Ｃ型肝炎ウイルスの大員環インヒビター
【化１】
式（Ｉ）のＨＣＶ複製のインヒビター及びそれらのＮ−オキシド、塩及び立体異性体［式中、点線はそれぞれ場合により存在しうる二重結合を表し；ＸはＮ、ＣＨであり、そしてＸが二重結合を担持する場合はそれはＣであり；Ｒ１ａ及びＲ１ｂは水素、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、Ｃ１−６アルコキシ、場合によりハロ、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、ポリハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール又はＨｅｔで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであるか；あるいはＲ１ａ及びＲ１ｂは、それらが結合されている窒素と一緒になって、場合により置換されていてもよい、４〜６員の複素環式環を形成し；Ｌは直接結合、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ１−４アルカンジイル−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５ａ又は−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５ａ−Ｃ１−４アルカンジイル−であり；Ｒ２は水素であり、そしてＸがＣ又はＣＨである場合は、Ｒ２はまたＣ１−６アルキルであってもよく；Ｒ３は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アミノ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノであり；Ｒ４はアリール又は飽和、一部不飽和もしくは完全に不飽和の５もしくは６員の単環式又は９〜１２員の二環式複素環式環系であり、ここで該環系は１個の窒素及び、場合によりＯ、Ｓ及びＮから選択される１〜３個の更なるヘテロ原子を含有し、そしてここで残りの環員は炭素原子であり；ここで該環系は場合により置換されていてもよく；ｎは３、４、５又は６であり；ｐは１又は２であり；アリールは、それぞれ、場合により１、２又は３個の置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフチル、インダニル又は１，２，３，４−テトラヒドロナフチルであり；そしてＨｅｔは、場合によりベンゼン環と縮合されていてもよく、そしてＨｅｔは場合により１、２又は３個の置換基で置換されていてもよいＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する、５もしくは６員の飽和、一部不飽和又は完全に不飽和の複素環式環である］；化合物（Ｉ）を含有する製薬学的組成物並びに化合物（Ｉ）を製造する方法。
式（Ｉ）のＨＣＶ複製のインヒビター及びそれらのＮ−オキシド、塩及び立体異性体［式中、点線はそれぞれ場合により存在しうる二重結合を表し；ＸはＮ、ＣＨであり、そしてＸが二重結合を担持する場合はそれはＣであり；Ｒ１ａ及びＲ１ｂは水素、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、Ｃ１−６アルコキシ、場合によりハロ、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、ポリハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール又はＨｅｔで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであるか；あるいはＲ１ａ及びＲ１ｂは、それらが結合されている窒素と一緒になって、場合により置換されていてもよい、４〜６員の複素環式環を形成し；Ｌは直接結合、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ１−４アルカンジイル−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５ａ又は−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５ａ−Ｃ１−４アルカンジイル−であり；Ｒ２は水素であり、そしてＸがＣ又はＣＨである場合は、Ｒ２はまたＣ１−６アルキルであってもよく；Ｒ３は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アミノ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノであり；Ｒ４はアリール又は飽和、一部不飽和もしくは完全に不飽和の５もしくは６員の単環式又は９〜１２員の二環式複素環式環系であり、ここで該環系は１個の窒素及び、場合によりＯ、Ｓ及びＮから選択される１〜３個の更なるヘテロ原子を含有し、そしてここで残りの環員は炭素原子であり；ここで該環系は場合により置換されていてもよく；ｎは３、４、５又は６であり；ｐは１又は２であり；アリールは、それぞれ、場合により１、２又は３個の置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフチル、インダニル又は１，２，３，４−テトラヒドロナフチルであり；そしてＨｅｔは、場合によりベンゼン環と縮合されていてもよく、そしてＨｅｔは場合により１、２又は３個の置換基で置換されていてもよいＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する、５もしくは６員の飽和、一部不飽和又は完全に不飽和の複素環式環である］；化合物（Ｉ）を含有する製薬学的組成物並びに化合物（Ｉ）を製造する方法。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
［式中、
点線（…により表される）はそれぞれ場合により存在しうる二重結合を表し、
ＸはＮ、ＣＨであり、そしてＸが二重結合を有する場合は、それはＣであり、
