去した後、カラムクロマトグラフィーを行って、融点が１２６−１２７℃の範囲の温度であり、白色固体である２−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノフェニル］−６−［２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシ］ベンゾチオフェン（１１６、２３２ｍｇ（収量）、５３％（収率））を得た。２−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノフェニル］−６−［２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシ］ベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０２６２】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）δ ０．１２（ｓ、６Ｈ）、０．９２（ｓ、９Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）、３．２９（ｓ、３Ｈ）、３．９８−４．０４（ｍ、２Ｈ）、４．０９−４．１４（ｍ、２Ｈ）、６．９９（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６−７．３２（ｍ、３Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．６０−７．６６（ｍ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５０ＭＨｚ）δ −５．２、１８．４、２５．９、２８．３、３７．１、６２．０、６９．７、８０．６、１０５．８、１１４．９、１１８．８、１２４．１、１２５．６、１２６．２、１３１．４、１３４．７、１４０．８、１４１．０、１４３．３、１５４．６、１５６．７。
【０２６３】
次に、２−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノフェニル］−６−［２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシ］ベンゾチオフェン（１１６、３３８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解した後、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ、２５８ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を加えて３０分間常温で攪拌した。反応混合物に水を加え、得られた有機化合物を酢酸エチルで抽出した後、集められた有機溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで水を除去した後、カラムクロマトグラフィーを行って、融点が１５２−１５３℃の範囲の温度であり、白色の固体である目的化合物２−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノフェニル］−６−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾチオフェン（１１７、２００ｍｇ（収量）、９０％（収率））を得た。２−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノフェニル］−６−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０２６４】
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １．４８（ｓ、９Ｈ）、３．２９（ｓ、３Ｈ）、３．９８−４．０５（ｍ、２Ｈ）、４．１１−４．１８（ｍ、２Ｈ）、７．００（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６−７．３２（ｍ、３Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．６７−７．６０（ｍ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ２８．３、３７．１、６１．５、６９．６、８０．６、１０５．８、１１４．８、１１８．８、１２４．２、１２５．６、１２６．２、１３１．３、１３５．０、１４０．８、１４１．３、１４３．４、１５４．６、１５６．３。
【０２６５】
次に、２−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノフェニル］−６−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾチオフェン（１１７、２０７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かしてトリエチルアミン（０．８０ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を入れてメタンスルホニルクロリド（ＭｓＣｌ、０．４４ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を０℃で徐々に添加した。１．５時間０℃で反応させた後、反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加えた後、得られた有機化合物をジクロロメタンで抽出して硫酸ナトリウムで水を除去した後、カラムクロマトグラフィーを行って、融点が１４６−１４７℃の範囲の温度であり、白色固体である目的化合物２−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノフェニル］−６−（２−メタンスルホンオキシエトキシ）ベンゾチオフェン（２−５８、２０９ｍｇ（収量）、９７％（収率））を得た。２−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノフェニル］−６−（２−メタンスルホンオキシエトキシ）ベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０２６６】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １．４８（ｓ、９Ｈ）、３．０７（ｓ、３Ｈ）、３．２６（ｓ、３Ｈ）、４．２９−４．２７（ｍ、２Ｈ）、４．５８−４．５６（ｍ、２Ｈ）、６．９５（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７−７．２５（ｍ、３Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．６３−７．５７（ｍ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ２８．４、３７．１、３７．８、６６．３、６７．９、８０．６、１０６．１、１１４．５、１１８．７、１２４．３、１２５．５、１２６．２、１３１．０、１３５．３、１４０．７、１４１．６、１４３．４、１５４．４、１５５．５。
【実施例５７】
【０２６７】
２−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−６−（２−メタンスルホンオキシエトキシ）ベンゾチオフェン（２−５９）の製造
【０２６８】
実施例５６で得た２−［４−（Ｎ−モノメチルアミノ）フェニル］−６−［２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシ］ベンゾチオフェン（１１５、１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かして炭酸カリウム（７５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）とヨードメタン（０．２３ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）とを加えた。反応混合物を８０℃で１２時間攪拌した後、塩化アンモニウム水溶液と水とを入れ、得られた有機化合物を酢酸エチルで抽出した。集められた有機溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して硫酸ナトリウムで水を除去した後、減圧下で溶媒を除去した。得られた混合物をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶かして、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ、１４３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を入れて常温で３０分間攪拌した。反応混合物に水を入れた後、酢酸エチルで有機化合物を抽出して集められた有機溶液を飽和塩化ナトリウムで洗浄して硫酸ナトリウムで水を除去した後、カラムクロマトグラフィーを行って、融点が２０５−２０６℃の範囲の温度であり、白色固体である２−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−６−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾチオフェン（１１８、９６ｍｇ（収量）、８５％（収率））を得た。２−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−６−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０２６９】
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．９４（ｓ、６Ｈ）、３．７４（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．０３（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．９３（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９６（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８−７．５４（ｍ、４Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ５９．６、６９．９、１０５．９、１１２．４、１１４．６、１１６．２、１２１．５、１２３．６、１２６．６、１３４．８、１３９．３、１４１．６、１５０．１、１５６．０。
【０２７０】
次に、２−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−６−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾチオフェン（１１８、７２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３９ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（ＭｓＣｌ、０．２２ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例５６と同じ方法で、融点が１９３−１９４℃の範囲の温度であり、黄色固体である目的化合物２−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−６−（２−メタンスルホンオキシエトキシ）ベンゾチオフェン（２−５９、８６ｍｇ（収量）、９６％（収率））を得た。
【０２７１】
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ３．０４（ｓ、６Ｈ）、３．１１（ｓ、３Ｈ）、４．３１−４．２７（ｍ、２Ｈ）、４．６３−４．５８（ｍ、２Ｈ）、６．８５（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．９５（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．５５−７．６３（ｍ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ３７．８、４１．３、６６．３、６８．０、１０６．２、１１３．５、１１４．３、１１６．７、１２３．９、１２７．２、１３５．８、１４０．３、１４２．６、１４８．８、１５５．２。
【実施例５８】
【０２７２】
２−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノフェニル］−６−（３−メタンスルホンオキシプロポキシ）ベンゾチオフェン（２−６２）の製造
【０２７３】
２−［４−（Ｎ−モノメチルアミノ）フェニル］−６−ヒドロキシベンゾチオフェン（１１５、１５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１２２ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）とをジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）に溶かして３−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）プロピルブロマイド（ＴＢＤＭＳＯ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ、４４４ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合物を９０℃で６時間加熱した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加え、得られた有機化合物を酢酸エチルで抽出した後、集められた有機溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムで水を除去してカラムクロマトグラフィーを行って黄色の固体である２−［４−（Ｎ−モノメチルアミノ）フェニル］−６−［３−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）プロポキシ］ベンゾチオフェン（１２０、２２５ｍｇ（収量）、６９％（収率））を得た。２−［４−（Ｎ−モノメチルアミノ）フェニル］−６−［３−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）プロポキシ］ベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０２７４】
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １．０５（ｓ、９Ｈ）、２．０５（ｍ、２Ｈ）、２．８７（ｓ、３Ｈ）、３．８８（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．１６（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２４（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｍ、１５Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １９．３、２７．０、３０．９、３２．４、６０．４、６５．０、１０５．９、１１２．８、１１４．７、１１６．５、１２３．６、１２４．１、１２７．４、１２７．８、１２９．７、１３３．９、１３５．１、１３５．７、１４０．３、１４２．５、１４８．９、１５６．４。
【０２７５】
次に、２−［４−（Ｎ−モノメチルアミノ）フェニル］−６−［３−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）プロポキシ］ベンゾチオフェン（１２０、２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、（ＢＯＣ）２Ｏ（１５８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、２２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例５６と同じ方法で黄色液体である２−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノフェニル］−６−［３−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）プロポキシ］ベンゾチオフェン（１２１、１９４ｍｇ（収量）、８３％（収率））を得た。２−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノフェニル］−６−［３−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）プロポキシ］ベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０２７６】
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １．０５（ｓ、９Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）、２．０６（ｍ、２Ｈ）、３．２９（ｓ、３Ｈ）、３．８９（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．１７（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．９４（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５−７．４２（ｍ、１０Ｈ）、７．５９−７．６９（ｍ、７Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １９．２、２６．９、２８．３、３２．２、３７．１、６０．３、６４．９、８０．５、１０５．７、１１４．９、１１８．９、１２４．１、１２５．６、１２６．２、１２７．６、１２９．６、１３１．５、１３３．８、１３４．７、１３５．６、１４０．９、１４３．４、１５４．６、１５６．９。
【０２７７】
次に、２−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノフェニル］−６−［３−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）プロポキシ］ベンゾチオフェン（１２１、１６９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）とテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ、１０２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）とを用いて、実施例５６と同じ方法で白色固体である目的化合物２−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノフェニル］−６−（３−ヒドロキシプロポキシ）ベンゾチオフェン（１２２、９０ｍｇ（収量）、８４％（収率））を得た。２−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノフェニル］−６−（３−ヒドロキシプロポキシ）ベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０２７８】
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １．４８（ｓ、９Ｈ）、２．０９（ｍ、２Ｈ）、３．２９（ｓ、３Ｈ）、３．８９（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．１９（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９７（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｍ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ２８．３、３１．９、３７．１、６０．４、６６．１、８０．６、１０５．７、１１４．８、１１８．８、１２４．２、１２５．６、１２６．２、１３１．３、１３４．８、１４０．８、１４１．１、１４３．４、１５４．６、１５６．５。
【０２７９】
次に、２−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノフェニル］−６−（３−ヒドロキシプロポキシ）ベンゾチオフェン（１２１、７６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．８０ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（ＭｓＣｌ、０．４４ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例５６と同じ方法で白色固体である目的化合物２−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノフェニル］−６−（３−メタンスルホンオキシプロポキシ）ベンゾチオフェン（２−６２、８９ｍｇ（収量）、９９％（収率））を得た。２−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノフェニル］−６−（３−メタンスルホンオキシプロポキシ）ベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０２８０】
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １．４７（ｓ、９Ｈ）、２．２３（ｍ、２Ｈ）、２．９７（ｓ、３Ｈ）、３．２７（ｓ、３Ｈ）、４．１２（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．４４（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９５（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５−７．２９（ｍ、３Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．５７−７．６４（ｍ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ２８．０、２９．０、３７．０、３７．１、６３．６、６６．６、８０．４、１０５．７、１１４．６、１１８．７、１２４．１、１２５．５、１２６．１、１３１．１、１３５．０、１４０．７、１４１．２、１４３．４、１５４．４、１５６．２。
＜実施例５９〜６０＞フッ素−１８の標識
【実施例５９】
【０２８１】
２−［４−（Ｎ−モノメチルアミノ）フェニル］−６−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）ナフタリン（［１８Ｆ］１−１２）の製造
【０２８２】
［１８Ｆ］フッ化物（１６６．１ＭＢｑ）が溶けている蒸溜水（０．５ｍＬ）を反応容器に入れて、重炭酸テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＨＣＯ３、８μＬ）を加えた後、アセトニトリル溶液（１ｍＬ）を添加した。反応混合物に窒素を吹き入れ、１００℃で加熱して共沸的に水とともに溶媒を除去した。水がすべて無くなるまでアセトニトリル（１ｍＬ）を入れて水とともに加熱しながら溶媒を除去した。水がすべて除去された後、実施例５６で得たメタンスルホン酸塩前駆体（２−５８、２．０ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ）を反応容器に入れてアセトニトリル（０．１ｍＬ）とｔ−アミルアルコール（０．５ｍＬ）とを加えた。反応混合物を１２０℃で１５分間加熱した後、ｒａｄｉｏ−ＴＬＣスキャナで標識収率を確認して１２０℃で窒素を吹き入れて溶媒を除去して２−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノフェニル］−６−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）ナフタリン（１２３）を２３％の放射化学的収率で得た。
【０２８３】
次に、２−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノフェニル］−６−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）ナフタリン（１２３）反応混合物をアセトニトリル（０．１ｍＬ）に溶かして１ｍｏl／L の塩酸水溶液（０．５ｍＬ）を入れて１００℃で５分間加熱した。反応混合物を常温で冷やした後、ｒａｄｉｏ−ＴＬＣで目的化合物２−［４−（Ｎ−モノメチルアミノ）フェニル］−６−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）ナフタリン（［１８Ｆ］１−１２）が１２％の放射化学的収率で得られることを確認した。
【実施例６０】
【０２８４】
２−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−６−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）ベンゾチオフェン（［１８Ｆ］１−１６）の製造
【０２８５】
実施例５７で得たメタンスルホン酸塩前駆体（２−５９、２．０ｍｇ、５．１１ｍｍｏｌ）と［１８Ｆ］フッ化物（１６６．１ＭＢｑ）とを用いて、実施例５９と同じ方法で目的化合物２−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−６−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）ベンゾチオフェン（［１８Ｆ］１−１６）を１１％の放射化学的収率で得られることを確認した。
【０２８６】
一方、本発明による前記化合物は、目的によって多様な形態に製剤化が可能である。以下に示す製剤方法は、本発明による前記化合物を活性成分として含有させた幾つかの製剤化方法を例示したものであって、本発明をこれに限定するものではない。
【０２８７】
［製剤例１］錠剤の製造
本発明の２‐アリールベンゾチオフェン誘導体化合物 ５．０mg
ラクトース １４．１mg
クロスポピドンＵＳＮＦ ０．８mg
ステアリン酸マグネシウム ０．１mg
本発明の誘導体化合物を篩にかけた後、ラクトース、クロスポピドンＵＳＮＦ及びステアリン酸マグネシウムを混合して加圧して錠剤に製造した。
【０２８８】
［製剤例２］カプセル剤の製造
本発明の２‐アリールベンゾチオフェン誘導体化合物 ５．０mg
ラクトース １４．８mg
ポリビニルピロリドン １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム ０．２mg
本発明の誘導体化合物を篩にかけた後に、ラクトース、ポリビニルピロリドン及びステアリン酸マグネシウムとともに混合した。前記混合物を通常のカプセル剤製造方法によって打錠してゼラチンカプセルに充填してゼラチンカプセルを製造した。
【０２８９】
［製剤例３］注射剤の製造
本発明の２‐アリールベンゾチオフェン誘導体化合物 １００mg
マンニトール １８０mg
Ｎａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏ ２６mg
蒸溜水 ２９７４mg
本発明の誘導体化合物をマンニトール及びＮａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏとともに蒸溜水溶解させてｐＨを約７．５に調節して滅菌させた後、通常の方法によって注射剤を製造した。
【０２９０】
ここまで、本発明の好ましい実施形態について説明してきた。しかしながら、本発明の属する技術分野における通常の知識を有する者であれば、特許請求の範囲に記載された本発明の技術思想及び技術領域から逸しない範囲で本発明を多様に修正又は変更することができる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２‐アリールベンゾチオフェン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩、その製造方法及びそれを有効成分として含有する退行性脳疾患の診断または治療用の医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
老年人口の増加及び平均年齢の増加によってアルツハイマー病（ＡＤ）の発病率も増加しつつある。ＡＤは、代表的な退行性脳疾患であって、１９０６年アルロス・アルツハイマー博士によって、この病の特徴的な所見が発見された。ＡＤは、認知症をもたらす最も代表的な病名であり、記憶力喪失と知覚障害とを伴うことが知られている（例えば、非特許文献１参照）。ＡＤの発症から長期間が経過すると、合併症のリスクが高まり、最終的には死に至る。ＡＤは、４０〜５０代の若年者に発症することもあり、経年により有病率が増加して、８５〜９０歳には発病率が４０〜５０％まで増加する（例えば、非特許文献２、３参照）。
【０００３】
近年、多くの科学者によって、ＡＤに対する研究が報告されており、さまざまな病気の予防と治療のための医薬品が開発されている。しかし、現在まで開発された薬剤は、既に発現された疾病の進行速度を緩める程度に留まっており、完治に至る医薬品はまだない。そのため、病の初期診断による疾病の進行速度の緩和が現在としては最善の方法といえる。ＡＤの病理学的変化は、ＡＤの顕著な症状がでる７年前から始まると推測されているため、早期診断と追跡治療とが強く望まれる。
【０００４】
ＡＤ患者の脳組織の死後切片には、アミロイド斑と神経原線維変化（ＮＦＴ）の存在が確認された。アミロイド斑は、細胞外アミロイドペプチドの沈着であり、神経原線維変化は、タウタンパク質に関する微小管の細胞内沈着である。上述した２つの病変の内、どちらが脳内に先行して発現するかに関してはまだ多くの議論があるが、アミロイド斑の存在がＡＤの初期所見ということに関しては、大多数の科学者において異論がない。β‐アミロイドの存在は、他のタンパク質の沈着をもたらし、それにより、小膠細胞の食作用が活性化され、結果的に神経細胞の消滅と認識機能の消失をもたらす。
【０００５】
このようなβ‐アミロイドの初期沈着は、臨床学的症状の発現より遥かに前に生じていると推測される。現在、ＡＤの診断に対する「最小の顕微鏡的な基準」は、脳内で発見される老人斑（アミロイド斑）の数に基づいている（例えば、非特許文献４参照）。残念ながら、老人斑の計算による判断は、患者の死後まで待つ必要がある。このような老人斑のアミロイドは、主にβプリーツシート構造に配列されている３９〜４３個のアミノ酸からなるβ‐アミロイドとして知られるペプチドからなっている（例えば、非特許文献５参照）。その中で、疎水性アミノ酸残基のために、β‐アミロイド４２は、β−アミロイド４０に比較して、毒性が高く、アミロイドプレートのより高い生成率を示す（例えば、非特許文献６参照）。β‐アミロイドのアミノ酸配列を、表１に示す。
【０００６】
近年まで、ＡＤ患者、またはＡＤを有している疑いのある患者の脳内において、β‐アミロイド斑の存否を検出するための生前に用いるプローブはなかった。βアミロイドは、単に患者の死後に脳切片を染色することで判断することができるものであった。脳アミロイドは、式（Ｉ）のチオフラビンＳまたは式（ＩＩ）のコンゴレッドで脳切片を染色することで容易に判別することができる（例えば、非特許文献７参照）。コンゴレッドで染色されたアミロイドは、二色性外観（dichroic appearance）によって、黄緑色の偏光色を示す特性を有する。二色性結合は、アミロイドタンパク質のβプリーツシート構造によって生じる（例えば、非特許文献８参照）。
【０００７】
現在まで、ＡＤの診断は、たいていの場合、臨床診断基準に基づき、脳生検及び死後組職検査によりなされてきた。インビボでＡＤを診断するために、多くの研究者が、免疫学的検定方法、画像化技術などの方法を開発すべく尽力している。
【０００８】
免疫学的検定方法は、ＡＤ患者の神経科学的マーカーを検出するために開発されてきており、脳脊髄液中のＡＤ関連アミロイドタンパク質を検出する（例えば、非特許文献９、１０、特許文献１〜４参照）。免疫学的検定方法において用いられる抗体プローブの主な短所の一つとして、抗体のような大きな分子は血液脳関門（ＢＢＢ）を通過し難いということである。抗体が血液脳関門を通過し、脳内に移行するためには、ＡＤのインビボ診断に用いられる抗体を異常な状態にする必要がある。しかしながら、血液脳関門を通過するための異常な状態が、ＡＤ患者内で安定して存在することを機能的に証明することはできない。放射性標識アミロイドペプチドもまた、標識を拡散し、小型化し、ＡＤ患者の脳切片に神経型沈着させるために用いられていた（例えば、特許文献５参照）。しかしながら、放射性標識アミロイドペプチドは抗体の持つ全ての短所を備えているため、放射性標識アミロイドペプチドも画像化に必要な量が血液脳関門を正常に通過することができない。
【０００９】
前述したように、コンゴレッド及びチオフラビンＳは、死後脳組織でβ‐アミロイド斑を染色する際に使われる染料である。コンゴレッド及びチオフラビンＳの結合力と選択性は、インビボにおけるアミロイド中のβ‐アミロイド沈着の存在及び程度を診断することができる可能性を示唆する。しかし、これら二つの化合物は、血液脳関門を通過するには分子量が比較的大きいだけではなく、それぞれスルホン酸塩と４価アンモ二ウム塩とを有しているために、さらに血液脳関門を通過して脳に入りにくくなっている。また、コンゴレッドは、ジアゾ基を有しているが、これはよく知られた発癌物質であるだけではなく、腸内バクテリアなどによって遊離アミンに代謝されるため、経口投与時における体内利用度が格段に低くなるという短所がある。
【００１０】
チオフラビンＳは、一般的にアルツハイマー患者の死後脳組職でアミロイド斑を観察するために使われ、老人性沈着物を確認する最も感度が良いものうち一つである（例えば、非特許文献１１参照）。それに比べて、式（ＩＩＩ）のチオフラビンＴは、可溶性アミロイドタンパク質がβシート線維性物質に凝固されることを研究するための試薬としてよく使われている（例えば、非特許文献１２参照）。また、チオフラビンＴに関連する４価アミン誘導体も、アミロイド造影剤として提案されているが、これらの造影剤が脳へ取り込まれる証拠はない。
【００１１】
近年、電荷のない２‐アリールベンゾチアゾール構造を有するチオフラビンＴ構造から中性誘導体群が開発され、さまざまの置換基の変化を通じて中性誘導体群がβ‐アミロイド斑に強く結合し、血液脳関門もよく通過することが発見された。また、２‐アリールベンゾチアゾール構造の特性であるジアリールまたは共役ジアリール構造を有する他の異なる類似体も多くの研究者によって開発され、１８Ｆ、１１Ｃ、１２３Ｉ、１２５Ｉなどの放射性同位元素が標識された式（ＩＶ）〜（ＶＩＩ）の化合物により、生体内アミロイドの検出方法及び分布度が研究されている。式（ＩＶ）〜（ＶＩＩ）の化合物の詳細（略称、結合親和力（Ｋｉ）値）を以下に示す。式（ＩＶ）…［１１Ｃ］ＰＩＢ，Ｋｉ＝２．８ｎＭ（例えば、非特許文献１３参照）。式（Ｖ）…［１８Ｆ］ＦＤＤＮＰ，Ｋｉ＝０．１２ｎＭ（例えば、非特許文献１４参照）。式（ＶＩ）…［１１Ｃ］ＳＢ−１３，Ｋｉ＝１．２ｎＭ（例えば、非特許文献１５参照）。式（ＶＩＩ）…［１２３Ｉ／１２５Ｉ］ＩＭＰＹ，Ｋｉ＝１５．０ｎＭ（例えば、非特許文献１６参照）。
【００１２】
式（ＩＶ）〜（ＶＩＩ）の化合物は、多様な研究の代表例であって、患者が生きている間にＡＤの発症の有無及び進行度合いを診断するために開発された。式（ＩＶ）〜（ＶＩＩ）の化合物は、放射性同位元素が標識された放射性トレーサーとして陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）と単光子放出型断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）とを通じて生体内β‐アミロイド斑を検出することができる。
【００１３】
生きている患者の脳内に存在するβ‐アミロイドを効果的に検出して診断するためには、いくつかの要件を満たさなければならない。まず、β‐アミロイド斑に対する結合力が強くなければならず、同時に神経原線維変化のような類似した生体物質との選択性が高くなければならない。そして、毒性が表れない最小限の濃度で、また、放射性同位元素を利用する断層撮影法において一般的に使われる放射線量で血液脳関門を通過して目的とするβ‐アミロイド斑に到逹しなければならない。究極的には、正常人の脳画像と明らかに区別することができる患者の脳画像を得なければならない。
【００１４】
現在、死亡前に脳アミロイド斑の量を定量するプローブを用いる方法として、医者との臨床的面談による診断法とアミロイド斑の生成を遮断する目的に施行される治療法とが存在する。しかしながら、このような方法は、かなり不正確であり、臨床学的な症状が観察される時は既に症状が大分進行している状態なので、治療をする意味がない。したがって、死亡前の生きている状態で患者の脳内アミロイドを比較的初期段階で画像化してＡＤを診断する安全で特定的な方法を開発することが非常に重要な課題となっている。また、このようなＡＤに対する研究は、いまだによく明かされないＡＤに対する研究とアミロイドを含む老人斑により特徴付けられるダウン症などの疾病を有している患者及びＡＤの発病する可能性が高いアポリポタンパク質Ｅ４対立遺伝子の同型の染色体を有している人の診断のために重要である（例えば、非特許文献１７参照）。
【００１５】
たとえインビボＡＤ診断のために多様な努力がなされていたとしても、現在まで脳内のβ‐アミロイドのための効果的な生前プローブはなく、上述した基準を満たすＡＤ診断方法はない。
【００１６】
さらなる放射性リガンド結合部位が同定されてきているが、現在知られている放射性リガンドの状況としては、コンゴレッド、チオフラビンＴ、ＦＤＤＮＰに対する結合部位を含む、β‐アミロイド沈着に対して開発されてきた３つの異なる放射性リガンド結合部位がある（例えば、非特許文献１８参照）。
【００１７】
近年、コンゴレッドがインビトロ実験でβ‐アミロイドによる神経毒性及び細胞変性を抑制することを提示する結果が報告された（例えば、非特許文献１９〜２１参照）。これは、コンゴレッドがβ‐アミロイドに結合することでβ‐アミロイドの線維形成を阻害すること、及び形成された線維の神経毒性を防止することの両方に伴う機構による（例えば、非特許文献２２参照）。コンゴレッドはまた２型糖尿病の患者の膵臓のβ‐アミロイド又は線維に類似するアミリンの毒性から膵臓細胞を保護することも知られている（例えば、非特許文献２３参照）。このような事実は、β‐アミロイド沈着に選択的に結合すると共に、β‐アミロイド沈着の形成を抑制する化合物が、ＡＤの進行を阻害するか、又は治療する単一の治療剤、または組み合わせて用いられる治療剤としての可能性を有していることを意味する。
【００１８】
このような状況下で、本発明者らは、ＡＤの診断及び治療のための新規化合物の製造方法を研究するうちに、２‐アリールベンゾチオフェン誘導体を含む医薬組成物が、低分子量β−アミロイドペプチド結合化合物と結合することで、悪性の高分子量β−アミロイド沈着の生成を抑制することを発見した。従って、このような医薬組成物は、アルツハイマー病のような退行性脳疾患の治療薬として用いられうる。これらの発見に基づいて、本発明の発明者らは、本発明を完成した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１９】
