５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）インヒビターとしての逆インドール
本明細書には、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)の活性をモジュレートする化合物及び前記化合物を含む医薬組成物が開示されている。本明細書には、前記FLAPモジュレーターを単独で及び他の化合物と一緒に呼吸器系、心血管系、及び他のロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性状態または疾患を治療するために使用する方法も開示されている。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(A):
【化１】
［式中、
Zは-［C(R1)2］m-［C(R2)2］n-、-［C(R2)2］n-［C(R1)2］m-O-、-O-［C(R1)2］m［C(R2)2］n-、-［C(R2)2］n-O-［C(R1)2］n-及び-［C(R1)2］n-O-［C(R2)2］n-
｛ここで、
各R1は独立してH、-CF3または置換されていてもよいC1-C4アルキルであり;或いは
同一炭素上の2個のR1はこれらが結合している炭素と一緒になってカルボニル(C=O)を形成し;
各R2は独立してH、-OH、-OMe、-CF3または置換されていてもよいC1-C4アルキルであり、または各R2は(LSRS)であり得;或いは
同一炭素上の2個のR2はこれらが結合している炭素と一緒になってカルボニル(C=O)を形成し;
mは0、1または2であり;
各nは独立して0、1、2または3である｝
から選択され;
YはH、-(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)、-(置換もしくは未置換のC3-C8シクロアルキル)、-(置換もしくは未置換のアリール)、-(置換もしくは未置換のヘテロアリール)または-(置換もしくは未置換のヘテロシクロアルキル)であり;
YまたはZが置換されている場合、YまたはZ上の各置換基は独立して(LSRS)
｛ここで、
各LSは独立して結合、-O-、-C(=O)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、S(=O)2NH-、-NHS(=O)2、-OC(=O)NH-、-NHC(=O)O-、-OC(=O)O-、-NHC(=O)NH-、-C(=O)O-、-OC(=O)-、(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)、(C2-C6アルケニル)、(C1-C6フルオロアルキル)、(置換もしくは未置換のヘテロアリール)、(置換もしくは未置換のアリール)及び(置換もしくは未置換のヘテロシクロアルキル)から選択され;
各RSは独立してH、ハロゲン、-N(R9)2、-CN、-NO2、-N3、-S(=O)2NH2、(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)、(置換もしくは未置換のC3-C8シクロアルキル)、(C1-C6フルオロアルキル)、(置換もしくは未置換のアリール)、(置換もしくは未置換のヘテロアリール)及び(置換もしくは未置換のC1-C6ヘテロアルキル)から選択される｝
であり;
R5はH、ハロゲン、置換もしくは未置換のC1-C6アルキル、または置換もしくは未置換の-O-(C1-C6アルキル)であり;
R6はH、-L2-(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)、-L2-(置換もしくは未置換のC3-C8シクロアルキル)、-L2-(置換もしくは未置換のC2-C6アルケニル)、-L2-(置換もしくは未置換のC5-C8シクロアルケニル)、-L2-(置換もしくは未置換のヘテロシクロアルキル)、-L2-(置換もしくは未置換のヘテロアリール)または-L2-(置換もしくは未置換のアリール)であり、L2は結合、-S(=O)2-、-C(=O)-または-(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)-であり;
R7はL3-X-L4-G1
｛ここで、
L3は置換もしくは未置換のC1-C6アルキルであり;
Xは結合、-O-、-C(=O)-、-CR9(OR9)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NR9-、-NR9C(=O)-、-C(=O)NR9-、アリール、ヘテロアリールまたは-NR9C(=O)NR9-であり;
L4は結合、または置換もしくは未置換のC1-C6アルキルであり;
G1はH、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(=O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(=O)R9、-CN、-N(R9)2、-N(R9)C(=O)R8、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(=O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(=O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(=O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)、-L5-(置換もしくは未置換のC2-C6アルケニル)、-L5-(置換もしくは未置換のヘテロアリール)または-L5-(置換もしくは未置換のアリール)であり、L5は-OC(=O)O-、-NHC(=O)NH-、-NHC(=O)O、-OC(=O)NH-、-NHC(=O)、-C(=O)NH、-C(=O)O-または-OC(=O)-であり;或いは
G1はW-G2
(ここで、
Wは(置換もしくは未置換のアリール)、(置換もしくは未置換のヘテロシクロアルキル)または(置換もしくは未置換のヘテロアリール)であり;
G2はH、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(=O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(=O)R8、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(=O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(=O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(=O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8または-S(=O)2R8であり;
各R8は独立して(置換もしくは未置換のC1-C4アルキル)、(置換もしくは未置換のC3-C8シクロアルキル)、(置換もしくは未置換のフェニル)、(置換もしくは未置換のヘテロアリール)及び(置換もしくは未置換のベンジル)から選択され;
各R9は独立してH、(置換もしくは未置換のC1-C4アルキル)、(置換もしくは未置換のC3-C8シクロアルキル)、(置換もしくは未置換のフェニル)、(置換もしくは未置換のヘテロアリール)及び(置換もしくは未置換のベンジル)から選択され;或いは
2個のR9基は一緒になって5-、6-、7-または8員ヘテロ環式環を形成し;或いは
R8及びR9は一緒になって5-、6-、7-または8員ヘテロ環式環を形成し得;
各R10は独立してH、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2、-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリールまたはヘテロアルキルから選択される)
である}
であり;
R11はL7-L10-G3
｛ここで、
L7は結合または(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)であり;
L10は結合、(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)、(置換もしくは未置換のC3-C8シクロアルキル)、(置換もしくは未置換のヘテロアリール)、(置換もしくは未置換のアリール)または(置換もしくは未置換のヘテロシクロアルキル)であり;
G3は-OR9、-C(=O)R9、-C(=O)OR9、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-N(R9)2、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、-S(=O)2N(R9)2、-C(=O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(=O)R8、-C(=O)N(R9)2、-NR9C(=O)R8、-C(R9)2C(=O)N(R9)2、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-L8-(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)、-L8-(置換もしくは未置換のC2-C6アルケニル)、-L8-(置換もしくは未置換のヘテロアリール)または-L8-(置換もしくは未置換のアリール)であり、L8は-O-、-C(=O)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NH-、-NHC(=O)O-、-NHC(=O)NH-、-OC(=O)O-、-OC(=O)NH-、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、-C(=O)O-または-OC(=O)-であり;或いは