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは独立して水素、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、Ｃ１−６アルコキシ、場合によりハロ、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、ポリハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール又はＨｅｔで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであるか、あるいはＲ１ａ及びＲ１ｂは、それらが結合されている窒素と一緒になって、場合により窒素、酸素及び硫黄からそれぞれ独立して選択される更なる１〜３個のヘテロ原子を含有していてもよい、４〜６員の飽和、一部不飽和又は完全に不飽和の複素環式環を形成し、そしてここで該複素環式環は場合によりハロ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ポリハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、シアノ、モノ−及びジＣ１−６アルキルアミノ、アリール及びアリールＣ１−６アルキルよりなる群からそれぞれ独立して選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｌは直接結合、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ１−４アルカンジイル−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５ａ−又は−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５ａ−Ｃ１−４アルカンジイル−であり、
Ｒ２は水素であり、そしてＸがＣ又はＣＨである場合は、Ｒ２はまたＣ１−６アルキルであってもよく、
Ｒ３は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アミノ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノであり、
Ｒ４はアリールあるいは飽和の、一部不飽和の又は完全に不飽和の５もしくは６員の単環式又は９〜１２員の二環式複素環式環系であり、ここで該環系は１個の窒素並びに、場合により酸素、硫黄及び窒素よりなる群から選択される１〜３個の更なるヘテロ原子を含有し、そしてここで残りの環員は炭素原子であり；ここで該環系は場合によりＣ３−７シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６ａ及び、場合によりＣ３−７シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂ、−ＮＲ５ａＲ５ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ５ａＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ５ａＳＯｐＲ８、−ＳＯｐＲ８、−ＳＯｐＮＲ５ａＲ５ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６又は−ＮＲ５ａＣ（＝Ｏ）ＯＲ６ａで置換されていてもよいＣ１−６アルキルからそれぞれ独立して選択される１、２、３又は４個の置換基でいずれかの炭素又は窒素環原子上で置換されていてもよく、そしてここで複素環式環のいずれかの炭素原子上の置換基はまたＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオ、オキソ、シアノ、ニトロ、アジド、−ＮＲ５ａＲ５ｂ、−ＮＲ５ａＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ５ａＳＯｐＲ８、−ＳＯｐＲ８、−ＳＯｐＮＲ５ａＲ５ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ及び−ＮＲ５ａＣ（＝Ｏ）ＯＲ６ａから選択されてもよく、
ｎは３、４、５又は６であり、
ｐは１又は２であり、
Ｒ５ａ及びＲ５ｂはそれぞれ、独立して、水素、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、場合によりハロ、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、ポリハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール又はＨｅｔで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
Ｒ６は水素、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｈｅｔあるいは場合によりＣ３−７シクロアルキル、アリール又はＨｅｔで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
Ｒ６ａはＣ２−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｈｅｔあるいは場合によりＣ３−７シクロアルキル、アリール又はＨｅｔで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
Ｒ７は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル又はアリールであり、
Ｒ８は水素、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔあるいは場合によりＣ３−７シクロアルキル、アリール又はＨｅｔで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
基又は基の一部としてのアリールはフェニル、ナフチル、インダニル又は１，２，３，４−テトラヒドロナフチルであり、それらはそれぞれ場合によりハロ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ポリハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノカルボニル、アジド、メルカプト、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルカルボニル−ピペラジニル及びモルホリニルから選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよく；ここでモルホリニル及びピペリジニル基は場合により１又は２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよく；そしてフェニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル基は場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、アミノ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノからそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよく、
