ＣＰＬＡ２阻害剤の製法
式（Ｉ）：
の化合物の調製法であって、化合物ＨＣ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２を化合物Ｒ１−ＳＯ２Ｃｌと反応させて、中間体化合物を生成させ、この中間体化合物を次いで式（ＩＩ）：
の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物を生成させる方法。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎは特許請求の範囲において記載された定義を有する。式（Ｉ）の化合物は、ｃＰＬＡ２阻害剤である式（Ｖ）：
のインドール誘導体の調製において有用である。
の化合物の調製法であって、化合物ＨＣ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２を化合物Ｒ１−ＳＯ２Ｃｌと反応させて、中間体化合物を生成させ、この中間体化合物を次いで式（ＩＩ）：
の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物を生成させる方法。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎは特許請求の範囲において記載された定義を有する。式（Ｉ）の化合物は、ｃＰＬＡ２阻害剤である式（Ｖ）：
のインドール誘導体の調製において有用である。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、酵素細胞質型ホスホリパーゼＡ２（ｃＰＬＡ２）の阻害剤の調製法、およびかかる方法において有用な新規中間体に関する。
【０００２】
（従来技術）
細胞質型ホスホリパーゼＡ２を阻害する化合物およびこの化合物を調製する方法は、米国特許公開番号２００３−０１４４２８２Ａ１（２００２年１１月２２日提出）に開示されている。これらの化合物は、痛みおよび炎症の軽減を包含する様々な目的に有用である。医薬を市場に出すためには、前記化合物を製造するための経済的に見合う方法があることが必要である。実験室において有効に機能する方法が商業的観点から現実的でないことがしばしばある。前記化合物の少なくともいくつかを調製するための比較的高価でなく、有効な方法があることが望ましい。
Ａｐｐｌｅｔｏｎらは、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９３，３４，１５２９において、３−非置換インドールの還元的Ｃ−３アルキル化により、Ｃ−３官能化インドール、特に３−（アリールメチル）インドールおよび３−（ヘテロアリールメチル）インドールを製造することを示唆している。参考反応においては、トリエチルシランおよびトリフルオロ酢酸を用いて最初のインドールをアルデヒドまたはケトンと反応させる。
パラジウムに触媒されたアルキンのインドアニリン誘導体とのカップリングを用いた固相合成は、Ｆａｇｎｏｌａら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，３８（１３），２３０７−２３１０（１９９７）により開示されている。
【０００３】
（発明の開示）
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
（式中：
ｎは０〜１０の範囲の整数である；
Ｒ１は直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキル基または−ＣＨ２−フェニルを表し、ここにおいてフェニル環は任意に、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、およびニトリルからなる群から独立して選択される２個までの置換基を有してもよく、各アルキルおよびアルコキシは１から最大数までのハロゲン原子で任意に置換されていてもよい；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ニトリル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ４アルコキシからなる群から選択される；
Ｒ４は直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキル基、
【化２】
を表す）の化合物の調製法を含む。
【０００４】
前記方法は、ＨＣ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２（式中、ｎは前記定義のとおりである）、またはその塩形態、好ましくはそのＨＣｌ塩を、穏やかなアルカリ性条件下、好ましくは炭酸カリウムの溶液中、化合物Ｒ１−ＳＯ２Ｃｌ（式中、Ｒ１は前記定義のとおりである）と反応させて、式（ＩＩ）：
【化３】
の中間体化合物を調製し；
次いで式（ＩＩ）の化合物を式：
【化４】
の化合物と、好ましくは触媒の存在下で反応させることを含む。
【０００５】
式（Ｉ）の化合物を、好ましくはＮＭＰ中、触媒量のＣｕＩの存在下で加熱することにより環化させて、式（ＩＩＩ）：
【化５】
の化合物を形成することができる。
式（ＩＩＩ）の化合物を、式Ｏ＝ＣＨ−Ｒ５の化合物と還元剤の存在下、酸性条件下で反応させて（ここにおいて、Ｒ５は−（ＣＨ２）ｍ−Ｘ−フェニル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、ｍは１〜４の範囲の整数であり、ＸはＯまたはＣＨ２であり、Ｒ６はＣ１−Ｃ４アルキルである）、式（ＩＶ）：
【化６】
の化合物を形成することができる。
【０００６】
式（ＩＶ）の化合物をＬｉＯＨとＴＨＦ、メタノールおよび水中で反応させて、Ｒ５をＲ７に変換することができる（ここにおいて、Ｒ７は−（ＣＨ２）ｍ−Ｘ−フェニル−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、ｍおよびｘは前記定義のとおりである）。
本発明は、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物をさらに含む。
本発明の様々な利点および目的は以下の記載および添付の請求の範囲から当業者に明らかになるであろう。
【０００７】
（発明の詳細な記載）
本発明は、ｃＰＬＡ２の阻害剤として有用な、ある種の置換インドールの合成において様々な化合物を製造するための新規方法を提供する。これらのｃＰＬＡ２阻害剤には、例えば、４−［３−［５−クロロ−２−［２−［［［（３，４−ジクロロフェニル）−メチル］−スルホニル］アミノ］エチル］−１−（ジフェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル］安息香酸および４−［２−［５−クロロ−２−［２−［［［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−スルホニル］アミノ］エチル］−１−（ジフェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ］安息香酸、ならびに多くの他の化合物が含まれる。これらは、様々な状態または疾患状態に関連する痛みおよび炎症を軽減するために有用である。
【０００８】
本発明の方法において、ｎは０〜１０の範囲の整数であるが、好ましくは０〜４であり、最も好ましくは、１、２、または３である。Ｒ１は好ましくは、−ＣＨ２−フェニルであり、ここにおいてフェニル環は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、およびニトリルからなる群から独立して選択される２個までの置換基を任意に有していてもよく、各アルキルおよびアルコキシ基は１ないし最大数のハロゲン原子により任意に置換されていてもよい。さらに好ましくは、置換基はハロゲン、アルキルまたはパーフルオロアルキルである。特に好ましいＲ１基としては、３，４−ジクロロフェニルメチル、２，６−ジメチルフェニル−メチルおよび２−（トリフルオロメチル）フェニルメチルが挙げられる。Ｒ２およびＲ３は好ましくは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒである。Ｒ４は好ましくはベンズヒドリル基、特に、非置換ベンズヒドリル基である。好ましくは、Ｒ６はメチルまたはエチルであり、ｍは２である。非常に好ましいＲ５基の例としては、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ｐ−）フェニル−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３および−（ＣＨ２）３−（ｐ−）フェニル−Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５が挙げられる。
【０００９】
アルキニルアミンと塩化スルホニルを反応させて、式（ＩＩ）の化合物を形成する際に、Ｋ２ＣＯ３のＴＨＦおよび水中溶液を使用するのが非常に好ましい。しかしながら、他の好適な塩基または溶媒を使用することができる。当業者らは、どの溶液がこの反応を行うのに好適であるかを容易に決定できるであろう。
式（ＩＩ）の化合物を置換２−ヨードフェニルアミン化合物と反応させる際に、好適な触媒が使用されるのが好ましい。好ましくは、触媒はＣｕＩおよび／またはジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）である。反応をＴＨＦなどの溶媒中で行うことが好ましい。
【００１０】
本発明の一つの好ましい態様において、式（Ｉ）の化合物を、好ましくは触媒、例えばＣｕＩの存在下、溶媒、例えば、Ｎ−メチルピロリジノン中で加熱することにより式（ＩＩＩ）の化合物に変換することが好ましい。当業者に公知の他の好適な触媒および／または溶媒も用いることができる。式（Ｉ）の化合物は、インドール化合物への変換が完了するまで、好適には約１００〜１４０℃、好ましくは約１２０℃に加熱することができる。
