ＭＴＰ阻害性テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボン酸誘導体
【化１】
本発明は、アポＢ分泌／ＭＴＰ阻害活性および付随する脂質低下活性を有する新規なテトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボン酸誘導体に関する。本発明は、更に、前記化合物の製造方法、前記化合物を含有させた製薬学的組成物ばかりでなく前記化合物をアテローム性動脈硬化症、膵炎、肥満症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、高脂血症、糖尿病および２型糖尿病を治療するための薬剤として用いることにも関する。式（Ｉ）。
本発明は、アポＢ分泌／ＭＴＰ阻害活性および付随する脂質低下活性を有する新規なテトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボン酸誘導体に関する。本発明は、更に、前記化合物の製造方法、前記化合物を含有させた製薬学的組成物ばかりでなく前記化合物をアテローム性動脈硬化症、膵炎、肥満症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、高脂血症、糖尿病および２型糖尿病を治療するための薬剤として用いることにも関する。式（Ｉ）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アポＢ分泌／ＭＴＰ阻害活性および付随する脂質低下活性を有する新規なテトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボン酸誘導体に関する。本発明は、更に、前記化合物の製造方法、前記化合物を含有させた製薬学的組成物ばかりでなく前記化合物をアテローム性動脈硬化症、膵炎、肥満症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、高脂血症、糖尿病および２型糖尿病を治療するための薬剤として用いることにも関する。
【背景技術】
【０００２】
肥満症は、成人発症型糖尿病および心臓病の如き無数の重大な健康問題の原因である。加うるに、人口が増える中で減量が強迫観念になってきている。
【０００３】
今日では、高コレステロール血症、特に低密度リポ蛋白質（本明細書では以降ＬＤＬと呼ぶ）および超低密度リポ蛋白質（本明細書では以降ＶＬＤＬと呼ぶ）の血漿中濃度増加に関連した高コレステロール血症と早期アテローム性動脈硬化症および／または心臓血管病の間の因果関係は幅広く認識されている。しかしながら、高脂血症の治療で現在利用できる薬剤の数は限られている。
【０００４】
高脂血症の管理で主に用いられる薬剤には、胆汁酸抑制用樹脂、例えばコレスチラミンおよびコレスチポールなど、フィブリン酸誘導体、例えばベザフィブラート、クロフィブラート、フェノフィブラート、シプロフィブラートおよびゲムフィブロジルなど、ニコチン酸およびコレステロール合成阻害剤、例えばＨＭＧ補酵素Ａ還元酵素阻害剤などが含まれる。向上した効力を示しそして／または上述した薬剤が示す作用機構以外の機構で作用する新規な脂質低下薬がまだ必要とされているままである。
【０００５】
血漿リポ蛋白質は、脂質（コレステロール、トリグリセリド、燐脂質）とアポリポ蛋白質から生じる高分子量の水溶性複合体である。脂質の比率およびアポリポ蛋白質の種類の点で異なる主要な５種類のリポ蛋白質（全部が肝臓および／または腸の中を源とする）はそれらの密度（超遠心分離によって測定）に従って定義されている。それらには、ＬＤＬ、ＶＬＤＬ、中間的密度のリポ蛋白質（本明細書では以降ＩＤＬと呼ぶ）、高密度リポ蛋白質（本明細書では以降ＨＤＬと呼ぶ）およびカイロミクロンが含まれる。１０種類の主要なヒト血漿アポリポ蛋白質が同定された。肝臓から分泌されかつアポリポ蛋白質Ｂ（本明細書では以降アポ−Ｂと呼ぶ）を含有するＶＬＤＬは減成を起こしてＬＤＬになり、これが全血清中コレステロールの６０から７０％を輸送する。アポ−ＢはまたＬＤＬの主蛋白質成分でもある。過剰合成または代謝低下が理由で血清中のＬＤＬ−コレステロールが増加することが因果的にアテローム性動脈硬化症と関連している。対照的に、アポリポ蛋白質Ａ１を含有する高密度リポ蛋白質（本明細書では以降ＨＤＬと呼ぶ）は保護効果を示し、冠状動脈性心臓病の危険性と逆相関関係にある。このように、ＨＤＬ／ＬＤＬ比は、個人の血漿中脂質プロファイルの動脈硬化可能性を評価する便利な方法である。
【０００６】
ヒトリポ蛋白質代謝にとってアポリポ蛋白質（アポ）Ｂの２種類のアイソフォーム、即ちアポＢ−４８およびアポＢ−１００が重要な蛋白質である。ドデシル硫酸ナトリウム−ポリアクリルアミドゲルを基にしてアポＢ−４８の大きさはアポＢ−１００の約４８％であり、これはヒトの腸で合成される。アポＢ−４８はカイロミクロンの集合に必要であり、従って、腸による食物脂肪吸収で必須な役割を果たす。アポＢ−１００はヒトの肝臓内で産生され、これはＶＬＤＬの合成および分泌にとって必要である。ＬＤＬはヒト血漿中コレステロールの約２／３を含有し、ＶＬＤＬの代謝産物である。アポＢ−１００は実質的にＬＤＬのただ１つの蛋白質成分である。血漿中のアポＢ−１００およびＬＤＬコレス
テロールの濃度が高くなることがアテローム性動脈硬化性冠動脈疾患を発症する危険因子であると認識されている。
【０００７】
多数の遺伝的および後天性疾患の結果として高脂血症になり得る。それらは一次性および二次性高脂血症状態に分類分け可能である。二次性高脂血症の最も一般的な病因は、糖尿病、アルコール中毒、薬剤、甲状腺機能低下症、慢性腎不全、ネフローゼ症候群、胆汁うっ滞および過食症である。一次性高脂血症は、また、一般的高コレステロール血症、家族性複合型高脂血症、家族性高コレステロール血症、レムナント様高脂血症、乳糜血症症候群および家族性高トリグリセリド血症に分類分けされている。
【０００８】
ミクロゾームトリグリセリド転移蛋白質（本明細書では以降ＭＴＰと呼ぶ）がトリグリセリド、コレステリルエステルおよび燐脂肪、例えばホスファチジルコリンなどの輸送に触媒作用を及ぼすことが知られている。このことは、アポＢ含有リポ蛋白質、例えばカイロミクロンおよびＶＬＤＬ、即ちＬＤＬの前駆体などの合成にＭＴＰが必要であることを示している。従って、その結果、ＭＴＰ阻害剤はＶＬＤＬおよびＬＤＬの合成を阻害することでヒト中のＶＬＤＬ、ＬＤＬ、コレステロールおよびトリグリセリド濃度を低くするであろう。ＭＴＰを阻害し得る化合物は、肥満症、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、２型糖尿病、アテローム性動脈硬化症などの如き障害の治療および食後の血清中トリグリセリド血漿濃度を低下させるに有用であると考えている。
【発明の概要】
【０００９】
本発明は、一群のテトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボン酸誘導体がアポＢ分泌／ＭＴＰ阻害活性を有することを予想外に見いだしたことが基になっている。そのような式（Ｉ）で表される化合物は全身的および／または選択的ＭＴＰ阻害剤として作用する能力を有する、即ち哺乳動物の腸壁のレベルでＭＴＰを選択的に阻害する能力を有する。
【００１０】
本発明は、式（Ｉ）
【００１１】
【化１】
【００１２】
［式中、
Ａは、−ＣＨ２−または−（Ｃ＝Ｏ）−であり、
Ｘは、
【００１３】
【化２】
【００１４】
を表し、
ｎは、２または３の整数であり、
Ｒ５は、水素またはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ６は、水素またはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ１は、ＮＲ７Ｒ８またはＯＲ９であり、かつ
各Ｒ７およびＲ８は、独立して、
水素、
Ｃ１−８アルキル、
各々がハロ、シアノ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、ポリハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシカルボニル、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、アリール、多環式アリールまたはヘテロアリールから互いに独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されているＣ１−８アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキル、
Ｃ３−８シクロアルケニル、
Ｃ３−８アルケニル、
Ｃ３−８アルキニル、
アリール、
多環式アリール、
ヘテロアリール、
から選択されるか、或は
Ｒ７とＲ８がＲ７とＲ８を持つ窒素原子と一緒になってアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、アゼパニルまたはアゾカニル環を形成していてもよく、かつ前記環は各々が場合により各々がＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニルまたはＣ１−４アルキルオキシカルボニルから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、かつ
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、アリール、多環式アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ１１は、水素またはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−４アルキルまたはフェニルであり、
Ｒ１３は、水素、Ｃ１−４アルキルまたはフェニルであり、
Ｒ９は、
Ｃ１−８アルキル、
各々がハロ、シアノ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、ポリハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシカルボニル、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、アリール、多環式アリールまたはヘテロアリールから互いに独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されているＣ１−８アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキル、
Ｃ３−８シクロアルケニル、
Ｃ３−８アルケニル、
Ｃ３−８アルキニル、
アリール、
多環式アリール、
ヘテロアリール、
であり、かつ
アリールは、フェニル；各々がＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルＣ１−４アルキル、メチルスルホニルアミノ、メチルスルホニル、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１−４アルキルＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３またはＣ１−４アルキルＣＯＮＲ１２Ｒ１３から独立して選択される１から５個の置換基で置換されているフェニルであり、
多環式アリールは、ナフタレニル、インダニル、フルオレニルまたは１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニルであり、かつ前記多環式アリールは場合により各々がＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、フェニル、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルＣ１−４アルキル、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１−４アルキルＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ１−４アルキルＣＯＮＲ１２Ｒ１３またはＣ１−４アルキルオキシカルボニルアミノから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、そして
ヘテロアリールは、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、フラニル、チエニル、キノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、インドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、１Ｈ−ベンゾイミダゾリルであり、かつ前記ヘテロアリールは場合により各々がＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、フェニル、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルＣ１−４アルキル、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１−４アルキルＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３またはＣ１−４アルキルＣＯＮＲ１２Ｒ１３から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは、互いに独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ１−４アルキル、ポリハロＣ１−４アルキルオキシまたはＣ１−４アルキルオキシカルボニルから選択され、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃは、互いに独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ１−４アルキル、ポリハロＣ１−４アルキルオキシまたはＣ１−４アルキルオキシカルボニルから選択され、
Ｒ４は、フェニル；各々がＣ１−４アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ１−４アルキル、ポリハロＣ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、スルファモイル、複素環式基、または場合により各々がＣ１−４アルキル、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシまたはトリフルオロメチルから独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいフェニルから独立して選択される１、２、３または５個の置換基で置換されているフェニル；または
ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フラニルおよびチエニルから成る群より選択されるヘテロアリールであり、かつ前記ヘテロアリールは各々が場合により各々がＣ１−４アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ、オキソ、シアノ、ポリハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルまたは複素環式基から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、かつ
複素環式基は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼパニルおよびアゾカニルから選択され、かつこれは場合により各々がＣ１−４アルキルまたはハロから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい］
で表される新規な化合物、これらの製薬学的に許容される酸付加塩、Ｎ−オキサイドおよび立体化学異性体形態物のファミリーに関する。
【００１５】
この上の定義で用いた如き、
ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの総称であり、
Ｃ１−４アルキルは、炭素原子数が１から４の直鎖および分枝鎖飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチル−エチル、２−メチルプロピルなどを定義するものであり、
Ｃ１−６アルキルは、これにＣ１−４アルキルおよび炭素原子数が５または６の高級同族体、例えば２−メチルブチル、ペンチル、ヘキシルなどを包含させることを意味し、
Ｃ１−８アルキルは、これにＣ１−６アルキルおよび炭素原子数が７から８の高級同族体、例えばヘプチル、エチルヘキシル、オクチルなどを包含させることを意味し、
ポリハロＣ１−４アルキルは、ポリハロ置換Ｃ１−４アルキル、特に１から４個のハロゲン原子で置換されているＣ１−４アルキル（本明細書の上で定義した如き）、例えばフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルなどであると定義し、
Ｃ３−８シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルの総称であり、
Ｃ３−８シクロアルケニルは、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルの総称であり、
Ｃ３−８アルケニルは、二重結合を１個含有する炭素原子数が３から８の直鎖および分枝鎖炭化水素基、例えば２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニル、３−ヘキセニル、２−ヘキセニル、２−ペンテニル、２−オクテニルなどを定義するものであり、