基又は基の一部としてのＨｅｔは場合によりベンゼン環と縮合されていてもよい、窒素、酸素及び硫黄からそれぞれ独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５もしくは６員の飽和、一部不飽和又は完全に不飽和の複素環式環であり、そしてここで基Ｈｅｔは全体として、場合によりハロ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ポリハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルカルボニル−ピペラジニル及びモルホリニルよりなる群からそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよく；ここでモルホリニル及びピペリジニル基は場合により１又は２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよく；そしてフェニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル基は場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、アミノ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノからそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよい］
を有する化合物、そのＮ−オキシド、塩又は立体異性体。
【請求項２】
化合物が式（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）又は（Ｉ−ｅ）：
【化２】
を有する請求項１記載の化合物。
【請求項３】
（ａ）Ｒ１ａ及びＲ１ｂがそれぞれ独立して水素又はメチル、エチルもしくはｔｅｒｔ−ブチルであるか；あるいは
（ｂ）Ｒ１ａ及びＲ１ｂの一方がシクロプロピル又はフェニルであるか；あるいは
（ｃ）Ｒ１ａ及びＲ１ｂが、それらが結合されている窒素と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルカルボニルピペラジニル−ピペラジニル又はモルホリニルを形成するか；あるいは
（ｄ）Ｒ１ａ及びＲ１ｂの一方が
【化３】
から選択されるＨｅｔ基である、
請求項１〜２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｌが−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−又は直接結合である請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｌが−Ｏ−であり、そしてＲ１がキノリニル（特にキノリン−４−イル）、イソキノリニル（特にイソキノリン−１−イル）、キナゾリニル（特にキナゾリン−４−イル）又はピリミジニル（特にピリミジン−４−イル）であり、これらはそれぞれ独立して場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、−ＮＲ５ａＲ５ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂ、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ又は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６ａでモノ、ジ又はトリ置換されていてもよく、ここでアリール又はＨｅｔはそれぞれ独立して場合によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル（例えば４−メチルピペラジニル）、又はモルホリニルで置換されていてもよく、そしてここでモルホリニル及びピペリジニル基は場合により１又は２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｌが−Ｏ−であり、そしてＲ１が
（ｄ−１）式
【化４】
の基、
（ｄ−２）式
【化５】
の基、
（ｄ−３）式
【化６】
の基、
（ｄ−４）式
【化７】
の基、又は特に
（ｄ−４−ａ）式
【化８】
の基、
（ｄ−５）式
【化９】
の基であり、ここで
基（ｄ−１）〜（ｄ−５）並びに（ｄ−４−ａ）及び（ｄ−５−ａ）において：Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｂ’Ｒ１ｄ、Ｒ１ｄ’、Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆはそれぞれ独立して請求項１に記載されたＲ１の単環式又は二環式環系上の可能な置換基として言及されたものから選択されるいずれかの置換基である、
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｌが−Ｏ−であり、そしてＲ１が式
【化１０】
［式中、Ｒ１ｆは水素、Ｃ１−６アルキル、アミノ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル（特に４−メチルピペラジニル）又はモルホリニルである］
の基である請求項６記載の化合物。
【請求項８】
（ａ）Ｒ３が水素であるか、あるいは
（ｂ）Ｒ３がＣ１−６アルキルであるか、あるいは
（ｃ）Ｒ３がアミノ又はモノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノである、
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
ｎが４又は５である請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が水素である請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｎ−オキシド又は塩以外の請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
（ａ）請求項１〜１１のいずれか１項に定義された化合物又は製薬学的に許容できるその塩、及び
（ｂ）リトナビル又は製薬学的に許容できるその塩
を含んでなる組み合わせ。
【請求項１３】
担体及び、有効成分として、抗ウイルス的に有効な量の請求項１〜１１のいずれか１項に請求された化合物又は請求項１２に記載の組み合わせを含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１４】
医薬として使用するための請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物又は請求項１２記載の組み合わせ。
【請求項１５】
ＨＣＶ複製を阻害するための医薬の製造のための、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物又は請求項１２に記載の組み合わせの使用。
【請求項１６】
有効量の請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物又は有効量の請求項１２に記載の組み合わせの各成分を投与することを含んでなる温血動物におけるＨＣＶ複製の阻害方法。
【請求項１７】
