還元的アミノ化によって製造される、ヒドロキシアルキルデンプンとタンパク質とのコンジュゲート
本発明はヒドロキシアルキルデンプン（ヒドロキシエチルデンプンが好ましい）とタンパク質とのコンジュゲートに関し、ここで、これらのコンジュゲートはヒドロキシアルキルデンプンまたはヒドロキシアルキルデンプンの誘導体の少なくとも１個のアルデヒド基、ケト基またはヘミアセタール基と、該タンパク質の少なくとも１個のアミノ基との間の還元的アミノ化反応によって形成され、その結果、該ヒドロキシアルキルデンプンまたはその誘導体は、アゾメチン結合またはアミノ結合を介して該タンパク質と共有結合する。本発明はまた、これらのコンジュゲートを製造する方法、および該コンジュゲートの具体的な使用にも関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
タンパク質およびポリマーを含有するコンジュゲートの製造方法であって、ここで、ポリマーはヒドロキシアルキルデンプンであり、
該方法は、
（ａ）（１）該ポリマー中に、開環酸化反応によって少なくとも１つのアルデヒド基を導入し、または、
（ａ）（２）該ポリマーを少なくとも二官能性である化合物と反応させ、ここで、該化合物は２個の官能基ＭおよびＱを含有し、１つの官能基Ｍは該ポリマーと反応し、１つの官能基Ｑは、
（ｉ）アルデヒド基、ケト基、もしくはヘミアセタール基であるか；または、
（ｉｉ）化学的に修飾されて、アルデヒド基、ケト基、もしくはヘミアセタール基で官能化されたポリマー誘導体を与える官能基であり；そして、
（ｂ）還元的アミノ化によって、該ポリマーもしくはその誘導体の少なくとも１つのアルデヒド基、ケト基、もしくはヘミアセタール基で、該タンパク質の少なくとも１個のアミノ基と共有結合する、
ことを含む、該方法。
【請求項２】
ヒドロキシアルキルデンプンはヒドロキシエチルデンプンである、請求項１記載の方法。
【請求項３】
該ヒドロキシエチルデンプンは分子量が２〜２００ＫＤを有し、４〜１３０ＫＤが好ましく、４〜７０ＫＤがより好ましい、請求項２記載の方法。
【請求項４】
該還元的アミノ化は水性媒質中で行なう、請求項１〜３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項５】
該還元的アミノ化はＮａＣＮＢＨ３の存在下で行なう、請求項１〜４のいずれか１つに記載の方法。
【請求項６】
該還元的アミノ化はｐＨが７．５で、好ましくは７以下で行なう、請求項１〜５のいずれか１つに記載の方法。
【請求項７】
ｐＨは６以下である、請求項６記載の方法。
【請求項８】
該還元的アミノ化は温度が０〜２５℃で行なう、請求項１〜７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項９】
（ａ）（１）において、該ポリマーは過ヨウ素酸を用いる開環酸化反応を行なって、少なくとも１個のアルデヒド基を有するポリマー誘導体を与える、請求項１〜８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１０】
該開環酸化反応は水性媒質中で行なう、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
該開環酸化反応は温度が０〜５℃で行なう、請求項９または１０のいずれかに記載のコンジュゲート。
【請求項１２】
該ポリマーは非酸化型形態の還元末端について使用する、請求項９〜１１のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１３】
（ａ）（２）（ｉ）において、官能基Ｍは、カルボキシ基または反応性カルボキシ基であり、そして官能基Ｑはアルデヒド基、ケト基、またはヘミアセタール基である、請求項１〜８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１４】
ＭおよびＱを含有する該二官能性化合物は、ホルミル安息香酸、４−ホルミル安息香酸ペンタフルオロフェニルエステル、４−ホルミル安息香酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、および４−(４−ホルミル−３,５−ジメトキシフェノキシ)酪酸からなる群から選ばれる、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
(ａ)(２)(ｉｉ)において、該官能基Ｍはアミノ基であり、そして該官能基Ｑはアミノ基である、請求項１〜８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１６】
２個のアミノ基ＭおよびＱを含有する該化合物は、炭素数が２〜２０個の場合により置換されたジアミノアルカンである、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
該ジアミノアルカンは、１,２−ジアミノエタン、１,３−ジアミノプロパン、および１,４−ジアミノブタンからなる群から選ばれる、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
更に、該ポリマー誘導体（該ポリマーと、２個のアミノ基ＭおよびＱを含有する少なくとも二官能性である化合物とを、アミノ基Ｑにおいて、反応させることから得られる）と、カルボキシ基または反応性カルボキシ基、およびアルデヒド基、ケト基、またはヘミアセタール基を含有する更なる二官能性化合物とを反応させて、アルデヒド基、ケト基、またはヘミアセタール基を有するポリマー誘導体を得ることを含む、請求項１５〜１７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１９】
更なる二官能性化合物は、ホルミル安息香酸、４−ホルミル安息香酸ペンタフルオロフェニルエステル、４−ホルミル安息香酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、および４−(４−ホルミル−３,５−ジメトキシフェノキシ)酪酸からなる群から選ばれる、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
２個のアミノ基ＭおよびＱを含有する該化合物のアミノ基Ｑはベータヒドロキシアミノ基である、請求項１５記載の方法。
【請求項２１】
該ベータヒドロキシアミノ基は酸化されてアルデヒド基を与える、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
Ｑはベータヒドロキシアミノ基である、２個のアミノ基ＭおよびＱを含有する該化合物は、１,３−ジアミノ−２−ヒドロキシプロパンである、請求項２０または２１のいずれかに記載の方法。
【請求項２３】
酸化反応は過ヨウ素酸を用いて行なう、請求項２１または２２のいずれかに記載の方法。
【請求項２４】