Ｃ３−８アルキニルは、三重結合を１個含有する炭素原子数が３から８の直鎖および分枝鎖炭化水素基、例えば２−プロピニル、３−ブチニル、２−ブチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、３−メチル−２−ブチニル、３−ヘキシニル、２−ヘキシニル、２−ペンチニル、２−オクチニルなどを定義するものである。
【００１６】
本明細書の上に記述した如き製薬学的に許容される酸付加塩は、これに前記式（Ｉ）で表される化合物が形成し得る製薬学的に有効な無毒の酸付加塩形態物を包含させることを意味する。そのような製薬学的に許容される酸付加塩は、便利に、塩基形態物をそのような適切な酸で処理することで得ることができる。適切な酸には、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸など、硫酸、硝酸、燐酸など、または有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、しゅう酸（即ちエタン二酸）、マロン酸、こはく酸（即ちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸などが含まれる。
【００１７】
逆に、前記塩形態物を適切な塩基で処理することで遊離塩基形態物に変化させることができる。
【００１８】
前記式（Ｉ）で表される化合物は非溶媒和および溶媒和形態の両方で存在し得る。用語「溶媒和物」を本明細書では本発明の化合物を含有しかつ１種以上の製薬学的に許容される溶媒分子、例えばエタノールなどを含有して成る分子複合体を記述する目的で用いる。
前記溶媒が水の時には用語「水化物」を用いる。
【００１９】
式（Ｉ）に従う化合物のＮ−オキサイド形態物は、これに１または数個の窒素原子が酸化されていわゆるＮ−オキサイドになっている式（Ｉ）で表される化合物、特に１個以上の第三級窒素（例えばピペラジニルまたはピペリジニル基の）がＮ−酸化されたＮ−オキサイドを包含させることを意味する。技術者はそのようなＮ−オキサイドを独創的な技術を全く用いることなく容易に得ることができ、そしてそれらは式（Ｉ）に従う化合物の明らかな代替物である、と言うのは、そのような化合物はヒトの体内に吸収されて酸化させることによって生じる代謝産物であるからである。一般に公知のように、酸化は通常は薬剤代謝に関係する１番目の段階である（Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９７７、７０−７５頁）。また一般に公知のように、ある化合物の代謝産物形態物を当該化合物自体の代わりにヒトに投与することでもほぼ同じ効果を得ることができる。
【００２０】
式（Ｉ）で表される化合物から相当するＮ−オキサイド形態物への変換は、三価の窒素をＮ−オキサイド形態に変化させるに適することが当該技術分野で知られている手順に従って実施可能である。前記Ｎ−オキサイド化反応は、一般に、式（Ｉ）で表される化合物を適切な有機もしくは無機過酸化物と反応させることで実施可能である。適切な無機過酸化物には、例えば過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムなどが含まれ、適切な有機過酸化物には、ペルオキシ酸、例えば過安息香酸またはハロ置換過安息香酸、例えば３−クロロ過安息香酸など、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸など、アルキルヒドロパーオキサイド、例えばｔ−ブチルヒドロパーオキサイドなどが含まれ得る。適切な溶媒は、例えば水、低級アルカノール、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエンなど、ケトン、例えば２−ブタノンなど、ハロゲン置換炭化水素、例えばジクロロメタンなど、そしてそのような溶媒の混合物である。
【００２１】
本明細書の上で用いた如き用語「立体化学異性体形態物」は、前記式（Ｉ）で表される化合物が取り得る可能な異性体形態物の全部を定義するものである。特に記述も指示もしない限り、化合物の化学的表示は可能なあらゆる立体化学異性体形態物の混合物を表し、前記混合物は基本的分子構造を有するあらゆるジアステレオマーおよび鏡像異性体を含有する。より詳細には、立体中心はＲ配置またはＳ配置を取り得、二価の環式（部分的）飽和基上の置換基はシス配置またはトランス配置のいずれかを取り得る。二重結合を含有する化合物は前記二重結合の所でＥ立体化学またはＺ立体化学を取り得る。前記式（Ｉ）で表される化合物の立体化学異性体形態物は明らかに本発明の範囲内に包含されることを意図する。
【００２２】
当業者は良く知られた方法、例えばＸ線回折などを用いることで前記式（Ｉ）で表される化合物およびこれらの製造で用いる中間体が有する絶対的立体化学配置を容易に決定することができるであろう。
【００２３】
式（Ｉ）で表される化合物は、以下に例示するように、不斉炭素原子を少なくとも２個有し、ここでは、その不斉炭素原子を＊で識別する。
【００２４】
【化３】
【００２５】
用語「式（Ｉ）で表される化合物」は、そのように不斉炭素原子が少なくとも２個存在することから、一般に、４種類の立体異性体の混合物を包含する。本発明の大部分の化合物の調製をトランス配置またはシス配置のいずれかで実施した：
【００２６】
【化４】
【００２７】
【化５】
【００２８】
この上に示した「シス」または「トランス」化合物は各々が２種類の鏡像異性体のラセミ混合物で構成され、そのような相対的立体化学配置を示す目的で太い結合または細い結合を用いた。
【００２９】
「シス」または「トランス」化合物を個々の２種類の鏡像異性体に分離する場合、その化合物が単一の鏡像異性体であることを示す目的でくさび形結合を太い結合および細い結合の代わりに用いた。単一の鏡像異性体が有する特定のキラル炭素原子の絶対的立体化学が未知の場合には、それの立体化学配置を相対的立体化学を示すＲ＊またはＳ＊として表示した。
【００３０】
【化６】
【００３１】
その上、式（Ｉ）で表される数種の化合物およびこれらの調製で用いる中間体の数種は多形性を示す可能性もある。本発明は本明細書の上に示した疾患の治療で用いるに有用な特性を有する多形体のいずれも包含すると理解されるべきである。
【００３２】
前記式（Ｉ）で表される化合物の数種は互変異性形態でも存在し得る。そのような形態を前記式に明らかには示さなかったが、それらも本発明の範囲内に包含させることを意図する。例えば芳香複素環式環がヒドロキシで置換されている場合、ケト形態物が主に存在する互変異性体であり得る。
【００３３】
本出願の構成において、表現「本発明に従う化合物」は、これにまた一般式（Ｉ）に従う化合物およびこれのプロドラッグまたは同位体標識付き化合物も包含させることを意味する。
【００３４】
また、前記式（Ｉ）で表される化合物のいわゆる「プロドラッグ」も本発明の範囲内である。プロドラッグは、それ自身はほとんどか或は全く薬理学的活性を持たない可能性があるが体の中または上に投与された時に所望の製薬学的活性を示す式（Ｉ）で表される化合物に変化、例えば加水分解による開裂などで変化し得る製薬学的に有効な化合物の特定の誘導体である。そのような誘導体を「プロドラッグ」と呼ぶ。
【００３５】
本出願の構成において、本発明に従う化合物にこれの化学的元素の同位元素組み合わせの全部を包含させることを本質的に意図する。本出願の構成において、化学的元素を特に式（Ｉ）に従う化合物に関して述べる場合、これにそのような元素の同位元素および同位元素混合物の全部をそれらが天然に存在するか或は合成で生じさせたものであるかに拘わらずかつ天然に豊富に存在するか或は同位元素が豊富に存在する形態であるかに拘わらず包含させる。詳細には、水素を記述する場合のそれは１Ｈ、２Ｈ、３Ｈおよびこれらの混合物を指すと理解し、炭素を記述する場合のそれは１１Ｃ、１２Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃおよびこれらの混合物を指すと理解し、窒素を記述する場合のそれは１３Ｎ、１４Ｎ、１５Ｎおよびこれらの混合物を指すと理解し、酸素を記述する場合のそれは１４Ｏ、１５Ｏ、１６Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏおよびこれらの混合物を指すと理解し、そしてフッ素を記述する場合のそれは１８Ｆ、１９Ｆおよびこれらの混合物を指すと理解する。
【００３６】
従って、本発明に従う化合物には、本質的に、１個以上の元素の１種以上の同位元素を有する化合物およびこれらの混合物が含まれ、それらには、１個以上の非放射性原子がそれの放射性同位元素の中の１種に置き換わっている放射性化合物（また放射能標識付き化合物とも呼ぶ）が含まれる。用語「放射能標識付き化合物」は、放射性原子を少なくとも１個含有する式（Ｉ）に従う化合物、これの製薬学的に許容される酸もしくは塩基付加塩、Ｎ−オキサイド形態物または第四級アンモニウム塩のいずれかを意味する。例えば、化合物に陽電子またはガンマ線放射性同位元素による標識を付けることができる。放射性リガンド結合技術（膜受容体検定）では、３Ｈ原子または１２５Ｉ原子が置き換えで選択される原子である。画像形成の場合に最も通常用いられる陽電子放出（ＰＥＴ）放射性同位元素は１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎであり、これらの発生は全部加速機を用いて行われ、そしてそれらが示す半減期はそれぞれ２０、１００、２および１０分である。そのような放射性同位元素が示す半減期は非常に短いことから、それらを用いることができるのはそれらを発生させる場所に加速機が備わっている施設のみであり、従って、それらの使用は限定される。それらの中で最も幅広く用いられているのは１８Ｆ、９９ｍＴｃ、２０１ＴＩおよび１２３Ｉである。そのような放射性同位元素の取り扱い、それらの発生、単離および分子内への取り込みは当業者に公知である。
【００３７】
そのような放射性原子を特に水素、炭素、窒素、硫黄、酸素およびハロゲンの群から選択する。その放射性原子を好適には水素、炭素およびハロゲンの群から選択する。
【００３８】
そのような放射性同位元素を特に３Ｈ、１１Ｃ、１８Ｆ、１２２Ｉ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒおよび８２Ｂｒの群から選択する。その放射性同位元素を好適には３Ｈ、１１Ｃおよび１８Ｆの群から選択する。
【００３９】
１つの態様において、本発明は、Ａが−（Ｃ＝Ｏ）−を表し、Ｒ１がＯＲ９でありかつＲ９がＣ１−６アルキルまたはＣ３−８アルケニルであり、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ２ｃおよびＲ３ｃが水素であり、Ｒ４がフェニル、Ｃ１−４アルキルオキシ置換フェニル、ハロ置換フェニル、ヒドロキシ置換ピリジニルまたはＣ１−４アルキルオキシ置換ピリジニルを表しそしてＸが基（ａ−１）を表しかつＲ５が水素でありそしてＲ６が水素またはＣ１−４アルキルである式（Ｉ）で表される化合物に関する。
【００４０】
興味も持たれる式（Ｉ）で表される化合物は、下記の制限の中の１つ以上が当てはまる式（Ｉ）で表される化合物である：
ａ）Ｘが基（ａ−１）を表しかつｎが２であるか、或は
ｂ）Ｘが基（ａ−１）を表しかつｎが３であるか、或は
ｃ）Ｘが基（ａ−２）を表すか、或は
ｄ）Ｘが基（ａ−４）を表すか、或は
ｅ）Ｘが基（ａ−５）を表すか、或は
ｆ）Ｒ２ａ＝Ｒ３ａ、Ｒ２ｂ＝Ｒ３ｂおよびＲ２ｃ＝Ｒ３ｃ、特にＲ２ａ＝Ｒ３ａ＝Ｈ、Ｒ２ｂ＝Ｒ３ｂ＝ＨおよびＲ２ｃ＝Ｒ３ｃ＝Ｈであるか、或は
ｇ）Ａが−（Ｃ＝Ｏ）−であるか、或は
ｈ）Ａが−ＣＨ２−であるか、或は
ｉ）Ｒ１がＮＲ７Ｒ８でありかつ各Ｒ７およびＲ８が独立して水素；Ｃ１−８アルキル；各々がヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、アリールまたはヘテロアリールから互いに独立して選択される１または２個の置換基で置換されているＣ１−８アルキル；またはアリールから選択されるか、或は
ｊ）Ｒ１がＮＲ７Ｒ８でありかつＲ７とＲ８がＲ７とＲ８を持つ窒素と一緒になってピロリジニルまたはピペリジニル環を形成しておりかつ前記環の各々が場合により各々がＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニルまたはＣ１
−４アルキルオキシカルボニルから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいか、或は
ｋ）Ｒ１がＯＲ９でありかつＲ９がＣ１−８アルキルまたはＣ３−８アルケニルであるか、或は
ｌ）Ｒ４がフェニル；各々がＣ１−４アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシまたはポリハロＣ１−４アルキルオキシから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されているフェニル；または各々が場合によりヒドロキシまたはＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいピリジニルまたはピリダジニルから選択されるヘテロアリールである。
【００４１】
一般に、式（Ｉ）で表される化合物の調製は、式（ＩＩ）で表される中間体に式（ＩＩＩ）で表されるカルボン酸中間体を用いたＮアルキル化を反応に不活性な少なくとも１種の溶媒中で場合により少なくとも１種の適切なカップリング剤および／または適切な塩基を存在させて受けさせることで実施可能であり、この反応に更に場合により式（Ｉ）で表される化合物をそれの付加塩に変化させることおよび／またはそれの立体化学異性体形態物を調製することを含めることも可能である。
【００４２】
【化７】
【００４３】
式（ＩＩＩ）で表されるカルボン酸に反応助長剤を有効な量で添加することでそれを活性化させるのが便利であり得る。そのような反応助長剤の非限定例には、カルボニルジイミダゾール、ジイミド、例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドなどおよびこれらの機能的誘導体が含まれる。この反応はヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、ヘキサフルオロ燐酸ベンゾトリアゾリルオキシトリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウム、ヘキサフルオロ燐酸テトラピロリジノホスホニウム、ヘキサフルオロ燐酸ブロモトリピロリジノホスホニウムまたはこれらの機能的誘導体の如き化合物を有効な量で更に存在させて実施することも可能である。
【００４４】
基Ａが−（Ｃ＝Ｏ）−を表す式（Ｉ）で表される化合物であるとして定義する式（Ｉ−ａ）で表される化合物の調製は、式（Ｖ）で表される中間体と式（ＩＶ）で表される中間体を反応に不活性な少なくとも１種の溶媒中で場合により少なくとも１種の適切なカップリング剤および／または適切な塩基を存在させて反応させることで実施可能であり、この反応に更に場合により式（Ｉ）で表される化合物をそれの付加塩に変化させることおよび／またはそれの立体化学異性体形態物を調製することを含めることも可能である。
【００４５】
【化８】
【００４６】
式（ＩＶ）で表されるカルボン酸に反応助長剤を有効な量で添加することでそれを活性化させるのが便利であり得る。そのような反応助長剤の非限定例には、カルボニルジイミダゾール、ジイミド、例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドなどおよびこれらの機能的誘導体が含まれる。キラル的に高純度の式（ＩＶ）で表される反応体を用いる場合、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、ヘキサフルオロ燐酸ベンゾトリアゾリルオキシトリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウム、ヘキサフルオロ燐酸テトラピロリジノホスホニウム、ヘキサフルオロ燐酸ブロモトリピロリジノホスホニウムまたはこれらの機能的誘導体、例えばＤ．Ｈｕｄｓｏｎ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９８８）、５３：６１７に開示されている如き誘導体の如き化合物を有効な量で更に存在させると、前記式（ＩＶ）で表される中間体と前記中間体（Ｖ）の迅速な反応を鏡像異性体化が起こらないように実施することができる。
【００４７】
Ａが−ＣＨ２−を表す式（Ｉ）で表される化合物であるとして定義する式（Ｉ−ｂ）で表される化合物の調製は、式（Ｖ）で表される中間体にＷが適切な脱離基、例えばハロ、例えばクロロ、ブロモ、ヨードなどであるか或はある場合にはＷがまたスルホニルオキシ基、例えばメタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシなどである反応性脱離基である式（ＩＶ−ｂ）で表される中間体を用いたＮアルキル化を受けさせることで実施可能である。この反応は反応に不活性な溶媒、例えばアセトニトリル、２−ペンタノール、イソブタノール、ジメチルアセトアミドまたはＤＭＦなど中で場合により適切な塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたはトリエチルアミンなどを存在させて実施可能である。撹拌を行うと反応速度が速くなり得る。この反応は便利に室温から反応混合物の還流温度の範囲の温度で実施可能である。
【００４８】
【化９】
【００４９】