G3はW4-G4
(ここで、
W4は(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)、(置換もしくは未置換のヘテロシクロアルキル)、(置換もしくは未置換のアリール)または(置換もしくは未置換のヘテロアリール)であり;
G4はH、ハロゲン、-CN、-NO2、-N3、-CF3、-OCF3、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6フルオロアルキル、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、-S(=O)2N(R9)2、-OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R8、-CN、-N(R9)2、-N(R9)C(O)R8、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(=O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L9-(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)、-L9-(置換もしくは未置換のC2-C6アルケニル)、-L9-(置換もしくは未置換のC1-C6ヘテロアルキル)、-L9-(置換もしくは未置換のヘテロアリール)、-L9-(置換もしくは未置換のヘテロシクロアルキル)または-L9-(置換もしくは未置換のアリール)であり、L9は結合、-O-、C(=O)、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NH-、-NHC(=O)O-、-NHC(=O)NH-、-OC(=O)O-、-OC(=O)NH-、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、-C(=O)O-または-OC(=O)-である)
であり、
ただしR11は少なくとも1つの(未置換もしくは置換芳香族部分)及び少なくとも1つの(未置換もしくは置換ヘテロ環式部分)を含み、前記(未置換もしくは置換ヘテロ環式部分)は(未置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル部分)または(未置換もしくは置換ヘテロアリール部分)であり、R11はチエニル-フェニル基でない｝
であり;
Vは結合、-C(=O)-、-C(OH)R13-、-(CR12R13)-、-NH-、-C(=O)NH-、-NHC(=O)-、-S-、-S(=O)-または-S(=O)2-
｛ここで、
R12はH、ハロゲン、(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)、(置換もしくは未置換のC3-C8シクロアルキル)であり;
R13はH、(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)であり;或いは
R12及びR13はこれらが結合している炭素と一緒になってC3-C8シクロアルキルを形成し得る｝
である］
の構造を有する化合物、或いはその活性代謝物、製薬上許容される溶媒和物、製薬上許容される塩、製薬上許容されるN-オキシドまたは製薬上許容されるプロドラッグ。
【請求項２】
Zが-［C(R1)2］m-［C(R2)2］n-、-［C(R2)2］n-［C(R1)2］m-O-及び-O-［C(R1)2］m-［C(R2)2］n-から選択され;
YがH、-(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)、-(置換もしくは未置換のアリール)、-(置換もしくは未置換のヘテロアリール)または-(置換もしくは未置換のヘテロシクロアルキル)である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Zが-C(R1)2-［C(R2)2］n-、-［C(R2)2］n-C(R1)2-O-及び-O-C(R1)2-［C(R2)2］n-から選択される請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
各R1が独立してH、-CF3または-CH3である請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Zが-CH2-［C(R2)2］n-、-CH(Me)-［C(R2)2］n-、-［C(R2)2］n-CH2-O-、-［C(R2)2］n-CH(Me)-O-、-O-CH2-［C(R2)2］n-及び-O-CH(Me)-［C(R2)2］n-から選択される請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Zが-CH2-、-CH(Me)-、-CH2-O-、-CH(Me)-O-、-O-CH2-及び-O-CH(Me)-から選択される請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Zが-［C(R2)2］nC(R1)2O-である請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
各R2が独立してH、-CF3または置換されていてもよいC1-C4アルキルである請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
YがH、-(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)、-(置換もしくは未置換のアリール)、-(置換もしくは未置換のヘテロアリール)または-(置換もしくは未置換のヘテロシクロアルキル)である請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
YがH、-(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)、-(置換もしくは未置換のアリール)、-(置換もしくは未置換の0〜1個のS原子、0〜1個のO原子及び0〜3個のN原子を含有するヘテロアリール)または-(置換もしくは未置換の0〜2個のN原子を含有するヘテロシクロアルキル)である請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
YがH、-(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)または-(置換もしくは未置換のアリール)である請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Yが-(置換もしくは未置換のヘテロアリール)または(置換もしくは未置換のヘテロシクロアルキル)である請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Yが-(置換もしくは未置換のヘテロアリール)である請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Yがピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、イミダゾ［1,2-a］ピリジニル、チオフェノピリジニル及びフロピリジニルから選択される置換もしくは未置換の基である請求項１２または１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Yが-(置換もしくは未置換のヘテロシクロアルキル)である請求項１２に記載の化合物。
【請求項１６】
Yがキノリジニル、ジオキシニル、ピペリジニル、モルホリニル、チアジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、オキサジナノニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロイミダゾリル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロオキサゾリル、オキシラニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ジヒドロチエニル、イミダゾリジノニル、ピロリジノニル、ジヒドロフラノニル、ジオキソラノニル、チアゾリジニル、ピペリジノニル、インドリニル、インダニル、テトラヒドロナフタレニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロチエニル及びチアゼパニルから選択される置換もしくは未置換の基である請求項１２または１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Yが
【化２】
から選択される請求項１２、１５または１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
R5がH、ハロゲン、-CH3または-OCH3である請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
R5がHである請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
R6がH、-L2-(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)、-L2-(置換もしくは未置換のC3-C8シクロアルキル)、-L2-(置換もしくは未置換のヘテロシクロアルキル)、-L2-(置換もしくは未置換のヘテロアリール)または-L2-(置換もしくは未置換のアリール)であり;
