式Ｉの化合物、それらを含む組成物、並びに疾患及び障害を治療、予防及び／又は管理するためにそれらを使用する方法とを開示する。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４−フェニル−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエトキシ）ピリミジン系化合物、それらを含む組成物、並びに疾患及び障害の治療、予防及び管理におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
本願は、２００６年１２月１２日に提出された米国仮特許出願第６０／８７４，５９６号明細書（その全体が参照により本明細書中に援用される）に対する優先権を主張する。
【背景技術】
【０００３】
神経伝達物質セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ））は、複数の中枢神経ファセットの気分調整、並びに睡眠、不安、アルコール依存、薬物乱用、食物摂取、及び性行動の調節に関与する。報告によると、末梢組織におけるセロトニンは血管緊張、腸運動性、一次止血、及び細胞媒介性免疫応答の調節に関わる（非特許文献１）。
【０００４】
酵素トリプトファンヒドロキシラーゼ（ＴＰＨ）は、セロトニンの生合成の律速段階を触媒する。ＴＰＨには、末梢、主に胃腸（ＧＩ）管で発現するＴＰＨ１と、セロトニン作動性神経細胞で発現するＴＰＨ２との２つのアイソフォームが報告されている（同上）。アイソフォームＴＰＨ１はｔｐｈ１遺伝子によってコードされ、ＴＰＨ２はｔｐｈ２遺伝子によってコードされる（同上）。
【０００５】
ｔｐｈ１遺伝子が遺伝的に欠損したマウス（「ノックアウトマウス」）が報告されている。報告によると、１つのケースでは、このマウスは古典的にセロトニン作動性の脳領域では正常な量のセロトニンを発現したが、末梢ではセロトニンをほとんど欠いていた（同上）。別のケースでは、ノックアウトマウスが異常な心臓の活動を示し、このことは末梢セロトニンの欠失に起因していた（非特許文献２）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Walther, D.J., 他, Science 299: 76（2003）
【非特許文献２】Cote, F.,他, PNAS 100（23）: 13525-13530（2003）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
セロトニンが非常に多くの生化学プロセスに関与するので、セロトニン受容体に影響する薬物は悪影響を伴うことが多い。したがって、セロトニンによる影響を受けるか、セロトニンによって媒介されるか、又はセロトニンに関連する、疾患及び障害を治療する新規の方法に対する必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は一部、式Ｉ：
【０００９】
【化１】

【００１０】
（式中、Ａ_１は必要に応じて置換された複素環であり、各Ｒ_１は独立して、ハロゲン、水素、Ｃ（Ｏ）Ｒ_Ａ、ＯＲ_Ａ、ＮＲ_ＢＲ_Ｃ、Ｓ（Ｏ_２）Ｒ_Ａ、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、Ｒ_２は独立して、ハロゲン、水素、Ｃ（Ｏ）Ｒ_Ａ、ＯＲ_Ａ、ＮＲ_ＢＲ_Ｃ、Ｓ（Ｏ_２）Ｒ_Ａ、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、Ｒ_３は、水素、Ｃ（Ｏ）Ｒ_Ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_Ａ、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール若しくは複素環であり、Ｒ_４は、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール若しくは複素環であり、各Ｒ_Ａは独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、各Ｒ_Ｂは独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、各Ｒ_Ｃは独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、ｍが１〜４である）の化合物及びその薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。
【００１１】
特定の化合物はＴＰＨ（例えばＴＰＨ１）活性を阻害する。
【００１２】
本発明は、様々な疾患及び障害を治療、予防及び管理する薬学的組成物及び方法にも関する。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】マウスの空腸における５−ＨＴレベルに対する本発明の化合物の用量依存的な効果を示す図である。化合物は、１５ｍｐｋ、５０ｍｐｋ、１５０ｍｐｋ、及び３００ｍｐｋでの１５％Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）溶液中で経口投与された。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
マウスでｔｐｈ１遺伝子をノックアウトすることによって、ＧＩセロトニンのレベルが有意に低減し、中枢神経系（ＣＮＳ）に対する測定可能な効果は、たとえあったとしてもほとんど引き起こされないという発見に、本発明は一部基づいている。
【００１５】
本発明は、ＴＰＨ（例えばＴＰＨ１）を阻害する化合物の発見にも基づいている。哺乳動物に投与する場合、本発明の好ましい化合物は、セロトニンレベルを低減し、疾患及び障害の治療、予防及び管理に対するそれらの化合物の実用的な使用を可能にする薬物動態及び薬力学特性を有し、且つ薬理学的効果と、毒性又は好ましくない副反応との間に広い安全域がある。
【００１６】
５．１．定義
特に明示のない限り、「アルケニル」という用語は、２〜２０（例えば２〜１０又は２〜６）個の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素２重結合を含む直鎖、分岐鎖、及び／又は環式の炭化水素を意味する。代表的なアルケニル部分としては、ビニル、アリル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチレニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、１−ヘプテニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、１−オクテニル、２−オクテニル、３−オクテニル、１−ノネニル、２−ノネニル、３−ノネニル、１−デセニル、２−デセニル、及び３−デセニルが挙げられる。
【００１７】
特に明示のない限り、「アルキル」という用語は、１〜２０（例えば１〜１０又は１〜４）個の炭素原子を有する直鎖、分岐鎖、及び／又は環式（「シクロアルキル」）の炭化水素を意味する。１〜４個の炭素を有するアルキル部分は「低級アルキル」と称される。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、及びドデシルが挙げられる。シクロアルキル部分は単環又は多環であってもよく、例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びアダマンチルが挙げられる。アルキル部分のさらなる例は直鎖、分岐鎖、及び／又は環式部分（例えば、１−エチル−４−メチル−シクロヘキシル）を有する。「アルキル」という用語は飽和炭化水素、並びにアルケニル及びアルキニル部分を含む。
【００１８】
特に明示のない限り、「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−アルキル基を意味する。アルコキシ基の例としては、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｏ（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３、−Ｏ（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３、−Ｏ（ＣＨ_２）_４ＣＨ_３、及び−Ｏ（ＣＨ_２）_５ＣＨ_３が挙げられる。
【００１９】
特に明示のない限り、「アルキルアリール」又は「アルキル−アリール」という用語は、アリール部分と結合したアルキル部分を意味する。
【００２０】
特に明示のない限り、「アルキルヘテロアリール」又は「アルキル−ヘテロアリール」という用語は、ヘテロアリール部分と結合したアルキル部分を意味する。
【００２１】
特に明示のない限り、「アルキル複素環」又は「アルキル−複素環」という用語は、複素環部分と結合したアルキル部分を意味する。
【００２２】
特に明示のない限り、「アルキニル」という用語は、２〜２０（例えば２〜２０又は２〜６）個の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素３重結合を含む直鎖、分岐鎖、又は環式の炭化水素を意味する。代表的なアルキニル部分としては、アセチレニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−メチル−１−ブチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、２−ヘプチニル、６−ヘプチニル、１−オクチニル、２−オクチニル、７−オクチニル、１−ノニニル、２−ノニニル、８−ノニニル、１−デシニル、２−デシニル、及び９−デシニルが挙げられる。
【００２３】
特に明示のない限り、「アリール」という用語は、芳香環、又は炭素原子及び水素原子で構成される芳香環若しくは一部が芳香環の系を意味する。アリール部分は共に結合又は縮合した複数の環を含んでも良い。アリール部分の例としては、アントラセニル、アズレニル、ビフェニル、フルオレニル、インダン、インデニル、ナフチル、フェナントレニル、フェニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン、及びトリルが挙げられる。
【００２４】
特に明示のない限り、「アリールアルキル」又は「アリール−アルキル」という用語は、アルキル部分と結合したアリール部分を意味する。
【００２５】
特に明示のない限り、「生加水分解性（biohydrolyzable）アミド」、「生加水分解性エステル」、「生加水分解性カルバメート」、「生加水分解性カーボネート」、「生加水分解性ウレイド」、及び「生加水分解性ホスフェート」という用語は、それぞれ、１）化合物の生物活性を妨げないが、ｉｎ ｖｉｖｏで、吸収、作用の持続、又は作用の開始等の有益な特性を化合物に付与することができる化合物、或いは、２）生物学的に不活性であるがｉｎ ｖｉｖｏで生物学的に活性な化合物に変換される化合物のアミド、エステル、カルバメート、カーボネート、ウレイド、又はホスフェートを意味する。生加水分解性エステルの例としては、低級アルキルエステル、アルコキシアシルオキシエステル、アルキルアシルアミノアルキルエステル、及びコリンエステルが挙げられる。生加水分解性アミドの例としては、低級アルキルアミド、α−アミノ酸アミド、アルコキシアシルアミド、及びアルキルアミノアルキル−カルボニルアミドが挙げられる。生加水分解性カルバメートの例としては、低級アルキルアミン、置換エチレンジアミン、アミノ酸、ヒドロキシアルキルアミン、複素環アミン及び複素芳香族アミン、並びにポリエーテルアミンが挙げられる。
【００２６】
特に明示のない限り、「末梢セロトニンによって媒介される疾患又は障害」及び「末梢セロトニンによって媒介される疾患及び障害」という語句は、１つ又は複数の症状を有する疾患及び／又は障害を意味し、その重症度は末梢セロトニンレベルによって影響される。
【００２７】
特に明示のない限り、「ハロゲン」及び「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を包含する。
【００２８】
特に明示のない限り、「ヘテロアルキル」という用語は、炭素原子の少なくとも１つがヘテロ原子（例えばＮ、Ｏ又はＳ）に置換されているアルキル部分（例えば直鎖、分岐鎖又は環式）を表す。
【００２９】
特に明示のない限り、「ヘテロアリール」という用語は、炭素原子の少なくとも１つがヘテロ原子（例えばＮ、Ｏ又はＳ）に置換されているアリール部分を意味する。例としては、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾキナゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、イミダゾリル、インドリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フタラジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル、及びトリアジニルが挙げられる。
【００３０】
特に明示のない限り、「ヘテロアリールアルキル」又は「ヘテロアリール−アルキル」という用語は、アルキル部分と結合したヘテロアリール部分を意味する。
【００３１】
特に明示のない限り、「複素環」という用語は、炭素、水素及び少なくとも１つのヘテロ原子（例えばＮ、Ｏ又はＳ）で構成される芳香族、部分芳香族又は非芳香族の単環式又は多環式の環或いは環系を表す。複素環には、共に縮合又は結合した複数（すなわち２つ以上）の環を含んでも良い。複素環はヘテロアリールを含む。例としては、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、シンノリニル、フラニル、ヒダントイニル、モルホリニル、オキセタニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、及びバレロラクタミルが挙げられる。
【００３２】
特に明示のない限り、「複素環アルキル」又は「複素環−アルキル」という用語は、アルキル部分と結合した複素環部分を表す。
【００３３】
特に明示のない限り、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、非芳香族の複素環を表す。
【００３４】
特に明示のない限り、「ヘテロシクロアルキルアルキル」又は「ヘテロシクロアルキル−アルキル」という用語は、アルキル部分と結合したヘテロシクロアルキル部分を表す。
【００３５】
特に明示のない限り、「管理する（manage）」、「管理している（managing）」及び「管理（management）」という用語は、疾患又は障害を既に患っている患者において、特定の疾患又は障害、或いは１つ又は複数のその症状の再発を予防すること、及び／又は疾患又は障害を患っている患者の寛解時期を延長させることを包含する。この用語は、疾患又は障害の閾値、発症、及び／又は継続期間を調節すること、或いは患者が疾患又は障害に対して応答がある方法を変えることを包含する。
【００３６】
特に明示のない限り、「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的に許容される非毒性の酸又は塩基（無機酸及び無機塩基並びに有機酸及び有機塩基を含む）から調製される塩を表す。好適な薬学的に許容される塩基付加塩としては、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、及び亜鉛から生成される金属塩、又はリジン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、及びプロカインから生成される有機塩が挙げられる。好適な非毒性の酸としては、酢酸、アルギン酸、アントラニル酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、フロ酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、硫酸、酒石酸、及びｐ−トルエンスルホン酸等の無機酸及び有機酸が挙げられる。特定の非毒性酸としては、塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、及びメタンスルホン酸が挙げられる。したがって、特定の塩の例としては、塩酸塩及びメシル酸塩が挙げられる。他のものも当該技術分野において既知である。例えば「レミントンの薬学（Remington's Pharmaceutical Sciences）」（第１８版、Mack Publishing, Easton PA: 1990）、及び「レミントン：製薬の科学と実践（Remington: The Science and Practice of Pharmacy）」（第１９版、Mack Publishing, Easton PA: 1995）を参照されたい。
【００３７】
特に明示のない限り、「強力なＴＰＨ１阻害剤」という用語は、ＴＰＨ１＿ＩＣ_５０が約１０μＭ未満である化合物である。
【００３８】
特に明示のない限り、「予防する（prevent）」、「予防している（preventing）」及び「予防（prevention）」という用語は、患者が特定の疾患又は障害に罹患し始める前に行う、疾患又は障害の重症度、或いは１つ又は複数のその症状を阻害又は軽減させる措置を意図するものである。この用語は予防法を包含する。
【００３９】
特に明示のない限り、「プロドラッグ」という用語は、本明細書に開示の化合物の薬学的に許容されるエステル、カーボネート、チオカーボネート、Ｎ−アシル誘導体、Ｎ−アシルオキシアルキル誘導体、第３級アミンの第４級誘導体、Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基、アミノ酸抱合体、リン酸エステル、金属塩、及びスルホン酸エステルを包含する。プロドラッグの例としては、生加水分解性部分（例えば、生加水分解性アミド、生加水分解性カルバメート、生加水分解性カーボネート、生加水分解性エステル、生加水分解性ホスフェート、又は生加水分解性ウレイド類似体）を含む化合物が挙げられる。本明細書に開示の化合物のプロドラッグは当業者によって容易に想像及び調製される。例えば、「プロドラッグの設計（Design of Prodrugs）」（Bundgaard, A. Ed., Elseview, 1985）、Bundgaard, H.著「プロドラッグの設計及び用途（Design and Application of Prodrugs）」（薬物の設計及び開発のテキスト（A Textbook of Drug Design and Development）, Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, Ed., 1991, Chapter 5, p. 113-191）、及びBundgaard, H.著「高度な薬物送達の概説（Advanced Drug Delivery Review）」（1992, 8, 1-38）を参照されたい。
【００４０】
特に明示のない限り、化合物の「予防的に有効な量」は、疾患若しくは病態、又は疾患若しくは病態に関連する１つ若しくは複数の症状を抑える、或いはその再発を防止するのに十分な量である。化合物の予防的に有効な量は、単独で又は他の薬剤と併用して、疾患の予防において予防的利点を与える治療剤の量である。「予防的に有効な量」という用語は、予防法を全体的に改善する、又は別の予防剤の予防的な有効性を高める量を包含し得る。
【００４１】
特に明示のない限り、化学反応を受ける分子の部分を表すのに用いられる場合、「保護基（"protecting group" or "protective group"）」という用語は、この化学反応の条件下で反応性がなく、これらの条件下で反応性がある部分を与えるために取り除くことができる化学的部分を意味する。保護基は当該技術分野で既知である。例えば、Greene, T. W. and Wuts, P.G.M.著「有機合成における保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」（第３版、John Wiley & Sons: 1999）、Larock, R. C.著「包括的な有機形質転換（Comprehensive Organic Transformations）」（第２版、John Wiley & Sons: 1999）を参照されたい。幾つかの例としては、ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、Ｃｂｚ、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、及びフタルイミドが挙げられる。
【００４２】
特に明示のない限り、「擬ハロゲン」という用語は、その酸−塩基、置換及び酸化還元化学反応においてハロゲン化物イオンに類似し、一般的に弱塩基性であり、原子移動ラジカル重合条件下でフリーラジカルを形成する多原子陰イオンを表す。擬ハロゲンの例としては、アジドイオン、シアニド、シアネート、チオシアネート、チオスルフェート、スルホネート、及びハロゲン化スルホニルが挙げられる。
【００４３】
特に明示のない限り、「選択的ＴＰＨ１阻害剤」という用語は、ＴＰＨ２＿ＩＣ_５０がＴＰＨ１＿ＩＣ_５０より少なくとも約１０倍大きい化合物である。
【００４４】
特に明示のない限り、化合物の「立体異性体的に豊富な組成物」という用語は、指定の化合物をその立体異性体（複数可）よりも多く含有する、指定の化合物とその立体異性体（複数可）との混合物を表す。例えば、（Ｓ）−ブタン−２−オールの立体異性体的に豊富な組成物は、例えば約６０／４０、７０／３０、８０／２０、９０／１０、９５／５及び９８／２の比の（Ｓ）−ブタン−２−オールと、（Ｒ）−ブタン−２−オールとの混合物を包含する。
【００４５】
特に明示のない限り、「立体異性体混合物」という用語は、ラセミ混合物、及び立体異性体的に豊富な混合物を包含する（例えば、Ｒ／Ｓ＝３０／７０、３５／６５、４０／６０、４５／５５、５５／４５、６０／４０、６５／３５及び７０／３０）。
【００４６】
特に明示のない限り、「立体異性体的に純粋である」という用語は、化合物の１つの立体異性体を含み、その化合物の他の立体異性体を実質的に含まない組成物を意味する。例えば、１つの立体中心を有する化合物の立体異性体的に純粋である組成物は、化合物の反対の立体異性体を実質的に含まない。２つの立体中心を有する化合物の立体異性体的に純粋である組成物は、化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まない。複数の立体中心を有し、全てではないがその立体中心の立体化学を規定するように記載又は命名された、化合物の立体異性体的に純粋である組成物は、立体化学を規定する立体中心で異なる立体化学を有する化合物の異性体を実質的に含まない。例えば、「立体異性体的に純粋である（（１Ｒ）−１，２−ジクロロプロピル）ベンゼン」は、（（１Ｓ）−１，２−ジクロロプロピル）ベンゼンを実質的に含まない（（１Ｒ）−１，２−ジクロロプロピル）ベンゼンを表す。
【００４７】
典型的な立体異性体的に純粋である化合物は、約８０重量％を越える化合物の１つの立体異性体と、約２０重量％未満の化合物の他の立体異性体とを含むか、約９０重量％を越える化合物の１つの立体異性体と、約１０重量％未満の化合物の他の立体異性体とを含むか、約９５重量％を越える化合物の１つの立体異性体と、約５重量％未満の化合物の他の立体異性体とを含むか、約９７重量％を越える化合物の１つの立体異性体と、約３重量％未満の化合物の他の立体異性体とを含むか、又は約９９重量％を越える化合物の１つの立体異性体と、約１重量％未満の化合物の他の立体異性体とを含む。
【００４８】
特に明示のない限り、「置換された」という用語は、化学構造又は部分を記載するために用いる場合は、その構造又は部分の誘導体を表し、ここで、その水素原子の１つ又は複数は、アルコール、アルデヒド、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチル）、アルキニル、アルキルカルボニルオキシ（−ＯＣ（Ｏ）アルキル）、アミド（−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−又は−アルキルＮＨＣ（Ｏ）アルキル）、アミジニル（−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アルキル又は−Ｃ（ＮＲ）ＮＨ_２）、アミン（アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ等の第１級、第２級及び第３級のアミン）、アロイル、アリール、アリールオキシ、アゾ、カルバモイル（−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル−又は−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−アルキル）、カルバミル（例えば、ＣＯＮＨ_２、並びにＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮＨ−アリール、及びＣＯＮＨ−アリールアルキル）、カルボニル、カルボキシル、カルボン酸、カルボン酸無水物、カルボン酸塩化物、シアノ、エステル、エポキシド、エーテル（例えば、メトキシ、エトキシ）、グアニジノ、ハロ、ハロアルキル（例えば、−ＣＣｌ_３、−ＣＦ_３、−Ｃ（ＣＦ_３）_３）、ヘテロアルキル、ヘミアセタール、イミン（第１級及び第２級）、イソシアネート、イソチオシアネート、ケトン、ニトリル、ニトロ、酸素（すなわち、オキソ基を与える）、ホスホジエステル、スルフィド、スルホンアミド（例えばＳＯ_２ＮＨ_２）、スルホン、スルホニル（アルキルスルホニル、アリールスルホニル及びアリールアルキルスルホニルを含む）、スルホキシド、チオール（例えばスルフヒドリル、チオエーテル）並びに尿素（−ＮＨＣＯＮＨ−アルキル−）等（これらに限定されない）の原子、化学的部分又は官能基で置換される。
【００４９】
特に明示のない限り、化合物の「治療的に有効な量」は、疾患又は病態の治療又は管理において治療的利点を与えるのに、或いは疾患又は病態に関連した１つ又は複数の症状を遅延又は最小にするのに十分な量である。化合物の治療的に有効な量は、単独で又は他の療法を併用して、疾患又は病態の治療又は管理において治療的利点を与える、治療剤の量を意味する。「治療的に有効な量」という用語は、療法全体を改善させるか、疾患若しくは病態の症状若しくは状態を軽減又は回避するか、或いは別の治療剤の治療的有効性を高める量を包含することができる。
【００５０】
特に明示のない限り、「ＴＰＨ１＿ＩＣ_５０」という用語は、以下の実施例に記載されるｉｎ ｖｉｔｒｏ阻害アッセイを用いて求められるような、ＴＰＨ１に対する化合物のＩＣ_５０である。
【００５１】
特に明示のない限り、「ＴＰＨ２＿ＩＣ_５０」という用語は、以下の実施例に記載されるｉｎ ｖｉｔｒｏ阻害アッセイを用いて求められるような、ＴＰＨ２に対する化合物のＩＣ_５０である。
【００５２】
特に明示のない限り、「治療する（treat）」、「治療している（treating）」及び「治療（treatment）」という用語は、患者が特定の疾患又は障害を患っている間に行う措置であり、これによって疾患若しくは障害の重症度、又は１つ若しくは複数のその症状が軽減されるか、或いは疾患又は障害の進行が遅延又は減速する。
【００５３】
特に明示のない限り、「挙げられる（include）」という用語は、「含む（include）」と同じ意味を有し、「含む（includes）」という用語は、「含むが、限定されない」と同じ意味を有する。同様に、「等」という用語は、「等（これらに限定されない）」と同じ意味を有する。
【００５４】
特に明示のない限り、一連の名詞の直前にくる１つ又は複数の形容詞は、それぞれの名詞にかかるものとして解釈される。例えば、「必要に応じて置換されたアルキル、アリール又はヘテロアリール」という語句は、「必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアリール又は必要に応じて置換されたヘテロアリール」と同じ意味を有する。
【００５５】
より大きい化合物部分を形成する化学的部分は、単一分子として存在する場合に一般的に指す名称、又はその基を一般的に指す名称を用いて本明細書に記載され得ることに留意されたい。例えば、「ピリジン」及び「ピリジル」という用語は、他の化学的部分と結合する部分を記載するのに用いる場合に、同じ意味を表す。したがって、「ＸＯＨ（式中、Ｘはピリジルである）」及び「ＸＯＨ（式中、Ｘはピリジンである）」という２つの語句は同じ意味を表し、ピリジン−２−オール、ピリジン−３−オール及びピリジン−４−オールの化合物を包含する。
【００５６】
また、構造の立体化学、又は構造の一部分が例えば太線又は破線で示されない場合、構造又は構造の一部分はその全ての立体異性体を包含すると解釈すべきことに留意されたい。同様に、キラル中心の立体化学が指定されていない１つ又は複数のキラル中心を有する化合物の名称は、その純粋な立体異性体及びそれらの混合物を包含する。さらに、図で示された満足な原子価を有しない任意の原子はこの原子価を満たすのに十分な水素原子と結合すると推測される。さらに、一本の破線に平行して一本の実線で示された化学結合は、原子価に応じて、単結合及び二重（例えば、芳香族）結合の両方を包含する。
【００５７】
５．２．化合物
本発明は特に、式Ｉ：
【００５８】
【化２】