本発明のさらなる態様において、式（ＩＩＩ）の化合物を式Ｒ５ＣＨＯのアルデヒドと還元剤の存在下で反応させて、式（ＩＶ）の化合物を調製することができる。好ましくは、この反応は酸性溶媒系中で起こる。好適な溶媒系としては、ハロゲン化酸、例えば、クロロ酢酸、ジまたはトリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸および／またはルイス酸、例えば、三フッ化ホウ素およびジクロロメタンの、好ましくはトリフルオロ酢酸との混合物が挙げられる。好適な還元剤としては、トリエチルシランなどが挙げられる。当業者らは、本発明の実施において用いられる他の好適な溶媒系および還元剤を容易に確認できるであろう。
【００１１】
式（ＩＶ）の化合物は、当該分野において公知の任意の手段によりエステルから酸に変換することができる。好ましい方法は、エステルをＬｉＯＨとＴＨＦ、メタノールおよび水中で反応させて、式（Ｖ）：
【化７】
の化合物を調製する。
【００１２】
本発明は、様々なＣ−２およびＣ−３置換インドール化合物、例えば前記の式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物を調製する方法を提供する。スキーム１は本発明の様々な好ましい態様を示す。以下のスキーム１において、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７は前述のような定義を有し、ＴＨＦとはテトラヒドロフランを意味し、ＮＭＰはＮ−メチルピロリジノンを意味し、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を意味する。
【化８】
【００１３】
スキーム２は、本発明の非常に好ましい具体例を示し、４−［３−［５−クロロ−２−［２−［［［（３，４−ジクロロフェニル）−メチル］−スルホニル］アミノ］エチル］−１−（ジフェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル］安息香酸（２）および４−［２−［５−クロロ−２−［２−［［［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］スルホニル］−アミノ］エチル］−１−（ジフェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ］安息香酸（３）の比較的短い合成法を提供する。
【化９】
【００１４】
スキーム２において、第一の中間体（６）をベンズヒドリル−（４−クロロ−２−ヨードフェニル）アミン（７）と、触媒量のジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）を用いてカップリングさせて、アリールアルキン誘導体を得る。このアリールアルキンの環化は、触媒量のＣｕＩを用いてＮ−メチル−ピロリジノン中で行われ、対応するインドール（９）を二段階で得る。これらのカップリングおよび環化反応はＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａおよびＣａｓｔｒｏ反応として知られ、触媒パラジウムおよび銅塩により媒介される。インドール（９）は、ジクロロメタン中トリエチルシランおよびトリフルオロ酢酸の試薬の組み合わせを用いてアルデヒド（１０）でアルキル化することができ、エステル（１３）を得る。化合物（１２）は、インドール（９）が同じ条件下でアルデヒド（１１）でアルキル化される場合に生成するが、収量は典型的には少ない。通常の塩基性条件下でのエステル（１３）の加水分解により、化合物（２）が生成し、エステル（１２）を加水分解して、化合物（３）を得ることができる。
本発明の他の非常に好ましい具体例には、化合物８、１０〜１３、および２〜３において、３，４−ジクロロフェニル基の代わりに２，６−ジメチルフェニルまたは２−（トリフルオロメチル）フェニル基である、スキーム２において示される反応を含む方法が含まれる。
【００１５】
本発明は、様々な新規化合物を提供する。これらの新規化合物の例には：
Ｎ−ブト−３−イニル−１−（３，４−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−［２−（ベンズヒドリルアミノ）−５−クロロフェニル］ブト−３−イニル｝−１−（３，４−ジクロロフェニル）−メタンスルホンアミド、
Ｎ−［２−（１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）エチル］−１−（３，４−ジクロロフェニル）メタン−スルホンアミド、および
４−｛３−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（３，４−ジクロロベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸エチルが含まれる。
【００１６】
他の例には：
Ｎ−ブト−３−イニル−１−（２，６−ジメチルフェニル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−［２−（ベンズヒドリルアミノ）−５−クロロフェニル］ブト−３−イニル｝−１−（２，６−ジメチルフェニル）−メタンスルホンアミド、
Ｎ−［２−（１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）エチル］−１−（２，６−ジメチルフェニル）メタン−スルホンアミド、
４−｛３−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（２，６−ジメチルベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸エチル、
Ｎ−ブト−３−イニル−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−［２−（ベンズヒドリルアミノ）−５−クロロフェニル］ブト−３−イニル｝−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−メタンスルホンアミド、
Ｎ−［２−（１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）エチル］−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−メタン−スルホンアミド、および
４−｛３−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）スルホニル］アミノ｝−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸エチルが含まれる。
【００１７】
特に記載しない限り、次の用語は明細書または添付の請求の範囲のどこであっても、以下に記載される意味を有する。
ハロゲンおよびハロ−とは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩを意味する。アルキルとは、１〜２０個の炭素原子を有し、直鎖または分岐鎖を有する飽和炭化水素置換基または基を意味する。アルケニルとは、１〜２０個の炭素原子、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有し、直鎖または分岐鎖を有する炭化水素置換基または基を意味する。アルキニルとは、１〜２０個の炭素原子、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有し、直鎖または分岐鎖を有する炭化水素置換基または基を意味する。アルコキシとは、酸素−炭素単結合により酸素原子に結合したアルキル基を意味する。アリールとは、１〜３個の縮合環を含有する不飽和炭化水素環系であって、各環が５〜７個の原子からなり、共役二重結合を有する不飽和炭化水素環系を意味する。ヘテロアリールとは、少なくとも１個の環原子が窒素、酸素または硫黄である点でアリールと異なる不飽和環系を意味する。
【００１８】
医薬上許容される塩は、本発明の化合物が塩基性部分を含有する場合は、有機および無機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、フタル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、および類似の公知の許容される酸から形成することができる。塩は、本発明の化合物が酸性部分を含有する場合、有機および無機塩基、好ましくは、例えば、ナトリウム、リチウム、またはカリウムなどのアルカリ金属塩から形成することもできる。
医薬上許容されるエステルは、本発明の化合物が酸性部分を含有する場合、アルコール、例えば、Ｃ１−Ｃ６アルカノールとの反応から形成することができる。
次の実施例は、本発明のある具体例を説明するためのものであるが、本発明の範囲を限定するものではない。
【００１９】
実施例１
Ｎ−ブト−３−イニル−１−（３，４−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミド
１５〜２０℃の炭酸カリウム（４０．２ｇ、２９６ミリモル）の水（５０ｍＬ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）中混合物に、ブト−３−イニルアミン水素塩化物（１０．４ｇ、９８．５ミリモル）を添加した。次いで、（３，４−ジクロロフェニル）メタンスルホニルクロリド（５、３０．７ｇ、１１８ミリモル）を３０分間、数回に分けて添加した。混合物を４時間、室温で撹拌した。ＴＨＦを蒸発させた。混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、白色固体を得た（２０．５ｇ、７１％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．４７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、７．２７（ｍ、１Ｈ）、４．５２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、４．２２（ｓ、２Ｈ）、３．１７（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１２．５Ｈｚ）、２．４１（ｍ、２Ｈ）、２．０７（ｍ、１Ｈ）