式（ＩＩ）で表される中間体の調製は、式（ＩＶ）で表される中間体または式（ＩＶ−ｂ）で表される中間体とＰＧが保護基、例えばｔ−ブチルオキシカルボニルまたはベンジルなどである式（ＶＩ）で表される中間体と式（ＩＶ）で表されるカルボン酸中間体を反応に不活性な少なくとも１種の溶媒中で場合により少なくとも１種の適切なカップリング剤および／または適切な塩基を存在させて反応させた後に前記保護基ＰＧを除去することで実施可能である。
【００５０】
【化１０】
【００５１】
式（Ｖ）で表される中間体の調製は、ＰＧが保護基、例えばｔ−ブチルオキシカルボニルまたはベンジルなどである式（ＶＩＩ）で表される中間体と式（ＩＩＩ）で表されるカルボン酸中間体を反応に不活性な少なくとも１種の溶媒中で場合により少なくとも１種の適切なカップリング剤および／または適切な塩基を存在させて反応させた後に前記保護基ＰＧを除去することで実施可能である。
【００５２】
【化１１】
【００５３】
Ｒ１がＯＲ９を表し、Ｒ２ａ＝Ｒ３ａ、Ｒ２ｂ＝Ｒ３ｂおよびＲ２ｃ＝Ｒ３ｃである式（ＩＶ）で表される中間体であるとして定義する式（ＸＩＩＩ）で表される中間体の調製は以下に概略を示すようにして実施可能である。
【００５４】
【化１２】
【００５５】
式（ＸＶ）で表される中間体の調製は以下に概略を示すようにして実施可能である。式（ＸＶ）で表される中間体は、Ｒ１がＮＲ７Ｒ８を表す式（ＩＶ）で表される中間体である。
【００５６】
【化１３】
【００５７】
式（ＩＶ−ｂ）で表される中間体の調製は以下に概略を示すようにして実施可能である。式（ＩＶ−ｂ−１）で表される中間体をＲ１がＮＲ７Ｒ８を表す式（ＩＶ−ｂ）で表される中間体であるとして定義しそして式（ＩＶ−ｂ−２）で表される中間体をＲ１がＯＲ９を表す式（ＩＶ−ｂ）で表される中間体であるとして定義する。
【００５８】
【化１４】
【００５９】
置換基Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ４、Ｒ５、Ａ１、
Ａ２およびＸが式（Ｉ）で表される化合物で定義した通りである式（ＸＶＩＩ）で表される中間体からＲ１がＮＲ７Ｒ８を表す式（Ｉ）で表される化合物であるとして定義する式（Ｉ−ｃ）で表される化合物を生じさせる変換は当該技術分野で公知のＮ−アシル化方法でＨ−ＮＲ７Ｒ８を反応体として用いることで実施可能である。
【００６０】
【化１５】
【００６１】
本明細書の上に記述した方法で生じさせる如き式（Ｉ）で表される化合物の合成は鏡像異性体のラセミ混合物の形態で実施可能であり、それらを互いに当該技術分野で公知の分割手順に従って分離することができる。そのようにラセミ形態で得た式（Ｉ）で表される化合物を適切なキラル酸と反応させることで相当するジアステレオマー塩形態物に変化させてもよい。次に、前記ジアステレオマー塩形態物に分離を例えば選択的もしくは分別結晶化などで受けさせた後、アルカリを用いて鏡像異性体をそれから遊離させる。式（Ｉ）で表される化合物の鏡像異性体形態物を分離する代替様式は、キラル固定相を用いた液クロの使用を伴う。また、相当する適切な出発材料の立体化学的に高純度の異性体形態物を用いてそのような立体化学的に高純度の異性体形態物を生じさせることも可能ではあるが、その反応が立体特異的に起こることを条件とする。特定の立体異性体が必要な場合、そのような化合物の合成を好適には立体特異的調製方法を用いて実施する。そのような方法では有利には鏡像異性体的に高純度の出発材料を用いる。
【００６２】
式（Ｉ）で表される化合物、これらのＮ−オキサイド形態物、製薬学的に許容される塩および立体化学異性体形態物は、好ましいアポＢ分泌およびＭＴＰ阻害活性を有することに付随して脂質を低下させる活性を有する。従って、式（Ｉ）で表される本化合物は薬剤、特に高脂血症、肥満症、アテローム性動脈硬化症または２型糖尿病に苦しんでいる患者を治療する方法で薬剤として用いるに有用である。従って、本化合物は、超低密度リポ蛋白質（ＶＬＤＬ）または低密度リポ蛋白質（ＬＤＬ）が過剰に存在することによって引き起こされる障害、特に前記ＶＬＤＬおよびＬＤＬに関連したコレステロールによって引き起こされる障害を治療するための薬剤を製造する目的で使用可能である。特に、本化合物は、高脂血症、肥満症、アテローム性動脈硬化症または２型糖尿病を治療するための薬剤を製造する目的で使用可能である。
【００６３】
前記式（Ｉ）で表される化合物が示す主な作用機構は、肝細胞および腸上皮細胞内のＭＴＰ（ミクロゾームトリグリセリド転移蛋白質）活性を阻害する結果としてＶＬＤＬおよびカイロミクロンのそれぞれの産生を減少させることを伴うと思われる。これは高脂血症にとって新規で独創的な方策であり、肝臓によるＶＬＤＬ産生および腸によるカイロミクロンの産生を減少させることでＬＤＬ−コレステロールおよびトリグリセリドを減少させると期待する。
【００６４】
多数の遺伝的および後天性疾患の結果として高脂血症になり得る。それらは一次性および二次性高脂血症状態に分類分け可能である。二次性高脂血症の最も一般的な病因は、糖尿病、アルコール中毒、薬剤、甲状腺機能低下症、慢性腎不全、ネフローゼ症候群、胆汁
うっ滞および過食症である。一次性高脂血症は、一般的高コレステロール血症、家族性複合型高脂血症、家族性高コレステロール血症、レムナント様高脂血症、乳糜血症症候群、家族性高トリグリセリド血症である。本化合物は、また、肥満症またはアテローム性動脈硬化症、特に冠状動脈性アテローム性動脈硬化症、より一般的にはアテローム性動脈硬化症に関連した障害、例えば虚血性心臓病、末梢血管病、脳血管病などに苦しむ患者を予防または治療する目的でも使用可能である。本化合物はアテローム性動脈硬化症の退縮をもたらしかつアテローム性動脈硬化症の臨床的結果、特に罹患率および死亡率を抑制する能力を有する。
【００６５】
前記式（Ｉ）で表される化合物がそのような有用性を有することを考慮すると、結果として、本発明は、また、超低密度リポ蛋白質（ＶＬＤＬ）または低密度リポ蛋白質（ＬＤＬ）が過剰に存在することによって引き起こされる障害、特に前記ＶＬＤＬおよびＬＤＬに関連したコレステロールによって引き起こされる障害に苦しんでいる温血動物（ヒトを包含）［本明細書で一般的に患者と呼ぶ］を治療する方法も提供する。従って、例えば高脂血症、肥満症、アテローム性動脈硬化症または２型糖尿病などの如き疾患に苦しんでいる患者を救済する治療方法を提供する。
【００６６】
腸によって合成されるアポＢ−４８はカイロミクロンの集合に必要であり、従って、腸による食物脂肪吸収で必須な役割を果たす。本発明は、腸壁のレベルでＭＴＰを選択的に阻害する阻害剤として働く化合物を提供する。
【００６７】
加うるに、本発明は、少なくとも１種の製薬学的に許容される担体および式（Ｉ）で表される化合物を治療的に有効な量で含有して成る製薬学的組成物も提供する。
【００６８】
本発明の製薬学的組成物を調製する時、個々の化合物を有効な量で有効成分として塩基もしくは酸付加塩形態で少なくとも１種の製薬学的に許容される担体との密な混合物として一緒にするが、そのような担体は投与に望まれる製剤の形態に応じて幅広く多様な形態を取り得る。望ましくは、本製薬学的組成物を好適には経口投与、直腸投与、経皮投与または非経口注入に適した単位投薬形態物にする。
【００６９】
例えば、本組成物を経口投与形態物として調製する場合、通常の液状製薬学的担体のいずれも使用可能であり、例えば液状の経口用製剤、例えば懸濁液、シロップ、エリキシルおよび溶液などの場合には水、グリコール、油、アルコールなど、または粉末、ピル、カプセルおよび錠剤の場合には固体状の製薬学的担体、例えば澱粉、糖、カオリン、滑剤、結合剤、崩壊剤などを用いてもよい。投与が容易なことから錠剤およびカプセルが最も有利な経口投薬単位形態物に相当し、この場合には明らかに固体状の製薬学的担体を用いる。非経口注入用組成物の場合の製薬学的担体は主に無菌水を含んで成るが、有効成分の溶解性を向上させる他の材料を含有させることも可能である。例えば、食塩水溶液、グルコース溶液または両方の混合物を含んで成る製薬学的担体を用いて注射可能溶液を調製することができる。また、注射可能な懸濁液の調製も適切な液状担体、懸濁剤などを用いることで実施可能である。経皮投与に適した組成物の場合、その製薬学的担体に場合により浸透向上剤および／または適切な湿潤剤を含めてもよく、それらを場合により皮膚に対して有害な影響を大きな度合ではもたらさない適切な添加剤と低い比率で一緒にしてもよい。そのような添加剤は有効成分を皮膚に投与し易くしそして／または所望組成物の調製に役立つように選択可能である。局所用組成物はいろいろな様式で投与可能であり、例えば経皮パッチ、スポットオン（ｓｐｏｔ−ｏｎ）または軟膏などとして投与可能である。式（Ｉ）で表される化合物の付加塩は、相当する塩基形態に比べて水への溶解度が高いことから、水性組成物の調製で用いるに明らかにより適する。
【００７０】
本発明の製薬学的組成物を投薬単位形態物として構築するのが特に有利である、と言う
のは、その方が投与が容易でありかつ投薬が均一であるからである。本明細書で用いる如き「投薬単位形態物」は、各単位が必要な製薬学的担体と一緒に所望の治療効果をもたらすように計算して前以て決めておいた量の有効成分を含有する単位投薬物として用いるに適した物理的に個々別々の単位を指す。そのような投薬単位形態物の例は錠剤（切り目が入っている錠剤または被覆されている錠剤を包含）、カプセル、ピル、粉末パケット、ウエハース、注射可能溶液もしくは懸濁液、茶サジ１杯、テーブルスプーン１杯など、そしてそれらを複数に分けたものである。
【００７１】
本発明の製薬学的組成物を経口投与する場合にそれに持たせる形態は固体状の投与形態、例えば錠剤（飲み込むことができる形態およびかみ砕くことができる形態の両方）、カプセルまたはゲルカップであってもよく、それらの調製は製薬学的に許容される賦形剤および担体および結合剤（例えば前以てゼラチン状にしておいたトウモロコシ澱粉、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）、充填材（例えばラクトース、微結晶性セルロース、燐酸カルシウムなど）、滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカなど）、崩壊剤（例えばジャガイモ澱粉、澱粉グリコール酸ナトリウムなど）、湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）などを用いて通常手段で実施可能である。また、そのような錠剤に被覆を当該技術分野で良く知られた方法を用いて受けさせることも可能である。
【００７２】
経口投与用液状製剤に持たせる形態は例えば溶液、シロップまたは懸濁液などであってもよいか、或はそれらを使用前に水および／または別の適切な液状担体と混合するに適した乾燥製品として構築することも可能である。そのような液状製剤の調製は場合により他の製薬学的に許容される添加剤、例えば懸濁剤（例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたは水添植物脂肪）、乳化剤（例えばレシチンおよびアカシア）、非水性担体（例えばアーモンド油、油状エステルまたはエチルアルコール）、甘味剤、香味料、マスキング剤および防腐剤（例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸）を用いて通常手段で実施可能である。
【００７３】
本発明の製薬学的組成物で用いるに有用な製薬学的に受け入れられる甘味剤に、好適には、少なくとも１種の強力甘味剤、例えばアスパルテーム、アセサルフェームカリウム、シクラミン酸ナトリウム、アリテーム、ジヒドロカルコン甘味剤、モネリン、ステビオシドスクラロース（４，１’，６’−トリクロロ−４，１’，６’−トリデオキシガラクトスクロース）、または好適にはサッカリン、サッカリンナトリウムもしくはカルシウム、および場合により、少なくとも１種のバルク甘味剤、例えばソルビトール、マンニトール、フルクトース、スクロース、マルトース、イソモルト、グルコース、水添グルコースシロップ、キシリトール、キャラメルまたはハチミツなどを含めてもよい。強力な甘味剤の場合にはそれを通常は低濃度で用いる。例えばサッカリンナトリウムの場合には、前記濃度を最終製剤の約０．０４％から０．１％（重量／体積）の範囲にしてもよい。そのようなバルク甘味剤は、約１０％から約３５％、好適には約１０％から１５％（重量／体積）の範囲の高濃度で用いた時に有効であり得る。
【００７４】
低投薬量の製剤に入っている材料の苦い味を隠し得る製薬学的に許容される香味料は、好適には果実香味料、例えばチェリー、ラズベリー、クロフサスグリまたはストロベリー香味料などである。２種類の香味料の組み合わせを用いると非常に良好な結果が得られる可能性がある。高投薬量の製剤の場合には、より強力な製薬学的に許容される香味料、例えばキャラメルチョコレート、ミントクール、ファンタジーなどが要求される可能性もある。各香味料を最終的組成物に約０．０５％から１％（重量／体積）の範囲の濃度で存在させてもよい。有利には、前記強力な香味料の組み合わせを用いる。好適には、本製剤の環境下で味および／または色の変化も損失も全くもたらさない香味料を用いる。
【００７５】
前記式（Ｉ）で表される化合物は、注入、便利には静脈内注射、筋肉内または皮下注射、例えばボーラス注射または連続静脈内輸液などで非経口投与する目的で構築可能である。注入用製剤は、単位投薬形態物、例えばアンプルまたは複数回投与用容器に入っている状態で提供可能であり、それに防腐剤を添加することも可能である。それらに持たせる形態は、油性もしくは水性媒体に入っている懸濁液、溶液または乳液の形態であってもよく、かつそれらに配合剤、例えば等張剤、懸濁剤、安定剤および／または分散剤などを含有させることも可能である。別法として、本有効成分を適切な媒体、例えば発熱物質が入っていない無菌水などで使用前に混合するに適した粉末形態で提供することも可能である。
【００７６】
また、前記式（Ｉ）で表される化合物を直腸用組成物、例えば座薬または停留浣腸などとして構築することも可能であり、それらに例えば通常の座薬用基材、例えばココアバターおよび／または他のグリセリドなどを含有させてもよい。
【００７７】
前記式（Ｉ）で表される化合物を他の薬剤と一緒に使用することも可能であり、特に、本発明の製薬学的組成物に更に少なくとも１種の追加的脂質低下薬を含有させることでいわゆる組み合わせ脂質低下治療をもたらすことも可能である。前記追加的脂質低下薬は、例えば高脂血症の管理で通常用いられる公知薬剤、例えば本発明の背景技術で上述した如き胆汁酸抑制用樹脂、フィブリン酸誘導体またはニコチン酸であってもよい。適切な追加的脂質低下薬には、また、他のコレステロール生合成阻害剤およびコレステロール吸収阻害剤、特にＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤およびＨＭＧ−ＣｏＡ合成阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素遺伝子発現阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、スクアレン合成阻害剤、ＣＢ−１拮抗薬、コレステロール吸収阻害剤、例えばエゼチミブなども含まれる。
【００７８】
本発明の組み合わせ治療面では、２番目の化合物として如何なるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤も使用可能である。本明細書で用いる如き用語「ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤」は、特に明記しない限り、酵素であるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素が触媒作用を及ぼす如きヒドロキシメチルグルタリル−補酵素Ａからメバロン酸への生体内変換を阻害する化合物を指す。そのような「ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤」は、例えばロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、リバスタチンおよびアトルバスタチンなどである。
【００７９】
本発明の組み合わせ治療面では、２番目の化合物として如何なるＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵素阻害剤も使用可能である。本明細書で用いる如き用語「ＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵素阻害剤」は、特に明記しない限り、酵素であるＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵素が触媒作用を及ぼす如きアセチル−補酵素Ａとアセトアセチル−補酵素Ａからのヒドロキシメチルグルタリル−補酵素Ａの生体内合成を阻害する化合物を指す。
【００８０】
本発明の組み合わせ治療面では、２番目の化合物として如何なるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素遺伝子発現阻害剤も使用可能である。そのような阻害剤は、ＤＮＡの転写を阻害するＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素転写阻害剤またはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の遺伝情報を指定するｍＲＮＡが蛋白質を生じさせる翻訳を防止する翻訳阻害剤であってもよい。そのような阻害剤は、転写または翻訳のいずれに直接的影響を与え得るか、或はコレステロール生体内合成カスケードの中の１種以上の酵素によって生体内変換を受けて上述した属性を有する化合物になり得るか、或は上述した活性を有する代謝産物の蓄積をもたらし得る。
【００８１】