【００５９】
（式中、Ａ_１は必要に応じて置換された複素環であり、各Ｒ_１は独立して、ハロゲン、水素、Ｃ（Ｏ）Ｒ_Ａ、ＯＲ_Ａ、ＮＲ_ＢＲ_Ｃ、Ｓ（Ｏ_２）Ｒ_Ａ、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、Ｒ_２は独立して、ハロゲン、水素、Ｃ（Ｏ）Ｒ_Ａ、ＯＲ_Ａ、ＮＲ_ＢＲ_Ｃ、Ｓ（Ｏ_２）Ｒ_Ａ、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、Ｒ_３は、水素、Ｃ（Ｏ）Ｒ_Ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_Ａ、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール若しくは複素環であり、Ｒ_４は、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール若しくは複素環であり、各Ｒ_Ａは独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、各Ｒ_Ｂは独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、各Ｒ_Ｃは独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、ｍが１〜４である）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を包含する。
【００６０】
一実施形態において、化合物は、式：
【００６１】
【化３】

【００６２】
である。
【００６３】
別の実施形態において、化合物は、式：
【００６４】
【化４】

【００６５】
（式中、各Ｒ_５は独立して、ハロゲン、水素、Ｃ（Ｏ）Ｒ_Ａ、ＯＲ_Ａ、ＮＲ_ＢＲ_Ｃ、Ｓ（Ｏ_２）Ｒ_Ａ、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、ｎが１〜３である）である。
【００６６】
別の実施形態において、化合物は、式：
【００６７】
【化５】

【００６８】
（式中、各Ｒ_５は独立して、ハロゲン、水素、Ｃ（Ｏ）Ｒ_Ａ、ＯＲ_Ａ、ＮＲ_ＢＲ_Ｃ、Ｓ（Ｏ_２）Ｒ_Ａ、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、ｐが１〜４である）である。
【００６９】
別の実施形態において、化合物は、式：
【００７０】
【化６】

【００７１】
（式中、各Ｒ_５は独立して、ハロゲン、水素、Ｃ（Ｏ）Ｒ_Ａ、ＯＲ_Ａ、ＮＲ_ＢＲ_Ｃ、Ｓ（Ｏ_２）Ｒ_Ａ、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、ｑが１〜２である）である。
【００７２】
別の実施形態において、化合物は、式：
【００７３】
【化７】

【００７４】
（式中、各Ｒ_５は独立して、ハロゲン、水素、Ｃ（Ｏ）Ｒ_Ａ、ＯＲ_Ａ、ＮＲ_ＢＲ_Ｃ、Ｓ（Ｏ_２）Ｒ_Ａ、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、ｑが１〜２である）である。
【００７５】
本明細書中に開示される様々な式に関して、本発明の特定の化合物では、Ａ_１は芳香族である。別の化合物では、Ａ_１は芳香族ではない。幾つかの化合物では、Ａ_１は必要に応じて、１つ又は複数のハロゲン又は低級アルキルで置換される。
【００７６】
幾つかの場合、Ｒ_１は水素又はハロゲンである。
【００７７】
幾つかの場合、ｍは１である。
【００７８】
幾つかの場合、Ｒ_２は水素又はアミノである。
【００７９】
幾つかの場合、Ｒ_３は水素又は低級アルキルである。別の場合、Ｒ_３はＣ（Ｏ）ＯＲ_Ａであり、Ｒ_Ａはアルキルである。
【００８０】
幾つかの場合、Ｒ_４は水素又は低級アルキルである。
【００８１】
幾つかの場合、Ｒ_５は水素又は低級アルキル（例えばメチル）である。
【００８２】
幾つかの場合、ｎは１である。
【００８３】
幾つかの場合、ｐは１である。
【００８４】
幾つかの場合、ｑは１である。
【００８５】
本発明は、立体異性体的に純粋である化合物、及びそれらの立体異性体的に豊富な組成物を包含する。立体異性体は、キラルカラム、キラル分割剤又は酵素分割等の標準的な技法を用いて不斉合成又は分割され得る。例えば、Jacques, J.,他著「エナンチオマー、ラセミ化合物及び分割（Enantiomers, Racemates and Resolutions）」（Wiley Interscience, New York, 1981）、Wilen, S. H.,他著「テトラヘドロン（Tetrahedron）」 33: 2725 （1977）、Eliel, E. L.著「炭素化合物の立体化学（Stereochemistry of Carbon Compounds）」（McGraw Hill, NY, 1962）、及びWilen, S. H.著「分割剤及び光学分割の表（Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions）」 p. 268 （E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972）を参照されたい。
【００８６】
本発明の特定の化合物は、強力なＴＰＨ１阻害剤である。特定の化合物は、ＴＰＨ１＿ＩＣ_５０が約１０μＭ、５μＭ、２．５μＭ、１μＭ、０．７５μＭ、０．５μＭ、０．４μＭ、０．３μＭ、０．２μＭ、０．１μＭ又は０．０５μＭ未満である。
【００８７】
特定の化合物は、選択的ＴＰＨ１阻害剤である。特定の化合物は、ＴＰＨ１＿ＩＣ_５０がそれらの化合物のＴＰＨ２＿ＩＣ_５０の約１０、２５、５０、１００、２５０、５００又は１０００分の１である。
【００８８】
特定の化合物は、ヒトのチロシンヒドロキシラーゼ（ＴＨ）を有意に阻害しない。例えば、特定の化合物は、ＴＨに対するＩＣ_５０が約１００μＭ、２５０μＭ、５００μＭ又は１０００μＭを超える。
【００８９】
特定の化合物は、ヒトのフェニルアラニンヒドロキシラーゼ（ＰＡＨ）を有意に阻害しない。例えば、特定の化合物は、ＰＡＨに対するＩＣ_５０が約１００μＭ、２５０μＭ、５００μＭ又は１０００μＭを超える。
【００９０】
本発明の特定の化合物は、アンジオテンシン変換酵素、エリスロポイエチン（ＥＰＯ）受容体、第ＩＸ因子、第ＸＩ因子、インテグリン（例えば、α４）、イソオキサゾリン又はイソオキサゾールフィブリノゲン受容体、メタロプロテアーゼ、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）、ホスファターゼ（例えば、チロシンホスファターゼ）、ホスホジエステラーゼ（例えば、ＰＤＥ−４）、ポリメラーゼ、ＰＰＡＲγ、ＴＮＦ−α、血管細胞接着分子−１（ＶＣＡＭ−１）、又はビトロネクチン受容体の１つ又は複数と有意に結合（例えば、約１０μＭ、２５μＭ、５０μＭ、１００μＭ、２５０μＭ、５００μＭ、７５０μＭ又は１０００μＭを超えるＩＣ_５０で阻害）しない。これらの標的のいずれかと結合（例えば阻害）する化合物の能力は、上記の参考文献に記載されたように、当該技術分野で既知の方法を用いて容易に求めることができる。本発明の特定の化合物は細胞接着を阻害しない。
【００９１】
哺乳動物（例えば、マウス、ラット、イヌ、サル又はヒト）に投与する場合、本発明の或る特定の化合物は、血液脳関門を容易には通らない（例えば、血中で、約５％、２．５％、２％、１．５％、１％、０．５％又は０．０１％未満の化合物が脳に移行する）。化合物が血液脳関門を通ることができるか又はできないかは、当該技術分野で既知の方法によって求めることができる。例えば、Riant, P.他, Journal of Neurochemistry 51: 421-425 （1988）、Kastin, A. J., Akerstrom, V., J. Pharmacol. Exp. Therapeutics 294: 633-636 （2000）、W. A. Banks, W.A.,他, J. Pharmacol. Exp. Therapeutics 302: 1062-1069 （2002）を参照されたい。
【００９２】
５．３．化合物の合成
本発明の化合物は、当該技術分野で既知の方法によって、及び本明細書に記載の方法によって調製することができる。
【００９３】
例えば、式Ｉの化合物は、スキーム１：
【００９４】
【化８】

【００９５】
（スキーム中、Ｐ_１はＲ_１又は保護基であり、Ｐ_２は保護基であり、Ｐ_３はＯＲ_２又は保護基であり、Ｙ_１及びＹ_３はハロゲン（例えばＢｒ、Ｃｌ）又は適切な擬ハロゲン（例えばトリフラート）であり、Ａ_１基、Ｒ_１基、Ｒ_２基及びＲ_３基はそれぞれ他で規定される）で示されるように調製することができる。
【００９６】
本発明の化合物は、以下のスキーム２：
【００９７】
【化９】

【００９８】
で表されるアプローチによっても調製することができる。
【００９９】
上記スキームで示された個々の反応は、当該技術分野で既知の条件を用いて行うことができる。例えば、パラジウム触媒、並びにホウ素及びハロゲン含有部分の鈴木カップリングに好適な条件が周知であり、幾つかの例を以下に挙げる。さらに、保護基の種類及び適切な使用が周知であり、これらの除去方法及び水素等（これに限定されない）の部分への置換（例えば、酸性条件又は塩基性条件下での加水分解）方法も周知である。
【０１００】
本発明の化合物のエステル誘導体は、以下のスキーム３：
【０１０１】
【化１０】