該タンパク質は、ＥＰＯ、Ｇ−ＣＳＦ、ＩＦＮアルファ、ＩＦＮベータ、ＡＴ ＩＩＩ、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ミオグロビン、ＳＯＤ、およびＢＳＡからなる群から選ばれ、好ましくはｒｈＥＰＯ、ｒｈＧ−ＣＳＦ、ｒｈＩＦＮアルファ、ｒｈＩＦＮベータ、ｒｈＡＴ ＩＩＩ、ｒｈＩＬ−２、ｒｈＩＬ−３、ミオグロビン、ＳＯＤ、およびＢＳＡからなる群から選ばれるか、またはＡ１ＡＴ、ＶＩＩ因子、ＶＩＩＩ因子、ＩＸ因子、ｔＰＡ、およびＡＰＣからなる群から選ばれる、請求項１〜２３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２５】
請求項１〜２４のいずれか１つに記載の方法によって得ることができるものである、タンパク質およびポリマーを含有するコンジュゲート。
【請求項２６】
該ポリマーまたはその誘導体は、アゾメチンおよび／またはアミノ結合によって該タンパク質のＮ−末端アミノ基と優先的にカップリングして、該反応に使用するタンパク質はＮ−末端アミノ基、および少なくとも１つの更なるアミノ基、好ましくは更なるリシン基を含有する、請求項２５記載のコンジュゲート。
【請求項２７】
開環酸化反応によって、該ポリマー中に導入される少なくとも１個のアルデヒド基を含有する使用ポリマーは、式：
【化１】
［式中、
Ｒ１は、水素、または炭素数が２〜１０個であるヒドロキシアルキル基、ヒドロキシアリール基、ヒドロキシアラルキル基、またはヒドロキシアルカリール基である］
で記載する少なくとも１個の構造式を含む、請求項２５または２６のいずれかに記載のコンジュゲート。
【請求項２８】
該タンパク質は、アゾメチンおよび／またはアミノ結合によって該ポリマー誘導体と共有結合し、ここで、該誘導体は、該ポリマーと、２個のアミノ基ＭおよびＱを含有する化合物との官能基Ｍを介する反応から得られ、
該得られる化合物は更に、カルボキシ基または反応性カルボキシ基、およびアルデヒド基、ケト基、またはヘミアセタール基を含有する更なる二官能性化合物とＱを介して更に反応し、
該カルボキシ基または反応性カルボキシ基は、アミノ基Ｑとアミド結合を形成し、
該アルデヒド基、ケト基またはヘミアセタール基は還元的アミノ化によって、該タンパク質のアミノ基と反応する、
請求項２５または２６のいずれかに記載のコンジュゲート。
【請求項２９】
カルボキシ基もしくは反応性カルボキシ基、およびアルデヒド基、ケト基、またはヘミアセタール基を含有する更なる二官能性化合物は、ホルミル安息香酸、４−ホルミル安息香酸ペンタフルオロフェニルエステル、４−ホルミル安息香酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、および４−(４−ホルミル−３,５−ジメトキシフェノキシ)酪酸からなる群から選ばれる、請求項２８記載のコンジュゲート。
【請求項３０】
構造式：
【化２】
［式中、
該ポリマーはその酸化型還元末端を介して反応し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立して水素またはヒドロキシアルキル基であり、ｎは２、３または４であり、Ｒ４は独立して水素またはメトキシ基であり、そしてＲ４が水素である場合にはｍは０であり、そしてＲ４がメトキシである場合にはｍは１である］
を有する、請求項２９記載のコンジュゲート。
【請求項３１】
該タンパク質は、該ポリマー誘導体とアゾメチンおよび／またはアミノ結合を介して共有結合し、
該誘導体は、該ポリマーと、Ｑがベータヒドロキシアミノ基である２個のアミノ基ＭおよびＱを含有する化合物との反応、並びにアルデヒド基を与える該ベータヒドロキシアミノ基Ｑの酸化、から得られる、請求項２５または２６のいずれかに記載のコンジュゲート。
【請求項３２】
Ｑはベータヒドロキシアミノ基である２個のアミノ基ＭおよびＱを含有する化合物は、１,３−ジアミノ−２−ヒドロキシプロパンである、請求項３１記載のコンジュゲート。
【請求項３３】
構造式：
【化３】
［式中、
該ポリマーはその酸化型還元末端で反応し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立して水素またはヒドロキシアルキル基である］
を有する、請求項３２記載のコンジュゲート。
【請求項３４】
該タンパク質は、ＥＰＯ、Ｇ−ＣＳＦ、ＩＦＮアルファ、ＩＦＮベータ、ＡＴ ＩＩＩ、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ミオグロビン、ＳＯＤ、およびＢＳＡからなる群から選ばれる、請求項２５〜３３のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
【請求項３５】
該タンパク質は、ｒｈＥＰＯ、ｒｈＧ−ＣＳＦ、ｒｈＩＦＮアルファ、ｒｈＩＦＮベータ、ｒｈＡＴ ＩＩＩ、ｒｈＩＬ−２、ｒｈＩＬ−３、ミオグロビン、ＳＯＤ、およびＢＳＡからなる群から選ばれる、請求項２５〜３３のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
【請求項３６】
該タンパク質は、Ａ１ＡＴ、ＶＩＩ因子、ＶＩＩＩ因子、ＩＸ因子、ｔＰＡ、およびＡＰＣからなる群から選ばれる、請求項２５〜３３のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
【請求項３７】
ヒトもしくは動物の身体の処置方法に使用するための、請求項２５〜３６もしくは４９〜５８のいずれか１つに記載のコンジュゲート、または請求項１〜２４のいずれか１つに記載の方法によって得ることができるものであるコンジュゲート。
【請求項３８】
請求項２５〜３６もしくは４９〜５８のいずれか１つに記載のコンジュゲート、または請求項１〜２４のいずれか１つに記載の方法によって得ることができるものであるコンジュゲート、の治療学的に有効な量を含有する、医薬組成物。
【請求項３９】
更に、少なくとも１つの医薬的に許容し得る希釈剤、アジュバント、または担体を含有する、請求項３８記載の医薬組成物。
【請求項４０】
貧血性障害もしくは造血性機能不全障害、またはそれらの関連疾患の処置のための医薬の製造における、請求項２５〜３６もしくは４９〜５８のいずれか１つに記載のコンジュゲート、または請求項１〜２４のいずれか１つに記載の方法によって得ることができるものであるコンジュゲートの使用であって、
該タンパク質はＥＰＯであり、そして該ポリマーはＨＡＳ、好ましくはＨＥＳである、該使用。
【請求項４１】
造血性機能または免疫機能の低下を特徴とする障害（該障害は、化学療法もしくは放射線療法の結果、感染性疾患、重度の慢性好中球減少症、または白血病であることが好ましい）の処置のための医薬の製造における、請求項２５〜３６もしくは４９〜５８のいずれか１つに記載のコンジュゲート、または請求項１〜２４のいずれか１つに記載の方法によって得ることができるものであるコンジュゲートの使用であって、
該タンパク質はＧ−ＣＳＦであり、そして該ポリマーはＨＡＳ、好ましくはＨＥＳである、該使用。
【請求項４２】
