ＡＤＡＭ阻害剤
【課題】ＡＤＡＭ（a disintegrin and metalloprotease）と呼ばれる一群の膜型メタロプロテアーゼの活性上昇に起因する病態を防止または改善することができるＡＤＡＭ阻害剤を提供する。
【解決手段】下記一般式（１）で表されるアスコルビン酸誘導体またはその塩からなるＡＤＡＭ阻害剤。
（式中、Ｒは、炭素数１〜２２の直鎖または分岐のアルキル基を表す。）該ＡＤＡＭ阻害剤は、がんやリューマチ、あるいはアルツハイマー等の病態の誘導あるいは進行を防止または改善できると考えられ、また、表皮細胞の過増殖に起因するしわへ適用することによって、しわを防止あるいは改善することができる。
【解決手段】下記一般式（１）で表されるアスコルビン酸誘導体またはその塩からなるＡＤＡＭ阻害剤。
（式中、Ｒは、炭素数１〜２２の直鎖または分岐のアルキル基を表す。）該ＡＤＡＭ阻害剤は、がんやリューマチ、あるいはアルツハイマー等の病態の誘導あるいは進行を防止または改善できると考えられ、また、表皮細胞の過増殖に起因するしわへ適用することによって、しわを防止あるいは改善することができる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なＡＤＡＭ阻害剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ＡＤＡＭ（a disintegrin and metalloprotease）と呼ばれる一群の膜型メタロプロテアーゼは、細胞間および細胞外マトリックス間相互作用に重要な役割を有する酵素で、細胞の分化や増殖、軸索の伸長やミエリン化などに深く関わっていることが知られている（例えば非特許文献１）。さらにＡＤＡＭはマトリックスメタロプテアーゼ（matrix metalloprotease；ＭＭＰ）と並び、ヘパリン結合性ＥＧＦ様増殖因子(heparin-binding epidermal growth factor-like growth factor; ＨＢ−ＥＧＦ) や腫瘍壊死因子（tumor necrosis factor; ＴＮＦ）、トランスフォーミング増殖因子（transforming growth factor; ＴＧＦ）などの各種増殖因子やサイトカイン、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）ならびにその他の多くの膜タンパク質を細胞表面から切断して細胞外に遊離させる機能を有する。ＡＤＡＭは種々の悪性腫瘍（グリオーマ、肺がん、乳がんなど）やリューマチ、アルツハイマー病患者の大脳皮質などの病的組織で高発現し、細胞の増殖や浸潤を促進、あるいはがん細胞の浸潤に必須な血管新生を誘導することが知られており（例えば非特許文献２−６）、ＡＤＡＭの活性抑制ががんやリューマチ、アルツハイマー病等の病気の進行を防止する上で非常に重要であると考えられる。
【０００３】
【非特許文献１】Yang P, Baker KA, Hagg T. The ADAMs family: Coordinators of nervous system development, plasticity and repair. Prog Neurobiol 2006; 79: 73-94.
【非特許文献２】Arribas J, Bech-Serra JJ, Santiago-Josefat B. ADAMs, cell migration and cancer. Cancer Metastasis Rev 2006; 25: 57-68.
【非特許文献３】Kodama T, Ikeda E, Okada A et al. ADAM12 is selectively overexpressed in human glioblastomas and is associated with glioblastoma cell proliferation and shedding of heparin-binding epidermal growth factor. Am J Pathol 2004; 165: 1743-53.
【非特許文献４】Liu PC, Liu X, Li Y et al. Identification of ADAM10 as a Major Source of HER2 Ectodomain Sheddase Activity in HER2 Overexpressing Breast Cancer Cells. Cancer Biol Ther 2006; 5: 657-64.
【非特許文献５】Rocks N, Paulissen G, Quesada Calvo F et al. Expression of a disintegrin and metalloprotease (ADAM and ADAMTS) enzymes in human non-small-cell lung carcinomas (NSCLC). Br J Cancer 2006; 94: 724-30.
【非特許文献６】Asakura, M, et al. 2002. Cardiac hypertrophy is inhibited by antagonism of ADAM12 processing of HB-EGF: metalloproteinase inhibitors as a new therapy. Nat. Med. 8:35-40
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
一方、ＡＤＡＭ阻害剤としてはTAPI-1{N-(R)-(2-(Hydroxyaminocarbonyl)methyl)-4-Methylpentanoyl-L-Nal-L-Alanine2-Aminoethyl amide(L-Nal:L-3-(2’-Naphthyl)alanine)}や、TAPI-2{N-(R)-(2-(Hydroxyaminocarbonyl)methyl)-4-Methylpentanoyl-L-t-Butyl-Glycyl-L-Alanine2-Aminoethyl amide}が知られているが、これらの物質のＡＤＡＭ阻害能は充分とは言えず、また皮膚外用剤としての安全性は確認されていない。そこで、より安全で効果の高い薬剤の開発が求められてきた。
【０００５】
本発明は、上記したような事情に鑑みてなされたもので、ＡＤＡＭ阻害作用を有し、ＡＤＡＭの活性上昇に起因する病態を防止または改善することのできるＡＤＡＭ阻害剤を提供することを目的とするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
ＡＤＡＭは、細胞表面に存在し、ＨＢ−ＥＧＦ、ＴＮＦ−α、ＴＧＦ−α等の増殖因子やサイトカイン、アミロイド前駆体等を細胞膜から遊離させ活性化させる酵素である。がん化のシグナルや外的刺激により、それらＡＤＡＭが活性化または発現亢進され、ＨＢ−ＥＧＦ等の増殖因子やサイトカインの遊離・活性化や細胞の分化、増殖、遊走を促進させることが、がんやリューマチ、あるいはアルツハイマー等の病態を誘導あるいは悪化させる重要な機構のうちの１つであると考えられる。したがって、ＡＤＡＭの活性を抑制することによって、細胞の分化、増殖や浸潤を抑制して、がんやリューマチ、あるいはアルツハイマー等の病態の誘導あるいは進行を防止または改善できると考えられる。また、本発明はＡＤＡＭ活性上昇に起因する病気への適用に留まらず、たとえば表皮細胞の過増殖に起因するしわへ適用することによって、しわを防止あるいは改善できる。
【０００７】
そこで、ＡＤＡＭを阻害し得る新規化合物を探索する中で、ある種のアスコルビン酸誘導体及びその塩が高いＡＤＡＭ阻害活性を有することを発見し、本発明を達成するに至った。
【０００８】
本発明は、下記一般式（１）で表されるアスコルビン酸誘導体またはその塩からなることを特徴とするＡＤＡＭ阻害剤である。
【化１】
（式中、Ｒは、炭素数１〜２２の直鎖または分岐のアルキル基を表す。）
【０００９】
本発明のアスコルビン酸誘導体は、ＡＤＡＭの活性を阻害または抑制することによって異常な細胞の分化、増殖、遊走を防止するものである。
【００１０】
さらに本発明は、上記のＡＤＡＭ阻害剤を皮膚に適用してＡＤＡＭの活性上昇に起因する病態を防止又は改善することを特徴とするＡＤＡＭ阻害方法である。
【発明の効果】
【００１１】
本発明のＡＤＡＭ阻害剤は、組織に存在するＡＤＡＭの活性を阻害し、非常に効果的に細胞表面における各種増殖因子やサイトカインの遊離・活性化や細胞分化、増殖、遊走を抑制することが可能である。
【００１２】
本発明のＡＤＡＭ阻害方法によれば、上記のＡＤＡＭ阻害剤を用いてＡＤＡＭの活性上昇に起因する病態を有効に防止または改善することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
以下に、本発明の最良の実施の形態について説明する。
本発明で用いるアスコルビン酸誘導体またはその塩は下記一般式（１）で表される。
【００１４】
【化２】
【００１５】
（式中、Ｒは、炭素数１〜２２の直鎖または分岐のアルキル基を表す。）
本発明化合物のアスコルビン酸誘導体（１）中のＲは、炭素数が１〜２２の直鎖または分岐のアルキル基であり、好ましくは炭素数が４〜１８の直鎖または分岐のアルキル基であり、より好ましくは炭素数が１２〜１８の直鎖または分岐のアルキル基である。かかる基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、 ２−エチルヘキシル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、エイコサン、ヘネイコサン、ドコサン等であり、好ましくは、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、 ２−エチルヘキシル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル等であり、さらに好ましくは、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル等である。
【００１６】
本発明のアスコルビン酸誘導体としては、例えば、２−Ｏ−メチルアスコルビン酸、２−Ｏ−エチルアスコルビン酸、２−Ｏ−プロピルアスコルビン酸、２−Ｏ−イソプロピルアスコルビン酸、２−Ｏ−ブチルアスコルビン酸、２−Ｏ−イソブチルアスコルビン酸、２−Ｏ−tert−ブチルアスコルビン酸、２−Ｏ−ペンチルアスコルビン酸、２−Ｏ−ヘキシルアスコルビン酸、２−Ｏ−ヘプチルアスコルビン酸、２−Ｏ−オクチルアスコルビン酸、２−Ｏ−(２−エチルヘキシル)アスコルビン酸、２−Ｏ−ノニルアスコルビン酸、２−Ｏ−デシルアスコルビン酸、２−Ｏ−ウンデシルアスコルビン酸、２−Ｏ−ドデシルアスコルビン酸、２−Ｏ−トリデシルアスコルビン酸、２−Ｏ−テトラデシルアスコルビン酸、２−Ｏ−ペンタデシルアスコルビン酸、２−Ｏ−ヘキサデシルアスコルビン酸、２−Ｏ−ヘプタデシルアスコルビン酸、２−Ｏ−オクタデシルアスコルビン酸、２−Ｏ−ノナデシルアスコルビン酸、２−Ｏ−エイコサンアスコルビン酸、２−Ｏ−ヘネイコサンアスコルビン酸、２−Ｏ−ドコサンアスコルビン酸等が挙げられる。このうち特に好ましいのは、２−Ｏ−ドデシルアスコルビン酸、２−Ｏ−オクタデシルアスコルビン酸である。
【００１７】
本発明で用いられるアスコルビン酸誘導体は、遊離酸以外にその医学的に許容される塩の形態も含む。これらの塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、メチルアミン塩、ジメチルアミン塩、トリメチルアミン塩、メチルピペリジン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、リジン塩などのアミン塩、アンモニウム塩、あるいは塩基性アミノ酸塩などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００１８】
アスコルビン酸誘導体及びその塩は、公知の製造方法に従い製造することが可能である。
【００１９】
限定はされないが、本発明のアスコルビン酸誘導体またはその塩からなるＡＤＡＭ阻害剤は、皮膚外用剤、散剤、顆粒、アンプル、注射液などとして使用することができる。
【００２０】
本発明におけるＡＤＡＭ阻害剤を皮膚外用剤において使用する場合、アスコルビン酸誘導体またはその塩の配合量は、その使用態様や製品形態等によって異なり特に限定はされないが、例えば、全量に対して、好ましくは０．００１〜１０質量％、より好ましくは０．００５〜５質量％、さらに好ましくは０．０１〜１質量％である。
【００２１】
本明細書において、「皮膚外用剤」は、化粧料、医薬品、医薬部外品等を含む。また、その剤型も、水溶液系、可溶化系、乳化系、油液系、ゲル系、ペースト系、軟膏系、エアゾール系、水−油２層系、水−油−粉末３層など、任意の剤型を含む。また、シート状基剤に担持されたものも含む。
【００２２】
また、皮膚外用剤の採り得る製品形態および用途も任意であり、例えば、化粧水、乳液、クリーム、パック等のフェーシャル、ボディまたは頭皮用の外用剤として用いることが可能である。
【００２３】
皮膚外用剤は、上記のアスコルビン酸誘導体またはその塩の他に、通常化粧品や医薬品等の皮膚外用剤に用いられる他の任意の成分を必要に応じて適宜配合し、目的とする剤形に応じて常法により製造することが出来る。例えば、アスコルビン酸誘導体またはその塩と、下記成分の１種または２種以上とを配合して皮膚外用剤を調製できる。
【００２４】
紫外線吸収剤としては、例えば、パラアミノ安息香酸(以下 PABAと略す)、PABAモノグリセリンエステル、N,N-ジプロポキシPABAエチルエステル、N,N-ジエトキシPABAエチルエステル、N,N-ジメチルPABAエチルエステル、N,N-ジメチルPABAブチルエステル、N,N-ジメチルPABAメチルエステル等の安息香酸系紫外線吸収剤、ホモメンチル-N- アセチルアントラニレート等のアントラニル酸系紫外線吸収剤、アミルサリシレート、メンチルサリシレート、ホモメンチルサリシレート、オクチルサリシレート、フェニルサリシレート、ベンジルサリシレート、p-イソプロパノールフェニルサリシレート等のサリチル酸系紫外線吸収剤、オクチルシンナメート、エチル-4-イソプロピルシンナメート、メチル-2,5- ジイソプロピルシンナメート、エチル-2,4-ジイソプロピルシンナメート、メチル-2,4-ジイソプロピルシンナメート、プロピル-p-メトキシシンナメート、イソプロピル-p-メトキシシンナメート、イソアミル-p-メトキシシンナメート、オクチル-p-メトキシシンナメート(2- エチルヘキシル-p-メトキシシンナメート)、2-エトキシエチル-p-メトキシシンナメート、シクロヘキシル-p- メトキシシンナメート、エチル-α-シアノ−β-フェニルシンナメート、2-エチルヘキシル-α-シアノ-β-フェニルシンナメート、グリセリルモノ-2-エチルヘキサノイル-ジパラメトキシシンナメート、トリメトキシ桂皮酸メチルビス（トリメチルシロキサン）シリルイソペンチル等の桂皮酸系紫外線吸収剤、3-(4'-メチルベンジリデン)-ｄ,1-カンファー、3-ベンジリデン-d,1-カンファー、ウロカニン酸、ウロカニン酸エチルエステル、2-フェニル-5-メチルベンゾキサゾール、2,2'-ヒドロキシ-5-メチルフェニルベンゾトリアゾール、2-(2'-ヒドロキシ-5'-t-オクチルフェニル) ベンゾトリアゾール、2-(2'-ヒドロキシ-5'-メチルフェニルベンゾトリアゾール、ジベンザラジン、ジアニソイルメタン、4-メトキシ-4'-t-ブチルジベンゾイルメタン、5-(3,3-ジメチル-2-ノルボルニリデン)-3-ペンタン-2-オン、ジモルホリノピリダジノン等が挙げられ、任意の１種または２種以上を用いることができる。