【０１０２】
で示されるような方法を用いて容易に調製することができる。
【０１０３】
当該技術分野で既知の方法を用いて、上記の合成アプローチは、広範な化合物を得るように容易に変更される。例えば、キラルクロマトグラフィ及び当該技術分野で既知の他の技法を、最終生成物の立体異性体を単離するために用いてもよい。例えば、Jacques, J.,他著「エナンチオマー、ラセミ化合物及び分割（Enantiomers, Racemates and Resolutions）」（Wiley Interscience, New York, 1981）、Wilen, S . H.,他著「テトラへドロン（Tetrahedron）」 33: 2725 （1977）、Eliel, E. L.著「炭素化合物の立体化学（Stereochemistry of Carbon Compounds）」（McGraw Hill, NY, 1962）、及びWilen, S. H.著「分割剤及び光学分割の表（Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions）」 p. 268 （E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972）を参照されたい。さらに、上記スキームの幾つかで示されるように、合成にはキラル出発材料が利用され、立体異性体的に豊富な生成物、又は立体異性体的に純粋である生成物を得ることができる。
【０１０４】
５．４．使用方法
本発明は、ＴＰＨを阻害する方法であって、ＴＰＨを本発明の化合物（すなわち、本明細書に開示される化合物）と接触させることを含む、方法を包含する。特定の方法では、ＴＰＨはＴＰＨ１である。別の方法では、ＴＰＨはＴＰＨ２である。特定の方法では、阻害はｉｎ ｖｉｔｒｏである。別の方法では、阻害はｉｎ ｖｉｖｏである。
【０１０５】
一実施形態は、哺乳動物（例えばヒト）においてＴＰＨ１を阻害する方法であって、本発明の化合物を哺乳動物に投与することを含む、方法を包含する。特定の方法では、ＴＰＨ２は有意に阻害されない。１つの方法では、化合物は血液脳関門を容易に通らない。別の方法では、化合物はＴＰＨ１の選択的阻害剤である。
【０１０６】
本発明は、末梢セロトニンによって媒介される様々な疾患及び障害を治療、予防及び管理する方法であって、このような治療、予防又は管理が必要な患者においてＴＰＨ１活性を阻害することを含む、方法を包含する。特定の実施形態では、阻害は治療的に又は予防的に有効な量の強力なＴＰＨ１阻害剤を患者に投与することによって達成される。強力なＴＰＨ１阻害剤の例は本明細書に開示される。
【０１０７】
特定の疾患及び障害としては、カルチノイド症候群、並びに胃腸の疾患及び障害が挙げられる。特定の疾患及び障害の例としては腹痛（例えば、甲状腺髄様癌に関連する）、不安、カルチノイド症候群、セリアック病、便秘（例えば、医原性因を有する便秘及び特発性便秘）、クローン病、うつ病、糖尿病、下痢（例えば、胆汁酸下痢、エンテロトキシン誘導性分泌性下痢、医原性因を有する下痢、特発性下痢（例えば、特発性分泌性下痢）、及び旅行者下痢）、嘔吐、機能性腹痛、機能性肛門直腸障害、機能性膨満、機能性消化不良、機能性胆嚢障害、過敏性腸症候群（ＩＢＳ、ＩＢＤ−ｄ、ＩＢＳ−ｃ及びＩＢＳ−ａを含む）、ラクトース不耐症、Ｉ型及びＩＩ型のＭＥＮ、吐気、オギルビー症候群、膵性コレラ症候群、膵機能不全、褐色細胞腫（pheochromacytoma）、強皮症、身体化障害、オッディ括約筋障害、潰瘍性大腸炎、及びゾリンジャー−エリソン症候群が挙げられる。
【０１０８】
さらなる疾患及び障害としては、急性又は慢性の高血圧症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺塞栓（例えば肺塞栓後の気管支収縮及び肺高血圧症）、肺高血圧症（例えば門脈圧高進症に関連する肺高血圧症）及び放射線肺炎（肺高血圧症を引き起こすか、又は肺高血圧症の一因となるものを含む）等の心臓血管又は肺の疾患又は障害が挙げられる。他のものとしては、腹性偏頭痛、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、カルチノイドクリーゼ、ＣＲＥＳＴ症候群（石灰沈着症、レイノー現象、食道機能不全、手指硬化症、毛細血管拡張症）、セロトニン症候群及びくも膜下出血が挙げられる。
【０１０９】
本発明の特定の方法において、中枢神経系（ＣＮＳ）のセロトニンレベルの変更に関係する悪影響を避けながら、疾患又は障害の治療、管理及び／又は予防が達成される。このような悪影響の例としては、興奮、不安障害、うつ病及び睡眠障害（例えば、不眠症及び睡眠障害）が挙げられる。本発明の特定の方法において、中枢神経系（ＣＮＳ）のセロトニンレベルの変更に関係する悪影響を避けながら、疾患又は障害の治療、管理及び／又は予防が達成される。このような悪影響の例としては、興奮、不安障害、うつ病及び睡眠障害（例えば、不眠症及び睡眠障害）が挙げられる。
【０１１０】
５．５．薬学的組成物
本発明は、１つ又は複数の本発明の化合物を含む薬学的組成物を包含する。或る特定の薬学的組成物は、患者への経口、粘膜（例えば鼻、舌下、膣、口腔、又は直腸）、非経口（例えば皮下、静脈内、ボーラス注入、筋肉内、又は動脈内）、又は経皮投与に好適な単一の単位剤形である。剤形の例としては、以下に限定されるものではないが、錠剤；カプレット；軟弾性ゼラチンカプセル等のカプセル剤；カシェ；トローチ剤；ロゼンジ；分散液；坐剤；軟膏剤；パップ剤（湿布）；ペースト；散剤；包帯；クリーム剤；硬膏剤；液剤；パッチ；エアロゾル剤（例えば経鼻スプレー又は吸入器）；ゲル剤；懸濁液（例えば水性又は非水性の液体懸濁液、水中油型エマルジョン、又は油中水型液体エマルジョン）、溶液、及びエリキシルを含む、患者への経口投与又は粘膜投与に好適な液体剤形；患者への非経口投与に好適な液体剤形；並びに再構成して患者への非経口投与に好適な液体剤形を提供することができる滅菌固体（例えば結晶性又は非結晶性の固体）が挙げられる。
【０１１１】
製剤は、投与方式に合わせる必要がある。例えば、胃で分解しやすい化合物の経口投与は、腸溶性コーティングを用いて達成され得る。同様に、製剤は作用部位への活性成分（複数可）の送達を容易にする成分を含有し得る。例えば、化合物は、分解酵素から（自身を）保護し、循環系における輸送を容易にし、且つ細胞膜を通るこれらの送達に影響するために、リポソーム製剤で投与され得る。
【０１１２】
同様に、難溶性化合物は、可溶化剤、乳化剤及びシクロデキストリン（例えば、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）、及びＥｎｃａｐｓｉｎ（商標）（例えば、Davis and Brewster, Nat. Rev. Drug Disc. 3: 1023-1034 （2004）を参照されたい））等（これらに限定されない）の界面活性剤、Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）、Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）、Ｌａｂｒａｆａｃ（登録商標）、ｃｒｅｍａｆｏｒ、並びにエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、生体適合性油（例えば、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル、及びこれらの混合物（例えば、ＤＭＳＯ：トウモロコシ油）等（これらに限定されない）の非水性溶媒を用いて、液体投与形態（及び再構成に好適な投与形態）に組み込むことができる。
【０１１３】
難溶性化合物は、当該技術分野で既知の他の技法を用いても懸濁液に組み込むことができる。例えば、ナノ粒子の化合物を液体に懸濁させ、ナノ懸濁液を与えることができる（例えば、Rabinow, Nature Rev. Drug Disc. 3: 785-796 （2004）を参照されたい）。本明細書に記載のナノ粒子形態の化合物は、米国特許出願公開第２００４−０１６４１９４号明細書、同第２００４−０１９５４１３号明細書、同第２００４−０２５１３３２号明細書、同第２００５−００４２１７７号明細書、同第２００５−００３１６９１号明細書、及び米国特許第５，１４５，６８４号明細書、同第５，５１０，１１８号明細書、同第５，５１８，１８７号明細書、同第５，５３４，２７０号明細書、同第５，５４３，１３３号明細書、同第５，６６２，８８３号明細書、同第５，６６５，３３１号明細書、同第５，７１８，３８８号明細書、同第５，７１８，９１９号明細書、同第５，８３４，０２５号明細書、同第５，８６２，９９９号明細書、同第６，４３１，４７８号明細書、同第６，７４２，７３４号明細書、同第６，７４５，９６２号明細書（これらの全体がそれぞれ、参照により本明細書に援用される）に記載の方法によって調製され得る。一実施形態では、ナノ粒子形態は、平均粒径が約２０００ｎｍ未満、約１０００ｎｍ未満、又は約５００ｎｍ未満である粒子を含む。
【０１１４】
剤形の組成、形状、及び種類は、典型的には用途に応じて異なる。例えば、疾患の急性期治療に用いる剤形は、１つ又は複数の活性成分を、同一疾患の慢性期治療に用いる剤形よりも量を多く含有することができる。同様に、非経口剤形は、１つ又は複数の活性成分を、同一疾患を治療するために用いる経口剤形よりも量を少なく含有することができる。このような違いを説明する方法は、当業者には明らかである。例えば「レミントンの薬学（Remington's Pharmaceutical Sciences）」、第１８版、Mack Publishing, Easton PA（1990）を参照されたい。
【０１１５】
５．５．１．経口剤形
経口投与に好適な本発明の薬学的組成物は、錠剤（例えばチュアブル錠）、カプレット、カプセル剤、及び液剤（例えば香りのするシロップ剤）等（これらに限定されない）の個別の剤形として提示することができる。このような剤形は所定量の活性成分を含有し、当業者に既知の製薬法によって製造することができる。一般に、「レミントンの薬学（Remington's Pharmaceutical Sciences）」、第１８版、Mack Publishing, Easton PA（1990）を参照されたい。
【０１１６】
典型的な経口剤形は、慣用の薬学的配合技法に従い、密接な混合剤中で活性成分（複数可）を少なくとも１つの賦形剤と組み合わせることによって製造する。賦形剤は、投与に望ましい製剤の形態に応じて広範な形態を取ることができる。
【０１１７】
投与のしやすさのため、錠剤及びカプセル剤が最も有利な経口単位剤形である。必要に応じて、錠剤は、標準の水性技法又は非水性技法によってコーティングすることができる。このような剤形は、慣用の製薬法でも製造することができる。一般に、薬学的組成物及び剤形は、活性成分を液体担体、微粉固体担体、又は両方と均一且つ密接に混合し、次に生成物を必要に応じて所望の形状にすることによって製造する。崩壊剤は、固体剤形に組み込み、迅速な溶解を容易にすることができる。また、滑沢剤を組み込んで、剤形（例えば錠剤）の製造を容易にすることができる。
【０１１８】
５．５．２．非経口剤形
非経口剤形は、皮下、静脈内（ボーラス注入を含む）、筋肉内、及び動脈内を含む様々な経路によって患者に投与することができる。典型的には汚染物質に対する患者の自然の防御を介さずに投与するため、非経口剤形は特に滅菌されているか、又は患者に投与する前に滅菌可能である。非経口剤形の例としては、すぐに注入できる溶液、注入のために薬学的に許容されるビヒクルにすぐに溶解又は懸濁できる乾燥産物、すぐに注入できる懸濁液、及びエマルジョンが挙げられる。
【０１１９】
本発明の非経口剤形を提供するために用いることができる好適なビヒクルは、当業者に周知である。例としては、注射用水ＵＳＰ；塩化ナトリウム注射液、リンゲル液、デキストロース注射液、デキストロース及び塩化ナトリウム注射液、及び乳酸化リンゲル液等の水性ビヒクル；エチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコール等の水混和性ビヒクル；並びにトウモロコシ油、綿実油、ラッカセイ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、及び安息香酸ベンジル等の非水性ビヒクルが挙げられる。
【実施例】
【０１２０】
６．１．ｔｐｈ１遺伝子破壊マウスの生成
マウスＴＰＨ１遺伝子のエキソン３は、基本的にWattler他（Biotechniques 26（6）: 1150-6 （1999））によって記載されたような遺伝子標的化によって取り除いた。得られたノックアウト動物は、脳において正常なＴＰＨ活性を示したが、腸において劇的にＴＰＨ発現が低減した。
【０１２１】
６．２．ｔｐｈ１遺伝子破壊の生理学的影響
ｔｐｈ１の破壊に関して同型（−／−）のマウスは、野生型（＋／＋）同腹子と共に、遺伝子の破壊に関して異型（＋／−）のマウスと併せて研究した。この分析の間、哺乳動物被験体における主要な臓器系の機能を評価するように設計された、一連の統合された医学的診断手法を用いて、マウスを医学的に精密検査した。記載の数で、異型（＋／−）及び野生型（＋／＋）の同腹子と併せて同型（−／−）ノックアウトマウスを研究することによって、より信頼性及び再現性のあるデータを得た。
【０１２２】
ｔｐｈ１遺伝子の破壊は主にＴＰＨのＧＩ管アイソフォーム（ＴＰＨ１）に影響し、ＴＰＨの脳アイソフォーム（ＴＰＨ２）にはほとんど又は全く影響しなかった。遺伝子の破壊は、中枢神経系において測定可能な悪影響を引き起こさなかった。このことは、セロトニン免疫化学によって確認され、これによってセロトニンが胃、十二指腸、空腸、回腸、盲腸及び結腸で大きく低減したか、又は存在しなかったのに対し、縫線ニューロンではセロトニンレベルは影響を受けなかったことが示された。
【０１２３】
ｔｐｈ１遺伝子の破壊に関して同型（−／−）のマウスによっては、出血又は他の悪い兆候の有意な増大せずに血栓症の低減を示した。
【０１２４】
６．３．ＨＰＬＣ特徴付け
以下の合成例のうちの幾つかにおいて、高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）の保持時間を示す。これらの保持時間を得るのに用いられる様々な条件は、以下に示される：
方法Ａ：ＹＭＣ−ＰＡＣＫ ＯＤＳ−Ａ ３．０×５０ｍｍ；溶媒Ａ＝Ｈ_２Ｏ、０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝ＭｅＯＨ、０．１％ＴＦＡ；Ｂ％ ４分で１０％〜９０％；流量＝２ｍｌ／分；観測波長＝２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
方法Ｂ：ＹＭＣ−ＰＡＣＫ ＯＤＳ−Ａ ３．０×５０ｍｍ；溶媒Ａ＝９０％水、１０％ＭｅＯＨ、０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ、１０％水、０．１％ＴＦＡ；Ｂ％ ４分で０％〜１００％；流量＝２ｍｌ／分；観測波長＝２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
方法Ｃ：ＳｈｉｍＰａｃｋ ＶＰ ＯＤＳ ４．６×５０ｍｍ；溶媒Ａ＝９０％Ｈ_２Ｏ、１０％ＭｅＯＨ、１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝１０％Ｈ_２Ｏ、９０％ＭｅＯＨ、１％ＴＦＡ；Ｂ％ ２分で０％〜１００％；流量＝３．５ｍｌ／分；観測波長＝２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
方法Ｄ：Ｓｈｉｍ ＶＰ ＯＤＳ ４．６×５０ｍｍ；溶媒Ａ＝Ｈ_２Ｏ、０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝ＭｅＯＨ、０．１％ＴＦＡ；Ｂ％ ４分で０％〜１００％；流量＝３ｍｌ／分；観測波長＝２５４ｎｍ。
方法Ｅ：ＹＭＣ Ｐａｃｋ ＯＤＳ−Ａ ４．６×３３ｍｍ；溶媒Ａ＝Ｈ_２Ｏ、０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝ＭｅＯＨ、０．１％ＴＦＡ；Ｂ％ ３分で１０％〜９０％；流量＝２ｍｌ／分；観測波長＝２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
方法Ｆ：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−Ａ ３．０×５０ｍｍ；溶媒Ａ＝９０％Ｈ_２Ｏ、１０％ＭｅＯＨ、１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝１０％Ｈ_２Ｏ、９０％ＭｅＯＨ、１％ＴＦＡ；Ｂ％ ４分で１０％〜９０％；流量＝２ｍｌ／分；観測波長＝２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。
【０１２５】
６．４．（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛２−アミノ−６−［２，２，２−トリフルオロ（trifluro）−１−（４−ピリジン−４−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸の合成
【０１２６】
【化１１】

【０１２７】
フッ化テトラブチルアンモニウム（０．０２７ｍｌ、テトラヒドロフランの１．０Ｍ溶液）を、４−ピリジン−４−イル−ベンズアルデヒド（５００ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメチルトリメチルシラン（ＴＭＳＣＦ_３）（４８５μｌ、３．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ５ｍｌ溶液に０℃で添加した。得られた混合物を室温まで温め、室温で４時間撹拌した。それから、反応混合物を１ＮのＨＣｌ ５ｍｌで処理し、室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発乾固させ、１Ｍの炭酸ナトリウム水溶液９ｍｌを添加し、水相をクロロホルム（３×１０ｍｌ）で抽出し、合わせたクロロホルム層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。有機溶媒を真空下で除去し、２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ピリジン−４−イル−フェニル）エタノール３６０ｍｇ（収率５１％）を得た。
【０１２８】
２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ピリジン−４−イル−フェニル）エタノール（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）と、２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（６０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（４６８ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）との混合物を、５０ｍｌ容の封止管中の１，４−ジオキサン２ｍｌに溶解した。混合物を１１０℃で一晩加熱した後、室温に冷却し、酢酸エチル１０ｍｌを添加した後、セライトで濾過した。濾液を濃縮し、４−クロロ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ピリジン−４−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−２−イルアミン１２０ｍｇ（収率８０％）を得た。
【０１２９】
マイクロ波バイアル中で、４−クロロ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ピリジン−４−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−２−イルアミン（３０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、４−ボロノ−Ｌ−フェニルアラニン（２１ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（actonitrile）１ｍｌ、及び水０．７ｍｌを共に混合した。それから、１Ｎの炭酸ナトリウム水溶液０．３ｍｌ、その後５モル％のジクロロビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）を混合物に添加した。反応容器に封をし、マイクロ波を照射しながら反応容器を１５０℃で５分間加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固させた。残渣をメタノール２．５ｍｌに溶解した後、分取ＬＣ（Prep-LC）で精製し、（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛２−アミノ−６−［２，２，２−トリフルオロ（trifluro）−１−（４−ピリミジン−４−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸６．７ｍｇを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）８．８２（ｓ，２Ｈ）、８．２６（ｓ，２Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、６．８９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、４．２９（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．３９（ｍ，１Ｈ）、３．１９（ｍ、１Ｈ）。
【０１３０】
６．５．（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛６−［２，２，２−トリフルオロ（trifluro）−１−（２−ピリジン−４−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸の合成
【０１３１】
【化１２】

【０１３２】
フッ化テトラブチルアンモニウム（０．０２７ｍｌ、テトラヒドロフランの１．０Ｍ溶液）を、２−ピリジン−４−イル−ベンズアルデヒド（５００ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメチルトリメチルシラン（ＴＭＳＣＦ_３）（４８５μｌ、３．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ５ｍｌ溶液に０℃で添加した。得られた混合物を室温まで温め、室温で４時間撹拌した。それから、反応混合物を１ＮのＨＣｌ ５ｍｌで処理し、室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発乾固させ、１Ｍの炭酸ナトリウム水溶液９ｍｌを添加し、水相をクロロホルム（３×１０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。有機溶媒を蒸発させ、２，２，２−トリフルオロ−１−（２−ピリジン−４−イル−フェニル）エタノール３００ｍｇ（収率４３％）を得た。
【０１３３】
２，２，２−トリフルオロ−１−（２−ピリジン−４−イル−フェニル）エタノール（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）と、４，６−ジクロロ−ピリミジン（５４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（４６８ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）と、１，４−ジオキサン（１ｍｌ）の混合物。混合物を１１０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却した。酢酸エチル１０ｍｌを添加した後、混合物をセライトで濾過した。濾液を濃縮し、４−クロロ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−ピリジン−４−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン１１０ｍｇ（収率７６％）を得た。
【０１３４】
マイクロ波バイアル中で、４−クロロ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ピリジン−４−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン（３０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）、４−ボロノ−Ｌ−フェニルアラニン（２１ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（actonitrile）１ｍｌ、及び水０．７ｍｌを共に混合した。それから、１Ｎの炭酸ナトリウム水溶液０．３ｍｌ、その後５モル％のジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）を混合物に添加した。反応容器に封をし、マイクロ波を照射しながら１５０℃で５分間加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固させた。残渣をメタノール２．５ｍｌに溶解した後、分取ＬＣで精製し、（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛６−［２，２，２−トリフルオロ（trifluro）−１−（２−ピリジン−４−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸１９ｍｇを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）８．９４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、８．７９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５（ｍ，４Ｈ）、７．８４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｍ，３Ｈ）、７．４６（ｍ，３Ｈ）、６．６６（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３１（ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、３．４１（ｍ，１Ｈ）、３．２６（ｍ，１Ｈ）。
【０１３５】
６．６．（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛２−アミノ−６−［２，２，２−トリフルオロ（trifluro）−１−（２−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸の合成
【０１３６】
【化１３】

【０１３７】
マイクロ波バイアル中で、３−ブロモ−４−メチル−チオフェン（６５３ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）、２−ホルミルフェニルボロン酸（５００ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（actonitrile）７ｍｌを共に混合した。１Ｎの炭酸ナトリウム水溶液６．７ｍｌ、その後５モル％のジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）を上記溶液に添加した。反応容器に封をし、マイクロ波を照射しながら反応容器を１５０℃で５分間加熱した。冷却後、酢酸エチル５０ｍｌを添加し、有機相を分離して、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を蒸発させ、粗生成物を得て、それをISCOのＣｏｍｂｉＦｌａｓｈカラムで精製し、２−（４−メチル−チオフェン−３−イル）ベンズアルデヒド５３０ｍｇ（収率７８％）を得た。
【０１３８】
フッ化テトラブチルアンモニウム（０．０１３ｍｌ、テトラヒドロフランの１．０Ｍ溶液）を、２−（４−メチルチオフェン−３−イル）−ベンズアルデヒド（２６０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメチルトリメチルシラン（ＴＭＳＣＦ_３）（２２８μｌ、１．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ５ｍｌ溶液に０℃で添加した。得られた混合物を室温まで温め、室温で４時間撹拌した。それから、反応混合物を１ＮのＨＣｌ ５ｍｌで処理し、室温で一晩撹拌した。生成物を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を蒸発させ、２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−フェニル］−エタノール３４０ｍｇ（収率９７％）を得た。
【０１３９】
２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−フェニル］−エタノール（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）と、２−アミノ−４，６−ジクロロ−ピリミジン（５４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（４８１ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）と、１，４−ジオキサン（１ｍｌ）との混合物を１１０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル１０ｍｌを添加した。それから、混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮して、４−クロロ−６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−２−イルアミン１００ｍｇ（収率７６％）を得た。
【０１４０】
マイクロ波バイアル中で、４−クロロ−６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−２−イルアミン（３０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、４−ボロノ−Ｌ−フェニルアラニン（１９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（actonitrile）１ｍｌ、及び水０．７ｍｌを混合した。１Ｎの炭酸ナトリウム水溶液０．３ｍｌ、その後５モル％のジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）を混合物に添加した。反応容器に封をし、マイクロ波を照射しながら反応容器を１５０℃で５分間加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固させた。残渣をメタノール２．５ｍｌに溶解した後、分取ＨＰＬＣで精製し、（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛２−アミノ−６−［２，２，２−トリフルオロ（trifluro）−１−（２−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸１５．１ｍｇを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）７．９４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｍ，５Ｈ）、７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．０３（ｓ，１Ｈ）、６．９４（ｓ，１Ｈ）、４．３１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．４８（ｍ，１Ｈ）、３．２６（ｍ，１Ｈ）、１．９８（ｓ，３Ｈ）。
【０１４１】
６．７．（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛２−アミノ−６−［２，２，２−トリフルオロ（trifluro）−１−（２−（５−メチル−チオフェン−３−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸の合成
【０１４２】
【化１４】

【０１４３】
マイクロ波バイアル中で、４−ブロモ−２−メチル−チオフェン（６５３ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）、２−ホルミルフェニルボロン酸（５００ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（actonitrile）７ｍｌを混合した。１Ｎの炭酸ナトリウム水溶液６．７ｍｌ、その後５モル％のジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）を上記溶液に添加した。反応容器に封をし、マイクロ波を照射しながら反応容器を１５０℃で５分間加熱した。冷却後、酢酸エチル５０ｍｌを添加し、有機層を分離して、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を蒸発させ、残渣をISCOで精製し、２−（５−メチル−チオフェン−３−イル）ベンズアルデヒド５５０ｍｇ（収率８１％）を得た。
【０１４４】
フッ化テトラブチルアンモニウム（０．０２８ｍｌ、テトラヒドロフランの１．０Ｍ溶液）を、２−（５−メチルチオフェン−３−イル）−ベンズアルデヒド（５５０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメチルトリメチルシラン（ＴＭＳＣＦ_３）（４８３μｌ、３．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１０ｍｌ溶液に０℃で添加した。得られた混合物を室温まで温め、室温で４時間撹拌した。それから、反応混合物を１ＮのＨＣｌ １０ｍｌで処理し、室温で一晩撹拌した。生成物を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を蒸発させ、２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（５−メチル−チオフェン−３−イル）−フェニル］−エタノール６５０ｍｇ（収率８７％）を得た。
【０１４５】
２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（５−メチル−チオフェン−３−イル）−フェニル］−エタノール（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）と、２−アミノ−４，６−ジクロロ−ピリミジン（５４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（４８１ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）と、１，４−ジオキサン（２ｍｌ）との混合物を１１０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル１０ｍｌを添加した。それから、混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮して、４−クロロ−６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（５−メチル−チオフェン−３−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−２−イルアミン９０ｍｇ（収率６８％）を得た。
【０１４６】
マイクロ波バイアル中で、４−クロロ−６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（５−メチル−チオフェン−３−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−２−イルアミン（３０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、４−ボロノ−Ｌ−フェニルアラニン（１９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（actonitrile）１ｍｌ、及び水０．７ｍｌを混合した。１Ｎの炭酸ナトリウム水溶液０．３ｍｌ、その後５モル％のジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）を混合物に添加した。反応容器に封をし、マイクロ波を照射しながら反応容器を１５０℃で５分間加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固させた。残渣をメタノール２．５ｍｌに溶解した後、分取ＬＣで精製し、（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛２−アミノ−６−［２，２，２−トリフルオロ（trifluro）−１−（２−（５−メチル−チオフェン−３−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸１０．１ｍｇを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）７．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｍ，４Ｈ）、７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４（ｓ，１Ｈ）、４．２１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．２９（ｍ，１Ｈ）、３．２０（ｍ，１Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）。
【０１４７】
６．８．（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛２−アミノ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フラン−３−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸の合成
【０１４８】
【化１５】

【０１４９】
マイクロ波バイアル中で、３−ブロモ−フラン（５９０ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）、４−ホルミルフェニルボロン酸（６００ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（actonitrile）７ｍｌを混合した。それから、１Ｎの炭酸ナトリウム水溶液８ｍｌ、その後５モル％のジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）を混合物に添加した。反応容器に封をし、マイクロ波を照射しながら反応容器を１５０℃で７分間加熱した。冷却後、酢酸エチル５０ｍｌを添加し、有機層を分離して、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を蒸発させ、粗生成物を得て、それをISCOで精製し、４−フラン−３−イル−ベンズアルデヒド４１０ｍｇ（収率６０％）を得た。
【０１５０】
フッ化テトラブチルアンモニウム（０．０２４ｍｌ、テトラヒドロフランの１．０Ｍ溶液）を、４−フラン−３−イル−ベンズアルデヒド（４１０ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメチルトリメチルシラン（ＴＭＳＣＦ_３）（４２３μｌ、２．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ５ｍｌ溶液に０℃で添加した。得られた混合物を室温まで温め、室温で４時間撹拌した。それから、反応混合物を１ＮのＨＣｌ ５ｍｌで処理し、室温で一晩撹拌した。生成物を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を蒸発させ、２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フラン−３−イル−フェニル）−エタノール４８０ｍｇ（収率８３％）を得た。
【０１５１】
２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フラン−３−イル−フェニル）−エタノール（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）と、２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（６０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（４６８ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）と、１，４−ジオキサン（１ｍｌ）との混合物を１１０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル１０ｍｌを添加した。それから、混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮して、４−クロロ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フラン−３−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−２−イルアミン１１０ｍｇ（収率７２％）を得た。
【０１５２】
マイクロ波バイアル中で、４−クロロ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フラン−３−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−２−イルアミン（３０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）、４−ボロノ−Ｌ−フェニルアラニン（２０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（actonitrile）１ｍｌ、及び水０．７ｍｌを混合した。それから、１Ｎの炭酸ナトリウム水溶液０．３ｍｌ、その後５モル％のジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）を混合物に添加した。反応容器に封をし、マイクロ波を照射しながら反応容器を１５０℃で５分間加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固させた。残渣をメタノール２．５ｍｌに溶解した後、分取ＬＣで精製し、（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛２−アミノ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フラン−３−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸７．２ｍｇを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）７．９６（ｍ，３Ｈ）、７．６１（ｍ，５Ｈ）、６．８１（ｓ，１Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．２７（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．３６（ｍ，１Ｈ）、３．２１（ｍ，１Ｈ）。
【０１５３】
６．９．（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−｛２−アミノ−６−｛１−［２−（５−ジメチルアミノメチル−フラン−２−イル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸の合成
【０１５４】
【化１６】