（ａ）以下の反応スキーム：
【化１１】
［ここで、上記及び下記の構造式において、基
【化１２】
は−Ｒ１により表される］
に概説されるように、大員環への同時環化により、特にオレフィンメタセシス反応によりＣ７とＣ８間に二重結合を形成せしめることにより、式（Ｉ−ｉ）の化合物であるＣ７とＣ８間の結合が二重結合である式（Ｉ）の化合物を製造し、
（ｂ）式（Ｉ−ｊ）の化合物中のＣ７−Ｃ８二重結合の還元により、式（Ｉ−ｉ）の化合物を、大員環中のＣ７とＣ８間の結合が単結合である式（Ｉ）の化合物、すなわち式（Ｉ−ｊ）：
【化１３】
の化合物に転化させ、
（ｃ）Ｇが基：
【化１４】
を表す以下のスキーム
【化１５】
に概説されるように、中間体（２ａ）及びスルホニルアミド（２ｂ）間にアミド結合を形成せしめ、
（ｄ）ＰＧが窒素保護基を表す対応する窒素保護中間体（３ａ）から、（Ｉ−Ｌ）により表されるＲ３が水素である式（Ｉ）の化合物を製造し、
【化１６】
（ｅ）以下の反応スキーム：
【化１７】
に概説されるように、中間体（４ａ）を中間体（４ｂ）、（４ｃ）、（４ｄ）、（４ｄ）又は（４ｆ）と反応させ、
ここで、（４ａ）中のＹはヒドロキシ又は離脱基を表し、その反応は特に、Ｙが離脱基を表す場合にはＯ−アリール化反応であり、又はＹがヒドロキシを表す場合にはミツノブ反応であり、そして
ここで（４ａ）及び（４ｃ）又は（４ｄ）をカルボニル導入剤の存在下で反応させて、ウレタン基であるＬを形成せしめ（Ｌは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５ａ−である）、そして（４ａ）及び（４ｅ）をエステル形成法において反応させ、そして（４ａ）及び（４ｆ）をエーテル形成法において反応させ、
（ｆ）官能基転換反応により式（Ｉ）の化合物を相互に転化させる、あるいは
（ｇ）式（Ｉ）の化合物の遊離形態を酸又は塩基と反応させることにより塩形態を製造する、
工程を含んでなる請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物の製造方法。
【請求項１】
式
【化１】
［式中、
点線（…により表される）はそれぞれ場合により存在しうる二重結合を表し、
ＸはＮ、ＣＨであり、そしてＸが二重結合を有する場合は、それはＣであり、
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは独立して水素、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、Ｃ１−６アルコキシ、場合によりハロ、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、ポリハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール又はＨｅｔで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであるか、あるいはＲ１ａ及びＲ１ｂは、それらが結合されている窒素と一緒になって、場合により窒素、酸素及び硫黄からそれぞれ独立して選択される更なる１〜３個のヘテロ原子を含有していてもよい、４〜６員の飽和、一部不飽和又は完全に不飽和の複素環式環を形成し、そしてここで該複素環式環は場合によりハロ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ポリハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、シアノ、モノ−及びジＣ１−６アルキルアミノ、アリール及びアリールＣ１−６アルキルよりなる群からそれぞれ独立して選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｌは直接結合、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ１−４アルカンジイル−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５ａ−又は−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５ａ−Ｃ１−４アルカンジイル−であり、
Ｒ２は水素であり、そしてＸがＣ又はＣＨである場合は、Ｒ２はまたＣ１−６アルキルであってもよく、
Ｒ３は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アミノ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノであり、
Ｒ４はアリールあるいは飽和の、一部不飽和の又は完全に不飽和の５もしくは６員の単環式又は９〜１２員の二環式複素環式環系であり、ここで該環系は１個の窒素並びに、場合により酸素、硫黄及び窒素よりなる群から選択される１〜３個の更なるヘテロ原子を含有し、そしてここで残りの環員は炭素原子であり；ここで該環系は場合によりＣ３−７シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６ａ及び、場合によりＣ３−７シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂ、−ＮＲ５ａＲ５ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ５ａＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ５ａＳＯｐＲ８、−ＳＯｐＲ８、−ＳＯｐＮＲ５ａＲ５ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６又は−ＮＲ５ａＣ（＝Ｏ）ＯＲ６ａで置換されていてもよいＣ１−６アルキルからそれぞれ独立して選択される１、２、３又は４個の置換基でいずれかの炭素又は窒素環原子上で置換されていてもよく、そしてここで複素環式環のいずれかの炭素原子上の置換基はまたＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオ、オキソ、シアノ、ニトロ、アジド、−ＮＲ５ａＲ５ｂ、−ＮＲ５ａＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ５ａＳＯｐＲ８、−ＳＯｐＲ８、−ＳＯｐＮＲ５ａＲ５ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ及び−ＮＲ５ａＣ（＝Ｏ）ＯＲ６ａから選択されてもよく、
ｎは３、４、５又は６であり、
ｐは１又は２であり、
Ｒ５ａ及びＲ５ｂはそれぞれ、独立して、水素、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、場合によりハロ、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、ポリハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール又はＨｅｔで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