【００２５】
紫外線散乱剤としては、酸化チタン、微粒子酸化チタン、酸化亜鉛、微粒子酸化亜鉛、酸化鉄、微粒子酸化鉄、酸化セリウムなどの粉末が挙げられる。
【００２６】
これら紫外線散乱剤は、通常、針状、紡錘状、球状、粒状の粉末が使用される。また、粒子径が０．１μｍ以下の微粒子粉末が好ましい。
【００２７】
メチルハイドロジェンポリシロキサンやシランカップリング剤などのシリコーン処理；金属石鹸処理；パーフルオロアルキルリン酸ジエタノールアミン塩やパーフルオロアルキルシラン等のフッ素処理、デキストリン脂肪酸エステル処理等により、疎水化処理した紫外線散乱剤も好ましい。
【００２８】
液体油脂としては、例えば、アボガド油、ツバキ油、タートル油、マカデミアナッツ油、トウモロコシ油、ミンク油、オリーブ油、ナタネ油、卵黄油、ゴマ油、パーシック油、小麦胚芽油、サザンカ油、ヒマシ油、アマニ油、サフラワー油、綿実油、エノ油、大豆油、落花生油、茶実油、カヤ油、コメヌカ油、シナギリ油、日本キリ油、ホホバ油、胚芽油、トリグリセリン等が挙げられる。
【００２９】
固体油脂としては、例えば、カカオ脂、ヤシ油、馬脂、硬化ヤシ油、パーム油、牛脂、羊脂、硬化牛脂、パーム核油、豚脂、牛骨脂、モクロウ核油、硬化油、牛脚脂、モクロウ、硬化ヒマシ油等が挙げられる。
【００３０】
ロウ類としては、例えば、ミツロウ、カンデリラロウ、綿ロウ、カルナウバロウ、ベイベリーロウ、イボタロウ、鯨ロウ、モンタンロウ、ヌカロウ、ラノリン、カポックロウ、酢酸ラノリン、液状ラノリン、サトウキビロウ、ラノリン脂肪酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、還元ラノリン、ジョジョバロウ、硬質ラノリン、セラックロウ、POEラノリンアルコールエーテル、POEラノリンアルコールアセテート、POEコレステロールエーテル、ラノリン脂肪酸ポリエチレングリコール、POE水素添加ラノリンアルコールエーテル等が挙げられる。
【００３１】
炭化水素油としては、例えば、流動パラフィン、オゾケライト、スクワラン、プリスタン、パラフィン、セレシン、スクワレン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックス、ポリエチレンワックス、フィッシャートロプッシュワックス等が挙げられる。
【００３２】
高級脂肪酸としては、例えば、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘニン酸、オレイン酸、ウンデシレン酸、トール酸、リノール酸、リノレイン酸、エイコサペンタエン酸（EPA）、ドコサヘキサエン酸（DHA）等が挙げられる。
【００３３】
高級アルコールとしては、例えば、直鎖アルコール（例えば、ラウリルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、セトステアリルアルコール等）；分枝鎖アルコール（例えば、モノステアリルグリセリンエーテル(バチルアルコール)、2-デシルテトラデシノール、ラノリンアルコール、コレステロール、フィトステロール、ヘキシルドデカノール、オクチルドデカノール等）等が挙げられる。
【００３４】
合成エステル油としては、ミリスチン酸イソプロピル、オクタン酸セチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、ラウリン酸ヘキシル、ミリスチン酸ミリスチル、オレイン酸デシル、ジメチルオクタン酸ヘキシルデシル、乳酸セチル、乳酸ミリスチル、酢酸ラノリン、ステアリン酸イソセチル、イソステアリン酸イソセチル、12-ヒドロキシステアリン酸コレステリル、ジ-2-エチルヘキサン酸エチレングリコール、ジペンタエリスリトール脂肪酸エステル、モノイソステアリン酸N-アルキルグリコール、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、リンゴ酸ジイソステアリル、ジ-2-ヘプチルウンデカン酸グリセリン、トリ-2-エチルヘキサン酸トリメチロールプロパン、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、テトラ-2-エチルヘキサン酸ペンタエリスリトール、トリ-2-エチルヘキサン酸グリセリン、トリオクタン酸グリセリン、トリイソパルミチン酸グリセリン、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、セチル2-エチルヘキサノエート、2-エチルヘキシルパルミテート、トリミリスチン酸グリセリン、トリ-2-ヘプチルウンデカン酸グリセライド、ヒマシ油脂肪酸メチルエステル、オレイン酸オレイル、アセトグリセライド、パルミチン酸2-ヘプチルウンデシル、アジピン酸ジイソブチル、N-ラウロイル-L-グルタミン酸-2-オクチルドデシルエステル、アジピン酸ジ-2-ヘプチルウンデシル、エチルラウレート、セバシン酸ジ−2-エチルヘキシル、ミリスチン酸2-ヘキシルデシル、パルミチン酸2-ヘキシルデシル、アジピン酸2-ヘキシルデシル、コハク酸2-エチルヘキシル、クエン酸トリエチル、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレンランダム重合体メチルエーテル等が挙げられる。
【００３５】
シリコーン油としては、例えば、鎖状ポリシロキサン（例えば、ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、ジフェニルポリシロキサン等）；環状ポリシロキサン（例えば、オクタメチルシクロテトラシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン、ドデカメチルシクロヘキサシロキサン等）、３次元網目構造を形成しているシリコーン樹脂、シリコーンゴム、各種変性ポリシロキサン（アミノ変性ポリシロキサン、ポリエーテル変性ポリシロキサン、アルキル変性ポリシロキサン、フッ素変性ポリシロキサン等）等が挙げられる。
【００３６】
その他には、例えば、ポリエチレングリコール，グリセリン、1,3-ブチレングリコール，エリスリトール，ソルビトール，キシリトール，マルチトール等の保湿剤；セルロース，ヒドロキシエチルセルロース，ヒドロキシプロピルセルロース，メチルヒドロキシプロピルセルロース，メチルセルロース，カルボキシメチルセルロース，クインスシード，カラギーナン，ペクチン，マンナン，カードラン，コンドロイチン硫酸，デンプン，ガラクタン，デルマタン硫酸，グリコーゲン，アラビアガム，ヘパラン硫酸，ヒアルロン酸，ヒアルロン酸ナトリウム，トラガントガム，ケラタン硫酸，コンドロイチン，キサンタンガム，ムコイチン硫酸，ヒドロキシエチルグアガム，カルボキシメチルグアガム，グアガム，デキストラン，ケラト硫酸，ローカストビーンガム，サクシノグルカン，カロニン酸，キチン，キトサン，カルボキシメチルキチン，寒天等の増粘剤、エタノール等の低級アルコール；ブチルヒドロキシトルエン，トコフェロール，フィチン等の酸化防止剤；安息香酸，サリチル酸，ソルビン酸，パラオキシ安息香酸アルキルエステル，ヘキサクロロフェン等の抗菌剤；アシルサルコシン酸（例えばラウロイルサルコシンナトリウム）、グルタチオン、クエン酸，リンゴ酸，酒石酸，乳酸等の有機酸；ビタミンＡ及びその誘導体、ビタミンＢ６塩酸塩，ビタミンＢ６トリパルミテート，ビタミンＢ６ジオクタノエート，ビタミンＢ２及びその誘導体，ビタミンＢ１２，ビタミンＢ１５及びその誘導体等のビタミンＢ類、アスコルビン酸，アスコルビン酸硫酸エステル（塩），アスコルビン酸リン酸エステル（塩），アスコルビン酸ジパルミテート等のビタミンＣ類、α−トコフェロール，β−トコフェロール，δ−トコフェロール，ビタミンＥアセテート等のビタミンＥ類、ビタミンＤ類、ビタミンＨ、パントテン酸、パンテチン等のビタミン類；ニコチン酸アミド、ニコチン酸ベンジル、γ−オリザノール、アラントイン、グリチルリチン酸（塩）、グリチルレチン酸及びその誘導体、ヒノキチオール、ビサボロール、ユーカルプトーン、チモール、イノシトール、サイコサポニン、ニンジンサポニン、ヘチマサポニン、ムクロジサポニン等のサポニン類、パントテニルエチルエーテル、エチニルエストラジオール、トラネキサム酸、アルブチン、セファランチン、プラセンタエキス等の各種薬剤、ギシギシ、クララ、コウホネ、オレンジ、セージ、ノコギリソウ、ゼニアオイ、センブリ、タイム、トウキ、トウヒ、バーチ、スギナ、ヘチマ、マロニエ、ユキノシタ、アルニカ、ユリ、ヨモギ、シャクヤク、アロエ、クチナシ、サワラ、セイヨウサンザシエキス、セイヨウオトギリソウエキス、アイリス・インエキス、アセンヤクエキス、イチョウ葉エキス、イブキジャコウエキス、ウイキョウエキス、ウーロン茶エキス、ウオーターリリーエキス、エイジツエキス、エンメイソウエキス、オウゴンエキス、オウバクエキス、オドリコソウエキス、カンゾウエキス、クチナシエキス、紅茶エキス、セイカリュウエキス、トルメンチラエキス、バラエキス、ヘチマエキス、ペパーミントエキス、ローズマリーエキス、ローヤルゼリーエキス等の植物の抽出物、色素、モノラウリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノステアリン酸ポリオキセチレンソルビタン、ポリエチレングリコールモノオレート、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリグリコールジエーテル、ラウロイルジエタノールアマイド、脂肪酸イソプロパノールアマイド、マルチトールヒドロキシ脂肪酸エーテル、アルキル化多糖、アルキルグルコシド、シュガーエステル等の非イオン性活性剤、ステアリルトリメチルアンモニウムクロライド、塩化ベンザルコニウム、ラウリルアミンオキサイド等のカチオン性界面活性剤、パルミチン酸ナトリウム、ラウリン酸ナトリウム、ラウリル酸ナトリウム、ラウリル硫酸カリウム、アルキル硫酸トリエタノールアミンエーテル、ロート油、リニアドデシルベンゼン硫酸、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油マレイン酸、アシルメチルタウリン等のアニオン性界面活性剤、両性界面活性剤、中和剤、δ−トコフェロール、ブチルヒドロキシトルエン等の酸化防止剤、フェノキシエタノール、パラベン等の防腐剤が挙げられる。
【００３７】
上記成分は例示であり、これらに限定されるものではない。またこれら成分は、所望する形態に応じた処方に従い、適宜組み合わせて配合することが可能である。
【００３８】
本発明のＡＤＡＭ阻害剤は、ＡＤＡＭの活性上昇に起因する病態の防止または改善を目的とした医薬品として用いることができる。
かかる用途において本発明のＡＤＡＭ阻害剤を製剤化するためには、通常の方法で、たとえば散剤、顆粒、アンプル、注射液、等張液などとする。すなわち、経口用固形製剤を調製する場合は、賦形剤さらに必要に応じて結合剤、湿潤化剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、分散剤、矯味剤、矯臭剤などを加えたのち、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒、カプセル剤などとする。
【００３９】
使用される賦形剤としては、例えば乳糖、ブドウ糖、ソルビット、コーンスターチ、マンニトールなどが、結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、アラビアゴム、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが、崩壊剤としては炭酸カルシウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、デンプン、ゼラチン末などが、滑沢剤としては、炭酸カルシウム、クエン酸カルシウム、タルク、ポリエチレングリコールなどが、着色剤としては、ココア末、ハッカ芳香酸、ハッカ油などが挙げられる。これらの錠剤、顆粒剤には糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングしてもよい。
【００４０】
注射剤を製剤する場合には、必要によりｐＨ調整剤、緩衝剤、界面活性剤、溶解補助剤、溶剤、安定化剤、保存剤などを添加し、常法により皮下、筋肉内、静脈内用注射剤とする。
【００４１】
本発明のＡＤＡＭを阻害する方法において、アスコルビン酸誘導体またはその塩は、皮膚への適用が可能でかつ本発明の目的を達成できる限り、任意の形態で皮膚に適用することができ、また単独で適用しても、あるいは他の任意の成分と共に配合して適用してもよい。また適用する皮膚の場所も限定されず、頭皮を含む体表面のあらゆる皮膚を含む。また、内服、注射による適用であっても良い。
【００４２】
なお、本発明のアスコルビン酸誘導体またはその塩からなるＡＤＡＭ阻害剤の用途は、上述したＡＤＡＭの活性化による皮膚細胞の増殖や分化により悪影響を受ける各種疾患の治療または予防に限定されず、ＡＤＡＭの活性を阻害することによって効果を発揮できる任意の用途を含み、例えばまた、本発明はＡＤＡＭ活性上昇に起因する病気への適用に留まらず、表皮細胞の過増殖に起因するしわへ適用することによってしわを防止あるいは改善できる。
【実施例】
【００４３】
次に実施例を挙げ、本発明をさらに詳細に説明する。本発明はこれにより限定されるものではない。ここで、配合量は質量％である。
【００４４】
１.新規なＡＤＡＭ阻害剤の探索
ＡＤＡＭ活性阻害効果は、ＡＤＡＭの作用でヒトリンパ腫由来Ｕ９３７細胞の膜から切り出され、遊離されるＴＮＦ−αを指標とし、薬剤によるＴＮＦ−α遊離阻害効果を評価した。本法で各種化合物をスクリーニングして、新規なＡＤＡＭ阻害剤を探索した。
【００４５】
ヒトリンパ腫由来U937細胞を48穴プレートに1 x 10^5 cells/0.25 mlとなるよう細胞数を調整して播種し、37℃で一晩培養した。アスコルビン酸誘導体を５μg/ｍｌまたは３０μg/ml含む培地を添加し、37℃で30分間インキュベートして前処置した。その後、１０nM ＰＭＡ（ホルボールエステル：12-0-tetradecanoylphorbol-acetate; Sigma P8139）を添加し、３７℃で６時間培養した。処置終了後、培養上清を回収し、遠心して、細胞を含まない上清を−２０℃にて凍結保存した。遊離されたｈＴＮＦ−αのアッセイは、Ｒ＆Ｄ社のｈＴＮＦ−α Duo-Seｔ ＥＬＩＳＡキットを用いて実施し、各培養上清を培地で５倍希釈し、９６穴プレートに１００μｌずつ加え、Ｒ＆Ｄ社のプロトコールに従って測定した。測定キットは各ウェルの４５０〜５７０ｎｍにおける吸光度を測定し、標準曲線から試料濃度を求めた。
０％阻害コントロール（ＰＭＡのみを含む培地）の吸光度をＡ0、１００％阻害コントロール（培地のみ）の吸光度をＡ100、試料の吸光度をＡSとし、以下の式により阻害率（％）を算出した。
【００４６】
阻害率（％）＝（Ａ0−ＡS）／（Ａ0−Ａ100）×１００
【００４７】
その結果、本発明のアスコルビン酸誘導体の中でも特に炭素数の多い２−０−ドデシルアスコルビン酸、２−０−オクタデシルアスコルビン酸に高いＨＢ−ＥＧＦ遊離抑制効果が認められ、ＡＤＡＭ活性を阻害することが示唆された。各アスコルビン酸誘導体の遊離阻害率を表１に示す。