【０１５５】
ソディウムトリアセトキシボロヒドリド（８４４ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を、５−ブロモ−フラン−２−カルバルデヒド（３５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及びジメチルアミン（２ｍｌ、２ＭのＴＨＦ溶液）の１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）１０ｍｌ溶液に添加した。それから、ＨＯＡｃ ０．２ｍｌを添加した。混合物を室温で一晩撹拌した後、ＤＣＥ １５ｍｌを添加した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒をロータリーエバポレータ（rotovap）で除去し、（５−ブロモ−フラン−２−イルメチル）−ジメチル−アミン４００ｍｇ（収率９７％）を得た。
【０１５６】
マイクロ波バイアル中で、（５−ブロモ−フラン−２−イルメチル）−ジメチル−アミン（３８５ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、２−ホルミルフェニルボロン酸（２８８ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（actonitrile）３．７ｍｌを混合した。それから、１Ｎの炭酸ナトリウム水溶液３．７ｍｌ、その後５モル％のジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）を混合物に添加した。反応容器に封をし、マイクロ波を照射しながら反応容器を１５０℃で５分間加熱した。冷却後、１ＮのＨＣｌ ２０ｍｌを添加した。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出し、酢酸エチル層を廃棄した。１ＮのＮａＯＨ溶液を水相に添加してｐＨを１０に調整した後、酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、２−（４−ジメチルアミノメチル−シクロペンタ−１，３−ジエニル）−ベンズアルデヒド３００ｍｇ（収率６９％）を得た。
【０１５７】
フッ化テトラブチルアンモニウム（０．０１３ｍｌ、テトラヒドロフランの１．０Ｍ溶液）を、２−（４−ジメチルアミノメチル−シクロペンタ−１，３−ジエニル）−ベンズアルデヒド（２８７ｍｇ、１．２５）及びトリフルオロメチルトリメチルシラン（ＴＭＳＣＦ_３）（２２２μｌ、１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ５ｍｌ溶液に０℃で添加した。得られた混合物を室温まで温め、室温で４時間撹拌した。それから、反応混合物を１ＮのＨＣｌ ５ｍｌで処理し、室温で一晩撹拌した。生成物を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を蒸発させ、１−［２−（５−ジメチルアミノメチル−フラン−２−イル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノール２５０ｍｇ（収率６６％）を得た。
【０１５８】
１−［２−（５−ジメチルアミノメチル−フラン−２−イル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノール（２２５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）と、２−アミノ−４，６−ジクロロ−ピリミジン（１１１ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（９７８ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）と、１，４−ジオキサン（３ｍｌ）との混合物を１１０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル１０ｍｌを添加した。それから、混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮して、４−クロロ−６−｛１−［２−（５−ジメチルアミノメチル−フラン−２−イル）−フェニル］２，２，２−トリフルオロ−エトキシ｝−ピリミジン−２−イルアミン１１０ｍｇ（収率８７％）を得た。
【０１５９】
マイクロ波バイアル中で、４−クロロ−６−｛１−［２−（５−ジメチルアミノメチル−フラン−２−イル）−フェニル］２，２，２−トリフルオロ−エトキシ｝−ピリミジン−２−イルアミン（３７ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、４−ボロノ−Ｌ−フェニルアラニン（２２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（actonitrile）１ｍｌ、及び水０．７ｍｌを混合した。それから、１Ｎの炭酸ナトリウム水溶液０．３ｍｌ、その後５モル％のジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）を添加した。反応容器に封をし、マイクロ波を照射しながら反応容器を１５０℃で５分間加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固させた。残渣をメタノール２．５ｍｌに溶解した後、分取ＬＣで精製し、（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−｛２−アミノ−６−｛１−［２−（５−ジメチルアミノメチル−フラン−２−イル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸１６ｍｇを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）７．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｑ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．６６（ｓ，１Ｈ）、４．５４（ｓ，２Ｈ）、４．２０（ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、３．３（ｍ，１Ｈ）、３．１４（ｍ，１Ｈ）、２．８４（ｓ，６Ｈ）。
【０１６０】
６．１０．（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛１−［２−（６−シアノ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸の合成
【０１６１】
【化１７】

【０１６２】
マイクロ波バイアル中で、５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−カルボニトリル（２７９ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−ベンズアルデヒド（２３０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（actonitrile）２ｍｌを混合した。それから、１Ｎの炭酸ナトリウム水溶液２ｍｌ、その後５モル％のジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）を添加した。反応容器に封をし、マイクロ波を照射しながら反応容器を１００℃で１０分間加熱した。冷却後、酢酸エチル５０ｍｌを添加し、有機層を分離して、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を蒸発させ、粗生成物を得て、それをISCOで精製し、５−（２−ホルミル−フェニル）−ピリジン−２−カルボニトリル１５０ｍｇ（収率７２％）を得た。
【０１６３】
フッ化テトラブチルアンモニウム（５．３μｌ、テトラヒドロフランの１．０Ｍ溶液）を、５−（２−ホルミル−フェニル）−ピリジン−２−カルボニトリル（１１０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメチルトリメチルシラン（１２０μｌ、０．８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液５ｍｌに０℃で添加した。得られた混合物を室温まで温め、室温で４時間撹拌した。それから、反応混合物を１ＮのＨＣｌ ５ｍｌで処理し、室温で一晩撹拌した。生成物を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を蒸発させ、５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−ピリジン−２−カルボニトリル１４０ｍｇ（収率９５％）を得た。
【０１６４】
５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−ピリジン−２−カルボニトリル（４６ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）と、（Ｓ）−３−［４−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸（５９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（１９５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）と、１，４−ジオキサン（１ｍｌ）との混合物を１１０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却した後、水５ｍｌに注いだ。１ＮのＨＣｌを添加してｐＨを４．５に調整し、水相を酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、粗（Ｓ）−３−［４−（２−アミノ−６−｛１−［２−（６−シアノピリジン−３−イル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸８０ｍｇ（収率８４％）を得た。
【０１６５】
（Ｓ）−３−［４−（２−アミノ−６−｛１−［２−（６−シアノピリジン−３−イル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸８０ｍｇを、３０％トリフルオロ酢酸のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に溶解した。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛１−［２−（６−シアノ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸１２．６ｍｇを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）８．８６（ｍ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｍ，２Ｈ）、７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．３６（ｍ，３Ｈ）、６．７（ｓ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．２５（ｍ，１Ｈ）、３．４７（ｍ，１Ｈ）、３．２３（ｍ，１Ｈ）。
【０１６６】
６．１１．（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛２−アミノ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−イミダゾール−１−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸の合成
【０１６７】
【化１８】

【０１６８】
ＴＨＦ（８ｍｌ）中の２−イミダゾール−１−イル−ベンズアルデヒド（０．３４４ｇ、２ｍｍｏｌ）に、トリフルオロメチルトリメチルシラン（０．３４１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃〜５℃に冷却して（氷水浴）、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（０．０３５ｍｌ、０．０３５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加した。氷浴から取り出し、混合物を室温で６時間撹拌した。２ＮのＨＣｌ（５ｍｌ）を添加し、反応混合物を室温で３時間さらに撹拌した。減圧下で溶媒をロータリーエバポレータ（rotavap）で除去した。粗残渣をＤＣＭ（３０ｍｌ）に溶解し、水（２０ｍｌ）、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、粗２，２，２−トリフルオロ−１−（２−イミダゾール−１−イル−フェニル）−エタノール（０．４５ｇ、９３％）を得て、それを次の工程に直接使用した。
【０１６９】
２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（０．１０７ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロ−１−（２−イミダゾール−１−イル−フェニル）−エタノール（０．１５７ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、及びＮａＨ（０．０３ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を窒素下で無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）に添加した。反応物を４０℃〜４５℃で６時間撹拌した後、室温に冷却し、水（０．２ｍｌ）で反応停止した。反応混合物を濃縮して、粗４−クロロ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−イミダゾール−１−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−２−イルアミン（０．２４ｇ、ＬＣＭＳで純度９０％超）を得て、それを以下の工程に直接使用した。
【０１７０】
上記の粗中間体（０．２４ｇ）、Ｌ−ｐ−ボロノ−フェニルアラニン（０．１４０ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．１４ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（１５ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル中のＭｅＣＮ（２．０ｍｌ）とＨ_２Ｏ（２．０ｍｌ）との混合物に溶解した。反応混合物に封をし、１５０℃で６分間、マイクロ波リアクタ中で反応混合物を撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をＭｅＯＨ及びＨ_２Ｏ（１：１）に溶解し、溶媒系としてＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ／ＴＦＡを使用した分取ＨＰＬＣで精製して、ＴＦＡ塩として（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−［２−アミノ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−イミダゾール−１−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル］−フェニル）−プロピオン酸を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝４９９。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）３．２０〜３．４１（ｍ，２Ｈ）、４．３０（ｔ，１Ｈ）、６．６１（ｍ，１Ｈ）、６．８８（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，２Ｈ）、７．６９（ｄ，１Ｈ）、７．７２〜７．８１（ｍ，２Ｈ）、７．８３（ｍ，１Ｈ）、７．９８（ｍ，３Ｈ）、８．０２（ｍ，１Ｈ）、９．４０（ｍ，１Ｈ）。
【０１７１】
６．１２．（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−ピラゾール−１−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸の合成
【０１７２】
【化１９】

【０１７３】
ＴＨＦ（８ｍｌ）中の２−ピラゾール−１−イル−ベンズアルデヒド（０．３４４ｇ、２ｍｍｏｌ）に、トリフルオロメチルトリメチルシラン（０．３４１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０〜５℃に冷却して（氷水浴）、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（０．０３５ｍｌ、０．０３５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加した。氷浴から取り出し、混合物を室温で６時間撹拌した。２ＮのＨＣｌ（５ｍｌ）を添加し、反応混合物を室温で３時間さらに撹拌した。減圧下で溶媒をロータリーエバポレータで除去した。残渣をＤＣＭ（３０ｍｌ）に溶解し、水（２０ｍｌ）、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空除去し、粗２，２，２−トリフルオロ−１−（２−ピラゾール−１−イル−フェニル）−エタノール（０．４５ｇ、９３％）を得て、それを以下の実験に直接使用した。
【０１７４】
４，６−ジクロロピリミジン（０．０８２ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロ−１−（２−ピラゾール−１−イル−フェニル）−エタノール（０．１２１ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（０．０３ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）に添加した。反応物を４０〜４５℃で６時間撹拌した後、室温に冷却し、水（０．２ｍｌ）で反応停止した。反応混合物を濃縮して、粗４−クロロ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−ピラゾール−１−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン（０．２０ｇ、ＬＣＭＳで純度９０％超）を得て、それを以下の工程に直接使用した。
【０１７５】
粗中間体（０．２０ｇ）、Ｌ−ｐ−ボロノ−フェニルアラニン（０．１０５ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．１０５ｇ、１ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（１５ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル中のＭｅＣＮ（２．０ｍｌ）とＨ_２Ｏ（２．０ｍｌ）との混合物に溶解した。バイアルに封をし、反応混合物を１５０℃で６分間、マイクロ波リアクタ中で加熱した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をＭｅＯＨ及びＨ_２Ｏ（１：１）に溶解した後、溶媒系としてＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ／ＴＦＡを使用した分取ＨＰＬＣで精製して、ＴＦＡ塩として（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−［６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−ピラゾール−１−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル］−フェニル−プロピオン酸を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝４８４。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）３．２０〜３．４０（ｍ，２Ｈ）、４．３０（ｔ，１Ｈ）、６．６３（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｍ，３Ｈ）、７．６０（ｍ，３Ｈ）、７．８４（ｍ，２Ｈ）、８．１６（ｍ，３Ｈ）、８．６８（ｓ，１Ｈ）。
【０１７６】
６．１３．（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸の合成
【０１７７】
【化２０】

【０１７８】
２，２，２−トリフルオロ−１−（２−ヨード−フェニル）−エタノール（０．３３１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、３−トリフルオロメチルピラゾール（０．１３６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０１９ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（０．２９０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ，Ｎ'−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０２８ｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びトルエン（１０ｍｌ）を、２０ｍｌ容の圧力管中で混合した。混合物を１３０℃（油浴温度）で１２時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、Ｈ_２Ｏ（２×２０ｍｌ）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去することによって、粗生成物を得て、それを溶媒としてヘキサン中の５％〜１０％酢酸エチルを使用したISCOのカラムクロマトグラフィで精製し、２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−エタノール１４０ｍｇを得た。
【０１７９】
２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（０．０７４ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−エタノール（０．１４０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、及びＮａＨ（０．０２２ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）に添加した。反応物を４０〜４５℃で６時間撹拌した後、室温に冷却し、水（０．２ｍｌ）で反応停止した。反応混合物を濃縮して、粗４−クロロ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）フェニル］−エトキシ］−ピリミジン−２−イルアミン（０．２１ｇ、ＬＣＭＳで純度９０％超）を得て、それを次の工程に直接使用した。
【０１８０】
粗中間体（０．２１ｇ）、Ｌ−ｐ−ボロノ−フェニルアラニン（０．１ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．１ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（１５ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル中のＭｅＣＮ（２．０ｍｌ）とＨ_２Ｏ（２．０ｍｌ）との混合物に溶解した。バイアルに封をし、反応混合物を１５０℃で６分間、マイクロ波リアクタ中で加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得て、それをＭｅＯＨ及びＨ_２Ｏ（１：１）に溶解し、溶媒系としてＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ／ＴＦＡを使用した分取ＨＰＬＣで精製して、ＴＦＡ塩として（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル］−フェニル−プロピオン酸を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝５６７。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）３．２（ｍ，１Ｈ）、３．３５（ｍ，１Ｈ）、４．３０（ｔ，１Ｈ）、６．８０（ｓ，１Ｈ）、６．８５（ｍ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，２Ｈ）、７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｍ，２Ｈ）、７．８８（ｍ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，２Ｈ）、８．２０（１Ｈ）。
【０１８１】
６．１４．（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛１−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸の合成
【０１８２】
【化２１】

【０１８３】
２，２，２−トリフルオロ−１−（２−ヨード−フェニル）−エタノール（０．３３１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、３，５−ジメチルピラゾール（０．０９６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０１９ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（０．２９０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ，Ｎ'−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０２８ｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びトルエン（１０ｍｌ）を、２０ｍｌ容の圧力管中で混合し、混合物を１３０℃（油浴温度）で１２時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、Ｈ_２Ｏ（２×２０ｍｌ）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去することによって、粗生成物を得て、それを溶媒としてヘキサン中の５％〜１０％酢酸エチルを使用したISCOのカラムクロマトグラフィで精製し、１−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノール（１２０ｍｇ）を得た。
【０１８４】
２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（０．０７４ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、１−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノール（０．１２０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（０．０２２ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）に添加した。反応物を４０〜４５℃で６時間撹拌した後、室温に冷却し、水（０．２ｍｌ）で反応停止した。反応混合物を濃縮して、粗４−クロロ−６−｛１−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ］−ピリミジン−２−イルアミン（０．１９５ｇ、ＬＣＭＳで純度９０％超）を得て、それを以下の工程に直接使用した。
【０１８５】
粗中間体（０．１９５ｇ）、Ｌ−ｐ−ボロノ−フェニルアラニン（０．１０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．１０ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（１５ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル中のＭｅＣＮ（２．０ｍｌ）とＨ_２Ｏ（２．０ｍｌ）との混合物に溶解した。バイアルに封をし、反応混合物を１５０℃で６分間、マイクロ波リアクタ中で加熱した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得て、それをＭｅＯＨ及びＨ_２Ｏ（１：１）に溶解し、溶媒系としてＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ／ＴＦＡを使用した分取ＨＰＬＣで精製して、ＴＦＡ塩として（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−［１−（２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝５２７。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）４．３２（ｔ，１Ｈ）、３．３９（ｍ，１Ｈ）、３．２５（ｍ，１Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）、７．９２（ｍ，３Ｈ）、７．６８（ｍ，２Ｈ）、７．５０（ｄ，２Ｈ）、７．４２（ｍ，１Ｈ）、６．９２（ｍ，１Ｈ）、６．８９（ｓ，１Ｈ）、６．１７（ｓ，１Ｈ）。
【０１８６】
６．１５．（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（３−フェニル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸の合成
【０１８７】
【化２２】

【０１８８】
２，２，２−トリフルオロ−１−（２−ヨード−フェニル）−エタノール（０．３３１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、３−フェニルピラゾール（０．１４４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０１９ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（０．２９０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ，Ｎ'−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０２８ｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びトルエン（１０ｍｌ）を、２０ｍｌ容の圧力管中に取って、混合物を１３０℃（油浴温度）で１２時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、Ｈ_２Ｏ（２×２０ｍｌ）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去することによって、粗生成物を得て、それを溶媒としてヘキサン中の５％〜１０％酢酸エチルを使用したISCOのカラムクロマトグラフィで精製し、２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（３−フェニル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−エタノール（７５ｍｇ）を得た。
【０１８９】
２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（０．０４１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（３−フェニル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−エタノール（０．０７０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、及びＮａＨ（０．０１２ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で無水ＴＨＦ（７ｍｌ）に添加した。反応物を４０〜４５℃で６時間撹拌した後、室温に冷却し、水（０．０４ｍｌ）で反応停止した。反応混合物を濃縮して、粗４−クロロ−６−｛２，２，２−トリフルオロ（trfluoro）−１−［２−（３−フェニル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−エトキシ］−ピリミジン−２−イルアミン（０．１１０ｇ、ＬＣＭＳで純度９０％超）を得て、それを以下の工程に直接使用した。
【０１９０】
粗中間体（０．１１０ｇ）、Ｌ−ｐ−ボロノ−フェニルアラニン（０．０５０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．０５０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（８ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル中のＭｅＣＮ（２．０ｍｌ）とＨ_２Ｏ（２．０ｍｌ）との混合物に溶解した。バイアルに封をし、反応混合物を１５０℃で６分間、マイクロ波リアクタ中で加熱した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得て、それをＭｅＯＨ及びＨ_２Ｏ（１：１）に溶解し、溶媒系としてＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ／ＴＦＡを使用した分取ＨＰＬＣで精製して、ＴＦＡ塩として（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（３−フェニル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝５７５。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）３．２０（ｍ，１Ｈ）、３．３８（ｍ，１Ｈ）、４．３０（ｔ，１Ｈ）、６．８０（ｓ，１Ｈ）、７．００（ｓ，１Ｈ）、７．３０〜７．４８（ｍ，７Ｈ）、７．６２（ｍ，３Ｈ）、７．９０（ｍ，４Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）。
【０１９１】
６．１６．（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［５−メトキシ−２−（４−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸の合成
【０１９２】
【化２３】