Ｒ６は水素、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｈｅｔあるいは場合によりＣ３−７シクロアルキル、アリール又はＨｅｔで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
Ｒ６ａはＣ２−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｈｅｔあるいは場合によりＣ３−７シクロアルキル、アリール又はＨｅｔで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
Ｒ７は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル又はアリールであり、
Ｒ８は水素、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔあるいは場合によりＣ３−７シクロアルキル、アリール又はＨｅｔで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
基又は基の一部としてのアリールはフェニル、ナフチル、インダニル又は１，２，３，４−テトラヒドロナフチルであり、それらはそれぞれ場合によりハロ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ポリハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノカルボニル、アジド、メルカプト、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルカルボニル−ピペラジニル及びモルホリニルから選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよく；ここでモルホリニル及びピペリジニル基は場合により１又は２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよく；そしてフェニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル基は場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、アミノ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノからそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよく、
基又は基の一部としてのＨｅｔは場合によりベンゼン環と縮合されていてもよい、窒素、酸素及び硫黄からそれぞれ独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５もしくは６員の飽和、一部不飽和又は完全に不飽和の複素環式環であり、そしてここで基Ｈｅｔは全体として、場合によりハロ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ポリハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルカルボニル−ピペラジニル及びモルホリニルよりなる群からそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよく；ここでモルホリニル及びピペリジニル基は場合により１又は２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよく；そしてフェニル、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル基は場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、アミノ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノからそれぞれ独立して選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよい］
を有する化合物、そのＮ−オキシド、塩又は立体異性体。
【請求項２】
化合物が式（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）又は（Ｉ−ｅ）：
【化２】
を有する請求項１記載の化合物。
【請求項３】
（ａ）Ｒ１ａ及びＲ１ｂがそれぞれ独立して水素又はメチル、エチルもしくはｔｅｒｔ−ブチルであるか；あるいは
（ｂ）Ｒ１ａ及びＲ１ｂの一方がシクロプロピル又はフェニルであるか；あるいは
（ｃ）Ｒ１ａ及びＲ１ｂが、それらが結合されている窒素と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルカルボニルピペラジニル−ピペラジニル又はモルホリニルを形成するか；あるいは
（ｄ）Ｒ１ａ及びＲ１ｂの一方が
【化３】
から選択されるＨｅｔ基である、
請求項１〜２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｌが−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−又は直接結合である請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｌが−Ｏ−であり、そしてＲ１がキノリニル（特にキノリン−４−イル）、イソキノリニル（特にイソキノリン−１−イル）、キナゾリニル（特にキナゾリン−４−イル）又はピリミジニル（特にピリミジン−４−イル）であり、これらはそれぞれ独立して場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、−ＮＲ５ａＲ５ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５ａＲ５ｂ、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ又は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６ａでモノ、ジ又はトリ置換されていてもよく、ここでアリール又はＨｅｔはそれぞれ独立して場合によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル（例えば４−メチルピペラジニル）、又はモルホリニルで置換されていてもよく、そしてここでモルホリニル及びピペリジニル基は場合により１又は２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｌが−Ｏ−であり、そしてＲ１が
（ｄ−１）式
【化４】
の基、
（ｄ−２）式
【化５】