【００４８】
【表１】
【００４９】
以下に、本発明のアスコルビン酸誘導体またはその塩を含有する製剤例を示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００５０】
製剤例１：注射剤
（処方）
２−Ｏ−ドデシルアスコルビン酸 １００ｍｇ
クロロホルム ５ｍｌ
Tween−８０ １００ｍｇ
無菌蒸留水 １０ｍｌ
（製法）
微粉末化した２−Ｏ−ドデシルアスコルビン酸１００ｍｇをクロロホルム５ｍｌに溶解し、Tween−８０を１０ｍｇ加えて混和し、ミリポアフィルタでろ過滅菌した後無菌エバポレータにて蒸発乾固させた。無菌蒸留水１０ｍｌを加え、はげしく混和後、超音波処理してアンプルに封入し、注射剤を調製した。
【００５１】
製剤例２：乳液
（処方） 質量％
ステアリン酸 ２．５
セチルアルコール １．５
ワセリン ５．０
流動パラフィン ５．０
ポリオキシエチレン（１０モル）モノオレイン酸エステル ２．０
ポリエチレングリコール１５００ ３．０
トリエタノールアミン １．０
カルボキシビニルポリマー ０．０５
２−Ｏ−ドデシルアスコルビン酸 ２．０
亜硫酸水素ナトリウム ０．０１
エチルパラベン ０．２
香料 適量
精製水 残余
（製法）
少量の精製水にカルボキシビニルポリマーを溶解する（Ａ相）。残りの精製水にポリエチレングリコール１５００とトリエタノールアミン、２−Ｏ−ドデシルアスコルビン酸を加え、加熱溶解して７０℃に保つ（水相）。他の成分を混合し加熱融解して７０℃に保つ（油相）。水相に油相を加え予備乳化を行い、Ａ相を加えホモミキサーで均一乳化し、乳化後よくかき混ぜながら３０℃まで冷却し、乳液を得た。
【００５２】
製剤例３：化粧水
（処方） 質量％
エタノール ５．０
カルボキシビニルポリマー ０．３
ポリオキシエチレン（１５モル）オレイルエーテル ０．８
１，３−ブチレングリコール ５．０
２−Ｏ−オクタデシルアスコルビン酸 ２．０
クエン酸 ０．０３
クエン酸ナトリウム ０．０７
メチルパラベン ０．１
精製水 残余
（製法）
精製水に、クエン酸、クエン酸ナトリウム及び２−Ｏ−オクタデシルアスコルビン酸を溶解し、これを水相とした。他方、その他の成分を撹拌溶解し、これを水相に添加して均質にし、化粧水を得た。
【００５３】
製剤例４：クリーム
（処方） 質量％
ステアリン酸 ２．０
ステアリルアルコール ７．０
水添ラノリン ２．０
２−オクチルドデシルアルコール ６．０
ポリオキシエチレン（２５モル）セチルアルコールエーテル ３．０
グリセリンモノステアリン酸エステル ２．０
２−Ｏ−ドデシルアスコルビン酸 ２．０
２−Ｏ−オクタデシルアスコルビン酸 ２．０
１，３−ブチレングリコール ５．０
エデト酸３ナトリウム ０．１
グリチルレチン酸ナトリウム ０．１
ビタミンＥアセテート ０．３
エチルパラベン ０．３
精製水 残余
（製法）
精製水に２−Ｏ−ドデシルアスコルビン酸、２−Ｏ−オクタデシルアスコルビン酸、１，３−ブチレングリコール、エデト酸３ナトリウム、グリチルレチン酸ナトリウムを加えて７０℃に保ち、これを水相とした。他方、その他の成分を混合し、加熱融解し７０℃に保ち、これを油相とした。水相に油相を加えて予備乳化を行ない、ホモミキサーで均一に乳化した後、３０℃に冷却しクリームを得た。
【００５４】
製剤例５ 乳液
（処方） 質量％
ジメチルポリシロキサン ３．０
デカメチルシクロペンタシロキサン ４．０
エタノール ５．０
グリセリン ６．０
１，３−ブチレングリコール ５．０
２−Ｏ−ドデシルアスコルビン酸 ０．５
２−Ｏ−オクタデシルアスコルビン酸 ０．５
ポリオキシエチレンメチルグルコシド ３．０
ヒマワリ油 １．０
スクワラン ２．０
水酸化カリウム ０．１
ヘキサメタリン酸ナトリウム ０．０５
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン ０．１
４−メトキシサリチル酸カリウム １．０
グリチルリチン酸ジカリウム ０．０５
ビワ葉エキス ０．１
Ｌ−グルタミン酸ナトリウム ０．０５
ウイキョウエキス ０．１
酵母エキス ０．１
ラベンダー油 ０．１
ジオウエキス ０．１
ジモルホリノピリダジノン ０．１
キサンタンガム ０．１
カルボキシビニルポリマー ０．１
アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体（ペミュレンＴＲ−１） ０．１
ベンガラ 適量
黄酸化鉄 適量
パラベン 適量
精製水 残余
【００５５】
製剤例６ 乳液
（処方） 質量％
ジメチルポリシロキサン ３．０
デカメチルシクロペンタシロキサン ４．０
エタノール ５．０
グリセリン ６．０
１，３−ブチレングリコール ５．０
２−Ｏ−オクタデシルアスコルビン酸 １．０
ポリオキシエチレンメチルグルコシド ３．０
ヒマワリ油 １．０
スクワラン ２．０
水酸化カリウム ０．１
ヘキサメタリン酸ナトリウム ０．０５
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン ０．１
４−メトキシサリチル酸カリウム １．０
グリチルリチン酸ジカリウム ０．０５
ビワ葉エキス ０．１
Ｌ−グルタミン酸ナトリウム ０．０５
ウイキョウエキス ０．１
酵母エキス ０．１
ラベンダー油 ０．１
ジオウエキス ０．１
ジモルホリノピリダジノン ０．１
キサンタンガム ０．１
カルボキシビニルポリマー ０．１
アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体（ペミュレンＴＲ−１） ０．１
ベンガラ 適量
黄酸化鉄 適量
パラベン 適量
精製水 残余
【００５６】
製剤例７ 乳液
（処方） 質量％
ジメチルポリシロキサン ２．０
ベヘニルアルコール １．０
バチルアルコール ０．５
グリセリン ５．０
１，３−ブチレングリコール ７．０
２−Ｏ−ドデシルアスコルビン酸 ０．５
２−Ｏ−オクタデシルアスコルビン酸 １．０
トラネキサム酸メチルアミド塩酸塩 ０．７
エリスリトール ２．０
硬化油 ３．０
スクワラン ６．０
テトラ２−エチルヘキサン酸ペンタエリスリット ２．０
イソステアリン酸ポリオキシエチレングリセリル １．０
モノステアリン酸ポリオキシエチレングリセリン １．０
水酸化カリウム 適量
ヘキサメタリン酸ナトリウム ０．０５
フェノキシエタノール 適量
カルボキシビニルポリマー ０．１
精製水 残余
【００５７】
製剤例８ 乳液
（処方） 質量％
ジメチルポリシロキサン ２．０
ベヘニルアルコール １．０
バチルアルコール ０．５
グリセリン ５．０
１，３−ブチレングリコール ７．０
２−Ｏ−オクタデシルアスコルビン酸 １．０
トラネキサム酸メチルアミド塩酸塩 ０．７
エリスリトール ２．０
硬化油 ３．０
スクワラン ６．０
テトラ２−エチルヘキサン酸ペンタエリスリット ２．０
イソステアリン酸ポリオキシエチレングリセリル １．０
モノステアリン酸ポリオキシエチレングリセリン １．０
水酸化カリウム 適量
ヘキサメタリン酸ナトリウム ０．０５
フェノキシエタノール 適量
カルボキシビニルポリマー ０．１
精製水 残余
【００５８】
製剤例９ 乳液
（処方） 質量％
流動パラフィン ７．０
ワセリン ３．０
デカメチルシクロペンタシロキサン ２．０
ベヘニルアルコール ０．５
グリセリン ５．０
ジプロピレングリコール ７．０
２−Ｏ−ドデシルアスコルビン酸 １．０
２−Ｏ−オクタデシルアスコルビン酸 １．０
ポリエチレングリコール１５００ ２．０
ホホバ油 １．０
イソステアリン酸 ０．５
ステアリン酸 ０．５
ベヘニン酸 ０．５
テトラ２−エチルヘキサン酸ペンタエリスリット ３．０
２−エチルヘキサン酸セチル ３．０
モノステアリン酸グリセリン １．０
モノステアリン酸ポリオキシエチレングリセリン １．０
水酸化カリウム ０．１
ヘキサメタリン酸ナトリウム ０．０５
グリチルレチン酸ステアリル ０．０５
Ｌ−アルギニン塩酸塩 ０．１
ローヤルゼリーエキス ０．１
酵母エキス ０．１
ウコンエキス ０．１
酢酸トコフェロール ０．１
アセチル化ヒアルロン酸ナトリウム ０．１
エデト酸三ナトリウム ０．０５
４−ｔ−ブチル−４’−メトキシジベンゾイルメタン ０．１
パラメトキシ桂皮酸２−エチルヘキシル ０．１
カルボキシビニルポリマー ０．１５
パラベン 適量
精製水 残余
香料 適量
【００５９】
製剤例１０ 乳液
（処方） 質量％
ワセリン ５．０
ベヘニルアルコール ０．５
バチルアルコール ０．５
グリセリン ７．０
１，３−ブチレングリコール ７．０
２−Ｏ−トリデシルアスコルビン酸 １．０
２−Ｏ−テトラデシルアスコルビン酸 １．０
１，２−ペンタンジオール １．０
キシリット ３．０
ポリエチレングリコール２００００ ２．０
硬化油 ２．０
ホホバ油 ２．０
スクワラン ５．０
イソステアリン酸 ０．５
テトラ２−エチルヘキサン酸ペンタエリスリット ２．０
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 ０．５
ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン ０．４
水酸化カリウム 適量
ピロ亜硫酸ナトリウム ０．０１
ヘキサメタリン酸ナトリウム ０．０５
グリチルリチン酸ジカリウム ０．０５
トリメチルグリシン ３．０
アルブチン ３．０
イチヤクソウエキス ０．１
オドリコソウエキス ０．１
ルンプヤンエキス ０．１
酵母エキス ０．１
酢酸トコフェロール ０．１
チオタウリン ０．１
クララエキス ０．１
ベンガラ 適量
クインスシードエキス ０．１
カルボキシビニルポリマー ０．２
フェノキシエタノール 適量
精製水 残余
【００６０】
製剤例１１ 乳液
（処方） 質量％
ワセリン ５．０
ジメチルポリシロキサン ２．０
ベヘニルアルコール ０．６
バチルアルコール ０．５
ジプロピレングリコール ２．０
１，３−ブチレングリコール ４．０
２−Ｏ−ペンタデシルアスコルビン酸 １０．０
２−Ｏ−オクタデシルアスコルビン酸 ３．０
キシリット １．０
ポリエチレングリコール１５００ １．０
スクワラン ５．０
トリ２−エチルヘキサン酸グリセリル ２．０
酢酸レチノール ０．０３
レチノール（１５０万単位） ０．０１
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 ０．５
トラネキサム酸メチルアミド塩酸塩 ０．７
グリチルリチン酸ジカリウム ０．１
２−Ｏ−エチル−Ｌ−アスコルビン酸 ０．１
酵母エキス ０．１
アセンヤクエキス ０．１
シャクヤクエキス ０．１
ヒオウギ抽出液 ０．１
ＨＥＤＴＡ ３ナトリウム ０．０５
キサンタンガム ０．１
カルボキシビニルポリマー ０．１５
精製水 残量
香料 適量
【００６１】
製剤例１２ 化粧水
（処方） 質量％
エチルアルコール ５．０
グリセリン １．０
１，３−ブチレングリコール ５．０
２−Ｏ−オクタデシルアスコルビン酸 ３．０
２−Ｏ−ヘキサデシルアスコルビン酸 １０．０
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンデシルテトラデシルエーテル ０．２
ヘキサメタリン酸ナトリウム ０．０３
トリメチルグリシン １．０
ポリアスパラギン酸ナトリウム ０．１
α−トコフェロール２−Ｌ−アスコルビン酸リン酸ジエステルカリウム ０．１
２−Ｏ−エチル−Ｌ−アスコルビン酸 ０．１
緑茶エキス ０．１
ブナエキス ０．１
トウニンエキス ０．１
西洋ハッカエキス ０．１
イリス根エキス ０．１
ＨＥＤＴＡ３ナトリウム ０．１
カルボキシビニルポリマー ０．０５
水酸化カリウム ０．０２
フェノキシエタノール 適量
精製水 残余
香料 適量
【００６２】
製剤例１３ 化粧水
（処方） 質量％
グリセリン ２．０
１，３−ブチレングリコール ４．０
２−Ｏ−ヘプタデシルアスコルビン酸 １．０
２−Ｏ−オクタデシルアスコルビン酸 １．０
エリスリトール １．０
ポリオキシエチレンメチルグルコシド １．０
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 ０．５
Ｌ−アスコルビン酸２−グルコシド ２．０
キシリトール ０．１
クエン酸 ０．０２
クエン酸ナトリウム ０．０８
フェノキシエタノール 適量
Ｎ−ヤシ油脂肪酸アシルＬ−アルギニンエチル
・ＤＬ−ピロリドンカルボン酸 ０．１
精製水 残余
【００６３】
製剤例１４ 化粧水
（処方） 質量％
グリセリン ２．０
１，３−ブチレングリコール ４．０
２−Ｏ−ドデシルアスコルビン酸 １．０
２−Ｏ−オクタデシルアスコルビン酸 １．０
エリスリトール １．０
ポリオキシエチレンメチルグルコシド １．０
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 ０．５
Ｌ−アスコルビン酸２−グルコシド ２．０
キシリトール ０．１
クエン酸 ０．０２
クエン酸ナトリウム ０．０８
フェノキシエタノール 適量
Ｎ−ヤシ油脂肪酸アシルＬ−アルギニンエチル
・ＤＬ−ピロリドンカルボン酸 ０．１
精製水 残余
【００６４】
製剤例１５ 化粧水
（処方） 質量％
エタノール １０．０
ジプロピレングリコール １．０
２−Ｏ−ドデシルアスコルビン酸ナトリウム塩 １．０
２−Ｏ−トリデシルアスコルビン酸ナトリウム塩 １．０
ポリエチレングリコール１０００ １．０
ポリオキシエチレンメチルグルコシド １．０
ホホバ油 ０．０１
トリ２−エチルヘキサン酸グリセリル ０．１
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 ０．２
ジイソステアリン酸ポリグリセリル ０．１５
Ｎ−ステアロイル−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム ０．１
クエン酸 ０．０５
クエン酸ナトリウム ０．２
水酸化カリウム ０．４
グリチルリチン酸ジカリウム ０．１
塩酸アルギニン ０．１
Ｌ−アスコルビン酸 ２−グルコシド ２．０
オウゴンエキス ０．１
ユキノシタエキス ０．１
オドリコソウエキス ０．１
タイムエキス ０．１
マヨナラエキス ０．１
トラネキサム酸 １．０
エデト酸三ナトリウム ０．０５
パラメトキシ桂皮酸２−エチルヘキシル ０．０１
ジブチルヒドロキシトルエン 適量
パラベン 適量
海洋深層水 ３．０
精製水 残余
香料 適量
【００６５】
製剤例１６ 化粧水
（処方） 質量％
ジメチルポリシロキサン １．０
エタノール ３．０
ベヘニルアルコール ０．３
グリセリン ５．０
ジプロピレングリコール ５．０
２−Ｏ−テトラデシルアスコルビン酸 ０．１
２−Ｏ−オクタデシルアスコルビン酸 ０．１
エリスリトール １．０
ポリエチレングリコール４０００ １．０
スクワラン ０．４
２−エチルヘキサン酸セチル ０．１
Ｎ−ステアロイル−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム ０．２
塩化マグネシウム ０．１
塩化アルギニン ０．１
ヒポタウリン ０．１
エデト酸三ナトリウム ０．１
パラベン 適量
精製水 残余
香料 適量
【００６６】
製剤例１７ 化粧水
（処方） 質量％
エタノール ４０．０
ジプロピレングリコール １．０
２−Ｏ−ドデシルアスコルビン酸 ０．１
２−Ｏ−ペンタデシルアスコルビン酸 ０．１