L2が結合、-S(=O)2-、-C(=O)-または-(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)-である請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
L2が結合、-C(=O)-または-(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)-である請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
R6がH、-L2-(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)、-L2-(置換もしくは未置換のC3-C8シクロアルキル)または-L2-(置換もしくは未置換のアリール)である請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３】
Vが結合、-C(=O)-、-C(OH)R13-、-CR12R13-、-NH-、-C(=O)NH、-NHC(=O)-、-S-、-S(=O)-または-S(=O)2-であり;
R12がH、ハロゲンまたは(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)であり;
R13がH、(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)である請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４】
Vが結合、-C(=O)-、-C(OH)H-、-CR12H-、-NH-、-C(=O)NH、-NHC(=O)-、-S-、-S(=O)-または-S(=O)2-である請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物。
【請求項２５】
Vが結合、-C(=O)-、-C(OH)H-、-CR12H-、-S-、-S(=O)-または-S(=O)2-である請求項１〜２４のいずれかに記載の化合物。
【請求項２６】
Vが-C(=O)-、-C(OH)H-、-CR12H-、-S-、-S(=O)-または-S(=O)2-である請求項１〜２５のいずれかに記載の化合物。
【請求項２７】
Xが結合、-O-、-C(=O)-、-CR9(OR9)-、-NR9-、-NR9C(=O)-、-C(=O)NR9-、アリール、ヘテロアリールまたは-NR9C(=O)NR9-である請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２８】
Xが結合、-O-、-C(=O)-、-CH(OH)-、-NH-、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-または-NHC(=O)NH-である請求項１〜２７のいずれかに記載の化合物。
【請求項２９】
Xが結合である請求項１〜２８のいずれかに記載の化合物。
【請求項３０】
G1がH、テトラゾリル、-OR9、-C(=O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(=O)R8、-CN、-N(R9)2、-N(R9)C(=O)R8、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(=O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)、-L5-(置換もしくは未置換のヘテロアリール)または-L5-(置換もしくは未置換のアリール)であり;
L5が-NHC(=O)O、-NHC(=O)、-C(=O)NH、-C(=O)O-または-OC(=O)-である請求項１〜２９のいずれかに記載の化合物。
【請求項３１】
G1がH、テトラゾリル、-OR9、-CN、-N(R9)C(=O)R8、-CO2R9、-C(=O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)、-L5-(置換もしくは未置換のヘテロアリール)または-L5-(置換もしくは未置換のアリール)である請求項１〜３０のいずれかに記載の化合物。
【請求項３２】
G1がH、テトラゾリル、-OR9、-CN、-N(R9)C(=O)R9、-CO2R9、-C(=O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)、-L5-(置換もしくは未置換のヘテロアリール)である請求項１〜３１のいずれかに記載の化合物。
【請求項３３】
G1がH、テトラゾリル、-OR9、-CN、-CO2R9、-CON(R9)2、-L5-(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)、-L5-(置換もしくは未置換のヘテロアリール)である請求項１〜３２のいずれかに記載の化合物。
【請求項３４】
G1がH、テトラゾリル、-OR9、-CO2R9、-CON(R9)2、-L5-(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)、-L5-(置換もしくは未置換のヘテロアリール)である請求項１〜３３のいずれかに記載の化合物。
【請求項３５】
G1がW-G2である請求項１〜２９のいずれかに記載の化合物。
【請求項３６】
Wが(置換もしくは未置換のヘテロシクロアルキル)または(置換もしくは未置換のヘテロアリール)であり;
G2がH、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、CN、N(R9)2、-N(R9)C(=O)R8、-C(=NR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(=O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8または-S(=O)2R8である請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
G2がH、テトラゾリル、-OH、-OR8、-C(=O)CF3、CN、N(R9)2、-N(R9)C(=O)R8、-CO2R9、-C(=O)R9、-CON(R9)2である請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
各R8が(置換もしくは未置換のC1-C4アルキル)であり;
各R9が独立してH及び(置換もしくは未置換のC1-C4アルキル)から選択される請求項１〜３７のいずれかに記載の化合物。
【請求項３９】
L7が結合であり;
L10が(置換もしくは未置換のヘテロアリール)、(置換もしくは未置換のアリール)または(置換もしくは未置換のヘテロシクロアルキル)である請求項１〜３８のいずれかに記載の化合物。
【請求項４０】
G3がテトラゾリル、-L8-(置換もしくは未置換のヘテロアリール)または-L8-(置換もしくは未置換のアリール)であり;
L8が-O-、-C(=O)-、-C(=O)NH-、-C(=O)O-または-OC(=O)-である請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
G3がW4-G4である請求項１〜３９のいずれかに記載の化合物。
【請求項４２】
W4が(置換もしくは未置換のヘテロシクロアルキル)、(置換もしくは未置換のアリール)または(置換もしくは未置換のヘテロアリール)であり;
G4がH、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6フルオロアルキル、テトラゾリル、-OH、-OR8、-C(=O)CF3、-CN、-CO2R9、-C(=O)R9、-CON(R9)2、-L9-(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)、-L9-(置換もしくは未置換のC1-C6ヘテロアルキル)、-L9-(置換もしくは未置換のヘテロアリール)、-L9-(置換もしくは未置換のヘテロシクロアルキル)または-L9-(置換もしくは未置換のアリール)であり;
L9が結合、-O-、C(=O)、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NH-、-NHC(=O)O-、-OC(=O)O-、-OC(=O)NH-、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、-C(=O)O-または-OC(=O)-である請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
L10が(置換もしくは未置換のアリール)であり;
G3がW4-G4
｛ここで、W4は(置換もしくは未置換のヘテロシクロアルキル)または(置換もしくは未置換のヘテロアリール)である｝
である請求項１〜３９のいずれかに記載の化合物。
【請求項４４】
化合物がロイコトリエン生合成のインヒビターである請求項１〜４３のいずれかに記載の化合物。
【請求項４５】
インヒビターがFLAPに対して選択的である請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
インヒビターがFLAP結合において50μM未満のIC50を有している請求項４４または４５に記載の化合物。
【請求項４７】
式(B):
【化３】
［式中、
Zは-O-［C(R1)2］m-［C(R2)2］n-及び-［C(R2)2］n-［C(R1)2］m-O-
｛ここで、
各R1は独立してH、-CF3または置換されていてもよいC1-C4アルキルであり;或いは
同一炭素上の2個のR1はこれらが結合している炭素と一緒になってカルボニル(C=O)を形成し;
各R2は独立してH、-OH、-OMe、-CF3または置換されていてもよいC1-C4アルキルであり;或いは
同一炭素上の2個のR2はこれらが結合している炭素と一緒になってカルボニル(C=O)を形成し;