【００２０】
実施例２
Ｎ−｛４−［２−（ベンズヒドリルアミノ）−５−クロロフェニル］ブト−３−イニル｝−１−（３，４−ジクロロフェニル）−メタンスルホンアミド
ベンズヒドリル−（４−クロロ−２−ヨードフェニル）アミン（２．０ｇ、４．７６ミリモル）−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（６６．８ｍｇ、０．０９５２ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（１８．０ｍｇ、０．０９５２ミリモル）、およびトリエチルアミン（０．７２ｇ、７．１４ミリモル）の混合物に、Ｎ−ブト−３−イニル−１−（３，４−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミド（１．６７ｇ、５．７１ミリモル）を添加した。混合物を１８時間、室温で撹拌した。次いで、Ｎ−ブト−３−イニル−１−（３，４−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミド（０．４２ｇ）を添加した。混合物を３時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。ヘプタンおよびＥｔＯＡｃの混合物（３：１）を溶離剤として使用して、カラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、白色固体を得た（２．２０ｇ、８１％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．２−７．６（ｍ、Ｐｈ、ＣＨＰｈ２）、６．９８（ｍ、１Ｈ）、６．３０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、５．４９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）、５．０６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、４．３８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．２４Ｈｚ）、４．１４（ｓ、２Ｈ）、３．１４（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．４、１２．６Ｈｚ）、２．６１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）。
【００２１】
実施例３
Ｎ−［２−（１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）エチル］−１−（３，４−ジクロロフェニル）メタン−スルホンアミド
Ｎ−｛４−［２−（ベンズヒドリルアミノ）−５−クロロフェニル］ブト−３−イニル｝−１−（３，４−ジクロロフェニル）−メタンスルホンアミド（１．０ｇ、１．７１ミリモル）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．３０ｇ、１．５８ミリモル）の混合物を１２０℃に加熱し、７時間撹拌し、次いで室温に冷却した。水（５０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を蒸発させた。ヘプタンおよびＥｔＯＡｃの混合物（２：１）を溶離剤として使用して、カラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して、白色固体を得た（０．７６ｇ、７６％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．７−７．６（ｍ、Ｐｈ、ＣＨＰｈ２）、６．５８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、４．２０（ｍ、１Ｈ）、３．９９（ｓ、２Ｈ）、３．１０（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．９、１３．３Ｈｚ）、２．９４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）。
【００２２】
実施例４
４−｛３−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（３，４−ジクロロベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸エチル
−２０℃〜−２５℃で、Ｎ−［２−（１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）エチル］−１−（３，４−ジクロロフェニル）−メタンスルホンアミド（３．０ｇ、５．１４ミリモル）、トリエチルシラン（１．７９ｇ、１５．４ミリモル）、および４−（３−オキソプロピル）安息香酸エチルエステル（１．２６ｇ、６．１６ミリモル）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（２．９３ｇ、２５．７ミリモル）を１分間で添加した。混合物を−１０℃に温め、４時間撹拌した。飽和水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸発させた。ヘプタンおよびＥｔＯＡｃの混合物（４：１）を溶離剤として使用して、カラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して、白色固体を得た（２．２５ｇ、５６％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．９−７．６（ｍ、Ｐｈ、ＣＨＰｈ２）、７．９７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．４１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．９Ｈｚ）、６．５０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、４．３５（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．１、１４．３Ｈｚ）、４．１３（ｍ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、２Ｈ）、２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．７１（ｍ、６Ｈ）、１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【００２３】
実施例５
４−［３−［５−クロロ−２−［２−［［［（３，４−ジクロロフェニル）−メチル］−スルホニル］アミノ］エチル］−１−（ジフェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル］安息香酸
４−｛３−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（３，４−ジクロロベンジル）スルホニル］−アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸（０．５０ｇ、０．６５ミリモル）、ＬｉＯＨ（０．２４ｇ、１０．０ミリモル）、メタノール（５ｍＬ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）の溶液を１８時間室温で撹拌し、次いで水（２００ｍＬ）で希釈した。１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、白色固体を得た（０．４６ｇ、９６％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．８０（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ）、７．５９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．５３（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、７．４８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．３８（ｍ、９Ｈ）、７．２０（ｍ、５Ｈ）、６．７７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．９＆１．５Ｈｚ）、６．４６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、４．３６（ｓ、２Ｈ）、３．１８（ｍ，２Ｈ）、２．９６（ｍ，２Ｈ）、２．７６（ｍ、４Ｈ）、１．９０（ｍ、２Ｈ）。
【００２４】
本明細書において例示されなかった本発明の多くの変更を当業者は気づくであろう。本発明は、本明細書において例示し、記載された具体例に限定されず、添付の請求の範囲内のもの全てを包含する。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、酵素細胞質型ホスホリパーゼＡ２（ｃＰＬＡ２）の阻害剤の調製法、およびかかる方法において有用な新規中間体に関する。
【０００２】
（従来技術）
細胞質型ホスホリパーゼＡ２を阻害する化合物およびこの化合物を調製する方法は、米国特許公開番号２００３−０１４４２８２Ａ１（２００２年１１月２２日提出）に開示されている。これらの化合物は、痛みおよび炎症の軽減を包含する様々な目的に有用である。医薬を市場に出すためには、前記化合物を製造するための経済的に見合う方法があることが必要である。実験室において有効に機能する方法が商業的観点から現実的でないことがしばしばある。前記化合物の少なくともいくつかを調製するための比較的高価でなく、有効な方法があることが望ましい。