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンデシルテトラデシルエーテル ０．１
無水ケイ酸 １．０
サリチル酸 ０．１
クエン酸ナトリウム ０．２
パラフェノールスルホン酸亜鉛 ０．２
グリチルリチン酸ジカリウム ０．１
塩酸ピリドキシン ０．１
Ｌ−セリン ０．１
Ｌ−メントール ０．０５
ＨＥＤＴＡ３ナトリウム ０．０５
セルロース粉末 １．０
ベントナイト ０．８
精製水 残余
【００６７】
製剤例１８ 化粧水
（処方） 質量％
エタノール ４０．０
ジプロピレングリコール １．０
２−Ｏ−オクタデシルアスコルビン酸カリウム塩 ０．１
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンデシルテトラデシルエーテル ０．１
無水ケイ酸 １．０
サリチル酸 ０．１
クエン酸ナトリウム ０．２
パラフェノールスルホン酸亜鉛 ０．２
グリチルリチン酸ジカリウム ０．１
塩酸ピリドキシン ０．１
Ｌ−セリン ０．１
Ｌ−メントール ０．０５
ＨＥＤＴＡ３ナトリウム ０．０５
セルロース粉末 １．０
ベントナイト ０．８
精製水 残余
【００６８】
製剤例１９ ジェル
（処方） 質量％
ジメチルポリシロキサン ５．０
グリセリン ２．０
１，３−ブチレングリコール ５．０
２−Ｏ−ドデシルアスコルビン酸 ０．１
２−Ｏ−オクタデシルアスコルビン酸 ０．１
ポリエチレングリコール１５００ ３．０
ポリエチレングリコール２００００ ３．０
オクタン酸セチル ３．０
クエン酸 ０．０１
クエン酸ナトリウム ０．１
ヘキサメタリン酸ナトリウム ０．１
グリチルリチン酸ジカリウム ０．１
Ｌ−アスコルビン酸２−グルコシド ２．０
Ｌ−アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム ０．１
酢酸トコフェロール ０．１
オウゴンエキス ０．１
タイムエキス ０．１
ユキノシタエキス ０．１
エデト酸三ナトリウム ０．１
キサンタンガム ０．３
アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体（ペミュレンＴＲ−２） ０．０５
寒天末 １．５
フェノキシエタノール 適量
ジブチルヒドロキシトルエン 適量
精製水 残余
【００６９】
製剤例２０ パック
（処方） 質量％
エタノール １０．０
１，３−ブチレングリコール ６．０
２−Ｏ−ドデシルアスコルビン酸 １．０
２−Ｏ−オクタデシルアスコルビン酸 １．０
ポリエチレングリコール４０００ ２．０
オリーブ油 １．０
マカデミアナッツ油 １．０
ヒドロキシステアリン酸フィトステリル ０．０５
乳酸 ０．０５
乳酸ナトリウム ０．１
Ｌ−アスコルビン酸硫酸エステル２ナトリウム ０．１
α−トコフェロール２−Ｌ−アスコルビン酸リン酸ジエステルカリウム ０．１
ビタミンＥアセテート ０．１
魚コラーゲン ０．１
コンドロイチン硫酸ナトリウム ０．１
カルボキシメチルセルロースナトリウム ０．２
ポリビニルアルコール １２．０
パラオキシ安息香酸エステル 適量
精製水 残余
香料 適量
【００７０】
製剤例２１ パック
（処方） 質量％
エタノール ３．０
グリセリン ５．０
１，３−ブチレングリコール ６．０
２−Ｏ−オクタデシルアスコルビン酸 １．０
２−Ｏ−ヘキサデシルアスコルビン酸 １．０
ポリエチレングリコール１５００ ５．０
ポリオキシエチレンメチルグルコシド ２．０
トリ２−エチルヘキサン酸グリセリル １．０
ヘキサメタリン酸ナトリウム ０．０５
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン ０．１
グリチルリチン酸ジカリウム ０．１
ビワ葉エキス ０．１
Ｌ−グルタミン酸ナトリウム ０．１
ウイキョウエキス ０．１
ハマメリスエキス ０．１
オウバクエキス ０．１
ジオウエキス ０．１
ユーカリ油 ０．０５
ジモルホリノピリダジノン ０．１
キサンタンガム ０．０５
カルボキシビニルポリマー ０．５
アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体（ペミュレンＴＲ−１） ０．０５
水酸化カリウム ０．０５
フェノキシエタノール 適量
精製水 残余
【００７１】
製剤例２２ パック
（処方） 質量％
エタノール ３．０
グリセリン ５．０
１，３−ブチレングリコール ６．０
２−Ｏ−オクタデシルアスコルビン酸 １．０
ポリエチレングリコール１５００ ５．０
ポリオキシエチレンメチルグルコシド ２．０
トリ２−エチルヘキサン酸グリセリル １．０
ヘキサメタリン酸ナトリウム ０．０５
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン ０．１
グリチルリチン酸ジカリウム ０．１
ビワ葉エキス ０．１
Ｌ−グルタミン酸ナトリウム ０．１
ウイキョウエキス ０．１
ハマメリスエキス ０．１
オウバクエキス ０．１
ジオウエキス ０．１
ユーカリ油 ０．０５
ジモルホリノピリダジノン ０．１
キサンタンガム ０．０５
カルボキシビニルポリマー ０．５
アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体（ペミュレンＴＲ−１） ０．０５
水酸化カリウム ０．０５
フェノキシエタノール 適量
精製水 残余
【００７２】
製剤例２３ クリーム
（処方） 質量％
流動パラフィン ３．０
ワセリン １．０
ジメチルポリシロキサン １．０
ステアリルアルコール １．８
ベヘニルアルコール １．６
グリセリン ８．０
ジプロピレングリコール ５．０
２−Ｏ−オクタデシルアスコルビン酸 ５．０
２−Ｏ−ドデシルアスコルビン酸 ５．０
マカデミアナッツ油 ２．０
硬化油 ３．０
スクワラン ６．０
ステアリン酸 ２．０
ヒドロキシステアリン酸コレステリル ０．５
２−エチルヘキサン酸セチル ４．０
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 ０．５
自己乳化型モノステアリン酸グリセリン ３．０
水酸化カリウム ０．１５
ヘキサメタリン酸ナトリウム ０．０５
トリメチルグリシン ２．０
α−トコフェロール２−Ｌ−アスコルビン酸リン酸ジエステルカリウム １．０
酢酸トコフェロール ０．１
甜茶エキス ０．１
パラベン 適量
エデト酸３ナトリウム ０．０５
４−ｔ−ブチル−４’−メトキシジベンゾイルメタン ０．０５
ジパラメトキシ桂皮酸モノ−２−エチルヘキサン酸グリセリル ０．０５
色剤 適量
カルボキシビニルポリマー ０．０５
精製水 残余
【００７３】
製剤例２４ クリーム
（処方） 質量％
流動パラフィン ８．０
ワセリン ３．０
ジメチルポリシロキサン ２．０
ステアリルアルコール ３．０
ベヘニルアルコール ２．０
グリセリン ５．０
ジプロピレングリコール ４．０
２−Ｏ−ヘプタデシルアスコルビン酸 ３．０
２−Ｏ−オクタデシルアスコルビン酸 ３．０
トレハロース １．０
テトラ２−エチルヘキサン酸ペンタエリスリット ４．０
モノイソステアリン酸ポリオキシエチレングリセリル ２．０
モノステアリン酸ポリオキシエチレングリセリン １．０
親油型モノステアリン酸グリセリン ２．０
クエン酸 ０．０５
クエン酸ナトリウム ０．０５
水酸化カリウム ０．０１５
油溶性甘草エキス ０．１
レチノールパルミテート（１００万単位） ０．２５
酢酸トコフェロール ０．１
パラオキシ安息香酸エステル 適量
フェノキシエタノール 適量
ジブチルヒドロキシトルエン 適量
エデト酸三ナトリウム ０．０５
４−ｔ−ブチル−４’−メトキシジベンゾイルメタン ０．０１
パラメトキシ桂皮酸２−エチルヘキシル ０．１
β−カロチン ０．０１
ポリビニルアルコール ０．５
ヒドロキシエチルセルロース ０．５
カルボキシビニルポリマー ０．０５
精製水 残余
香料 適量
【００７４】
製剤例２５ クリーム
（処方） 質量％
流動パラフィン ８．０
ワセリン ３．０
ジメチルポリシロキサン ２．０
ステアリルアルコール ３．０
ベヘニルアルコール ２．０
グリセリン ５．０
ジプロピレングリコール ４．０
２−Ｏ−オクタデシルアスコルビン酸 ３．０
トレハロース １．０
テトラ２−エチルヘキサン酸ペンタエリスリット ４．０
モノイソステアリン酸ポリオキシエチレングリセリル ２．０
モノステアリン酸ポリオキシエチレングリセリン １．０
親油型モノステアリン酸グリセリン ２．０
クエン酸 ０．０５
クエン酸ナトリウム ０．０５
水酸化カリウム ０．０１５
油溶性甘草エキス ０．１
レチノールパルミテート（１００万単位） ０．２５
酢酸トコフェロール ０．１
パラオキシ安息香酸エステル 適量
フェノキシエタノール 適量
ジブチルヒドロキシトルエン 適量
エデト酸三ナトリウム ０．０５
４−ｔ−ブチル−４’−メトキシジベンゾイルメタン ０．０１
パラメトキシ桂皮酸２−エチルヘキシル ０．１
β−カロチン ０．０１
ポリビニルアルコール ０．５
ヒドロキシエチルセルロース ０．５
カルボキシビニルポリマー ０．０５
精製水 残余
香料 適量
【００７５】
製剤例２６ クリーム
（処方） 質量％
ワセリン ２．０
ジメチルポリシロキサン ２．０
エタノール ５．０
ベヘニルアルコール ０．５
バチルアルコール ０．２
グリセリン ７．０
１，３−ブチレングリコール ５．０
２−Ｏ−ドデシルアスコルビン酸 １．０
２−Ｏ−オクタデシルアスコルビン酸 １．０
ポリエチレングリコール２００００ ０．５
ホホバ油 ３．０
スクワラン ２．０
ヒドロキシステアリン酸フィトステリル ０．５
テトラ２−エチルヘキサン酸ペンタエリスリット １．０
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 １．０
水酸化カリウム ０．１
ピロ亜硫酸ナトリウム ０．０１
ヘキサメタリン酸ナトリウム ０．０５
グリチルレチン酸ステアリル ０．１
パントテニルエチルエーテル ０．１
アルブチン ７．０
トラネキサム酸 １．０
酢酸トコフェロール ０．１
ヒアルロン酸ナトリウム ０．０５
パラオキシ安息香酸エステル 適量
エデト酸三ナトリウム ０．０５
４−ｔ−ブチル−４’−メトキシジベンゾイルメタン ０．１
ジパラメトキシ桂皮酸モノ−２−エチルヘキサン酸グリセリル ０．１
黄酸化鉄 適量
キサンタンガム ０．１
カルボキシビニルポリマー ０．２
精製水 残余
【００７６】
製剤例２７ クリーム
（処方） 質量％
流動パラフィン １０．０
ジメチルポリシロキサン ２．０
グリセリン １０．０
１，３−ブチレングリコール ２．０
２−Ｏ−ドデシルアスコルビン酸 １．０
２−Ｏ−オクタデシルアスコルビン酸 １．０
エリスリトール １．０
ポリエチレングリコール１５００ ５．０
スクワラン １５．０
テトラ２−エチルヘキサン酸ペンタエリスリット ５．０
水酸化カリウム ０．１
ヘキサメタリン酸ナトリウム ０．０５
酢酸トコフェロール ０．０５
パラオキシ安息香酸エステル 適量
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ０．３
ポリビニルアルコール ０．１
カルボキシビニルポリマー ０．２
アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体（ペミュレンＴＲ−２） ０．１
精製水 残余
【００７７】
製剤例２８ クリーム
（処方） 質量％
流動パラフィン １０．０
ジメチルポリシロキサン ２．０
グリセリン １０．０
１，３−ブチレングリコール ２．０
２−Ｏ−オクタデシルアスコルビン酸 １．０
エリスリトール １．０
ポリエチレングリコール１５００ ５．０
スクワラン １５．０
テトラ２−エチルヘキサン酸ペンタエリスリット ５．０
水酸化カリウム ０．１
ヘキサメタリン酸ナトリウム ０．０５
酢酸トコフェロール ０．０５
パラオキシ安息香酸エステル 適量
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ０．３
ポリビニルアルコール ０．１
カルボキシビニルポリマー ０．２
アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体（ペミュレンＴＲ−２） ０．１
精製水 残余
【００７８】
製剤例２９ 二層タイプクリーム
（処方） 質量％
ジメチルポリシロキサン ５．０
デカメチルシクロペンタシロキサン ２５．０
トリメチルシロキシケイ酸 ５．０
ポリオキシエチレン・メチルポリシロキサン共重合体 ２．０
ジプロピレングリコール ５．０
２−Ｏ−ドデシルアスコルビン酸 ０．０１
２−Ｏ−オクタデシルアスコルビン酸 ０．０１
パルミチン酸デキストリン被覆微粒子酸化亜鉛（６０ｎｍ） １５．０
グリチルリチン酸ジカリウム ０．０２
グルタチオン １．０
チオタウリン ０．０５
クララエキス １．０
パラベン 適量
フェノキシエタノール 適量
エデト酸三ナトリウム 適量
パラメトキシ桂皮酸２−エチルヘキシル ７．５
ジメチルジステアリルアンモニウムヘクトライト ０．５
球状ポリアクリル酸アルキル粉末 ５．０
ブチルエチルプロパンジオール ０．５
精製水 残余
香料 適量
【００７９】
上記の製剤例１〜２９の注射剤あるいは皮膚外用剤は、いずれも高いＡＤＡＭ阻害効果を有するものであった。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なＡＤＡＭ阻害剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ＡＤＡＭ（a disintegrin and metalloprotease）と呼ばれる一群の膜型メタロプロテアーゼは、細胞間および細胞外マトリックス間相互作用に重要な役割を有する酵素で、細胞の分化や増殖、軸索の伸長やミエリン化などに深く関わっていることが知られている（例えば非特許文献１）。さらにＡＤＡＭはマトリックスメタロプテアーゼ（matrix metalloprotease；ＭＭＰ）と並び、ヘパリン結合性ＥＧＦ様増殖因子(heparin-binding epidermal growth factor-like growth factor; ＨＢ−ＥＧＦ) や腫瘍壊死因子（tumor necrosis factor; ＴＮＦ）、トランスフォーミング増殖因子（transforming growth factor; ＴＧＦ）などの各種増殖因子やサイトカイン、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）ならびにその他の多くの膜タンパク質を細胞表面から切断して細胞外に遊離させる機能を有する。ＡＤＡＭは種々の悪性腫瘍（グリオーマ、肺がん、乳がんなど）やリューマチ、アルツハイマー病患者の大脳皮質などの病的組織で高発現し、細胞の増殖や浸潤を促進、あるいはがん細胞の浸潤に必須な血管新生を誘導することが知られており（例えば非特許文献２−６）、ＡＤＡＭの活性抑制ががんやリューマチ、アルツハイマー病等の病気の進行を防止する上で非常に重要であると考えられる。
【０００３】
【非特許文献１】Yang P, Baker KA, Hagg T. The ADAMs family: Coordinators of nervous system development, plasticity and repair. Prog Neurobiol 2006; 79: 73-94.