mは0、1または2であり;
nは0、1、2または3である｝
から選択され;
Yは-(置換もしくは未置換のアリール)、-(置換もしくは未置換のヘテロアリール)または(置換もしくは未置換のヘテロシクロアルキル)であり;
Yが置換されている場合、Yの各置換基は独立して(LSRS)
｛ここで、
各LSは独立して結合及び-C(=O)-から選択され;
各RSは独立してハロゲン及びC1-C6アルキルから選択される｝
であり;
R5はH、ハロゲン、置換もしくは未置換のC1-C6アルキル、または置換もしくは未置換の-O-(C1-C6アルキル)であり;
R6はC1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6アルキル-C3-C8シクロアルキル、アリール及びC1-C6アルキル-アリールから選択され;
R7は-L3-G1
｛ここで、
L3はC1-C6アルキルであり;
G1はH、テトラゾリル、-C(=NH)N(R9)2、-NR9C(=NH)N(R9)2、-NR9C(=CH2)N(R9)2、-C(=O)NR9C(=NH)N(R9)2、-C(=O)NR9C(=CH2)N(R9)2、-CO2R9及び-CON(R9)2から選択され、各R9は独立してH及びC1-C4アルキルから選択される｝
であり;
R11は-L10-W4-G4
｛ここで、
L10は置換もしくは未置換のアリールであり;
W4は-(置換もしくは未置換のヘテロアリール)または-(置換もしくは未置換のヘテロシクロアルキル)であり;
G4はH、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシまたは-CF3である｝
であり;
Vは結合、-(CR12R13)-、-S-、-S(=O)-または-S(=O)2-
｛ここで、
R12はH、ハロゲンまたはC1-C6アルキであり;
R13はHまたはC1-C6アルキルであり;或いは
R12及びR13はこれらが結合している炭素と一緒になってC3-C8シクロアルキルを形成し得る｝
である］
の構造を有する化合物、或いはその活性代謝物、製薬上許容される溶媒和物、製薬上許容される塩、製薬上許容されるN-オキシドまたは製薬上許容されるプロドラッグ。
【請求項４８】
式(C):
【化４】
［式中、
Zは-O-［C(R1)2］m-［C(R2)2］n-及び-［C(R2)2］n-［C(R1)2］m-O-
｛ここで、
各R1は独立してH、-CF3または置換されていてもよいC1-C4アルキルであり;或いは
同一炭素上の2個のR1はこれらが結合している炭素と一緒になってカルボニル(C=O)を形成し;
各R2は独立してH、-OH、-OMe、-CF3または置換されていてもよいC1-C4アルキルであり;或いは
同一炭素上の2個のR2はこれらが結合している炭素と一緒になってカルボニル(C=O)を形成し;
mは0、1または2であり;
nは0、1、2または3である｝
から選択され;
Yは-(置換もしくは未置換のアリール)、-(置換もしくは未置換のヘテロアリール)または(置換もしくは未置換のヘテロシクロアルキル)であり;
Yが置換されている場合、Yの各置換基は独立して(LSRS)
｛ここで、
各LSは独立して結合及び-C(=O)-から選択され;
各RSは独立してハロゲン及びC1-C6アルキルから選択される｝
であり;
R6はC1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6アルキル-C3-C8シクロアルキル、アリール及びC1-C6アルキル-アリールから選択され;
G1はH、テトラゾリル、-C(=NH)N(R9)2、-NR9C(=NH)N(R9)2、-NR9C(=CH2)N(R9)2、-C(=O)NR9C(=NH)N(R9)2、-C(=O)NR9C(=CH2)N(R9)2、-CO2R9及び-CON(R9)2から選択され、各R9は独立してH及びC1-C4アルキルから選択され;
W4は-(置換もしくは未置換のヘテロアリール)または-(置換もしくは未置換のヘテロシクロアルキル)であり;
G4はH、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシまたは-CF3であり;
Vは結合、-(CR12R13)-、-S-、-S(=O)-または-S(=O)2-
｛ここで、
R12はH、ハロゲンまたはC1-C6アルキルであり;
R13はHまたはC1-C6アルキルであり;或いは
R12及びR13はこれらが結合している炭素と一緒になってC3-C8シクロアルキルを形成し得る｝
である］
の構造を有する化合物、或いはその活性代謝物、製薬上許容される溶媒和物、製薬上許容される塩、製薬上許容されるN-オキシドまたは製薬上許容されるプロドラッグ。
【請求項４９】
Zが-O(CH2)m(CH2)n-及び-(CH2)n(CH2)mO-から選択される請求項４７または４８に記載の化合物。
【請求項５０】
Zが-OCH2-及び-CH2O-から選択される請求項４９に記載の化合物。
【請求項５１】
G1がテトラゾリル及び-CO2R9から選択される請求項４７または４８に記載の化合物。
【請求項５２】
Vが-CH2-、-S-、-S(=O)-及び-S(=O)2-から選択される請求項４７または４８に記載の化合物。
【請求項５３】
請求項１〜５５のいずれかに記載の化合物、製薬上許容される塩、製薬上許容されるN-オキシド、医薬活性代謝物、製薬上許容されるプロドラッグまたは製薬上許容される溶媒和物を含む医薬組成物。
【請求項５４】
更に、製薬上許容される希釈剤、賦形剤または結合剤を含む請求項５３に記載の組成物。
【請求項５５】
更に、第2の医薬活性成分を含む請求項５３または５４に記載の組成物。
【請求項５６】
炎症の治療を要する哺乳動物に対して治療有効量の請求項１〜５５のいずれかに記載の化合物を投与することを含む前記哺乳動物における炎症の治療方法。
【請求項５７】
呼吸器系疾患の治療を要する哺乳動物に対して治療有効量の請求項１〜５５のいずれかに記載の化合物を投与することを含む前記哺乳動物における呼吸器系疾患の治療方法。
【請求項５８】
呼吸器系疾患が喘息である請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
心血管系疾患の治療を要する哺乳動物に対して治療有効量の請求項１〜５５のいずれかに記載の化合物を投与することを含む前記哺乳動物における心血管系疾患の治療方法。
【請求項６０】
患者に対して治療有効量の請求項１〜５５のいずれかに記載の化合物、製薬上許容される塩、製薬上許容されるN-オキシド、医薬活性代謝物、製薬上許容されるプロドラッグまたは製薬上許容される溶媒和物を投与することを含む前記患者におけるロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性疾患または状態の治療方法。
【請求項６１】
疾患または状態が呼吸器系疾患または心血管系疾患である請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
呼吸器系疾患が喘息である請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
疾患または状態が喘息、アテローム性動脈硬化症、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、間質性肺線維症、鼻炎、大動脈瘤、心筋梗塞または卒中である請求項６０に記載の方法。
【請求項６４】
疾患または状態が癌または非癌性障害である請求項６０に記載の方法。
【請求項６５】
疾患または状態が皮膚またはリンパ組織を含む非癌性障害である請求項６０に記載の方法。
【請求項６６】
疾患または状態が代謝性障害である請求項６０に記載の方法。
【請求項６７】
疾患または状態が骨再形成、骨量減少または骨量増加に関連している請求項６０に記載の方法。
【請求項６８】
疾患または状態が医原性である請求項６０に記載の方法。
【請求項６９】
ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性疾患または状態の治療用医薬を製造するための請求項１〜５５のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項７０】
包装材料;前記包装材料内にある5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質の活性をモジュレートするために、ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性疾患または状態の1つ以上の症状を治療、予防または回復させるために有効な請求項１〜５５のいずれかに記載の化合物;及び前記化合物または組成物、或いはその製薬上許容される塩、製薬上許容されるN-オキシド、医薬活性代謝物、製薬上許容されるプロドラッグまたは製薬上許容される溶媒和物が5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質の活性をモジュレートするために、またはロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性疾患または状態の1つ以上の症状を治療、予防または回復させるために使用されることを表示しているラベル;を含む製品。
【請求項１】
式(A):
【化１】
［式中、
Zは-［C(R1)2］m-［C(R2)2］n-、-［C(R2)2］n-［C(R1)2］m-O-、-O-［C(R1)2］m［C(R2)2］n-、-［C(R2)2］n-O-［C(R1)2］n-及び-［C(R1)2］n-O-［C(R2)2］n-
｛ここで、
各R1は独立してH、-CF3または置換されていてもよいC1-C4アルキルであり;或いは
同一炭素上の2個のR1はこれらが結合している炭素と一緒になってカルボニル(C=O)を形成し;
各R2は独立してH、-OH、-OMe、-CF3または置換されていてもよいC1-C4アルキルであり、または各R2は(LSRS)であり得;或いは