本発明の組み合わせ治療面では、２番目の化合物として如何なるＣＥＴＰ阻害剤も使用可能である。本明細書で用いる如き用語「ＣＥＴＰ阻害剤」は、特に明記しない限り、ＨＤＬからＬＤＬおよびＶＬＤＬが生じるようにコレステリルエステル輸送蛋白質（ＣＥＴＰ）が媒介するいろいろなコレステリルエステルおよびトリグリセリドの輸送を阻害する化合物を指す。
【００８２】
本発明の組み合わせ治療面では、２番目の化合物として如何なるＡＣＡＴ阻害剤も使用可能である。本明細書で用いる如き用語「ＡＣＡＴ阻害剤」は、特に明記しない限り、酵素であるアシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼによる細胞内食事性コレステロールのエステル化を阻害する化合物を指す。
【００８３】
本発明の組み合わせ治療面では、２番目の化合物として如何なるスクアレン合成酵素阻害剤も使用可能である。本明細書で用いる如き用語「スクアレン合成酵素阻害剤」は、特に明記しない限り、酵素であるスクアレン合成酵素が触媒作用を及ぼすファルネシルピロ燐酸塩の２分子縮合（これによってスクアレンが生じる）を阻害する化合物を指す。
【００８４】
高脂血症の治療の技術を有する技術者は、本明細書の以下に示す試験の結果から式（Ｉ）で表される化合物の治療的に有効な量を容易に決定するであろう。治療的に有効な量は一般に治療すべき患者の体重１ｋｇ当たり約０．００１ｍｇから体重１ｋｇ当たり約５０ｍｇ、より好適には体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇから約５ｍｇであろうと考えている。その治療的に有効な量を当日全体に渡って適切な間隔で２回以上のサブドースの形態で投与する方が適切である可能性がある。前記サブドースは各々が例えば有効成分を単位投薬形態物１個当たり約０．１ｍｇから約３５０ｍｇ、より特別には約１から約２００ｍｇ含有する単位投薬形態物として構築可能である。
【００８５】
正確な投与量および頻度は、当業者に良く知られているように、使用する式（Ｉ）で表される個々の化合物、治療すべき個々の病気、治療すべき病気のひどさ、個々の患者の年齢、体重および一般的身体状態ばかりでなく当該患者が受けている可能性のある他の薬剤（上述した追加的脂質低下薬を包含）に依存する。その上、治療を受けさせる患者の反応に応じそして／または本発明の化合物を処方する医者の評価に応じて前記「１日当たりの有効量」を少なくするか或は多くすることも可能である。従って、本明細書の上に記述した１日当たりの有効な量の範囲は単に指針である。
【実施例】
【００８６】
実験部分
本明細書の以下に記述する手順では下記の省略形を用いた：「ＡＣＮ」はアセトニトリルを表し、「ＤＣＭ」はジクロロメタンを表し、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミドを意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを表しそして「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを表す。
【００８７】
Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミドＮ−メチルポリスチレンＨＬ樹脂（１．９０ミリモル／ｇ）はＮｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ ０１−６４−０２１樹脂であり、重合体担持炭酸塩塩基［ポリスチリルメチル］トリメチル重炭酸アンモニウム樹脂（５．８ミリモル／ｇ）はＮｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ ０１−６４−０４１樹脂であり、ポリスチレン−カルボジイミド樹脂（１．９０ミリモル／ｇ）はＮｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ ０１−６４−０２４樹脂であり、ポリスチレン−Ｎ−メチルモルホリンＨＬ（３．８０ミリモル／ｇ）樹脂はＮｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ ０１−６４−０２１１樹脂であり、ポリスチレン−重炭酸塩（５．８ミリモル／ｇ）樹脂はＮｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ ０１−０６４−０４１９樹脂である。
【００８８】
そのようなＮｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ樹脂はＣａｌｂｉｏｃｈｅｍ−Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ ＡＧ（Ｗｅｉｄｅｎｍａｔｔｗｅｇ ４、ＣＨ−４４４８ Ｌａｅｕｆｅｌｆｉｎｇｅｎ、スイス）から入手可能である。
【００８９】
Ａ．中間体の合成
（実施例Ａ．１）
【００９０】
【化１６】
【００９１】
ベンゼンカルボン酸（０．０００１２モル、１．２当量）をＤＭＦ（０．５ｍｌ）に溶解させた後、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミドＮ−メチルポリスチレンＨＬ樹脂（１．９０ミリモル／ｇ）（０．１０５２６ｇ、０．０００２モル、２当量）と混合した。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（０．０２０２７ｇ、０．０００１５モル、１．５当量）をＤＭＦ（０．５ｍｌ）に入れて加えた。その混合物を１５分間撹拌した後、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１，２−エタンジアミン（０．０００１モル）をＤＣＭ（３ｍｌ）に入れて加えた。反応が完了した後、重合体担持炭酸塩塩基［ポリスチリルメチル］トリメチル重炭酸アンモニウム樹脂（５．８ミリモル／ｇ）（０．０７６ｇ、０．０００４５モル、４．５当量）を加えた後の混合物を３時間撹拌した。最後に、前記樹脂を濾過で取り出し、ＤＣＭ／ＤＭＦの混合物（３／１体積／体積、１．０ｍｌ）で３回洗浄した後、溶媒を減圧下で蒸発させることで中間体（１）を得た（定量的収率；さらなる精製無しに次の反応段階で使用）。
【００９２】
【化１７】
【００９３】
イソプロパノール中６ＮのＨＣｌの混合物（２ｍｌ）に中間体（１）（０．０００１モル）を溶解させた後、撹拌しながら６５℃に５時間加熱した。その反応混合物を減圧下で濃縮することで中間体（２）を塩酸付加塩として得た。
【００９４】
同様な様式で、中間体（３）から中間体（８）を塩酸塩の形態で調製した。それを行う目的で、段階ａ）の反応でベンゼンカルボン酸の代わりに２−メトキシベンゼンカルボン酸または４’−（トリフルオロメチル）−２−ビフェニルカルボン酸を用いそしてＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１，２−エタンジアミンの代わりにＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１，３−プロパンジアミン、Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１，２−エタンジアミンまたはＮ−メチル−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１，３−プロパンジアミンを用いた。
【００９５】
【表１】
【００９６】
（実施例Ａ．２）
【００９７】
【化１８】
【００９８】
硫酸（３００ｍｌ）を水（２５０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に２−ヒドロキシ−２−フェニル−プロピオン酸メチルエステル（０．１モル）を加えた後、その反応混合物を１００℃で２０時間撹拌した。沈澱物を濾過で取り出した後、ＤＣＭ（６００ｍｌ）に溶解させた。その有機層を分離し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を体積が１００ｍｌになるまで蒸発させた。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させることで中間体（１４）を９ｇ得た。
【００９９】
（実施例Ａ．３）
【０１００】
【化１９】
【０１０１】
中間体（１４）（１．３２７モル）を無水エタノール（２３６０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながらこれに濃硫酸（４ｍｌ）を加えた。その反応混合物を窒素下で２２時間還流させた後、その反応混合物を室温になるまで一晩かけて冷却した。結果として生じた沈澱物を濾過で取り出し、無水エタノールで洗浄した後、乾燥させることで中間体（１５）（融点１８６−１８７℃）を１２０ｇ得た。
【０１０２】
エタノール層を一緒にして蒸発させ、その結果として得た残留物をＤＣＭ（１４５０ｍｌ）に溶解させ、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄（５００ｍｌずつで２回）し、乾燥させた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥ（６８０ｍｌ）に入れて５０−５５℃の温度で撹拌しまがら残存するＤＣＭを留出させた後、その濃縮液を室温で２時間以上放置した。その結果として生じた固体を濾過で取り出し、ＤＩＰＥ（１２０ｍｌ）そしてペンタンで洗浄した後、４０℃で乾燥させることで中間体（１５）（融点１８７−１８８℃）を更に１０３．２ｇ得た。
【０１０３】
【化２０】
【０１０４】
この上に示したＤＩＰＥ／ペンタン層に蒸発を受けさせ、その残留物を無水ＡＣＮ（２００ｍｌ）に溶解させた後、再び溶媒を蒸発させることで中間体（１６）（融点７５℃）を１６６．３ｇ得た。
【０１０５】
（実施例Ａ．４）
【０１０６】
【化２１】
【０１０７】
中間体（１５）（０．０３モル）をクロロホルム（５０ｍｌ）に入れて撹拌した。塩化チオニル（０．０６モル）を加えた後の反応混合物を撹拌しながら気体の発生が止むまで４時間還流させた。その反応混合物に濃縮を溶媒を蒸発させることで受けさせた。クロロホルム（２００ｍｌ）を加えた後、再び溶媒を蒸発させることで残留物を得て、それを氷水浴で±５℃に冷却しておいた無水エタノール（１００ｍｌ）にゆっくり加えた。その氷浴を取り外すことで反応混合物を室温に温めた。その反応混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させることで中間体（１７）（融点７８−８０℃）を得た。
【０１０８】
（中間体１８）の調製を中間体（１６）を用いて出発する以外は同様にして実施した。
【０１０９】
【化２２】
【０１１０】
（実施例Ａ．５）
【０１１１】
【化２３】
【０１１２】
中間体（１７）（０．０５６７モル）とｐ−トルエンスルホン酸（１ｇ）の混合物を蟻酸（５００ｍｌ）と濃ＨＣｌ（１２５ｍｌ）の混合物に入れて撹拌しながら３時間還流させた。その反応混合物に濃縮を溶媒を蒸発させることで受けさせた後、その残留物をＤＣＭに溶解させ、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した後、乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、その残留物をシリカ使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ヘキサンを１／９）で精製することで中間体（１９）（融点１１５−１１８℃）を得た。
【０１１３】
中間体（２０）（融点１３３−１３５℃）の調製を中間体（１８）を用いて出発する以外は同様にして実施した。
【０１１４】
【化２４】
【０１１５】
（実施例Ａ．６）
【０１１６】
【化２５】
【０１１７】
２−メトキシ−安息香酸（０．０２８モル）をＤＣＭ（１５０ｍｌ）に溶解させた。その混合物に塩化チオニル（８．２ｍｌ）を滴下した後、その混合物を２時間３０分還流させた。その反応混合物を冷却した後、溶媒を蒸発させた。次に、ＤＣＭ（１５０ｍｌ）を加えた後、再び溶媒を蒸発させた。粗化合物をＤＣＭ（１５０ｍｌ）に溶解させた。最初に１−（フェニルメチル）−３−ピロリジンアミン（０．０２８モル）を加えた後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（７５ｍｌ）を加えた。その混合物を２時間反応させた。次に、層分離を起こさせた。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸
発させた。その残留物をジイソプロピルエーテルに入れて処理した後、その粗化合物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：１００％のＣＨ２Ｃｌ２から３％のＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体（２１）を７．１４ｇ得た。
【０１１８】
【化２６】
【０１１９】
中間体（２１）（０．０２３モル）をＣＨ３ＯＨ（１５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添を炭素に１０％担持されているパラジウム（１ｇ）を触媒として用いて受けさせた。水素（１当量）吸収後、触媒を濾過で除去した後、その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物を逆相高性能液クロ［Ｓｈａｎｄｏｎ Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ（商標）Ｃ１８ ＢＤＳ（Ｂａｓｅ Ｄｅａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｓｉｌｉｃａ）８μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ］で精製した。２相もしくは３相の可動相を用いた勾配をかけた［相Ａ：水中０．２５％のＮＨ４ＨＣＯ３溶液、相Ｂ：ＣＨ３ＯＨ（任意）；相Ｃ：ＣＨ３ＣＮ］。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体（２２）を２．５６ｇ得た。
【０１２０】
（実施例Ａ．７）
【０１２１】
【化２７】
【０１２２】
２−メトキシ−３−ピリジンカルボン酸（０．０２８モル）をＤＣＭ（１５０ｍｌ）に溶解させた。その混合物に塩化チオニル（８．２ｍｌ；０．１１２モル）を滴下した後、その混合物を２時間３０分還流させた。溶媒を蒸発させた。次に、ＤＣＭ（１５０ｍｌ）を加えた後、再び溶媒を蒸発させた。粗化合物をＤＣＭ（１５０ｍｌ）に溶解させた。最初に１−（フェニルメチル）−３−ピロリジンアミン（０．０２８モル）を加えた後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（７５ｍｌ）を加えた。その混合物を２時間反応させた。次に、層分離を起こさせた。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：１００％のＣＨ２Ｃｌ２から１／１００のＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体（２３）を７．９７ｇ得た。
【０１２３】
【化２８】
【０１２４】
中間体（２３）（０．０２６モル）をＣＨ３ＯＨ（１５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添を炭素に１０％担持されているパラジウム（１ｇ）を触媒として用いて受けさせた。水素（１当量）吸収後、触媒を濾過で除去した後、その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物を逆相高性能液クロ［Ｓｈａｎｄｏｎ Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ（商標）Ｃ
１８ ＢＤＳ（Ｂａｓｅ Ｄｅａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｓｉｌｉｃａ）８μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ］で精製した。２相もしくは３相の可動相を用いた勾配をかけた［相Ａ：水中０．２５％のＮＨ４ＨＣＯ３溶液、相Ｂ：ＣＨ３ＯＨ（任意）；相Ｃ：ＣＨ３ＣＮ］。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体（２４）を３．０１ｇ得た。
【０１２５】
（実施例Ａ．８）
【０１２６】
【化２９】
【０１２７】
トランス−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１，４−ジカルボン酸４−エチルエステル（０．１５モル）をＮａＨＣＯ３（２００ｍｌの水中０．１５Ｍ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれにＡｌｉｑｕａｔ（商標）（０．１５モル）（トリ−Ｃ８−１０−アルキルメチル第四級アンモニウムクロライドの混合物）および３−ブロモ−１−プロペン（０．７５モル）をＤＣＭ（２００ｍｌ）に入れて加えた後、その反応混合物を２０℃で４日間撹拌し、そして有機層を分離した。その水層にＤＣＭ（３００ｍｌ）を用いた抽出を受けさせた後、その有機層を一緒にして乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を蒸発させ、その残留物をヘキサン（５００ｍｌ）に入れて撹拌した後、０℃に冷却した。その結果として生じた沈澱物を濾過で取り出し、ヘキサンで洗浄した後、６０℃で一晩乾燥させることで中間体（２５）を４６ｇ得た。
【０１２８】
【化３０】
【０１２９】