【非特許文献２】Arribas J, Bech-Serra JJ, Santiago-Josefat B. ADAMs, cell migration and cancer. Cancer Metastasis Rev 2006; 25: 57-68.
【非特許文献３】Kodama T, Ikeda E, Okada A et al. ADAM12 is selectively overexpressed in human glioblastomas and is associated with glioblastoma cell proliferation and shedding of heparin-binding epidermal growth factor. Am J Pathol 2004; 165: 1743-53.
【非特許文献４】Liu PC, Liu X, Li Y et al. Identification of ADAM10 as a Major Source of HER2 Ectodomain Sheddase Activity in HER2 Overexpressing Breast Cancer Cells. Cancer Biol Ther 2006; 5: 657-64.
【非特許文献５】Rocks N, Paulissen G, Quesada Calvo F et al. Expression of a disintegrin and metalloprotease (ADAM and ADAMTS) enzymes in human non-small-cell lung carcinomas (NSCLC). Br J Cancer 2006; 94: 724-30.
【非特許文献６】Asakura, M, et al. 2002. Cardiac hypertrophy is inhibited by antagonism of ADAM12 processing of HB-EGF: metalloproteinase inhibitors as a new therapy. Nat. Med. 8:35-40
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
一方、ＡＤＡＭ阻害剤としてはTAPI-1{N-(R)-(2-(Hydroxyaminocarbonyl)methyl)-4-Methylpentanoyl-L-Nal-L-Alanine2-Aminoethyl amide(L-Nal:L-3-(2’-Naphthyl)alanine)}や、TAPI-2{N-(R)-(2-(Hydroxyaminocarbonyl)methyl)-4-Methylpentanoyl-L-t-Butyl-Glycyl-L-Alanine2-Aminoethyl amide}が知られているが、これらの物質のＡＤＡＭ阻害能は充分とは言えず、また皮膚外用剤としての安全性は確認されていない。そこで、より安全で効果の高い薬剤の開発が求められてきた。
【０００５】
本発明は、上記したような事情に鑑みてなされたもので、ＡＤＡＭ阻害作用を有し、ＡＤＡＭの活性上昇に起因する病態を防止または改善することのできるＡＤＡＭ阻害剤を提供することを目的とするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
ＡＤＡＭは、細胞表面に存在し、ＨＢ−ＥＧＦ、ＴＮＦ−α、ＴＧＦ−α等の増殖因子やサイトカイン、アミロイド前駆体等を細胞膜から遊離させ活性化させる酵素である。がん化のシグナルや外的刺激により、それらＡＤＡＭが活性化または発現亢進され、ＨＢ−ＥＧＦ等の増殖因子やサイトカインの遊離・活性化や細胞の分化、増殖、遊走を促進させることが、がんやリューマチ、あるいはアルツハイマー等の病態を誘導あるいは悪化させる重要な機構のうちの１つであると考えられる。したがって、ＡＤＡＭの活性を抑制することによって、細胞の分化、増殖や浸潤を抑制して、がんやリューマチ、あるいはアルツハイマー等の病態の誘導あるいは進行を防止または改善できると考えられる。また、本発明はＡＤＡＭ活性上昇に起因する病気への適用に留まらず、たとえば表皮細胞の過増殖に起因するしわへ適用することによって、しわを防止あるいは改善できる。
【０００７】
そこで、ＡＤＡＭを阻害し得る新規化合物を探索する中で、ある種のアスコルビン酸誘導体及びその塩が高いＡＤＡＭ阻害活性を有することを発見し、本発明を達成するに至った。
【０００８】
本発明は、下記一般式（１）で表されるアスコルビン酸誘導体またはその塩からなることを特徴とするＡＤＡＭ阻害剤である。
【化１】
（式中、Ｒは、炭素数１〜２２の直鎖または分岐のアルキル基を表す。）
【０００９】
本発明のアスコルビン酸誘導体は、ＡＤＡＭの活性を阻害または抑制することによって異常な細胞の分化、増殖、遊走を防止するものである。
【００１０】
さらに本発明は、上記のＡＤＡＭ阻害剤を皮膚に適用してＡＤＡＭの活性上昇に起因する病態を防止又は改善することを特徴とするＡＤＡＭ阻害方法である。
【発明の効果】
【００１１】
本発明のＡＤＡＭ阻害剤は、組織に存在するＡＤＡＭの活性を阻害し、非常に効果的に細胞表面における各種増殖因子やサイトカインの遊離・活性化や細胞分化、増殖、遊走を抑制することが可能である。
【００１２】
本発明のＡＤＡＭ阻害方法によれば、上記のＡＤＡＭ阻害剤を用いてＡＤＡＭの活性上昇に起因する病態を有効に防止または改善することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
以下に、本発明の最良の実施の形態について説明する。
本発明で用いるアスコルビン酸誘導体またはその塩は下記一般式（１）で表される。
【００１４】
【化２】
【００１５】
（式中、Ｒは、炭素数１〜２２の直鎖または分岐のアルキル基を表す。）
本発明化合物のアスコルビン酸誘導体（１）中のＲは、炭素数が１〜２２の直鎖または分岐のアルキル基であり、好ましくは炭素数が４〜１８の直鎖または分岐のアルキル基であり、より好ましくは炭素数が１２〜１８の直鎖または分岐のアルキル基である。かかる基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、 ２−エチルヘキシル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、エイコサン、ヘネイコサン、ドコサン等であり、好ましくは、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、 ２−エチルヘキシル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル等であり、さらに好ましくは、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル等である。
【００１６】
本発明のアスコルビン酸誘導体としては、例えば、２−Ｏ−メチルアスコルビン酸、２−Ｏ−エチルアスコルビン酸、２−Ｏ−プロピルアスコルビン酸、２−Ｏ−イソプロピルアスコルビン酸、２−Ｏ−ブチルアスコルビン酸、２−Ｏ−イソブチルアスコルビン酸、２−Ｏ−tert−ブチルアスコルビン酸、２−Ｏ−ペンチルアスコルビン酸、２−Ｏ−ヘキシルアスコルビン酸、２−Ｏ−ヘプチルアスコルビン酸、２−Ｏ−オクチルアスコルビン酸、２−Ｏ−(２−エチルヘキシル)アスコルビン酸、２−Ｏ−ノニルアスコルビン酸、２−Ｏ−デシルアスコルビン酸、２−Ｏ−ウンデシルアスコルビン酸、２−Ｏ−ドデシルアスコルビン酸、２−Ｏ−トリデシルアスコルビン酸、２−Ｏ−テトラデシルアスコルビン酸、２−Ｏ−ペンタデシルアスコルビン酸、２−Ｏ−ヘキサデシルアスコルビン酸、２−Ｏ−ヘプタデシルアスコルビン酸、２−Ｏ−オクタデシルアスコルビン酸、２−Ｏ−ノナデシルアスコルビン酸、２−Ｏ−エイコサンアスコルビン酸、２−Ｏ−ヘネイコサンアスコルビン酸、２−Ｏ−ドコサンアスコルビン酸等が挙げられる。このうち特に好ましいのは、２−Ｏ−ドデシルアスコルビン酸、２−Ｏ−オクタデシルアスコルビン酸である。
【００１７】
本発明で用いられるアスコルビン酸誘導体は、遊離酸以外にその医学的に許容される塩の形態も含む。これらの塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、メチルアミン塩、ジメチルアミン塩、トリメチルアミン塩、メチルピペリジン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、リジン塩などのアミン塩、アンモニウム塩、あるいは塩基性アミノ酸塩などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００１８】
アスコルビン酸誘導体及びその塩は、公知の製造方法に従い製造することが可能である。
【００１９】
限定はされないが、本発明のアスコルビン酸誘導体またはその塩からなるＡＤＡＭ阻害剤は、皮膚外用剤、散剤、顆粒、アンプル、注射液などとして使用することができる。
【００２０】
本発明におけるＡＤＡＭ阻害剤を皮膚外用剤において使用する場合、アスコルビン酸誘導体またはその塩の配合量は、その使用態様や製品形態等によって異なり特に限定はされないが、例えば、全量に対して、好ましくは０．００１〜１０質量％、より好ましくは０．００５〜５質量％、さらに好ましくは０．０１〜１質量％である。
【００２１】
本明細書において、「皮膚外用剤」は、化粧料、医薬品、医薬部外品等を含む。また、その剤型も、水溶液系、可溶化系、乳化系、油液系、ゲル系、ペースト系、軟膏系、エアゾール系、水−油２層系、水−油−粉末３層など、任意の剤型を含む。また、シート状基剤に担持されたものも含む。
【００２２】
また、皮膚外用剤の採り得る製品形態および用途も任意であり、例えば、化粧水、乳液、クリーム、パック等のフェーシャル、ボディまたは頭皮用の外用剤として用いることが可能である。
【００２３】
皮膚外用剤は、上記のアスコルビン酸誘導体またはその塩の他に、通常化粧品や医薬品等の皮膚外用剤に用いられる他の任意の成分を必要に応じて適宜配合し、目的とする剤形に応じて常法により製造することが出来る。例えば、アスコルビン酸誘導体またはその塩と、下記成分の１種または２種以上とを配合して皮膚外用剤を調製できる。
【００２４】
紫外線吸収剤としては、例えば、パラアミノ安息香酸(以下 PABAと略す)、PABAモノグリセリンエステル、N,N-ジプロポキシPABAエチルエステル、N,N-ジエトキシPABAエチルエステル、N,N-ジメチルPABAエチルエステル、N,N-ジメチルPABAブチルエステル、N,N-ジメチルPABAメチルエステル等の安息香酸系紫外線吸収剤、ホモメンチル-N- アセチルアントラニレート等のアントラニル酸系紫外線吸収剤、アミルサリシレート、メンチルサリシレート、ホモメンチルサリシレート、オクチルサリシレート、フェニルサリシレート、ベンジルサリシレート、p-イソプロパノールフェニルサリシレート等のサリチル酸系紫外線吸収剤、オクチルシンナメート、エチル-4-イソプロピルシンナメート、メチル-2,5- ジイソプロピルシンナメート、エチル-2,4-ジイソプロピルシンナメート、メチル-2,4-ジイソプロピルシンナメート、プロピル-p-メトキシシンナメート、イソプロピル-p-メトキシシンナメート、イソアミル-p-メトキシシンナメート、オクチル-p-メトキシシンナメート(2- エチルヘキシル-p-メトキシシンナメート)、2-エトキシエチル-p-メトキシシンナメート、シクロヘキシル-p- メトキシシンナメート、エチル-α-シアノ−β-フェニルシンナメート、2-エチルヘキシル-α-シアノ-β-フェニルシンナメート、グリセリルモノ-2-エチルヘキサノイル-ジパラメトキシシンナメート、トリメトキシ桂皮酸メチルビス（トリメチルシロキサン）シリルイソペンチル等の桂皮酸系紫外線吸収剤、3-(4'-メチルベンジリデン)-ｄ,1-カンファー、3-ベンジリデン-d,1-カンファー、ウロカニン酸、ウロカニン酸エチルエステル、2-フェニル-5-メチルベンゾキサゾール、2,2'-ヒドロキシ-5-メチルフェニルベンゾトリアゾール、2-(2'-ヒドロキシ-5'-t-オクチルフェニル) ベンゾトリアゾール、2-(2'-ヒドロキシ-5'-メチルフェニルベンゾトリアゾール、ジベンザラジン、ジアニソイルメタン、4-メトキシ-4'-t-ブチルジベンゾイルメタン、5-(3,3-ジメチル-2-ノルボルニリデン)-3-ペンタン-2-オン、ジモルホリノピリダジノン等が挙げられ、任意の１種または２種以上を用いることができる。
【００２５】
紫外線散乱剤としては、酸化チタン、微粒子酸化チタン、酸化亜鉛、微粒子酸化亜鉛、酸化鉄、微粒子酸化鉄、酸化セリウムなどの粉末が挙げられる。
【００２６】
これら紫外線散乱剤は、通常、針状、紡錘状、球状、粒状の粉末が使用される。また、粒子径が０．１μｍ以下の微粒子粉末が好ましい。
【００２７】
メチルハイドロジェンポリシロキサンやシランカップリング剤などのシリコーン処理；金属石鹸処理；パーフルオロアルキルリン酸ジエタノールアミン塩やパーフルオロアルキルシラン等のフッ素処理、デキストリン脂肪酸エステル処理等により、疎水化処理した紫外線散乱剤も好ましい。
【００２８】
液体油脂としては、例えば、アボガド油、ツバキ油、タートル油、マカデミアナッツ油、トウモロコシ油、ミンク油、オリーブ油、ナタネ油、卵黄油、ゴマ油、パーシック油、小麦胚芽油、サザンカ油、ヒマシ油、アマニ油、サフラワー油、綿実油、エノ油、大豆油、落花生油、茶実油、カヤ油、コメヌカ油、シナギリ油、日本キリ油、ホホバ油、胚芽油、トリグリセリン等が挙げられる。
【００２９】
固体油脂としては、例えば、カカオ脂、ヤシ油、馬脂、硬化ヤシ油、パーム油、牛脂、羊脂、硬化牛脂、パーム核油、豚脂、牛骨脂、モクロウ核油、硬化油、牛脚脂、モクロウ、硬化ヒマシ油等が挙げられる。
【００３０】
ロウ類としては、例えば、ミツロウ、カンデリラロウ、綿ロウ、カルナウバロウ、ベイベリーロウ、イボタロウ、鯨ロウ、モンタンロウ、ヌカロウ、ラノリン、カポックロウ、酢酸ラノリン、液状ラノリン、サトウキビロウ、ラノリン脂肪酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、還元ラノリン、ジョジョバロウ、硬質ラノリン、セラックロウ、POEラノリンアルコールエーテル、POEラノリンアルコールアセテート、POEコレステロールエーテル、ラノリン脂肪酸ポリエチレングリコール、POE水素添加ラノリンアルコールエーテル等が挙げられる。
【００３１】
炭化水素油としては、例えば、流動パラフィン、オゾケライト、スクワラン、プリスタン、パラフィン、セレシン、スクワレン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックス、ポリエチレンワックス、フィッシャートロプッシュワックス等が挙げられる。