遺伝性欠損症、静脈閉塞症、冠動脈バイパス手術（ＣＡＢＧ）における火傷およびヘパリン耐性、呼吸療法に関連するマイクロクロット形成の予防、外傷もしくは消化器系手術が原因の腸穿孔の処置；汎発性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）および／または敗血症の処置のための医薬の製造における、請求項２５〜３６もしくは４９〜５８のいずれか１つに記載のコンジュゲート、または請求項１〜２４のいずれか１つに記載の方法によって得ることができるものであるコンジュゲートの使用であって、
該タンパク質はＡＴ ＩＩＩであり、そして該ポリマーはＨＡＳ、好ましくはＨＥＳである、該使用。
【請求項４３】
血友病Ａの処置のための医薬の製造における、請求項２５〜３６もしくは４９〜５８のいずれか１つに記載のコンジュゲート、または請求項１〜２４のいずれか１つに記載の方法によって得ることができるものであるコンジュゲートの使用であって、
該タンパク質はＶＩＩＩ因子であり、そして該ポリマーはＨＡＳ、好ましくはＨＥＳである、該使用。
【請求項４４】
肺気腫、嚢胞性線維症、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および／または気管支炎の処置のための医薬の製造における、請求項２５〜３６もしくは４９〜５８のいずれか１つに記載のコンジュゲート、または請求項１〜２４のいずれか１つに記載の方法によって得ることができるものであるコンジュゲートの使用であって、
該タンパク質はＡＩＡＴであり、そして該ポリマーはＨＡＳ、好ましくはＨＥＳである、該使用。
【請求項４５】
心筋梗塞（心発作）、血栓症、血栓塞栓症、または閉塞性疾患（特に、閉塞性動脈性疾患）の処置のための医薬の製造における、請求項２５〜３６もしくは４９〜５８のいずれか１つに記載のコンジュゲート、または請求項１〜２４のいずれか１つに記載の方法によって得ることができるものであるコンジュゲートの使用であって、
該タンパク質はｔＰＡであり、そして該ポリマーはＨＡＳ、好ましくはＨＥＳである、該使用。
【請求項４６】
重度の敗血症、血栓症、血栓塞栓症、または閉塞性疾患（特に、閉塞性動脈性疾患）の処置のための医薬の製造における、請求項２５〜３６もしくは４９〜５８のいずれか１つに記載のコンジュゲート、または請求項１〜２４のいずれか１つに記載の方法によって得ることができるものであるコンジュゲートの使用であって、ここで、
該タンパク質はＡＰＣであり、そして該ポリマーはＨＡＳ、好ましくはＨＥＳである、該使用。
【請求項４７】
白血病（例えば、有毛細胞白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、濾胞性リンパ腫）、癌（例えば、カルチノイド腫瘍、悪性黒色腫）、および肝炎（例えば、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎）の処置のための医薬の製造における、請求項２５〜３６もしくは４９〜５８のいずれか１つに記載のコンジュゲート、または請求項１〜２４のいずれか１つに記載の方法によって得ることができるものであるコンジュゲートの使用であって、ここで、
該タンパク質はＩＦＮアルファであり、そして該ポリマーはＨＡＳ、好ましくはＨＥＳである、該使用。
【請求項４８】
多発性硬化症、好ましくは多発性硬化症の再発性形態の処置のための医薬の製造における、請求項２５〜３６もしくは４９〜５４のいずれか１つに記載のコンジュゲート、または請求項１〜２４のいずれか１つに記載の方法によって得ることができるものであるコンジュゲートの使用であって、ここで、
該タンパク質はＩＦＮベータであり、そして該ポリマーはＨＡＳ、好ましくはＨＥＳである、該使用。
【請求項４９】
ヒドロキシアルキルデンプンおよびタンパク質を含有するコンジュゲートであって、ここで、該ヒドロキシアルキルデンプンは、第１の架橋化合物とアミド結合を介して、その酸化型還元末端とカップリングし、該架橋化合物は更に第２の架橋化合物とアミド結合を介して結合し、ここで、該第２架橋化合物はアゾメチンおよび／またはアミノ結合を介してタンパク質と結合し、ここで、該１架橋化合物はジアミノ官能化化合物として使用することが好ましく、そして該第２架橋化合物はカルボキシおよびアルデヒド、ケト、またはヘミアセタールとして使用することが好ましく、カルボキシおよびアルデヒド官能化化合物として使用することがより好ましい、該コンジュゲート。
【請求項５０】
タンパク質、およびポリマーまたはその誘導体を含有するコンジュゲートであって、ここで、
該ポリマーは、式：
【化４】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立して、水素、または炭素数が１（２〜１０が好ましい）であるヒドロキシアルキル基、ヒドロキシアリール基、ヒドロキシアラルキル基、またはヒドロキシアルカリール基であり、水素またはヒドロキシアルキル基が好ましく、水素またはヒドロキシエチル基がより好ましく、そして、
Ｌが、場合により少なくとも１個のヘテロ原子、１〜６０個の炭素原子（１〜４０個が好ましく、１〜２０個がより好ましく、１〜１０個がより好ましく、１〜６個がより好ましく、１〜２個がより好ましく、特に１個が好ましい（Ｌは、特にＣＨ２である））を有する、場合により置換された直鎖、分枝および／または環状の炭化水素残基である］
で記載する構造式を有するヒドロキシアルキルデンプン（ＨＡＳ）である、該コンジュゲート。
【請求項５１】
タンパク質、およびポリマーまたはその誘導体を含有するコンジュゲートであって、ここで、
該ポリマーは、式：
【化５】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は独立して、水素、または炭素数が１（２〜１０個が好ましい）であるヒドロキシアルキル基、ヒドロキシアリール基、ヒドロキシアラルキル基、またはヒドロキシアルカリール基であり（水素またはヒドロキシアルキル基が好ましく、水素またはヒドロキシエチル基がより好ましい）、
Ｌ１およびＬ２は独立して、少なくとも１個のヘテロ原子、アルキル、アリール、アラルキルヘテロアルキル、および／またはヘテロアラルキル分子を含有する、場合により置換された直鎖、分枝および／または環状の炭化水素残基であり、該残基は炭素数が１〜６０個（１〜４０個が好ましく、１〜２０個がより好ましく、１〜１０個がより好ましい）を有し、そして、
Ｄは、結合（Ｌ１と結合した適当な官能基Ｆ２、およびＬ２と結合した適当な官能基Ｆ３によって形成する共有結合が好ましい）である］
で記載する構造式を有する、ヒドロキシアルキルデンプン（ＨＡＳ）である、該コンジュゲート。
【請求項５２】
Ｌ１は−(ＣＨ２)ｎ−であり、ｎは２、３、４、５、６、７、８、９、１０であり（２、３、４、５、６が好ましく、２、３、４がより好ましく、４が特に好ましい）である、請求項５１に記載のコンジュゲート。
【請求項５３】
Ｌ２は、場合により適当に置換されたアリール分子（炭素数が６であるアリール分子が好ましい）であり、Ｌ２はＣ６Ｈ４が特に好ましい、請求項５１または５２のいずれかに記載のコンジュゲート。
【請求項５４】
Ｆ２は、
Ｃ−Ｃ二重結合、Ｃ−Ｃ三重結合、もしくは芳香族性Ｃ−Ｃ結合；
チオ基もしくはヒドロキシ基；
アルキルスルホン酸ヒドラジド、アリールスルホン酸ヒドラジド；