同一炭素上の2個のR2はこれらが結合している炭素と一緒になってカルボニル(C=O)を形成し;
mは0、1または2であり;
各nは独立して0、1、2または3である｝
から選択され;
YはH、-(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)、-(置換もしくは未置換のC3-C8シクロアルキル)、-(置換もしくは未置換のアリール)、-(置換もしくは未置換のヘテロアリール)または-(置換もしくは未置換のヘテロシクロアルキル)であり;
YまたはZが置換されている場合、YまたはZ上の各置換基は独立して(LSRS)
｛ここで、
各LSは独立して結合、-O-、-C(=O)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、S(=O)2NH-、-NHS(=O)2、-OC(=O)NH-、-NHC(=O)O-、-OC(=O)O-、-NHC(=O)NH-、-C(=O)O-、-OC(=O)-、(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)、(C2-C6アルケニル)、(C1-C6フルオロアルキル)、(置換もしくは未置換のヘテロアリール)、(置換もしくは未置換のアリール)及び(置換もしくは未置換のヘテロシクロアルキル)から選択され;
各RSは独立してH、ハロゲン、-N(R9)2、-CN、-NO2、-N3、-S(=O)2NH2、(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)、(置換もしくは未置換のC3-C8シクロアルキル)、(C1-C6フルオロアルキル)、(置換もしくは未置換のアリール)、(置換もしくは未置換のヘテロアリール)及び(置換もしくは未置換のC1-C6ヘテロアルキル)から選択される｝
であり;
R5はH、ハロゲン、置換もしくは未置換のC1-C6アルキル、または置換もしくは未置換の-O-(C1-C6アルキル)であり;
R6はH、-L2-(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)、-L2-(置換もしくは未置換のC3-C8シクロアルキル)、-L2-(置換もしくは未置換のC2-C6アルケニル)、-L2-(置換もしくは未置換のC5-C8シクロアルケニル)、-L2-(置換もしくは未置換のヘテロシクロアルキル)、-L2-(置換もしくは未置換のヘテロアリール)または-L2-(置換もしくは未置換のアリール)であり、L2は結合、-S(=O)2-、-C(=O)-または-(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)-であり;
R7はL3-X-L4-G1
｛ここで、
L3は置換もしくは未置換のC1-C6アルキルであり;
Xは結合、-O-、-C(=O)-、-CR9(OR9)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NR9-、-NR9C(=O)-、-C(=O)NR9-、アリール、ヘテロアリールまたは-NR9C(=O)NR9-であり;
L4は結合、または置換もしくは未置換のC1-C6アルキルであり;
G1はH、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、-OR9、-C(=O)CF3、-C(=O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(=O)R9、-CN、-N(R9)2、-N(R9)C(=O)R8、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(=O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(=O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(=O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)、-L5-(置換もしくは未置換のC2-C6アルケニル)、-L5-(置換もしくは未置換のヘテロアリール)または-L5-(置換もしくは未置換のアリール)であり、L5は-OC(=O)O-、-NHC(=O)NH-、-NHC(=O)O、-OC(=O)NH-、-NHC(=O)、-C(=O)NH、-C(=O)O-または-OC(=O)-であり;或いは
G1はW-G2
(ここで、
Wは(置換もしくは未置換のアリール)、(置換もしくは未置換のヘテロシクロアルキル)または(置換もしくは未置換のヘテロアリール)であり;
G2はH、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(=O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R9、CN、N(R9)2、-N(R9)C(=O)R8、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(=O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(=O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(=O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8または-S(=O)2R8であり;
各R8は独立して(置換もしくは未置換のC1-C4アルキル)、(置換もしくは未置換のC3-C8シクロアルキル)、(置換もしくは未置換のフェニル)、(置換もしくは未置換のヘテロアリール)及び(置換もしくは未置換のベンジル)から選択され;
各R9は独立してH、(置換もしくは未置換のC1-C4アルキル)、(置換もしくは未置換のC3-C8シクロアルキル)、(置換もしくは未置換のフェニル)、(置換もしくは未置換のヘテロアリール)及び(置換もしくは未置換のベンジル)から選択され;或いは
2個のR9基は一緒になって5-、6-、7-または8員ヘテロ環式環を形成し;或いは
R8及びR9は一緒になって5-、6-、7-または8員ヘテロ環式環を形成し得;
各R10は独立してH、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2、-C(O)R8、-CN、-NO2、ヘテロアリールまたはヘテロアルキルから選択される)
である}
であり;
R11はL7-L10-G3
｛ここで、
L7は結合または(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)であり;
L10は結合、(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)、(置換もしくは未置換のC3-C8シクロアルキル)、(置換もしくは未置換のヘテロアリール)、(置換もしくは未置換のアリール)または(置換もしくは未置換のヘテロシクロアルキル)であり;
G3は-OR9、-C(=O)R9、-C(=O)OR9、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-N(R9)2、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、-S(=O)2N(R9)2、-C(=O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(=O)R8、-C(=O)N(R9)2、-NR9C(=O)R8、-C(R9)2C(=O)N(R9)2、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-L8-(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)、-L8-(置換もしくは未置換のC2-C6アルケニル)、-L8-(置換もしくは未置換のヘテロアリール)または-L8-(置換もしくは未置換のアリール)であり、L8は-O-、-C(=O)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NH-、-NHC(=O)O-、-NHC(=O)NH-、-OC(=O)O-、-OC(=O)NH-、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、-C(=O)O-または-OC(=O)-であり;或いは
G3はW4-G4
(ここで、
W4は(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)、(置換もしくは未置換のヘテロシクロアルキル)、(置換もしくは未置換のアリール)または(置換もしくは未置換のヘテロアリール)であり;