【００３２】
高級脂肪酸としては、例えば、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘニン酸、オレイン酸、ウンデシレン酸、トール酸、リノール酸、リノレイン酸、エイコサペンタエン酸（EPA）、ドコサヘキサエン酸（DHA）等が挙げられる。
【００３３】
高級アルコールとしては、例えば、直鎖アルコール（例えば、ラウリルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、セトステアリルアルコール等）；分枝鎖アルコール（例えば、モノステアリルグリセリンエーテル(バチルアルコール)、2-デシルテトラデシノール、ラノリンアルコール、コレステロール、フィトステロール、ヘキシルドデカノール、オクチルドデカノール等）等が挙げられる。
【００３４】
合成エステル油としては、ミリスチン酸イソプロピル、オクタン酸セチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、ラウリン酸ヘキシル、ミリスチン酸ミリスチル、オレイン酸デシル、ジメチルオクタン酸ヘキシルデシル、乳酸セチル、乳酸ミリスチル、酢酸ラノリン、ステアリン酸イソセチル、イソステアリン酸イソセチル、12-ヒドロキシステアリン酸コレステリル、ジ-2-エチルヘキサン酸エチレングリコール、ジペンタエリスリトール脂肪酸エステル、モノイソステアリン酸N-アルキルグリコール、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、リンゴ酸ジイソステアリル、ジ-2-ヘプチルウンデカン酸グリセリン、トリ-2-エチルヘキサン酸トリメチロールプロパン、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、テトラ-2-エチルヘキサン酸ペンタエリスリトール、トリ-2-エチルヘキサン酸グリセリン、トリオクタン酸グリセリン、トリイソパルミチン酸グリセリン、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、セチル2-エチルヘキサノエート、2-エチルヘキシルパルミテート、トリミリスチン酸グリセリン、トリ-2-ヘプチルウンデカン酸グリセライド、ヒマシ油脂肪酸メチルエステル、オレイン酸オレイル、アセトグリセライド、パルミチン酸2-ヘプチルウンデシル、アジピン酸ジイソブチル、N-ラウロイル-L-グルタミン酸-2-オクチルドデシルエステル、アジピン酸ジ-2-ヘプチルウンデシル、エチルラウレート、セバシン酸ジ−2-エチルヘキシル、ミリスチン酸2-ヘキシルデシル、パルミチン酸2-ヘキシルデシル、アジピン酸2-ヘキシルデシル、コハク酸2-エチルヘキシル、クエン酸トリエチル、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレンランダム重合体メチルエーテル等が挙げられる。
【００３５】
シリコーン油としては、例えば、鎖状ポリシロキサン（例えば、ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、ジフェニルポリシロキサン等）；環状ポリシロキサン（例えば、オクタメチルシクロテトラシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン、ドデカメチルシクロヘキサシロキサン等）、３次元網目構造を形成しているシリコーン樹脂、シリコーンゴム、各種変性ポリシロキサン（アミノ変性ポリシロキサン、ポリエーテル変性ポリシロキサン、アルキル変性ポリシロキサン、フッ素変性ポリシロキサン等）等が挙げられる。
【００３６】
その他には、例えば、ポリエチレングリコール，グリセリン、1,3-ブチレングリコール，エリスリトール，ソルビトール，キシリトール，マルチトール等の保湿剤；セルロース，ヒドロキシエチルセルロース，ヒドロキシプロピルセルロース，メチルヒドロキシプロピルセルロース，メチルセルロース，カルボキシメチルセルロース，クインスシード，カラギーナン，ペクチン，マンナン，カードラン，コンドロイチン硫酸，デンプン，ガラクタン，デルマタン硫酸，グリコーゲン，アラビアガム，ヘパラン硫酸，ヒアルロン酸，ヒアルロン酸ナトリウム，トラガントガム，ケラタン硫酸，コンドロイチン，キサンタンガム，ムコイチン硫酸，ヒドロキシエチルグアガム，カルボキシメチルグアガム，グアガム，デキストラン，ケラト硫酸，ローカストビーンガム，サクシノグルカン，カロニン酸，キチン，キトサン，カルボキシメチルキチン，寒天等の増粘剤、エタノール等の低級アルコール；ブチルヒドロキシトルエン，トコフェロール，フィチン等の酸化防止剤；安息香酸，サリチル酸，ソルビン酸，パラオキシ安息香酸アルキルエステル，ヘキサクロロフェン等の抗菌剤；アシルサルコシン酸（例えばラウロイルサルコシンナトリウム）、グルタチオン、クエン酸，リンゴ酸，酒石酸，乳酸等の有機酸；ビタミンＡ及びその誘導体、ビタミンＢ６塩酸塩，ビタミンＢ６トリパルミテート，ビタミンＢ６ジオクタノエート，ビタミンＢ２及びその誘導体，ビタミンＢ１２，ビタミンＢ１５及びその誘導体等のビタミンＢ類、アスコルビン酸，アスコルビン酸硫酸エステル（塩），アスコルビン酸リン酸エステル（塩），アスコルビン酸ジパルミテート等のビタミンＣ類、α−トコフェロール，β−トコフェロール，δ−トコフェロール，ビタミンＥアセテート等のビタミンＥ類、ビタミンＤ類、ビタミンＨ、パントテン酸、パンテチン等のビタミン類；ニコチン酸アミド、ニコチン酸ベンジル、γ−オリザノール、アラントイン、グリチルリチン酸（塩）、グリチルレチン酸及びその誘導体、ヒノキチオール、ビサボロール、ユーカルプトーン、チモール、イノシトール、サイコサポニン、ニンジンサポニン、ヘチマサポニン、ムクロジサポニン等のサポニン類、パントテニルエチルエーテル、エチニルエストラジオール、トラネキサム酸、アルブチン、セファランチン、プラセンタエキス等の各種薬剤、ギシギシ、クララ、コウホネ、オレンジ、セージ、ノコギリソウ、ゼニアオイ、センブリ、タイム、トウキ、トウヒ、バーチ、スギナ、ヘチマ、マロニエ、ユキノシタ、アルニカ、ユリ、ヨモギ、シャクヤク、アロエ、クチナシ、サワラ、セイヨウサンザシエキス、セイヨウオトギリソウエキス、アイリス・インエキス、アセンヤクエキス、イチョウ葉エキス、イブキジャコウエキス、ウイキョウエキス、ウーロン茶エキス、ウオーターリリーエキス、エイジツエキス、エンメイソウエキス、オウゴンエキス、オウバクエキス、オドリコソウエキス、カンゾウエキス、クチナシエキス、紅茶エキス、セイカリュウエキス、トルメンチラエキス、バラエキス、ヘチマエキス、ペパーミントエキス、ローズマリーエキス、ローヤルゼリーエキス等の植物の抽出物、色素、モノラウリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノステアリン酸ポリオキセチレンソルビタン、ポリエチレングリコールモノオレート、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリグリコールジエーテル、ラウロイルジエタノールアマイド、脂肪酸イソプロパノールアマイド、マルチトールヒドロキシ脂肪酸エーテル、アルキル化多糖、アルキルグルコシド、シュガーエステル等の非イオン性活性剤、ステアリルトリメチルアンモニウムクロライド、塩化ベンザルコニウム、ラウリルアミンオキサイド等のカチオン性界面活性剤、パルミチン酸ナトリウム、ラウリン酸ナトリウム、ラウリル酸ナトリウム、ラウリル硫酸カリウム、アルキル硫酸トリエタノールアミンエーテル、ロート油、リニアドデシルベンゼン硫酸、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油マレイン酸、アシルメチルタウリン等のアニオン性界面活性剤、両性界面活性剤、中和剤、δ−トコフェロール、ブチルヒドロキシトルエン等の酸化防止剤、フェノキシエタノール、パラベン等の防腐剤が挙げられる。
【００３７】
上記成分は例示であり、これらに限定されるものではない。またこれら成分は、所望する形態に応じた処方に従い、適宜組み合わせて配合することが可能である。
【００３８】
本発明のＡＤＡＭ阻害剤は、ＡＤＡＭの活性上昇に起因する病態の防止または改善を目的とした医薬品として用いることができる。
かかる用途において本発明のＡＤＡＭ阻害剤を製剤化するためには、通常の方法で、たとえば散剤、顆粒、アンプル、注射液、等張液などとする。すなわち、経口用固形製剤を調製する場合は、賦形剤さらに必要に応じて結合剤、湿潤化剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、分散剤、矯味剤、矯臭剤などを加えたのち、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒、カプセル剤などとする。
【００３９】
使用される賦形剤としては、例えば乳糖、ブドウ糖、ソルビット、コーンスターチ、マンニトールなどが、結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、アラビアゴム、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが、崩壊剤としては炭酸カルシウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、デンプン、ゼラチン末などが、滑沢剤としては、炭酸カルシウム、クエン酸カルシウム、タルク、ポリエチレングリコールなどが、着色剤としては、ココア末、ハッカ芳香酸、ハッカ油などが挙げられる。これらの錠剤、顆粒剤には糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングしてもよい。
【００４０】
注射剤を製剤する場合には、必要によりｐＨ調整剤、緩衝剤、界面活性剤、溶解補助剤、溶剤、安定化剤、保存剤などを添加し、常法により皮下、筋肉内、静脈内用注射剤とする。
【００４１】
本発明のＡＤＡＭを阻害する方法において、アスコルビン酸誘導体またはその塩は、皮膚への適用が可能でかつ本発明の目的を達成できる限り、任意の形態で皮膚に適用することができ、また単独で適用しても、あるいは他の任意の成分と共に配合して適用してもよい。また適用する皮膚の場所も限定されず、頭皮を含む体表面のあらゆる皮膚を含む。また、内服、注射による適用であっても良い。
【００４２】
なお、本発明のアスコルビン酸誘導体またはその塩からなるＡＤＡＭ阻害剤の用途は、上述したＡＤＡＭの活性化による皮膚細胞の増殖や分化により悪影響を受ける各種疾患の治療または予防に限定されず、ＡＤＡＭの活性を阻害することによって効果を発揮できる任意の用途を含み、例えばまた、本発明はＡＤＡＭ活性上昇に起因する病気への適用に留まらず、表皮細胞の過増殖に起因するしわへ適用することによってしわを防止あるいは改善できる。
【実施例】
【００４３】
次に実施例を挙げ、本発明をさらに詳細に説明する。本発明はこれにより限定されるものではない。ここで、配合量は質量％である。
【００４４】
１.新規なＡＤＡＭ阻害剤の探索
ＡＤＡＭ活性阻害効果は、ＡＤＡＭの作用でヒトリンパ腫由来Ｕ９３７細胞の膜から切り出され、遊離されるＴＮＦ−αを指標とし、薬剤によるＴＮＦ−α遊離阻害効果を評価した。本法で各種化合物をスクリーニングして、新規なＡＤＡＭ阻害剤を探索した。
【００４５】
ヒトリンパ腫由来U937細胞を48穴プレートに1 x 10^5 cells/0.25 mlとなるよう細胞数を調整して播種し、37℃で一晩培養した。アスコルビン酸誘導体を５μg/ｍｌまたは３０μg/ml含む培地を添加し、37℃で30分間インキュベートして前処置した。その後、１０nM ＰＭＡ（ホルボールエステル：12-0-tetradecanoylphorbol-acetate; Sigma P8139）を添加し、３７℃で６時間培養した。処置終了後、培養上清を回収し、遠心して、細胞を含まない上清を−２０℃にて凍結保存した。遊離されたｈＴＮＦ−αのアッセイは、Ｒ＆Ｄ社のｈＴＮＦ−α Duo-Seｔ ＥＬＩＳＡキットを用いて実施し、各培養上清を培地で５倍希釈し、９６穴プレートに１００μｌずつ加え、Ｒ＆Ｄ社のプロトコールに従って測定した。測定キットは各ウェルの４５０〜５７０ｎｍにおける吸光度を測定し、標準曲線から試料濃度を求めた。
０％阻害コントロール（ＰＭＡのみを含む培地）の吸光度をＡ0、１００％阻害コントロール（培地のみ）の吸光度をＡ100、試料の吸光度をＡSとし、以下の式により阻害率（％）を算出した。
【００４６】
阻害率（％）＝（Ａ0−ＡS）／（Ａ0−Ａ100）×１００
【００４７】
その結果、本発明のアスコルビン酸誘導体の中でも特に炭素数の多い２−０−ドデシルアスコルビン酸、２−０−オクタデシルアスコルビン酸に高いＨＢ−ＥＧＦ遊離抑制効果が認められ、ＡＤＡＭ活性を阻害することが示唆された。各アスコルビン酸誘導体の遊離阻害率を表１に示す。
【００４８】
【表１】
【００４９】
以下に、本発明のアスコルビン酸誘導体またはその塩を含有する製剤例を示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００５０】
製剤例１：注射剤
（処方）
２−Ｏ−ドデシルアスコルビン酸 １００ｍｇ
クロロホルム ５ｍｌ
Tween−８０ １００ｍｇ
無菌蒸留水 １０ｍｌ
（製法）
微粉末化した２−Ｏ−ドデシルアスコルビン酸１００ｍｇをクロロホルム５ｍｌに溶解し、Tween−８０を１０ｍｇ加えて混和し、ミリポアフィルタでろ過滅菌した後無菌エバポレータにて蒸発乾固させた。無菌蒸留水１０ｍｌを加え、はげしく混和後、超音波処理してアンプルに封入し、注射剤を調製した。
【００５１】
製剤例２：乳液
（処方） 質量％
ステアリン酸 ２．５
セチルアルコール １．５
ワセリン ５．０
流動パラフィン ５．０
ポリオキシエチレン（１０モル）モノオレイン酸エステル ２．０
ポリエチレングリコール１５００ ３．０
トリエタノールアミン １．０
カルボキシビニルポリマー ０．０５
２−Ｏ−ドデシルアスコルビン酸 ２．０
亜硫酸水素ナトリウム ０．０１
エチルパラベン ０．２
香料 適量
精製水 残余
（製法）
少量の精製水にカルボキシビニルポリマーを溶解する（Ａ相）。残りの精製水にポリエチレングリコール１５００とトリエタノールアミン、２−Ｏ−ドデシルアスコルビン酸を加え、加熱溶解して７０℃に保つ（水相）。他の成分を混合し加熱融解して７０℃に保つ（油相）。水相に油相を加え予備乳化を行い、Ａ相を加えホモミキサーで均一乳化し、乳化後よくかき混ぜながら３０℃まで冷却し、乳液を得た。
【００５２】
製剤例３：化粧水
（処方） 質量％
エタノール ５．０
カルボキシビニルポリマー ０．３
ポリオキシエチレン（１５モル）オレイルエーテル ０．８