の基、
（ｄ−３）式
【化６】
の基、
（ｄ−４）式
【化７】
の基、又は特に
（ｄ−４−ａ）式
【化８】
の基、
（ｄ−５）式
【化９】
の基であり、ここで
基（ｄ−１）〜（ｄ−５）並びに（ｄ−４−ａ）及び（ｄ−５−ａ）において：Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｂ’Ｒ１ｄ、Ｒ１ｄ’、Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆはそれぞれ独立して請求項１に記載されたＲ１の単環式又は二環式環系上の可能な置換基として言及されたものから選択されるいずれかの置換基である、
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｌが−Ｏ−であり、そしてＲ１が式
【化１０】
［式中、Ｒ１ｆは水素、Ｃ１−６アルキル、アミノ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル（特に４−メチルピペラジニル）又はモルホリニルである］
の基である請求項６記載の化合物。
【請求項８】
（ａ）Ｒ３が水素であるか、あるいは
（ｂ）Ｒ３がＣ１−６アルキルであるか、あるいは
（ｃ）Ｒ３がアミノ又はモノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノである、
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
ｎが４又は５である請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が水素である請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｎ−オキシド又は塩以外の請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
（ａ）請求項１〜１１のいずれか１項に定義された化合物又は製薬学的に許容できるその塩、及び
（ｂ）リトナビル又は製薬学的に許容できるその塩
を含んでなる組み合わせ。
【請求項１３】
担体及び、有効成分として、抗ウイルス的に有効な量の請求項１〜１１のいずれか１項に請求された化合物又は請求項１２に記載の組み合わせを含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１４】
医薬として使用するための請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物又は請求項１２記載の組み合わせ。
【請求項１５】
ＨＣＶ複製を阻害するための医薬の製造のための、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物又は請求項１２に記載の組み合わせの使用。
【請求項１６】
有効量の請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物又は有効量の請求項１２に記載の組み合わせの各成分を投与することを含んでなる温血動物におけるＨＣＶ複製の阻害方法。
【請求項１７】
（ａ）以下の反応スキーム：
【化１１】
［ここで、上記及び下記の構造式において、基
【化１２】
は−Ｒ１により表される］
に概説されるように、大員環への同時環化により、特にオレフィンメタセシス反応によりＣ７とＣ８間に二重結合を形成せしめることにより、式（Ｉ−ｉ）の化合物であるＣ７とＣ８間の結合が二重結合である式（Ｉ）の化合物を製造し、
（ｂ）式（Ｉ−ｊ）の化合物中のＣ７−Ｃ８二重結合の還元により、式（Ｉ−ｉ）の化合物を、大員環中のＣ７とＣ８間の結合が単結合である式（Ｉ）の化合物、すなわち式（Ｉ−ｊ）：
【化１３】
の化合物に転化させ、
（ｃ）Ｇが基：
【化１４】
を表す以下のスキーム
【化１５】
に概説されるように、中間体（２ａ）及びスルホニルアミド（２ｂ）間にアミド結合を形成せしめ、
（ｄ）ＰＧが窒素保護基を表す対応する窒素保護中間体（３ａ）から、（Ｉ−Ｌ）により表されるＲ３が水素である式（Ｉ）の化合物を製造し、
【化１６】
（ｅ）以下の反応スキーム：
【化１７】
に概説されるように、中間体（４ａ）を中間体（４ｂ）、（４ｃ）、（４ｄ）、（４ｄ）又は（４ｆ）と反応させ、
ここで、（４ａ）中のＹはヒドロキシ又は離脱基を表し、その反応は特に、Ｙが離脱基を表す場合にはＯ−アリール化反応であり、又はＹがヒドロキシを表す場合にはミツノブ反応であり、そして
ここで（４ａ）及び（４ｃ）又は（４ｄ）をカルボニル導入剤の存在下で反応させて、ウレタン基であるＬを形成せしめ（Ｌは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５ａ−である）、そして（４ａ）及び（４ｅ）をエステル形成法において反応させ、そして（４ａ）及び（４ｆ）をエーテル形成法において反応させ、
（ｆ）官能基転換反応により式（Ｉ）の化合物を相互に転化させる、あるいは
（ｇ）式（Ｉ）の化合物の遊離形態を酸又は塩基と反応させることにより塩形態を製造する、
工程を含んでなる請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物の製造方法。
【公表番号】特表２００９−５０２８８８（Ｐ２００９−５０２８８８Ａ）
【公表日】平成２１年１月２９日（２００９．１．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５２３３８１（Ｐ２００８−５２３３８１）
【出願日】平成１８年７月２８日（２００６．７．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０６４８１９
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０１４９２５
【国際公開日】平成１９年２月８日（２００７．２．８）
【出願人】（５０４３４７３７１）テイボテク・フアーマシユーチカルズ・リミテツド (94)
【出願人】（５０８０３０１０９）
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１月２９日（２００９．１．２９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年７月２８日（２００６．７．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０６４８１９
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０１４９２５
【国際公開日】平成１９年２月８日（２００７．２．８）
【出願人】（５０４３４７３７１）テイボテク・フアーマシユーチカルズ・リミテツド (94)
【出願人】（５０８０３０１０９）
【Ｆターム（参考）】
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