G4はH、ハロゲン、-CN、-NO2、-N3、-CF3、-OCF3、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6フルオロアルキル、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、-S(=O)2N(R9)2、-OH、-OR8、-C(=O)CF3、-C(O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(O)R8、-CN、-N(R9)2、-N(R9)C(O)R8、-C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=NR10)N(R9)2、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=NR10)N(R9)2、-C(O)NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(=O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L9-(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)、-L9-(置換もしくは未置換のC2-C6アルケニル)、-L9-(置換もしくは未置換のC1-C6ヘテロアルキル)、-L9-(置換もしくは未置換のヘテロアリール)、-L9-(置換もしくは未置換のヘテロシクロアルキル)または-L9-(置換もしくは未置換のアリール)であり、L9は結合、-O-、C(=O)、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NH-、-NHC(=O)O-、-NHC(=O)NH-、-OC(=O)O-、-OC(=O)NH-、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、-C(=O)O-または-OC(=O)-である)
であり、
ただしR11は少なくとも1つの(未置換もしくは置換芳香族部分)及び少なくとも1つの(未置換もしくは置換ヘテロ環式部分)を含み、前記(未置換もしくは置換ヘテロ環式部分)は(未置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル部分)または(未置換もしくは置換ヘテロアリール部分)であり、R11はチエニル-フェニル基でない｝
であり;
Vは結合、-C(=O)-、-C(OH)R13-、-(CR12R13)-、-NH-、-C(=O)NH-、-NHC(=O)-、-S-、-S(=O)-または-S(=O)2-
｛ここで、
R12はH、ハロゲン、(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)、(置換もしくは未置換のC3-C8シクロアルキル)であり;
R13はH、(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)であり;或いは
R12及びR13はこれらが結合している炭素と一緒になってC3-C8シクロアルキルを形成し得る｝
である］
の構造を有する化合物、或いはその活性代謝物、製薬上許容される溶媒和物、製薬上許容される塩、製薬上許容されるN-オキシドまたは製薬上許容されるプロドラッグ。
【請求項２】
Zが-［C(R1)2］m-［C(R2)2］n-、-［C(R2)2］n-［C(R1)2］m-O-及び-O-［C(R1)2］m-［C(R2)2］n-から選択され;
YがH、-(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)、-(置換もしくは未置換のアリール)、-(置換もしくは未置換のヘテロアリール)または-(置換もしくは未置換のヘテロシクロアルキル)である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Zが-C(R1)2-［C(R2)2］n-、-［C(R2)2］n-C(R1)2-O-及び-O-C(R1)2-［C(R2)2］n-から選択される請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
各R1が独立してH、-CF3または-CH3である請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Zが-CH2-［C(R2)2］n-、-CH(Me)-［C(R2)2］n-、-［C(R2)2］n-CH2-O-、-［C(R2)2］n-CH(Me)-O-、-O-CH2-［C(R2)2］n-及び-O-CH(Me)-［C(R2)2］n-から選択される請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Zが-CH2-、-CH(Me)-、-CH2-O-、-CH(Me)-O-、-O-CH2-及び-O-CH(Me)-から選択される請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Zが-［C(R2)2］nC(R1)2O-である請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
各R2が独立してH、-CF3または置換されていてもよいC1-C4アルキルである請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
YがH、-(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)、-(置換もしくは未置換のアリール)、-(置換もしくは未置換のヘテロアリール)または-(置換もしくは未置換のヘテロシクロアルキル)である請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
YがH、-(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)、-(置換もしくは未置換のアリール)、-(置換もしくは未置換の0〜1個のS原子、0〜1個のO原子及び0〜3個のN原子を含有するヘテロアリール)または-(置換もしくは未置換の0〜2個のN原子を含有するヘテロシクロアルキル)である請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
YがH、-(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)または-(置換もしくは未置換のアリール)である請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Yが-(置換もしくは未置換のヘテロアリール)または(置換もしくは未置換のヘテロシクロアルキル)である請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Yが-(置換もしくは未置換のヘテロアリール)である請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Yがピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、イミダゾ［1,2-a］ピリジニル、チオフェノピリジニル及びフロピリジニルから選択される置換もしくは未置換の基である請求項１２または１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Yが-(置換もしくは未置換のヘテロシクロアルキル)である請求項１２に記載の化合物。
【請求項１６】
Yがキノリジニル、ジオキシニル、ピペリジニル、モルホリニル、チアジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、オキサジナノニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロイミダゾリル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロオキサゾリル、オキシラニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ジヒドロチエニル、イミダゾリジノニル、ピロリジノニル、ジヒドロフラノニル、ジオキソラノニル、チアゾリジニル、ピペリジノニル、インドリニル、インダニル、テトラヒドロナフタレニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロチエニル及びチアゼパニルから選択される置換もしくは未置換の基である請求項１２または１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Yが
【化２】
から選択される請求項１２、１５または１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
R5がH、ハロゲン、-CH3または-OCH3である請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
R5がHである請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
R6がH、-L2-(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)、-L2-(置換もしくは未置換のC3-C8シクロアルキル)、-L2-(置換もしくは未置換のヘテロシクロアルキル)、-L2-(置換もしくは未置換のヘテロアリール)または-L2-(置換もしくは未置換のアリール)であり;
L2が結合、-S(=O)2-、-C(=O)-または-(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)-である請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
L2が結合、-C(=O)-または-(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)-である請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
R6がH、-L2-(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)、-L2-(置換もしくは未置換のC3-C8シクロアルキル)または-L2-(置換もしくは未置換のアリール)である請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３】
Vが結合、-C(=O)-、-C(OH)R13-、-CR12R13-、-NH-、-C(=O)NH、-NHC(=O)-、-S-、-S(=O)-または-S(=O)2-であり;