【０１９３】
１−（２−ブロモ−５−メトキシ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノール（０．５７０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、４−メチルピラゾール（０．１６４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０５７ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（０．５８０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ，Ｎ'−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０７１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びトルエン（１０ｍｌ）を、２０ｍｌ容の圧力管中で混合し、混合物を１３０℃（油浴温度）で１２時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、Ｈ_２Ｏ（２×２０ｍｌ）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去することによって、粗生成物を得て、それを溶媒としてヘキサン中の５％〜１０％酢酸エチルを使用したISCOのカラムクロマトグラフィで精製し、２，２，２−トリフルオロ−１−［５−メトキシ−２−（４−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−エタノール（９０ｍｇ）を得た。
【０１９４】
２，２，２−トリフルオロ−１−［５−メトキシ−２−（４−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−エタノール（０．０９０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−［４−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸（０．１２２ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２ｍｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（０．５０３ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアル中で混合し、１８０℃で４５分間加熱した。混合物を濾過及び濃縮した。残渣に、ＤＣＭ（５０ｍｌ）中の５％メタノールを添加した。混合物を濾過した。濾液を濃縮して粗生成物を得て、それをＤＣＭ（３０ｍｌ）中の２０％ＴＦＡに入れ、室温で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳによって、所望の生成物との反応が完了したことが示された。反応混合物を濃縮して粗生成物を得て、それをＭｅＯＨ及びＨ_２Ｏ（１：１）に溶解し、溶媒系としてＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ／ＴＦＡを使用した分取ＨＰＬＣで精製して、（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［５−メトキシ−２−（４−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−エトキシ］−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸を得た。
【０１９５】
ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝５４３。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）２．２０（ｓ，３Ｈ）、３．２２（ｍ，１Ｈ）、３．４０（ｍ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、４．３５（ｔ，１Ｈ）、６．８４（ｓ，１Ｈ）、６．９８（ｍ，１Ｈ）、７．１８（ｍ，１Ｈ）、７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，２Ｈ）、７．６６（ｄ，２Ｈ）、７．９６（ｄ，２Ｈ）。
【０１９６】
６．１７．（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸の合成
【０１９７】
【化２４】

【０１９８】
Ｒ−１−（２−ブロモ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノール（１．５３ｇ、６ｍｍｏｌ）、３−メチルピラゾール（０．４９２ｇ、６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．４５６ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（２．０７ｇ、１５ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ，Ｎ'−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．１７０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びトルエン（１０ｍｌ）を、２０ｍｌ容の圧力管中で混合し、混合物を１３０℃（油浴温度）で１２時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、Ｈ_２Ｏ（２×２０ｍｌ）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去することによって、粗生成物を得て、それを溶媒としてヘキサン中の５％〜１０％酢酸エチルを使用したISCOのカラムクロマトグラフィで精製し、Ｒ−２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−エタノール（１．８ｇ）を得た。
【０１９９】
２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（１．２ｇ、７．４ｍｍｏｌ）、Ｒ−２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−エタノール（１．８ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）、及びＮａＨ（０．３８０ｇ、１０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で無水ＴＨＦ（４０ｍｌ）に添加した。反応物を４０〜４５℃で６時間撹拌した後、室温に冷却し、水（０．１ｍｌ）で反応停止した。反応混合物を濃縮して、４−クロロ−６−｛Ｒ−２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−エトキシ］−ピリミジン−２−イルアミン（３．０ｇ、ＬＣＭＳで純度９０％超）を得て、それを以下の工程に直接使用した。
【０２００】
粗中間体（０．７５０ｇ）、Ｌ−ｐ−ボロノ−フェニルアラニン（０．４２０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．４３０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（３０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル中のＭｅＣＮ（７．０ｍｌ）とＨ_２Ｏ（７．０ｍｌ）との混合物に溶解した。バイアルに封をし、反応混合物を１５０℃で７分間、マイクロ波リアクタ中で加熱した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得て、それをＭｅＯＨ及びＨ_２Ｏ（１：１）に溶解し、溶媒系としてＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ／ＴＦＡを使用した分取ＨＰＬＣで精製して、ＴＦＡ塩として（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛Ｒ−２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝５１４。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）２．４０（ｓ，３Ｈ）、３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．４２（ｍ，１Ｈ）、４．３８（ｔ，１Ｈ）、６．２１（ｓ，１Ｈ）、７．０２（ｓ，１Ｈ）、７．１８（ｍ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，１Ｈ）、７．６１（ｍ，４Ｈ）、７．８２（ｍ，２Ｈ）、７．９７（ｄ，２Ｈ）。
【０２０１】
６．１８．（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛１−［４−クロロ−２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸の合成
【０２０２】
【化２５】

【０２０３】
１−（４−クロロ−２−ヨード−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノール（０．８４０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、３−メチルピラゾール（０．２３０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．１９０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（０．８６３ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ，Ｎ'−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０７１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びトルエン（１０ｍｌ）を、２０ｍｌ容の圧力管中で混合し、混合物を１３０℃（油浴温度）で１２時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、Ｈ_２Ｏ（２×２０ｍｌ）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去することによって、粗生成物を得て、それを溶媒としてヘキサン中の５％〜１０％酢酸エチルを使用したISCOのカラムクロマトグラフィで精製し、１−［４−クロロ−２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノール（２４０ｍｇ）を得た。
【０２０４】
１−［４−クロロ−２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノール（０．１２０ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−［４−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸（０．１７６ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（４ｍｌ）、及びＣｓ_２ＣＯ_３（０．５３３ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を２０ｍｌ容の封止管中で混合し、混合物を１００℃で１２時間加熱した。混合物を濃縮した。残渣に、ＤＣＭ（５０ｍｌ）中の１０％メタノールを添加し、混合物を濾過した。濾液を濃縮して粗生成物を得て、それをＴＨＦ／３ＮのＨＣｌ（３０ｍｌ／１５ｍｌ）に入れ、得られた混合物を４０〜４５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、所望の生成物との反応が完了したことが示された。混合物を濃縮して粗生成物を得て、それをＭｅＯＨ及びＨ_２Ｏ（１：１）に溶解し、溶媒系としてＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ／ＴＦＡを使用した分取ＨＰＬＣで精製して、ＴＦＡ塩として（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛１−［４−クロロ−２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝５４７。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）２．３０（ｓ，３Ｈ）、３．１０〜３．３０（ｍ，２Ｈ）、４．２０（ｔ，１Ｈ）、６．３２（ｄ，１Ｈ）、６．７４（ｓ，１Ｈ）、７．０（ｑ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，２Ｈ）、７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．９０（ｍ，３Ｈ）。
【０２０５】
６．１９．（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛Ｒ−１−［４−クロロ−２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸エチルエステルの合成
【０２０６】
【化２６】

【０２０７】
下記のように、表題の化合物を段階的に調製した：
【０２０８】
工程１：１−（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノンの合成。無水メタノール（３００ｍｌ）の入った５００ｍｌ容の二ツ口ＲＢフラスコに、塩化チオニル（２９．２ｍｌ、４００ｍｍｏｌ）を１０分にわたって０℃〜５０℃（氷水浴）で滴下した。氷水浴から取り出し、２−ブロモ−４−クロロ−安息香酸（２５ｇ、１０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を加熱し、１２時間緩やかに還流した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳでモニタリングした。反応が完了した後、反応混合物を濃縮した。粗生成物をジクロロメタン（ＤＣＭ、２５０ｍｌ）に溶解し、水（５０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２−ブロモ−４−クロロ−安息香酸メチルエステル（２６ｇ、９９％）を得て、それを以下の工程で直接使用した。
【０２０９】
トルエン（２００ｍｌ）中の２−ブロモ−４−クロロ−安息香酸メチルエステル（１２．４ｇ、５０ｍｍｏｌ）を−７０℃に冷却し、トリフルオロメチルトリメチルシラン（１３ｍｌ、７０ｍｍｏｌ）を添加した。フッ化テトラブチルアンモニウム（Tetrabutylamonium fluoride）（１Ｍ、２．５ｍｌ）を滴下し、４時間かけて混合物を室温まで温め、その後室温で１０時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗［１−（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシ−エトキシ］−トリメチル−シランを得た。粗中間体をメタノール（１００ｍｌ）に溶解し、６ＮのＨＣｌ（１００ｍｌ）を添加した。混合物を１２時間４５〜５０℃に維持した。メタノールを除去し、粗生成物をジクロロメタン（２００ｍｌ）で抽出した。合わせたＤＣＭ層を水（５０ｍｌ）、ＮａＨＣＯ_３（５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去することによって、粗生成物を得て、それを溶媒としてヘキサン中の１〜２％酢酸エチルを使用したISCOのカラムクロマトグラフィで精製し、１−（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（１０ｇ、７０％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）７．５０（ｄ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）。
【０２１０】
工程２：Ｒ−１−（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノールの合成。窒素下で２Ｌ容の三ツ口ＲＢフラスコ中のカテコールボラン（ＴＨＦ中１Ｍ ２８０ｍｌ、２８０ｍｍｏｌ）に、Ｓ−２−メチル−ＣＢＳオキサザボロリジン（７．７６ｇ、２８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で２０分間撹拌した。反応混合物を−７８℃（ドライアイス／アセトン浴）に冷却し、ＴＨＦ（４００ｍｌ）中の１−（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（４０ｇ、１３９ｍｍｏｌ）を２時間かけて滴下した。反応混合物を−３６℃まで温め、この温度で２４時間撹拌して、さらに−３２℃でもう２４時間撹拌した。３ＮのＮａＯＨ（２５０ｍｌ）を添加し、冷浴を氷水浴に取り換えた。それから、３０％過酸化水素の水溶液（２５０ｍｌ）を３０分かけて滴下した。氷水浴から取り出し、混合物を室温で４時間撹拌した。有機層を分離し、濃縮して、エーテル（２００ｍｌ）に再び溶解させた。水層をエーテル（２×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を１ＮのＮａＯＨ水溶液（４×１００ｍｌ）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去することによって、粗生成物を得て、それを溶媒としてヘキサン中の２％〜５％酢酸エチルを使用したカラムクロマトグラフィで精製し、所望のアルコール３６．２ｇ（９０％、鏡像体過剰率（e.e.）９５％超）を得た。ヘキサン（８０ｍｌ）からアルコール（３６．２ｇ）を結晶化させて、Ｒ−１−（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノール２８．２ｇ（７０％、鏡像体過剰率９９％〜１００％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）５．４８（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，２Ｈ）。
【０２１１】
工程３：Ｒ−１−［４−クロロ−２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノールの合成。Ｒ−１−（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノール（１５．６５ｇ、５４．０６ｍｍｏｌ）、３−メチルピラゾール（５．３３ｇ、６５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２．０６ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１５．７ｇ、１１３．５ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ，Ｎ'−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（１．５４ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）及びトルエン（８０ｍｌ）を、２５０ｍｌ容の圧力管中で混合し、１３０℃（油浴温度）で１２時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、Ｈ_２Ｏ（４×１００ｍｌ）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去することによって、粗生成物を得て、それを溶媒としてヘキサン中の５％〜１０％酢酸エチルを使用したISCOのカラムクロマトグラフィで精製し、Ｒ−１−［４−クロロ−２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノール（１３．５ｇ、８６％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）２．３０（ｓ，３Ｈ）、４．９０（ｍ，１Ｈ）、６．２０（ｓ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，１Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，１Ｈ）。
【０２１２】
工程４：（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛Ｒ−１−［４−クロロ−２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステルの合成。Ｒ−１−［４−クロロ−２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノール（１７．７８ｇ、６１．１７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−［４−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸（２０．０３ｇ、５１ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２５０ｍｌ）、及びＣｓ_２ＣＯ_３（７９．５ｇ、２４４ｍｍｏｌ）を５００ｍｌ容の三ツ口ＲＢフラスコ中で混合し、１２時間〜２４時間１００℃（油浴温度）に加熱した。反応の進行をＬＣＭＳでモニタリングした。反応が完了した後、混合物を６０℃に冷却し、水（２５０ｍｌ）及びＴＨＦ（４００ｍｌ）を添加した。有機層を分離し、ブライン（１５０ｍｌ）で洗浄した。溶媒を除去して、粗ＢＯＣ保護生成物を得て、それをＴＨＦ（４００ｍｌ）、３ＮのＨＣｌ（２００ｍｌ）中に入れた。混合物を３５℃〜４０℃で１２時間加熱した。ＴＨＦを真空下で除去した。残りの水層を酢酸イソプロピル（２×１００ｍｌ）で抽出し、別々に濃縮して、未反応のアルコール（３．５ｇ）を回収した。真空下で微量の残った有機溶媒を水性画分から除去した。
【０２１３】
温度調節器及びｐＨメーターを備えた１Ｌ容のビーカーに、Ｈ_３ＰＯ_４（４０ｍｌ、８５％水溶液）及び水（３００ｍｌ）、それから５０％ＮａＯＨ水溶液を添加し、ｐＨを６．１５に調整した。温度を５８℃に上げ、ｐＨを６．１〜６．３に維持するように、５０％ＮａＯＨ水溶液を同時に添加しながら、上記の酸性水溶液をバッファーに滴下した。添加が完了したら、析出固体を濾過し、温水（５０℃〜６０℃）（２×２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて、粗（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛Ｒ−１−［４−クロロ−２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル｝−プロピオン酸（２６．８ｇ、９５％）を得た。ＬＣＭＳ及びＨＰＬＣ解析によって、化合物の純度が約９６％〜９７％であったことが示された。
【０２１４】
無水エタノール（４００ｍｌ）に、ＳＯＣｌ_２（２２ｍｌ、３０６ｍｍｏｌ）を０〜５℃で滴下した。上記反応からの粗酸（２６．８ｇ）を添加した。氷水浴から取り出し、反応混合物を４０〜４５℃で６〜１２時間加熱した。反応が完了した後、エタノールを真空下で除去した。残渣に氷水（３００ｍｌ）を添加し、酢酸イソプロピル（２×１００ｍｌ）で抽出した。水溶液を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３で中和し、ｐＨを６．５に調整した。溶液を酢酸エチル（２×３００ｍｌ）で抽出した。合わせた酢酸エチル層をブラインで洗浄し、濃縮して、粗エステル２４ｇ（ＨＰＬＣ純度 ９６％〜９７％）を得た。それから、溶媒としてＤＣＭ中の５％エタノールを使用したISCOのカラムクロマトグラフィで粗エステルを精製し、（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛Ｒ−１−［４−クロロ−２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸エチルエステル（２０．５ｇ、７０％、ＨＰＬＣ純度 ９８％）を得た。ＬＣＭＳ Ｍ＋１＝５７５。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）１．１０（ｔ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．８５（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｍ，１Ｈ）、４．００（ｑ，２Ｈ）、６．３５（ｓ，１Ｈ）、６．６０（ｓ，１Ｈ）、６．９０（ｍ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，２Ｈ）、７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．７０（ｄ，１Ｈ）、７．８５（ｍ，３Ｈ）。
【０２１５】
６．２０．（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸の合成
【０２１６】
【化２７】

【０２１７】
（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛Ｒ−１−［４−クロロ−２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステル（２２．２ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２２０ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）に溶解した。水酸化リチウム一水和物（５．５６ｇ、１３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。ＴＨＦを除去し、残渣に水（１００ｍｌ）を添加して、透明な溶液を得た。
【０２１８】
温度調節器及びｐＨメーターを備えた１Ｌ容のビーカーに、Ｈ_３ＰＯ_４（４０ｍｌ、８５％水溶液）、水（３００ｍｌ）及び５０％ＮａＯＨ水溶液を添加し、ｐＨを６．１５に調整した。温度を５８℃に上げ、ｐＨを６．１〜６．２に維持するように、３ＮのＨＣｌを同時に添加しながら、化合物のＬｉ塩水溶液をバッファーに滴下した。添加が完了したら、析出固体を濾過し、温水（５０℃〜６０℃）（２×２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて、（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛Ｒ−１−［４−クロロ−２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル｝−プロピオン酸（１９．３９ｇ、９２％）を得た。ＬＣＭＳ及びＨＰＬＣ解析によって、化合物の純度が約９８％〜９９％であったことが示された。ＬＣＭＳ Ｍ＋１＝５４７。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）２．４０（ｓ，３Ｈ）、３．２２〜３．４２（ｍ，２Ｈ）、４．３８（ｔ，１Ｈ）、６．４２（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、７．２１（ｍ，１Ｈ）、７．６０（ｍ，４Ｈ）、７．８１（ｄ，１Ｈ）、７．９２（ｍ，３Ｈ）。
【０２１９】
６．２１．（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛２−アミノ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−チアゾール−２−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸の合成
【０２２０】
【化２８】

【０２２１】
４０ｍｌ容のマイクロ波リアクタ中に、２−ホルミルフェニルボロン酸１．０４ｇ（６．９ｍｍｏｌ）、２−ブロモチアゾール１．１４ｇ（６．９ｍｍｏｌ）、ビストリフェニル−ホスフィン二塩化パラジウム２４０ｍｇ（Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。それから、１ＭのＮａ_２ＣＯ_３ １３．８ｍｌ（１３．８ｍｍｏｌ）及びＣＨ_３ＣＮ １０ｍｌを混合物に添加した。リアクタに封をし、マイクロ波下で１６０℃で５分間反応を行った。ＬＣＭＳによって、所望の生成物との反応が完了したことが示される。それから、反応混合物を分離漏斗に注いだ。次いで、抽出するために塩化メチレン２００ｍｌ及び水１００ｍｌを添加した。塩化メチレン層をＭｇＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を除去することによって粗生成物を得て、それをヘキサン／酢酸エチル混合物（５／１〜２／１）で溶離したシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、純粋な２−チアゾール−２−イル−ベンズアルデヒド（０．５ｇ、収率：３８％）を得た。
【０２２２】
５０ｍｌ容の丸底フラスコに、２−チアゾール−２−イル−ベンズアルデヒド１８４ｍｇ（０．９７ｍｍｏｌ）及び無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１０ｍｌを添加した。それから、トリフルオロメチルトリメチルシラン１４５．４ｍｇ（１．０２ｍｍｏｌ）及び１Ｍのフッ化ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウムのＴＨＦ溶液２０μｌ（０．０２ｍｍｏｌ）を該溶液に添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、その後１ＮのＨＣｌ １０ｍｌを添加し、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。ＴＨＦを真空下で除去し、混合物を塩化メチレン（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせたＣＨ_２Ｃｌ_２層をＭｇＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を除去することによって、純度が約９５％の粗生成物２６２ｍｇを得て、さらに精製することなく次の工程に使用した。
【０２２３】
２，２，２−トリフルオロ−１−（２−チアゾール−２−イル−フェニル）−エタノール（２６０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−［４−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸（３９０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．３ｇ、４ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン１０ｍｌを共に５０ｍｌ容の封止管中で混合した。反応混合物を１００℃で３日間加熱した。水（２０ｍｌ）を添加した後、１ＮのＨＣｌ水溶液をゆっくりと添加し、ｐＨを４に調整し、その後１，４−ジオキサンを真空下で除去して、得られた混合物を塩化メチレン（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた塩化メチレン層をＭｇＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を除去することによって、粗生成物を得て、さらに精製することなく次の工程の反応のために採取した。
【０２２４】
上記の粗生成物を塩化メチレン５ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸０．４ｍｌを添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。それから、トリフルオロ酢酸を真空下で除去し、粗生成物を得て、それを分取ＨＰＬＣで精製し、純粋な生成物６３ｍｇを得た。ＨＰＬＣ；ＹＭＣ Ｐａｃｋ ＯＤＳ−Ａ ３×５０ｍｍ、７ｕｍ；溶媒Ａ＝水、０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝メタノール、０．１％ＴＦＡ。溶媒Ｂ ４分で１０％〜９０％；流速＝２ｍｌ／分；ＲＴ＝３分。ＨＰＬＣ純度＝１００％。ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝５１５．９。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．０６ｐｐｍ（２Ｈ，ｍ）；７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．８４（１Ｈ，ｍ）；７．８１（１Ｈ，ｍ）；７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）；７．５７（２Ｈ，ｍ）；７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）；６．８４（１Ｈ，ｓ）；４．３０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）；３．３８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２.２Ｈｚ）；３．２３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ）。
【０２２５】
６．２２．（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸；（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸；（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸；（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛２−アミノ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸；（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（４−イミダゾール−１−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸；及び（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛２−アミノ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸の合成
【０２２６】
【化２９】