【特許文献１】国際公開第９２／１７１５２号
【特許文献２】米国特許第４，６６６，８２９号明細書
【特許文献３】国際公開第８９／０６２４２号
【特許文献４】米国特許第５，２３１，０００号明細書
【特許文献５】国際公開第９３／０４１９４号
【非特許文献】
【００２０】
【非特許文献１】ＭａＫｈａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，１９８４，３４，９３９−９４４
【非特許文献２】Ｅｖａｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，１９８９，２６２，２５５１−２５５６
【非特許文献３】Ｋａｔｚｍａｎ，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，１９９３，４３，１３−２０
【非特許文献４】Ｋｈａｃｈａｔｕｒｉａｎ，Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９８５，４２，１０９７−１１０５
【非特許文献５】Ｋｉｒｓｃｈｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９８６，８３，５０３−５０７
【非特許文献６】Ｙｏｓｈｉｉｋｅ，Ｙ．；Ｔａｋａｓｈｉｍａ，Ａ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌ．，２００３，２７８，２３６４８−２３６５５
【非特許文献７】Ｐｕｃｈｔｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ．Ｃｙｔｏｃｈｅｍ．，１９６２，１０，３５５−３６４
【非特許文献８】Ｇｌｅｎｎｅｒ．Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，１９８０，３０２，１２８３−１２９２
【非特許文献９】Ｗａｒｎｅｒ，Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，５９，１２０３Ａ
【非特許文献１０】Ｍａｊｏｃｈａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．，１９９２，３３，２１８４
【非特許文献１１】Ｖａｌｌｅｔ ｅｔ ａｌ．，Ａｃｔａ．Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．，１９９２，８４，１７０
【非特許文献１２】ＬｅＶｉｎｅ，Ｐｒｏｔ．Ｓｃｉ．，１９９３，２，４０４−４１０
【非特許文献１３】Ｍａｔｈｉｓ，Ｃ．Ａ．，Ｗａｎｇ，Ｙ．，Ｈｏｌｔ，Ｄ．Ｐ．，Ｈｕａｎｇ，Ｇ．Ｆ．，Ｄｅｂｎａｔｈ，Ｍ．Ｌ．，Ｋｌｕｎｋ，Ｗ．Ｅ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ １１Ｃ−ｌａｂｅｌｅｄ ６−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ２−ａｒｙｌｂｅｎｚｏｔｈｉａｚｏｌｅｓ ａｓ ａｍｙｌｏｉｄ ｉｍａｇｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００３，４６，２７４０−２７５４
【非特許文献１４】Ｓｈｏｇｈｉ−Ｊａｄｉｄ，Ｋ．，Ｓｍａｌｌ，Ｇ．Ｗ．，Ａｇｄｅｐｐａ，Ｅ．Ｄ．，Ｋｅｐｅ，Ｖ．，Ｅｒｃｏｌｉ，Ｌ．Ｍ．，Ｓｉｄｄａｒｔｈ，Ｐ．，Ｒｅａｄ，Ｓ．，Ｓａｔｙａｍｕｒｔｈｙ，Ｎ．，Ｐｅｔｒｉｃ，Ａ．，Ｈｕａｎｇ，Ｓ．Ｃ．，Ｂａｒｒｉｏ，Ｊ．Ｒ．，Ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｅｕｒｏｆｉｂｒｉｌｌａｒｙ ｔａｎｇｌｅｓ ａｎｄ ｂｅｔａ−ａｍｙｌｏｉｄ ｐｌａｑｕｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｂｒａｉｎｓ ｏｆ ｌｉｖｉｎｇ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ．，Ａｍ．Ｊ．Ｇｅｒｉａｔｒ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２００２，１０，２４−３５
【非特許文献１５】Ｏｎｏ，Ｍ．，Ｗｉｌｓｏｎ，Ａ．，Ｎｏｂｒｅｇａ，Ｊ．，Ｗｅｓｔａｗａｙ，Ｄ．，Ｖｅｒｈｏｅｆｆ，Ｐ．，Ｚｈｕａｎｇ，Ｚ．−Ｐ．，Ｋｕｎｇ，Ｍ．−Ｐ．，Ｋｕｎｇ，Ｈ．Ｆ．，１１Ｃ−Ｌａｂｅｌｅｄ Ｓｔｉｌｂｅｎｅ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ Ａｂ−ａｇｇｒｅｇａｔｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ＰＥＴ Ｉｍａｇｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ．，Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．，２００３，３０，５６５−５７１
【非特許文献１６】Ｋｕｎｇ，Ｍ．Ｐ．，Ｈｏｕ，Ｃ．，Ｚｈｕａｎｇ，Ｚ．Ｐ．，Ｚｈａｎｇ，Ｂ．，Ｓｋｏｖｒｏｎｓｋｙ，Ｄ．，ＴｒｏｊａｎｏｗｓＫｉ，Ｊ．Ｑ．，Ｌｅｅ，Ｖ．Ｍ．，Ｋｕｎｇ，Ｈ．Ｆ．，ＩＭＰＹ：ａｎ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｔｈｉｏｆｌａｖｉｎ−Ｔ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ ｆｏｒ ｉｎ ｖｉｖｏ ｌａｂｅｌｉｎｇ ｏｆ ｂｅｔａ−ａｍｙｌｏｉｄ ｐｌａｑｕｅｓ．，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．，２００２，９５６，２０２−２１０
【非特許文献１７】Ｃｏｒｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９３，２６１，９２１−９２３
【非特許文献１８】Ｃａｉ，Ｉｎｎｉｓ，ａｎｄ Ｐｉｋｅ，Ｃｕｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００７，１４，１９−５２
【非特許文献１９】Ｂｕｒｇｅｖｉｎ ｅｔ ａｌ．，ＮｅｕｒｏＲｅｐｏｒｔ，１９９４，５，２４２９
【非特許文献２０】Ｌｏｒｅｎｚｏ ａｎｄ Ｙａｎｋｎｅｒ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９４，９１，１２２４３−１２２４７
【非特許文献２１】Ｐｏｌｌａｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９５，１８４，１１３； Ｐｏｌｌａｃｋ ｅｔ ａｌ．，ＮｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅＬｅｔｔｅｒｓ，１９９５，１９７，２１１
【非特許文献２２】Ｌｏｒｅｎｚｏ ａｎｄ Ｙａｎｋｎｅｒ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９４，９１，１２２４３−１２２４７
【非特許文献２３】Ｌｏｒｅｎｚｏ ａｎｄ Ｙａｎｋｎｅｒ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９４，９１，１２２４３−１２２４７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２１】
本発明の目的は、かかる問題点を解決するため、２‐アリールベンゾチオフェン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を提供することである。
【００２２】
本発明の他の目的は、２‐アリールベンゾチオフェン誘導体の製造方法を提供することである。
【００２３】
本発明のまた他の目的は、２‐アリールベンゾチオフェン誘導体の前駆体を提供することである。
【００２４】
本発明の他の目的は、２‐アリールベンゾチオフェン誘導体の前駆体の製造方法を提供することである。
【００２５】
本発明のまた他の目的は、２‐アリールベンゾチオフェン誘導体前駆体の放射性同位元素の標識方法を提供することである。
【００２６】
本発明のさらなる他の目的は、退行性脳疾患の診断または治療に用いられる、２‐アリールベンゾチオフェン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する医薬組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２７】
かかる目的を達成するため、本発明は、式（１）で表される２‐アリールベンゾチオフェン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００２８】
また、本発明は、前記２‐アリールベンゾチオフェン誘導体の製造方法を提供する。
【００２９】
さらに、本発明は、２‐アリールベンゾチオフェン誘導体前駆体を提供する。
【００３０】
また、本発明は、前記２‐アリールベンゾチオフェン誘導体前駆体の製造方法を提供する。
【００３１】
さらに、本発明は、前記２‐アリールベンゾチオフェン誘導体前駆体の放射性同位元素の標識方法を提供する。
【００３２】
また、本発明は、退行性脳疾患の診断または治療に用いられる、前記２‐アリールベンゾチオフェン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する医薬組成物を提供する。
【発明の効果】
【００３３】
本発明による誘導体は、β‐アミロイドに対して比較的高い結合親和力を有しているので、放射性同位元素で標識する場合、非侵襲的な方法でＡＤの早期診断が可能な診断試薬として用いることができる。さらに、前記誘導体を含む医薬組成物は、低分子量β‐アミロイドペプチド結合化合物と結合し、悪性の高分子量β‐アミロイド沈着の生成を抑制させるので、ＡＤのような退行性脳疾患の治療剤として有用に用いられ得る。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
以下、本発明の好ましい実施形態を詳しく説明する。
【００３５】
本発明は、式（１）で表される２‐アリールベンゾチオフェン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００３６】
望ましくは、Ｒ１及びＲ２は、独立的にまたは選択的に水素、ヒドロキシ基、置換されていないまたはヒドロキシ基またはフッ素で置換されたＣ１〜Ｃ４の直鎖または側鎖アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、またはＣ１〜Ｃ４の直鎖または側鎖アルキルアミノ基であり、
Ｒ３及びＲ４は、独立的にまたは選択的に水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、置換されていないまたはフッ素で置換されたＣ１〜Ｃ４の直鎖または側鎖アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、置換されていないまたはフッ素で置換されたＣ１〜Ｃ４の直鎖または側鎖アルキルアミノ基、またはジメチルアミノ基であり、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、独立的に、炭素または窒素であり、ここで、前記フッ素は、１８Ｆまたは１９Ｆである。
【００３７】
さらに望ましくは、Ｒ１及びＲ２は、独立的にまたは選択的に水素、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、フルオロエトキシ基、フルオロプロポキシ基、ニトロ基、アミノ基またはメチルアミノ基であり、Ｒ３及びＲ４は、独立的にまたは選択的に水素、フッ素、塩素、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、フルオロエトキシ基、フルオロプロポキシ基、ニトロ基、アミノ基、メチルアミノ基、フルオロエチルアミノ基またはフルオロプロピルアミノ基であり、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、独立的に、炭素または窒素であり、ここで、前記フッ素は、１８Ｆまたは１９Ｆである。
【００３８】
本発明による前記式（１）で表される新たな構造の２‐アリールベンゾチオフェン誘導体の望ましい例は、下記の通りであるが、これに限定するものではない。
１．２−（４−ニトロフェニル）−４−メトキシベンゾチオフェンと、
２．２−（３−ニトロフェニル）−６−メトキシベンゾチオフェンと、
３．２−（４−ニトロフェニル）−６−メトキシベンゾチオフェンと、
４．２−（４−ニトロフェニル）−６−ヒドロキシベンゾチオフェンと、
５．２−（４−ニトロフェニル）−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェンと、
６．２−（４−ニトロフェニル）−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェンと、
７．２−（４−アミノフェニル）−４−メトキシベンゾチオフェンと、
８．２−（４−アミノフェニル）−６−メトキシベンゾチオフェンと、
９．２−（４−アミノフェニル）−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェンと、
１０．２−（４−アミノフェニル）−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェンと、
１１．２−［４−（Ｎ−モノメチルアミノ）フェニル］−６−メトキシベンゾチオフェンと、
１２．２−［４−（Ｎ−モノメチルアミノ）フェニル］−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェンと、
１３．２−［４−（Ｎ−モノメチルアミノ）フェニル］−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェンと、
１４．２−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−４−メトキシベンゾチオフェンと、
１５．２−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−６−メトキシベンゾチオフェンと、
１６．２−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェンと、
１７．２−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェンと、
１８．２−［２−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−５−イル］−６−メトキシベンゾチオフェンと、
１９．２−［２−（３−フルオロプロポキシ）ピリジン−５−イル］−６−メトキシベンゾチオフェンと、
２０．２−（２−メトキシピリジン−５−イル）−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェンと、
２１．２−（２−アミノピリジン−５−イル）−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェンと、
２２．２−［２−（Ｎ−モノメチルアミノ）フェニル］−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェンと、
２３．２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェンと、
２４．２−（２−アミノピリジン−５−イル）−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェンと、
２５．２−［２−（Ｎ−モノメチルアミノ）ピリジン−５−イル］−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェンと、
２６．２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン−５−イル］−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェンと、
２７．２−［２−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−４−イル］−６−メトキシベンゾチオフェンと、
２８．２−［２−（３−フルオロプロポキシ）ピリジン−４−イル］−６−メトキシベンゾチオフェンと、
２９．２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェンと、
３０．２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェンと、
３１．２−［２−（２−フルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル］−６−メトキシベンゾチオフェンと、
３２．２−［２−（３−フルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］−６−メトキシベンゾチオフェンと、
３３．２−［２−（Ｎ−（２−フルオロエチル）アミノ）ピリミジン−４−イル］−６−メトキシベンゾチオフェンと、
３４．２−（２−メトキシピリミジン−４−イル）−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェンと、
３５．２−［２−（Ｎ−モノメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェンと、
３６．２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェンと、
３７．２−（２−メトキシピリミジン−４−イル）−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェンと、
３８．２−［２−（Ｎ−モノメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェンと、
３９．２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェンと、
４０．２−［４−（２−フルオロエトキシ）ピリミジン−２−イル］−６−メトキシベンゾチオフェンと、
４１．２−［４−（Ｎ−モノメチルアミノ）ピリミジン−２−イル］−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェンと、
４２．２−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリミジン−２−イル］−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェンと、
４３．２−［４−（Ｎ−モノメチルアミノ）ピリミジン−２−イル］−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェンと、
４４．２−［３−（２−フルオロエトキシ）ピリダジン−６−イル］−６−メトキシベンゾチオフェンと、
４５．２−［３−（３−フルオロプロポキシ）ピリダジン−６−イル］−６−メトキシベンゾチオフェンと、
４６．２−（３−メトキシピリダジン−６−イル）−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェンと、
４７．２−（３−アミノピリダジン−６−イル）−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェンと、
４８．２−［３−（Ｎ−モノメチルアミノ）ピリダジン−６−イル］−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェンと、
４９．２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリダジン−６−イル］−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェンと、
５０．２−（３−メトキシピリダジン−６−イル）−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェンと、
５１．２−（３−アミノピリダジン−６−イル）−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェンと、
５２．２−［３−（Ｎ−モノメチルアミノ）ピリダジン−６−イル］−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェンと、
５３．２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリダジン−６−イル］−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェンと、
５４．２−［２−（２−フルオロエトキシ）ピラジン−６−イル］−６−メトキシベンゾチオフェンと、
５５．２−［２−（３−フルオロプロポキシ）ピラジン−６−イル］−６−メトキシベンゾチオフェン。
【００３９】
本発明による前記化合物の構造式を以下の表２に示す。
【００４０】
【００４１】
本発明による式（１）で表される新規アリール誘導体は、薬学的に許容可能な塩の形態で用いることができる。前記塩としては、薬学的に、又は生理学的に許容される多様な有機酸または無機酸によって形成された酸付加塩が有用である。適した有機酸としては、例えば、カルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸、酢酸、プロピオン酸、オクタン酸、デカン酸、グリコール酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、アジピン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、マイレン酸、安息香酸、サリチル酸、フタル酸、フェニル酢酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、メチル硫酸、エチル硫酸、ドデシル硫酸などを使うことができる。望ましい無機酸としては、例えば、塩酸、硫酸またはリン酸などを使うことができる。
【００４２】
本発明による式（１）で表される２‐アリールベンゾチオフェン誘導体は、薬学的に許容可能な塩だけではなく、通常の方法によって製造可能なあらゆる塩、水和物及び溶媒和物をすべて含みうる。
【００４３】
また、本発明は、式（１）の２‐アリールベンゾチオフェン誘導体を製造する方法を提供する。
【００４４】
具体的には、本発明による２‐アリールベンゾチオフェン誘導体の製造方法は、反応式（１）に示すように、式（３）のベンゾチオフェン誘導体を有機溶媒下でホウ化物（（ｉＰｒＯ）３Ｂ）と反応させて式（４）の化合物を得る工程（工程１）と、工程１で得た式（４）の化合物を有機溶媒及び触媒下でハロゲン化アリールと反応させて式（１）の２‐アリールベンゾチオフェン誘導体を得る工程（工程２）とを含みうる。
【００４５】
以下、本発明による２‐アリールベンゾチオフェン誘導体の製造方法を詳細に説明する。
【００４６】
本発明の製造方法において、前記工程１は、式（３）のベンゾチオフェン誘導体を有機溶媒下でホウ化物と反応させて式（４）の化合物を得る工程である。ここで、有機溶媒は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテルなどを用いることができ、より好ましくはテトラヒドロフランである。まず、式（３）のベンゾチオフェン誘導体は、窒素雰囲気下の前記有機溶媒中でヘキサンに溶解させられた反応開始剤としてのｎ−ブチルリチウム試薬により反応が誘導される。この際、反応が爆発的に起きるため、得られる溶液を−７０〜−８０℃の範囲の温度に冷却する必要がある。冷却した溶液にｎ−ブチルリチウムを徐々に添加して１時間攪拌する。反応終了後、反応温度を常温まで上昇させ、反応混合液にホウ酸トリイソプロピル（（ｉＰｒＯ）３Ｂ）を添加する。０．５〜３時間攪拌した後、前記混合液に２ｍｏｌ/Lの塩酸溶液を添加して反応を停止させることで、式（４）の化合物が得られる。
【００４７】
本発明の製造方法において、工程２は、工程１で得られた式（４）の化合物を有機溶媒中で触媒の存在下、ハロゲン化アリールと反応させて２‐アリールベンゾチオフェン誘導体を得る工程である。前記有機溶媒としては、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、イソプロパノール、ベンゼン、ジオキサンなどを利用することができ、より好ましくは、１，２−ジメトキシエタンである。前記触媒としては、パラジウムテトラキス触媒（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）またはパラジウムアセテート（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）を使うことができる。一例として、０．０２〜０．０５当量のＰｄ（ＰＰｈ３）４が溶解されている１，２−ジメトキシエタン溶液にハロゲン化アリールを添加して常温で１０分間攪拌する。これにより得られた混合溶液に、最小限のメタノール溶媒に溶解させた式（４）の化合物と２．０Ｍ炭酸ナトリウム水溶液とを添加する。前記混合溶液を前記有機溶媒の沸点以上の温度で、６〜１２時間加熱還流することで、式（１）の２‐アリールベンゾチオフェン誘導体が得られる。
【００４８】
前記製造方法は、２‐アリールベンゾチオフェン誘導体に異なる置換基を付加するための追加の置換をさらに行ってもよい。前記追加の置換は、通常行われる置換反応によりなされてもよい。
【００４９】
さらに、本発明は、式（１）の２‐アリールベンゾチオフェン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を１８Ｆで標識するための式（２）で表される前駆体を提供する。
【００５０】
本発明による式（１）のアリール誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を１８Ｆで標識するための式（２）で表される前駆体の好ましい例を、表３に示す。
【００５１】
また、本発明は、式（１）のアリール誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を１８Ｆで標識するための式（２）で表される前駆体の製造方法を提供する。前記製造方法は、反応式（２）に示すように、式（６）の２‐アリールベンゾチオフェン誘導体を有機溶媒及び塩基中でメタンスルホニルクロリドまたは無水メタンスルホン酸塩と反応させて式（２）の２‐アリールベンゾチオフェン誘導体の前駆体の化合物を得る工程を含む。
【００５２】
ここで、前記塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、２，６−ジ−ｔ−ブチルピリジン及び４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンからなる群から選択して用いることができる。反応式（２）の反応は、ジクロロメタンまたはピリジン溶媒において、−１０〜０℃の範囲の温度で０．５〜３時間行われることが望ましい。
【００５３】
前記前駆体の製造方法について、詳しく説明する。
【００５４】
Ｒ５がメチル基である場合、式（６）の２‐アリールベンゾチオフェン誘導体をジクロロメタン溶媒に溶解させて、そこにメタンスルホニルクロリド（または、無水メタンスルホン酸塩）を添加する。その後、得られる混合溶液にトリエチルアミンを０℃条件下で徐々に滴加し、同一温度で３０分間攪拌する。ここに水を入れて反応を停止させ、有機層を分離した後、ジクロロメタンで水層に残っている有機化合物を抽出し、次にカラムクロマトグラフィーを行って目標生成物を得る。
【００５５】
Ｒ５がトリフルオロメチルである場合、式（６）の２‐アリールベンゾチオフェン誘導体をジクロロメタン溶媒に溶解させて無水トリフルオロメタンスルホン酸塩を添加した後、２，６−ルチジンや２，６−ジ−ｔ−ブチルピリジンを−１０℃で徐々に滴加し、同一温度で３０分間攪拌する。ここに、水を入れて反応を停止させて有機層を分離した後、ジクロロメタンで水層に残っている有機化合物を数回反復抽出した後、集めた有機溶媒層を迅速にカラムクロマトグラフィーにかけ、減圧下で揮発性物質を除去して目標生成物を得る。
【００５６】
Ｒ５がｐ‐トルエニルである場合、式（６）の２‐アリールベンゾチオフェン誘導体をピリジン溶媒に溶解させる。この際、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンをさらに添加してもよい。ｐ−トルエンスルホニルクロリドを０℃で徐々に添加した後、同一温度で１時間攪拌する。ここに、水を入れて反応を停止させ、生成された有機化合物を酢酸エチルで抽出する。その後、塩化アンモニウムで洗浄し、水を硫酸ナトリウムで除去した後、カラムクロマトグラフィーを行って目標生成物を得る。
【００５７】
Ｒ５がｐ‐ニトロフェニルである場合、式（６）の２‐アリールベンゾチオフェン誘導体をピリジン溶媒に溶解させる。この際、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンをさらに添加してもよい。ｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロリドを０℃で徐々に添加した後、同一温度で１時間攪拌する。ここに、水を入れて反応を停止させ、生成された有機化合物を酢酸エチルで抽出する。その後、塩化アンモニウムで洗浄して硫酸ナトリウムで水を除去した後、カラムクロマトグラフィーを行って目標生成物を得る。
【００５８】
また、本発明は、反応式（３）に示すように、２‐アリールベンゾチオフェン誘導体を標識するために、式（２）の前駆体を１８Ｆと反応させて、式（７）の１８Ｆで標識された化合物を得る工程を含む１８Ｆ標識方法を提供する。
【００５９】
ここで、前記有機溶媒としては、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）及び第３級アルコールまたはこれらの混合溶媒からなる群から選択して用いることができる。
【００６０】
本発明の１８Ｆ標識方法は、ポリマーカートリッジを用いるか否かによって様々な手順で行われる。
【００６１】
まず、ポリマーカートリッジを使う場合、サイクロトロンで生成された［１８Ｆ］フッ化物／［１８Ｏ］Ｈ２Ｏ水溶液をカートリッジカラム（Ｃｈｒｏｍａｆｉｘ）またはＱＭＡカートリッジ内に捕集し、その後メタノールを用いてカートリッジ内に留まる水を除去する。即ち、８３．８％アセトニトリル／水内に含まれているメタノール溶液によりカートリッジに捕集されている［１８Ｆ］フッ化物を溶出する。この溶液に窒素ガスを吹き、１００〜１２０℃の範囲の温度で１〜３分間加熱することで、水分とメタノール溶媒とを完全に除去する。
【００６２】
前記製造された式（２）の１８Ｆで標識するための前駆体化合物を反応容器に添加して反応溶媒を入れて溶解させる。溶解された反応混合物を１００〜１３０℃の範囲の温度で３〜３０分間加熱した後、この反応混合物に窒素ガスを吹き、同一温度で溶媒を除去する。溶媒が除去された残留物にアセトニトリルを添加して残っている化合物を溶解する。得られた溶液に、さらに１ｍｏl／LのＨＣｌを添加して５０〜１００℃の範囲の温度で２〜１０分間加熱した後、常温に冷却して１ｍｏl／Lの炭酸水素ナトリウム水溶液で中和する。次に、中和された混合物に蒸溜水を添加した後、反応混合物をＣ−１８カートリッジ（Ｓｅｐ−Ｐａｋ（商標）、Ｗａｔｅｒｓ社製）に通過させ、蒸溜水で洗浄する。Ｃ−１８カートリッジ内にアセトニトリルを流して残っている化合物を溶出させ、一部または全部を高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）に注入することで、１８Ｆで標識された化合物を分離することができる。
【００６３】
ポリマーカートリッジを使わない場合、サイクロトロンで生産された［１８Ｆ］フッ化物／［１８Ｏ］Ｈ２Ｏ水溶液を反応容器に添加し、ＴＢＡＨＣＯ３またはＴＢＡＯＨを添加した後、水分を除去するためにアセトニトリルを加えて窒素ガスを吹き、１００〜１２０℃の範囲の温度で加熱する。水分が完全に除去されるまで、アセトニトリルを添加して除去する工程を３〜４回反復する。製造された式（２）の１８Ｆで標識するための前駆体化合物を反応容器に添加して反応溶媒を入れて溶解させる。溶解された反応混合物を１００〜１３０℃の範囲の温度で３〜３０分間加熱した後、この反応混合物に窒素ガスを吹き、同一温度で溶媒を除去する。溶媒が除去された残留物にアセトニトリルを添加して残っている化合物を溶かす。１ｍｏl／LのＨＣｌを入れて５０〜１００℃の範囲の温度で２〜１０分間加熱した後、常温に冷却して１ｍｏl／Lの炭酸水素ナトリウム水溶液で中和する。中和された混合物に蒸溜水を添加した後、反応混合物をＣ−１８カートリッジに通過させ、その後、蒸溜水で洗浄する。アセトニトリルを流してＣ−１８カートリッジに残っている化合物を溶出させて、一部または全部をＨＰＬＣに注入することで、１８Ｆで標識された化合物を分離することができる。
【００６４】
さらに、本発明は、式（１）の２‐アリールベンゾチオフェン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する退行性脳疾患の診断または治療用の医薬組成物を提供する。
【００６５】
ここで、前記退行性脳疾患は、ＡＤであることが望ましい。ＡＤは、一次性認知症を起こす最も典型的な疾患であって、臨床的に認知症を診断することが難しいため、医師が患者の症状を観察することによって診断し、認知症の他の可能性のある原因を除外している。
【００６６】
病理学的にさまざまな形態学的変化が観察されるが、その中でも、最も重要な二つの形態学的変化は、新皮質に幅広く分布された老人斑と神経原線維変性である。神経原線維変性は、異常にリン酸化されたタウフィラメントであるペアになったらせん状フィラメントを含む神経原線維変化及び神経網糸（ｎｅｕｒｏｐｉｌ ｔｈｒｅａｄｓ）が観察される。老人斑で発見された主要なタンパク質であるβ−アミロイド（Ａβ）は、ＡＤの病因において最も重要な役割を果たし、老人斑のほとんどを占めている凝集されたベータアミロイドタンパク質は、さまざまな実験的証拠によってアルツハイマーの主要病因と思われている。
【００６７】
Aβは、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）というタイプＩ内在性膜タンパク質由来のタンパク質分解酵素による代謝産物であって、細胞外領域と膜領域とからなっている３９〜４３個のアミノ酸ペプチドである。Aβが神経細胞死を誘導する工程を簡単に説明する。まず、ＡＰＰから段階的に起きるタンパク質分解処理によってAβが生成され、このようにして生成されたAβは、互いに凝集してβ−プリーツシートを形成する。そして、このような凝集された形態のAβが最終的に神経細胞死を誘導するということが、一般的に受け入れられている仮説である。したがって、老人斑や神経原線維変化が生じる前にAβを検出することができれば、さらに早い時期にＡＤを診断することができる。
【００６８】
本発明の式（１）の２‐アリールベンゾチオフェン誘導体のβ‐アミロイドペプチドを利用した結合率を調べるために実施した実験で、下記表４に示したように、本発明の実施例の化合物のβ‐アミロイドに対する結合親和力（Ｋｉ）値が対照群である式ＩＶのＰＩＢ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｂ，２−［４−（Ｎ−モノメチルアミノ）フェニル］−６−ヒドロキシベンゾチアゾール）が０．７８ｎＭのＫｉ値を示したものと比べて、同等の結合力を示した。特に、化合物１２、１６、２５及び４４は、それぞれ０．０６４ｎＭ、０．０７９ｎＭ、０．０６ｎＭ及び０．０６５ｎＭの優れた結合力を示すことが分かった。同時に、β‐アミロイドペプチドに対して強い結合力を有すると知られている［１２５Ｉ］ＴＺＤＭ（１１２，Ｋｄ＝０．１３ｎＭ）の結合を阻害する程度に本発明の誘導体はβ‐アミロイドに対してさらに優れた結合力を示すことが分かる。
【００６９】
したがって、本発明の式（１）の２‐アリールベンゾチオフェン誘導体は、β‐アミロイドによって誘発されるＡＤの予防及び治療剤として有用に利用することができる。また、本発明の式（１）の２‐アリールベンゾチオフェン誘導体を１８Ｆまたは１１Ｃなどの放射性同位元素で標識して得た標識化合物を用いてＡＤの科学的診断用試薬などの放射性医薬品として利用することができる。
【００７０】
本発明の前記式（１）の２‐アリールベンゾチオフェン誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩は、臨床投与時に経口及び非経口のさまざまな剤型に投与されることがあるが、製剤化する場合には、通常の充填剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、界面活性剤などの希釈剤または賦形剤を使って製造することができる。
【００７１】
経口投与のための固形製剤には、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、トローチ剤などが含まれ、このような固形製剤は、一つ以上の本発明の前記式（１）のアリール誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩に少なくとも一つ以上の賦形剤、例えば、澱粉、炭酸カルシウム、スクロースまたはラクトースまたはゼラチンなどを混ぜて調剤することができる。また、単純な賦形剤の以外にステアリン酸マグネシウム、タルクなどのような潤滑剤も使われる。経口投与のための液状製剤としては、懸濁剤、内用液剤、乳剤またはシロップ剤などが該当するが、よく使われる単純希釈剤である水、リキッドパラフィン以外にさまざまな賦形剤、例えば、湿潤剤、甘味剤、芳香剤、保存剤などが含まれうる。
【００７２】
非経口投与のための製剤には、滅菌された水溶液、非水性溶剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥製剤、座剤が含まれる。非水性溶剤、懸濁剤としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブオイルのような植物性油、オレイン酸エチルのような注射可能なエステルなどが使われる。座剤の基剤としては、活性のある化合物又は化合物、ｗｉｔｅｐｓｏｌ、マクロゴ−ル、ｔｗｅｅｎ６１、カカオ脂、ラウリン脂、グリセロール、ゼラチンなどが用いられる。
【００７３】
また、本発明の式（１）の２‐アリールベンゾチオフェン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩の人体に対する投与量は、患者の年、体重、性別、投与形態、健康状態及び疾患程度によって変えることができ、体重が７０ｋｇである成人患者を基準にする時、一般的に０．１〜１０００ｍｇ／日であり、望ましくは、１〜５００ｍｇ／日であり、また医師、または薬剤師の判断によって一定時間間隔で１日１回ないし数回に分割投与することもできる。
【００７４】
以下、本発明を実施例によって詳しく説明する。但し、下記の実施例は、本発明の内容を下記の実施例に限定するものではない。
＜製造例１〜２＞４−メトキシベンゾチオフェン及び６−メトキシベンゾチオフェンの製造