１,２−ジオール；
１,２−アミノ−チオアルコール；
アジド；
１,２−アミノアルコール；
アミノ基−ＮＨ２、もしくは構造単位−ＮＨ−を含有するアミノ基の誘導体（例えば、アミノアルキル基、アミノアリール基、アミノアラルキル基、またはアルカリールアミノ基）；
ヒドロキシアミノ基−Ｏ−ＮＨ２、もしくは構造単位−Ｏ−ＮＨ−を含有するヒドロキシアミノ基の誘導体（例えば、ヒドロキシアルキルアミノ基、ヒドロキシアリールアミノ基、ヒドロキシアラルキルアミノ基、またはヒドロキシアルカリールアミノ基）；
各々構造単位−ＮＨ−Ｏ−を含有する、アルコキシアミノ基、アリールオキシアミノ基、アラルキルオキシアミノ基、もしくはアルカアリールオキシアミノ基）；
カルボニル基を有する残基、−Ｑ−Ｃ(＝Ｇ)−Ｍ
［ここで、
ＧはＯまたはＳであり、そしてＭは例えば、
−ＯＨもしくは−ＳＨ；
アルコキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、もしくはアルカリールオキシ基；
アルキルチオ基、アリールチオ基、アラルキルチオ基、もしくはアルカリールチオ基；
アルキルカルボニルオキシ基、アリールカルボニルオキシ基、アラルキルカルボニルオキシ基、アルカリールカルボニルオキシ基；
活性化エステル、例えばイミド構造を持つヒドロキシルアミン（例えばＮ−ヒドロキシスクシンイミド）のエステル、もしくは構造単位Ｏ−Ｎを持ち、Ｎがヘテロアリール化合物の一部であるヒドロキシルアミンのエステル、またはＧ＝ＯでありかつＱが存在しない場合に、例えばペンタフルオロフェニル、パラニトロフェニルもしくはトリクロロフェニルなどの置換アリール残基を持つアリールオキシ化合物；
であり、Ｑは存在しないか、ＮＨまたはＳもしくはＯなどのヘテロ原子である］；
−ＮＨ−ＮＨ２もしくは−ＮＨ−ＮＨ−；
−ＮＯ２；
ニトリル基；
カルボニル基（例えば、アルデヒド基またはケト基）；
カルボキシ基；
−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ基もしくは−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ基；
ビニルハライド基（例えば、ヨウ化ビニル基または臭化ビニル基）もしくはトリフレート；
−Ｃ≡Ｃ−Ｈ；
−(Ｃ＝ＮＨ２Ｃｌ)−Ｏ−アルキル；
−(Ｃ＝Ｏ)−ＣＨ２−Ｈａｌ（ここで、ＨａｌはＣｌ、ＢｒまたはＩである）；
−ＣＨ＝ＣＨ−ＳＯ２−；
構造式−Ｓ−Ｓ−を含有するジスルフィド基；
【化６】
［式中、
Ｆ３はＦ２との化学結合を形成することができる官能基であり、上記の群から選ばれることが好ましく、
Ｆ２は、分子−ＮＨ−を含有することが好ましく、アミノ基を含有することがより好ましく、
Ｆ３は、分子−(Ｃ＝Ｇ)−（−Ｃ(＝Ｏ)−がより好ましく、−(Ｃ＝Ｇ)−Ｇ−がより好ましく、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｇ−がより好ましく、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｏが特に好ましい）を含有することが好ましく、Ｄはアミド結合であることが特に好ましい］
からなる群から選ばれる、請求項５１〜５３のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
【請求項５５】
構造式：
【化７】
（式中、
ｎは２、３または４であり、Ｒ４は独立して水素またはメトキシ基であり、そしてＲ４が水素である場合には、ｍは０であり、そしてＲ４がメトキシである場合には、ｍは１である）
を有する、請求項５４記載のコンジュゲート。
【請求項５６】
タンパク質、およびポリマーまたはその誘導体を含有するコンジュゲートであり、ここで、該ポリマーは式：
【化８】
で記載する構造式を有するヒドロキシアルキルデンプン（ＨＡＳ）であり、分子−ＣＨ２−ＮＨ−の炭素原子は、開環酸化反応によって該ポリマー中に導入されるアルデヒド基から誘導され、そして該窒素原子は該タンパク質のアミノ基から誘導される、該コンジュゲート。
【請求項５７】
ヒドロキシアルキルデンプンはヒドロキシエチルデンプンである、請求項５４〜７１のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
【請求項５８】
ヒドロキシエチルデンプンは、分子量が２〜２００ｋＤ、好ましくは４〜１３０ｋＤ、より好ましくは４〜７０ｋＤである、請求項５７記載のコンジュゲート。
【請求項５９】
該タンパク質は、ＥＰＯ、Ｇ−ＣＳＦ、ＩＦＮアルファ、ＩＦＮベータ、ＡＴ ＩＩＩ、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ミオグロビン、ＳＯＤ、およびＢＳＡからなる群（ｒｈＥＰＯ、ｒｈＧ−ＣＳＦ、ｒｈＩＦＮアルファ、ｒｈＩＦＮベータ、ｒｈＡＴ ＩＩＩ、ｒｈＩＬ−２、ｒｈＩＬ−３、ミオグロビン、ＳＯＤ、およびＢＳＡからなる群が好ましい）および／またはＡ１ＡＴ、ＶＩＩ因子、ＶＩＩＩ因子、ＩＸ因子、ｔＰＡおよびＡＰＣからなる群、から選ばれる、請求項４９〜５８のいずれか１つに記載するコンジュゲート。
【請求項６０】
ＶＩＩＩ因子またはＩＸ因子についての阻害因子を有する血友病ＡまたはＢにおけるエピソードの処置のための医薬の製造における、請求項２５〜３６もしくは４９〜５８のいずれか１つに記載のコンジュゲート、または請求項１〜２４のいずれか１つに記載の方法によって得ることができるものであるコンジュゲートの使用であって、ここで、タンパク質はＶＩＩ因子であり、そしてポリマーはＨＡＳであり、ＨＥＳが好ましい、該使用。
【請求項６１】
血友病Ｂを有する患者における出血性エピソード（先天性ＩＸ因子欠損症またはクリスマス疾患が好ましい）の制御および予防（外科的な状況における出血の制御および予防を含む）のための医薬の製造のための、請求項２５〜３６もしくは４９〜５８のいずれか１つに記載のコンジュゲート、または請求項１〜２４のいずれか１つに記載する方法によって得ることができるものであるコンジュゲートの使用であって、ここで、タンパク質はＶＩＩ因子であり、そしてポリマーはＨＡＳであり、ＨＥＳが好ましい、該使用。
【請求項１】
タンパク質およびポリマーを含有するコンジュゲートの製造方法であって、ここで、ポリマーはヒドロキシアルキルデンプンであり、
該方法は、
（ａ）（１）該ポリマー中に、開環酸化反応によって少なくとも１つのアルデヒド基を導入し、または、
（ａ）（２）該ポリマーを少なくとも二官能性である化合物と反応させ、ここで、該化合物は２個の官能基ＭおよびＱを含有し、１つの官能基Ｍは該ポリマーと反応し、１つの官能基Ｑは、
（ｉ）アルデヒド基、ケト基、もしくはヘミアセタール基であるか；または、
（ｉｉ）化学的に修飾されて、アルデヒド基、ケト基、もしくはヘミアセタール基で官能化されたポリマー誘導体を与える官能基であり；そして、
（ｂ）還元的アミノ化によって、該ポリマーもしくはその誘導体の少なくとも１つのアルデヒド基、ケト基、もしくはヘミアセタール基で、該タンパク質の少なくとも１個のアミノ基と共有結合する、