１，３−ブチレングリコール ５．０
２−Ｏ−オクタデシルアスコルビン酸 ２．０
クエン酸 ０．０３
クエン酸ナトリウム ０．０７
メチルパラベン ０．１
精製水 残余
（製法）
精製水に、クエン酸、クエン酸ナトリウム及び２−Ｏ−オクタデシルアスコルビン酸を溶解し、これを水相とした。他方、その他の成分を撹拌溶解し、これを水相に添加して均質にし、化粧水を得た。
【００５３】
製剤例４：クリーム
（処方） 質量％
ステアリン酸 ２．０
ステアリルアルコール ７．０
水添ラノリン ２．０
２−オクチルドデシルアルコール ６．０
ポリオキシエチレン（２５モル）セチルアルコールエーテル ３．０
グリセリンモノステアリン酸エステル ２．０
２−Ｏ−ドデシルアスコルビン酸 ２．０
２−Ｏ−オクタデシルアスコルビン酸 ２．０
１，３−ブチレングリコール ５．０
エデト酸３ナトリウム ０．１
グリチルレチン酸ナトリウム ０．１
ビタミンＥアセテート ０．３
エチルパラベン ０．３
精製水 残余
（製法）
精製水に２−Ｏ−ドデシルアスコルビン酸、２−Ｏ−オクタデシルアスコルビン酸、１，３−ブチレングリコール、エデト酸３ナトリウム、グリチルレチン酸ナトリウムを加えて７０℃に保ち、これを水相とした。他方、その他の成分を混合し、加熱融解し７０℃に保ち、これを油相とした。水相に油相を加えて予備乳化を行ない、ホモミキサーで均一に乳化した後、３０℃に冷却しクリームを得た。
【００５４】
製剤例５ 乳液
（処方） 質量％
ジメチルポリシロキサン ３．０
デカメチルシクロペンタシロキサン ４．０
エタノール ５．０
グリセリン ６．０
１，３−ブチレングリコール ５．０
２−Ｏ−ドデシルアスコルビン酸 ０．５
２−Ｏ−オクタデシルアスコルビン酸 ０．５
ポリオキシエチレンメチルグルコシド ３．０
ヒマワリ油 １．０
スクワラン ２．０
水酸化カリウム ０．１
ヘキサメタリン酸ナトリウム ０．０５
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン ０．１
４−メトキシサリチル酸カリウム １．０
グリチルリチン酸ジカリウム ０．０５
ビワ葉エキス ０．１
Ｌ−グルタミン酸ナトリウム ０．０５
ウイキョウエキス ０．１
酵母エキス ０．１
ラベンダー油 ０．１
ジオウエキス ０．１
ジモルホリノピリダジノン ０．１
キサンタンガム ０．１
カルボキシビニルポリマー ０．１
アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体（ペミュレンＴＲ−１） ０．１
ベンガラ 適量
黄酸化鉄 適量
パラベン 適量
精製水 残余
【００５５】
製剤例６ 乳液
（処方） 質量％
ジメチルポリシロキサン ３．０
デカメチルシクロペンタシロキサン ４．０
エタノール ５．０
グリセリン ６．０
１，３−ブチレングリコール ５．０
２−Ｏ−オクタデシルアスコルビン酸 １．０
ポリオキシエチレンメチルグルコシド ３．０
ヒマワリ油 １．０
スクワラン ２．０
水酸化カリウム ０．１
ヘキサメタリン酸ナトリウム ０．０５
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン ０．１
４−メトキシサリチル酸カリウム １．０
グリチルリチン酸ジカリウム ０．０５
ビワ葉エキス ０．１
Ｌ−グルタミン酸ナトリウム ０．０５
ウイキョウエキス ０．１
酵母エキス ０．１
ラベンダー油 ０．１
ジオウエキス ０．１
ジモルホリノピリダジノン ０．１
キサンタンガム ０．１
カルボキシビニルポリマー ０．１
アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体（ペミュレンＴＲ−１） ０．１
ベンガラ 適量
黄酸化鉄 適量
パラベン 適量
精製水 残余
【００５６】
製剤例７ 乳液
（処方） 質量％
ジメチルポリシロキサン ２．０
ベヘニルアルコール １．０
バチルアルコール ０．５
グリセリン ５．０
１，３−ブチレングリコール ７．０
２−Ｏ−ドデシルアスコルビン酸 ０．５
２−Ｏ−オクタデシルアスコルビン酸 １．０
トラネキサム酸メチルアミド塩酸塩 ０．７
エリスリトール ２．０
硬化油 ３．０
スクワラン ６．０
テトラ２−エチルヘキサン酸ペンタエリスリット ２．０
イソステアリン酸ポリオキシエチレングリセリル １．０
モノステアリン酸ポリオキシエチレングリセリン １．０
水酸化カリウム 適量
ヘキサメタリン酸ナトリウム ０．０５
フェノキシエタノール 適量
カルボキシビニルポリマー ０．１
精製水 残余
【００５７】
製剤例８ 乳液
（処方） 質量％
ジメチルポリシロキサン ２．０
ベヘニルアルコール １．０
バチルアルコール ０．５
グリセリン ５．０
１，３−ブチレングリコール ７．０
２−Ｏ−オクタデシルアスコルビン酸 １．０
トラネキサム酸メチルアミド塩酸塩 ０．７
エリスリトール ２．０
硬化油 ３．０
スクワラン ６．０
テトラ２−エチルヘキサン酸ペンタエリスリット ２．０
イソステアリン酸ポリオキシエチレングリセリル １．０
モノステアリン酸ポリオキシエチレングリセリン １．０
水酸化カリウム 適量
ヘキサメタリン酸ナトリウム ０．０５
フェノキシエタノール 適量
カルボキシビニルポリマー ０．１
精製水 残余
【００５８】
製剤例９ 乳液
（処方） 質量％
流動パラフィン ７．０
ワセリン ３．０
デカメチルシクロペンタシロキサン ２．０
ベヘニルアルコール ０．５
グリセリン ５．０
ジプロピレングリコール ７．０
２−Ｏ−ドデシルアスコルビン酸 １．０
２−Ｏ−オクタデシルアスコルビン酸 １．０
ポリエチレングリコール１５００ ２．０
ホホバ油 １．０
イソステアリン酸 ０．５
ステアリン酸 ０．５
ベヘニン酸 ０．５
テトラ２−エチルヘキサン酸ペンタエリスリット ３．０
２−エチルヘキサン酸セチル ３．０
モノステアリン酸グリセリン １．０
モノステアリン酸ポリオキシエチレングリセリン １．０
水酸化カリウム ０．１
ヘキサメタリン酸ナトリウム ０．０５
グリチルレチン酸ステアリル ０．０５
Ｌ−アルギニン塩酸塩 ０．１
ローヤルゼリーエキス ０．１
酵母エキス ０．１
ウコンエキス ０．１
酢酸トコフェロール ０．１
アセチル化ヒアルロン酸ナトリウム ０．１
エデト酸三ナトリウム ０．０５
４−ｔ−ブチル−４’−メトキシジベンゾイルメタン ０．１
パラメトキシ桂皮酸２−エチルヘキシル ０．１
カルボキシビニルポリマー ０．１５
パラベン 適量
精製水 残余
香料 適量
【００５９】
製剤例１０ 乳液
（処方） 質量％
ワセリン ５．０
ベヘニルアルコール ０．５
バチルアルコール ０．５
グリセリン ７．０
１，３−ブチレングリコール ７．０
２−Ｏ−トリデシルアスコルビン酸 １．０
２−Ｏ−テトラデシルアスコルビン酸 １．０
１，２−ペンタンジオール １．０
キシリット ３．０
ポリエチレングリコール２００００ ２．０
硬化油 ２．０
ホホバ油 ２．０
スクワラン ５．０
イソステアリン酸 ０．５
テトラ２−エチルヘキサン酸ペンタエリスリット ２．０
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 ０．５
ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン ０．４
水酸化カリウム 適量
ピロ亜硫酸ナトリウム ０．０１
ヘキサメタリン酸ナトリウム ０．０５
グリチルリチン酸ジカリウム ０．０５
トリメチルグリシン ３．０
アルブチン ３．０
イチヤクソウエキス ０．１
オドリコソウエキス ０．１
ルンプヤンエキス ０．１
酵母エキス ０．１
酢酸トコフェロール ０．１
チオタウリン ０．１
クララエキス ０．１
ベンガラ 適量
クインスシードエキス ０．１
カルボキシビニルポリマー ０．２
フェノキシエタノール 適量
精製水 残余
【００６０】
製剤例１１ 乳液
（処方） 質量％
ワセリン ５．０
ジメチルポリシロキサン ２．０
ベヘニルアルコール ０．６
バチルアルコール ０．５
ジプロピレングリコール ２．０
１，３−ブチレングリコール ４．０
２−Ｏ−ペンタデシルアスコルビン酸 １０．０
２−Ｏ−オクタデシルアスコルビン酸 ３．０
キシリット １．０
ポリエチレングリコール１５００ １．０
スクワラン ５．０
トリ２−エチルヘキサン酸グリセリル ２．０
酢酸レチノール ０．０３
レチノール（１５０万単位） ０．０１
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 ０．５
トラネキサム酸メチルアミド塩酸塩 ０．７
グリチルリチン酸ジカリウム ０．１
２−Ｏ−エチル−Ｌ−アスコルビン酸 ０．１
酵母エキス ０．１
アセンヤクエキス ０．１
シャクヤクエキス ０．１
ヒオウギ抽出液 ０．１
ＨＥＤＴＡ ３ナトリウム ０．０５
キサンタンガム ０．１
カルボキシビニルポリマー ０．１５
精製水 残量
香料 適量
【００６１】
製剤例１２ 化粧水
（処方） 質量％
エチルアルコール ５．０
グリセリン １．０
１，３−ブチレングリコール ５．０
２−Ｏ−オクタデシルアスコルビン酸 ３．０
２−Ｏ−ヘキサデシルアスコルビン酸 １０．０
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンデシルテトラデシルエーテル ０．２
ヘキサメタリン酸ナトリウム ０．０３
トリメチルグリシン １．０
ポリアスパラギン酸ナトリウム ０．１
α−トコフェロール２−Ｌ−アスコルビン酸リン酸ジエステルカリウム ０．１
２−Ｏ−エチル−Ｌ−アスコルビン酸 ０．１
緑茶エキス ０．１
ブナエキス ０．１
トウニンエキス ０．１
西洋ハッカエキス ０．１
イリス根エキス ０．１
ＨＥＤＴＡ３ナトリウム ０．１
カルボキシビニルポリマー ０．０５
水酸化カリウム ０．０２
フェノキシエタノール 適量
精製水 残余
香料 適量
【００６２】
製剤例１３ 化粧水
（処方） 質量％
グリセリン ２．０
１，３−ブチレングリコール ４．０
２−Ｏ−ヘプタデシルアスコルビン酸 １．０
２−Ｏ−オクタデシルアスコルビン酸 １．０
エリスリトール １．０
ポリオキシエチレンメチルグルコシド １．０
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 ０．５
Ｌ−アスコルビン酸２−グルコシド ２．０
キシリトール ０．１
クエン酸 ０．０２
クエン酸ナトリウム ０．０８
フェノキシエタノール 適量
Ｎ−ヤシ油脂肪酸アシルＬ−アルギニンエチル
・ＤＬ−ピロリドンカルボン酸 ０．１
精製水 残余
【００６３】
製剤例１４ 化粧水
（処方） 質量％
グリセリン ２．０
１，３−ブチレングリコール ４．０
２−Ｏ−ドデシルアスコルビン酸 １．０
２−Ｏ−オクタデシルアスコルビン酸 １．０
エリスリトール １．０
ポリオキシエチレンメチルグルコシド １．０
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 ０．５
Ｌ−アスコルビン酸２−グルコシド ２．０
キシリトール ０．１
クエン酸 ０．０２
クエン酸ナトリウム ０．０８
フェノキシエタノール 適量
Ｎ−ヤシ油脂肪酸アシルＬ−アルギニンエチル
・ＤＬ−ピロリドンカルボン酸 ０．１
精製水 残余
【００６４】
製剤例１５ 化粧水
（処方） 質量％
エタノール １０．０
ジプロピレングリコール １．０
２−Ｏ−ドデシルアスコルビン酸ナトリウム塩 １．０
２−Ｏ−トリデシルアスコルビン酸ナトリウム塩 １．０
ポリエチレングリコール１０００ １．０
ポリオキシエチレンメチルグルコシド １．０
ホホバ油 ０．０１
トリ２−エチルヘキサン酸グリセリル ０．１
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 ０．２
ジイソステアリン酸ポリグリセリル ０．１５
Ｎ−ステアロイル−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム ０．１
クエン酸 ０．０５
クエン酸ナトリウム ０．２
水酸化カリウム ０．４
グリチルリチン酸ジカリウム ０．１
塩酸アルギニン ０．１
Ｌ−アスコルビン酸 ２−グルコシド ２．０
オウゴンエキス ０．１
ユキノシタエキス ０．１
オドリコソウエキス ０．１
タイムエキス ０．１
マヨナラエキス ０．１
トラネキサム酸 １．０
エデト酸三ナトリウム ０．０５
パラメトキシ桂皮酸２−エチルヘキシル ０．０１
ジブチルヒドロキシトルエン 適量
パラベン 適量
海洋深層水 ３．０
精製水 残余
香料 適量
【００６５】
製剤例１６ 化粧水
（処方） 質量％
ジメチルポリシロキサン １．０
エタノール ３．０
ベヘニルアルコール ０．３
グリセリン ５．０
ジプロピレングリコール ５．０
２−Ｏ−テトラデシルアスコルビン酸 ０．１
２−Ｏ−オクタデシルアスコルビン酸 ０．１
エリスリトール １．０
ポリエチレングリコール４０００ １．０
スクワラン ０．４
２−エチルヘキサン酸セチル ０．１
Ｎ−ステアロイル−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム ０．２
塩化マグネシウム ０．１
塩化アルギニン ０．１
ヒポタウリン ０．１
エデト酸三ナトリウム ０．１
パラベン 適量
精製水 残余
香料 適量
【００６６】
製剤例１７ 化粧水
（処方） 質量％
エタノール ４０．０
ジプロピレングリコール １．０
２−Ｏ−ドデシルアスコルビン酸 ０．１
２−Ｏ−ペンタデシルアスコルビン酸 ０．１
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンデシルテトラデシルエーテル ０．１
無水ケイ酸 １．０
サリチル酸 ０．１
クエン酸ナトリウム ０．２
パラフェノールスルホン酸亜鉛 ０．２
グリチルリチン酸ジカリウム ０．１
塩酸ピリドキシン ０．１
Ｌ−セリン ０．１
Ｌ−メントール ０．０５
ＨＥＤＴＡ３ナトリウム ０．０５
セルロース粉末 １．０
ベントナイト ０．８
精製水 残余
【００６７】
製剤例１８ 化粧水
（処方） 質量％
エタノール ４０．０
ジプロピレングリコール １．０
２−Ｏ−オクタデシルアスコルビン酸カリウム塩 ０．１
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンデシルテトラデシルエーテル ０．１
無水ケイ酸 １．０
サリチル酸 ０．１
クエン酸ナトリウム ０．２
パラフェノールスルホン酸亜鉛 ０．２
グリチルリチン酸ジカリウム ０．１
塩酸ピリドキシン ０．１
Ｌ−セリン ０．１
Ｌ−メントール ０．０５
ＨＥＤＴＡ３ナトリウム ０．０５
セルロース粉末 １．０