【００７５】
ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（２．１５ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を２−メトキシチオフェノール（９０、１．９２ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２．６５ｇ、１９ｍｍｏｌ）のアセトン（５０ｍＬ）溶液に常温で徐々に加えた後、反応混合物を常温で１２時間攪拌した。水（１００ｍＬ）を反応混合物に加え、得られた有機化合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで水を除去した後、減圧下で濃縮させてカラムクロマトグラフィーで分離して薄い黄色液体の（２，２−ジエトキシエチル）（３−メトキシフェニル）スルファン（９１、２．６１ｇ（収量）、８０％（収率））を得た。（２，２−ジエトキシエチル）（３−メトキシフェニル）スルファンのＮＭＲデータを以下に示す。
【００７６】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １．２０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、６Ｈ）、３．１３（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．６５−３．７６（ｍ、２Ｈ）、３．５２−３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、４．６５（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｄｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １５．４、３７．４、５５．４、６２．３、１０１．９、１１１．９、１１４．６、１２１．３、１２９．９、１３８．０、１６０．０。
【００７７】
得られた（２，２−ジエトキシエチル）（３−メトキシフェニル）スルファン（９１、３．６ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）が溶解されているジクロロメタン（７０ｍＬ）にトリフルオロボラン・エーテル錯体（ＢＦ３−Ｅｔ２Ｏ；１．７５ｍＬ、１３．７２ｍｍｏｌ）溶液を常温、窒素下で徐々に添加し、反応混合物を１時間攪拌した後、重炭酸ナトリウム水溶液で中和させた。有機層を分離して水層に残っている有機化合物をジクロロメタンで抽出し、集められた有機溶液を硫酸ナトリウムを用いて水を除去した後、減圧下で濃縮させた。該濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィーを行って透明な液体の４−メトキシベンゾチオフェン（９２ａ、３６８ｍｇ、１６％）と６−メトキシベンゾチオフェン化合物（９２ｂ、１．３８ｇ（収量）、６０％（収率））とを得た。
【００７８】
［製造例１］４−メトキシベンゾチオフェン（９２ａ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ３．９５（ｓ、３Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝０．８、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ５５．４２、１０３．７２、１１４．７６、１２０．４４、１２４．４８、１２５．１５、１３０．３５、１４１．２１、１５４．９３。
【００７９】
［製造例２］６−メトキシベンゾチオフェン（９２ｂ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ３．８２（ｓ、３Ｈ）、７．０１（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．８２（ｍ、２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ５６．０、１０５．３、１１４．９、１２５．１、１３１．４、１３５．３、１３８．９、１４４．９、１５８．０。
【００８０】
［製造例３］６−ヒドロキシベンゾチオフェンの製造
【００８１】
製造例２で得た６−メトキシベンゾチオフェン（９２ｂ、１．００ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）と濃ホウ酸（４８％水溶液、３．００ｍＬ、１８．２７ｍｍｏｌ）とを［ｂｍｉｍ］［ＢＦ４］（１０ｍＬ）に入れて１３０℃で３時間加熱した。反応混合物を常温に冷却して水を加えた後、酢酸エチルで有機化合物を抽出した後、減圧下で溶媒を除去してカラムクロマトグラフィーを行って、薄い淡紅色の固体である６−ヒドロキシベンゾチオフェン（９３、７３２ｍｇ（収量）、８０％（収率））を得た。６−ヒドロキシベンゾチオフェン（９３、７３２ｍｇ、８０％のＮＭＲデータを以下に示す。
【００８２】
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ５．６７（ｂｒｓ、１Ｈ、ＯＨ）、６．９０（ｄｄ、Ｊ＝１．８、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｓ、２Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １０７．８、１１４．２、１２３．４、１２３．８、１２４．３、１３３．９、１４１．２、１５２．９。
＜製造例４〜６＞
【００８３】
［製造例４］６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェン（９４ａ）の製造
窒素下で、製造例３で得た６−ヒドロキシベンゾチオフェン（９３、３．１３７ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム（６０％ＮａＨ、１．２５４ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）とが入っている反応容器に無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を入れて溶かし、０℃で１５分間攪拌した後、２−フルオロエチルメタンスルホン酸塩（ＦＣＨ２ＣＨ２ＯＭｓ、２．９６９ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）を０℃で徐々に加えて、１２時間加熱還流させた後、常温で冷やして水を加えた。生成物を酢酸エチルで抽出して集められた有機溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムで水を除去し、カラムクロマトグラフィーを行って６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェン（９４ａ、２．８９７ｇ（収量）、７１％（収率））を得た。６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【００８４】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ４．２４（ｄｍ、Ｊ＝２８．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．７６（ｄｍ、Ｊ＝４７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．０２（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７−７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ６７．９（ｄ、Ｊ＝２０．５Ｈｚ）、８２．２（ｄ、Ｊ＝１６９．８Ｈｚ）、１０６．２、１１５．０、１２３．６、１２４．３、１２４．４、１３４．３、１４１．２、１５６．３。
【００８５】
［製造例５］６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェン（９４ｂ）の製造
製造例３で得た６−ヒドロキシベンゾチオフェン（９３、２．００ｇ、１３．３２ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（６０％ＮａＨ、７９９ｍｇ、１９．９７ｍｍｏｌ）及び３−フルオロプロピルメタンスルホン酸塩（ＦＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｓ、２．２８８ｇ、１４．６５ｍｍｏｌ）を用いて、製造例４と同じ方法で６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェン（９４ｂ、２．４４０ｍｇ（収量）、８７％（収率））を得た。６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【００８６】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ２．１８（ｄｍ、Ｊ＝２６．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．１３（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．６５（ｄｔ、Ｊ＝４６．８、６．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．９８（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１−７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ３０．１（ｄ、Ｊ＝２０．５Ｈｚ）、６３．６（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）、８０．４（ｄ、Ｊ＝１６３．０Ｈｚ）、１０５．３、１１４．２、１２２．９、１２３．４、１２３．７、１３３．４、１４０．７、１５６．１。
【００８７】
［製造例６］６−（３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシプロポキシ）ベンゾチオフェン（９４ｃ）の製造
製造例３で得た６−ヒドロキシベンゾチオフェン（９３、１．３８ｇ、９．１９ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（６０％ＮａＨ、５５１ｍｇ、１３．７８ｍｍｏｌ）及び３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピルブロマイド（ＴＢＤＭＳ−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ、２．５６０ｇ、１０．１１ｍｍｏｌ）を用いて、製造例４と同じ方法で６−（３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシプロポキシ）ベンゾチオフェン（９４ｃ、２．９５ｇ（収量）、９９％（収率））を得た。６−（３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシプロポキシ）ベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【００８８】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ０．０５（ｓ、６Ｈ）、０．８９（ｓ、９Ｈ）、２．０４−１．９８（ｍ、２Ｈ）、３．８２（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．１１（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．９８（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４−７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ −５．２、１８．４、２６．０、３２．５、５９．５、６４．９、１０５．６、１１４．７、１２３．３、１２３．５、１２３．９、１３３．４、１４１．０、１５６．７。
＜製造例７〜１１＞
【００８９】
［製造例７］４−メトキシベンゾチオフェン−２−ホウ酸（９５ａ）の製造
窒素下で２．５Ｍのノーマルブチルリチウム（１．０７ｍＬ、２．６７ｍｍｏｌ）ヘキサン溶液を製造例１で得た４−メトキシベンゾチオフェン（９２ａ、３６８ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）が溶解されている無水テトラヒドロフラン溶液に−７８℃で徐々に添加した後、反応混合物を３０分間攪拌した。反応混合物にホウ酸トリイソプロピル（（ｉＰｒＯ）３Ｂ、０．５５ｍＬ、２．６９ｍｍｏｌ）溶液を常温で徐々に添加した後、１時間攪拌して２ｍｏｌ／Ｌの塩酸溶液を加えて反応を停止させた。生成物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで水を除去した後、減圧下で濃縮させて、ヘキサンと酢酸エチルとに再結晶して濾過して４−メトキシベンゾチオフェン−２−ホウ酸（９５ａ、２８９ｍｇ（収量）、６２％（収率））を得た。４−メトキシベンゾチオフェン−２−ホウ酸のＮＭＲデータを以下に示す。
【００９０】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３ ａｎｄ ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．７２（ｓ、３Ｈ）、６．４８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄｄ、Ｊ＝０．８７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３ ａｎｄ ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ５４．８、７７．３、１０２．７、１１４．２、１２５．４、１２９．０、１３１．０、１４４．４、１５４．６。
【００９１】
［製造例８］６−メトキシベンゾチオフェン−２−ホウ酸（９５ｂ）の製造
製造例２で得た６−メトキシベンゾチオフェン（９２ｂ、１．３８ｇ、８．３８ｍｍｏｌ）を用いて、製造例７と同じ方法で６−メトキシベンゾチオフェン−２−ホウ酸（９５ｂ、１．７３ｇ（収量）、９９％（収率））を得た。６−メトキシベンゾチオフェン−２−ホウ酸のＮＭＲデータを以下に示す。
【００９２】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ３．８２（ｓ、３Ｈ）、７．０１（ｄｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．８２（ｍ、２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ５６．０、１０５．３、１１４．９、１２５．１、１３１．４、１３５．３、１３８．９、１４４．９、１５８．０。
【００９３】
［製造例９］６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェン−２−ホウ酸（９５ｃ）の製造
製造例４で得た６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェン（９４ａ、２．８４５ｇ、１４．５０ｍｍｏｌ）を用いて、製造例７と同じ方法で６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェン−２−ホウ酸（９５ｃ、３．４７８ｇ（収量）、１００％（収率））を得た。６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェン−２−ホウ酸のＮＭＲデータを以下に示す。
【００９４】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ４．２８（ｄｍ、Ｊ＝２９．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．７４（ｄｍ、Ｊ＝４８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｍ、２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ６７．７（ｄ、Ｊ＝１９．７）、８２．０（ｄ、Ｊ＝１６８．３Ｈｚ）、１０４．７、１１４．８、１２４．８、１３２．９、１３５．４、１４４．８、１５７．４。
【００９５】
［製造例１０］６−（２−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェン−２−ホウ酸（９５ｄ）の製造
製造例５で得た６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェン（９４ｂ、２．３７７ｇ、１１．３０ｍｍｏｌ）を用いて、製造例７と同じ方法で６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェン−２−ホウ酸（９５ｄ、２．２０ｇ（収量）、７７％（収率））を得た。−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェン−２−ホウ酸のＮＭＲデータを以下に示す。
【００９６】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ２．１８（ｄｍ、Ｊ＝２５．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．１６（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．６４（ｄｔ、Ｊ＝４７．２、６．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．９８（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ３０．４（ｄ、Ｊ＝２０．０）、６３．９（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、８０．５（ｄ、Ｊ＝１６２．１Ｈｚ）、１０４．６、１１４．８、１２４．７、１３３．０、１３５．２、１４４．９、１５７．７。
【００９７】
［製造例１１］６−（３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシプロポキシ）ベンゾチオフェン−２−ホウ酸（９５ｅ）の製造
製造例６で得た６−（３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシプロポキシ）ベンゾチオフェン（９４ｃ、１．３０７ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）を用いて、製造例７と同じ方法で行って６−（３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシプロポキシ）ベンゾチオフェン−２−ホウ酸（９５ｅ、１．１５７ｇ（収量）、７８％（収率））を得た。６−（３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシプロポキシ）ベンゾチオフェン−２−ホウ酸のＮＭＲデータを以下に示す。
【００９８】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ０．０１（ｓ、６Ｈ）、０．８５（ｓ、９Ｈ）、１．９１（ｑ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．７６（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．０２（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．９０（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ −６．３、１８．０、２５．３、３２．３、５９．４、６４．４、１０４．６、１１４．８、１２４．６、１３２．４、１３５．１、１４５．２、１５７．７。
＜実施例１〜３＞２‐アリールベンゾチオフェン誘導体の製造
【実施例１】
【００９９】
２−（４−ニトロフェニル）−４−メトキシベンゾチオフェン（１−１）の製造
パラジウムテトラキス触媒（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、４９．７ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）が入っている無水１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、２０ｍＬ）懸濁液に４−ヨードニトロベンゼン（５３５．８ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を入れて常温で１０分間攪拌した後、製造例７で得た４−メトキシベンゾチオフェン−２−ホウ酸（９５ａ、４７０ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）と２．０Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（４３ｍＬ、０．０８６ｍｍｏｌ）とを加えた。反応混合物を１０時間加熱還流させた後、常温で冷凍させて氷水を加えた後、生成物を酢酸エチルを使って抽出して硫酸ナトリウムで水を除去した。カラムクロマトグラフィーを行って薄い黄色固体である目的化合物の２−（４−ニトロフェニル）−４−メトキシベンゾチオフェン（１−１、５６０ｍｇ（収量）、８７％（収率））を得た。２−（４−ニトロフェニル）−４−メトキシベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０１００】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．０２（ｄｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ５５．６、１０４．７、１１５．３、１２２．１、１２４．４、１２５．０、１２６．３、１３４．３、１３８．５、１４０．８、１４１．９、１４６．７、１５８．４。
【実施例２】
【０１０１】
２−（３−ニトロフェニル）−６−メトキシベンゾチオフェン（１−２）の製造
製造例８で得た６−メトキシベンゾチオフェン−２−ホウ酸（９５ｂ、５００ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）と３−ヨードニトロベンゼン（５８６ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）とを用いて、実施例１と同じ方法で薄い黄色固体である目的化合物の２−（３−ニトロフェニル）−６−メトキシベンゾチオフェン（１−２、３９３ｍｇ（収量）、６５％（収率））を得た。２−（３−ニトロフェニル）−６−メトキシベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０１０２】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ３．９０（ｓ、３Ｈ）、７．０１（ｄｄ、Ｊ＝０．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、７．５５−７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．９１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ５５．６、１０４．８、１１５．１、１２０．６、１２１．０、１２２．１、１２４．８、１２９．９、１３１．７、１３４．３、１３６．３、１３８．４、１４１．４、１４８．０、１５８．１。
【実施例３】
【０１０３】
２−（４−ニトロフェニル）−６−メトキシベンゾチオフェン（１−３）の製造
製造例８で得た６−メトキシベンゾチオフェン−２−ホウ酸（９５ｂ、４７０ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）と４−ヨードニトロベンゼン（５３６ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）とを用いて、実施例１と同じ方法で薄い黄色固体である目的化合物の２−（４−ニトロフェニル）−６−メトキシベンゾチオフェン（１−３、５６０ｍｇ（収量）、８７％（収率））を得た。２−（４−ニトロフェニル）−６−メトキシベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０１０４】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．０２（ｄｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ５５．６、１０４．７、１１５．３、１２２．１、１２４．４、１２５．０、１２６．３、１３４．３、１３８．５、１４０．８、１４１．９、１４６．７、１５８．４。
【実施例４】
【０１０５】
２−（４−ニトロフェニル）−６−ヒドロキシベンゾチオフェン（１−４）の製造
【０１０６】
実施例３で得た２−（４−ニトロフェニル）−６−メトキシベンゾチオフェン（１−３、４１９ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）から製造例３と同じ方法で、融点が２６５．０−２６５．２℃の範囲の温度であり、薄いオレンジ色固体である目的化合物の２−（４−ニトロフェニル）−６−ヒドロキシベンゾチオフェン（１−４、３２３ｍｇ（収量）、８１％）を得た。２−（４−ニトロフェニル）−６−ヒドロキシベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０１０７】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ６．９２（ｄｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄｄ、Ｊ＝７．２、２．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｄｄ、Ｊ＝７．２、２．０Ｈｚ、２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０７．４、１１５．８、１２３．６、１２４．７、１２５．７、１２６．４、１３３．３、１３６．７、１４０．５、１４１．６、１４６．３、１５６．５。
＜実施例５〜６＞
【実施例５】
【０１０８】
２−（４−ニトロフェニル）−４−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェン（１−５）の製造
炭酸カリウム（６１１ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ）と２−フルオロエチルメタンスルホン酸塩（ＦＣＨ２ＣＨ２ＯＭｓ、２５１ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）とを実施例４で得た２−（４−ニトロフェニル）−６−ヒドロキシベンゾチオフェン（１−４、４００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）が溶けているジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１００ｍＬ）に入れて８時間８０℃で加熱した後、常温で冷やして水を加えた。生成物を酢酸エチルで抽出した後、硫酸ナトリウムで水を除去して減圧下で溶媒を除去した。カラムクロマトグラフィーを行って融点が１７６．５−１７８．０℃の範囲の温度であり、黄色固体である目的化合物２−（４−ニトロフェニル）−４−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェン（１−５、２２４ｍｇ（収量）、４８％（収率））を得た。２−（４−ニトロフェニル）−４−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０１０９】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ４．３０（ｄｔ、Ｊ＝２７．６、４．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．８１（ｄｔ、Ｊ＝４７．６、４．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．０６（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６７．６（ｄ、Ｊ＝２０．５Ｈｚ）、８１．８（ｄ、Ｊ＝１６９．８Ｈｚ）、１０５．７、１１５．５、１２１．９、１２４．３、１２５．０、１２６．２、１２６．４、１３４．６、１４０．５、１４１．６、１４６．７、１５６．９。
【実施例６】
【０１１０】
２−（４−ニトロフェニル）−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェン（１−６）の製造
炭酸ナトリウム（３０５ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）と３−フルオロプロピルメタンスルホン酸塩（ＦＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｓ、１３７ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）及び２−（４−ニトロフェニル）−６−ヒドロキシベンゾチオフェン（１−４、２００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）とを用いて、前記実施例５と同じ方法で融点が１２８．９−１３０．３℃の範囲の温度であり、黄色固体の目的化合物２−（４−ニトロフェニル）−４−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェン（１−６、２２４ｍｇ（収量）、９２％（収率））を得た。
【０１１１】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １．９８（ｄｔ、Ｊ＝２６．４、５．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．２３（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．７２（ｄｔ、Ｊ＝４７．２、５．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．７５−６．７８（ｍ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ３０．４（ｄ、Ｊ＝１９．７Ｈｚ）、６３．９（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）、８０．６（ｄ、Ｊ＝１６２．９Ｈｚ）、１０５．４、１１５．４、１２１．９、１２４．２、１２４．９、１２６．１、１２６．３、１３４．３、１３８．４、１４０．５、１４１．７、１４６．５、１５７．３。
＜実施例７〜１０＞
【実施例７】
【０１１２】
２−（４−アミノフェニル）−４−メトキシベンゾチオフェン（１−７）の製造
実施例１で得た２−（４−ニトロフェニル）−４−メトキシベンゾチオフェン（１−１、２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）と１０％パラジウム（Ｐｄ／Ｃ、５ｍｇ）とを無水メタノール（１０ｍＬ）が入っている丸いフラスコに入れて隔壁（ｓｅｐｔｕｍ）でよく阻んだ後、水素ガスを満たした後、水素風船を差し込んで常温で１２時間攪拌した。次いで、セライト（ｃｅｌｉｔｅ）を用いて濾過した後、減圧下でメタノール溶媒を除去して目的化合物２−（４−アミノフェニル）−４−メトキシベンゾチオフェン（１−７、１５１ｍｇ（収量）、８８％（収率））を得た。２−（４−アミノフェニル）−４−メトキシベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０１１３】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．７９（ｂｒ、２Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、６．６６−６．７２（ｍ、３Ｈ）、７．１８（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９−７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝０．４Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ５５．４、１０４．１、１１３．８、１１４．６、１１５．２、１２４．６、１２４．９、１２７．５、１３１．６、１４０．２、１４３．２、１４６．５、１５４．５。
【実施例８】
【０１１４】
２−（４−アミノフェニル）−６−メトキシベンゾチオフェン（１−８）の製造
実施例３で得た２−（４−ニトロフェニル）−６−メトキシベンゾチオフェン（１−３、１６０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例７と同じ方法で薄いオレンジ色固体である目的化合物２−（４−アミノフェニル）−６−メトキシベンゾチオフェン（１−８、１２９ｍｇ（収量）、９２％（収率））を得た。２−（４−アミノフェニル）−６−メトキシベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０１１５】
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．７７（ｓ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．８１（ｄｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ５５．３、１０５．０、１１３．８、１１３．９、１１５．４、１２１．２、１２３．３、１２６．５、１３４．６、１３８．９、１４１．９、１４８．８、１５６．３。
【実施例９】
【０１１６】
２−（４−アミノフェニル）−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェン（１−９）の製造
実施例５で得た２−（４−ニトロフェニル）−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェン（１−５、２２２ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）溶媒下で実施例７と同じ方法で融点が１６５．６−１６８．５℃の範囲の温度であり、薄いオレンジ色固体である目的化合物２−（４−アミノフェニル）−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェン（１−９、１３６ｍｇ（収量）、６８％（収率））を得た。２−（４−アミノフェニル）−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０１１７】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ４．２８（ｄｔ、Ｊ＝３０．４、３．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．７６（ｄｔ、Ｊ＝４７．６、３．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．４１（ｓ、１Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．９８（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ６７．３（ｄ、Ｊ＝１８．９Ｈｚ）、８２．０（ｄ、Ｊ＝１６５．２Ｈｚ）、１０６．０、１１３．８、１１４．３、１１５．４、１２１．０、１２３．４、１２６．５、１３４．９、１３８．８、１４２．２、１４８．９、１５５．１。
【実施例１０】
【０１１８】
２−（４−アミノフェニル）−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェン（１−１０）の製造
実施例６で得た２−（４−ニトロフェニル）−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェン（１−６、２４４ｍｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）を実施例７と同じ方法で融点が１１９．６−１２３．２℃の範囲の温度であり、薄いオレンジ色固体である目的化合物２−（４−アミノフェニル）−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェン（１−１０、１７５ｍｇ（収量）、７９％（収率））を得た。２−（４−アミノフェニル）−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０１１９】
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １．７０（ｄｔ、Ｊ＝２６．０、６．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、２Ｈ）、４．１６（ｔ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．６７（ｄｔ、Ｊ＝４７．４、５．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄｄ、Ｊ＝７．９、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６−７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ３０．５（ｄ、Ｊ＝１９．７Ｈｚ）、６４．０（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）、８０．７（ｄ、Ｊ＝１６３．０Ｈｚ）、１０５．８、１１４．４、１１５．１、１１６．６、１２３．５、１２４．９、１２７．２、１３５．１、１４０．１、１４２．３、１４６．２、１５５．９。
＜実施例１１〜１３＞
【実施例１１】
【０１２０】
２−［４−（Ｎ−モノメチルアミノ）フェニル］−６−メトキシベンゾチオフェン（１−１１）の製造