中間体（２５）（０．１３モル）を蟻酸（４００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に濃塩酸（２８％）（１００ｍｌ）および４−メチル−ベンゼンスルホン酸（０．７ｇ）を加えた後、その反応混合物を撹拌しながら６時間還流させた。溶媒を蒸発させた後、その残留物をＤＣＭ（３００ｍｌ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍｌ）の間で分離させた。ＤＣＭ層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をエーテル下で磨り潰すことで固体（Ｉ）を得、母液層を濃縮した後、酢酸エチル／ヘキサンの混合物を用いて結晶化させることで固体（ＩＩ）を得た。固体（Ｉ）と（ＩＩ）を一緒にした後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨを９５／５）で精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた後、その残留物をヘキサン下で磨り潰した。次に、その残留物をエーテル下で磨り潰した後、濾過で取り出すことで固体状の中間体（２６）（融点１３８−１３９℃）を７ｇ得た。
【０１３０】
（実施例Ａ．９）
【０１３１】
【化３１】
【０１３２】
２−メトキシ−３−ピリジンカルボン酸（０．０２８モル）をＤＣＭ（１５０ｍｌ）に溶解させた。その混合物に塩化チオニル（８ｍｌ；０．１１２モル）を滴下した後、その混合物を２時間３０分還流させた。溶媒を蒸発させた。次に、ＤＣＭ（１５０ｍｌ）を加えた後、再び溶媒を蒸発させた。粗化合物をＤＣＭ（１５０ｍｌ）に溶解させた。最初にＮ−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）−１，３−プロパンジアミン（０．０２８モル）を加えた後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（７５ｍｌ）を加えた。その混合物を２時間反応させた。次に、層分離を起こさせた。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：１００％のＣＨ２Ｃｌ２から１／１００のＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体（２７）を８．７１ｇ得た。
【０１３３】
【化３２】
【０１３４】
中間体（２７）（０．０２８モル）をＣＨ３ＯＨ（１５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添を炭素に１０％担持されているパラジウム（２ｇ）を触媒として用いて受けさせた。水素（１当量）吸収後、触媒を濾過で除去した後、その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物に結晶化を２−プロパノール中６ＮのＨＣｌを添加しておいた２−プロパノールを用いて受けさせた。その残留物を逆相高性能液クロ［Ｓｈａｎｄｏｎ Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ（商標）Ｃ１８ ＢＤＳ（Ｂａｓｅ Ｄｅａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｓｉｌｉｃａ）８μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ］で精製した。２相もしくは３相の可動相を用いた勾配をかけた［相Ａ：水中０．２５％のＮＨ４ＨＣＯ３溶液、相Ｂ：ＣＨ３ＯＨ（任意）；相Ｃ：ＣＨ３ＣＮ］。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体（２８）を２．６５ｇ得た。
【０１３５】
（実施例Ａ．１０）
【０１３６】
【化３３】
【０１３７】
２−メトキシ−３−ピリジンカルボン酸（０．００４８５モル）をＤＣＭ（５０ｍｌ）に溶解させた。その混合物に塩化チオニル（１．４ｍｌ）を滴下した後、その混合物を２時間３０分還流させた。溶媒を蒸発させた。次に、ＤＣＭ（５０ｍｌ）を加えた後、再び溶媒を蒸発させた。粗化合物をＤＣＭ（５０ｍｌ）に溶解させた。最初に４−（フェニルメチル）−２−モルホリンメタンアミン（０．００４８５モル）を加えた後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍｌ）を加えた。その混合物を２時間反応させた。次に、層分離を起こさせた。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：１００％のＣＨ２Ｃｌ２から１／
１００のＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体（２９）を１．６ｇ得た。
【０１３８】
【化３４】
【０１３９】
中間体（２９）（０．００４９モル）をＣＨ３ＯＨ（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添を炭素に担持されているパラジウム（０．４ｇ）を触媒として用いて受けさせた。水素（１当量）吸収後、触媒を濾過で除去した後、その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物に結晶化を２−プロパノール中６ＮのＨＣｌを添加しておいた２−プロパノールを用いて受けさせた。生成物を濾過で取り出した後、乾燥させることで中間体（３０）を塩酸塩として単離して０．８ｇ得た。
【０１４０】
（実施例Ａ．１１）
【０１４１】
【化３５】
【０１４２】
２−メトキシ−３−ピリジンカルボン酸（０．０２６９モル）をＤＣＭ（１５０ｍｌ）に溶解させた。その混合物に塩化チオニル（８ｍｌ）を滴下した後、その混合物を２時間３０分還流させた。溶媒を蒸発させた。次に、ＤＣＭ（１５０ｍｌ）を加えた後、再び溶媒を蒸発させた。粗化合物をＤＣＭ（１５０ｍｌ）に溶解させた。最初に４−アミノヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−カルボン酸エチルエステル（０．０２６９モル）を加えた後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（７５ｍｌ）を加えた。その混合物を２時間反応させた。次に、層分離を起こさせた。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：１００％のＣＨ２Ｃｌ２から１／１００のＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体（３１）を８．６３ｇ得た。
【０１４３】
【化３６】
【０１４４】
中間体（３１）（０．０２６モル）をＣＨ３ＯＨ（６０ｍｌ）に溶解させた。水酸化カリウム（７ｇ）を加えた後の反応混合物を５時間還流させた。その反応混合物にＤＣＭを加えた後、その有機層を水で２回洗浄した。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を逆相高性能液クロ［Ｓｈａｎｄｏｎ Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ（商標）Ｃ１８ ＢＤＳ（Ｂａｓｅ Ｄｅａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｓｉｌｉｃａ）８μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ］で精製した。２相もしくは３相の可動相を用いた勾配をかけた［相Ａ：水中０．２５％のＮＨ４ＨＣＯ３溶液、相Ｂ：ＣＨ３ＯＨ
（任意）；相Ｃ：ＣＨ３ＣＮ］。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体（３２）を２．０１ｇ得た。
【０１４５】
（実施例Ａ．１２）
【０１４６】
【化３７】
【０１４７】
２−メトキシ−安息香酸（０．０２６９モル）をＤＣＭ（１５０ｍｌ）に溶解させた。その混合物に塩化チオニル（８ｍｌ）を滴下した後、その混合物を２時間３０分還流させた。溶媒を蒸発させた。次に、ＤＣＭ（１５０ｍｌ）を加えた後、再び溶媒を蒸発させた。粗化合物をＤＣＭ（１５０ｍｌ）に溶解させた。最初に４−アミノヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−カルボン酸エチルエステル（０．０２６９モル）を加えた後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（７５ｍｌ）を加えた。その混合物を２時間反応させた。次に、層分離を起こさせた。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：１００％のＣＨ２Ｃｌ２から１／１００のＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体（３３）を８．５ｇ得た。
【０１４８】
【化３８】
【０１４９】
中間体（３３）（０．０２６２モル）をＣＨ３ＯＨ（１２０ｍｌ）に溶解させた後、水（１ｍｌ）を加えた。次に、水酸化ナトリウム（７ｇ）を加えた後の反応混合物を７２時間還流させた。溶媒を蒸発させた後、水およびＤＣＭを加えた。その有機層を水で洗浄した。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を逆相高性能液クロ［Ｓｈａｎｄｏｎ Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ（商標）Ｃ１８ ＢＤＳ（Ｂａｓｅ Ｄｅａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｓｉｌｉｃａ）８μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ］で精製した。２相もしくは３相の可動相を用いた勾配をかけた［相Ａ：水中０．２５％のＮＨ４ＨＣＯ３溶液、相Ｂ：ＣＨ３ＯＨ（任意）；相Ｃ：ＣＨ３ＣＮ］。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体（３４）を４．０２ｇ得た。
【０１５０】
Ｂ．最終的化合物の製造
（実施例Ｂ．１）
中間体（２）（０．０００１モル）とポリスチレン−カルボジイミド（１．９０ミリモル／ｇ）樹脂（０．０００２モル、０．１０５ｇ）、ポリスチレン−Ｎ−メチルモルホリンＨＬ（３．８０ミリモル／ｇ）樹脂（０．０００５モル、０．１３２ｇ）、中間体（１９）（０．０００１５モル）をＤＣＭ（１ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（０．００１５モル、０．０２０ｇ）をＴＨＦ（１ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で一晩振とうした。過剰量のＨＯＢＴを除去する目的でポリスチレン−重炭酸塩（５．８ミリモル／ｇ）樹脂（０．０００５モル、０．０８６ｇ）を捕捉剤として加えた。その反応混合物を２時間振とうし、濾過した後、その濾液に蒸発を受けさせることで化合物（１）を得た。
【０１５１】
（実施例Ｂ．２）
中間体（１９）（０．０２５モル）をＤＣＭ（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液にＤＭＦ（３滴）を加えた後、塩化チオニル（０．１モル）を加えた。その反応混合物を撹拌しながら１時間還流させた後、溶媒を蒸発させた。ＤＣＭを加えた後、溶媒を蒸発させた。その結果として得た残留物をＤＣＭ（１００ｍｌ）に溶解させた後、中間体（７）（０．０２５モル）に続いてＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍｌ）を加えた。その反応混合物を室温で４時間撹拌した後、層分離を起こさせた。その有機層を乾燥させた後、溶媒を蒸発させた。その残留物に高性能液クロ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ）（溶離剤：ヘキサン／エタノールを８０／２０）を用いた分離を受けさせることで鏡像異性体を得た。２生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物の各々をＤＩＰＥ下で磨り潰した後、所望生成物を集めることで化合物（２５）を４．８４ｇおよび化合物（２６）を４．７２ｇ得た。
【０１５２】
（実施例Ｂ．３）
中間体（１９）（０．０２５モル）をＤＣＭ（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を塩化チオニル（０．１モル）と一緒にして撹拌しながら１時間還流させた後、溶媒を蒸発させた。新鮮なＤＣＭを加えた後、余分な塩化チオニルを蒸発で除去した。その残留物をＤＣＭ（５０ｍｌ）に溶解させた後、その結果として得た溶液を中間体（９）（０．０２５モル）をＤＣＭ（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に加えた。ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍｌ）を加えた後の反応混合物を室温で２時間撹拌した。層分離を起こさせ、その有機層を希ＨＣｌで洗浄し、乾燥させた後、溶媒を蒸発させた。その得た残留物にＨＰＬＣ精製（Ｃｈｉｒａｌ相ＡＤ）（溶離剤：ヘキサン／エタノールを６０／４０）を用いた分離を受けさせて鏡像異性体を得ることで化合物（２７）を５．０２ｇおよび化合物（２８）を５．０５ｇ得た。
【０１５３】
（実施例Ｂ．４）
中間体（２６）（１ｇ；０．００３０モル）をＤＣＭ（１５ｍｌ）に溶解させた。その溶液に塩化チオニル（０．５４ｍｌ；０．００７５モル）を滴下した後、ＤＭＦを数滴加えた。その反応物を１時間還流させた。溶媒を蒸発させた。その残留物にＤＣＭ（１５ｍｌ）を加えた後、再び溶媒を蒸発させた。その粗混合物をＤＣＭ（１５ｍｌ）に溶解させた後、最初に中間体（９）（０．００３モル）に続いて飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍｌ）を加えた。その反応混合物を室温で２時間撹拌した。層分離を起こさせた。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで化合物（３４）を１．６ｇ得た。
【０１５４】
（実施例Ｂ．５）
化合物（３８）（０．００２９７モル）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解させた。その反応物に窒素を吹き込んだ後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０７０ｇ）を加えた。その混合物を氷浴で０℃に冷却した後、ホウ水素化ナトリウム（０．００２９７モル）を加えた。冷却を４時間継続した後の混合物を室温で一晩反応させた。次に、ＨＣｌ（１Ｎ）で反応を消滅させた後、ＤＣＭを用いた抽出を実施した。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ）を９９／１から９０／１０）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を真空下で蒸発させた。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨに再び溶解させた後、活性炭で処理した。その混合物をデカライトの上に置いて濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を逆相高性能液クロ［Ｓｈａｎｄｏｎ Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ（商標）Ｃ１８ ＢＤＳ（Ｂａｓｅ Ｄｅａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｓｉｌｉｃａ）８μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ］で精製した。２相もしくは３相の可動相を用いた勾配をかけた［相Ａ：水中０．２５％のＮＨ４ＨＣＯ３；相Ｂ：ＣＨ３ＯＨ（任意）；相Ｃ：ＣＨ３ＣＮ］。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残
留物をＤＣＭに再び溶解させた後、その溶液をジイソプロピルエーテルに加えた。沈澱物を濾過で取り出した後、その固体を乾燥させることで化合物（２９）を０．０１６ｇ得た
【０１５５】
（実施例Ｂ．６）
ａ）化合物（３４）（０．００３０モル）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解させた。その反応物に窒素を吹き込んだ後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．００００６モル）を加えた。その混合物を氷浴で０℃に冷却した後、ホウ水素化ナトリウム（０．００３モル）を加えた。冷却を４時間継続した後の混合物を室温で一晩反応させた。次に、ＨＣｌ（１Ｎ）で反応を消滅させた後、ＤＣＭを用いた抽出を実施した。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）を９９／１から９０／１０）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を真空下で蒸発させた。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨに再び溶解させた後、活性炭で処理した。その混合物をデカライトの上に置いて濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を逆相高性能液クロ［Ｓｈａｎｄｏｎ
Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ（商標）Ｃ１８ ＢＤＳ（Ｂａｓｅ Ｄｅａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｓｉｌｉｃａ）８μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ］で精製した。２相もしくは３相の可動相を用いた勾配をかけた［相Ａ：水中０．２５％のＮＨ４ＨＣＯ３；相Ｂ：ＣＨ３ＯＨ（任意）；相Ｃ：ＣＨ３ＣＮ］。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＣＭに溶解させた後、その溶液をジイソプロピルエーテルに加えた。沈澱物を濾過で取り出した後、白色の固体を乾燥させることでトランス−４−｛［３−（２−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−プロピル］−メチル−カルバモイル｝−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボン酸（中間体（３５））を得た。
ｂ）中間体（３５）（０．０００１９９モル、０．１００ｇ）を無水ＤＣＭ（２ｍｌ）に溶解させた。次に、その混合物に１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（１．２当量、０．０３２ｇ）、Ｎ’−（エチルカルボニミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミンの一塩酸塩（１．２当量、０．０４６ｇ）および塩酸３−アミノプロピオン酸メチル（３当量、０．０８３ｇ）およびＮ−エチル−Ｎ−（１−メチル−エチル）−２−プロパンアミン（１０当量、０．３２９ｍｌ）を加えた。その反応混合物を室温で一晩撹拌した。追加的塩酸３−アミノプロピオン酸メチル（３当量、０．０８３ｇ）を加えた後の混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で３回洗浄した。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。次に、その残留物をカラムクロマトグラフィー（１００％のＣＨ２Ｃｌ２から２％のＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製した。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物（３１）を得た。
【０１５６】
（実施例Ｂ．７）
中間体（１９）（０．００３７６モル、１．２２ｇ）を無水ＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解させた。次に、その混合物にＨＯＢｔ（０．００４５１モル、０．７３３ｇ）、塩酸１−エチル−３−（３’−ジメチル−アミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）（０．００４５１モル、１．０４ｇ）および中間体（２４）（０．００４５１モル）およびＤＩＰＥＡ（０．０３７６モル、７．４ｍｌ）を加えた。その反応混合物を室温で一晩撹拌した。追加的中間体（２４）（０．００４５１モル）を加えた後の混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で３回洗浄した。その有機層を分離して乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。次に、その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％のＣＨ２Ｃｌ２から１／２０のＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製した。所望生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物（４５）を得た。
【０１５７】
表Ｆ−１に、この上に示した実施例の中の１つに従って調製した化合物を示す。いくつかの化合物が示した立体化学配置をＲ＊またはＳ＊として示したが、これは、その化合物自身を単一の立体異性体として単離し、従ってそれは鏡像異性体的に高純度ではあるが絶対立体化学が未知の時の相対的立体化学を示す。いくつかの化合物では融点（ｍ．ｐ．）
も含めた。
【０１５８】
【表２】
【０１５９】
【表３】
【０１６０】
【表４】
【０１６１】
【表５】
【０１６２】
化合物の同定
一般的手順Ａ
脱気装置付き四式ポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン（特に明記しない限り４０℃に設定）、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）および以下に示す個々の方法で指定する如きカラムが備わっているＡｌｌｉａｎｃｅ ＨＴ ２７９０（Ｗａｔｅｒｓ）装置を用いてＨＰＬＣ測定を実施した。前記カラムから出る流れを分割してＭＳ分光計に送った。このＭＳ検出器にはエレクトロスプレーイオン化源が備わっている。０．１秒のドウェル時間を用いて１秒間に１００から１０００まで走査することで質量スペクトルを取得した。毛細管針の電圧を３ｋＶにしそして源の温度を１４０℃に維持した。窒素をネブライザーガスとして用いた。データの取得をＷａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いて実施した。
【０１６３】
一般的手順Ｂ
複式ポンプ、サンプルオーガナイザー、カラムヒーター（５５℃に設定）、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）および以下に示す個々の方法で指定する如きカラムが備わっているＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ）装置を用いてＬＣ測定を実施した。前記カラムから出る流れを分割してＭＳ分光計に送った。このＭＳ検出器にはエレクトロスプレーイオン化源が備わっている。０．０２秒のドウェル時間を用いて０．１８秒間に１００から１０００まで走査することで質量スペクトルを取得した。毛細管針の電圧を３．５ｋＶにしそして源の温度を１４０℃に維持した。窒素をネブライザーガスとして用いた。データの取得をＷａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いて実施した。
【０１６４】
方法１
一般的手順Ａに加えて、Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６ｘ１００ｍｍ）を用いた逆相ＨＰＬＣを流量を１．６ｍｌ／分にして実施した。３種類の可動相（可動相Ａ：２５ｍＭの酢酸アンモニウムが９５％＋アセトニトリルが５％；可動相Ｂ：アセトニトリル；可動相Ｃ：メタノール）を用いてＡが１００％から６．５分かけてＡが１％でＢが４９％でＣが５０％にし、１分かけてＡが１％でＢが９９％にしてその条件を１分間保持しそして再びＡが１００％の平衡状態に１．５分間置く勾配条件で流した。
用いた注入体積は１０μｌであった。コーン電圧を正イオン化モードの場合には１０Ｖにしそして負イオン化モードの場合には２０Ｖにした。
【０１６５】
方法２
一般的手順Ｂに加えて、橋状エチルシロキサン／シリカハイブリッド（ＢＥＨ）Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１ｘ５０ｍｍ；Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ）を用いた逆相ＵＰＬＣ（Ｕｌｔｒａ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）を流量を０．８ｍｌ／分にして実施した。２種類の可動相（可動相Ａ：９５／５のＨ２Ｏ／メタノール中０．１％の蟻酸；可動相Ｂ：メタノール）を用いてＡが９５％でＢが５％から１．３分かけてＡが５％でＢが９５％にして０．２分間保持する勾配条件で流した。用いた注入体積は０．５μｌであった。コーン電圧を正イオン化モードの場合には１０Ｖにしそして負イオン化モードの場合には２０Ｖにした。
【０１６６】
方法３
一般的手順Ａに加えて、Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ（４．６ｘ２５ｍｍ）を用いた逆相ＨＰＬＣを流量を３ｍｌ／分にして実施した。３種類の可動相（可動相Ａ：２５ｍＭの酢酸アンモニウムが９５％＋アセトニトリルが５％；可動相Ｂ：アセトニトリル；可動相Ｃ：メタノール）を用いてＡが９６％でＢが２％でＣが２％から０．９分かけてＢが４９％でＣが４９％にし、０．３分かけてＢが１００％にして０．２分保持する勾配条件で流した。用いた注入体積は２μｌであった。コーン電圧を正イオン化モードの場合には１０Ｖにしそして負イオン化モードの場合には２０Ｖにした。
【０１６７】
【表６】
【０１６８】
旋光
旋光の測定を偏光計を用いて実施した。［α」Ｄ２０は、ナトリウムのＤ線の波長（５
８９ｎｍ）の光を用いて２０℃の温度で測定した旋光度を示す。実際の値の後方に、旋光の測定で用いた溶液の濃度および溶媒を記述する。
【０１６９】
【表７】
【０１７０】
Ｃ．薬理学的実施例
Ｃ．１．アポＢ分泌の量化
ＨｅｐＧ２細胞を２４穴プレートに入れたウシ胎仔血清含有量が１０％のＭＥＭ Ｒｅｇａ ３中で培養した。集密度が７０％の時に培地を交換した後、試験化合物または担体（ＤＭＳＯ、０．４％の最終濃度）を加えた。インキュベーションを２４時間実施した後、前記培地をエッペンドルフ管に移し、そして遠心分離で透明にした。その上澄み液にいずれかのアポＢに対するヤギ抗体を加えた後、その混合物を８℃に２４時間維持した。次に、ウサギ抗−ヤギ抗体を加えた後、免疫複合体を８℃で２４時間かけて沈澱させた。その免疫沈澱物を１３２０ｇの遠心分離に２５分間かけることで沈澱させた後、Ｍｏｐｓを４０ｍＭ、ＮａＨ２ＰＯ４を４０ｍＭ、ＮａＦを１００ｍＭ、ＤＴＴを０．２ｍＭ、ＥＤＴＡを５ｍＭ、ＥＧＴＡを５ｍＭ、Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ−１００を１％、デオキシコール酸ナトリウム（ＤＯＣ）を０．５％、ＳＤＳを０．１％、ロイペプチンを０．２μＭおよびＰＭＳＦを０．２μＭ含有する緩衝液で２回洗浄した。その沈澱物が示す放射能を液体シンチレーション計数で量化した。使用が容易なように通常はＩＣ５０値をｐＩＣ５０値（＝−ｌｏｇ ＩＣ５０値）に変換しそしてそれを表Ｃ−１に要約する。
【０１７１】
【表８】
【０１７２】
Ｃ．２．ＭＴＰ検定
ＭＴＰ活性の測定をＪ．Ｒ．ＷｅｔｔｅｒａｕおよびＤ．Ｂ．ＺｉｌｖｅｒｓｍｉｔがＣｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ ｏｆ Ｌｉｐｉｄｓ、３８、２０５−２２２（１９８５）に記述した検定と同様な検定を用いて実施した。供与体および受容体ベシクルを調製する目的で、適切な脂質をクロロホルムに入れてガラス試験管に入れた後、Ｎ２流下で乾燥させた。その乾燥させた脂質に、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）を１５ｍＭ、ＥＤＴＡを１ｍＭ、ＮａＣｌを４０ｍＭ、ＮａＮ３を０．０２％含有する緩衝液（
検定用緩衝液）を加えた。その混合物を短時間渦巻き撹拌した後、脂質を氷上で２０分間水和させた。次に、浴音波処理（Ｂｒａｎｓｏｎ ２２００）を室温で最大で１５分間実施することでベシクルの調製を実施した。あらゆるベシクル調製物にブチル化ヒドロキシトルエンを０．１％の濃度で入れた。そのような脂質転移検定用混合物は、１．５ｍｌのミクロ遠心分離管の中に総体積が６７５μｌになるように供与体ベシクル（ホスファチジルコリンが４０ナノモルでカルジオリピンが７．５モル％でグリセロールトリ［１−１４Ｃ］−オレエートが０．２５モル％）、受容体ベシクル（ホスファチジルコリンが２４０ナノモル）およびＢＳＡを５ｍｇ含有していた。試験化合物をＤＭＳＯに加えて溶解させた（最終濃度が０．１３％）。予備インキュベーションを３７℃で５分間実施した後、ＭＴＰを１００μｌの透析用緩衝液に入れて添加することで反応を開始させた。１５ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１ｍＭのＥＤＴＡ、０．０２％のＮａＮ３に入れて前以て平衡状態にしておいた４００μｌのＤＥＡＥ−５２セルロースを添加することで反応を停止させた（１：１、体積／体積）。その混合物を４分間撹拌した後、エッペンドルフ遠心分離装置（４℃）を用いた遠心分離に最大速度で２分間かけることでＤＥＡＥ−５２と結合した供与体ベシクルを沈澱させた。受容体リポソームが入っている上澄み液の一定分量の計数を実施した後、その［１４Ｃ］カウント数を用いて、トリグリセリドが供与体から受容体ベシクルに転移したパーセントを計算した。
【０１７３】
【表９】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アポＢ分泌／ＭＴＰ阻害活性および付随する脂質低下活性を有する新規なテトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボン酸誘導体に関する。本発明は、更に、前記化合物の製造方法、前記化合物を含有させた製薬学的組成物ばかりでなく前記化合物をアテローム性動脈硬化症、膵炎、肥満症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、高脂血症、糖尿病および２型糖尿病を治療するための薬剤として用いることにも関する。
【背景技術】
【０００２】
肥満症は、成人発症型糖尿病および心臓病の如き無数の重大な健康問題の原因である。加うるに、人口が増える中で減量が強迫観念になってきている。
【０００３】
今日では、高コレステロール血症、特に低密度リポ蛋白質（本明細書では以降ＬＤＬと呼ぶ）および超低密度リポ蛋白質（本明細書では以降ＶＬＤＬと呼ぶ）の血漿中濃度増加に関連した高コレステロール血症と早期アテローム性動脈硬化症および／または心臓血管病の間の因果関係は幅広く認識されている。しかしながら、高脂血症の治療で現在利用できる薬剤の数は限られている。
【０００４】
高脂血症の管理で主に用いられる薬剤には、胆汁酸抑制用樹脂、例えばコレスチラミンおよびコレスチポールなど、フィブリン酸誘導体、例えばベザフィブラート、クロフィブラート、フェノフィブラート、シプロフィブラートおよびゲムフィブロジルなど、ニコチン酸およびコレステロール合成阻害剤、例えばＨＭＧ補酵素Ａ還元酵素阻害剤などが含まれる。向上した効力を示しそして／または上述した薬剤が示す作用機構以外の機構で作用する新規な脂質低下薬がまだ必要とされているままである。
【０００５】
血漿リポ蛋白質は、脂質（コレステロール、トリグリセリド、燐脂質）とアポリポ蛋白質から生じる高分子量の水溶性複合体である。脂質の比率およびアポリポ蛋白質の種類の点で異なる主要な５種類のリポ蛋白質（全部が肝臓および／または腸の中を源とする）はそれらの密度（超遠心分離によって測定）に従って定義されている。それらには、ＬＤＬ、ＶＬＤＬ、中間的密度のリポ蛋白質（本明細書では以降ＩＤＬと呼ぶ）、高密度リポ蛋白質（本明細書では以降ＨＤＬと呼ぶ）およびカイロミクロンが含まれる。１０種類の主要なヒト血漿アポリポ蛋白質が同定された。肝臓から分泌されかつアポリポ蛋白質Ｂ（本明細書では以降アポ−Ｂと呼ぶ）を含有するＶＬＤＬは減成を起こしてＬＤＬになり、これが全血清中コレステロールの６０から７０％を輸送する。アポ−ＢはまたＬＤＬの主蛋白質成分でもある。過剰合成または代謝低下が理由で血清中のＬＤＬ−コレステロールが増加することが因果的にアテローム性動脈硬化症と関連している。対照的に、アポリポ蛋白質Ａ１を含有する高密度リポ蛋白質（本明細書では以降ＨＤＬと呼ぶ）は保護効果を示し、冠状動脈性心臓病の危険性と逆相関関係にある。このように、ＨＤＬ／ＬＤＬ比は、個人の血漿中脂質プロファイルの動脈硬化可能性を評価する便利な方法である。
【０００６】
ヒトリポ蛋白質代謝にとってアポリポ蛋白質（アポ）Ｂの２種類のアイソフォーム、即ちアポＢ−４８およびアポＢ−１００が重要な蛋白質である。ドデシル硫酸ナトリウム−ポリアクリルアミドゲルを基にしてアポＢ−４８の大きさはアポＢ−１００の約４８％であり、これはヒトの腸で合成される。アポＢ−４８はカイロミクロンの集合に必要であり、従って、腸による食物脂肪吸収で必須な役割を果たす。アポＢ−１００はヒトの肝臓内で産生され、これはＶＬＤＬの合成および分泌にとって必要である。ＬＤＬはヒト血漿中コレステロールの約２／３を含有し、ＶＬＤＬの代謝産物である。アポＢ−１００は実質的にＬＤＬのただ１つの蛋白質成分である。血漿中のアポＢ−１００およびＬＤＬコレス
テロールの濃度が高くなることがアテローム性動脈硬化性冠動脈疾患を発症する危険因子であると認識されている。
【０００７】
多数の遺伝的および後天性疾患の結果として高脂血症になり得る。それらは一次性および二次性高脂血症状態に分類分け可能である。二次性高脂血症の最も一般的な病因は、糖尿病、アルコール中毒、薬剤、甲状腺機能低下症、慢性腎不全、ネフローゼ症候群、胆汁うっ滞および過食症である。一次性高脂血症は、また、一般的高コレステロール血症、家族性複合型高脂血症、家族性高コレステロール血症、レムナント様高脂血症、乳糜血症症候群および家族性高トリグリセリド血症に分類分けされている。
【０００８】