Ａｐｐｌｅｔｏｎらは、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９３，３４，１５２９において、３−非置換インドールの還元的Ｃ−３アルキル化により、Ｃ−３官能化インドール、特に３−（アリールメチル）インドールおよび３−（ヘテロアリールメチル）インドールを製造することを示唆している。参考反応においては、トリエチルシランおよびトリフルオロ酢酸を用いて最初のインドールをアルデヒドまたはケトンと反応させる。
パラジウムに触媒されたアルキンのインドアニリン誘導体とのカップリングを用いた固相合成は、Ｆａｇｎｏｌａら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，３８（１３），２３０７−２３１０（１９９７）により開示されている。
【０００３】
（発明の開示）
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
（式中：
ｎは０〜１０の範囲の整数である；
Ｒ１は直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキル基または−ＣＨ２−フェニルを表し、ここにおいてフェニル環は任意に、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、およびニトリルからなる群から独立して選択される２個までの置換基を有してもよく、各アルキルおよびアルコキシは１から最大数までのハロゲン原子で任意に置換されていてもよい；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ニトリル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ４アルコキシからなる群から選択される；
Ｒ４は直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキル基、
【化２】
を表す）の化合物の調製法を含む。
【０００４】
前記方法は、ＨＣ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２（式中、ｎは前記定義のとおりである）、またはその塩形態、好ましくはそのＨＣｌ塩を、穏やかなアルカリ性条件下、好ましくは炭酸カリウムの溶液中、化合物Ｒ１−ＳＯ２Ｃｌ（式中、Ｒ１は前記定義のとおりである）と反応させて、式（ＩＩ）：
【化３】
の中間体化合物を調製し；
次いで式（ＩＩ）の化合物を式：
【化４】
の化合物と、好ましくは触媒の存在下で反応させることを含む。
【０００５】
式（Ｉ）の化合物を、好ましくはＮＭＰ中、触媒量のＣｕＩの存在下で加熱することにより環化させて、式（ＩＩＩ）：
【化５】
の化合物を形成することができる。
式（ＩＩＩ）の化合物を、式Ｏ＝ＣＨ−Ｒ５の化合物と還元剤の存在下、酸性条件下で反応させて（ここにおいて、Ｒ５は−（ＣＨ２）ｍ−Ｘ−フェニル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、ｍは１〜４の範囲の整数であり、ＸはＯまたはＣＨ２であり、Ｒ６はＣ１−Ｃ４アルキルである）、式（ＩＶ）：
【化６】
の化合物を形成することができる。
【０００６】
式（ＩＶ）の化合物をＬｉＯＨとＴＨＦ、メタノールおよび水中で反応させて、Ｒ５をＲ７に変換することができる（ここにおいて、Ｒ７は−（ＣＨ２）ｍ−Ｘ−フェニル−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、ｍおよびｘは前記定義のとおりである）。
本発明は、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物をさらに含む。
本発明の様々な利点および目的は以下の記載および添付の請求の範囲から当業者に明らかになるであろう。
【０００７】
（発明の詳細な記載）
本発明は、ｃＰＬＡ２の阻害剤として有用な、ある種の置換インドールの合成において様々な化合物を製造するための新規方法を提供する。これらのｃＰＬＡ２阻害剤には、例えば、４−［３−［５−クロロ−２−［２−［［［（３，４−ジクロロフェニル）−メチル］−スルホニル］アミノ］エチル］−１−（ジフェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル］安息香酸および４−［２−［５−クロロ−２−［２−［［［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−スルホニル］アミノ］エチル］−１−（ジフェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ］安息香酸、ならびに多くの他の化合物が含まれる。これらは、様々な状態または疾患状態に関連する痛みおよび炎症を軽減するために有用である。
【０００８】
本発明の方法において、ｎは０〜１０の範囲の整数であるが、好ましくは０〜４であり、最も好ましくは、１、２、または３である。Ｒ１は好ましくは、−ＣＨ２−フェニルであり、ここにおいてフェニル環は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、およびニトリルからなる群から独立して選択される２個までの置換基を任意に有していてもよく、各アルキルおよびアルコキシ基は１ないし最大数のハロゲン原子により任意に置換されていてもよい。さらに好ましくは、置換基はハロゲン、アルキルまたはパーフルオロアルキルである。特に好ましいＲ１基としては、３，４−ジクロロフェニルメチル、２，６−ジメチルフェニル−メチルおよび２−（トリフルオロメチル）フェニルメチルが挙げられる。Ｒ２およびＲ３は好ましくは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒである。Ｒ４は好ましくはベンズヒドリル基、特に、非置換ベンズヒドリル基である。好ましくは、Ｒ６はメチルまたはエチルであり、ｍは２である。非常に好ましいＲ５基の例としては、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ｐ−）フェニル−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３および−（ＣＨ２）３−（ｐ−）フェニル−Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５が挙げられる。
【０００９】
アルキニルアミンと塩化スルホニルを反応させて、式（ＩＩ）の化合物を形成する際に、Ｋ２ＣＯ３のＴＨＦおよび水中溶液を使用するのが非常に好ましい。しかしながら、他の好適な塩基または溶媒を使用することができる。当業者らは、どの溶液がこの反応を行うのに好適であるかを容易に決定できるであろう。
式（ＩＩ）の化合物を置換２−ヨードフェニルアミン化合物と反応させる際に、好適な触媒が使用されるのが好ましい。好ましくは、触媒はＣｕＩおよび／またはジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）である。反応をＴＨＦなどの溶媒中で行うことが好ましい。
【００１０】
本発明の一つの好ましい態様において、式（Ｉ）の化合物を、好ましくは触媒、例えばＣｕＩの存在下、溶媒、例えば、Ｎ−メチルピロリジノン中で加熱することにより式（ＩＩＩ）の化合物に変換することが好ましい。当業者に公知の他の好適な触媒および／または溶媒も用いることができる。式（Ｉ）の化合物は、インドール化合物への変換が完了するまで、好適には約１００〜１４０℃、好ましくは約１２０℃に加熱することができる。
本発明のさらなる態様において、式（ＩＩＩ）の化合物を式Ｒ５ＣＨＯのアルデヒドと還元剤の存在下で反応させて、式（ＩＶ）の化合物を調製することができる。好ましくは、この反応は酸性溶媒系中で起こる。好適な溶媒系としては、ハロゲン化酸、例えば、クロロ酢酸、ジまたはトリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸および／またはルイス酸、例えば、三フッ化ホウ素およびジクロロメタンの、好ましくはトリフルオロ酢酸との混合物が挙げられる。好適な還元剤としては、トリエチルシランなどが挙げられる。当業者らは、本発明の実施において用いられる他の好適な溶媒系および還元剤を容易に確認できるであろう。
【００１１】
式（ＩＶ）の化合物は、当該分野において公知の任意の手段によりエステルから酸に変換することができる。好ましい方法は、エステルをＬｉＯＨとＴＨＦ、メタノールおよび水中で反応させて、式（Ｖ）：
【化７】
の化合物を調製する。
【００１２】
本発明は、様々なＣ−２およびＣ−３置換インドール化合物、例えば前記の式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物を調製する方法を提供する。スキーム１は本発明の様々な好ましい態様を示す。以下のスキーム１において、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７は前述のような定義を有し、ＴＨＦとはテトラヒドロフランを意味し、ＮＭＰはＮ−メチルピロリジノンを意味し、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を意味する。
【化８】
【００１３】
スキーム２は、本発明の非常に好ましい具体例を示し、４−［３−［５−クロロ−２−［２−［［［（３，４−ジクロロフェニル）−メチル］−スルホニル］アミノ］エチル］−１−（ジフェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル］安息香酸（２）および４−［２−［５−クロロ−２−［２−［［［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］スルホニル］−アミノ］エチル］−１−（ジフェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ］安息香酸（３）の比較的短い合成法を提供する。
【化９】