ベントナイト ０．８
精製水 残余
【００６８】
製剤例１９ ジェル
（処方） 質量％
ジメチルポリシロキサン ５．０
グリセリン ２．０
１，３−ブチレングリコール ５．０
２−Ｏ−ドデシルアスコルビン酸 ０．１
２−Ｏ−オクタデシルアスコルビン酸 ０．１
ポリエチレングリコール１５００ ３．０
ポリエチレングリコール２００００ ３．０
オクタン酸セチル ３．０
クエン酸 ０．０１
クエン酸ナトリウム ０．１
ヘキサメタリン酸ナトリウム ０．１
グリチルリチン酸ジカリウム ０．１
Ｌ−アスコルビン酸２−グルコシド ２．０
Ｌ−アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム ０．１
酢酸トコフェロール ０．１
オウゴンエキス ０．１
タイムエキス ０．１
ユキノシタエキス ０．１
エデト酸三ナトリウム ０．１
キサンタンガム ０．３
アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体（ペミュレンＴＲ−２） ０．０５
寒天末 １．５
フェノキシエタノール 適量
ジブチルヒドロキシトルエン 適量
精製水 残余
【００６９】
製剤例２０ パック
（処方） 質量％
エタノール １０．０
１，３−ブチレングリコール ６．０
２−Ｏ−ドデシルアスコルビン酸 １．０
２−Ｏ−オクタデシルアスコルビン酸 １．０
ポリエチレングリコール４０００ ２．０
オリーブ油 １．０
マカデミアナッツ油 １．０
ヒドロキシステアリン酸フィトステリル ０．０５
乳酸 ０．０５
乳酸ナトリウム ０．１
Ｌ−アスコルビン酸硫酸エステル２ナトリウム ０．１
α−トコフェロール２−Ｌ−アスコルビン酸リン酸ジエステルカリウム ０．１
ビタミンＥアセテート ０．１
魚コラーゲン ０．１
コンドロイチン硫酸ナトリウム ０．１
カルボキシメチルセルロースナトリウム ０．２
ポリビニルアルコール １２．０
パラオキシ安息香酸エステル 適量
精製水 残余
香料 適量
【００７０】
製剤例２１ パック
（処方） 質量％
エタノール ３．０
グリセリン ５．０
１，３−ブチレングリコール ６．０
２−Ｏ−オクタデシルアスコルビン酸 １．０
２−Ｏ−ヘキサデシルアスコルビン酸 １．０
ポリエチレングリコール１５００ ５．０
ポリオキシエチレンメチルグルコシド ２．０
トリ２−エチルヘキサン酸グリセリル １．０
ヘキサメタリン酸ナトリウム ０．０５
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン ０．１
グリチルリチン酸ジカリウム ０．１
ビワ葉エキス ０．１
Ｌ−グルタミン酸ナトリウム ０．１
ウイキョウエキス ０．１
ハマメリスエキス ０．１
オウバクエキス ０．１
ジオウエキス ０．１
ユーカリ油 ０．０５
ジモルホリノピリダジノン ０．１
キサンタンガム ０．０５
カルボキシビニルポリマー ０．５
アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体（ペミュレンＴＲ−１） ０．０５
水酸化カリウム ０．０５
フェノキシエタノール 適量
精製水 残余
【００７１】
製剤例２２ パック
（処方） 質量％
エタノール ３．０
グリセリン ５．０
１，３−ブチレングリコール ６．０
２−Ｏ−オクタデシルアスコルビン酸 １．０
ポリエチレングリコール１５００ ５．０
ポリオキシエチレンメチルグルコシド ２．０
トリ２−エチルヘキサン酸グリセリル １．０
ヘキサメタリン酸ナトリウム ０．０５
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン ０．１
グリチルリチン酸ジカリウム ０．１
ビワ葉エキス ０．１
Ｌ−グルタミン酸ナトリウム ０．１
ウイキョウエキス ０．１
ハマメリスエキス ０．１
オウバクエキス ０．１
ジオウエキス ０．１
ユーカリ油 ０．０５
ジモルホリノピリダジノン ０．１
キサンタンガム ０．０５
カルボキシビニルポリマー ０．５
アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体（ペミュレンＴＲ−１） ０．０５
水酸化カリウム ０．０５
フェノキシエタノール 適量
精製水 残余
【００７２】
製剤例２３ クリーム
（処方） 質量％
流動パラフィン ３．０
ワセリン １．０
ジメチルポリシロキサン １．０
ステアリルアルコール １．８
ベヘニルアルコール １．６
グリセリン ８．０
ジプロピレングリコール ５．０
２−Ｏ−オクタデシルアスコルビン酸 ５．０
２−Ｏ−ドデシルアスコルビン酸 ５．０
マカデミアナッツ油 ２．０
硬化油 ３．０
スクワラン ６．０
ステアリン酸 ２．０
ヒドロキシステアリン酸コレステリル ０．５
２−エチルヘキサン酸セチル ４．０
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 ０．５
自己乳化型モノステアリン酸グリセリン ３．０
水酸化カリウム ０．１５
ヘキサメタリン酸ナトリウム ０．０５
トリメチルグリシン ２．０
α−トコフェロール２−Ｌ−アスコルビン酸リン酸ジエステルカリウム １．０
酢酸トコフェロール ０．１
甜茶エキス ０．１
パラベン 適量
エデト酸３ナトリウム ０．０５
４−ｔ−ブチル−４’−メトキシジベンゾイルメタン ０．０５
ジパラメトキシ桂皮酸モノ−２−エチルヘキサン酸グリセリル ０．０５
色剤 適量
カルボキシビニルポリマー ０．０５
精製水 残余
【００７３】
製剤例２４ クリーム
（処方） 質量％
流動パラフィン ８．０
ワセリン ３．０
ジメチルポリシロキサン ２．０
ステアリルアルコール ３．０
ベヘニルアルコール ２．０
グリセリン ５．０
ジプロピレングリコール ４．０
２−Ｏ−ヘプタデシルアスコルビン酸 ３．０
２−Ｏ−オクタデシルアスコルビン酸 ３．０
トレハロース １．０
テトラ２−エチルヘキサン酸ペンタエリスリット ４．０
モノイソステアリン酸ポリオキシエチレングリセリル ２．０
モノステアリン酸ポリオキシエチレングリセリン １．０
親油型モノステアリン酸グリセリン ２．０
クエン酸 ０．０５
クエン酸ナトリウム ０．０５
水酸化カリウム ０．０１５
油溶性甘草エキス ０．１
レチノールパルミテート（１００万単位） ０．２５
酢酸トコフェロール ０．１
パラオキシ安息香酸エステル 適量
フェノキシエタノール 適量
ジブチルヒドロキシトルエン 適量
エデト酸三ナトリウム ０．０５
４−ｔ−ブチル−４’−メトキシジベンゾイルメタン ０．０１
パラメトキシ桂皮酸２−エチルヘキシル ０．１
β−カロチン ０．０１
ポリビニルアルコール ０．５
ヒドロキシエチルセルロース ０．５
カルボキシビニルポリマー ０．０５
精製水 残余
香料 適量
【００７４】
製剤例２５ クリーム
（処方） 質量％
流動パラフィン ８．０
ワセリン ３．０
ジメチルポリシロキサン ２．０
ステアリルアルコール ３．０
ベヘニルアルコール ２．０
グリセリン ５．０
ジプロピレングリコール ４．０
２−Ｏ−オクタデシルアスコルビン酸 ３．０
トレハロース １．０
テトラ２−エチルヘキサン酸ペンタエリスリット ４．０
モノイソステアリン酸ポリオキシエチレングリセリル ２．０
モノステアリン酸ポリオキシエチレングリセリン １．０
親油型モノステアリン酸グリセリン ２．０
クエン酸 ０．０５
クエン酸ナトリウム ０．０５
水酸化カリウム ０．０１５
油溶性甘草エキス ０．１
レチノールパルミテート（１００万単位） ０．２５
酢酸トコフェロール ０．１
パラオキシ安息香酸エステル 適量
フェノキシエタノール 適量
ジブチルヒドロキシトルエン 適量
エデト酸三ナトリウム ０．０５
４−ｔ−ブチル−４’−メトキシジベンゾイルメタン ０．０１
パラメトキシ桂皮酸２−エチルヘキシル ０．１
β−カロチン ０．０１
ポリビニルアルコール ０．５
ヒドロキシエチルセルロース ０．５
カルボキシビニルポリマー ０．０５
精製水 残余
香料 適量
【００７５】
製剤例２６ クリーム
（処方） 質量％
ワセリン ２．０
ジメチルポリシロキサン ２．０
エタノール ５．０
ベヘニルアルコール ０．５
バチルアルコール ０．２
グリセリン ７．０
１，３−ブチレングリコール ５．０
２−Ｏ−ドデシルアスコルビン酸 １．０
２−Ｏ−オクタデシルアスコルビン酸 １．０
ポリエチレングリコール２００００ ０．５
ホホバ油 ３．０
スクワラン ２．０
ヒドロキシステアリン酸フィトステリル ０．５
テトラ２−エチルヘキサン酸ペンタエリスリット １．０
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 １．０
水酸化カリウム ０．１
ピロ亜硫酸ナトリウム ０．０１
ヘキサメタリン酸ナトリウム ０．０５
グリチルレチン酸ステアリル ０．１
パントテニルエチルエーテル ０．１
アルブチン ７．０
トラネキサム酸 １．０
酢酸トコフェロール ０．１
ヒアルロン酸ナトリウム ０．０５
パラオキシ安息香酸エステル 適量
エデト酸三ナトリウム ０．０５
４−ｔ−ブチル−４’−メトキシジベンゾイルメタン ０．１
ジパラメトキシ桂皮酸モノ−２−エチルヘキサン酸グリセリル ０．１
黄酸化鉄 適量
キサンタンガム ０．１
カルボキシビニルポリマー ０．２
精製水 残余
【００７６】
製剤例２７ クリーム
（処方） 質量％
流動パラフィン １０．０
ジメチルポリシロキサン ２．０
グリセリン １０．０
１，３−ブチレングリコール ２．０
２−Ｏ−ドデシルアスコルビン酸 １．０
２−Ｏ−オクタデシルアスコルビン酸 １．０
エリスリトール １．０
ポリエチレングリコール１５００ ５．０
スクワラン １５．０
テトラ２−エチルヘキサン酸ペンタエリスリット ５．０
水酸化カリウム ０．１
ヘキサメタリン酸ナトリウム ０．０５
酢酸トコフェロール ０．０５
パラオキシ安息香酸エステル 適量
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ０．３
ポリビニルアルコール ０．１
カルボキシビニルポリマー ０．２
アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体（ペミュレンＴＲ−２） ０．１
精製水 残余
【００７７】
製剤例２８ クリーム
（処方） 質量％
流動パラフィン １０．０
ジメチルポリシロキサン ２．０
グリセリン １０．０
１，３−ブチレングリコール ２．０
２−Ｏ−オクタデシルアスコルビン酸 １．０
エリスリトール １．０
ポリエチレングリコール１５００ ５．０
スクワラン １５．０
テトラ２−エチルヘキサン酸ペンタエリスリット ５．０
水酸化カリウム ０．１
ヘキサメタリン酸ナトリウム ０．０５
酢酸トコフェロール ０．０５
パラオキシ安息香酸エステル 適量
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ０．３
ポリビニルアルコール ０．１
カルボキシビニルポリマー ０．２
アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体（ペミュレンＴＲ−２） ０．１
精製水 残余
【００７８】
製剤例２９ 二層タイプクリーム
（処方） 質量％
ジメチルポリシロキサン ５．０
デカメチルシクロペンタシロキサン ２５．０
トリメチルシロキシケイ酸 ５．０
ポリオキシエチレン・メチルポリシロキサン共重合体 ２．０
ジプロピレングリコール ５．０
２−Ｏ−ドデシルアスコルビン酸 ０．０１
２−Ｏ−オクタデシルアスコルビン酸 ０．０１
パルミチン酸デキストリン被覆微粒子酸化亜鉛（６０ｎｍ） １５．０
グリチルリチン酸ジカリウム ０．０２
グルタチオン １．０
チオタウリン ０．０５
クララエキス １．０
パラベン 適量
フェノキシエタノール 適量
エデト酸三ナトリウム 適量
パラメトキシ桂皮酸２−エチルヘキシル ７．５
ジメチルジステアリルアンモニウムヘクトライト ０．５
球状ポリアクリル酸アルキル粉末 ５．０
ブチルエチルプロパンジオール ０．５
精製水 残余
香料 適量
【００７９】
上記の製剤例１〜２９の注射剤あるいは皮膚外用剤は、いずれも高いＡＤＡＭ阻害効果を有するものであった。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で表されるアスコルビン酸誘導体またはその塩からなることを特徴とするＡＤＡＭ阻害剤。
【化１】
（式中、Ｒは、炭素数１〜２２の直鎖または分岐のアルキル基を表す。）
【請求項２】
Ｒが炭素数４〜１８の直鎖または分岐のアルキル基であることを特徴とする請求項１に記載のＡＤＡＭ阻害剤。
【請求項３】
Ｒが炭素数１２〜１８の直鎖または分岐のアルキル基であることを特徴とする請求項１に記載のＡＤＡＭ阻害剤。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれかに記載のＡＤＡＭ阻害剤を皮膚に適用してＡＤＡＭの活性上昇に起因する病態を防止又は改善することを特徴とするＡＤＡＭ阻害方法。
【請求項１】
下記一般式（１）で表されるアスコルビン酸誘導体またはその塩からなることを特徴とするＡＤＡＭ阻害剤。
【化１】
（式中、Ｒは、炭素数１〜２２の直鎖または分岐のアルキル基を表す。）
【請求項２】
Ｒが炭素数４〜１８の直鎖または分岐のアルキル基であることを特徴とする請求項１に記載のＡＤＡＭ阻害剤。
【請求項３】
Ｒが炭素数１２〜１８の直鎖または分岐のアルキル基であることを特徴とする請求項１に記載のＡＤＡＭ阻害剤。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれかに記載のＡＤＡＭ阻害剤を皮膚に適用してＡＤＡＭの活性上昇に起因する病態を防止又は改善することを特徴とするＡＤＡＭ阻害方法。
【公開番号】特開２００８−１８４３８７（Ｐ２００８−１８４３８７Ａ）
【公開日】平成２０年８月１４日（２００８．８．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−１６５３６（Ｐ２００７−１６５３６）
【出願日】平成１９年１月２６日（２００７．１．２６）
【出願人】（０００００１９５９）株式会社資生堂 (1,748)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年８月１４日（２００８．８．１４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１月２６日（２００７．１．２６）
【出願人】（０００００１９５９）株式会社資生堂 (1,748)
【Ｆターム（参考）】
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