ミクロゾームトリグリセリド転移蛋白質（本明細書では以降ＭＴＰと呼ぶ）がトリグリセリド、コレステリルエステルおよび燐脂肪、例えばホスファチジルコリンなどの輸送に触媒作用を及ぼすことが知られている。このことは、アポＢ含有リポ蛋白質、例えばカイロミクロンおよびＶＬＤＬ、即ちＬＤＬの前駆体などの合成にＭＴＰが必要であることを示している。従って、その結果、ＭＴＰ阻害剤はＶＬＤＬおよびＬＤＬの合成を阻害することでヒト中のＶＬＤＬ、ＬＤＬ、コレステロールおよびトリグリセリド濃度を低くするであろう。ＭＴＰを阻害し得る化合物は、肥満症、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、２型糖尿病、アテローム性動脈硬化症などの如き障害の治療および食後の血清中トリグリセリド血漿濃度を低下させるに有用であると考えている。
【発明の概要】
【０００９】
本発明は、一群のテトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボン酸誘導体がアポＢ分泌／ＭＴＰ阻害活性を有することを予想外に見いだしたことが基になっている。そのような式（Ｉ）で表される化合物は全身的および／または選択的ＭＴＰ阻害剤として作用する能力を有する、即ち哺乳動物の腸壁のレベルでＭＴＰを選択的に阻害する能力を有する。
【００１０】
本発明は、式（Ｉ）
【００１１】
【化１】
【００１２】
［式中、
Ａは、−ＣＨ２−または−（Ｃ＝Ｏ）−であり、
Ｘは、
【００１３】
【化２】
【００１４】
を表し、
ｎは、２または３の整数であり、
Ｒ５は、水素またはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ６は、水素またはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ１は、ＮＲ７Ｒ８またはＯＲ９であり、かつ
各Ｒ７およびＲ８は、独立して、
水素、
Ｃ１−８アルキル、
各々がハロ、シアノ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、ポリハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシカルボニル、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、アリール、多環式アリールまたはヘテロアリールから互いに独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されているＣ１−８アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキル、
Ｃ３−８シクロアルケニル、
Ｃ３−８アルケニル、
Ｃ３−８アルキニル、
アリール、
多環式アリール、
ヘテロアリール、
から選択されるか、或は
Ｒ７とＲ８がＲ７とＲ８を持つ窒素原子と一緒になってアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、アゼパニルまたはアゾカニル環を形成していてもよく、かつ前記環は各々が場合により各々がＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニルまたはＣ１−４アルキルオキシカルボニルから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、かつ
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、アリール、多環式アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ１１は、水素またはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−４アルキルまたはフェニルであり、
Ｒ１３は、水素、Ｃ１−４アルキルまたはフェニルであり、
Ｒ９は、
Ｃ１−８アルキル、
各々がハロ、シアノ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、ポリハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシカルボニル、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、アリール、多環式アリールまたはヘテロアリールから互いに独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されているＣ１−８アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキル、
Ｃ３−８シクロアルケニル、
Ｃ３−８アルケニル、
Ｃ３−８アルキニル、
アリール、
多環式アリール、
ヘテロアリール、
であり、かつ
アリールは、フェニル；各々がＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルＣ１−４アルキル、メチルスルホニルアミノ、メチルスルホニル、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１−４アルキルＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３またはＣ１−４アルキルＣＯＮＲ１２Ｒ１３から独立して選択される１から５個の置換基で置換されているフェニルであり、
多環式アリールは、ナフタレニル、インダニル、フルオレニルまたは１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニルであり、かつ前記多環式アリールは場合により各々がＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、フェニル、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルＣ１−４アルキル、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１−４アルキルＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ１−４アルキルＣＯＮＲ１２Ｒ１３またはＣ１−４アルキルオキシカルボニルアミノから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、そして
ヘテロアリールは、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、フラニル、チエニル、キノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、インドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、１Ｈ−ベンゾイミダゾリルであり、かつ前記ヘテロアリールは場合により各々がＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、フェニル、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルＣ１−４アルキル、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１−４アルキルＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３またはＣ１−４アルキルＣＯＮＲ１２Ｒ１３から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは、互いに独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ１−４アルキル、ポリハロＣ１−４アルキルオキシまたはＣ１−４アルキルオキシカルボニルから選択され、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃは、互いに独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ１−４アルキル、ポリハロＣ１−４アルキルオキシまたはＣ１−４アルキルオキシカルボニルから選択され、
Ｒ４は、フェニル；各々がＣ１−４アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ１−４アルキル、ポリハロＣ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、スルファモイル、複素環式基、または場合により各々がＣ１−４アルキル、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシまたはトリフルオロメチルから独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいフェニルから独立して選択される１、２、３または５個の置換基で置換されているフェニル；または
ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フラニルおよびチエニルから成る群より選択されるヘテロアリールであり、かつ前記ヘテロアリールは各々が場合により各々がＣ１−４アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ、オキソ、シアノ、ポリハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルまたは複素環式基から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、かつ
複素環式基は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼパニルおよびアゾカニルから選択され、かつこれは場合により各々がＣ１−４アルキルまたはハロから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい］
で表される新規な化合物、これらの製薬学的に許容される酸付加塩、Ｎ−オキサイドおよび立体化学異性体形態物のファミリーに関する。
【００１５】
この上の定義で用いた如き、
ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの総称であり、
Ｃ１−４アルキルは、炭素原子数が１から４の直鎖および分枝鎖飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチル−エチル、２−メチルプロピルなどを定義するものであり、
Ｃ１−６アルキルは、これにＣ１−４アルキルおよび炭素原子数が５または６の高級同族体、例えば２−メチルブチル、ペンチル、ヘキシルなどを包含させることを意味し、
Ｃ１−８アルキルは、これにＣ１−６アルキルおよび炭素原子数が７から８の高級同族体、例えばヘプチル、エチルヘキシル、オクチルなどを包含させることを意味し、
ポリハロＣ１−４アルキルは、ポリハロ置換Ｃ１−４アルキル、特に１から４個のハロゲン原子で置換されているＣ１−４アルキル（本明細書の上で定義した如き）、例えばフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルなどであると定義し、
Ｃ３−８シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルの総称であり、
Ｃ３−８シクロアルケニルは、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルの総称であり、
Ｃ３−８アルケニルは、二重結合を１個含有する炭素原子数が３から８の直鎖および分枝鎖炭化水素基、例えば２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニル、３−ヘキセニル、２−ヘキセニル、２−ペンテニル、２−オクテニルなどを定義するものであり、
Ｃ３−８アルキニルは、三重結合を１個含有する炭素原子数が３から８の直鎖および分枝鎖炭化水素基、例えば２−プロピニル、３−ブチニル、２−ブチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、３−メチル−２−ブチニル、３−ヘキシニル、２−ヘキシニル、２−ペンチニル、２−オクチニルなどを定義するものである。
【００１６】
本明細書の上に記述した如き製薬学的に許容される酸付加塩は、これに前記式（Ｉ）で表される化合物が形成し得る製薬学的に有効な無毒の酸付加塩形態物を包含させることを意味する。そのような製薬学的に許容される酸付加塩は、便利に、塩基形態物をそのような適切な酸で処理することで得ることができる。適切な酸には、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸など、硫酸、硝酸、燐酸など、または有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、しゅう酸（即ちエタン二酸）、マロン酸、こはく酸（即ちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸などが含まれる。
【００１７】
逆に、前記塩形態物を適切な塩基で処理することで遊離塩基形態物に変化させることができる。
【００１８】
前記式（Ｉ）で表される化合物は非溶媒和および溶媒和形態の両方で存在し得る。用語「溶媒和物」を本明細書では本発明の化合物を含有しかつ１種以上の製薬学的に許容される溶媒分子、例えばエタノールなどを含有して成る分子複合体を記述する目的で用いる。
前記溶媒が水の時には用語「水化物」を用いる。
【００１９】
式（Ｉ）に従う化合物のＮ−オキサイド形態物は、これに１または数個の窒素原子が酸化されていわゆるＮ−オキサイドになっている式（Ｉ）で表される化合物、特に１個以上の第三級窒素（例えばピペラジニルまたはピペリジニル基の）がＮ−酸化されたＮ−オキサイドを包含させることを意味する。技術者はそのようなＮ−オキサイドを独創的な技術を全く用いることなく容易に得ることができ、そしてそれらは式（Ｉ）に従う化合物の明らかな代替物である、と言うのは、そのような化合物はヒトの体内に吸収されて酸化させることによって生じる代謝産物であるからである。一般に公知のように、酸化は通常は薬剤代謝に関係する１番目の段階である（Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９７７、７０−７５頁）。また一般に公知のように、ある化合物の代謝産物形態物を当該化合物自体の代わりにヒトに投与することでもほぼ同じ効果を得ることができる。
【００２０】
式（Ｉ）で表される化合物から相当するＮ−オキサイド形態物への変換は、三価の窒素をＮ−オキサイド形態に変化させるに適することが当該技術分野で知られている手順に従って実施可能である。前記Ｎ−オキサイド化反応は、一般に、式（Ｉ）で表される化合物を適切な有機もしくは無機過酸化物と反応させることで実施可能である。適切な無機過酸化物には、例えば過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムなどが含まれ、適切な有機過酸化物には、ペルオキシ酸、例えば過安息香酸またはハロ置換過安息香酸、例えば３−クロロ過安息香酸など、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸など、アルキルヒドロパーオキサイド、例えばｔ−ブチルヒドロパーオキサイドなどが含まれ得る。適切な溶媒は、例えば水、低級アルカノール、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエンなど、ケトン、例えば２−ブタノンなど、ハロゲン置換炭化水素、例えばジクロロメタンなど、そしてそのような溶媒の混合物である。
【００２１】
本明細書の上で用いた如き用語「立体化学異性体形態物」は、前記式（Ｉ）で表される化合物が取り得る可能な異性体形態物の全部を定義するものである。特に記述も指示もしない限り、化合物の化学的表示は可能なあらゆる立体化学異性体形態物の混合物を表し、前記混合物は基本的分子構造を有するあらゆるジアステレオマーおよび鏡像異性体を含有する。より詳細には、立体中心はＲ配置またはＳ配置を取り得、二価の環式（部分的）飽和基上の置換基はシス配置またはトランス配置のいずれかを取り得る。二重結合を含有する化合物は前記二重結合の所でＥ立体化学またはＺ立体化学を取り得る。前記式（Ｉ）で表される化合物の立体化学異性体形態物は明らかに本発明の範囲内に包含されることを意図する。
【００２２】
当業者は良く知られた方法、例えばＸ線回折などを用いることで前記式（Ｉ）で表される化合物およびこれらの製造で用いる中間体が有する絶対的立体化学配置を容易に決定することができるであろう。
【００２３】
式（Ｉ）で表される化合物は、以下に例示するように、不斉炭素原子を少なくとも２個有し、ここでは、その不斉炭素原子を＊で識別する。
【００２４】
【化３】
【００２５】
用語「式（Ｉ）で表される化合物」は、そのように不斉炭素原子が少なくとも２個存在することから、一般に、４種類の立体異性体の混合物を包含する。本発明の大部分の化合物の調製をトランス配置またはシス配置のいずれかで実施した：
【００２６】
【化４】
【００２７】
【化５】
【００２８】
この上に示した「シス」または「トランス」化合物は各々が２種類の鏡像異性体のラセミ混合物で構成され、そのような相対的立体化学配置を示す目的で太い結合または細い結合を用いた。
【００２９】
「シス」または「トランス」化合物を個々の２種類の鏡像異性体に分離する場合、その化合物が単一の鏡像異性体であることを示す目的でくさび形結合を太い結合および細い結合の代わりに用いた。単一の鏡像異性体が有する特定のキラル炭素原子の絶対的立体化学が未知の場合には、それの立体化学配置を相対的立体化学を示すＲ＊またはＳ＊として表示した。
【００３０】
【化６】
【００３１】
その上、式（Ｉ）で表される数種の化合物およびこれらの調製で用いる中間体の数種は多形性を示す可能性もある。本発明は本明細書の上に示した疾患の治療で用いるに有用な特性を有する多形体のいずれも包含すると理解されるべきである。