ことを含む、該方法。
【請求項２】
ヒドロキシアルキルデンプンはヒドロキシエチルデンプンである、請求項１記載の方法。
【請求項３】
該ヒドロキシエチルデンプンは分子量が２〜２００ＫＤを有し、４〜１３０ＫＤが好ましく、４〜７０ＫＤがより好ましい、請求項２記載の方法。
【請求項４】
該還元的アミノ化は水性媒質中で行なう、請求項１〜３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項５】
該還元的アミノ化はＮａＣＮＢＨ３の存在下で行なう、請求項１〜４のいずれか１つに記載の方法。
【請求項６】
該還元的アミノ化はｐＨが７．５で、好ましくは７以下で行なう、請求項１〜５のいずれか１つに記載の方法。
【請求項７】
ｐＨは６以下である、請求項６記載の方法。
【請求項８】
該還元的アミノ化は温度が０〜２５℃で行なう、請求項１〜７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項９】
（ａ）（１）において、該ポリマーは過ヨウ素酸を用いる開環酸化反応を行なって、少なくとも１個のアルデヒド基を有するポリマー誘導体を与える、請求項１〜８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１０】
該開環酸化反応は水性媒質中で行なう、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
該開環酸化反応は温度が０〜５℃で行なう、請求項９または１０のいずれかに記載のコンジュゲート。
【請求項１２】
該ポリマーは非酸化型形態の還元末端について使用する、請求項９〜１１のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１３】
（ａ）（２）（ｉ）において、官能基Ｍは、カルボキシ基または反応性カルボキシ基であり、そして官能基Ｑはアルデヒド基、ケト基、またはヘミアセタール基である、請求項１〜８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１４】
ＭおよびＱを含有する該二官能性化合物は、ホルミル安息香酸、４−ホルミル安息香酸ペンタフルオロフェニルエステル、４−ホルミル安息香酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、および４−(４−ホルミル−３,５−ジメトキシフェノキシ)酪酸からなる群から選ばれる、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
(ａ)(２)(ｉｉ)において、該官能基Ｍはアミノ基であり、そして該官能基Ｑはアミノ基である、請求項１〜８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１６】
２個のアミノ基ＭおよびＱを含有する該化合物は、炭素数が２〜２０個の場合により置換されたジアミノアルカンである、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
該ジアミノアルカンは、１,２−ジアミノエタン、１,３−ジアミノプロパン、および１,４−ジアミノブタンからなる群から選ばれる、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
更に、該ポリマー誘導体（該ポリマーと、２個のアミノ基ＭおよびＱを含有する少なくとも二官能性である化合物とを、アミノ基Ｑにおいて、反応させることから得られる）と、カルボキシ基または反応性カルボキシ基、およびアルデヒド基、ケト基、またはヘミアセタール基を含有する更なる二官能性化合物とを反応させて、アルデヒド基、ケト基、またはヘミアセタール基を有するポリマー誘導体を得ることを含む、請求項１５〜１７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１９】
更なる二官能性化合物は、ホルミル安息香酸、４−ホルミル安息香酸ペンタフルオロフェニルエステル、４−ホルミル安息香酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、および４−(４−ホルミル−３,５−ジメトキシフェノキシ)酪酸からなる群から選ばれる、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
２個のアミノ基ＭおよびＱを含有する該化合物のアミノ基Ｑはベータヒドロキシアミノ基である、請求項１５記載の方法。
【請求項２１】
該ベータヒドロキシアミノ基は酸化されてアルデヒド基を与える、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
Ｑはベータヒドロキシアミノ基である、２個のアミノ基ＭおよびＱを含有する該化合物は、１,３−ジアミノ−２−ヒドロキシプロパンである、請求項２０または２１のいずれかに記載の方法。
【請求項２３】
酸化反応は過ヨウ素酸を用いて行なう、請求項２１または２２のいずれかに記載の方法。
【請求項２４】
該タンパク質は、ＥＰＯ、Ｇ−ＣＳＦ、ＩＦＮアルファ、ＩＦＮベータ、ＡＴ ＩＩＩ、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ミオグロビン、ＳＯＤ、およびＢＳＡからなる群から選ばれ、好ましくはｒｈＥＰＯ、ｒｈＧ−ＣＳＦ、ｒｈＩＦＮアルファ、ｒｈＩＦＮベータ、ｒｈＡＴ ＩＩＩ、ｒｈＩＬ−２、ｒｈＩＬ−３、ミオグロビン、ＳＯＤ、およびＢＳＡからなる群から選ばれるか、またはＡ１ＡＴ、ＶＩＩ因子、ＶＩＩＩ因子、ＩＸ因子、ｔＰＡ、およびＡＰＣからなる群から選ばれる、請求項１〜２３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２５】
請求項１〜２４のいずれか１つに記載の方法によって得ることができるものである、タンパク質およびポリマーを含有するコンジュゲート。
【請求項２６】
該ポリマーまたはその誘導体は、アゾメチンおよび／またはアミノ結合によって該タンパク質のＮ−末端アミノ基と優先的にカップリングして、該反応に使用するタンパク質はＮ−末端アミノ基、および少なくとも１つの更なるアミノ基、好ましくは更なるリシン基を含有する、請求項２５記載のコンジュゲート。
【請求項２７】
開環酸化反応によって、該ポリマー中に導入される少なくとも１個のアルデヒド基を含有する使用ポリマーは、式：
【化１】
［式中、
Ｒ１は、水素、または炭素数が２〜１０個であるヒドロキシアルキル基、ヒドロキシアリール基、ヒドロキシアラルキル基、またはヒドロキシアルカリール基である］
で記載する少なくとも１個の構造式を含む、請求項２５または２６のいずれかに記載のコンジュゲート。
【請求項２８】
該タンパク質は、アゾメチンおよび／またはアミノ結合によって該ポリマー誘導体と共有結合し、ここで、該誘導体は、該ポリマーと、２個のアミノ基ＭおよびＱを含有する化合物との官能基Ｍを介する反応から得られ、