実施例８で得た２−（４−アミノフェニル）−６−メトキシベンゾチオフェン（１−８、１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ナトリウムメトキシド（ＮａＯＭｅ、４５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）及びパラホルムアルデヒド（（ＣＨ２Ｏ）ｎ、６０ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）をメタノール溶媒（１５ｍＬ）に入れて反応混合物を３時間加熱還流させた後、常温で冷やした。引き続き、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４、７０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を加えた後、再び１時間加熱還流させた後、常温で冷やし、水を加えた。ジクロロメタンを用いて有機化合物を抽出した後、硫酸ナトリウムで水を除去した後、カラムクロマトグラフィーを行って白色固体である目的化合物２−［４−（Ｎ−モノメチルアミノ）フェニル］−６−メトキシベンゾチオフェン（１−１１、９７ｍｇ（収量）、８７％（収率））を得た。２−［４−（Ｎ−モノメチルアミノ）フェニル］−６−メトキシベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０１２１】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．８５（ｓ、３Ｈ）３．８４（ｓ、３Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．９１（ｄｄ、Ｊ＝６．４、２．４Ｈｚ、１Ｈ）７．２３−７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３０．７、５５．６、１０４．９、１１２．４、１１４．０、１１６．２、１２３．４、１２３．６、１２７．２、１３５．１、１４０．１、１４２．４、１４９．０、１５６．８。
【実施例１２】
【０１２２】
２−［４−（Ｎ−モノメチルアミノ）フェニル］−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェン（１−１２）の製造
実施例９で得た２−（４−アミノフェニル）−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェン（１−９、７０ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１１と同じ方法で融点がｍ．ｐ１５６．９−１５９．７℃の範囲の温度であり、薄いオレンジ色固体である目的化合物２−［４−（Ｎ−モノメチルアミノ）フェニル］−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェン（１−１２、５４ｍｇ（収量）、７４％（収率））を得た。２−［４−（Ｎ−モノメチルアミノ）フェニル］−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０１２３】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．８８（ｓ、３Ｈ）、４．２７（ｄｔ、Ｊ＝２７．６、４．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．７８（ｄｔ、Ｊ＝４７．２、４．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．６４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９８（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３０．６、６７．６（ｄ、Ｊ＝１９．７Ｈｚ）、８１．９（ｄ、Ｊ＝１６９．８Ｈｚ）、１０６．１、１１２．４、１１４．４、１１６．１、１２３．４、１２３．５、１２７．２、１３５．５、１３９．９、１４２．９、１４９．０、１５５．５。
【実施例１３】
【０１２４】
２−［４−（Ｎ−モノメチルアミノ）フェニル］−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェン（１−１３）の製造
実施例１０で得た２−（４−アミノフェニル）−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェン（１−１０、１９７ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１１と同じ方法で融点が１２１．４−１２３．１℃の範囲の温度であり、薄いオレンジ色固体である目的化合物２−［４−（Ｎ−モノメチルアミノ）フェニル］−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェン（１−１３、１２８ｍｇ（収量）、６２％（収率））を得た。２−［４−（Ｎ−モノメチルアミノ）フェニル］−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０１２５】
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ２．１３−２．３２（ｍ、２Ｈ）、２．９０（ｓ、３Ｈ）、３．９２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．１８（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．７０（ｄｔ、Ｊ＝４７．２、５．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９７（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ３０．６（ｄ、Ｊ＝２７．３Ｈｚ）、６３．９（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）、８０．７（ｄ、Ｊ＝１６３．０Ｈｚ）、１０５．８、１１２．４、１１４．３、１１６．１、１２３．４、１２３．５、１２７．１、１３５．２、１４０．６、１４２．５、１４８．９、１５５．８。
＜実施例１４〜１５＞
【実施例１４】
【０１２６】
２−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−４−メトキシベンゾチオフェン（１−１４）の製造
実施例７で得た２−（４−アミノフェニル）−４−メトキシベンゾチオフェン（１−７、１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（（ＣＨ２Ｏ）ｎ、１２０ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（Ｎａ（ＣＮ）ＢＨ３、７２ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ｍＬ）に溶解した後、反応混合物を１２時間常温で攪拌して水を加えた。炭酸ナトリウムをｐＨが８〜９程度になるように加えた後、得られた有機化合物をジクロロメタンで抽出して硫酸ナトリウムで水を除去した後、カラムクロマトグラフィーを行って目的化合物２−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−４−メトキシベンゾチオフェン（１−１４、１０６ｍｇ（収量）、９１％（収率））を得た。２−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−４−メトキシベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０１２７】
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ２．９６（ｓ、６Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、６．６９−６．７２（ｍ、３Ｈ）、７．１５−７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３−７．５９（ｍ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ４０．３、５５．４、１０４．１、１１２．４、１１３．２、１１４．６、１２２．６、１２４．４、１２７．３、１３１．７、１４０．１、１４３．５、１５０．２、１５４．４。
【実施例１５】
【０１２８】
２−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−６−メトキシベンゾチオフェン（１−１５）の製造
実施例８で得た２−（４−アミノフェニル）−６−メトキシベンゾチオフェン（１−８、１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（（ＣＨ２Ｏ）ｎ、１２０ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（Ｎａ（ＣＮ）ＢＨ３、７２ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１４と同じ方法で融点が１３０−１３３℃の範囲の温度である目的化合物２−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−６−メトキシベンゾチオフェン（１−１５、１００ｍｇ（収量）、８６％（収率））を得た。２−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−６−メトキシベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０１２９】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ３．００（ｓ、６Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９４（ｄｄ、Ｊ＝６．０、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５４−７．５９（ｍ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ４０．４４、５５．４３、１０４．０７、１１２．３１、１１３．１８、１１４．５３、１２２．５５、１２４．３０、１２７．１９、１３１．６５、１４０．０６、１４３．４５、１５０．１７、１５４．２８。
＜実施例１６〜１７＞
【実施例１６】
【０１３０】
２−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェン（１−１６）の製造
炭酸カリウム（３５ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）とヨウ化メチル（ＣＨ３Ｉ、２１ｍＬ、０．３３０ｍｍｏｌ）とを実施例１２で得た２−［４−（Ｎ−モノメチルアミノ）フェニル］−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェン（１−１２、５０ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）が溶けている無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に加えた後、１２時間８０℃で攪拌した後、反応混合物を常温で冷やして水を加えた。次に、得られた有機化合物を酢酸エチルで抽出して硫酸ナトリウムで水を除去した後、カラムクロマトグラフィーを行って、融点が１８３．９−１９５．９℃の範囲の温度である目的化合物である２−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェン（１−１６、２４ｍｇ（収量）、４６％（収率））を得た。２−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０１３１】
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ３．００（ｓ、６Ｈ）、４．２７（ｄｔ、Ｊ＝２７．８、４．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．７８（ｄｔ、Ｊ＝４７．２、４．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．２８（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８−７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．５２−７．６２（ｍ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ４０．６、６７．６（ｄ、Ｊ＝２０．４Ｈｚ）、８１．９（ｄ、Ｊ＝１６９．０Ｈｚ）、１０６．１、１１２．５、１１４．５、１１６．２、１２３．５、１２７．０、１３５．５、１４０．０、１４２．８、１４９．９、１５５．４。
【実施例１７】
【０１３２】
２−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェン（１−１７）の製造
実施例１３で得た２−［４−（Ｎ−モノメチルアミノ）フェニル］−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェン（１−１３、１２０ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１６と同じ方法で、融点が１７７．７−１８３．０℃の範囲の温度である目的化合物２−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェン（１−１７、８９ｍｇ（収量）、７１％（収率））を得た。２−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０１３３】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ２．１６−２．２５（ｍ、２Ｈ）、３．００（ｓ、６Ｈ）、４．１６（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．６８（ｄｔ、Ｊ＝４６．８、５．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９５（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ３０．５（ｄ、Ｊ＝２０．５Ｈｚ）、４０．４、６４．０（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）、８０．７（ｄ、Ｊ＝１６３．０Ｈｚ）、１０５．８、１１２．３、１１４．３、１１６．１、１２３．４、１２７．０、１３５．２、１４０．０、１５０．６、１５５．８。
＜製造例１２〜１４＞
【０１３４】
［製造例１２］２−メトキシ−５−ブロモピリジン（９７ａ）の製造
５−ブロモ−２−クロロピリジン（９６、５００ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を溶解したメタノール（１０ｍＬ）に０．５Ｍナトリウムメトキシドメタノール溶液（ＮａＯＭｅ ｉｎ ＭｅＯＨ、１０．４ｍＬ、５．１９ｍｍｏｌ）を常温で加え、続いて９０℃で２４時間攪拌した後、水を加えた。得られた有機化合物を酢酸エチルで抽出して硫酸ナトリウムで水を除去した後、カラムクロマトグラフィーを行って２−メトキシ−５−ブロモピリジン（９７ａ、１６０ｍｇ（収量）、３３％（収率））を得た。２−メトキシ−５−ブロモピリジンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０１３５】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ３．９８（ｓ、３Ｈ）、６．３９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １４．１、５３．５、６０．３、１１１．６、１１２．５、１４０．９、１４７．４、１６２．９。
【０１３６】
［製造例１３］２−（２−フルオロエトキシ）−５−ブロモピリジン（９７ｂ）の製造
窒素下で水素化ナトリウム（ＮａＨ６０％、９４ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）が入っている無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に２−フルオロエタノール（２５９ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）を加えた後、５分間攪拌し、続いて５−ブロモ−２−クロロピリジン（９６、５００ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を加えて常温で３時間攪拌した。得られた反応混合物に水を加えた後、得られた有機化合物を酢酸エチルで抽出して硫酸ナトリウムで水を除去した後、カラムクロマトグラフィーを行って２−（２−フルオロエトキシ）−５−ブロモピリジン（９７ｂ、２３０ｍｇ（収量）、４０％（収率））を得た。２−（２−フルオロエトキシ）−５−ブロモピリジンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０１３７】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ４．５３（ｄｔ、Ｊ＝２８．８、４．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．７３（ｄｔ、Ｊ＝４８．０、４．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７０．４（ｄ、Ｊ＝２７．０Ｈｚ）、８３．１（ｄ、Ｊ＝１６０．０Ｈｚ）、９７．３、１１１．９、１１２．９、１４１．１、１４７．３。
【０１３８】
［製造例１４］２−（３−フルオロプロポキシ）−５−ブロモピリジン（９７ｃ）の製造
水素化ナトリウム（９４ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）、３−フルオロプロパノール（３０５ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）及び５−ブロモ−２−クロロピリジン（９６、５００ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を用いて、製造例１３と同一の方法により目的化合物２−（３−フルオロプロポキシ）−５−ブロモピリジン（９７ｃ、６００ｍｇ（収量）、９８％（収率））を得た。２−（３−フルオロプロポキシ）−５−ブロモピリジンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０１３９】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ２．０９−２．２１（ｍ、２Ｈ）、４．３９（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．６２（ｄｔ、Ｊ＝４６．８、５．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３０．９７（ｄ、Ｊ＝１９．７Ｈｚ）、６２．７７（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、８１．６（ｄ、Ｊ＝１６１．４Ｈｚ）、１１１．７、１１２．６、１４１．０、１４７．４、１６２．４。
［製造例１５］２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−５−ヨードピリジンの製造
【０１４０】
２−（Ｎ−モノメチルアミノ）ピリジン（９８、１．００ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解した後、１Ｍ一塩化ヨウ素（ＩＣｌ、６．１０ｍＬ、６．１０ｍｍｏｌ）ジクロロメタン溶液を０℃で徐々に加えて３０分間攪拌した。反応混合物に１０％硫酸ナトリウム（Ｎａ２Ｓ２Ｏ３）水溶液を加えた後、得られた有機化合物をジクロロメタン溶液で抽出して硫酸ナトリウムで水を除去してカラムクロマトグラフィーを行って黄色の２−（Ｎ−モノメチルアミノ）−５−ヨードピリジン（９９、８００ｍｇ（収量）、６２％（収率））を得た。２−（Ｎ−モノメチルアミノ）−５−ヨードピリジンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０１４１】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ２．８８（ｓ、３Ｈ）、４．５７（ｓ、１Ｈ）、６．２４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ ｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ２８．９、７６．２、１０８．５、１４４．８、１５３．８、１５８．３。
【０１４２】
前記得られた２−（Ｎ−モノメチルアミノ）−５−ヨードピリジン（９９、１．００ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．９５ｇ、２１．３６ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（１４５ｍｇ、８．５４６ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド（３０ｍＬ）に溶かし、反応混合物を９０℃で２４時間加熱した後、水を加えた。得られた有機化合物を酢酸エチルで抽出して硫酸ナトリウムで水を除去した後、カラムクロマトグラフィーを行って２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−５−ヨードピリジン（１００、６０３ｍｇ（収量）、５７％（収率））を得た。２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−５−ヨードピリジンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０１４３】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ３．０８（ｓ、６Ｈ）、６．３４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ３８．１、１０５．９、１０７．１、１３９．２、１４８．３、１５７．７。
＜実施例１８〜２６＞
【実施例１８】
【０１４４】
２−［２−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−５−イル］−６−メトキシベンゾチオフェン（１−１８）の製造
製造例８で得た６−メトキシベンゾチオフェン−２−ホウ酸（９５ｂ、８０ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）と製造例１３で得た２−（２−フルオロエトキシ）−５−ブロモピリジン（９７ｂ、７７ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）とを用いて、実施例１と同じ方法で目的化合物２−［２−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−５−イル］−６−メトキシベンゾチオフェン（１−１８、７４ｍｇ（収量）、７８％（収率））を得た。２−［２−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−５−イル］−６−メトキシベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０１４５】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ３．８７（ｓ、３Ｈ）、４．６１（ｄｔ、Ｊ＝２８．８、４．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．７７（ｄｔ、Ｊ＝４７．６、４．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ５６．１、６５．５（ｄ、Ｊ＝１９．７Ｈｚ）、８１．５（ｄ、Ｊ＝１６８．２Ｈｚ）、１０５．３、１１１．８、１１５．１、１１９．３、１２４．５、１２５．０、１３４．９、１３７．１、１３８．１、１４１．２、１４４．４、１５７．９、１６３．１。
【実施例１９】
【０１４６】
２−［２−（３−フルオロプロポキシ）ピリジン−５−イル］−６−メトキシベンゾチオフェン（１−１９）の製造
製造例８で得た６−メトキシベンゾチオフェン−２−ホウ酸（９５ｂ、８０ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）と製造例１４で得た２−（３−フルオロプロポキシ）−５−ブロモピリジン（９７ｃ、８２ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）とを用いて、実施例１と同じ方法で目的化合物２−［２−（３−フルオロプロポキシ）ピリジン−５−イル］−６−メトキシベンゾチオフェン（１−１９、５４ｍｇ（収量）、４９％（収率））を得た。２−［２−（３−フルオロプロポキシ）ピリジン−５−イル］−６−メトキシベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０１４７】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ２．１３−２．２２（ｄｍ、Ｊ＝２５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、４．４７（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．６４（ｄｔ、Ｊ＝４７．２、６．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ３０．９７（ｄ、Ｊ＝１９．７Ｈｚ）、５５．９、６２．７７（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、８１．６（ｄ、Ｊ＝１６１．４Ｈｚ）、１０１．５、１０５．６、１１１．９、１１５．５、１２０．０、１２５．０、１３５．５、１３７．２、１３８．２、１４１．５、１４４．７、１５８．６、１６４．０。
【実施例２０】
【０１４８】
２−（２−メトキシピリジン−５−イル）−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェン（１−２０）の製造
製造例９で得た６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェン−２−ホウ酸（９５ｃ、１００ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）と製造例１２で得た２−メトキシ−５−ブロモピリジン（９７ａ、７８ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）とを用いて、実施例１と同じ方法で目的化合物２−（２−メトキシピリジン−５−イル）−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェン（１−２０、３６ｍｇ（収量）、２９％（収率））を得た。２−（２−メトキシピリジン−５−イル）−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０１４９】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ３．９８（ｓ、３Ｈ）、４．２９（ｄｔ、Ｊ＝２７．６、４．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．７９（ｄｔ、Ｊ＝４７．６、４．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ５３．６、６７．５（ｄ、Ｊ＝２０．４Ｈｚ）、８１．７（ｄ、Ｊ＝１６９．８Ｈｚ）、１０５．８、１１０．９、１１４．８、１１８．５、１２３．８、１２４．０、１３４．９、１３６．３、１３８．２、１４０．４、１４４．０、１５５．９、１６３．５。
【実施例２１】
【０１５０】
２−（２−アミノピリジン−５−イル）−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェン（１−２１）の製造
製造例９で得た６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェン−２−ホウ酸（９５ｃ、１０１ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）と２−アミノ−５−ヨードピリジン（１０１、８４ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）とを用いて、実施例１と同じ方法で目的化合物２−（２−アミノピリジン−５−イル）−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェン（１−２１、３９ｍｇ（収量）、３３％（収率））を得た。２−（２−アミノピリジン−５−イル）−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０１５１】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＨＦ−ｄ８）δ ４．２６（ｄｔ、Ｊ＝２８．４、４．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．７１（ｄｔ、Ｊ＝４８．０、４．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．６１（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．４６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＴＨＦ−ｄ８）δ ６８．７（ｄ、Ｊ＝１９．７Ｈｚ）、８２．８（ｄ、Ｊ＝１６８．３Ｈｚ）、１０６．６、１０８．５、１１５．５、１１７．５、１２０．４、１２４．４、１３５．３、１３６．３、１４０．７、１４１．０、１４６．６、１５７．２、１６０．５。
【実施例２２】
【０１５２】
２−［２−（Ｎ−モノメチルアミノ）ピリジン−５−イル］−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェン（１−２２）の製造
製造例９で得た６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェン−２−ホウ酸（９５ｃ、１０２ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）と製造例１５で得た２−（Ｎ−モノメチルアミノ）−５−ヨードピリジン（９９、９０ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）とを用いて、実施例１と同じ方法で目的化合物２−［２−（Ｎ−モノメチルアミノ）ピリジン−５−イル］−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェン（１−２２、５６ｍｇ（収量）、４９％（収率））を得た。２−［２−（Ｎ−モノメチルアミノ）ピリジン−５−イル］−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０１５３】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＨＦ−ｄ８）δ ２．８９（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、４．２５（ｄｔ、Ｊ＝２８．４、４．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．７１（ｄｔ、Ｊ＝４８．０、４．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．９４（ｂｒｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）、６．４１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＴＨＦ−ｄ８）δ ２８．９、６８．７（ｄ、Ｊ＝２０．５Ｈｚ）、８２．８（ｄ、Ｊ＝１６９．１Ｈｚ）、１０６．６、１０７．７、１１５．５、１１７．３、１１９．８、１２４．３、１３４．９、１３６．４、１４０．８、１４１．０、１４６．６、１５７．１、１６０．４。
【実施例２３】
【０１５４】
２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン−５−イル］−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェン（１−２３）の製造
製造例９で得た６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェン−２−ホウ酸（９５ｃ、１０１ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）と製造例１５で得た２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−５−ヨードピリジン（１００、９５ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）とを用いて、実施例１と同じ方法で目的化合物２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン−５−イル］−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェン（１−２３、６１ｍｇ（収量）、５１％（収率））を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ３．１３（ｓ、６Ｈ）、４．２７（ｄｔ、Ｊ＝２８．０、４．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．７８（ｄｔ、Ｊ＝４７．２、４．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．５４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ３８．７、６８．１（ｄ、Ｊ＝２０．５Ｈｚ）、８２．４５（ｄ、Ｊ＝１６９．０Ｈｚ）１０６．０、１０６．６、１１５．１、１１７．１、１１８．９、１２４．１、１３５．３、１３５．８、１４０．３、１４０．５、１４６．０、１５６．１、１５９．０。
【実施例２４】
【０１５５】
２−（２−アミノピリジン−５−イル）−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェン（１−２４）の製造
製造例１０で得た６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェン−２−ホウ酸（９５ｄ、８０ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）と２−アミノ−５−ヨードピリジン（１０１、６３ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）とを用いて、実施例１と同じ方法で目的化合物２−（２−アミノピリジン−５−イル）−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェン（１−２４、５３ｍｇ（収量）、５８％（収率））を得た。２−（２−アミノピリジン−５−イル）−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０１５６】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ２．１３−２．２５（ｄｍ、Ｊ＝２５．２、２Ｈ）、４．１８（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．６６（ｄｔ、Ｊ＝４７．２、６．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．７１（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ３１．２（ｄ、Ｊ＝１９．７Ｈｚ）、６４．８（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、８１．４（ｄ、Ｊ＝１６１．４Ｈｚ）、１０６．６、１０８．９、１１５．５、１１７．８、１２０．５、１２４．５、１３５．５、１３５．９、１４０．１、１４０．８、１４６．２、１５７．２、１６０．２。
【実施例２５】
【０１５７】
２−［２−（Ｎ−モノメチルアミノ）ピリジン−５−イル］−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェン（１−２５）の製造
製造例１０で得た６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェン−２−ホウ酸（９５ｄ、８０ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）と製造例１５で得た２−（Ｎ−モノメチルアミノ）−５−ヨードピリジン（９９、６７ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）とを用いて、実施例１と同じ方法で目的化合物２−［２−（Ｎ−モノメチルアミノ）ピリジン−５−イル］−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェン（２５、３６ｍｇ（収量）、３９％（収率））を得た。２−［２−（Ｎ−モノメチルアミノ）ピリジン−５−イル］−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０１５８】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ２．１４−２．６４（ｄｍ、Ｊ＝２５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．９６（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、３Ｈ）、４．１５（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．６１（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７３（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．４２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ２９．７、３１．０（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、６４．５（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）、８１．２（ｄ、Ｊ＝１６３．０Ｈｚ）、１０６．３、１０６．５、１１５．１、１１７．５、１２０．５、１２４．１、１３５．４、１３５．７、１３９．７、１４０．６、１４６．２、１５６．６、１５９．３。
【実施例２６】
【０１５９】
２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン−５−イル］−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェン（１−２６）の製造