【００１４】
スキーム２において、第一の中間体（６）をベンズヒドリル−（４−クロロ−２−ヨードフェニル）アミン（７）と、触媒量のジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）を用いてカップリングさせて、アリールアルキン誘導体を得る。このアリールアルキンの環化は、触媒量のＣｕＩを用いてＮ−メチル−ピロリジノン中で行われ、対応するインドール（９）を二段階で得る。これらのカップリングおよび環化反応はＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａおよびＣａｓｔｒｏ反応として知られ、触媒パラジウムおよび銅塩により媒介される。インドール（９）は、ジクロロメタン中トリエチルシランおよびトリフルオロ酢酸の試薬の組み合わせを用いてアルデヒド（１０）でアルキル化することができ、エステル（１３）を得る。化合物（１２）は、インドール（９）が同じ条件下でアルデヒド（１１）でアルキル化される場合に生成するが、収量は典型的には少ない。通常の塩基性条件下でのエステル（１３）の加水分解により、化合物（２）が生成し、エステル（１２）を加水分解して、化合物（３）を得ることができる。
本発明の他の非常に好ましい具体例には、化合物８、１０〜１３、および２〜３において、３，４−ジクロロフェニル基の代わりに２，６−ジメチルフェニルまたは２−（トリフルオロメチル）フェニル基である、スキーム２において示される反応を含む方法が含まれる。
【００１５】
本発明は、様々な新規化合物を提供する。これらの新規化合物の例には：
Ｎ−ブト−３−イニル−１−（３，４−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−［２−（ベンズヒドリルアミノ）−５−クロロフェニル］ブト−３−イニル｝−１−（３，４−ジクロロフェニル）−メタンスルホンアミド、
Ｎ−［２−（１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）エチル］−１−（３，４−ジクロロフェニル）メタン−スルホンアミド、および
４−｛３−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（３，４−ジクロロベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸エチルが含まれる。
【００１６】
他の例には：
Ｎ−ブト−３−イニル−１−（２，６−ジメチルフェニル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−［２−（ベンズヒドリルアミノ）−５−クロロフェニル］ブト−３−イニル｝−１−（２，６−ジメチルフェニル）−メタンスルホンアミド、
Ｎ−［２−（１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）エチル］−１−（２，６−ジメチルフェニル）メタン−スルホンアミド、
４−｛３−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（２，６−ジメチルベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸エチル、
Ｎ−ブト−３−イニル−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−［２−（ベンズヒドリルアミノ）−５−クロロフェニル］ブト−３−イニル｝−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−メタンスルホンアミド、
Ｎ−［２−（１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）エチル］−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−メタン−スルホンアミド、および
４−｛３−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）スルホニル］アミノ｝−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸エチルが含まれる。
【００１７】
特に記載しない限り、次の用語は明細書または添付の請求の範囲のどこであっても、以下に記載される意味を有する。
ハロゲンおよびハロ−とは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩを意味する。アルキルとは、１〜２０個の炭素原子を有し、直鎖または分岐鎖を有する飽和炭化水素置換基または基を意味する。アルケニルとは、１〜２０個の炭素原子、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有し、直鎖または分岐鎖を有する炭化水素置換基または基を意味する。アルキニルとは、１〜２０個の炭素原子、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有し、直鎖または分岐鎖を有する炭化水素置換基または基を意味する。アルコキシとは、酸素−炭素単結合により酸素原子に結合したアルキル基を意味する。アリールとは、１〜３個の縮合環を含有する不飽和炭化水素環系であって、各環が５〜７個の原子からなり、共役二重結合を有する不飽和炭化水素環系を意味する。ヘテロアリールとは、少なくとも１個の環原子が窒素、酸素または硫黄である点でアリールと異なる不飽和環系を意味する。
【００１８】
医薬上許容される塩は、本発明の化合物が塩基性部分を含有する場合は、有機および無機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、フタル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、および類似の公知の許容される酸から形成することができる。塩は、本発明の化合物が酸性部分を含有する場合、有機および無機塩基、好ましくは、例えば、ナトリウム、リチウム、またはカリウムなどのアルカリ金属塩から形成することもできる。
医薬上許容されるエステルは、本発明の化合物が酸性部分を含有する場合、アルコール、例えば、Ｃ１−Ｃ６アルカノールとの反応から形成することができる。
次の実施例は、本発明のある具体例を説明するためのものであるが、本発明の範囲を限定するものではない。
【００１９】
実施例１
Ｎ−ブト−３−イニル−１−（３，４−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミド
１５〜２０℃の炭酸カリウム（４０．２ｇ、２９６ミリモル）の水（５０ｍＬ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）中混合物に、ブト−３−イニルアミン水素塩化物（１０．４ｇ、９８．５ミリモル）を添加した。次いで、（３，４−ジクロロフェニル）メタンスルホニルクロリド（５、３０．７ｇ、１１８ミリモル）を３０分間、数回に分けて添加した。混合物を４時間、室温で撹拌した。ＴＨＦを蒸発させた。混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、白色固体を得た（２０．５ｇ、７１％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．４７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、７．２７（ｍ、１Ｈ）、４．５２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、４．２２（ｓ、２Ｈ）、３．１７（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１２．５Ｈｚ）、２．４１（ｍ、２Ｈ）、２．０７（ｍ、１Ｈ）
【００２０】
実施例２
Ｎ−｛４−［２−（ベンズヒドリルアミノ）−５−クロロフェニル］ブト−３−イニル｝−１−（３，４−ジクロロフェニル）−メタンスルホンアミド
ベンズヒドリル−（４−クロロ−２−ヨードフェニル）アミン（２．０ｇ、４．７６ミリモル）−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（６６．８ｍｇ、０．０９５２ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（１８．０ｍｇ、０．０９５２ミリモル）、およびトリエチルアミン（０．７２ｇ、７．１４ミリモル）の混合物に、Ｎ−ブト−３−イニル−１−（３，４−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミド（１．６７ｇ、５．７１ミリモル）を添加した。混合物を１８時間、室温で撹拌した。次いで、Ｎ−ブト−３−イニル−１−（３，４−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミド（０．４２ｇ）を添加した。混合物を３時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。ヘプタンおよびＥｔＯＡｃの混合物（３：１）を溶離剤として使用して、カラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、白色固体を得た（２．２０ｇ、８１％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．２−７．６（ｍ、Ｐｈ、ＣＨＰｈ２）、６．９８（ｍ、１Ｈ）、６．３０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、５．４９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）、５．０６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、４．３８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．２４Ｈｚ）、４．１４（ｓ、２Ｈ）、３．１４（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．４、１２．６Ｈｚ）、２．６１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）。