該得られる化合物は更に、カルボキシ基または反応性カルボキシ基、およびアルデヒド基、ケト基、またはヘミアセタール基を含有する更なる二官能性化合物とＱを介して更に反応し、
該カルボキシ基または反応性カルボキシ基は、アミノ基Ｑとアミド結合を形成し、
該アルデヒド基、ケト基またはヘミアセタール基は還元的アミノ化によって、該タンパク質のアミノ基と反応する、
請求項２５または２６のいずれかに記載のコンジュゲート。
【請求項２９】
カルボキシ基もしくは反応性カルボキシ基、およびアルデヒド基、ケト基、またはヘミアセタール基を含有する更なる二官能性化合物は、ホルミル安息香酸、４−ホルミル安息香酸ペンタフルオロフェニルエステル、４−ホルミル安息香酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、および４−(４−ホルミル−３,５−ジメトキシフェノキシ)酪酸からなる群から選ばれる、請求項２８記載のコンジュゲート。
【請求項３０】
構造式：
【化２】
［式中、
該ポリマーはその酸化型還元末端を介して反応し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立して水素またはヒドロキシアルキル基であり、ｎは２、３または４であり、Ｒ４は独立して水素またはメトキシ基であり、そしてＲ４が水素である場合にはｍは０であり、そしてＲ４がメトキシである場合にはｍは１である］
を有する、請求項２９記載のコンジュゲート。
【請求項３１】
該タンパク質は、該ポリマー誘導体とアゾメチンおよび／またはアミノ結合を介して共有結合し、
該誘導体は、該ポリマーと、Ｑがベータヒドロキシアミノ基である２個のアミノ基ＭおよびＱを含有する化合物との反応、並びにアルデヒド基を与える該ベータヒドロキシアミノ基Ｑの酸化、から得られる、請求項２５または２６のいずれかに記載のコンジュゲート。
【請求項３２】
Ｑはベータヒドロキシアミノ基である２個のアミノ基ＭおよびＱを含有する化合物は、１,３−ジアミノ−２−ヒドロキシプロパンである、請求項３１記載のコンジュゲート。
【請求項３３】
構造式：
【化３】
［式中、
該ポリマーはその酸化型還元末端で反応し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立して水素またはヒドロキシアルキル基である］
を有する、請求項３２記載のコンジュゲート。
【請求項３４】
該タンパク質は、ＥＰＯ、Ｇ−ＣＳＦ、ＩＦＮアルファ、ＩＦＮベータ、ＡＴ ＩＩＩ、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ミオグロビン、ＳＯＤ、およびＢＳＡからなる群から選ばれる、請求項２５〜３３のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
【請求項３５】
該タンパク質は、ｒｈＥＰＯ、ｒｈＧ−ＣＳＦ、ｒｈＩＦＮアルファ、ｒｈＩＦＮベータ、ｒｈＡＴ ＩＩＩ、ｒｈＩＬ−２、ｒｈＩＬ−３、ミオグロビン、ＳＯＤ、およびＢＳＡからなる群から選ばれる、請求項２５〜３３のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
【請求項３６】
該タンパク質は、Ａ１ＡＴ、ＶＩＩ因子、ＶＩＩＩ因子、ＩＸ因子、ｔＰＡ、およびＡＰＣからなる群から選ばれる、請求項２５〜３３のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
【請求項３７】
ヒトもしくは動物の身体の処置方法に使用するための、請求項２５〜３６もしくは４９〜５８のいずれか１つに記載のコンジュゲート、または請求項１〜２４のいずれか１つに記載の方法によって得ることができるものであるコンジュゲート。
【請求項３８】
請求項２５〜３６もしくは４９〜５８のいずれか１つに記載のコンジュゲート、または請求項１〜２４のいずれか１つに記載の方法によって得ることができるものであるコンジュゲート、の治療学的に有効な量を含有する、医薬組成物。
【請求項３９】
更に、少なくとも１つの医薬的に許容し得る希釈剤、アジュバント、または担体を含有する、請求項３８記載の医薬組成物。
【請求項４０】
貧血性障害もしくは造血性機能不全障害、またはそれらの関連疾患の処置のための医薬の製造における、請求項２５〜３６もしくは４９〜５８のいずれか１つに記載のコンジュゲート、または請求項１〜２４のいずれか１つに記載の方法によって得ることができるものであるコンジュゲートの使用であって、
該タンパク質はＥＰＯであり、そして該ポリマーはＨＡＳ、好ましくはＨＥＳである、該使用。
【請求項４１】
造血性機能または免疫機能の低下を特徴とする障害（該障害は、化学療法もしくは放射線療法の結果、感染性疾患、重度の慢性好中球減少症、または白血病であることが好ましい）の処置のための医薬の製造における、請求項２５〜３６もしくは４９〜５８のいずれか１つに記載のコンジュゲート、または請求項１〜２４のいずれか１つに記載の方法によって得ることができるものであるコンジュゲートの使用であって、
該タンパク質はＧ−ＣＳＦであり、そして該ポリマーはＨＡＳ、好ましくはＨＥＳである、該使用。
【請求項４２】
遺伝性欠損症、静脈閉塞症、冠動脈バイパス手術（ＣＡＢＧ）における火傷およびヘパリン耐性、呼吸療法に関連するマイクロクロット形成の予防、外傷もしくは消化器系手術が原因の腸穿孔の処置；汎発性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）および／または敗血症の処置のための医薬の製造における、請求項２５〜３６もしくは４９〜５８のいずれか１つに記載のコンジュゲート、または請求項１〜２４のいずれか１つに記載の方法によって得ることができるものであるコンジュゲートの使用であって、
該タンパク質はＡＴ ＩＩＩであり、そして該ポリマーはＨＡＳ、好ましくはＨＥＳである、該使用。
【請求項４３】
血友病Ａの処置のための医薬の製造における、請求項２５〜３６もしくは４９〜５８のいずれか１つに記載のコンジュゲート、または請求項１〜２４のいずれか１つに記載の方法によって得ることができるものであるコンジュゲートの使用であって、
該タンパク質はＶＩＩＩ因子であり、そして該ポリマーはＨＡＳ、好ましくはＨＥＳである、該使用。
【請求項４４】
肺気腫、嚢胞性線維症、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および／または気管支炎の処置のための医薬の製造における、請求項２５〜３６もしくは４９〜５８のいずれか１つに記載のコンジュゲート、または請求項１〜２４のいずれか１つに記載の方法によって得ることができるものであるコンジュゲートの使用であって、
該タンパク質はＡＩＡＴであり、そして該ポリマーはＨＡＳ、好ましくはＨＥＳである、該使用。
【請求項４５】
心筋梗塞（心発作）、血栓症、血栓塞栓症、または閉塞性疾患（特に、閉塞性動脈性疾患）の処置のための医薬の製造における、請求項２５〜３６もしくは４９〜５８のいずれか１つに記載のコンジュゲート、または請求項１〜２４のいずれか１つに記載の方法によって得ることができるものであるコンジュゲートの使用であって、