製造例１０で得た６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェン−２−ホウ酸（９５ｄ、８０ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）と製造例１５で得た２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−５−ヨードピリジン（１００、７１ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）とを用いて実施例１と同じ方法で目的化合物２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン−５−イル］−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェン（１−２６、３４ｍｇ（収量）、３６％（収率））を得た。２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン−５−イル］−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０１６０】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ２．１４−２．２６（ｄｍ、Ｊ＝２６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．１３（ｓ、６Ｈ）、４．１５（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．６７（ｄｔ、Ｊ＝４６．８、５．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．５４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、７．２８７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ３０．７（ｄ、Ｊ＝２０．４Ｈｚ）、３８．４、６４．２（ｄ、Ｊ＝２１．２Ｈｚ）、８０．９（ｄ、Ｊ＝１６３．０Ｈｚ）、１０５．７、１０６．０、１１４．７、１１６．８、１１８．７、１２３．７、１３５．０、１３５．２、１３９．７、１４０．３、１４５．６、１５６．２、１５８．７。
＜製造例１６〜１８＞
【０１６１】
［製造例１６］２−メトキシ−４−ブロモピリジン（１０３ａ）の製造
５−ブロモ−２−クロロピリジンに代えて、４−ブロモ−２−クロロピリジンを用いることを除いて、製造例１２の方法と全く同一にして目的化合物２−メトキシ−４−ブロモピリジン（１０３ａ、１９２ｍｇ（収量）、９８％（収率））を得た。
【０１６２】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ３．８５（ｓ、３Ｈ）、６．７５（ｄｄ、Ｊ＝６．０、２．４Ｈｚ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ５５．４、１０９．２９、１０９．５６、１５０．０、１５２．４、１６７．１。
［製造例１７］２−（２−フルオロエトキシ）−４−ブロモピリジン（１０３ｂ）の製造
５−ブロモ−２−クロロピリジンに代えて、４−ブロモ−２−クロロピリジンを用いることを除いて、製造例１３の方法と全く同一にして目的化合物２−（２−フルオロエトキシ）−４−ブロモピリジン（１０３ｂ、１８５ｍｇ（収量）、８１％（収率））を得た。２−（２−フルオロエトキシ）−４−ブロモピリジンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０１６３】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ４．２７（ｄｔ、Ｊ＝２７．６、３．６、２Ｈ）、４．７７（ｄｔ、Ｊ＝４７．２、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄｄ、Ｊ＝５．２、２．０、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ６７．３（ｄ、Ｊ＝２０．５Ｈｚ）、８１．１（ｄ、Ｊ＝１７１．３Ｈｚ）、１０９．９、１１０．０、１５０．４、１５２．７、１６６．１。
【０１６４】
［製造例１８］２−（３−フルオロエトキシ）−４−ブロモピリジン（１０３ｃ）の製造
５−ブロモ−２−クロロピリジンに代えて、４−ブロモ−２−クロロピリジンを用いることを除いて、製造例１４の方法と全く同一にして目的化合物２−（３−フルオロエトキシ）−４−ブロモピリジン（１０３ｃ、１９０ｍｇ（収得量）、７８％（収率））を得た。２−（３−フルオロエトキシ）−４−ブロモピリジンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０１６５】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ２．１６（ｄｑ、Ｊ＝２５．６、６．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．４３（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．６１（ｄｔ、Ｊ＝４６．８、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄｄ、Ｊ＝５．２１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ３０．１（ｄ、Ｊ＝１９．７Ｈｚ）、６２．２（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、８０．８（ｄ、Ｊ＝１６３．７Ｈｚ）、１１４．３、１２０．４、１３３．８、１４７．５、１６４．３。
＜実施例２７〜３０＞
【実施例２７】
【０１６６】
２−［２−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−４−イル］−６−メトキシベンゾチオフェン（１−２７）の製造
製造例８で得た６−メトキシベンゾチオフェン−２−ホウ酸（９５ｂ、５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）と製造例１７で得た２−（２−フルオロエトキシ）−４−ブロモピリジン（１０３ｂ、４８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）とを用いて、実施例１と同じ方法で黄色の固体である目的化合物２−［２−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−４−イル］−６−メトキシベンゾチオフェン（１−２７、２０ｍｇ（収量）、３０％（収率））を得た。２−［２−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−４−イル］−６−メトキシベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ３．８９（ｓ、３Ｈ）、４．５０（ｄｔ、Ｊ＝２９．２、４．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．８４（ｄｔ、Ｊ＝４７．６、４．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．９０（ｄｄ、Ｊ＝５．６、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ５６．０、６８．４（ｄ、Ｊ＝１９．７Ｈｚ）、８２．６（ｄ、Ｊ＝１６７．５Ｈｚ）、１０１．６、１０５．５、１０５．８、１１０．２、１１５．６、１２１．９、１２５．６、１３５．３、１４３．３、１５１．５、１５５．１、１５９．１、１６６．１。
【実施例２８】
【０１６７】
２−［２−（３−フルオロプロポキシ）ピリジン−４−イル］−６−メトキシベンゾチオフェン（１−２８）の製造
製造例８で得た６−メトキシベンゾチオフェン−２−ホウ酸（９５ｂ、８０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）と製造例１８で得た２−（３−フルオロプロポキシ）−４−ブロモピリジン（１０３ｃ、８２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）とを用いて、実施例１と同じ方法で黄色の固体である目的化合物２−［２−（３−フルオロプロポキシ）ピリジン−４−イル］−６−メトキシベンゾチオフェン（１−２８、２５ｍｇ（収量）、２３％（収率））を得た。２−［２−（３−フルオロプロポキシ）ピリジン−４−イル］−６−メトキシベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０１６８】
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ２．１０−２．３５（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、１Ｈ）、４．３２（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．６７（ｄｔ、Ｊ＝４７．２、５．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．８７（ｄｄ、Ｊ＝５．８、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ３０．９（ｄ、Ｊ＝１９．７Ｈｚ）、５５．９、６４．９（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）、８１．３（ｄ、Ｊ＝１６１．４Ｈｚ）、１０１．６、１０５．５、１０５．７、１１０．３、１１５．６、１２１．８、１２５．６、１３５．３、１４３．３、１５１．４、１５５．０、１５９．１、１６６．３。
【実施例２９】
【０１６９】
２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェン（１−２９）の製造
製造例９で得た６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェン−２−ホウ酸（９５ｃ、８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）と製造例１６で得た２−メトキシ−４−ブロモピリジン（１０３ａ、８２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）とを用いて、実施例１と同じ方法で黄色の固体である目的化合物２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェン（１−２９、４０ｍｇ（収量）、４４％（収率））を得た。２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０１７０】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ３．９７（ｓ、３Ｈ）、４．３８（ｄｔ、Ｊ＝２９．２、４．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．８２（ｄｔ、Ｊ＝４７．６、４．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．８６（ｄｄ、Ｊ＝５．６、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ５５．９、６８．６（ｄ、Ｊ＝１９．７Ｈｚ）、８２．９（ｄ、Ｊ＝１６６．７Ｈｚ）、１０１．６、１０５．３、１０６．５、１１０．０、１１５．９、１２１．７、１２５．８、１３５．７、１４３．２、１５１．４、１５４．９、１５７．９、１６７．２。
【実施例３０】
【０１７１】
２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェン（１−３０）の製造
製造例１０で得た６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェン−２−ホウ酸（９５ｄ、９０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）と製造例１６で得た２−メトキシ−４−ブロモピリジン（１０３ａ、６０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）とを用いて、実施例１と同じ方法で黄色の固体である目的化合物２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェン（１−３０、１０ｍｇ（収量）、１０％（収率））を得た。２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０１７２】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ２．１５−２．２７（ｍ、２Ｈ）、３．９７（ｓ、１Ｈ）、４．２３（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．６８（ｄｔ、Ｊ＝４７．２、６．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．８６（ｄｄ、Ｊ＝５．６、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ３１．２（ｄ、Ｊ＝１９．７Ｈｚ）、５５．９、６４．９（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、８１．５（ｄ、Ｊ＝１６１．４Ｈｚ）、１０１．６、１０５．３、１０６．４、１０９．９、１１５．８、１２１．７、１２５．７、１３５．５、１４３．３、１５１．４、１５４．９、１５８．２、１６７．２。
＜製造例１９〜２１＞
【０１７３】
［製造例１９］：２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−６−メトキシベンゾチオフェン（１０５ａ）の製造
製造例８で得た６−メトキシベンゾチオフェン−２−ホウ酸（９５ｂ、５００ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）と２，６−ジクロロピリミジン（１０４、３９４ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）とを用いて、実施例１と同じ方法で目的化合物２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−６−メトキシベンゾチオフェン（１０５ａ、３６５ｍｇ（収量）、５５％（収率））を得た。２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−６−メトキシベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０１７４】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＨＦ−ｄ８）δ ３．８８（ｓ、３Ｈ）、７．００（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝２．４、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＴＨＦ−ｄ８）δ５６．０、１０５．５、１１５．１、１１６．９、１２６．７、１２７．４、１３５．０、１３８．７、１４５．０、１６０．７２、１６０．７７、１６２．６、１６３．４。
【０１７５】
［製造例２０］２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェン（１０５ｂ）の製造
製造例９で得た６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェン−２−ホウ酸（９５ｃ、５００ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）と２，６−ジクロロピリミジン（１０４、３４１ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）とを用いて、実施例１と同じ方法で目的化合物２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェン（１０５ｂ、４６９ｍｇ（収量）、７３％（収率））を得た。２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０１７６】
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ４．３６（ｄｔ、Ｊ＝３０．０、５．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．８１（ｄｔ、Ｊ＝４７．６、５．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．１１（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｄｄ、Ｊ＝５．２、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｄｄ、Ｊ＝５．２、１．４Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ６７．８、８２．１（ｄ、Ｊ＝１６５．４Ｈｚ）、１０５．９、１１４．８、１１６．１、１２６．３、１２７．５、１３３．８、１３７．２、１４３．０、１４９．５、１５７．９、１６０．４、１６１．８。
【０１７７】
［製造例２１］２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェン（１０５ｃ）の製造
製造例１０で得た６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェン−２−ホウ酸（９５ｄ、５００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）と２，６−ジクロロピリミジン（１０４、３２２ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）とを用いて、実施例１と同じ方法で目的化合物２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−６−メトキシベンゾチオフェン（１０５ｃ、４２６ｍｇ（収量）、６７％（収率））を得た。２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−６−メトキシベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０１７８】
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．１４（ｄｑｔ、Ｊ＝２４．６、５．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．１６（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．６２（ｄｔ、Ｊ＝４８．４、５．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．０５（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄｄ、Ｊ＝５．２、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．７２（ｄｄ、Ｊ＝５．０、１．８Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２９．７（ｄ、Ｊ＝１９．４Ｈｚ）、６４．０、８０．８（ｄ、Ｊ＝１６１．３Ｈｚ）、１０５．７、１１４．８、１１６．０、１２６．２、１２７．５、１３３．６、１３７．０、１４３．１、１４９．６、１５８．１、１６０．３、１６１．８。
＜実施例３１〜３９＞
【実施例３１】
【０１７９】
２−［２−（２−フルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル］−６−メトキシベンゾチオフェン（１−３１）の製造
窒素下で、２−フルオロエタノール（３２ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム（ＮａＨ、２２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）とを無水テトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶媒に溶解した後、製造例１９で得た２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−６−メトキシベンゾチオフェン（１０５ａ、１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）が溶けている無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液を常温で加えた後、１０時間６０℃で加熱して常温で冷却後、水を加えた。得られた有機化合物を酢酸エチルで抽出して硫酸ナトリウムで水を除去した後、カラムクロマトグラフィーを行って薄い黄色固体である目的化合物２−［２−（２−フルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル］−６−メトキシベンゾチオフェン（１−３１、７９ｍｇ（収量）、７２％（収率））を得た。２−［２−（２−フルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル］−６−メトキシベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０１８０】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ３．８９（ｓ、３Ｈ）、４．６６（ｄｔ、Ｊ＝２９．２、４．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．８３（ｄｔ、Ｊ＝４７．６、４．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０１（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ５５．９、６７．３（ｄ、Ｊ＝１９Ｈｚ）、８２．５（ｄ、Ｊ＝１６６Ｈｚ）、１０５．３、１１０．４、１１６．１、１２５．９、１２６．４、１３４．７、１３９．９、１４３．９、１５９．８、１６０．２、１６２．１、１６５．７。
【実施例３２】
【０１８１】
２−［２−（３−フルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］−６−メトキシベンゾチオフェン（１−３２）の製造
３−フルオロ−１−プロパノール（４０ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（ＮａＨ、２２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及び製造例１９で得た２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−６−メトキシベンゾチオフェン（１０５ａ、１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３１と同じ方法で薄い黄色固体である目的化合物２−［２−（３−フルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］−６−メトキシベンゾチオフェン（１−３２、７５ｍｇ（収量）、６５％（収率））を得た。２−［２−（３−フルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］−６−メトキシベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０１８２】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ２．１６−２．２９（ｄｍ、Ｊ＝２５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、４．５２（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．６７（ｄｔ、Ｊ＝４７．６、６．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０２（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ３０．７６（ｄ、Ｊ＝１９．７Ｈｚ）、５５．９、６４．０（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）、８１．５３（ｄ、Ｊ＝１６２．２Ｈｚ）、１０５．４、１１０．１、１１６．１、１２５．８、１２６．４、１３４．７、１４０．１、１４３．８、１５９．８、１６０．２、１６２．０、１６５．９。
【実施例３３】
【０１８３】
２−［２−（Ｎ−（２−フルオロエチル）アミノ）ピリミジン−４−イル］−６−メトキシベンゾチオフェン（１−３３）の製造
製造例１９で得た２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−６−メトキシベンゾチオフェン（１０５ａ、２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）と２−フルオロエチルアミン塩酸塩（ＦＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２−ＨＣｌ、８６ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）とをジメチルアセトアミド（ＤＭＡ、７ｍＬ）に溶かして水酸化カリウム（６０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）が入っているジメチルアセトアミド（ＤＭＡ、３ｍＬ）を反応混合物に加えた後、２０時間９０℃で加熱した。得られた反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルを用いて有機化合物を抽出して硫酸ナトリウムで水を除去した後、カラムクロマトグラフィーを行って黄色の固体である目的化合物２−［２−（Ｎ−（２−フルオロエチル）アミノ）ピリミジン−４−イル］−６−メトキシベンゾチオフェン（１−３３、９０ｍｇ（収量）、４１％（収率））を得た。２−［２−（Ｎ−（２−フルオロエチル）アミノ）ピリミジン−４−イル］−６−メトキシベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０１８４】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ３．８９（ｓ、３Ｈ）、４．６６（ｄｔ、Ｊ＝２９．２、４．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．８３（ｄｔ、Ｊ＝４７．６、４．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０１（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）。
【実施例３４】
【０１８５】
２−（２−メトキシピリミジン−４−イル）−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェン（１−３４）の製造
製造例２０で得た２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェン（１０５ｂ、８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶かして０．５Ｍナトリウムメトキシドメタノール溶液（ＮａＯＭｅ ｉｎ ＭｅＯＨ、１．０ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた後、１８時間常温で攪拌した。得られた反応混合物に水を加えた後、得られた有機化合物を酢酸エチルで抽出して硫酸ナトリウムで水を除去した後、カラムクロマトグラフィーを行って黄色の固体である目的化合物２−（２−メトキシピリミジン−４−イル）−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェン（１−３４、６０ｍｇ（収量）、７０％（収率））を得た。２−（２−メトキシピリミジン−４−イル）−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０１８６】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ４．０１（ｓ、３Ｈ）、４．３９（ｄｔ、Ｊ＝２９．２、４．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．８３（ｄｔ、Ｊ＝４８．０、４．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０８（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ５４．９、６８．５５（ｄ、Ｊ＝１９．７Ｈｚ）、８２．７７（ｄ、Ｊ＝１６６．７Ｈｚ）、１０６．３、１１０．１、１１６．４、１２５．８、１２６．５、１３５．１、１４０．５、１４３．７、１５８．７、１６０．３、１６２．０、１６６．５。
【実施例３５】
【０１８７】
２−［２−（Ｎ−モノメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェン（１−３５）の製造
製造例２０で得た２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェン（１０５ｂ、８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶かして２．０Ｍメチルアミンメタノール溶液（ＮＨ２Ｍｅ ｉｎ ＭｅＯＨ、０．２６ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた後、３日間常温で攪拌した。得られた反応混合物に水を加えた後、得られた有機化合物を酢酸エチルで抽出して硫酸ナトリウムで水を除去した後、カラムクロマトグラフィーを行って黄色の固体である目的化合物２−［２−（Ｎ−モノメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェン（１−３５、５０ｍｇ（収量）、６３％（収率））を得た。２−［２−（Ｎ−モノメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０１８８】
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ３．００（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、３Ｈ）、４．３９（ｄｔ、Ｊ＝２８．８、４．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．８２（ｄｔ、Ｊ＝４８．０、４．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．３２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．０７（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＴＨＦ−ｄ８）δ ２８．５、６８．７（ｄ、Ｊ＝２０．５Ｈｚ）、８２．３（ｄ、Ｊ＝１６９．０Ｈｚ）、１０５．１、１０６．５、１１６．２、１２４．２、１２６．１、１３５．６、１４２．７、１４３．９、１５８．７、１５９．１、１６０．５、１６４．５。
【実施例３６】
【０１８９】
２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェン（１−３６）の製造
製造例２０で得た２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェン（１０５ｂ、８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と２．０Ｍ ジメチルアミンメタノール溶液（ＮＨＭｅ２ ｉｎ ＭｅＯＨ、０．２６ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）とを用いて、実施例３５と同じ方法で黄色固体である目的化合物２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェン（１−３６、７７ｍｇ（収量）、９３％（収率））を得た。２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０１９０】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ３．１９（ｓ、６Ｈ）、４．３９（ｄｔ、Ｊ＝２９．２、４．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．８２（ｄｔ、Ｊ＝４７．６、４．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．５１（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ３６．９、６８．５４（ｄ、Ｊ＝１９．７Ｈｚ）、８２．６７（ｄ、Ｊ＝１６．７Ｈｚ）、１０１．５、１０４．１、１０６．５、１１６．０、１２４．２、１２６．２、１３５．３、１４２．５、１４３．４、１５８．３、１５８．８、１５９．８。
【実施例３７】
【０１９１】
２−（２−メトキシピリミジン−４−イル）−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェン（１−３７）の製造
製造例２１で得た２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェン（１０５ｃ、７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）と０．５Ｍ ナトリウムメトキシドメタノール溶液（０．６６ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）とを用いて、実施例３４と同じ方法で黄色固体である目的化合物２−（２−メトキシピリミジン−４−イル）−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェン（１−３７、７５ｍｇ（収量）、９９％（収率））を得た。２−（２−メトキシピリミジン−４−イル）−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０１９２】
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ２．０９−２．３４（ｄｍ、Ｊ＝２５．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、４．２２（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．６８（ｄｔ、Ｊ＝４７．２、６．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０４（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ；１３Ｃ ＮＭＲ（５０ＭＨｚ、ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ３１．１４（ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、５４．９、６４．９３（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、８１．４７（ｄ、Ｊ＝１６２．４ Ｈｚ）、１０６．４、１１０．２、１１６．５、１２５．９、１２６．６、１３５．０、１４０．５、１４４．０、１５９．２、１６０．４、１６２．３、１６６．７。
【実施例３８】
【０１９３】
：２−［２−（Ｎ−モノメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェン（１−３８）の製造
製造例２１で得た２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェン（１０５ｃ、７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）と２．０Ｍ メチルアミンメタノール溶液（ＮＨ２Ｍｅ ｉｎ ＭｅＯＨ、０．１７ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）とを用いて、実施例３５と同じ方法で黄色固体である２−［２−（Ｎ−モノメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェン（１−３８、５６ｍｇ（収量）、８１％（収率））を得た。２−［２−（Ｎ−モノメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０１９４】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＨＦ−ｄ８）δ ２．１７（ｄｑｕｉｎｔｅｔ、Ｊ＝２４．８、６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．９６（ｓ、３Ｈ）、４．１７（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．６１（ｄｔ、Ｊ＝４７．２、６．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．４２（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝２．４、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＴＨＦ−ｄ８）δ ２８．５、３１．５（ｄ、Ｊ＝２０．５Ｈｚ）、６５．０（ｄ、Ｊ＝６．１ Ｈｚ）、８１．４（ｄ、Ｊ＝１６３．８Ｈｚ）、１０５．１、１０６．４、１１６．１、１２４．２、１２６．０、１３５．４、１４２．６、１４３．９、１５８．４、１５８．９、１６０．５、１６４．５。
【実施例３９】
【０１９５】
２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェン（１−３９）の製造