【００２１】
実施例３
Ｎ−［２−（１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）エチル］−１−（３，４−ジクロロフェニル）メタン−スルホンアミド
Ｎ−｛４−［２−（ベンズヒドリルアミノ）−５−クロロフェニル］ブト−３−イニル｝−１−（３，４−ジクロロフェニル）−メタンスルホンアミド（１．０ｇ、１．７１ミリモル）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．３０ｇ、１．５８ミリモル）の混合物を１２０℃に加熱し、７時間撹拌し、次いで室温に冷却した。水（５０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を蒸発させた。ヘプタンおよびＥｔＯＡｃの混合物（２：１）を溶離剤として使用して、カラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して、白色固体を得た（０．７６ｇ、７６％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．７−７．６（ｍ、Ｐｈ、ＣＨＰｈ２）、６．５８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、４．２０（ｍ、１Ｈ）、３．９９（ｓ、２Ｈ）、３．１０（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．９、１３．３Ｈｚ）、２．９４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）。
【００２２】
実施例４
４−｛３−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（３，４−ジクロロベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸エチル
−２０℃〜−２５℃で、Ｎ−［２−（１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）エチル］−１−（３，４−ジクロロフェニル）−メタンスルホンアミド（３．０ｇ、５．１４ミリモル）、トリエチルシラン（１．７９ｇ、１５．４ミリモル）、および４−（３−オキソプロピル）安息香酸エチルエステル（１．２６ｇ、６．１６ミリモル）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（２．９３ｇ、２５．７ミリモル）を１分間で添加した。混合物を−１０℃に温め、４時間撹拌した。飽和水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸発させた。ヘプタンおよびＥｔＯＡｃの混合物（４：１）を溶離剤として使用して、カラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して、白色固体を得た（２．２５ｇ、５６％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．９−７．６（ｍ、Ｐｈ、ＣＨＰｈ２）、７．９７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．４１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．９Ｈｚ）、６．５０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、４．３５（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．１、１４．３Ｈｚ）、４．１３（ｍ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、２Ｈ）、２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．７１（ｍ、６Ｈ）、１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【００２３】
実施例５
４−［３−［５−クロロ−２−［２−［［［（３，４−ジクロロフェニル）−メチル］−スルホニル］アミノ］エチル］−１−（ジフェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル］安息香酸
４−｛３−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（３，４−ジクロロベンジル）スルホニル］−アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸（０．５０ｇ、０．６５ミリモル）、ＬｉＯＨ（０．２４ｇ、１０．０ミリモル）、メタノール（５ｍＬ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）の溶液を１８時間室温で撹拌し、次いで水（２００ｍＬ）で希釈した。１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、白色固体を得た（０．４６ｇ、９６％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．８０（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ）、７．５９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．５３（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、７．４８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．３８（ｍ、９Ｈ）、７．２０（ｍ、５Ｈ）、６．７７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．９＆１．５Ｈｚ）、６．４６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、４．３６（ｓ、２Ｈ）、３．１８（ｍ，２Ｈ）、２．９６（ｍ，２Ｈ）、２．７６（ｍ、４Ｈ）、１．９０（ｍ、２Ｈ）。
【００２４】
本明細書において例示されなかった本発明の多くの変更を当業者は気づくであろう。本発明は、本明細書において例示し、記載された具体例に限定されず、添付の請求の範囲内のもの全てを包含する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中：
ｎは０〜１０の範囲の整数である；
Ｒ１は直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキル基または−ＣＨ２−フェニルを表し、ここにおいてフェニルは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、およびニトリルからなる群から独立して選択される２個までの置換基を有してもよく、各アルキルおよびアルコキシは１から最大数までのハロゲン原子で置換されていてもよい；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ニトリル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ４アルコキシからなる群から選択される；
Ｒ４は直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキル基、
【化２】
（式中、Ｒ２ａおよびＲ３ａはそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ニトリル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ４アルコキシからなる群から選択される）
を表す］
で示される化合物の製法であって：
ａ）化合物Ｒ１−ＳＯ２Ｃｌを化合物ＨＣ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２またはその塩形態（ここにおいて、ｎは０〜１０の整数である）とアルカリ性条件下で反応させて、式（ＩＩ）：
【化３】
の中間体化合物を調製し；次いで
ｂ）式（ＩＩ）の化合物を式：
【化４】
の化合物と反応させることを含む、方法。
【請求項２】
反応工程ａ）が炭酸カリウム溶液中で行われる請求項１記載の方法。
【請求項３】
反応工程ｂ）が触媒の存在下で行われる請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
触媒が、ヨウ化銅（Ｉ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、またはその組み合わせを含む請求項３記載の方法。
【請求項５】
Ｒ４がベンズヒドリル基である請求項１〜４のいずれか１つに記載の方法。
【請求項６】
Ｒ１が−ＣＨ２−フェニルを表し、前記フェニルは２個までのハロゲン、あるいはハロゲン化されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシ置換基で置換されていてもよい請求項１〜５のいずれか１つに記載の方法。
【請求項７】
ｎが１、２または３である請求項１〜６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項８】
Ｒ１において、フェニルが２個までのハロゲン、メチルまたはトリフルオロメチル置換基により置換されていてもよく；Ｒ２がＨであり；Ｒ３がＣｌであり；Ｒ４が非置換ベンズヒドリル基である請求項７記載の方法。