R12がH、ハロゲンまたは(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)であり;
R13がH、(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)である請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４】
Vが結合、-C(=O)-、-C(OH)H-、-CR12H-、-NH-、-C(=O)NH、-NHC(=O)-、-S-、-S(=O)-または-S(=O)2-である請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物。
【請求項２５】
Vが結合、-C(=O)-、-C(OH)H-、-CR12H-、-S-、-S(=O)-または-S(=O)2-である請求項１〜２４のいずれかに記載の化合物。
【請求項２６】
Vが-C(=O)-、-C(OH)H-、-CR12H-、-S-、-S(=O)-または-S(=O)2-である請求項１〜２５のいずれかに記載の化合物。
【請求項２７】
Xが結合、-O-、-C(=O)-、-CR9(OR9)-、-NR9-、-NR9C(=O)-、-C(=O)NR9-、アリール、ヘテロアリールまたは-NR9C(=O)NR9-である請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２８】
Xが結合、-O-、-C(=O)-、-CH(OH)-、-NH-、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-または-NHC(=O)NH-である請求項１〜２７のいずれかに記載の化合物。
【請求項２９】
Xが結合である請求項１〜２８のいずれかに記載の化合物。
【請求項３０】
G1がH、テトラゾリル、-OR9、-C(=O)NHS(=O)2R8、-S(=O)2NHC(=O)R8、-CN、-N(R9)2、-N(R9)C(=O)R8、-NR9C(=CR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(=O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)、-L5-(置換もしくは未置換のヘテロアリール)または-L5-(置換もしくは未置換のアリール)であり;
L5が-NHC(=O)O、-NHC(=O)、-C(=O)NH、-C(=O)O-または-OC(=O)-である請求項１〜２９のいずれかに記載の化合物。
【請求項３１】
G1がH、テトラゾリル、-OR9、-CN、-N(R9)C(=O)R8、-CO2R9、-C(=O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)、-L5-(置換もしくは未置換のヘテロアリール)または-L5-(置換もしくは未置換のアリール)である請求項１〜３０のいずれかに記載の化合物。
【請求項３２】
G1がH、テトラゾリル、-OR9、-CN、-N(R9)C(=O)R9、-CO2R9、-C(=O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-L5-(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)、-L5-(置換もしくは未置換のヘテロアリール)である請求項１〜３１のいずれかに記載の化合物。
【請求項３３】
G1がH、テトラゾリル、-OR9、-CN、-CO2R9、-CON(R9)2、-L5-(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)、-L5-(置換もしくは未置換のヘテロアリール)である請求項１〜３２のいずれかに記載の化合物。
【請求項３４】
G1がH、テトラゾリル、-OR9、-CO2R9、-CON(R9)2、-L5-(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)、-L5-(置換もしくは未置換のヘテロアリール)である請求項１〜３３のいずれかに記載の化合物。
【請求項３５】
G1がW-G2である請求項１〜２９のいずれかに記載の化合物。
【請求項３６】
Wが(置換もしくは未置換のヘテロシクロアルキル)または(置換もしくは未置換のヘテロアリール)であり;
G2がH、テトラゾリル、-NHS(=O)2R8、S(=O)2N(R9)2、OH、-OR8、-C(=O)CF3、CN、N(R9)2、-N(R9)C(=O)R8、-C(=NR10)N(R9)2、-CO2R9、-C(=O)R9、-CON(R9)2、-SR8、-S(=O)R8または-S(=O)2R8である請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
G2がH、テトラゾリル、-OH、-OR8、-C(=O)CF3、CN、N(R9)2、-N(R9)C(=O)R8、-CO2R9、-C(=O)R9、-CON(R9)2である請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
各R8が(置換もしくは未置換のC1-C4アルキル)であり;
各R9が独立してH及び(置換もしくは未置換のC1-C4アルキル)から選択される請求項１〜３７のいずれかに記載の化合物。
【請求項３９】
L7が結合であり;
L10が(置換もしくは未置換のヘテロアリール)、(置換もしくは未置換のアリール)または(置換もしくは未置換のヘテロシクロアルキル)である請求項１〜３８のいずれかに記載の化合物。
【請求項４０】
G3がテトラゾリル、-L8-(置換もしくは未置換のヘテロアリール)または-L8-(置換もしくは未置換のアリール)であり;
L8が-O-、-C(=O)-、-C(=O)NH-、-C(=O)O-または-OC(=O)-である請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
G3がW4-G4である請求項１〜３９のいずれかに記載の化合物。
【請求項４２】
W4が(置換もしくは未置換のヘテロシクロアルキル)、(置換もしくは未置換のアリール)または(置換もしくは未置換のヘテロアリール)であり;
G4がH、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6フルオロアルキル、テトラゾリル、-OH、-OR8、-C(=O)CF3、-CN、-CO2R9、-C(=O)R9、-CON(R9)2、-L9-(置換もしくは未置換のC1-C6アルキル)、-L9-(置換もしくは未置換のC1-C6ヘテロアルキル)、-L9-(置換もしくは未置換のヘテロアリール)、-L9-(置換もしくは未置換のヘテロシクロアルキル)または-L9-(置換もしくは未置換のアリール)であり;
L9が結合、-O-、C(=O)、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NH-、-NHC(=O)O-、-OC(=O)O-、-OC(=O)NH-、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、-C(=O)O-または-OC(=O)-である請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
L10が(置換もしくは未置換のアリール)であり;
G3がW4-G4
｛ここで、W4は(置換もしくは未置換のヘテロシクロアルキル)または(置換もしくは未置換のヘテロアリール)である｝
である請求項１〜３９のいずれかに記載の化合物。
【請求項４４】
化合物がロイコトリエン生合成のインヒビターである請求項１〜４３のいずれかに記載の化合物。
【請求項４５】
インヒビターがFLAPに対して選択的である請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
インヒビターがFLAP結合において50μM未満のIC50を有している請求項４４または４５に記載の化合物。
【請求項４７】
式(B):
【化３】
［式中、
Zは-O-［C(R1)2］m-［C(R2)2］n-及び-［C(R2)2］n-［C(R1)2］m-O-
｛ここで、
各R1は独立してH、-CF3または置換されていてもよいC1-C4アルキルであり;或いは
同一炭素上の2個のR1はこれらが結合している炭素と一緒になってカルボニル(C=O)を形成し;
各R2は独立してH、-OH、-OMe、-CF3または置換されていてもよいC1-C4アルキルであり;或いは
同一炭素上の2個のR2はこれらが結合している炭素と一緒になってカルボニル(C=O)を形成し;
mは0、1または2であり;
nは0、1、2または3である｝
から選択され;
Yは-(置換もしくは未置換のアリール)、-(置換もしくは未置換のヘテロアリール)または(置換もしくは未置換のヘテロシクロアルキル)であり;
Yが置換されている場合、Yの各置換基は独立して(LSRS)
｛ここで、
各LSは独立して結合及び-C(=O)-から選択され;
各RSは独立してハロゲン及びC1-C6アルキルから選択される｝
であり;
R5はH、ハロゲン、置換もしくは未置換のC1-C6アルキル、または置換もしくは未置換の-O-(C1-C6アルキル)であり;
R6はC1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6アルキル-C3-C8シクロアルキル、アリール及びC1-C6アルキル-アリールから選択され;
R7は-L3-G1
｛ここで、
L3はC1-C6アルキルであり;
G1はH、テトラゾリル、-C(=NH)N(R9)2、-NR9C(=NH)N(R9)2、-NR9C(=CH2)N(R9)2、-C(=O)NR9C(=NH)N(R9)2、-C(=O)NR9C(=CH2)N(R9)2、-CO2R9及び-CON(R9)2から選択され、各R9は独立してH及びC1-C4アルキルから選択される｝