製造例２１で得た２−（２−クロロピリミジン−４−イル）−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェン（１０５ｃ、７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）と２．０Ｍ ジメチルアミンメタノール溶液（ＮＨＭｅ２ ｉｎ ＭｅＯＨ、０．１７ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）とを用いて、実施例３６と同じ方法で黄色固体である目的化合物２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェン（１−３９、５０ｍｇ（収量）、７０％（収率））を得た。２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０１９６】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ２．１６−２．２５（ｄｍ、Ｊ＝２５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．２１（ｓ、６Ｈ）、４．２１（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．６７（ｄｔ、Ｊ＝４７．２、６．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０３（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ３１．１（ｄ、Ｊ＝１９．７Ｈｚ）、３６．８、６４．８（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）、８１．４（ｄ、Ｊ＝１６１．５Ｈｚ）、１０１．５、１０４．０、１０６．３、１１６．０、１２４．２、１２６．１、１３５．０、１４２．２、１４３．４、１５８．５、１５８．８、１５９．８、１６２．９。
＜製造例２２〜２４＞
【０１９７】
［製造例２２］２−クロロ−４−（２−フルオロエトキシ）ピリミジン（１０６ａ）の製造
水素化ナトリウム（６０％ＮａＨ、２００ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ）が入っている無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に２−フルオロエタノール（０．３０ｍＬ、４．９５ｍｍｏｌ）を入れて２，４−ジクロロピリミジン（１０４、５００ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）が溶けている無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を徐々に加えた。反応混合物を３０分間攪拌した後、水を加え、得られた有機化合物を酢酸エチルで抽出した後、集められた有機溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムで水を除去してカラムクロマトグラフィーを行って白色固体である２−クロロ−４−（２−フルオロエトキシ）ピリミジン（１０６ａ、２３７ｍｇ（収量）、４１％（収率））を得た。２−クロロ−４−（２−フルオロエトキシ）ピリミジンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０１９８】
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ４．６３（ｄｄ、Ｊ＝１４．２、３．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．８２（ｄｄ、Ｊ＝３４．０、３．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．８０（ｄ、 Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（５０ＭＨｚ、 ＣＤＣｌ３）、δ ６５．８（ｄ、Ｊ＝１９．４Ｈｚ）、８０．６（ｄ、Ｊ＝１７０．０Ｈｚ）、１０６．８、１５８．８、１５９．４、１６９．４。
【０１９９】
［製造例２３］２−クロロ−４−（Ｎ−モノメチルアミノ）ピリミジン（１０６ｂ）の製造
２，４−ジクロロピリミジン（１０４、５００ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を２．０Ｍモノメチルアミンが溶けているメタノール（５ｍＬ）に溶解した後、常温で３時間攪拌した後、メタノールを減圧下で除去して反応混合物に水を加えた。その結果得られた有機化合物を酢酸エチルで抽出して硫酸ナトリウムで水を除去した後、カラムクロマトグラフィーを行って黄色固体である２−クロロ−４−（Ｎ−モノメチルアミノ）ピリミジン（１０６ｂ、１２８ｍｇ（収量）、２７％（収率））を得た。２−クロロ−４−（Ｎ−モノメチルアミノ）ピリミジンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０２００】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ３．０１（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、３Ｈ）、５．９７（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．５５（ｄ、Ｊ＝５．２、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ２８．３、１０９．６、１５９．０、１６２．９．
［製造例２４］２−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリミジン（１０６ｃ）の製造
２，４−ジクロロピリミジン（１０４、５００ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を２．０Ｍジメチルアミンが溶けているメタノール（５ｍＬ）溶液に溶解した後、常温で３時間攪拌してメタノール溶媒を減圧下で除去した。得られた反応混合物に水を加えた後、得られた有機化合物を酢酸エチルで抽出して集められた有機溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムで水を除去してカラムクロマトグラフィーを行って白色固体である２−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリミジン（１０６ｃ、４２６ｍｇ（収量）、８０％（収率））を得た。２−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリミジンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０２０１】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ３．１１（ｓ、６Ｈ）、６．３２（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ３７．０、１００．９、１５６．３、１６０．１、１６２．８。
＜実施例４０〜４３＞
【実施例４０】
【０２０２】
２−［４−（２−フルオロエトキシ）ピリミジン−２−イル］−６−メトキシベンゾチオフェン（１−４０）の製造
製造例８で得た６−メトキシベンゾチオフェン−２−ホウ酸（９５ｂ、８０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）と製造例２２で得た２−クロロ−４−（２−フルオロエトキシ）ピリミジン（１０６ａ、６０ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）とを用いて、実施例１と同じ方法で黄色の固体である目的化合物２−［４−（２−フルオロエトキシ）ピリミジン−２−イル］−６−メトキシベンゾチオフェン（１−４０、２２ｍｇ（収量）、２１％（収率））を得た。２−［４−（２−フルオロエトキシ）ピリミジン−２−イル］−６−メトキシベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０２０３】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ３．９１（ｓ、３Ｈ）、４．７８（ｄｔ、Ｊ＝２２．０、２．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．８８（ｄｔ、Ｊ＝３８．４、４．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＴＨＦ−ｄ８）δ ５５．９、６７．９（ｄ、Ｊ＝２２．０Ｈｚ）、８２．４（ｄ、Ｊ＝１６８．２Ｈｚ）、１０５．５、１０６．９、１１６．１、１２６．３０、１２６．４０、１３５．１、１４１．６、１４４．９、１５９．０、１６０．１、１６２．２、１６９．８。
【実施例４１】
【０２０４】
２−［４−（Ｎ−モノメチルアミノ）ピリミジン−２−イル］−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェン（１−４１）の製造
製造例９で得た６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェン−２−ホウ酸（９５ｃ、１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）と製造例２３で得た２−クロロ−４−（Ｎ−モノメチルアミノ）ピリミジン（１０６ｂ、４６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）とを用いて、前記実施例１と同じ方法で黄色の固体である目的化合物２−［４−（Ｎ−モノメチルアミノ）ピリミジン−２−イル］−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェン（１−４１、６０ｍｇ、４８ｍｍｏｌ）を得た。２−［４−（Ｎ−モノメチルアミノ）ピリミジン−２−イル］−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０２０５】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ３．００（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、４．３９（ｄｔ、Ｊ＝２９．２、４．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．８２（ｄｔ、Ｊ＝４７．６、４．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．３３（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．０７（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＴＨＦ−ｄ８）δ ２８．５、６８．８（ｄ、Ｊ＝１９．７Ｈｚ）、８２．８（ｄ、Ｊ＝１６９．０Ｈｚ）、１０５．１、１０６．５、１１６．２、１２４．１、１２６．１、１３５．６、１４２．７、１４３．９、１５８．７、１５９．２、１６０．６、１６４．５。
【実施例４２】
【０２０６】
２−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリミジン−２−イル］−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェン（１−４２）の製造
製造例９で得た６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェン−２−ホウ酸（９５ｃ、１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）と製造例２４で得た２−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリミジン（１０６ｃ、５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）とを用いて、実施例１と同じ方法で黄色の固体である目的化合物２−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリミジン−２−イル］−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェン（１−４２、２２ｍｇ、２９ｍｍｏｌ）を得た。２−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリミジン−２−イル］−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０２０７】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ ３．１９（ｓ、６Ｈ）、４．３９（ｄｔ、Ｊ＝２９．２、４．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．８２（ｄｔ、Ｊ＝４７．６、４．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．５１（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．８、２．４、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＴＨＦ−ｄ８）δ ３７．０、６８．７（ｄ、Ｊ＝２０．５Ｈｚ）、８２．９（ｄ、Ｊ＝１６９．０Ｈｚ）、１０１．４、１０６．５、１１５．５、１２４．９、１２６．０、１３５．７、１４４．０６、１４４．４１、１５６．４、１５８．４、１６１．４、１６３．０。
【実施例４３】
【０２０８】
２−［４−（Ｎ−モノメチルアミノ）ピリミジン−２−イル］−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェン（１−４３）の製造
製造例１０で得た６−（２−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェン−２−ホウ酸（９５ｄ、８０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）と製造例２３で得た２−クロロ−４−（Ｎ−モノメチルアミノ）ピリミジン（１０６ｂ、３５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）とを用いて、実施例１と同じ方法で黄色の固体である目的化合物２−［４−（Ｎ−モノメチルアミノ）ピリミジン−２−イル］−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェン（１−４３、４７ｍｇ（収量）、６１％（収率））を得た。２−［４−（Ｎ−モノメチルアミノ）ピリミジン−２−イル］−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０２０９】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＨＦ−ｄ８）δ ２．１７（ｄｑ、Ｊ＝２５．２、６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．９６（ｓ、３Ｈ）、４．１７（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．６１（ｄｔ、Ｊ＝４７．２、６．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．４２（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＴＨＦ−ｄ８）δ ２８．５、３１．５（ｄ、Ｊ＝１９．７Ｈｚ）、６５．０（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、８１．４（ｄ、Ｊ＝１６３．８Ｈｚ）、１０５．１、１０６．４、１１６．１、１２４．２、１２６．０、１３５．４、１４２．６、１４３．９、１５８．４、１５８．９、１６１．０、１６４，５。
＜製造例２５〜３０＞
【０２１０】
［製造例２５］３−メトキシ−６−クロロピリダジン（１０８ａ）の製造
３，６−ジクロロピリダジン（１０７、５００ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）が溶けている無水テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）溶液に０．５Ｍナトリウムメトキシドメタノール溶液（ＮａＯＭｅ ｉｎ ＭｅＯＨ、７．４ｍＬ、３．６９ｍｍｏｌ）を徐々に加えた後、常温で１時間攪拌して水を加えた。その結果得られた有機化合物を酢酸エチルで抽出して集められた有機溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムで水を除去してカラムクロマトグラフィーを行って白色固体である３−メトキシ−６−クロロピリダジン（１０８ａ、４３６ｍｇ（収量）、９０％（収率））を得た。３−メトキシ−６−クロロピリダジンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０２１１】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ４．１２（ｓ、３Ｈ）、６．９８（ｄ、 Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ５５．２、１１９．９、１３０．６、１５０．９、１６４．２。
【０２１２】
［製造例２６］３−（２−フルオロエトキシ）−６−クロロピリダジン（１０８ｂ）の製造
水素化ナトリウム（ＮａＨ６０％、１２１ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）が入っている無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に３，６−ジクロロピリダジン（１０７、３００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）が溶けている無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）を０℃で徐々に加えて２−フルオロエタノール（１９４ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を１分間攪拌して気をつけて水を加えた後、得られた有機化合物を酢酸エチルで抽出して集められた有機溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムで水を除去してカラムクロマトグラフィーを行って白色固体である３−（２−フルオロエトキシ）−６−クロロピリダジン（１０８ｂ、２９５ｍｇ（収量）、８３％（収率））を得た。３−（２−フルオロエトキシ）−６−クロロピリダジンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０２１３】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ４．７３（ｄｍ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．８３（ｄｍ、Ｊ＝２６．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６６．６（ｄ、Ｊ＝１９．７Ｈｚ）、８１．３（ｄ、Ｊ＝１６９．１Ｈｚ）、１２０．１、１３１．０、１５１．３、１６３．６。
【０２１４】
［製造例２７］３−（３−フルオロプロポキシ）−６−クロロピリダジン（１０８ｃ）の製造
水素化ナトリウム（ＮａＨ６０％、２０２ｍｇ、５．０４ｍｍｏｌ）、３，６−ジクロロピリダジン（１０７、５００ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）及び３−フルオロ−１−プロパノール（３９３ｍｇ、５．０４ｍｍｏｌ）を用いて、前記製造例２６と同じ方法で白色固体である３−（３−フルオロプロポキシ）−６−クロロピリダジン（１０８ｃ、５５７ｍｇ（収量）、８７％（収率））を得た。３−（３−フルオロプロポキシ）−６−クロロピリダジンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０２１５】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ２．２３（ｄｍ、Ｊ＝２５．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．６３（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．６４（ｄｔ、Ｊ＝４６．８、６．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）δ ２９．５（ｄ、Ｊ＝１９．７Ｈｚ）、６３．４（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）、８０．２（ｄ、Ｊ＝１６３．７Ｈｚ）、１１９．８、１３０．５、１５０．５、１６３．７。
【０２１６】
［製造例２８］３−アミノ−６−クロロピリダジン（１０８ｄ）の製造
３，６−ジクロロピリダジン（１０７、５００ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を２．０Ｍアンモニアメタノール溶液（ＮＨ３ ｉｎ ＭｅＯＨ、１７ｍＬ、３３．６ｍｍｏｌ）に徐々に加えた後、９６時間１３０℃で加熱した後、常温で冷やしてゆっくりと水を加えた。その結果得られた有機化合物を酢酸エチルで抽出した後、集められた有機溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して硫酸ナトリウムで水を除去した後、カラムクロマトグラフィーを行って白色固体である３−アミノ−６−クロロピリダジン（１０８ｄ、２６５ｍｇ（収量）、６１％（収率））を得た。３−アミノ−６−クロロピリダジンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０２１７】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ６．９５（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ １１９．８、１３１．１、１４７．１、１６１．５。
【０２１８】
［製造例２９］３−（Ｎ−モノメチルアミノ）−６−クロロピリダジン（１０８ｅ）の製造
３，６−ジクロロピリダジン（１０７、５００ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を２．０Ｍメチルアミンメタノール溶液（ＮＨ２Ｍｅ ｉｎ ＭｅＯＨ、５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）に徐々に加えて常温で２４時間攪拌した。反応混合物に水を加え、得られた有機化合物を酢酸エチルで抽出した後、集められた有機溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムで水を除去してカラムクロマトグラフィーを行って白色固体である３−（Ｎ−モノメチルアミノ）−６−クロロピリダジン（１０８ｅ、５０５ｍｇ（収量）、８８％（収率））を得た。３−（Ｎ−モノメチルアミノ）−６−クロロピリダジンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０２１９】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．８４（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、３Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｂｒｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２７．９、１１７．９、１２８．２、１４４．９、１５８．６。
【０２２０】
［製造例３０］３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−６−クロロピリダジン（１０８ｆ）の製造
３，６−ジクロロピリダジン（１０７、５００ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）と２．０Ｍジメチルアミンメタノール溶液（ＮＨＭｅ２ ｉｎ ＭｅＯＨ、５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）とを用いて、製造例２９と同じ方法で白色固体である３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−６−クロロピリダジン（１０８ｆ、５１０ｍｇ（収量）、９６％（収率））を得た。３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−６−クロロピリダジンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０２２１】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ３．０９（ｓ、６Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ３８．２、１１３．９、１２８．２、１４５．３、１５８．６。
＜実施例４４〜５３＞
【実施例４４】
【０２２２】
２−［３−（２−フルオロエトキシ）ピリダジン−６−イル］−６−メトキシベンゾチオフェン（１−４４）の製造
製造例８で得た６−メトキシベンゾチオフェン−２−ホウ酸（９５ｂ、７３ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）と製造例２６で得た３−（２−フルオロエトキシ）−６−クロロピリダジン（１０８ｂ、７４ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）とを用いて、実施例１と同じ方法で目的化合物２−［３−（２−フルオロエトキシ）ピリダジン−６−イル］−６−メトキシベンゾチオフェン（１−４４、１０４ｍｇ（収量）、９８％（収率））を得た。２−［３−（２−フルオロエトキシ）ピリダジン−６−イル］−６−メトキシベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０２２３】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ３．８９（ｓ、３Ｈ）、４．８０−４．７６（ｍ、２Ｈ）、４．９０−４．８４（ｍ、２Ｈ）、６．９８（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ５５．５、６６．４（ｄ、Ｊ＝１９．７Ｈｚ）、８１．６（ｄ、Ｊ＝１６８．３Ｈｚ）、１０４．７、１１４．９、１１７．７、１２１．５、１２４．７、１２６．０、１３３．８、１３７．９、１４２．４、１５１．６、１５８．２、１６３．２。
【実施例４５】
【０２２４】
２−［３−（３−フルオロプロポキシ）ピリダジン−６−イル］−６−メトキシベンゾチオフェン（１−４５）の製造
製造例８で得た６−メトキシベンゾチオフェン−２−ホウ酸（９５ｂ、７３ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）と製造例２７で得た３−（３−フルオロプロポキシ）−６−クロロピリダジン（１０８ｃ、８０ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）とを用いて、実施例１と同じ方法で目的化合物２−［３−（２−フルオロエトキシ）ピリダジン−６−イル］−６−メトキシベンゾチオフェン（４５、８０ｍｇ（収量）、７２％（収率））を得た。２−［３−（２−フルオロエトキシ）ピリダジン−６−イル］−６−メトキシベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０２２５】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ２．２６（ｄｍ、Ｊ＝２５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、４．６５（ｄｔ、Ｊ＝４７．２、６．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．７０（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．９８（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ３０．０（ｄ、Ｊ＝１９．７Ｈｚ）、５５．６、６３．４（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）、８０．７（ｄ、Ｊ＝１６３．８Ｈｚ）、１０４．７、１１４．９、１１７．６、１２１．３、１２４．７、１２５．８、１３３．８、１３８．１、１４２．４、１５１．３、１５８．２、１６３．５。
【実施例４６】
【０２２６】
２−（３−メトキシピリダジン−６−イル）−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェン（１−４６）の製造
製造例９で得た６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェン−２−ホウ酸（９５ｃ、１０３ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）と製造例２５で得た３−メトキシ−６−クロロピリダジン（１０８ａ、７５ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）とを用いて、実施例１と同じ方法で目的化合物２−（３−メトキシピリダジン−６−イル）−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェン（１−４６、４２ｍｇ（収量）、３２％（収率））を得た。２−（３−メトキシピリダジン−６−イル）−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０２２７】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ４．１８（ｓ、３Ｈ）、４．３０（ｄｍ、Ｊ＝２７．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．８０（ｄｍ、Ｊ＝４７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝０．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ５５．０、６７．５（ｄ、Ｊ＝２０．５Ｈｚ）、８１．８（ｄ、Ｊ＝１６９．１Ｈｚ）、１０５．７、１１５．３、１１７．６、１２１．２、１２４．８、１２５．７、１３４．３、１３８．７、１４２．３、１５１．２、１５６．９、１６４．０。
【実施例４７】
【０２２８】
２−（３−アミノピリダジン−６−イル）−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェン（１−４７）の製造
製造例９で得た６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェン−２−ホウ酸（９５ｃ、９５ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）と製造例２８で得た３−アミノ−６−クロロピリダジン（１０８ｄ、６１ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）とを用いて、実施例１と同じ方法で目的化合物２−（３−アミノピリダジン−６−イル）−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェン（４７、７３ｍｇ（収量）、６７％（収率））を得た。２−（３−アミノピリダジン−６−イル）−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０２２９】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＨＦ−ｄ８）δ ３．０２（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、３Ｈ）、４．２９（ｄｍ、Ｊ＝２８．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．７３（ｄｍ、Ｊ＝４８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．２６（ｂｒｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、 ＴＨＦ−ｄ８）δ２９．０、６８．７（ｄ、Ｊ＝１９．７Ｈｚ）、８２．９（ｄ、Ｊ＝１６８．３Ｈｚ）、１０６．５、１１４．１、１１５．６、１１９．５、１２４．２、１２４．９、１３５．８、１４２．１、１４２．９、１４７．８、１５７．９、１５９．７。
【実施例４８】
【０２３０】
２−［３−（Ｎ−モノメチルアミノ）ピリダジン−６−イル］−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェン（１−４８）の製造
製造例９で得た６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェン−２−ホウ酸（９５ｃ、９０ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）と製造例２９で得た３−（Ｎ−モノメチルアミノ）−６−クロロピリダジン（１０８ｅ、６５ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）とを用いて、実施例１と同じ方法で目的化合物２−［３−（Ｎ−モノメチルアミノ）ピリダジン−６−イル］−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェン（１−４８、７２ｍｇ（収量）、６３％（収率））を得た。２−［３−（Ｎ−モノメチルアミノ）ピリダジン−６−イル］−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０２３１】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＨＦ−ｄ８）δ ３．０２（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、３Ｈ）、４．２９（ｄｍ、Ｊ＝２８．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．７３（ｄｍ、Ｊ＝４８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．２６（ｂｒｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＴＨＦ−ｄ８）δ ２９．０、６８．７（ｄ、Ｊ＝１９．７Ｈｚ）、８２．９（ｄ、Ｊ＝１６８．３Ｈｚ）、１０６．５、１１４．１、１１５．６、１１９．５、１２４．２、１２４．９、１３５．８、１４２．１、１４２．９、１４７．８、１５７．９、１５９．７。
【実施例４９】
【０２３２】
２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリダジン−６−イル］−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェン（１−４９）の製造
製造例９で得た６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェン−２−ホウ酸（９５ｃ、９０ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）と製造例３０で得た３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−６−クロロピリダジン（１０８ｆ、７０ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）とを用いて、実施例１と同じ方法で目的化合物２−（３−ジメチルアミノピリダジン−６−イル）−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェン（１−４９、４５ｍｇ（収量）、３８％（収率））を得た。２−（３−ジメチルアミノピリダジン−６−イル）−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０２３３】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ３．２０（ｓ、６Ｈ）、４．２８（ｄｍ、Ｊ＝２７．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．７９（ｄｍ、Ｊ＝４７．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ３８．１、６７．５（ｄ、Ｊ＝２０．５Ｈｚ）、８１．８（ｄ、Ｊ＝１６９．８Ｈｚ）、１０５．８、１１１．３、１１４．９、１１８．８、１２３．７、１２４．３、１３４．６、１４１．７、１４６．０、１５６．４、１５８．４。
【実施例５０】
【０２３４】
２−（３−メトキシピリダジン−６−イル）−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェン（１−５０）の製造
製造例１０で得た６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェン−２−ホウ酸（９５ｄ、７３ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）と製造例２５で得た３−メトキシ−６−クロロピリダジン（１０８ａ、５０ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）とを用いて、実施例１と同じ方法で目的化合物２−（３−メトキシピリダジン−６−イル）−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェン（１−５０、６９ｍｇ（収量）、７５％（収率））を得た。２−（３−メトキシピリダジン−６−イル）−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０２３５】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ２．２１（ｄｍ、Ｊ＝２５．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．１６（ｓ、３Ｈ）、４．１８（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．６８（ｄｔ、Ｊ＝４６．８、６．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．９７（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝０．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ３０．４（ｄ、Ｊ＝１９．７Ｈｚ）、６３．９（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）、５４．９、８０．６（ｄ、Ｊ＝１６３．０Ｈｚ）、１０５．６、１１５．０、１１７．５、１２１．２、１２４．７、１２５．７、１３４．０、１３８．４、１４２．４、１５１．２、１５７．３、１６３．９。
【実施例５１】
【０２３６】
２−（３−アミノピリダジン−６−イル）−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェン（１−５１）の製造