【０２２７】
【表１】

【０２２８】
以下で示される概略的なアプローチを用いて、表題の化合物を調製した：
【０２２９】
【化３０】

【０２３０】
このアプローチにおいて、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（０．０５当量）を、置換ベンズアルデヒド（１当量）と、トリフルオロメチルトリメチルシラン（１．２当量）とのＴＨＦ中の混合物に０℃で添加した。それから、温度を室温まで温めた。混合物を室温で５時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物としてトリフルオロ−アルコールを得て、さらに精製することなく次の工程に使用した。
【０２３１】
上記で作製したアルコール（１当量）を無水１，４−ジオキサンに溶解した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１．２当量）を１度に全て添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（１当量）を添加し、得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル中で懸濁させて、それを水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた後、濃縮して、所望の一塩化生成物を得て、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０２３２】
上記の粗生成物（１当量）を、４−ボロノ−Ｌ−フェニルアラニン（１当量）、Ｎａ_２ＣＯ_３（２当量）、アセトニトリル（２ｍｌ）、水（２ｍｌ）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０．０５当量）の入った５ｍｌ容のマイクロ波バイアルに添加した。バイアルに蓋をし、マイクロ波を照射しながら混合物を１５０℃で５分間加熱した。混合物を冷却し、シリンジフィルタで濾過した後、ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ １００×３０ｍｍ ＩＤカラム（ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ／ＴＦＡ溶媒系）を使用した逆相分取ＨＰＬＣで分離した。純粋な画分を混合及び真空下で濃縮した。それから、生成物を水５ｍｌ中で懸濁させ、凍結乾燥して、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）塩として生成物を得た。
【０２３３】
（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル｝−プロピオン酸。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ：３．０５〜３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．８１（ｍ，１Ｈ）、６．６４（ｓ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，１Ｈ）、７．１５〜７．５４（ｍ，７Ｈ）、７．７４（ｄ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，２Ｈ）、８．３５（ｍ，２Ｈ）。
【０２３４】
（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル｝−プロピオン酸。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ：３．２０〜３．４１（ｍ，２Ｈ）、４．３０（ｍ，１Ｈ）、６．８１（ｍ，２Ｈ）、７．１７（ｍ，２Ｈ）、７．４６〜７．６９（ｍ，６Ｈ）、７．９３（ｄ，２Ｈ）、８．４１（ｓ，２Ｈ）。
【０２３５】
（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル｝−プロピオン酸。^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ：３．１５〜３．３５（ｍ，２Ｈ）、４．２５（ｔ，１Ｈ）、６．９０（ｑ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，２Ｈ）、７．７１（ｍ，３Ｈ）、７．９９（ｍ，３Ｈ）、８．１４〜８．１８（ｍ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，１Ｈ）、８．６３（ｄ，１Ｈ）、８．８４（ｄ，１Ｈ）。
【０２３６】
（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル｝−プロピオン酸。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ：３．０３〜３．３１（ｍ，２Ｈ）、４．１９（ｍ，１Ｈ）、６．６８（ｍ，２Ｈ）、７．００（ｍ，１Ｈ）、７．３１〜７．３６（ｍ，４Ｈ）、７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．６２（ｄ，２Ｈ）、７．８５（ｄ，２Ｈ）。
【０２３７】
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（４−イミダゾール−１−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ：３．０３〜３．３１（ｍ，２Ｈ）、４．１９（ｍ，１Ｈ）、６．８８（ｍ，１Ｈ）、７．３２〜８．６３（ｍ，１１Ｈ）、８．６４（ｓ，１Ｈ）、９．２５（ｓ，１Ｈ）。
【０２３８】
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛２−アミノ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ：３．０７〜３．３６（ｍ，２Ｈ）、４．１６（ｍ，１Ｈ）、６．６５（ｓ，１Ｈ）、６．７５（ｍ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，２Ｈ）、７．６９（ｄ，２Ｈ）、７．８５（ｍ，４Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、９．０３（ｓ，１Ｈ）。
【０２３９】
６．２３．（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛２−アミノ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フルオロ−２−チオフェン−３−イル−フェニル）エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸；（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−フルオロ−２−（４−メチル−チオフェン−２−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸；及び（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛１−［２−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸の合成
【０２４０】
【化３１】

【０２４１】
【表２】

【０２４２】
以下で示される概略的なアプローチを用いて、表題の化合物を調製した：
【０２４３】
【化３２】

【０２４４】
このアプローチにおいて、ブロモ置換ベンジルアルデヒド（１当量）を、芳香族複素環ボロン酸（１当量）、Ｎａ_２ＣＯ_３（２当量）、アセトニトリル（８ｍｌ）／水（８ｍｌ）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０．０５当量）の入った２０ｍｌ容のマイクロ波バイアル中に添加した。バイアルに蓋をし、マイクロ波を照射しながら１５０℃で６分間撹拌した。反応混合物を冷却し、シリンジフィルタで濾過した後、酢酸エチルで希釈した。これを水で洗浄した。それから、シリカゲルを添加し、プラグを作製して、これをヘキサン及び酢酸エチルで溶離するクロマトグラフィで精製した。
【０２４５】
それから、上記で作製したアルデヒドを、実施例２２で上記したのと同じ反応にかけた。
【０２４６】
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛２−アミノ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フルオロ−２−チオフェン−３−イル−フェニル）エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ：３．０８〜３．３０（ｍ，２Ｈ）、４．１９（ｍ，１Ｈ）、６．６１（ｓ，１Ｈ）、６．８４（ｍ，１Ｈ）、７．０２〜７０１３（ｍ，２Ｈ）、７．２２（ｄｄ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，２Ｈ）、７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．７７（ｍ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，２Ｈ）。
【０２４７】
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛２−アミノ−６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フルオロ−２−（４−メチル−チオフェン−２−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ：２．２６（ｓ，３Ｈ）、３．０９〜３．３０（ｍ，２Ｈ）、４．２０（ｍ，１Ｈ）、６．６４（ｓ，１Ｈ）、６．９５（ｍ，２Ｈ）、７．１３（ｍ，３Ｈ）、７．３４（ｄ，２Ｈ）、７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，２Ｈ）。
【０２４８】
（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛１−［２−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ：１．８９〜２．１９（ｍ，６Ｈ）、２．９７〜３．３０（ｍ，２Ｈ）、３．８３（ｍ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，１Ｈ）、６．７４〜６．８７（ｍ，１Ｈ）、７．００（ｍ，１Ｈ）、７．７．２４〜７．３３（ｍ，３Ｈ）、７．８８（ｍ，３Ｈ）。
【０２４９】
６．２４．（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［５−フルオロ−２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸の合成
【０２５０】
【化３３】

【０２５１】
２−ブロモ−５−フルオロ−安息香酸メチルエステル（１ｇ、４．２９２ｍｍｏｌ）と、ＮａＢＨ_４（０．４２３ｇ、１１．１５９ｍｍｏｌ）と、ＬｉＣｌ（０．４７４ｇ、１１．１５９ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ／ＥｔＯＨ（２０ｍｌ／１０ｍｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。ＨＣｌ水溶液（１０ｍｌ、２Ｎ）を添加し、約１０分間撹拌した。それから、有機溶媒を低真空下で除去した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ_３水溶液（１０％）、水及びブラインで洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、白色固体として粗生成物（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）メタノール８５２ｍｇ（９６．８％粗収率）を得て、それをさらに精製することなく使用した。
【０２５２】
（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）メタノール（０．８５２ｇ、４．１５６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍｌ）溶液に、ＭｎＯ_２（４．２５４ｇ、８５％、４１．５６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２日間撹拌した後、濾過して、ＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮して、２−ブロモ−５−フルオロ−ベンズアルデヒド７７７ｍｇ（９２％収率）を得た。それから、新たに作製したアルデヒド（０．７７７ｇ、３．８２８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。トリフルオロメチルトリメチルシラン（１．１３ｍｌ、７．６５６ｍｍｏｌ）、その後フッ化テトラブチルアンモニウム（０．０２０ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を添加した。それから温度を室温まで温めた。混合物を室温で５時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物として２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）２，２，２−トリフルオロ−エタノール１．１ｇ（９０％純度）を得て、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０２５３】
２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）２，２，２−トリフルオロ−エタノール（０．９９０ｇ、３．２６３ｍｍｏｌ、９０％）、３−メチルピラゾール（０．４７６ｇ、４．８９５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．３６７ｇ、１．６３２ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１．３３４ｇ、８．１５８ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ，Ｎ'−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．１１０ｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）及びトルエン（１０ｍｌ）を２０ｍｌ容のマイクロ波バイアル中で混合した後、これに封をし、１８０℃で４０分間加熱した。混合物を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を水で３回洗浄した後、シリカゲルを添加し、プラグを作製した。溶媒としてヘキサン中の５〜１０％酢酸エチルを使用したISCOのカラムクロマトグラフィで化合物を精製し、１−（５−フルオロ−２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノール７５ｍｇを得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：２．２９（ｓ，３Ｈ）、４．９０（ｍ，１Ｈ）、６．２１（ｄ，１Ｈ）、７．０７〜７．１１（ｍ，１Ｈ）、７．１９〜７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．２９〜７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，１Ｈ）。
【０２５４】
上記で作製したアルコール（０．０７５ｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）を無水１，４−ジオキサン（３ｍｌ）に溶解した。水素化ナトリウム（０．０１３ｇ、０．３２８ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を１度に全て添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。２−アミノ−４，６−ジクロロ−ピリミジン（０．０４５ｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で約２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル中で懸濁させて、それを水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた後、濃縮して、所望の一塩化生成物１００ｍｇ（０．２４９ｍｍｏｌ）を得て、それを４−ボロノ−Ｌ−フェニルアラニン（０．０５２ｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（０．０５３ｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２ｍｌ）／水（２ｍｌ）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（５ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）の入った５ｍｌ容のマイクロ波バイアル中に添加した。バイアルに蓋をし、マイクロ波を照射しながら１５０℃で５分間撹拌した。反応混合物を冷却し、シリンジフィルタで濾過した後、ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ １００×３０ｍｍ ＩＤカラム（ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ／ＴＦＡ溶媒系）を使用した逆相分取ＨＰＬＣで分離した。真空下で、純粋な画分を濃縮した。それから、生成物を水５ｍｌ中で懸濁させ、凍結乾燥して、トリフルオロ塩として（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛（Ｒ）−１−［５−フルオロ−２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル｝−プロピオン酸３７ｍｇを得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ２．２９（ｓ，３Ｈ）、３．０８〜３．３０（ｍ，２Ｈ）、４．１９（ｑ，１Ｈ）、６．３２（ｄ，１Ｈ）、６．８２（ｓ，１Ｈ）、６．８５（ｍ，１Ｈ）、７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，２Ｈ）、７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．７５（ｄ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，２Ｈ）。
【０２５５】
６．２５．（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［５−クロロ−２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸の合成
【０２５６】
【化３４】

【０２５７】
Ｒ−１−［４−クロロ−２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノールに関して上記したのと同じアプローチを用いて調製したＲ−１−［５−クロロ−２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノールから表題の化合物を調製した。具体的に、Ｒ−１−［５−クロロ−２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノール（０．９５９ｇ、３．３１８ｍｍｏｌ）を無水１，４−ジオキサン（８ｍｌ）に溶解した。水素化ナトリウム（０．１５９ｇ、３．９８２ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を１度に全て添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。２−アミノ−４，６−ジクロロ−ピリミジン（０．５４４ｇ、３．３１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で約２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル中で懸濁させて、それを水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた後、濃縮して、所望の一塩化生成物１．３８ｇを得て、それをさらに精製することなく直接使用した。
【０２５８】
上記で作製した一塩化物（０．４６０ｇ、１．１０４ｍｍｏｌ）を、４−ボロノ−Ｌ−フェニルアラニン（０．２７７ｇ、１．３２５ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（０．２３４ｇ、２．２０８ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（８ｍｌ）／水（８ｍｌ）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０．０３９ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）の入った２０ｍｌ容のマイクロ波バイアル中に添加した。バイアルに蓋をし、マイクロ波を照射しながら混合物を１５０℃で１０分間撹拌した。混合物を冷却し、シリンジフィルタで濾過した後、ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ １００×３０ｍｍ ＩＤカラム（ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ／ＴＦＡ溶媒系）を使用した逆相分取ＨＰＬＣで分離した。真空下で、純粋な画分を濃縮した。それから、生成物を水５ｍｌ中で懸濁させ、凍結乾燥して、（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛Ｒ−１−［５−クロロ−２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル｝−プロピオン酸５８０ｍｇを得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ２．４０（ｓ，３Ｈ）、３．２９〜３．４６（ｍ，２Ｈ）、４．３８（ｑ，１Ｈ）、６．４５（ｄ，１Ｈ）、７．０９（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．５３〜７．７０（ｍ，４Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，２Ｈ）。
【０２５９】
６．２６．（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸の合成
【０２６０】
【化３５】

【０２６１】
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ベンズアルデヒド（５００ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、トリフルオロメチルトリメチルシラン（３７５ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を添加した。フッ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍ、０．１ｍｌ）を滴下し、混合物を１時間かけて室温まで温め、室温でさらに一晩撹拌した。反応が完了した後、３ＮのＨＣｌ（５ｍｌ）を添加し、反応混合物を２時間撹拌した。混合物を濃縮した。水（２０ｍｌ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍｌ）で抽出して、ＮａＨＣＯ_３（２０ｍｌ）、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮し、所望の生成物５９０ｍｇを得て、それをさらに精製することなく次の工程に使用した（収率８６％）。
【０２６２】
４，６−ジクロロ−ピリミジン−２−イルアミン（７００ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（１９４ｍｇ、８．０７ｍｍｏｌ、６０％）及び１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−フェニル）−ピロリジン−２−オン（４４１ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（１０ｍｌ）を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、ＴＨＦを減圧下で除去した。混合物を０℃に冷却しながら、水（１０ｍｌ）を添加した。それから、混合物をジクロロメタン（２×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機溶液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を除去することによって、純度９２％で所望の生成物４９８ｍｇを得て、それをさらに精製することなく次の工程に使用した（収量４９８ｍｇ、４８％）。
【０２６３】
マイクロ波用のＥｍｒｙｓプロセスバイアル（２０ｍｌ）に、１−（４−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェニル）−ピロリジン−２−オン（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、４−ボロノ−Ｌ−フェニルアラニン（１０８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル５ｍｌを投入した。炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ）５ｍｌ、その後５モル％のジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）を上記の溶液に添加した。反応容器に封をし、マイクロ波を照射しながら反応容器を７分間１６０℃に加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固させた。残渣をメタノール４ｍｌに溶解した後、分取ＬＣで精製し、生成物１５３ｍｇ（収率５８％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）２．１（ｍ，２Ｈ）、２．５（ｔ，２Ｈ）、３．０５〜３．４（ｍ，２Ｈ）、３．８５（ｔ，２Ｈ）、４．２（ｍ，１Ｈ）、６．６（ｍ，１Ｈ）、６．７５（ｓ，１Ｈ）、７．３（ｄ，２Ｈ）、７．５（ｄ，２Ｈ）、７．６（ｄ，２Ｈ）、７．９（ｄ，２Ｈ）。
【０２６４】
６．２７．（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［５−フルオロ−２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸の合成
【０２６５】
【化３６】

【０２６６】
Ｒ−１−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノール（４．０ｇ、１４．６５ｍｍｏｌ）、３−メチルピラゾール（１．５６ｇ、１９．０４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．５５７ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（４．２５ｇ、３０．７６ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ，Ｎ'−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．４１６ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）及びトルエン（１５ｍｌ）を、５０ｍｌ容の封止管中に取り、得られた混合物を１３０℃（油浴温度）で２日間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、Ｈ_２Ｏ（４×３０ｍｌ）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去することによって、粗生成物を得て、それを溶媒としてヘキサン中の５〜１０％酢酸エチルを使用したISCOのカラムクロマトグラフィで精製し、Ｒ−２，２，２−トリフルオロ−１−［５−フルオロ−２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−エタノール１．７５ｇ（収率：４４％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）２．３５（ｓ，３Ｈ）、５．０（ｍ，１Ｈ）、６．３（ｓ，１Ｈ）、７．１（ｍ，１Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，１Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）。
【０２６７】
４，６−ジクロロ−ピリミジン−２−イルアミン（９３８ｍｇ、５．７２ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（１８８ｍｇ、１．５当量、８．１７ｍｍｏｌ、６０％）及びＲ−２，２，２−トリフルオロ−１−［５−フルオロ−２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−エタノール（１．５ｇ、１当量、５．４５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（１０ｍｌ）を室温で５０℃で一晩撹拌した。反応が完了した後、ＴＨＦを減圧下で除去した。水（１０ｍｌ）を添加し、反応を停止した。それから、混合物をジクロロメタン（２×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機溶液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を除去することによって、純度９２％で所望の生成物を得て、それを精製することなく次の工程に使用した（収率：８５％）。
【０２６８】
マイクロ波用のＥｍｒｙｓプロセスバイアル（２０ｍｌ）に、クロロ−６−Ｒ−２，２，２−トリフルオロ−１−（５−フルオロ−２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル）−エトキシ）−ピリミジン−２−イルアミン（２．１８ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）、４−ボロノ−Ｌ−フェニルアラニン（１．１３ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１Ｍ、１０．９０ｍｌ、２当量）、その後５モル％のジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（１９１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、アセトニトリル５ｍｌ、及びＨ_２Ｏ ５ｍｌを添加した。反応容器に封をし、マイクロ波を照射しながら混合物を１６０℃で１０分間加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固させた。残渣をＨ_２Ｏ（１０ｍｌ）に溶解し、エーテルで抽出した。エーテル層を廃棄した。それから、水層の水の大部分を真空下で除去し、その後メタノール１０ｍｌを添加した。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、生成物１．１６３ｇ（収率７５％）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）２．４（ｓ，３Ｈ）、３．３５（ｍ，１Ｈ）、３．５（ｍ，１Ｈ）、４．３６（ｍ，１Ｈ）、６．４（ｓ，１Ｈ）、７．０（ｓ，１Ｈ）、７．１（ｍ，１Ｈ）、７．４（ｍ，１Ｈ）、７．５５（ｍ，４Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、８．０（ｄ，２Ｈ）。
【０２６９】
６．２８．（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸の合成
【０２７０】
【化３７】

【０２７１】
フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）（０．１ｍｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を、４−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−ベンズアルデヒド（２１３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメチルトリメチルシラン（０．２ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１０ｍｌ溶液に０℃で添加した。混合物を室温まで温め、４時間撹拌した。それから、反応混合物を１ＭのＨＣｌ １２ｍｌで処理し、一晩撹拌した。生成物を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を蒸発させ、１−［４−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノール０．２５ｇを得て、それを精製することなく次の工程に直接使用した（収率：９０％）。
【０２７２】
Ｃｓ_２ＣＯ_３（３７５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、１−［４−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノール（６７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の無水１，４−ジオキサン１０ｍｌ溶液に添加した。混合物を５分間撹拌した後、（Ｓ）−３−［４−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸（７８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１１０℃で一晩加熱した。冷却後、水５ｍｌを添加し、酢酸エチル（２０ｍｌ）を使用して、生成物を抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒をロータリーエバポレータで除去し、（Ｓ）−３−［４−（２−アミノ−６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸１１２ｍｇ（収率：８８％）を得た。
【０２７３】
上記の生成物（１１２ｍｇ）を３０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液５ｍｌに添加した。反応が完了したら、溶媒を蒸発し、粗生成物を得て、それを分取ＨＰＬＣで精製して、（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸５ｍｇを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）８．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．７４（ｍ，３Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、６．８６（ｍ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７（ｔ，１Ｈ）、４．０３（ｓ，３Ｈ）、３．５（ｍ，２Ｈ）。
【０２７４】
６．２９．（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［２−フルオロ−４−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸の合成
【０２７５】
【化３８】

【０２７６】
ＴＢＡＦ（０．１ｍｌ）を、４−ブロモ−２−フルオロ−ベンズアルデヒド（２．０３ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＴＭＳＣＦ_３（２０ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ １０ｍｌ溶液に０℃で添加した。得られた混合物を室温まで温め、４時間撹拌した。それから、反応混合物を３ＭのＨＣｌ １２ｍｌで処理し、一晩撹拌した。生成物を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を蒸発させ、１−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノール２．４ｇ（収率：９０％）を得た。
【０２７７】
Ｃｓ_２ＣＯ_３（８．４５ｇ、２６ｍｍｏｌ）を、１−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノール（１．４ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の無水１，４−ジオキサン１０ｍｌ溶液に添加し、混合物を５分間撹拌した後、（Ｓ）−３−［４−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸（２．０ｇ、５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１１０℃で一晩加熱した。冷却後、水５ｍｌを添加し、酢酸エチル（２０ｍｌ）を使用して、生成物を抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒をロータリーエバポレータで除去し、（Ｓ）−３−（４−｛２−アミノ−６−［１−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝フェニル）２ｔｅｒｔブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸２．６ｇ（収率：８２％）を得た。
【０２７８】
マイクロ波バイアル（２ｍｌ）に、（Ｓ）−３−（４−｛２−アミノ−６−［１−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸（１３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン（７０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、アセトニトリル１ｍｌ及び水０．７ｍｌを加えた。この混合物に、炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ）０．４ｍｌ、その後５モル％のジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）１４ｍｇを添加した。反応容器に封をし、マイクロ波を照射しながら反応容器を５分間１５０℃に加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固させ、残渣をメタノール２．５ｍｌに溶解して、分取ＨＰＬＣで精製し、（Ｓ）−３−［４−（２−アミノ−６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［２−フルオロ−４−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸５１ｍｇを得た。
【０２７９】
上記の生成物（５１ｍｇ）を３０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液５ｍｌに溶解した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去することによって、粗生成物を得て、それを分取ＨＰＬＣで精製し、（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［２−フルオロ−４−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸１７ｍｇを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：８．７３（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．７７（ｍ，３Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．１６（ｍ，１Ｈ）、７．００（ｓ，１Ｈ）、４．３５（ｔ，１Ｈ）、４．０９（ｓ，３Ｈ）、３．４（ｍ，２Ｈ）。
【０２８０】
６．３０．（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸の合成
【０２８１】
【化３９】