であり;
R11は-L10-W4-G4
｛ここで、
L10は置換もしくは未置換のアリールであり;
W4は-(置換もしくは未置換のヘテロアリール)または-(置換もしくは未置換のヘテロシクロアルキル)であり;
G4はH、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシまたは-CF3である｝
であり;
Vは結合、-(CR12R13)-、-S-、-S(=O)-または-S(=O)2-
｛ここで、
R12はH、ハロゲンまたはC1-C6アルキであり;
R13はHまたはC1-C6アルキルであり;或いは
R12及びR13はこれらが結合している炭素と一緒になってC3-C8シクロアルキルを形成し得る｝
である］
の構造を有する化合物、或いはその活性代謝物、製薬上許容される溶媒和物、製薬上許容される塩、製薬上許容されるN-オキシドまたは製薬上許容されるプロドラッグ。
【請求項４８】
式(C):
【化４】
［式中、
Zは-O-［C(R1)2］m-［C(R2)2］n-及び-［C(R2)2］n-［C(R1)2］m-O-
｛ここで、
各R1は独立してH、-CF3または置換されていてもよいC1-C4アルキルであり;或いは
同一炭素上の2個のR1はこれらが結合している炭素と一緒になってカルボニル(C=O)を形成し;
各R2は独立してH、-OH、-OMe、-CF3または置換されていてもよいC1-C4アルキルであり;或いは
同一炭素上の2個のR2はこれらが結合している炭素と一緒になってカルボニル(C=O)を形成し;
mは0、1または2であり;
nは0、1、2または3である｝
から選択され;
Yは-(置換もしくは未置換のアリール)、-(置換もしくは未置換のヘテロアリール)または(置換もしくは未置換のヘテロシクロアルキル)であり;
Yが置換されている場合、Yの各置換基は独立して(LSRS)
｛ここで、
各LSは独立して結合及び-C(=O)-から選択され;
各RSは独立してハロゲン及びC1-C6アルキルから選択される｝
であり;
R6はC1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C6アルキル-C3-C8シクロアルキル、アリール及びC1-C6アルキル-アリールから選択され;
G1はH、テトラゾリル、-C(=NH)N(R9)2、-NR9C(=NH)N(R9)2、-NR9C(=CH2)N(R9)2、-C(=O)NR9C(=NH)N(R9)2、-C(=O)NR9C(=CH2)N(R9)2、-CO2R9及び-CON(R9)2から選択され、各R9は独立してH及びC1-C4アルキルから選択され;
W4は-(置換もしくは未置換のヘテロアリール)または-(置換もしくは未置換のヘテロシクロアルキル)であり;
G4はH、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシまたは-CF3であり;
Vは結合、-(CR12R13)-、-S-、-S(=O)-または-S(=O)2-
｛ここで、
R12はH、ハロゲンまたはC1-C6アルキルであり;
R13はHまたはC1-C6アルキルであり;或いは
R12及びR13はこれらが結合している炭素と一緒になってC3-C8シクロアルキルを形成し得る｝
である］
の構造を有する化合物、或いはその活性代謝物、製薬上許容される溶媒和物、製薬上許容される塩、製薬上許容されるN-オキシドまたは製薬上許容されるプロドラッグ。
【請求項４９】
Zが-O(CH2)m(CH2)n-及び-(CH2)n(CH2)mO-から選択される請求項４７または４８に記載の化合物。
【請求項５０】
Zが-OCH2-及び-CH2O-から選択される請求項４９に記載の化合物。
【請求項５１】
G1がテトラゾリル及び-CO2R9から選択される請求項４７または４８に記載の化合物。
【請求項５２】
Vが-CH2-、-S-、-S(=O)-及び-S(=O)2-から選択される請求項４７または４８に記載の化合物。
【請求項５３】
請求項１〜５５のいずれかに記載の化合物、製薬上許容される塩、製薬上許容されるN-オキシド、医薬活性代謝物、製薬上許容されるプロドラッグまたは製薬上許容される溶媒和物を含む医薬組成物。
【請求項５４】
更に、製薬上許容される希釈剤、賦形剤または結合剤を含む請求項５３に記載の組成物。
【請求項５５】
更に、第2の医薬活性成分を含む請求項５３または５４に記載の組成物。
【請求項５６】
炎症の治療を要する哺乳動物に対して治療有効量の請求項１〜５５のいずれかに記載の化合物を投与することを含む前記哺乳動物における炎症の治療方法。
【請求項５７】
呼吸器系疾患の治療を要する哺乳動物に対して治療有効量の請求項１〜５５のいずれかに記載の化合物を投与することを含む前記哺乳動物における呼吸器系疾患の治療方法。
【請求項５８】
呼吸器系疾患が喘息である請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
心血管系疾患の治療を要する哺乳動物に対して治療有効量の請求項１〜５５のいずれかに記載の化合物を投与することを含む前記哺乳動物における心血管系疾患の治療方法。
【請求項６０】
患者に対して治療有効量の請求項１〜５５のいずれかに記載の化合物、製薬上許容される塩、製薬上許容されるN-オキシド、医薬活性代謝物、製薬上許容されるプロドラッグまたは製薬上許容される溶媒和物を投与することを含む前記患者におけるロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性疾患または状態の治療方法。
【請求項６１】
疾患または状態が呼吸器系疾患または心血管系疾患である請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
呼吸器系疾患が喘息である請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
疾患または状態が喘息、アテローム性動脈硬化症、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、間質性肺線維症、鼻炎、大動脈瘤、心筋梗塞または卒中である請求項６０に記載の方法。
【請求項６４】
疾患または状態が癌または非癌性障害である請求項６０に記載の方法。
【請求項６５】
疾患または状態が皮膚またはリンパ組織を含む非癌性障害である請求項６０に記載の方法。
【請求項６６】
疾患または状態が代謝性障害である請求項６０に記載の方法。
【請求項６７】
疾患または状態が骨再形成、骨量減少または骨量増加に関連している請求項６０に記載の方法。
【請求項６８】
疾患または状態が医原性である請求項６０に記載の方法。
【請求項６９】
ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性疾患または状態の治療用医薬を製造するための請求項１〜５５のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項７０】
包装材料;前記包装材料内にある5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質の活性をモジュレートするために、ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性疾患または状態の1つ以上の症状を治療、予防または回復させるために有効な請求項１〜５５のいずれかに記載の化合物;及び前記化合物または組成物、或いはその製薬上許容される塩、製薬上許容されるN-オキシド、医薬活性代謝物、製薬上許容されるプロドラッグまたは製薬上許容される溶媒和物が5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質の活性をモジュレートするために、またはロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性疾患または状態の1つ以上の症状を治療、予防または回復させるために使用されることを表示しているラベル;を含む製品。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【公表番号】特表２０１０−５１８０２５（Ｐ２０１０−５１８０２５Ａ）
【公表日】平成２２年５月２７日（２０１０．５．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５４８４９４（Ｐ２００９−５４８４９４）
【出願日】平成２０年２月４日（２００８．２．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０５２９６０
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０９７９３０
【国際公開日】平成２０年８月１４日（２００８．８．１４）
【出願人】（５０８１０８５９０）アミラ ファーマシューティカルス，インコーポレーテッド (21)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年５月２７日（２０１０．５．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年２月４日（２００８．２．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０５２９６０
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０９７９３０
【国際公開日】平成２０年８月１４日（２００８．８．１４）
【出願人】（５０８１０８５９０）アミラ ファーマシューティカルス，インコーポレーテッド (21)
【Ｆターム（参考）】
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