製造例１０で得た６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェン−２−ホウ酸（９５ｄ、７３ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）と製造例２８で得た３−アミノ−６−クロロピリダジン（１０８ｄ、４５ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）とを用いて、実施例１と同じ方法で目的化合物２−（３−アミノピリダジン−６−イル）−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェン（１−５１、７０ｍｇ（収量）、８０％（収率））を得た。２−（３−アミノピリダジン−６−イル）−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０２３７】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．１４（ｄｍ、Ｊ＝２５．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．１５（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．６３（ｄｔ、Ｊ＝４７．２、６．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．６０（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２９．８（ｄ、Ｊ＝１９．７Ｈｚ）、６３．９（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、８０．８（ｄ、Ｊ＝１６０．７Ｈｚ）、１０５．９、１１４．１、１１４．６、１１９．４、１２４．２９、１２４．３３、１３３．９、１３９．８、１４０．７、１４６．３、１５６．４、１５９．６。
【実施例５２】
【０２３８】
２−［３−（Ｎ−モノメチルアミノ）ピリダジン−６−イル］−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェン（１−５２）の製造
製造例１０で得た６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェン−２−ホウ酸（９５ｄ、９０ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）と製造例２９で得た３−（Ｎ−モノメチルアミノ）−６−クロロピリダジン（１０８ｅ、６１ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）とを用いて、実施例１と同じ方法で目的化合物２−［３−（Ｎ−モノメチルアミノ）ピリダジン−６−イル］−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェン（１−５２、５３ｍｇ（収量）、６０％（収率））を得た。２−［３−（Ｎ−モノメチルアミノ）ピリダジン−６−イル］−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０２３９】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＴＨＦ−ｄ８）δ ２．１７（ｄｑ、Ｊ＝２４．８、６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．０１（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、４．１７（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．６２（ｄｔ、Ｊ＝４７．２、６．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．２１（ｂｒｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝０．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＴＨＦ−ｄ８）δ ２９．０、３１．６（ｄ、Ｊ＝１９．７Ｈｚ）、６４．９（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、８１．５（ｄ、Ｊ＝１６２．９Ｈｚ）、１０６．５、１１３．９、１１５．４、１１９．５、１２４．２、１２４．８、１３５．６、１４２．０、１４３．０、１４７．８，、１５８．１、１５９．７。
【実施例５３】
【０２４０】
２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリダジン−６−イル］−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェン（１−５３）の製造
製造例１０で得た６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェン−２−ホウ酸（９５ｄ、８２ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）と製造例３０で得た３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−６−クロロピリダジン（１０８ｆ、６０ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）とを用いて、実施例１と同じ方法で目的化合物２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリダジン−６−イル］−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェン（１−５３、６６ｍｇ（収量）、６２％（収率））を得た。２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリダジン−６−イル］−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０２４１】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ２．２０（ｄｍ、Ｊ＝２６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．１５（ｓ、３Ｈ）、４．１５（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．６６（ｄｔ、Ｊ＝４７．２、６．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ３０．４（ｄ、Ｊ＝１９．８Ｈｚ）、３８．０、６３．９（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）、８０．６（ｄ、Ｊ＝１６３．７Ｈｚ）、１０５．７、１１１．２、１１４．６、１１８．８、１２３．６、１２４．１、１３４．３、１３９．８、１４１．７、１４５．９、１５６．７、１５８．３。
【０２４２】
［製造例３１］２−（２−クロロピラジン−６−イル）−６−メトキシベンゾチオフェン（１１０）の製造
【０２４３】
製造例８で得た６−メトキシベンゾチオフェン−２−ホウ酸（９５ｂ、５００ｍｇ、２．４０）と２，６−ジクロロピラジン（１０９、３９４ｍｇ、２．６４）とを用いて、実施例１と同じ方法で２−（２−クロロピラジン−６−イル）−６−メトキシベンゾチオフェン（１１０、３４５ｍｇ（収量）、５２％（収率））を得た。２−（２−クロロピラジン−６−イル）−６−メトキシベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
＜実施例５４〜５５＞
【実施例５４】
【０２４４】
２−［２−（２−フルオロエトキシ）ピラジン−６−イル］−６−メトキシベンゾチオフェン（１−５４）の製造
製造例３１で得た２−（２−クロロピラジン−６−イル）−６−メトキシベンゾチオフェン（１１０、１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（１３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及び２−フルオロエタノール（２５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を用い、実施例３１と同じ方法で目的化合物２−［２−（２−フルオロエトキシ）ピラジン−６−イル］−６−メトキシベンゾチオフェン（１−５４、６９ｍｇ（収量）、６３％（収率））を得た。２−［２−（２−フルオロエトキシ）ピラジン−６−イル］−６−メトキシベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０２４５】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ３．８８（ｓ、３Ｈ）、４．６９（ｄｔ、Ｊ＝２４、４．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．８１（ｄｔ、Ｊ＝４３．２、４．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．００（ｄｄ、Ｊ＝６．４、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ５５．６、６５．２（ｄ、Ｊ＝２０．５Ｈｚ）、８１．５（ｄ、Ｊ＝１６９．１Ｈｚ）、１０４．７、１１５．０、１２２．０、１２５．０、１３２．３、１３３．１、１３４．１、１３８．２、１４２．３、１４４．７、１５８．２、１５８．５。
【実施例５５】
【０２４６】
２−［２−（３−フルオロプロポキシ）ピラジン−６−イル］−６−メトキシベンゾチオフェン（１−５５）の製造
製造例３１で得た２−（２−クロロピラジン−６−イル）−６−メトキシベンゾチオフェン（１１０、１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（１３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及び３−フルオロ−１−プロパノール（３１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３１と同じ方法で目的化合物２−［２−（３−フルオロプロポキシ）ピラジン−６−イル］−６−メトキシベンゾチオフェン（１−５５、６８ｍｇ（収量）、５９％（収率））を得た。２−［２−（３−フルオロプロポキシ）ピラジン−６−イル］−６−メトキシベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０２４７】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ２．２０−２．３０（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、４．５８（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．６７（ｄｔ、Ｊ＝４７．２、６．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．９９（ｄｄ、Ｊ＝７．６、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ３０．３（ｄ、Ｊ＝２０．５Ｈｚ）、５５．９、６２．５（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）、８１．０（ｄ、Ｊ＝１６３Ｈｚ）、９４．６、１０５．０、１１５．２、１３２．２、１３３．３、１３４．４、１３８．４、１３８．７、１４２．６、１４５．２、１５８．４、１５９．３。
［実験例］β‐アミロイドペプチドを利用した結合分析
１−１：β‐アミロイド（Ａβ１−４２）原線維の作製
β‐アミロイドペプチド（Ｂａｃｈｅｍ社製）１ｍｇを１ｍＬのＤＭＳＯに完全に溶解させた後、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ、ｐＨ７．４）９ｍＬを添加してよく混合した。これを３７℃で６０分間培養してβ‐アミロイド原線維を製造し、ｅ−チューブに０．５ｍＬずつ分注して−８０℃の冷凍庫に保管した。
【０２４８】
１−２：β‐アミロイド原線維の同定
β‐アミロイドペプチドがβ‐アミロイド原線維内に正しく製造されたのかを確認するために、培養が終わったβ‐アミロイド原線維５０μＬに５μＭ濃度のＴｈＴ（Ｔｈｉｏｆｌａｖｉｎ Ｔ）１５０μＬを添加した後、分光計を用いてλｅｘ／λｅｍ（４５０ｎｍ／４８０ｎｍ）でβ‐アミロイド原線維と結合したＴｈＴの蛍光強度を測定した。
【０２４９】
１−３：２−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−６−［１２５Ｉ］ヨードベンゾチアゾールの合成
【０２５０】
前駆体化合物（１１１、１ｍｇ）をエタノール１ｍＬに溶解させた溶液５０μＬを取ってガラス試験管に入れた後、この溶液に３０％過酸化水素（５０μＬ）、１ｍｏl／Lの塩酸（５０μＬ）、エタノール（２００μＬ）を添加した。この混合溶液に［１２５Ｉ］ＮａＩを１．０ｍＣｉ／１００μＬ添加した。このガラス試験管の蓋を閉じた後、室温で１０分間放置した。１０分後、ＮａＨＳＯ４飽和水溶液１００ｍＬを加えて反応を終了させた後、酢酸エチル溶媒（５００μＬ×２）を用いて有機層から結果物を抽出し、硫酸ナトリウムで処理して水を除去した。その後、得られた溶液を室温で高純度窒素ガスを吹きこんで、有機溶媒を除去した。有機溶媒をすべて除去した後、２００μＬエタノールを加えて希釈し、得られた混合物に対して高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を行ってＩ−１２３で標識された目的化合物２−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−６−［１２５Ｉ］ヨードベンゾチアゾール（１１２、［１２５Ｉ］ＴＺＤＭ）を得た。最終的な放射化学的収率は、８９％であった。
【０２５１】
１−４：結合分析
１−４−１．［１２５Ｉ］ＴＺＤＭ（５６）の解離定数（Ｋｄ）
１２ｍｍ×７５ｍｍボロシリケイト試験管にβ‐アミロイド原線維を１０ｎＭの濃度（最終反応濃度）で準備し、ここに、１２５Ｉが標識されたＴＺＤＭ（１１２）を５０ｍＬ（０．０４６〜５．９ｐＭ）添加した後、１０％エタノールで１ｍＬを合わせて室温で３時間培養した。３時間培養後、セルハーベスタ（Ｍ−２４Ｒ，Ｂｒａｎｄｅｌ社製）を用いてβ‐アミロイド原線維と結合している［１２５Ｉ］ＴＺＤＭ（１１２）と結合することができなかった［１２５Ｉ］ＴＺＤＭ（１１２）を分離した後、ガンマカウンタを用いて測定した後、解離定数であるＫｄ値を求めた。この際、非特異結合は、ＴｈＴ２μＭを用いて行った。その結果、β‐アミロイド原線維と［１２５Ｉ］ＴＺＤＭ（１１２）とを用いて求めたＴＺＤＭの解離定数（Ｋｄ）は、０．１３ｎＭであった。
【０２５２】
１−４−２．阻害結合分析
１２ｍｍ×７５ｍｍボロシリケイト試験管に１０％エタノール０．８５０ｍＬを入れて、β‐アミロイド原線維を５０μＬ（最終反応濃度は、１０ｎＭ）添加した後、阻害剤として作用する本発明の実施例の化合物（実施例１〜５５で製造された化合物）を５０μＬ（最終反応液での濃度は、１ｍＭ）添加した。比較群としては、前記式（ＩＶ）のＰＩＢ化合物を添加した。ここに、［１２５Ｉ］ＴＺＤＭ（１１２）を５０μＬ（最終反応濃度は、０．０５ｎＭ）添加して室温で３時間培養させた。３時間培養後、セルハーベスタを用いてβ‐アミロイド原線維と結合された［１２５Ｉ］ＴＺＤＭ（１１２）と結合することができなかった［１２５Ｉ］ＴＺＤＭ（１１２）を分離した後、ガンマカウンタを用いて測定した。この際、非特異結合は、ＴｈＴ（Ｔｈｉｏｆｌａｖｉｎ Ｔ）２μＭを用いて行った。
【０２５３】
実験結果、［１２５Ｉ］ＴＺＤＭ（１１２）に対する結合親和力（Ｋｉ）値を表４に示す。
【０２５４】
【表４】
【０２５５】
【０２５６】
【０２５７】
表４に示すように、本発明の化合物のβ‐アミロイドに対する結合親和力（Ｋｉ）値は、比較群であるＰＩＢが０．７８ｎＭのＫｉ値を示すことに比べて、同等、またはさらに強い結合力を示している。特に、実施例１２、１６、２５及び４４の化合物は、それぞれ０．０６４ｎＭ、０．０７９ｎＭ、０．０６ｎＭ及び０．０６５ｎＭと優れた結合力を示すことがわかる。同時に、β‐アミロイドペプチドに対して強い結合力を有すると知られている［１２５Ｉ］ＴＺＤＭ（１１２）の結合を阻害する程度に、本発明の誘導体は、β‐アミロイドに対してさらに優れた結合力を示すということが分かる。
＜実施例５６〜５８＞Ｆ−１８で標識される前駆体の合成
【実施例５６】
【０２５８】
２−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノフェニル］−６−（２−メタンスルホンオキシエトキシ）ベンゾチオフェン（２−５８）の製造
【０２５９】
２−［４−（Ｎ−モノメチルアミノ）フェニル］−６−ヒドロキシベンゾチオフェン（１１３、１．５６ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１．８８ｇ、１３．５７ｍｍｏｌ）とをジメチルアセトアミド（４０ｍＬ）に溶かして１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチルブロマイド（ＴＢＤＭＳＯ−ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ、１１４、１．０８ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合物を８０℃で２４時間加熱した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加え、得られた有機化合物を酢酸エチルで抽出した後、集められた有機溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムで水を除去してカラムクロマトグラフィーを行って、融点が１１８−１１９℃の範囲の温度であり、黄色の固体である２−［４−（Ｎ−モノメチルアミノ）フェニル］−６−［２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシ］ベンゾチオフェン（１１５、８０４ｍｇ（収量）、４３％（収率））を得た。２−［４−（Ｎ−モノメチルアミノ）フェニル］−６−［２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシ］ベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０２６０】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）δ ０．１２（ｓ、６Ｈ）、０．９１（ｓ、９Ｈ）、２．８８（ｓ、３Ｈ）、３．９７−４．０３（ｍ、２Ｈ）、４．０７−４．１３（ｍ、２Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９５（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５０ＭＨｚ）δ −５．２、１８．４、２５．９、３１．８、６２．１、６３．７、１０５．９、１１４．２、１１４．６、１１６．９、１２３．６、１２５．７、１２７．３、１３５．０、１４０．３、１４１．９、１４６．９、１５６．３。
【０２６１】
次に、２−［４−（Ｎ−モノメチルアミノ）フェニル］−６−［２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシ］ベンゾチオフェン（１１５、４００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かして（ＢＯＣ）２Ｏ（４２３ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）と４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、６０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）とを加えた。反応混合物を８０℃で加熱しながら三回にかけて１２時間ごとに１当量の（ＢＯＣ）２Ｏ（９１ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）をさらに入れた。反応混合物に水を入れて反応を停止させ、生じた有機化合物を酢酸エチルで抽出した後、集められた有機溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して硫酸ナトリウムで水を除去した後、カラムクロマトグラフィーを行って、融点が１２６−１２７℃の範囲の温度であり、白色固体である２−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノフェニル］−６−［２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシ］ベンゾチオフェン（１１６、２３２ｍｇ（収量）、５３％（収率））を得た。２−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノフェニル］−６−［２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシ］ベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０２６２】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２００ＭＨｚ）δ ０．１２（ｓ、６Ｈ）、０．９２（ｓ、９Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）、３．２９（ｓ、３Ｈ）、３．９８−４．０４（ｍ、２Ｈ）、４．０９−４．１４（ｍ、２Ｈ）、６．９９（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６−７．３２（ｍ、３Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．６０−７．６６（ｍ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５０ＭＨｚ）δ −５．２、１８．４、２５．９、２８．３、３７．１、６２．０、６９．７、８０．６、１０５．８、１１４．９、１１８．８、１２４．１、１２５．６、１２６．２、１３１．４、１３４．７、１４０．８、１４１．０、１４３．３、１５４．６、１５６．７。
【０２６３】
次に、２−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノフェニル］−６−［２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシ］ベンゾチオフェン（１１６、３３８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解した後、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ、２５８ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を加えて３０分間常温で攪拌した。反応混合物に水を加え、得られた有機化合物を酢酸エチルで抽出した後、集められた有機溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで水を除去した後、カラムクロマトグラフィーを行って、融点が１５２−１５３℃の範囲の温度であり、白色の固体である目的化合物２−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノフェニル］−６−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾチオフェン（１１７、２００ｍｇ（収量）、９０％（収率））を得た。２−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノフェニル］−６−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０２６４】
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １．４８（ｓ、９Ｈ）、３．２９（ｓ、３Ｈ）、３．９８−４．０５（ｍ、２Ｈ）、４．１１−４．１８（ｍ、２Ｈ）、７．００（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６−７．３２（ｍ、３Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．６７−７．６０（ｍ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ２８．３、３７．１、６１．５、６９．６、８０．６、１０５．８、１１４．８、１１８．８、１２４．２、１２５．６、１２６．２、１３１．３、１３５．０、１４０．８、１４１．３、１４３．４、１５４．６、１５６．３。
【０２６５】
次に、２−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノフェニル］−６−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾチオフェン（１１７、２０７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かしてトリエチルアミン（０．８０ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を入れてメタンスルホニルクロリド（ＭｓＣｌ、０．４４ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を０℃で徐々に添加した。１．５時間０℃で反応させた後、反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加えた後、得られた有機化合物をジクロロメタンで抽出して硫酸ナトリウムで水を除去した後、カラムクロマトグラフィーを行って、融点が１４６−１４７℃の範囲の温度であり、白色固体である目的化合物２−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノフェニル］−６−（２−メタンスルホンオキシエトキシ）ベンゾチオフェン（２−５８、２０９ｍｇ（収量）、９７％（収率））を得た。２−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノフェニル］−６−（２−メタンスルホンオキシエトキシ）ベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０２６６】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １．４８（ｓ、９Ｈ）、３．０７（ｓ、３Ｈ）、３．２６（ｓ、３Ｈ）、４．２９−４．２７（ｍ、２Ｈ）、４．５８−４．５６（ｍ、２Ｈ）、６．９５（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７−７．２５（ｍ、３Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．６３−７．５７（ｍ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ２８．４、３７．１、３７．８、６６．３、６７．９、８０．６、１０６．１、１１４．５、１１８．７、１２４．３、１２５．５、１２６．２、１３１．０、１３５．３、１４０．７、１４１．６、１４３．４、１５４．４、１５５．５。
【実施例５７】
【０２６７】
２−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−６−（２−メタンスルホンオキシエトキシ）ベンゾチオフェン（２−５９）の製造
【０２６８】
実施例５６で得た２−［４−（Ｎ−モノメチルアミノ）フェニル］−６−［２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシ］ベンゾチオフェン（１１５、１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かして炭酸カリウム（７５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）とヨードメタン（０．２３ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）とを加えた。反応混合物を８０℃で１２時間攪拌した後、塩化アンモニウム水溶液と水とを入れ、得られた有機化合物を酢酸エチルで抽出した。集められた有機溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して硫酸ナトリウムで水を除去した後、減圧下で溶媒を除去した。得られた混合物をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶かして、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ、１４３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を入れて常温で３０分間攪拌した。反応混合物に水を入れた後、酢酸エチルで有機化合物を抽出して集められた有機溶液を飽和塩化ナトリウムで洗浄して硫酸ナトリウムで水を除去した後、カラムクロマトグラフィーを行って、融点が２０５−２０６℃の範囲の温度であり、白色固体である２−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−６−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾチオフェン（１１８、９６ｍｇ（収量）、８５％（収率））を得た。２−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−６−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０２６９】
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．９４（ｓ、６Ｈ）、３．７４（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．０３（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．９３（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９６（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８−７．５４（ｍ、４Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ５９．６、６９．９、１０５．９、１１２．４、１１４．６、１１６．２、１２１．５、１２３．６、１２６．６、１３４．８、１３９．３、１４１．６、１５０．１、１５６．０。
【０２７０】
次に、２−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−６−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾチオフェン（１１８、７２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３９ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（ＭｓＣｌ、０．２２ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例５６と同じ方法で、融点が１９３−１９４℃の範囲の温度であり、黄色固体である目的化合物２−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−６−（２−メタンスルホンオキシエトキシ）ベンゾチオフェン（２−５９、８６ｍｇ（収量）、９６％（収率））を得た。
【０２７１】
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ３．０４（ｓ、６Ｈ）、３．１１（ｓ、３Ｈ）、４．３１−４．２７（ｍ、２Ｈ）、４．６３−４．５８（ｍ、２Ｈ）、６．８５（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．９５（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．５５−７．６３（ｍ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ３７．８、４１．３、６６．３、６８．０、１０６．２、１１３．５、１１４．３、１１６．７、１２３．９、１２７．２、１３５．８、１４０．３、１４２．６、１４８．８、１５５．２。
【実施例５８】
【０２７２】
２−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノフェニル］−６−（３−メタンスルホンオキシプロポキシ）ベンゾチオフェン（２−６２）の製造
【０２７３】
２−［４−（Ｎ−モノメチルアミノ）フェニル］−６−ヒドロキシベンゾチオフェン（１１５、１５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１２２ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）とをジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）に溶かして３−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）プロピルブロマイド（ＴＢＤＭＳＯ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ、４４４ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合物を９０℃で６時間加熱した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加え、得られた有機化合物を酢酸エチルで抽出した後、集められた有機溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムで水を除去してカラムクロマトグラフィーを行って黄色の固体である２−［４−（Ｎ−モノメチルアミノ）フェニル］−６−［３−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）プロポキシ］ベンゾチオフェン（１２０、２２５ｍｇ（収量）、６９％（収率））を得た。２−［４−（Ｎ−モノメチルアミノ）フェニル］−６−［３−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）プロポキシ］ベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０２７４】
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １．０５（ｓ、９Ｈ）、２．０５（ｍ、２Ｈ）、２．８７（ｓ、３Ｈ）、３．８８（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．１６（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２４（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｍ、１５Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １９．３、２７．０、３０．９、３２．４、６０．４、６５．０、１０５．９、１１２．８、１１４．７、１１６．５、１２３．６、１２４．１、１２７．４、１２７．８、１２９．７、１３３．９、１３５．１、１３５．７、１４０．３、１４２．５、１４８．９、１５６．４。
【０２７５】
次に、２−［４−（Ｎ−モノメチルアミノ）フェニル］−６−［３−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）プロポキシ］ベンゾチオフェン（１２０、２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、（ＢＯＣ）２Ｏ（１５８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、２２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例５６と同じ方法で黄色液体である２−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノフェニル］−６−［３−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）プロポキシ］ベンゾチオフェン（１２１、１９４ｍｇ（収量）、８３％（収率））を得た。２−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノフェニル］−６−［３−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）プロポキシ］ベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０２７６】
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １．０５（ｓ、９Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）、２．０６（ｍ、２Ｈ）、３．２９（ｓ、３Ｈ）、３．８９（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．１７（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．９４（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５−７．４２（ｍ、１０Ｈ）、７．５９−７．６９（ｍ、７Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １９．２、２６．９、２８．３、３２．２、３７．１、６０．３、６４．９、８０．５、１０５．７、１１４．９、１１８．９、１２４．１、１２５．６、１２６．２、１２７．６、１２９．６、１３１．５、１３３．８、１３４．７、１３５．６、１４０．９、１４３．４、１５４．６、１５６．９。
【０２７７】