【０２８２】
Ｃｓ_２ＣＯ_３（１６．２５ｇ、５０ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノール（２．５５ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）の無水１，４−ジオキサン１０ｍｌ溶液に添加し、混合物を５分間撹拌した後、（Ｓ）−３−［４−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸（３．９２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１１０℃で一晩加熱した。冷却後、水５ｍｌを添加し、酢酸エチル（２０ｍｌ）を使用して、生成物を抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒をロータリーエバポレータで除去し、（Ｓ）−３−（４−｛２−アミノ−６−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸５．２ｇ（収率：８２％）を得た。
【０２８３】
マイクロ波バイアル（２ｍｌ）に、（Ｓ）−３−（４−｛２−アミノ−６−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸（１３９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、２−フルオロピリジン−４−ボロン酸（４０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、アセトニトリル１ｍｌ及び水０．７ｍｌを投入した。この混合物に、炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ）０．４ｍｌ、その後５モル％のジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）１４ｍｇを添加した。反応容器に封をし、マイクロ波を照射しながら反応容器を５分間１５０℃に加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固させ、残渣をメタノール２．５ｍｌに溶解した。生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、（Ｓ）−３−［４−（２−アミノ−６−｛（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（２−フルオロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸７０ｍｇを得た。
【０２８４】
上記の生成物（７０ｍｇ）をＤＣＭ中３０％ＴＦＡ ５ｍｌに溶解した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去することによって、粗生成物を得て、それを分取ＨＰＬＣで精製して、（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸５２ｍｇを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）８．１７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、６．７６（ｍ，２Ｈ）、４．２１（ｔ，１Ｈ）、３．２（ｍ，２Ｈ）。
【０２８５】
６．３１．（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸の合成
【０２８６】
【化４０】

【０２８７】
マイクロ波バイアル（２ｍｌ）に、（Ｓ）−３−（４−｛２−アミノ−６−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸（１３９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］−ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン（６９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、アセトニトリル１ｍｌ及び水０．７ｍｌを投入した。この混合物に、炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ）０．４ｍｌ、その後ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）１４ｍｇを添加した。反応容器に封をし、マイクロ波を照射しながら反応容器を５分間１５０℃に加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固させ、残渣をメタノール２．５ｍｌに溶解して、分取ＨＰＬＣで精製し、（Ｓ）−３−［４−（２−アミノ−６−｛（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（５−メトキシ−ピリミジン−３−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸６０ｍｇを得た。
【０２８８】
上記の生成物（６０ｍｇ）をＤＣＭ中３０％ＴＦＡ ５ｍｌに溶解した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去することによって、粗生成物を得て、それを分取ＨＰＬＣで精製して、（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸４８ｍｇを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：８．５４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．８１（ｓ，１Ｈ）、６．７５（ｍ，１Ｈ）、４．２２（ｔ，１Ｈ）、３．９５（ｔ，３Ｈ）、３．２５（ｍ，２Ｈ）。
【０２８９】
６．３２．（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸の合成
【０２９０】
【化４１】

【０２９１】
マイクロ波バイアル（２ｍｌ）に、（Ｓ）−３−（４−｛２−アミノ−６−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸（１３９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、４−トリフルオロメチルピリジン−３−ボロン酸（６１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、アセトニトリル１ｍｌ及び水０．７ｍｌを投入した。この混合物に、炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ）０．４ｍｌ、その後ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）１４ｍｇを添加した。反応容器に封をし、マイクロ波を照射しながら反応容器を５分間１５０℃に加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固させ、残渣をメタノール２．５ｍｌに溶解して、分取ＨＰＬＣで精製し、（Ｓ）−３−［４−（２−アミノ−６−｛（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸２０ｍｇを得た。
【０２９２】
上記の生成物（２０ｍｇ）をＤＣＭ中３０％ＴＦＡ ５ｍｌに溶解した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去することによって、粗生成物を得て、それを分取ＨＰＬＣで精製して、（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸１０ｍｇを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：８．７２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝８．２，２Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．３６（ｍ，４Ｈ）、６．８１（ｍ，１Ｈ）、６．７０（ｓ，１Ｈ）、４．２０（ｔ，１Ｈ）、３．２２（ｍ，２Ｈ）。
【０２９３】
６．３３．（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛２−アミノ−６−［（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−イソオキサゾール−４−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸の合成
【０２９４】
【化４２】

【０２９５】
マイクロ波バイアル（２ｍｌ）に、（Ｓ）−３−（４−｛２−アミノ−６−［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸（１３９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−イソオキサゾール（５７．５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、アセトニトリル１ｍｌ及び水０．７ｍｌを投入した。この混合物に、炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ）０．４ｍｌ、その後ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）１４ｍｇを添加した。反応容器に封をし、マイクロ波を照射しながら反応容器を５分間１５０℃に加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固させ、残渣をメタノール２．５ｍｌに溶解して、分取ＨＰＬＣで精製し、（Ｓ）−３−（４−｛２−アミノ−６−［（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−イソオキサゾール−４−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸２０ｍｇを得た。
【０２９６】
上記の生成物（２０ｍｇ）をＤＣＭ中３０％ＴＦＡ ５ｍｌに溶解した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去することによって、粗生成物を得て、それを分取ＨＰＬＣで精製して、（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛２−アミノ−６−［（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−イソオキサゾール−４−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸１０ｍｇを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）９．０３（ｓ，１Ｈ）、８．７７（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｍ，２Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．３７（ｍ，３Ｈ）、６．７０（ｍ，２Ｈ）、４．２０（ｔ，１Ｈ）、３．２２（ｍ，２Ｈ）。
【０２９７】
６．３４．（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛２−アミノ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−ピリミジン−５−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸の合成
【０２９８】
【化４３】

【０２９９】
マイクロ波バイアル（２０ｍｌ）に、２−ホルミルフェニルボロン酸（２９０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−ピリミジン（３１６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、及びアセトニトリル８ｍｌを投入した。この混合物に、炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ）４ｍｌ、その後ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）１００ｍｇを添加した。反応容器に封をし、マイクロ波を照射しながら反応容器を１５０℃で５分間加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸発させ、粗物質を得て、それをISCOで精製し、２−ピリミジン−５−イル−ベンズアルデヒド２２０ｍｇを得た。
【０３００】
フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ、０．１ｍｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を、２−ピリミジン−５−イル−ベンズアルデヒド（１８４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメチルトリメチルシラン（ＴＭＳＣＦ_３、０．２ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１０ｍｌ溶液に０℃で添加した。混合物を室温まで温め、４時間撹拌した。それから、混合物を１ＭのＨＣｌ ３ｍｌで処理し、一晩撹拌した。生成物を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を蒸発させ、２，２，２−トリフルオロ−１−（２−ピリミジン−５−イル−フェニル）−エタノール０．２１ｇ（収率：８４％）を得て、それを精製することなく次の工程に直接使用した。
【０３０１】
Ｃｓ_２ＣＯ_３（３２５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、２，２，２−トリフルオロ−１−（２−ピリミジン−５−イル−フェニル）−エタノール（７２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ １０ｍｌ溶液に添加した。混合物を２０分間撹拌し、２−アミノ−４，６−ジクロロ−ピリミジン（３６．７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した後、反応が完了するまで、反応混合物を１１０℃で加熱した。室温に冷却後、水５ｍｌを添加し、酢酸エチル（２０ｍｌ）を使用して、生成物を抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒をロータリーエバポレータで除去し、粗４−クロロ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−ピリミジン−５−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−２−イルアミン７６ｍｇ（収率：９２％）を得た。
【０３０２】
マイクロ波バイアル（２ｍｌ）に、上記の粗中間体（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、４−ボロノ−Ｌ−フェニルアラニン（３１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、アセトニトリル１ｍｌ及び水０．７ｍｌを投入した。この混合物に、炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ）０．３ｍｌ、その後５モル％のジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）４ｍｇを添加した。反応容器に封をし、マイクロ波を照射しながら反応容器を５分間１５０℃に加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固させ、残渣をメタノール２．５ｍｌに溶解した後、分取ＨＰＬＣで精製し、（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛２−アミノ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−ピリミジン−５−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸１０ｍｇを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）９．２１（ｓ，１Ｈ）、８．８７（ｓ，２Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｍ，１Ｈ）、６．７２（ｓ，１Ｈ）、６．５８（ｍ，１Ｈ）、４．２０（ｔ，１Ｈ）、３．２２（ｍ，２Ｈ）。
【０３０３】
６．３５．（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛２−アミノ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−チオフェン−３−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸の合成
【０３０４】
【化４４】

【０３０５】
マイクロ波バイアル（２０ｍｌ）に、２−ホルミルフェニルボロン酸（２９０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−チオフェン（３２６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、及びアセトニトリル８ｍｌを投入した。この混合物に、炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ）４ｍｌ、その後ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）５０ｍｇを添加した。反応容器に封をし、マイクロ波を照射しながら反応容器を１５０℃で５分間加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸発させ、粗物質を得て、それをISCOで精製し、２−チオフェン−３−イル−ベンズアルデヒド２１１ｍｇを得た。
【０３０６】
フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ、０．１ｍｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を、２−チオフェン−３−イル−ベンズアルデヒド（１００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメチルトリメチルシラン（０．１ｍｌ、０．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１０ｍｌ溶液に０℃で添加した。混合物を室温まで温め、４時間撹拌した。それから、混合物を１ＭのＨＣｌ ３ｍｌで処理し、一晩撹拌した。生成物を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を蒸発させ、２，２，２−トリフルオロ−１−（２−ピリミジン−５−イル−フェニル）−エタノール０．１２ｇを得て、それを精製することなく次の工程に直接使用した（収率：８９％）。
【０３０７】
Ｃｓ_２ＣＯ_３（３２５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、２，２，２−トリフルオロ−１−（２−チオフェン−３−イル−フェニル）−エタノール（７２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ １０ｍｌ溶液に添加し、混合物を２０分間撹拌した。それから、２−アミノ−４，６−ジクロロ−ピリミジン（３６．７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加して、反応が完了するまで、反応混合物を１１０℃で加熱した。冷却後、水５ｍｌを添加し、酢酸エチル（２０ｍｌ）を使用して、生成物を抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒をロータリーエバポレータで除去し、４−クロロ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−ピリミジン−５−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−２−イルアミン６７ｍｇ（収率：７８％）を得た。
【０３０８】
マイクロ波バイアル（２ｍｌ）に、上記の粗物質（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、４−ボロノ−Ｌ−フェニルアラニン（３１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、アセトニトリル１ｍｌ及び水０．７ｍｌを投入した。この混合物に、炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ）０．３ｍｌ、その後５モル％のジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）を添加した。反応容器に封をし、マイクロ波を照射しながら反応容器を５分間１５０℃に加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固させた。残渣をメタノール２．５ｍｌに溶解した後、分取ＨＰＬＣで精製し、（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛２−アミノ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−チオフェン−３−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸１１．８ｍｇを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：７．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｍ，５Ｈ）、７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．１７（ｍ，１Ｈ）、６．９１（ｍ，１Ｈ）、６．８２（ｓ，１Ｈ）、４．２３（ｔ，１Ｈ）、３．２５（ｍ，２Ｈ）。
【０３０９】
６．３６．（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸の合成
【０３１０】
【化４５】

【０３１１】
マイクロ波バイアル（２０ｍｌ）に、２−ブロモ−ベンズアルデヒド（２０８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２２２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、及びアセトニトリル８ｍｌを投入した。この混合物に、炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ）２．４ｍｌ、その後ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）５０ｍｇを添加した。反応容器に封をし、マイクロ波を照射しながら反応容器を１５０℃で５分間加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸発させ、粗物質を得て、それをISCOで精製し、２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンズアルデヒド１８１ｍｇ（９６％収率）を得た。
【０３１２】
フッ化テトラブチルアンモニウム（０．１ｍｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を、２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンズアルデヒド（１００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメチルトリメチルシラン（０．１２ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ １０ｍｌ溶液に０℃で添加した。混合物を室温まで温め、４時間撹拌した。それから、混合物を１ＭのＨＣｌ ３ｍｌで処理し、一晩撹拌した。生成物を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を蒸発させ、２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル−フェニル）−エタノール０．１２ｇを得て、それを精製することなく次の工程に直接使用した（収率：８９％）。
【０３１３】
Ｃｓ_２ＣＯ_３（３２５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エタノール（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ １０ｍｌ溶液に添加し、混合物を２０分間撹拌した。２−アミノ−４，６−ジクロロ−ピリミジン（３２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した後、反応が完了するまで、反応混合物を１１０℃で加熱した。冷却後、水５ｍｌを添加し、酢酸エチル（２０ｍｌ）を使用して、生成物を抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒をロータリーエバポレータで除去し、４−クロロ−６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−２−イルアミン７０ｍｇ（収率：９２％）を得た。
【０３１４】
マイクロ波バイアル（２ｍｌ）に、上記の粗物質（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、４−ボロノ−Ｌ−フェニルアラニン（３１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、アセトニトリル１ｍｌ及び水０．７ｍｌを投入した。この混合物に、炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ）０．３ｍｌ、その後５モル％のジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）を添加した。反応容器に封をし、マイクロ波を照射しながら反応容器を５分間１５０℃に加熱した。冷却後、混合物を蒸発乾固させ、残渣をメタノール２．５ｍｌに溶解した後、分取ＨＰＬＣで精製し、（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸５．６ｍｇを得た。
【０３１５】
６．３７．（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−フラン−３−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸の合成
【０３１６】
【化４６】

【０３１７】
マイクロ波バイアル（２０ｍｌ）に、２−ホルミルフェニルボロン酸（２９８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−フラン（３５０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、及びアセトニトリル８ｍｌを投入した。この混合物に、炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ）４ｍｌ、その後ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）１００ｍｇを添加した。反応容器に封をし、マイクロ波を照射しながら反応容器を１５０℃で５分間加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸発させ、粗物質を得て、それをISCOで精製し、２−フラン−３−イル−ベンズアルデヒド１１０ｍｇ（３０％収率）を得た。
【０３１８】
フッ化テトラブチルアンモニウム（０．１ｍｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を、２−フラン−３−イル−ベンズアルデヒド（１１０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメチルトリメチルシラン（１０９ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ １０ｍｌ溶液に０℃で添加した。混合物を室温まで温め、４時間撹拌した。それから、混合物を１ＭのＨＣｌ ３ｍｌで処理し、一晩撹拌した。生成物を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を蒸発させ、２，２，２−トリフルオロ−１−（２−フラン−３−イル−フェニル）−エタノール０．１３０ｇを得て、それを精製することなく次の工程に直接使用した（収率：９０％）。
【０３１９】
６０％ＮａＨ（１２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、２，２，２−トリフルオロ−１−（２−フラン−３−イル−フェニル）−エタノール（５４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ １０ｍｌ溶液に添加した。混合物を２０分間撹拌した後、４，６−ジクロロ−ピリミジン（３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。それから反応が完了するまで、混合物を７０℃で加熱した。冷却後、水５ｍｌを添加し反応を停止し、酢酸エチル（２０ｍｌ）を使用して、生成物を抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒をロータリーエバポレータで除去し、４−クロロ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−フラン−３−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン６７ｍｇ（収率：９４％）を得た。
【０３２０】
マイクロ波バイアル（２ｍｌ）に、上記の粗物質（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、４−ボロノ−Ｌ−フェニルアラニン（３１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、アセトニトリル１ｍｌ及び水０．７ｍｌを投入した。この混合物に、炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ）０．３ｍｌ、その後５モル％のジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）を添加した。反応容器に封をし、マイクロ波を照射しながら反応容器を５分間１５０℃に加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固させ、残渣をメタノール２．５ｍｌに溶解した後、分取ＨＰＬＣで精製し、（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−フラン−３−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸６ｍｇを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：８．８２（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．７３（ｍ，２Ｈ）、７．４６（ｍ，６Ｈ）、６．８２（ｍ，１Ｈ）、６．５４（ｓ，１Ｈ）、４．２０（ｔ，１Ｈ）、３．２２（ｍ，２Ｈ）。
【０３２１】
６．３８．（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−フラン−２−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸の合成
【０３２２】
【化４７】

【０３２３】
マイクロ波バイアル（２０ｍｌ）に、２−ホルミルフェニルボロン酸（２９８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−フラン（３５０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、及びアセトニトリル８ｍｌを投入した。この混合物に、炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ）４ｍｌ、その後ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）１００ｍｇを添加した。反応容器に封をし、マイクロ波を照射しながら反応容器を１５０℃で５分間加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸発させ、粗物質を得て、それをISCOで精製し、２−フラン−２−イル−ベンズアルデヒド１２３ｍｇ（３４％収率）を得た。
【０３２４】
フッ化テトラブチルアンモニウム（０．１ｍｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を、２−フラン−２−イル−ベンズアルデヒド（１２３ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメチルトリメチルシラン（１２０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ １０ｍｌ溶液に０℃で添加した。混合物を室温まで温め、４時間撹拌した。それから、反応混合物を１ＭのＨＣｌ ３ｍｌで処理し、一晩撹拌した。生成物を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を蒸発させ、２，２，２−トリフルオロ−１−（２−フラン−３−イル−フェニル）−エタノール０．１５０ｇを得て、それを精製することなく次の工程に直接使用した（収率：９０％）。
【０３２５】
６０％ＮａＨ（１２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、２，２，２−トリフルオロ−１−（２−フラン−２−イル−フェニル）−エタノール（５５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ １０ｍｌ溶液に添加した。混合物を２０分間撹拌した後、４，６−ジクロロ−ピリミジン（２９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。それから反応が完了するまで、混合物を１１０℃で加熱した。冷却後、水５ｍｌを添加し、酢酸エチル（２０ｍｌ）を使用して、生成物を抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒をロータリーエバポレータで除去し、４−クロロ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−フラン−２−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン６０ｍｇ（収率８０％）を得た。
【０３２６】
マイクロ波バイアル（２ｍｌ）に、上記の粗物質（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、４−ボロノ−Ｌ−フェニルアラニン（６２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、アセトニトリル１ｍｌ及び水０．６ｍｌを投入した。この混合物に、炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ）０．４ｍｌ、その後５モル％のジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）を添加した。反応容器に封をし、マイクロ波を照射しながら反応容器を５分間１５０℃に加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固させ、残渣をメタノール２．５ｍｌに溶解し、分取ＨＰＬＣで精製して、（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−フラン−２−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸６ｍｇを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：８．６６（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｄ,Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．７７（ｍ，２Ｈ）、７．５４（ｍ，６Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６（ｍ，１Ｈ）、４．２０（ｔ，１Ｈ）、３．２２（ｍ，２Ｈ）。
【０３２７】
６．３９．付加的な化合物
当該技術分野で既知の方法、及び／又は本明細書中に記載される方法を用いて調製する付加的な化合物を以下に挙げる：
【０３２８】
【表３】