【請求項９】
工程ａ）がＫ２ＣＯ３のテトラヒドロフランおよび水中溶液中で行われる請求項１〜８のいずれか一つに記載の方法。
【請求項１０】
工程ｂ）が、テトラヒドロフラン中、ＣｕＩおよびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）の存在下で行われる請求項１〜９のいずれか一つに記載の方法。
【請求項１１】
式（Ｉ）の化合物を加熱して、式（ＩＩＩ）：
【化５】
のインドール化合物を調製することをさらに含む請求項１〜１０のいずれか一つに記載の方法。
【請求項１２】
式（Ｉ）の化合物が、Ｎ−メチルピロリジノン中、ＣｕＩの存在下で、約１００〜１４０℃の範囲の温度に加熱される請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
式（ＩＩＩ）の化合物を式Ｒ５ＣＨＯのアルデヒド化合物と還元剤の存在下、酸性条件下で反応させることをさらに含み（ここにおいて、Ｒ５は−（ＣＨ２）ｍ−Ｘ−フェニル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、ｍは１〜４の範囲の整数であり、ＸはＯまたはＣＨ２であり、Ｒ６はＣ１−Ｃ４アルキルである）、式（ＩＶ）：
【化６】
の化合物が形成される請求項１１または１２記載の方法。
【請求項１４】
アルデヒド化合物が、トリエチルシラン、トリフルオロ酢酸および水を含む溶液中で反応させられる請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
式（ＩＶ）の化合物を式（Ｖ）：
【化７】
［式中、Ｒ７は−（ＣＨ２）ｍ−Ｘ−フェニル−Ｃ（Ｏ）ＯＨを表し、ｍは１〜４の範囲の整数であり、ＸはＯまたはＣＨ２である］
で示される化合物に変換することをさらに含む請求項１３または１４記載の方法。
【請求項１６】
式（Ｖ）の化合物をその医薬上許容される塩またはエステルに変換する工程をさらに含む請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
請求項１３または１４のいずれか１つに記載の方法に従って製造される生成物。
【請求項１８】
請求項１〜１０のいずれか１つに記載の方法に従って製造される生成物。
【請求項１９】
Ｎ−ブト−３−イニル−１−（３，４−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［２−（ベンズヒドリルアミノ）−５−クロロフェニル］ブト−３−イニル｝−１−（３，４−ジクロロフェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）エチル］−１−（３，４−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミド；および
４−｛３−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（３，４−ジクロロベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸エチルからなる群から選択される化合物。
【請求項２０】
Ｎ−ブト−３−イニル−１−（２，６−ジメチルフェニル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−［２−（ベンズヒドリルアミノ）−５−クロロフェニル］ブト−３−イニル｝−１−（２，６−ジメチルフェニル）−メタンスルホンアミド、
Ｎ−［２−（１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）エチル］−１−（２，６−ジメチルフェニル）メタンスルホンアミド、
４−｛３−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（２，６−ジメチルベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸エチル、
Ｎ−ブト−３−イニル−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−［２−（ベンズヒドリルアミノ）−５−クロロフェニル］ブト−３−イニル｝−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−メタンスルホンアミド、
Ｎ−［２−（１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）エチル］−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−メタンスルホンアミド、および
４−｛３−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）スルホニル］アミノ｝−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸エチルからなる群から選択される化合物。
【請求項２１】
式（Ｉ）：
【化８】
［式中、
ｎは０〜１０の範囲の整数である；
Ｒ１は直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキル基、または−ＣＨ２−フェニルを表し、ここにおいてフェニルは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、およびニトリルからなる群から独立して選択される２個までの置換基を有していてもよく、各アルキルおよびアルコキシは１ないし最大数のハロゲン原子により置換されていてもよい；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ニトリル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ４アルコキシからなる群から選択される；
Ｒ４は直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキル基、
【化９】
（式中、Ｒ２ａおよびＲ３ａはそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ニトリル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ４アルコキシからなる群から選択される）を表す］
で示される化合物。
【請求項２２】
ｎが０〜４の範囲の整数であり、Ｒ１が−ＣＨ２−フェニルを表し、フェニル環が２個までのハロゲン、アルキル、またはパーフルオロアルキル置換基を有していてもよく、Ｒ４がベンズヒドリル基である請求項２１記載の化合物。
【請求項２３】
式（ＩＩ）：
【化１０】
［式中、ｎは０〜１０の範囲の整数であり、Ｒ１は直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキル基または−ＣＨ２−フェニルを表し、ここにおいてフェニル環は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、およびニトリルからなる群から独立して選択される２個までの置換基を有していてもよく、各アルキルおよびアルコキシは１ないし最大数のハロゲン原子で置換されていてもよい］
で示される化合物。
【請求項２４】
ｎが０〜４の範囲の整数であり、Ｒ１が−ＣＨ２−フェニルを表し、フェニル環が、１ないし最大数のハロゲンにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル、およびハロゲンからなる群から独立して選択される２個までの置換基を有していてもよい請求項２３記載の化合物。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中：
ｎは０〜１０の範囲の整数である；
Ｒ１は直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキル基または−ＣＨ２−フェニルを表し、ここにおいてフェニルは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、およびニトリルからなる群から独立して選択される２個までの置換基を有してもよく、各アルキルおよびアルコキシは１から最大数までのハロゲン原子で置換されていてもよい；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ニトリル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ４アルコキシからなる群から選択される；
Ｒ４は直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキル基、
【化２】
（式中、Ｒ２ａおよびＲ３ａはそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ニトリル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ４アルコキシからなる群から選択される）
を表す］
で示される化合物の製法であって：
ａ）化合物Ｒ１−ＳＯ２Ｃｌを化合物ＨＣ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２またはその塩形態（ここにおいて、ｎは０〜１０の整数である）とアルカリ性条件下で反応させて、式（ＩＩ）：
【化３】
の中間体化合物を調製し；次いで
ｂ）式（ＩＩ）の化合物を式：
【化４】
の化合物と反応させることを含む、方法。
【請求項２】
反応工程ａ）が炭酸カリウム溶液中で行われる請求項１記載の方法。
【請求項３】
反応工程ｂ）が触媒の存在下で行われる請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
触媒が、ヨウ化銅（Ｉ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、またはその組み合わせを含む請求項３記載の方法。
【請求項５】