次に、２−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノフェニル］−６−［３−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）プロポキシ］ベンゾチオフェン（１２１、１６９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）とテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ、１０２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）とを用いて、実施例５６と同じ方法で白色固体である目的化合物２−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノフェニル］−６−（３−ヒドロキシプロポキシ）ベンゾチオフェン（１２２、９０ｍｇ（収量）、８４％（収率））を得た。２−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノフェニル］−６−（３−ヒドロキシプロポキシ）ベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０２７８】
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １．４８（ｓ、９Ｈ）、２．０９（ｍ、２Ｈ）、３．２９（ｓ、３Ｈ）、３．８９（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．１９（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９７（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｍ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ２８．３、３１．９、３７．１、６０．４、６６．１、８０．６、１０５．７、１１４．８、１１８．８、１２４．２、１２５．６、１２６．２、１３１．３、１３４．８、１４０．８、１４１．１、１４３．４、１５４．６、１５６．５。
【０２７９】
次に、２−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノフェニル］−６−（３−ヒドロキシプロポキシ）ベンゾチオフェン（１２１、７６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．８０ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（ＭｓＣｌ、０．４４ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を用いて、実施例５６と同じ方法で白色固体である目的化合物２−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノフェニル］−６−（３−メタンスルホンオキシプロポキシ）ベンゾチオフェン（２−６２、８９ｍｇ（収量）、９９％（収率））を得た。２−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノフェニル］−６−（３−メタンスルホンオキシプロポキシ）ベンゾチオフェンのＮＭＲデータを以下に示す。
【０２８０】
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １．４７（ｓ、９Ｈ）、２．２３（ｍ、２Ｈ）、２．９７（ｓ、３Ｈ）、３．２７（ｓ、３Ｈ）、４．１２（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．４４（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９５（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５−７．２９（ｍ、３Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．５７−７．６４（ｍ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ２８．０、２９．０、３７．０、３７．１、６３．６、６６．６、８０．４、１０５．７、１１４．６、１１８．７、１２４．１、１２５．５、１２６．１、１３１．１、１３５．０、１４０．７、１４１．２、１４３．４、１５４．４、１５６．２。
＜実施例５９〜６０＞フッ素−１８の標識
【実施例５９】
【０２８１】
２−［４−（Ｎ−モノメチルアミノ）フェニル］−６−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）ナフタリン（［１８Ｆ］１−１２）の製造
【０２８２】
［１８Ｆ］フッ化物（１６６．１ＭＢｑ）が溶けている蒸溜水（０．５ｍＬ）を反応容器に入れて、重炭酸テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＨＣＯ３、８μＬ）を加えた後、アセトニトリル溶液（１ｍＬ）を添加した。反応混合物に窒素を吹き入れ、１００℃で加熱して共沸的に水とともに溶媒を除去した。水がすべて無くなるまでアセトニトリル（１ｍＬ）を入れて水とともに加熱しながら溶媒を除去した。水がすべて除去された後、実施例５６で得たメタンスルホン酸塩前駆体（２−５８、２．０ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ）を反応容器に入れてアセトニトリル（０．１ｍＬ）とｔ−アミルアルコール（０．５ｍＬ）とを加えた。反応混合物を１２０℃で１５分間加熱した後、ｒａｄｉｏ−ＴＬＣスキャナで標識収率を確認して１２０℃で窒素を吹き入れて溶媒を除去して２−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノフェニル］−６−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）ナフタリン（１２３）を２３％の放射化学的収率で得た。
【０２８３】
次に、２−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノフェニル］−６−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）ナフタリン（１２３）反応混合物をアセトニトリル（０．１ｍＬ）に溶かして１ｍｏl／L の塩酸水溶液（０．５ｍＬ）を入れて１００℃で５分間加熱した。反応混合物を常温で冷やした後、ｒａｄｉｏ−ＴＬＣで目的化合物２−［４−（Ｎ−モノメチルアミノ）フェニル］−６−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）ナフタリン（［１８Ｆ］１−１２）が１２％の放射化学的収率で得られることを確認した。
【実施例６０】
【０２８４】
２−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−６−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）ベンゾチオフェン（［１８Ｆ］１−１６）の製造
【０２８５】
実施例５７で得たメタンスルホン酸塩前駆体（２−５９、２．０ｍｇ、５．１１ｍｍｏｌ）と［１８Ｆ］フッ化物（１６６．１ＭＢｑ）とを用いて、実施例５９と同じ方法で目的化合物２−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−６−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）ベンゾチオフェン（［１８Ｆ］１−１６）を１１％の放射化学的収率で得られることを確認した。
【０２８６】
一方、本発明による前記化合物は、目的によって多様な形態に製剤化が可能である。以下に示す製剤方法は、本発明による前記化合物を活性成分として含有させた幾つかの製剤化方法を例示したものであって、本発明をこれに限定するものではない。
【０２８７】
［製剤例１］錠剤の製造
本発明の２‐アリールベンゾチオフェン誘導体化合物 ５．０mg
ラクトース １４．１mg
クロスポピドンＵＳＮＦ ０．８mg
ステアリン酸マグネシウム ０．１mg
本発明の誘導体化合物を篩にかけた後、ラクトース、クロスポピドンＵＳＮＦ及びステアリン酸マグネシウムを混合して加圧して錠剤に製造した。
【０２８８】
［製剤例２］カプセル剤の製造
本発明の２‐アリールベンゾチオフェン誘導体化合物 ５．０mg
ラクトース １４．８mg
ポリビニルピロリドン １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム ０．２mg
本発明の誘導体化合物を篩にかけた後に、ラクトース、ポリビニルピロリドン及びステアリン酸マグネシウムとともに混合した。前記混合物を通常のカプセル剤製造方法によって打錠してゼラチンカプセルに充填してゼラチンカプセルを製造した。
【０２８９】
［製剤例３］注射剤の製造
本発明の２‐アリールベンゾチオフェン誘導体化合物 １００mg
マンニトール １８０mg
Ｎａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏ ２６mg
蒸溜水 ２９７４mg
本発明の誘導体化合物をマンニトール及びＮａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏとともに蒸溜水溶解させてｐＨを約７．５に調節して滅菌させた後、通常の方法によって注射剤を製造した。
【０２９０】
ここまで、本発明の好ましい実施形態について説明してきた。しかしながら、本発明の属する技術分野における通常の知識を有する者であれば、特許請求の範囲に記載された本発明の技術思想及び技術領域から逸しない範囲で本発明を多様に修正又は変更することができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）で表される２‐アリールベンゾチオフェン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
請求項１記載の２‐アリールベンゾチオフェン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩において、
前記Ｒ１及びＲ２は、独立的にまたは選択的に水素、ヒドロキシ基、置換されていないまたはヒドロキシ基またはフッ素で置換されたＣ１〜Ｃ４の直鎖または側鎖アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、またはＣ１〜Ｃ４の直鎖または側鎖アルキルアミノ基であり、
前記Ｒ３及びＲ４は、独立的にまたは選択的に水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、置換されていないまたはフッ素で置換されたＣ１〜Ｃ４の直鎖または側鎖アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、置換されていないまたはフッ素で置換されたＣ１〜Ｃ４の直鎖または側鎖アルキルアミノ基、またはジメチルアミノ基であり、
前記Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、独立的に、炭素または窒素であり、
ここで、前記フッ素は、１８Ｆまたは１９Ｆであることを特徴とする２‐アリールベンゾチオフェン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
請求項１記載の２‐アリールベンゾチオフェン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩において、
前記Ｒ１及びＲ２は、独立的にまたは選択的に水素、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、フルオロエトキシ基、フルオロプロポキシ基、ニトロ基、アミノ基またはメチルアミノ基であり、
前記Ｒ３及びＲ４は、独立的にまたは選択的に水素、フッ素、塩素、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、フルオロエトキシ基、フルオロプロポキシ基、ニトロ基、アミノ基、メチルアミノ基、フルオロエチルアミノ基またはフルオロプロピルアミノ基であり、
前記Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、独立的に、炭素または窒素であり、
ここで、前記フッ素は、１８Ｆまたは１９Ｆであることを特徴とする２‐アリールベンゾチオフェン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
請求項１記載の２‐アリールベンゾチオフェン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩において、
前記２‐アリールベンゾチオフェン誘導体は、
２−（４−ニトロフェニル）−４−メトキシベンゾチオフェンと、
２−（３−ニトロフェニル）−６−メトキシベンゾチオフェンと、
２−（４−ニトロフェニル）−６−メトキシベンゾチオフェンと、
２−（４−ニトロフェニル）−６−ヒドロキシベンゾチオフェンと、
２−（４−ニトロフェニル）−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェンと、
２−（４−ニトロフェニル）−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェンと、
２−（４−アミノフェニル）−４−メトキシベンゾチオフェンと、
２−（４−アミノフェニル）−６−メトキシベンゾチオフェンと、
２−（４−アミノフェニル）−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェンと、
２−（４−アミノフェニル）−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェンと、
２−［４−（Ｎ−モノメチルアミノ）フェニル］−６−メトキシベンゾチオフェンと、
２−［４−（Ｎ−モノメチルアミノ）フェニル］−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェンと、
２−［４−（Ｎ−モノメチルアミノ）フェニル］−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェンと、
２−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−４−メトキシベンゾチオフェンと、
２−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−６−メトキシベンゾチオフェンと、
２−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェンと、
２−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェンと、
２−［２−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−５−イル］−６−メトキシベンゾチオフェンと
２−［２−（３−フルオロプロポキシ）ピリジン−５−イル］−６−メトキシベンゾチオフェンと、
２−（２−メトキシピリジン−５−イル）−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェンと、
２−（２−アミノピリジン−５−イル）−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェンと、
２−［２−（Ｎ−モノメチルアミノ）フェニル］−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェンと、
２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェンと、
２−（２−アミノピリジン−５−イル）−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェンと、
２−［２−（Ｎ−モノメチルアミノ）ピリジン−５−イル］−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェンと、
２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン−５−イル］−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェンと、
２−［２−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−４−イル］−６−メトキシベンゾチオフェンと、
２−［２−（３−フルオロプロポキシ）ピリジン−４−イル］−６−メトキシベンゾチオフェンと、
２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェンと、
２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェンと、
２−［２−（２−フルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル］−６−メトキシベンゾチオフェンと、
２−［２−（３−フルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］−６−メトキシベンゾチオフェンと、
２−［２−（Ｎ−（２−フルオロエチル）アミノ）ピリミジン−４−イル］−６−メトキシベンゾチオフェンと、
２−（２−メトキシピリミジン−４−イル）−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェンと、
２−［２−（Ｎ−モノメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェンと、
２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェンと、
２−（２−メトキシピリミジン−４−イル）−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェンと、
２−［２−（Ｎ−モノメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェンと、
２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェンと、
２−［４−（２−フルオロエトキシ）ピリミジン−２−イル］−６−メトキシベンゾチオフェンと、
２−［４−（Ｎ−モノメチルアミノ）ピリミジン−２−イル］−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェンと、
２−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリミジン−２−イル］−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェンと、
２−［４−（Ｎ−モノメチルアミノ）ピリミジン−２−イル］−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェンと、
２−［３−（２−フルオロエトキシ）ピリダジン−６−イル］−６−メトキシベンゾチオフェンと、
２−［３−（３−フルオロプロポキシ）ピリダジン−６−イル］−６−メトキシベンゾチオフェンと、
２−（３−メトキシピリダジン−６−イル）−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェンと、
２−（３−アミノピリダジン−６−イル）−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェンと、
２−［３−（Ｎ−モノメチルアミノ）ピリダジン−６−イル］−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェンと、
２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリダジン−６−イル］−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェンと、
２−（３−メトキシピリダジン−６−イル）−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェンと、
２−（３−アミノピリダジン−６−イル）−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェンと、
２−［３−（Ｎ−モノメチルアミノ）ピリダジン−６−イル］−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェンと、
２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリダジン−６−イル］−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェンと、
２−［２−（２−フルオロエトキシ）ピラジン−６−イル］−６−メトキシベンゾチオフェンと、
２−［２−（３−フルオロプロポキシ）ピラジン−６−イル］−６−メトキシベンゾチオフェンと
からなる群から選択されることを特徴とする２‐アリールベンゾチオフェン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
請求項１記載の２‐アリールベンゾチオフェン誘導体の製造方法であって、
下記反応式（１）に示すように、式（３）のベンゾチオフェン誘導体を有機溶媒中でホウ化物（（ｉＰｒＯ）３Ｂ）と反応させて式（４）の化合物を得る工程（工程１）と、
工程１で得た式（４）の化合物を有機溶媒及び触媒下でハロゲン化アリールと反応させて式（１）の２‐アリールベンゾチオフェン誘導体を得る工程（工程２）とを含むことを特徴とする２‐アリールベンゾチオフェン誘導体の製造方法。
【請求項６】
式（１）の２‐アリールベンゾチオフェン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を１８Ｆで標識するための式（２）で表される前駆体。
【請求項７】
請求項６記載の２‐アリールベンゾチオフェン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を１８Ｆで標識するための前駆体において、
前記前駆体は、
からなる群から選択されることを特徴とする前駆体。
【請求項８】
式（１）のアリール誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を１８Ｆで標識するための式（２）で表される前駆体の製造方法であって、
前記製造方法は、反応式（２）に示すように、式（６）の２‐アリールベンゾチオフェン誘導体を有機溶媒及び塩基中でメタンスルホニルクロリドまたは無水メタンスルホン酸塩と反応させて式（２）の２‐アリールベンゾチオフェン誘導体の前駆体化合物を得る工程を含むことを特徴とする前駆体の製造方法。
【請求項９】
反応式（３）に示すように、式（２）の前駆体を有機溶媒中で１８Ｆと反応させて、式（７）の１８Ｆで標識された化合物を得る工程を含むことを特徴とする１８Ｆ標識方法。
【請求項１０】
退行性脳疾患の診断または治療に用いられる、請求項１の２‐アリールベンゾチオフェン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有することを特徴とする医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１０記載の医薬組成物において、
前記退行性脳疾患がアルツハイマー病であることを特徴とする医薬組成物。
【請求項１２】
退行性脳疾患の診断または治療を必要としている患者に、請求項１記載の式（１）で表される２‐アリールベンゾチオフェン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を、診断的にまたは治療的に有効量を投与することを特徴とする退行性脳疾患を診断または治療する方法。
【請求項１３】
請求項１２記載の退行性脳疾患の診断または治療方法において、
前記退行性脳疾患が、アルツハイマー病であることを特徴とする請求項１２に記載の退行性脳疾患を診断または治療する方法。
【請求項１】
式（１）で表される２‐アリールベンゾチオフェン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
請求項１記載の２‐アリールベンゾチオフェン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩において、
前記Ｒ１及びＲ２は、独立的にまたは選択的に水素、ヒドロキシ基、置換されていないまたはヒドロキシ基またはフッ素で置換されたＣ１〜Ｃ４の直鎖または側鎖アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、またはＣ１〜Ｃ４の直鎖または側鎖アルキルアミノ基であり、
前記Ｒ３及びＲ４は、独立的にまたは選択的に水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、置換されていないまたはフッ素で置換されたＣ１〜Ｃ４の直鎖または側鎖アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、置換されていないまたはフッ素で置換されたＣ１〜Ｃ４の直鎖または側鎖アルキルアミノ基、またはジメチルアミノ基であり、
前記Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、独立的に、炭素または窒素であり、
ここで、前記フッ素は、１８Ｆまたは１９Ｆであることを特徴とする２‐アリールベンゾチオフェン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
請求項１記載の２‐アリールベンゾチオフェン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩において、
前記Ｒ１及びＲ２は、独立的にまたは選択的に水素、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、フルオロエトキシ基、フルオロプロポキシ基、ニトロ基、アミノ基またはメチルアミノ基であり、
前記Ｒ３及びＲ４は、独立的にまたは選択的に水素、フッ素、塩素、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、フルオロエトキシ基、フルオロプロポキシ基、ニトロ基、アミノ基、メチルアミノ基、フルオロエチルアミノ基またはフルオロプロピルアミノ基であり、
前記Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、独立的に、炭素または窒素であり、
ここで、前記フッ素は、１８Ｆまたは１９Ｆであることを特徴とする２‐アリールベンゾチオフェン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
請求項１記載の２‐アリールベンゾチオフェン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩において、
前記２‐アリールベンゾチオフェン誘導体は、
２−（４−ニトロフェニル）−４−メトキシベンゾチオフェンと、
２−（３−ニトロフェニル）−６−メトキシベンゾチオフェンと、
２−（４−ニトロフェニル）−６−メトキシベンゾチオフェンと、
２−（４−ニトロフェニル）−６−ヒドロキシベンゾチオフェンと、
２−（４−ニトロフェニル）−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェンと、
２−（４−ニトロフェニル）−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェンと、
２−（４−アミノフェニル）−４−メトキシベンゾチオフェンと、
２−（４−アミノフェニル）−６−メトキシベンゾチオフェンと、
２−（４−アミノフェニル）−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェンと、
２−（４−アミノフェニル）−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェンと、
２−［４−（Ｎ−モノメチルアミノ）フェニル］−６−メトキシベンゾチオフェンと、
２−［４−（Ｎ−モノメチルアミノ）フェニル］−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェンと、
２−［４−（Ｎ−モノメチルアミノ）フェニル］−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェンと、
２−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−４−メトキシベンゾチオフェンと、
２−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−６−メトキシベンゾチオフェンと、
２−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェンと、
２−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェンと、
２−［２−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−５−イル］−６−メトキシベンゾチオフェンと
２−［２−（３−フルオロプロポキシ）ピリジン−５−イル］−６−メトキシベンゾチオフェンと、
２−（２−メトキシピリジン−５−イル）−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェンと、
２−（２−アミノピリジン−５−イル）−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェンと、
２−［２−（Ｎ−モノメチルアミノ）フェニル］−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェンと、
２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル］−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェンと、
２−（２−アミノピリジン−５−イル）−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェンと、
２−［２−（Ｎ−モノメチルアミノ）ピリジン−５−イル］−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェンと、
２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン−５−イル］−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェンと、
２−［２−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−４−イル］−６−メトキシベンゾチオフェンと、
２−［２−（３−フルオロプロポキシ）ピリジン−４−イル］−６−メトキシベンゾチオフェンと、
２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェンと、
２−（２−メトキシピリジン−４−イル）−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェンと、
２−［２−（２−フルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル］−６−メトキシベンゾチオフェンと、
２−［２−（３−フルオロプロポキシ）ピリミジン−４−イル］−６−メトキシベンゾチオフェンと、
２−［２−（Ｎ−（２−フルオロエチル）アミノ）ピリミジン−４−イル］−６−メトキシベンゾチオフェンと、
２−（２−メトキシピリミジン−４−イル）−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェンと、
２−［２−（Ｎ−モノメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェンと、
２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェンと、
２−（２−メトキシピリミジン−４−イル）−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェンと、
２−［２−（Ｎ−モノメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェンと、
２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェンと、
２−［４−（２−フルオロエトキシ）ピリミジン−２−イル］−６−メトキシベンゾチオフェンと、
２−［４−（Ｎ−モノメチルアミノ）ピリミジン−２−イル］−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェンと、
２−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリミジン−２−イル］−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェンと、
２−［４−（Ｎ−モノメチルアミノ）ピリミジン−２−イル］−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェンと、
２−［３−（２−フルオロエトキシ）ピリダジン−６−イル］−６−メトキシベンゾチオフェンと、
２−［３−（３−フルオロプロポキシ）ピリダジン−６−イル］−６−メトキシベンゾチオフェンと、
２−（３−メトキシピリダジン−６−イル）−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェンと、
２−（３−アミノピリダジン−６−イル）−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェンと、
２−［３−（Ｎ−モノメチルアミノ）ピリダジン−６−イル］−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェンと、
２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリダジン−６−イル］−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾチオフェンと、
２−（３−メトキシピリダジン−６−イル）−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェンと、
２−（３−アミノピリダジン−６−イル）−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェンと、
２−［３−（Ｎ−モノメチルアミノ）ピリダジン−６−イル］−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェンと、
２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリダジン−６−イル］−６−（３−フルオロプロポキシ）ベンゾチオフェンと、
２−［２−（２−フルオロエトキシ）ピラジン−６−イル］−６−メトキシベンゾチオフェンと、
２−［２−（３−フルオロプロポキシ）ピラジン−６−イル］−６−メトキシベンゾチオフェンと
からなる群から選択されることを特徴とする２‐アリールベンゾチオフェン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
請求項１記載の２‐アリールベンゾチオフェン誘導体の製造方法であって、
下記反応式（１）に示すように、式（３）のベンゾチオフェン誘導体を有機溶媒中でホウ化物（（ｉＰｒＯ）３Ｂ）と反応させて式（４）の化合物を得る工程（工程１）と、
工程１で得た式（４）の化合物を有機溶媒及び触媒下でハロゲン化アリールと反応させて式（１）の２‐アリールベンゾチオフェン誘導体を得る工程（工程２）とを含むことを特徴とする２‐アリールベンゾチオフェン誘導体の製造方法。
【請求項６】
式（１）の２‐アリールベンゾチオフェン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を１８Ｆで標識するための式（２）で表される前駆体。
【請求項７】
請求項６記載の２‐アリールベンゾチオフェン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を１８Ｆで標識するための前駆体において、
前記前駆体は、
からなる群から選択されることを特徴とする前駆体。
【請求項８】
式（１）のアリール誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を１８Ｆで標識するための式（２）で表される前駆体の製造方法であって、
前記製造方法は、反応式（２）に示すように、式（６）の２‐アリールベンゾチオフェン誘導体を有機溶媒及び塩基中でメタンスルホニルクロリドまたは無水メタンスルホン酸塩と反応させて式（２）の２‐アリールベンゾチオフェン誘導体の前駆体化合物を得る工程を含むことを特徴とする前駆体の製造方法。
【請求項９】
反応式（３）に示すように、式（２）の前駆体を有機溶媒中で１８Ｆと反応させて、式（７）の１８Ｆで標識された化合物を得る工程を含むことを特徴とする１８Ｆ標識方法。
【請求項１０】
退行性脳疾患の診断または治療に用いられる、請求項１の２‐アリールベンゾチオフェン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有することを特徴とする医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１０記載の医薬組成物において、
前記退行性脳疾患がアルツハイマー病であることを特徴とする医薬組成物。
【請求項１２】
退行性脳疾患の診断または治療を必要としている患者に、請求項１記載の式（１）で表される２‐アリールベンゾチオフェン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を、診断的にまたは治療的に有効量を投与することを特徴とする退行性脳疾患を診断または治療する方法。
【請求項１３】
請求項１２記載の退行性脳疾患の診断または治療方法において、
前記退行性脳疾患が、アルツハイマー病であることを特徴とする請求項１２に記載の退行性脳疾患を診断または治療する方法。
【公開番号】特開２０１０−２４１７８８（Ｐ２０１０−２４１７８８Ａ）
【公開日】平成２２年１０月２８日（２０１０．１０．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−２４１８９９（Ｐ２００９−２４１８９９）
【出願日】平成２１年１０月２０日（２００９．１０．２０）
【出願人】（５０５１６２２２７）西江大学校 産学協力団 (11)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年１０月２８日（２０１０．１０．２８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１０月２０日（２００９．１０．２０）
【出願人】（５０５１６２２２７）西江大学校 産学協力団 (11)
【Ｆターム（参考）】
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