【０３２９】
６．４０．ｉｎ ｖｉｔｒｏ阻害アッセイ
ヒトＴＰＨ１、ＴＰＨ２、チロシンヒドロキシラーゼ（ＴＨ）及びフェニルアラニンヒドロキシラーゼ（ＰＨ）をそれぞれ以下のアクセッション番号を有する遺伝子を用いて全て生成した：Ｘ５２８３６、ＡＹ０９８９１４、Ｘ０５２９０、及びＵ４９８９７。
【０３３０】
ヒトＴＰＨ１の全長コード配列を細菌発現ベクターｐＥＴ２４（Novagen, Madison, WI, USA）にクローン化した。発現ベクターを内在するＢＬ２１（ＤＥ３）細胞の単一コロニーを、５０ｍｌのＬブロス（ＬＢ）−カナマイシン培地に接種し、振盪しながら３７℃で終夜培養した。それから、培地の半分（２５ｍｌ）を、１．５％酵母抽出物、２％Ｂａｃｔｏ Ｐｅｐｔｏｎｅ、０．１ｍＭのトリプトファン、０．１ｍＭの硫酸第一鉄アンモニウム、及び５０ｍＭのリン酸バッファー（ｐＨ７．０）を含有する３Ｌの培地に移し、酸素を４０％で供給し、ｐＨを７．０に維持して、グルコースを添加しながら３７℃でＯＤ_６００が６になるまで培養した。２５℃で１０時間にわたって１５％Ｄ−ラクトースでＴＰＨ１の発現を誘導した。細胞を遠沈して、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で１回洗浄した。
【０３３１】
プテリンとの結合に基づき、アフィニティクロマトグラフィによって、ＴＰＨ１を精製した。細胞ペレットを、５０ｍＭのトリス−Ｃｌ（ｐＨ７．６）、０．５ＭのＮａＣｌ、０．１％Ｔｗｅｅｎ−２０、２ｍＭのＥＤＴＡ、５ｍＭのＤＴＴ、プロテアーゼ阻害混合物（Roche Applied Science, Indianapolis, IN, USA）、及び１ｍＭのフッ化フェニルメタンスルホニル（ＰＭＳＦ）を含有する溶解バッファー（１００ｍｌ／２０ｇ）に再懸濁し、細胞をミクロフルイダイザ（microfluidizer）で溶解させた。溶解物を遠心分離し、５０ｍＭのトリス（ｐＨ８．０）、２ＭのＮａＣｌ、０．１％Ｔｗｅｅｎ−２０、０．５ｍＭのＥＤＴＡ、及び２ｍＭのＤＴＴを含有するバッファーで平衡化したプテリン結合セファロース４Ｂカラムに上清を充填した。カラムをこのバッファー５０ｍｌで洗浄し、３０ｍＭのＮａＨＣＯ_３（ｐＨ１０．５）、０．５ＭのＮａＣｌ、０．１％Ｔｗｅｅｎ−２０、０．５ｍＭのＥＤＴＡ、２ｍＭのＤＴＴ、及び１０％グリセロールを含有するバッファーでＴＰＨ１を溶離した。溶離した酵素を、２００ｍＭのＫＨ_２ＰＯ_４（ｐＨ７．０）、０．５ＭのＮａＣｌ、２０ｍＭのＤＴＴ、０．５ｍＭのＥＤＴＡ、及び１０％グリセロールで迅速に中和して、−８０℃で保存した。
【０３３２】
ヒトのトリプトファンヒドロキシラーゼＩＩ型（ＴＰＨ２）、チロシンヒドロキシラーゼ（ＴＨ）及びフェニルアラニンヒドロキシラーゼ（ＰＡＨ）は、増殖中にＴＨに対してはチロシン及びＰＡＨに対してはフェニルアラニンを細胞に供給したことを除いて本質的に同じ方法で発現させ精製した。
【０３３３】
５０ｍＭの４−モルホリンプロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）（ｐＨ７．０）、６０μＭのトリプトファン、１００ｍＭの硫酸アンモニウム、１００μＭの硫酸第一鉄アンモニウム、０．５ｍＭのトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）、０．３ｍＭの６−メチルテトラヒドロプテリン、０．０５ｍｇ／ｍｌのカタラーゼ、及び０．９ｍＭのＤＴＴを含有する反応混合物でＴＰＨ１活性及びＴＰＨ２活性を測定した。ＴＰＨ１を７．５ｎＭの最終濃度まで添加することによって、反応を開始させた。３６０ｎｍ（励起波長＝３００ｎｍ）での蛍光の変化に従って、反応の開始速度を求めた。様々な化合物濃度でのこれらの活性を測定することによって、ＴＰＨ１及びＴＰＨ２の阻害を求め、式：
【０３３４】
【数１】

【０３３５】
（式中、νは所定の化合物濃度Ｃでの開始速度であり、Ｃが０の場合ν_０はνであり、ｂはバックグラウンドシグナルであり、Ｄはおよそ１に等しいＨｉｌｌ勾配であり、Ｉ_ｃ５０は最大の酵素活性の半分を阻害する化合物の濃度である）を用いて、所定の化合物の効力を算出した。
【０３３６】
ヒトのＴＨ活性及びＰＡＨ活性は、それぞれＬ−［３，４−^３Ｈ］−チロシン及びＬ−［４−^３Ｈ］−フェニルアラニンを用いて生成された^３Ｈ_２Ｏの量を測定することによって求めた。初めに、酵素（１００ｎＭ）を０．１ｍＭのその基質と約１０分間インキュベートして、５０ｍＭのＭＯＰＳ（ｐＨ７．２）、１００ｍＭの硫酸アンモニウム、０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０、１．５ｍＭのＴＣＥＰ、１００μＭの硫酸第一鉄アンモニウム、０．１ｍＭのチロシン又はフェニルアラニン、０．２ｍＭの６−メチルテトラヒドロプテリン、０．０５ｍｇ／ｍｌのカタラーゼ、及び２ｍＭのＤＴＴを含有する反応混合物に添加した。反応を１０分間〜１５分間進行させ、２ＭのＨＣｌを添加することによって停止させた。それから、混合物を活性炭で濾過し、濾液の放射活性をシンチレーション計測によって求めた。このアッセイを用いてＴＨ及びＰＡＨに対する化合物の活性を求め、ＴＰＨ１及びＴＰＨ２と同じ方法で算出した。
【０３３７】
６．４１．細胞ベースの阻害アッセイ
２種類の細胞株をスクリーニングに用いた：ＲＢＬ２Ｈ３は、ＴＰＨ１を含有し、且つ自発的に５−ヒドロキシトリプタミン（5-hydroxytrypotamine）（５ＨＴ）を生成するラットの肥満細胞腫細胞株であり、ＢＯＮは、ＴＰＨ１を含有し、且つ５−ヒドロキシトリプトファン（５ＨＴＰ）を生成するヒトのカルチノイド細胞株である。ＣＢＡを９６ウェルプレートフォーマットで行った。ＨＰＬＣで用いる移動相は、１００ｍＭの酢酸ナトリウム（ｐＨ３．５）を９７％及びアセトニトリルを３％含有していた。WatersのＣ１８カラム（４．６×５０ｍｍ）をWatersのＨＰＬＣ（モデル２７９５）に用いた。多チャンネル蛍光光度計（モデル２４７５）を用いて、励起波長を２８０ｎｍ、及び発光波長を３６０ｎｍに設定して、通過液をモニタリングした。
【０３３８】
ＲＢＬ ＣＢＡ：細胞を３〜４時間完全培地（５％ウシ血清含有）で増殖し、細胞をプレートウェル（７Ｋ細胞／ウェル）に結合させた。それから、化合物を０．０１６μＭ〜１１．３６μＭの濃度範囲でそれぞれのウェルに添加した。対照は、化合物が全く存在しない完全培地中の細胞であった。３７℃で３日間のインキュベート後に細胞を採取した。化合物が存在しない細胞の集密度は９５％を超えていた。培地をプレートから取り出し、細胞を等量の０．１ＮのＮａＯＨで溶解した。等量の１ＭのＴＣＡと混合することによって、細胞溶解物の大部分を処理した後、ガラス繊維で濾過した。５ＨＴ濃度を分析するために、濾液を逆相ＨＰＬＣに充填した。また、細胞溶解物をごくわずか採取して、用いた濃度での化合物の細胞毒性に反映される細胞のタンパク質濃度を測定した。ＢＣＡ法を用いることによって、タンパク質濃度を測定した。
【０３３９】
化合物で処理されない細胞における平均５ＨＴレベルを、上記の式に従ったＩＣ_５０由来の最大値として用いた。５ＨＴの最小値は、０であるか、又は細胞毒性がない最大濃度の化合物で処理した細胞から求められる。
【０３４０】
ＢＯＮ ＣＢＡ：等量のＤＭＥＭ及びＦ１２Ｋにおいて５％ウシ血清で３〜４時間細胞を増殖して（２０Ｋ細胞／ウェル）、化合物を０．０７μＭ〜５０μＭの濃度範囲で添加した。細胞を３７℃で一晩インキュベートした。それから、５０μＭの培養上清を５ＨＴＰ測定のために採取した。上清を等量の１ＭのＴＣＡと混合した後、ガラス繊維で濾過した。５ＨＴＰ濃度測定のために、濾液を逆相ＨＰＬＣに充填した。PromegaのＣｅｌｌｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ発光細胞生存率アッセイで残存細胞を処理することによって、細胞生存率を測定した。それから、ＲＢＬ ＣＢＡと同じ方法で化合物の効力を算出した。
【０３４１】
６．４２．ｉｎ ｖｉｖｏ効果
化合物の液剤を調合してそれを経口投与することにより、化合物のｉｎ ｖｉｖｏ効果を求めた。概して、１４週齢の雄Ｃ５７アルビノマウスに、４日間連続して、胃チューブ（oral gavage）で１日１回５〜１０ｍｌ／ｋｇ投与した。最後の投与の５時間後、迅速に動物を犠牲にした。イソフルランを用いて各動物を麻酔し、１ｍｌ容のシリンジ及び25 5/8ニードルを使用する心臓スティック法（cardiac stick method）で採血して、ＥＤＴＡの入ったｃａｐｉｊｅｃｔ管に血液２５０μｌを入れ、ゆっくりと回転し続けた。それから、動物を断頭し、全脳を採取し、急速凍結して、空腸、回腸及び結腸から脂肪及び内容物を取り除き、急速凍結した。５−ＨＴを血液又は組織から抽出し、インライン蛍光検出器を備えた高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）で測定した。曝露解析のために、血液サンプルを採取した。動物管理使用委員会（The Institutional Animal Care and Use Committee）で認可されたプロトコルを用いて、全ての動物試験を行った。
【０３４２】
図１は、マウスにおける５−ＨＴレベルに対する本発明の化合物の用量依存的効果を示す。
【０３４３】
上記で開示した全ての公報（例えば、特許及び特許出願）はその全体が、参照により本明細書中に援用される。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】

（式中、Ａ_１は必要に応じて置換された複素環であり、
各Ｒ_１は独立して、ハロゲン、水素、Ｃ（Ｏ）Ｒ_Ａ、ＯＲ_Ａ、ＮＲ_ＢＲ_Ｃ、Ｓ（Ｏ_２）Ｒ_Ａ、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、
Ｒ_２は独立して、ハロゲン、水素、Ｃ（Ｏ）Ｒ_Ａ、ＯＲ_Ａ、ＮＲ_ＢＲ_Ｃ、Ｓ（Ｏ_２）Ｒ_Ａ、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、
Ｒ_３は、水素、Ｃ（Ｏ）Ｒ_Ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_Ａ、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール若しくは複素環であり、
Ｒ_４は、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール、アルキル−複素環、アリール若しくは複素環であり、
各Ｒ_Ａは独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、
各Ｒ_Ｂは独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、
各Ｒ_Ｃは独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、および
ｍが１〜４である）
の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項２】
式：
【化２】

である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式：
【化３】

（式中、各Ｒ_５は独立して、ハロゲン、水素、Ｃ（Ｏ）Ｒ_Ａ、ＯＲ_Ａ、ＮＲ_ＢＲ_Ｃ、Ｓ（Ｏ_２）Ｒ_Ａ、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、および
ｎが１〜３である）
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式：
【化４】

である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
式：
【化５】

（式中、各Ｒ_５は独立して、ハロゲン、水素、Ｃ（Ｏ）Ｒ_Ａ、ＯＲ_Ａ、ＮＲ_ＢＲ_Ｃ、Ｓ（Ｏ_２）Ｒ_Ａ、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、および
ｎが１〜３である）
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
式：
【化６】

である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
式：
【化７】

（式中、各Ｒ_５は独立して、ハロゲン、水素、Ｃ（Ｏ）Ｒ_Ａ、ＯＲ_Ａ、ＮＲ_ＢＲ_Ｃ、Ｓ（Ｏ_２）Ｒ_Ａ、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、
ｎが１〜３である）
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
式：
【化８】

である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
式：
【化９】

（式中、各Ｒ_５は独立して、ハロゲン、水素、Ｃ（Ｏ）Ｒ_Ａ、ＯＲ_Ａ、ＮＲ_ＢＲ_Ｃ、Ｓ（Ｏ_２）Ｒ_Ａ、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、
ｐが１〜４である）
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
式：
【化１０】

である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
式：
【化１１】

（式中、各Ｒ_５は独立して、ハロゲン、水素、Ｃ（Ｏ）Ｒ_Ａ、ＯＲ_Ａ、ＮＲ_ＢＲ_Ｃ、Ｓ（Ｏ_２）Ｒ_Ａ、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、
ｑが１〜２である）
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
式：
【化１２】

である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
式：
【化１３】

（式中、各Ｒ_５は独立して、ハロゲン、水素、Ｃ（Ｏ）Ｒ_Ａ、ＯＲ_Ａ、ＮＲ_ＢＲ_Ｃ、Ｓ（Ｏ_２）Ｒ_Ａ、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、
ｑが１〜２である）
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
式：
【化１４】

である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
式：
【化１５】

（式中、各Ｒ_５は独立して、ハロゲン、水素、Ｃ（Ｏ）Ｒ_Ａ、ＯＲ_Ａ、ＮＲ_ＢＲ_Ｃ、Ｓ（Ｏ_２）Ｒ_Ａ、又は必要に応じて置換されたアルキル、アルキル−アリール若しくはアルキル−複素環であり、
ｑが１〜２である）
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
式：
【化１６】

である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
強力なＴＰＨ１阻害剤である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
ＴＰＨ１＿ＩＣ_５０が約１μＭ未満である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
ＴＰＨ１＿ＩＣ_５０が約０．５μＭ未満である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
ＴＰＨ１＿ＩＣ_５０が約０．１μＭ未満である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
ＴＰＨ１＿ＩＣ_５０が約０．０５μＭ未満である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ａ_１が芳香族である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ａ_１が芳香族ではない、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ａ_１を１つ又は複数のハロゲン又は低級アルキルで必要に応じて置換する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ_１が水素又はハロゲンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ_１が水素又はハロゲンである、請求項２〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
ｍが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
ｍが１である、請求項２〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ_２が水素又はアミノである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ_２が水素又はアミノである、請求項２〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ_３が水素又は低級アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ_３がＣ（Ｏ）ＯＲ_Ａであり、且つＲ_Ａがアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ_３が水素又は低級アルキルである、請求項２〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ_３がＣ（Ｏ）ＯＲ_Ａであり、且つＲ_Ａがアルキルである、請求項２〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ_４が水素又は低級アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ_４が水素又は低級アルキルである、請求項２〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ_５が水素又は低級アルキルである、請求項２〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ_５がメチルである、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
ｎが１である、請求項３〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４０】
ｐが１である、請求項９又は１０に記載の化合物。
【請求項４１】
ｑが１である、請求項１１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４２】
化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物であって、該化合物が、
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛２−アミノ−６−［２，２，２−トリフルオロ（trifluro）−１−（４−ピリジン−４−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛６−［２，２，２−トリフルオロ（trifluro）−１−（２−ピリジン−４−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛２−アミノ−６−［２，２，２−トリフルオロ（trifluro）−１−（２−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛２−アミノ−６−［２，２，２−トリフルオロ（trifluro）−１−（２−（５−メチル−チオフェン−３−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛２−アミノ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フラン−３−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−｛２−アミノ−６−｛１−［２−（５−ジメチルアミノメチル−フラン−２−イル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛１−［２−（６−シアノ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛２−アミノ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−イミダゾール−１−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−ピラゾール−１−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛１−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（３−フェニル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［５−メトキシ−２−（４−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛１−［４−クロロ−２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−（Ｒ−１−［４−クロロ−２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸エチルエステル；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛２−アミノ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−チアゾール−２−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛２−アミノ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（４−イミダゾール−１−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛２−アミノ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛２−アミノ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フルオロ−２−チオフェン−３−イル−フェニル）エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−フルオロ−２−（４−メチル−チオフェン−２−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛１−［２−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［５−フルオロ−２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［５−クロロ−２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［５−フルオロ−２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［２−フルオロ−４−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛２−アミノ−６−［（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−イソオキサゾール−４−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛２−アミノ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−ピリミジン−５−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛２−アミノ−６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−チオフェン−３−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（２−アミノ−６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エトキシ｝−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−フラン−３−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛６−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−フラン−２−イル−フェニル）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−プロピオン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（ピリジン−３−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（４−メチルチオフェン−３−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−３−（４−（６−（１−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−アミノピリミジン−４−イル）フェニル）−２−アミノプロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（フラン−２−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−３−（４−（６−（１−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−アミノピリミジン−４−イル）フェニル）−２−アミノプロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（フラン−３−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（フラン−２−イル）−３−メトキシフェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（フラン−２−イル）フェニル）エトキシ）ピラジン−２−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−３−（４−（５−（１−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−イル）フェニル）−２−アミノプロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（１−（４，５−ジメトキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（２−（５−メチルチオフェン−２−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（１−（２−（５−（ジメチルカルバモイル）フラン−２−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フルオロ−２−（チオフェン−２−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フルオロ−２−（チオフェン−２−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フルオロ−２−（チオフェン−３−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フルオロ−２−（４−メチルチオフェン−２−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（６−フルオロピリジン−３−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−３−（４−（６−（１−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−アミノピリミジン−４−イル）フェニル）−２−アミノプロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（チオフェン−２−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（ピリミジン−５−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（６−（１−（２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−フルオロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−３−（４−（６−（１−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）−２−アミノプロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（２−フルオロ−４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（１−（４−（６−クロロピリダジン−３−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（１−（４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−２−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３'−メトキシ−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ビフェニル−４−イル）エトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸；又は
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（１−（５−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸
である、化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項４３】
立体異性体的に純粋である、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
請求項１に記載の化合物と薬学的に許容される賦形剤又は希釈剤とを含む組成物。
【請求項４５】
請求項４４に記載の組成物を含む単一単位剤形。
【請求項４６】
ＴＰＨ１活性を阻害する方法であって、ＴＰＨ１を請求項１に記載の化合物に接触させることを含む、方法。
【請求項４７】
末梢セロトニンによって媒介される疾患又は障害を治療、予防又は管理する方法であって、このような治療、予防又は管理が必要な患者に、治療的に又は予防的に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項４８】
疾患又は障害を治療、予防又は管理する方法であって、このような治療、予防又は管理が必要な患者に、治療的に又は予防的に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含み、該疾患又は該障害がカルチノイドクリーゼ又はカルチノイド症候群である、方法。
【請求項４９】
疾患又は障害を治療、予防又は管理する方法であって、このような治療、予防又は管理が必要な患者に、治療的に又は予防的に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含み、該疾患又は該障害が胃腸の疾患又は障害である、方法。
【請求項５０】
前記胃腸の疾患又は障害が、セリアック病、便秘、クローン病、下痢、嘔吐、機能性腹痛、機能性肛門直腸障害、機能性膨満、機能性消化不良、機能性胆嚢障害、過敏性腸症候群（ＩＢＳ、ＩＢＤ−ｄ、ＩＢＳ−ｃ及びＩＢＳ−ａを含む）、ラクトース不耐症、Ｉ型及びＩＩ型のＭＥＮ、吐き気、オギルビー症候群、膵性コレラ症候群、膵機能不全、オッディ括約筋障害、潰瘍性大腸炎、又はゾリンジャー−エリソン症候群である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
疾患又は障害を治療、予防又は管理する方法であって、このような治療、予防又は管理が必要な患者に、治療的に又は予防的に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含み、該疾患又は該障害が心臓血管又は肺の疾患又は障害である、方法。
【請求項５２】
前記の心臓血管又は肺の疾患又は障害が、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ＣＲＥＳＴ症候群、高血圧症（急性又は慢性）、褐色細胞腫（pheochromacytoma）、肺塞栓、肺高血圧症、放射線肺炎、又はくも膜下出血である、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
疾患又は障害を治療、予防又は管理する方法であって、このような治療、予防又は管理が必要な患者に、治療的に又は予防的に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含み、該疾患又は該障害が強皮症又はセロトニン症候群である、方法。

【図１】

【公表番号】特表２０１０−５１２４１６（Ｐ２０１０−５１２４１６Ａ）
【公表日】平成２２年４月２２日（２０１０．４．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５４１５１４（Ｐ２００９−５４１５１４）
【出願日】平成１９年１２月１１日（２００７．１２．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０８７０６８
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０７３９３３
【国際公開日】平成２０年６月１９日（２００８．６．１９）
【出願人】（５０８１９２５６６）レクシコン　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド (38)
【Ｆターム（参考）】