Ｒ４がベンズヒドリル基である請求項１〜４のいずれか１つに記載の方法。
【請求項６】
Ｒ１が−ＣＨ２−フェニルを表し、前記フェニルは２個までのハロゲン、あるいはハロゲン化されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシ置換基で置換されていてもよい請求項１〜５のいずれか１つに記載の方法。
【請求項７】
ｎが１、２または３である請求項１〜６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項８】
Ｒ１において、フェニルが２個までのハロゲン、メチルまたはトリフルオロメチル置換基により置換されていてもよく；Ｒ２がＨであり；Ｒ３がＣｌであり；Ｒ４が非置換ベンズヒドリル基である請求項７記載の方法。
【請求項９】
工程ａ）がＫ２ＣＯ３のテトラヒドロフランおよび水中溶液中で行われる請求項１〜８のいずれか一つに記載の方法。
【請求項１０】
工程ｂ）が、テトラヒドロフラン中、ＣｕＩおよびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）の存在下で行われる請求項１〜９のいずれか一つに記載の方法。
【請求項１１】
式（Ｉ）の化合物を加熱して、式（ＩＩＩ）：
【化５】
のインドール化合物を調製することをさらに含む請求項１〜１０のいずれか一つに記載の方法。
【請求項１２】
式（Ｉ）の化合物が、Ｎ−メチルピロリジノン中、ＣｕＩの存在下で、約１００〜１４０℃の範囲の温度に加熱される請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
式（ＩＩＩ）の化合物を式Ｒ５ＣＨＯのアルデヒド化合物と還元剤の存在下、酸性条件下で反応させることをさらに含み（ここにおいて、Ｒ５は−（ＣＨ２）ｍ−Ｘ−フェニル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、ｍは１〜４の範囲の整数であり、ＸはＯまたはＣＨ２であり、Ｒ６はＣ１−Ｃ４アルキルである）、式（ＩＶ）：
【化６】
の化合物が形成される請求項１１または１２記載の方法。
【請求項１４】
アルデヒド化合物が、トリエチルシラン、トリフルオロ酢酸および水を含む溶液中で反応させられる請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
式（ＩＶ）の化合物を式（Ｖ）：
【化７】
［式中、Ｒ７は−（ＣＨ２）ｍ−Ｘ−フェニル−Ｃ（Ｏ）ＯＨを表し、ｍは１〜４の範囲の整数であり、ＸはＯまたはＣＨ２である］
で示される化合物に変換することをさらに含む請求項１３または１４記載の方法。
【請求項１６】
式（Ｖ）の化合物をその医薬上許容される塩またはエステルに変換する工程をさらに含む請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
請求項１３または１４のいずれか１つに記載の方法に従って製造される生成物。
【請求項１８】
請求項１〜１０のいずれか１つに記載の方法に従って製造される生成物。
【請求項１９】
Ｎ−ブト−３−イニル−１−（３，４−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［２−（ベンズヒドリルアミノ）−５−クロロフェニル］ブト−３−イニル｝−１−（３，４−ジクロロフェニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）エチル］−１−（３，４−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミド；および
４−｛３−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（３，４−ジクロロベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸エチルからなる群から選択される化合物。
【請求項２０】
Ｎ−ブト−３−イニル−１−（２，６−ジメチルフェニル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−［２−（ベンズヒドリルアミノ）−５−クロロフェニル］ブト−３−イニル｝−１−（２，６−ジメチルフェニル）−メタンスルホンアミド、
Ｎ−［２−（１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）エチル］−１−（２，６−ジメチルフェニル）メタンスルホンアミド、
４−｛３−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（２，６−ジメチルベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸エチル、
Ｎ−ブト−３−イニル−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−［２−（ベンズヒドリルアミノ）−５−クロロフェニル］ブト−３−イニル｝−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−メタンスルホンアミド、
Ｎ−［２−（１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）エチル］−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−メタンスルホンアミド、および
４−｛３−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）スルホニル］アミノ｝−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸エチルからなる群から選択される化合物。
【請求項２１】
式（Ｉ）：
【化８】
［式中、
ｎは０〜１０の範囲の整数である；
Ｒ１は直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキル基、または−ＣＨ２−フェニルを表し、ここにおいてフェニルは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、およびニトリルからなる群から独立して選択される２個までの置換基を有していてもよく、各アルキルおよびアルコキシは１ないし最大数のハロゲン原子により置換されていてもよい；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ニトリル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ４アルコキシからなる群から選択される；
Ｒ４は直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキル基、
【化９】
（式中、Ｒ２ａおよびＲ３ａはそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ニトリル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ４アルコキシからなる群から選択される）を表す］
で示される化合物。
【請求項２２】
ｎが０〜４の範囲の整数であり、Ｒ１が−ＣＨ２−フェニルを表し、フェニル環が２個までのハロゲン、アルキル、またはパーフルオロアルキル置換基を有していてもよく、Ｒ４がベンズヒドリル基である請求項２１記載の化合物。
【請求項２３】
式（ＩＩ）：
【化１０】
［式中、ｎは０〜１０の範囲の整数であり、Ｒ１は直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキル基または−ＣＨ２−フェニルを表し、ここにおいてフェニル環は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、およびニトリルからなる群から独立して選択される２個までの置換基を有していてもよく、各アルキルおよびアルコキシは１ないし最大数のハロゲン原子で置換されていてもよい］
で示される化合物。
【請求項２４】
ｎが０〜４の範囲の整数であり、Ｒ１が−ＣＨ２−フェニルを表し、フェニル環が、１ないし最大数のハロゲンにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル、およびハロゲンからなる群から独立して選択される２個までの置換基を有していてもよい請求項２３記載の化合物。
【公表番号】特表２００７−５００１９０（Ｐ２００７−５００１９０Ａ）
【公表日】平成１９年１月１１日（２００７．１．１１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５２１８９３（Ｐ２００６−５２１８９３）
【出願日】平成１６年７月１９日（２００４．７．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２３２４７
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０１２２３８
【国際公開日】平成１７年２月１０日（２００５．２．１０）
【出願人】（５９１０１１５０２）ワイス (573)
【氏名又は名称原語表記】Ｗｙｅｔｈ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年１月１１日（２００７．１．１１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年７月１９日（２００４．７．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２３２４７
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０１２２３８
【国際公開日】平成１７年２月１０日（２００５．２．１０）
【出願人】（５９１０１１５０２）ワイス (573)
【氏名又は名称原語表記】Ｗｙｅｔｈ
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]