該タンパク質はｔＰＡであり、そして該ポリマーはＨＡＳ、好ましくはＨＥＳである、該使用。
【請求項４６】
重度の敗血症、血栓症、血栓塞栓症、または閉塞性疾患（特に、閉塞性動脈性疾患）の処置のための医薬の製造における、請求項２５〜３６もしくは４９〜５８のいずれか１つに記載のコンジュゲート、または請求項１〜２４のいずれか１つに記載の方法によって得ることができるものであるコンジュゲートの使用であって、ここで、
該タンパク質はＡＰＣであり、そして該ポリマーはＨＡＳ、好ましくはＨＥＳである、該使用。
【請求項４７】
白血病（例えば、有毛細胞白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、濾胞性リンパ腫）、癌（例えば、カルチノイド腫瘍、悪性黒色腫）、および肝炎（例えば、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎）の処置のための医薬の製造における、請求項２５〜３６もしくは４９〜５８のいずれか１つに記載のコンジュゲート、または請求項１〜２４のいずれか１つに記載の方法によって得ることができるものであるコンジュゲートの使用であって、ここで、
該タンパク質はＩＦＮアルファであり、そして該ポリマーはＨＡＳ、好ましくはＨＥＳである、該使用。
【請求項４８】
多発性硬化症、好ましくは多発性硬化症の再発性形態の処置のための医薬の製造における、請求項２５〜３６もしくは４９〜５４のいずれか１つに記載のコンジュゲート、または請求項１〜２４のいずれか１つに記載の方法によって得ることができるものであるコンジュゲートの使用であって、ここで、
該タンパク質はＩＦＮベータであり、そして該ポリマーはＨＡＳ、好ましくはＨＥＳである、該使用。
【請求項４９】
ヒドロキシアルキルデンプンおよびタンパク質を含有するコンジュゲートであって、ここで、該ヒドロキシアルキルデンプンは、第１の架橋化合物とアミド結合を介して、その酸化型還元末端とカップリングし、該架橋化合物は更に第２の架橋化合物とアミド結合を介して結合し、ここで、該第２架橋化合物はアゾメチンおよび／またはアミノ結合を介してタンパク質と結合し、ここで、該１架橋化合物はジアミノ官能化化合物として使用することが好ましく、そして該第２架橋化合物はカルボキシおよびアルデヒド、ケト、またはヘミアセタールとして使用することが好ましく、カルボキシおよびアルデヒド官能化化合物として使用することがより好ましい、該コンジュゲート。
【請求項５０】
タンパク質、およびポリマーまたはその誘導体を含有するコンジュゲートであって、ここで、
該ポリマーは、式：
【化４】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立して、水素、または炭素数が１（２〜１０が好ましい）であるヒドロキシアルキル基、ヒドロキシアリール基、ヒドロキシアラルキル基、またはヒドロキシアルカリール基であり、水素またはヒドロキシアルキル基が好ましく、水素またはヒドロキシエチル基がより好ましく、そして、
Ｌが、場合により少なくとも１個のヘテロ原子、１〜６０個の炭素原子（１〜４０個が好ましく、１〜２０個がより好ましく、１〜１０個がより好ましく、１〜６個がより好ましく、１〜２個がより好ましく、特に１個が好ましい（Ｌは、特にＣＨ２である））を有する、場合により置換された直鎖、分枝および／または環状の炭化水素残基である］
で記載する構造式を有するヒドロキシアルキルデンプン（ＨＡＳ）である、該コンジュゲート。
【請求項５１】
タンパク質、およびポリマーまたはその誘導体を含有するコンジュゲートであって、ここで、
該ポリマーは、式：
【化５】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は独立して、水素、または炭素数が１（２〜１０個が好ましい）であるヒドロキシアルキル基、ヒドロキシアリール基、ヒドロキシアラルキル基、またはヒドロキシアルカリール基であり（水素またはヒドロキシアルキル基が好ましく、水素またはヒドロキシエチル基がより好ましい）、
Ｌ１およびＬ２は独立して、少なくとも１個のヘテロ原子、アルキル、アリール、アラルキルヘテロアルキル、および／またはヘテロアラルキル分子を含有する、場合により置換された直鎖、分枝および／または環状の炭化水素残基であり、該残基は炭素数が１〜６０個（１〜４０個が好ましく、１〜２０個がより好ましく、１〜１０個がより好ましい）を有し、そして、
Ｄは、結合（Ｌ１と結合した適当な官能基Ｆ２、およびＬ２と結合した適当な官能基Ｆ３によって形成する共有結合が好ましい）である］
で記載する構造式を有する、ヒドロキシアルキルデンプン（ＨＡＳ）である、該コンジュゲート。
【請求項５２】
Ｌ１は−(ＣＨ２)ｎ−であり、ｎは２、３、４、５、６、７、８、９、１０であり（２、３、４、５、６が好ましく、２、３、４がより好ましく、４が特に好ましい）である、請求項５１に記載のコンジュゲート。
【請求項５３】
Ｌ２は、場合により適当に置換されたアリール分子（炭素数が６であるアリール分子が好ましい）であり、Ｌ２はＣ６Ｈ４が特に好ましい、請求項５１または５２のいずれかに記載のコンジュゲート。
【請求項５４】
Ｆ２は、
Ｃ−Ｃ二重結合、Ｃ−Ｃ三重結合、もしくは芳香族性Ｃ−Ｃ結合；
チオ基もしくはヒドロキシ基；
アルキルスルホン酸ヒドラジド、アリールスルホン酸ヒドラジド；
１,２−ジオール；
１,２−アミノ−チオアルコール；
アジド；
１,２−アミノアルコール；
アミノ基−ＮＨ２、もしくは構造単位−ＮＨ−を含有するアミノ基の誘導体（例えば、アミノアルキル基、アミノアリール基、アミノアラルキル基、またはアルカリールアミノ基）；
ヒドロキシアミノ基−Ｏ−ＮＨ２、もしくは構造単位−Ｏ−ＮＨ−を含有するヒドロキシアミノ基の誘導体（例えば、ヒドロキシアルキルアミノ基、ヒドロキシアリールアミノ基、ヒドロキシアラルキルアミノ基、またはヒドロキシアルカリールアミノ基）；
各々構造単位−ＮＨ−Ｏ−を含有する、アルコキシアミノ基、アリールオキシアミノ基、アラルキルオキシアミノ基、もしくはアルカアリールオキシアミノ基）；
カルボニル基を有する残基、−Ｑ−Ｃ(＝Ｇ)−Ｍ
［ここで、
ＧはＯまたはＳであり、そしてＭは例えば、
−ＯＨもしくは−ＳＨ；
アルコキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、もしくはアルカリールオキシ基；
アルキルチオ基、アリールチオ基、アラルキルチオ基、もしくはアルカリールチオ基；
アルキルカルボニルオキシ基、アリールカルボニルオキシ基、アラルキルカルボニルオキシ基、アルカリールカルボニルオキシ基；
活性化エステル、例えばイミド構造を持つヒドロキシルアミン（例えばＮ−ヒドロキシスクシンイミド）のエステル、もしくは構造単位Ｏ−Ｎを持ち、Ｎがヘテロアリール化合物の一部であるヒドロキシルアミンのエステル、またはＧ＝ＯでありかつＱが存在しない場合に、例えばペンタフルオロフェニル、パラニトロフェニルもしくはトリクロロフェニルなどの置換アリール残基を持つアリールオキシ化合物；
であり、Ｑは存在しないか、ＮＨまたはＳもしくはＯなどのヘテロ原子である］；
−ＮＨ−ＮＨ２もしくは−ＮＨ−ＮＨ−；
−ＮＯ２；
ニトリル基；
カルボニル基（例えば、アルデヒド基またはケト基）；
カルボキシ基；
−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ基もしくは−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ基；
ビニルハライド基（例えば、ヨウ化ビニル基または臭化ビニル基）もしくはトリフレート；
−Ｃ≡Ｃ−Ｈ；
−(Ｃ＝ＮＨ２Ｃｌ)−Ｏ−アルキル；
−(Ｃ＝Ｏ)−ＣＨ２−Ｈａｌ（ここで、ＨａｌはＣｌ、ＢｒまたはＩである）；
−ＣＨ＝ＣＨ−ＳＯ２−；
構造式−Ｓ−Ｓ−を含有するジスルフィド基；
【化６】
［式中、
Ｆ３はＦ２との化学結合を形成することができる官能基であり、上記の群から選ばれることが好ましく、
Ｆ２は、分子−ＮＨ−を含有することが好ましく、アミノ基を含有することがより好ましく、
Ｆ３は、分子−(Ｃ＝Ｇ)−（−Ｃ(＝Ｏ)−がより好ましく、−(Ｃ＝Ｇ)−Ｇ−がより好ましく、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｇ−がより好ましく、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｏが特に好ましい）を含有することが好ましく、Ｄはアミド結合であることが特に好ましい］
からなる群から選ばれる、請求項５１〜５３のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
【請求項５５】
構造式：
【化７】
（式中、
ｎは２、３または４であり、Ｒ４は独立して水素またはメトキシ基であり、そしてＲ４が水素である場合には、ｍは０であり、そしてＲ４がメトキシである場合には、ｍは１である）
を有する、請求項５４記載のコンジュゲート。
【請求項５６】
タンパク質、およびポリマーまたはその誘導体を含有するコンジュゲートであり、ここで、該ポリマーは式：
【化８】
で記載する構造式を有するヒドロキシアルキルデンプン（ＨＡＳ）であり、分子−ＣＨ２−ＮＨ−の炭素原子は、開環酸化反応によって該ポリマー中に導入されるアルデヒド基から誘導され、そして該窒素原子は該タンパク質のアミノ基から誘導される、該コンジュゲート。
【請求項５７】
ヒドロキシアルキルデンプンはヒドロキシエチルデンプンである、請求項５４〜７１のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
【請求項５８】
ヒドロキシエチルデンプンは、分子量が２〜２００ｋＤ、好ましくは４〜１３０ｋＤ、より好ましくは４〜７０ｋＤである、請求項５７記載のコンジュゲート。
【請求項５９】
該タンパク質は、ＥＰＯ、Ｇ−ＣＳＦ、ＩＦＮアルファ、ＩＦＮベータ、ＡＴ ＩＩＩ、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ミオグロビン、ＳＯＤ、およびＢＳＡからなる群（ｒｈＥＰＯ、ｒｈＧ−ＣＳＦ、ｒｈＩＦＮアルファ、ｒｈＩＦＮベータ、ｒｈＡＴ ＩＩＩ、ｒｈＩＬ−２、ｒｈＩＬ−３、ミオグロビン、ＳＯＤ、およびＢＳＡからなる群が好ましい）および／またはＡ１ＡＴ、ＶＩＩ因子、ＶＩＩＩ因子、ＩＸ因子、ｔＰＡおよびＡＰＣからなる群、から選ばれる、請求項４９〜５８のいずれか１つに記載するコンジュゲート。
【請求項６０】
ＶＩＩＩ因子またはＩＸ因子についての阻害因子を有する血友病ＡまたはＢにおけるエピソードの処置のための医薬の製造における、請求項２５〜３６もしくは４９〜５８のいずれか１つに記載のコンジュゲート、または請求項１〜２４のいずれか１つに記載の方法によって得ることができるものであるコンジュゲートの使用であって、ここで、タンパク質はＶＩＩ因子であり、そしてポリマーはＨＡＳであり、ＨＥＳが好ましい、該使用。
【請求項６１】
血友病Ｂを有する患者における出血性エピソード（先天性ＩＸ因子欠損症またはクリスマス疾患が好ましい）の制御および予防（外科的な状況における出血の制御および予防を含む）のための医薬の製造のための、請求項２５〜３６もしくは４９〜５８のいずれか１つに記載のコンジュゲート、または請求項１〜２４のいずれか１つに記載する方法によって得ることができるものであるコンジュゲートの使用であって、ここで、タンパク質はＶＩＩ因子であり、そしてポリマーはＨＡＳであり、ＨＥＳが好ましい、該使用。
【図１ａ】
【図１ｂ】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３０】
【図３１】
【図３２】
【図３３】
【図３４】
【図３５】
【図３６】
【図３７】
【図３８】
【図１ｂ】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３０】
【図３１】
【図３２】
【図３３】
【図３４】
【図３５】
【図３６】
【図３７】
【図３８】
【公表番号】特表２００７−５２７８９２（Ｐ２００７−５２７８９２Ａ）
【公表日】平成１９年１０月４日（２００７．１０．４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５０２３０７（Ｐ２００７−５０２３０７）
【出願日】平成１７年３月１１日（２００５．３．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００２６５３
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０９２９２８
【国際公開日】平成１７年１０月６日（２００５．１０．６）
【出願人】（５０５３４４０２９）フレゼニウス・カビ・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング (8)
【氏名又は名称原語表記】ＦＲＥＳＥＮＩＵＳ ＫＡＢＩ ＤＥＵＴＳＣＨＬＡＮＤ ＧｍｂＨ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年１０月４日（２００７．１０．４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年３月１１日（２００５．３．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００２６５３
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０９２９２８
【国際公開日】平成１７年１０月６日（２００５．１０．６）
【出願人】（５０５３４４０２９）フレゼニウス・カビ・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング (8)
【氏名又は名称原語表記】ＦＲＥＳＥＮＩＵＳ ＫＡＢＩ ＤＥＵＴＳＣＨＬＡＮＤ ＧｍｂＨ
【Ｆターム（参考）】
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