【００３２】
前記式（Ｉ）で表される化合物の数種は互変異性形態でも存在し得る。そのような形態を前記式に明らかには示さなかったが、それらも本発明の範囲内に包含させることを意図する。例えば芳香複素環式環がヒドロキシで置換されている場合、ケト形態物が主に存在する互変異性体であり得る。
【００３３】
本出願の構成において、表現「本発明に従う化合物」は、これにまた一般式（Ｉ）に従う化合物およびこれのプロドラッグまたは同位体標識付き化合物も包含させることを意味する。
【００３４】
また、前記式（Ｉ）で表される化合物のいわゆる「プロドラッグ」も本発明の範囲内である。プロドラッグは、それ自身はほとんどか或は全く薬理学的活性を持たない可能性があるが体の中または上に投与された時に所望の製薬学的活性を示す式（Ｉ）で表される化合物に変化、例えば加水分解による開裂などで変化し得る製薬学的に有効な化合物の特定の誘導体である。そのような誘導体を「プロドラッグ」と呼ぶ。
【００３５】
本出願の構成において、本発明に従う化合物にこれの化学的元素の同位元素組み合わせの全部を包含させることを本質的に意図する。本出願の構成において、化学的元素を特に式（Ｉ）に従う化合物に関して述べる場合、これにそのような元素の同位元素および同位元素混合物の全部をそれらが天然に存在するか或は合成で生じさせたものであるかに拘わらずかつ天然に豊富に存在するか或は同位元素が豊富に存在する形態であるかに拘わらず包含させる。詳細には、水素を記述する場合のそれは１Ｈ、２Ｈ、３Ｈおよびこれらの混合物を指すと理解し、炭素を記述する場合のそれは１１Ｃ、１２Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃおよびこれらの混合物を指すと理解し、窒素を記述する場合のそれは１３Ｎ、１４Ｎ、１５Ｎおよびこれらの混合物を指すと理解し、酸素を記述する場合のそれは１４Ｏ、１５Ｏ、１６Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏおよびこれらの混合物を指すと理解し、そしてフッ素を記述する場合のそれは１８Ｆ、１９Ｆおよびこれらの混合物を指すと理解する。
【００３６】
従って、本発明に従う化合物には、本質的に、１個以上の元素の１種以上の同位元素を有する化合物およびこれらの混合物が含まれ、それらには、１個以上の非放射性原子がそれの放射性同位元素の中の１種に置き換わっている放射性化合物（また放射能標識付き化合物とも呼ぶ）が含まれる。用語「放射能標識付き化合物」は、放射性原子を少なくとも１個含有する式（Ｉ）に従う化合物、これの製薬学的に許容される酸もしくは塩基付加塩、Ｎ−オキサイド形態物または第四級アンモニウム塩のいずれかを意味する。例えば、化合物に陽電子またはガンマ線放射性同位元素による標識を付けることができる。放射性リガンド結合技術（膜受容体検定）では、３Ｈ原子または１２５Ｉ原子が置き換えで選択される原子である。画像形成の場合に最も通常用いられる陽電子放出（ＰＥＴ）放射性同位元素は１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎであり、これらの発生は全部加速機を用いて行われ、そしてそれらが示す半減期はそれぞれ２０、１００、２および１０分である。そのような放射性同位元素が示す半減期は非常に短いことから、それらを用いることができるのはそれらを発生させる場所に加速機が備わっている施設のみであり、従って、それらの使用は限定される。それらの中で最も幅広く用いられているのは１８Ｆ、９９ｍＴｃ、２０１ＴＩおよび１２３Ｉである。そのような放射性同位元素の取り扱い、それらの発生、単離および分子内への取り込みは当業者に公知である。
【００３７】
そのような放射性原子を特に水素、炭素、窒素、硫黄、酸素およびハロゲンの群から選択する。その放射性原子を好適には水素、炭素およびハロゲンの群から選択する。
【００３８】
そのような放射性同位元素を特に３Ｈ、１１Ｃ、１８Ｆ、１２２Ｉ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒおよび８２Ｂｒの群から選択する。その放射性同位元素を好適には３Ｈ、１１Ｃおよび１８Ｆの群から選択する。
【００３９】
１つの態様において、本発明は、Ａが−（Ｃ＝Ｏ）−を表し、Ｒ１がＯＲ９でありかつＲ９がＣ１−６アルキルまたはＣ３−８アルケニルであり、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ２ｃおよびＲ３ｃが水素であり、Ｒ４がフェニル、Ｃ１−４アルキルオキシ置換フェニル、ハロ置換フェニル、ヒドロキシ置換ピリジニルまたはＣ１−４アルキルオキシ置換ピリジニルを表しそしてＸが基（ａ−１）を表しかつＲ５が水素でありそしてＲ６が水素またはＣ１−４アルキルである式（Ｉ）で表される化合物に関する。
【００４０】
興味も持たれる式（Ｉ）で表される化合物は、下記の制限の中の１つ以上が当てはまる式（Ｉ）で表される化合物である：
ａ）Ｘが基（ａ−１）を表しかつｎが２であるか、或は
ｂ）Ｘが基（ａ−１）を表しかつｎが３であるか、或は
ｃ）Ｘが基（ａ−２）を表すか、或は
ｄ）Ｘが基（ａ−４）を表すか、或は
ｅ）Ｘが基（ａ−５）を表すか、或は
ｆ）Ｒ２ａ＝Ｒ３ａ、Ｒ２ｂ＝Ｒ３ｂおよびＲ２ｃ＝Ｒ３ｃ、特にＲ２ａ＝Ｒ３ａ＝Ｈ、Ｒ２ｂ＝Ｒ３ｂ＝ＨおよびＲ２ｃ＝Ｒ３ｃ＝Ｈであるか、或は
ｇ）Ａが−（Ｃ＝Ｏ）−であるか、或は
ｈ）Ａが−ＣＨ２−であるか、或は
ｉ）Ｒ１がＮＲ７Ｒ８でありかつ各Ｒ７およびＲ８が独立して水素；Ｃ１−８アルキル；各々がヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、アリールまたはヘテロアリールから互いに独立して選択される１または２個の置換基で置換されているＣ１−８アルキル；またはアリールから選択されるか、或は
ｊ）Ｒ１がＮＲ７Ｒ８でありかつＲ７とＲ８がＲ７とＲ８を持つ窒素と一緒になってピロリジニルまたはピペリジニル環を形成しておりかつ前記環の各々が場合により各々がＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニルまたはＣ１
−４アルキルオキシカルボニルから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいか、或は
ｋ）Ｒ１がＯＲ９でありかつＲ９がＣ１−８アルキルまたはＣ３−８アルケニルであるか、或は
ｌ）Ｒ４がフェニル；各々がＣ１−４アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシまたはポリハロＣ１−４アルキルオキシから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されているフェニル；または各々が場合によりヒドロキシまたはＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいピリジニルまたはピリダジニルから選択されるヘテロアリールである。
【００４１】
一般に、式（Ｉ）で表される化合物の調製は、式（ＩＩ）で表される中間体に式（ＩＩＩ）で表されるカルボン酸中間体を用いたＮアルキル化を反応に不活性な少なくとも１種の溶媒中で場合により少なくとも１種の適切なカップリング剤および／または適切な塩基を存在させて受けさせることで実施可能であり、この反応に更に場合により式（Ｉ）で表される化合物をそれの付加塩に変化させることおよび／またはそれの立体化学異性体形態物を調製することを含めることも可能である。
【００４２】
【化７】
【００４３】
式（ＩＩＩ）で表されるカルボン酸に反応助長剤を有効な量で添加することでそれを活性化させるのが便利であり得る。そのような反応助長剤の非限定例には、カルボニルジイミダゾール、ジイミド、例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドなどおよびこれらの機能的誘導体が含まれる。この反応はヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、ヘキサフルオロ燐酸ベンゾトリアゾリルオキシトリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウム、ヘキサフルオロ燐酸テトラピロリジノホスホニウム、ヘキサフルオロ燐酸ブロモトリピロリジノホスホニウムまたはこれらの機能的誘導体の如き化合物を有効な量で更に存在させて実施することも可能である。
【００４４】
基Ａが−（Ｃ＝Ｏ）−を表す式（Ｉ）で表される化合物であるとして定義する式（Ｉ−ａ）で表される化合物の調製は、式（Ｖ）で表される中間体と式（ＩＶ）で表される中間体を反応に不活性な少なくとも１種の溶媒中で場合により少なくとも１種の適切なカップリング剤および／または適切な塩基を存在させて反応させることで実施可能であり、この反応に更に場合により式（Ｉ）で表される化合物をそれの付加塩に変化させることおよび／またはそれの立体化学異性体形態物を調製することを含めることも可能である。
【００４５】
【化８】
【００４６】
式（ＩＶ）で表されるカルボン酸に反応助長剤を有効な量で添加することでそれを活性化させるのが便利であり得る。そのような反応助長剤の非限定例には、カルボニルジイミダゾール、ジイミド、例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドなどおよびこれらの機能的誘導体が含まれる。キラル的に高純度の式（ＩＶ）で表される反応体を用いる場合、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、ヘキサフルオロ燐酸ベンゾトリアゾリルオキシトリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウム、ヘキサフルオロ燐酸テトラピロリジノホスホニウム、ヘキサフルオロ燐酸ブロモトリピロリジノホスホニウムまたはこれらの機能的誘導体、例えばＤ．Ｈｕｄｓｏｎ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９８８）、５３：６１７に開示されている如き誘導体の如き化合物を有効な量で更に存在させると、前記式（ＩＶ）で表される中間体と前記中間体（Ｖ）の迅速な反応を鏡像異性体化が起こらないように実施することができる。
【００４７】
Ａが−ＣＨ２−を表す式（Ｉ）で表される化合物であるとして定義する式（Ｉ−ｂ）で表される化合物の調製は、式（Ｖ）で表される中間体にＷが適切な脱離基、例えばハロ、例えばクロロ、ブロモ、ヨードなどであるか或はある場合にはＷがまたスルホニルオキシ基、例えばメタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシなどである反応性脱離基である式（ＩＶ−ｂ）で表される中間体を用いたＮアルキル化を受けさせることで実施可能である。この反応は反応に不活性な溶媒、例えばアセトニトリル、２−ペンタノール、イソブタノール、ジメチルアセトアミドまたはＤＭＦなど中で場合により適切な塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたはトリエチルアミンなどを存在させて実施可能である。撹拌を行うと反応速度が速くなり得る。この反応は便利に室温から反応混合物の還流温度の範囲の温度で実施可能である。
【００４８】
【化９】
【００４９】
式（ＩＩ）で表される中間体の調製は、式（ＩＶ）で表される中間体または式（ＩＶ−ｂ）で表される中間体とＰＧが保護基、例えばｔ−ブチルオキシカルボニルまたはベンジルなどである式（ＶＩ）で表される中間体と式（ＩＶ）で表されるカルボン酸中間体を反応に不活性な少なくとも１種の溶媒中で場合により少なくとも１種の適切なカップリング剤および／または適切な塩基を存在させて反応させた後に前記保護基ＰＧを除去することで実施可能である。
【００５０】
【化１０】
【００５１】
式（Ｖ）で表される中間体の調製は、ＰＧが保護基、例えばｔ−ブチルオキシカルボニルまたはベンジルなどである式（ＶＩＩ）で表される中間体と式（ＩＩＩ）で表されるカルボン酸中間体を反応に不活性な少なくとも１種の溶媒中で場合により少なくとも１種の適切なカップリング剤および／または適切な塩基を存在させて反応させた後に前記保護基ＰＧを除去することで実施可能である。
【００５２】
【化１１】
【００５３】
Ｒ１がＯＲ９を表し、Ｒ２ａ＝Ｒ３ａ、Ｒ２ｂ＝Ｒ３ｂおよびＲ２ｃ＝Ｒ３ｃである式（ＩＶ）で表される中間体であるとして定義する式（ＸＩＩＩ）で表される中間体の調製は以下に概略を示すようにして実施可能である。
【００５４】
【化１２】
【００５５】
式（ＸＶ）で表される中間体の調製は以下に概略を示すようにして実施可能である。式（ＸＶ）で表される中間体は、Ｒ１がＮＲ７Ｒ８を表す式（ＩＶ）で表される中間体である。
【００５６】
【化１３】
【００５７】
式（ＩＶ−ｂ）で表される中間体の調製は以下に概略を示すようにして実施可能である。式（ＩＶ−ｂ−１）で表される中間体をＲ１がＮＲ７Ｒ８を表す式（ＩＶ−ｂ）で表される中間体であるとして定義しそして式（ＩＶ−ｂ−２）で表される中間体をＲ１がＯＲ９を表す式（ＩＶ−ｂ）で表される中間体であるとして定義する。
【００５８】
【化１４】
【００５９】
置換基Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ４、Ｒ５、Ａ１、
Ａ２およびＸが式（Ｉ）で表される化合物で定義した通りである式（ＸＶＩＩ）で表される中間体からＲ１がＮＲ７Ｒ８を表す式（Ｉ）で表される化合物であるとして定義する式（Ｉ−ｃ）で表される化合物を生じさせる変換は当該技術分野で公知のＮ−アシル化方法でＨ−ＮＲ７Ｒ８を反応体として用いることで実施可能である。
【００６０】
【化１５】
【００６１】
本明細書の上に記述した方法で生じさせる如き式（Ｉ）で表される化合物の合成は鏡像異性体のラセミ混合物の形態で実施可能であり、それらを互いに当該技術分野で公知の分割手順に従って分離することができる。そのようにラセミ形態で得た式（Ｉ）で表される化合物を適切なキラル酸と反応させることで相当するジアステレオマー塩形態物に変化させてもよい。次に、前記ジアステレオマー塩形態物に分離を例えば選択的もしくは分別結晶化などで受けさせた後、アルカリを用いて鏡像異性体をそれから遊離させる。式（Ｉ）で表される化合物の鏡像異性体形態物を分離する代替様式は、キラル固定相を用いた液クロの使用を伴う。また、相当する適切な出発材料の立体化学的に高純度の異性体形態物を用いてそのような立体化学的に高純度の異性体形態物を生じさせることも可能ではあるが、その反応が立体特異的に起こることを条件とする。特定の立体異性体が必要な場合、そのような化合物の合成を好適には立体特異的調製方法を用いて実施する。そのような方法では有利には鏡像異性体的に高純度の出発材料を用いる。
【００６２】
式（Ｉ）で表される化合物、これらのＮ−オキサイド形態物、製薬学的に許容される塩および立体化学異性体形態物は、好ましいアポＢ分泌およびＭＴＰ阻害活性を有することに付随して脂質を低下させる活性を有する。従って、式（Ｉ）で表される本化合物は薬剤、特に高脂血症、肥満症、アテローム性動脈硬化症または２型糖尿病に苦しんでいる患者を治療する方法で薬剤として用いるに有用である。従って、本化合物は、超低密度リポ蛋白質（ＶＬＤＬ）または低密度リポ蛋白質（ＬＤＬ）が過剰に存在することによって引き起こされる障害、特に前記ＶＬＤＬおよびＬＤＬに関連したコレステロールによって引き起こされる障害を治療するための薬剤を製造する目的で使用可能である。特に、本化合物は、高脂血症、肥満症、アテローム性動脈硬化症または２型糖尿病を治療するための薬剤を製造する目的で使用可能である。
【００６３】
前記式（Ｉ）で表される化合物が示す主な作用機構は、肝細胞および腸上皮細胞内のＭＴＰ（ミクロゾームトリグリセリド転移蛋白質）活性を阻害する結果としてＶＬＤＬおよびカイロミクロンのそれぞれの産生を減少させることを伴うと思われる。これは高脂血症にとって新規で独創的な方策であり、肝臓によるＶＬＤＬ産生および腸によるカイロミクロンの産生を減少させることでＬＤＬ−コレステロールおよびトリグリセリドを減少させると期待する。
【００６４】
多数の遺伝的および後天性疾患の結果として高脂血症になり得る。それらは一次性および二次性高脂血症状態に分類分け可能である。二次性高脂血症の最も一般的な病因は、糖尿病、アルコール中毒、薬剤、甲状腺機能低下症、慢性腎不全、ネフローゼ症候群、胆汁
うっ滞および過食症である。一次性高脂血症は、一般的高コレステロール血症、家族性複合型高脂血症、家族性高コレステロール血症、レムナント様高脂血症、乳糜血症症候群、家族性高トリグリセリド血症である。本化合物は、また、肥満症またはアテローム性動脈硬化症、特に冠状動脈性アテローム性動脈硬化症、より一般的にはアテローム性動脈硬化症に関連した障害、例えば虚血性心臓病、末梢血管病、脳血管病などに苦しむ患者を予防または治療する目的でも使用可能である。本化合物はアテローム性動脈硬化症の退縮をもたらしかつアテローム性動脈硬化症の臨床的結果、特に罹患率および死亡率を抑制する能力を有する。
【００６５】
前記式（Ｉ）で表される化合物がそのような有用性を有することを考慮すると、結果として、本発明は、また、超低密度リポ蛋白質（ＶＬＤＬ）または低密度リポ蛋白質（ＬＤＬ）が過剰に存在することによって引き起こされる障害、特に前記ＶＬＤＬおよびＬＤＬに関連したコレステロールによって引き起こされる障害に苦しんでいる温血動物（ヒトを包含）［本明細書で一般的に患者と呼ぶ］を治療する方法も提供する。従って、例えば高脂血症、肥満症、アテローム性動脈硬化症または２型糖尿病などの如き疾患に苦しんでいる患者を救済する治療方法を提供する。
【００６６】
腸によって合成されるアポＢ−４８はカイロミクロンの集合に必要であり、従って、腸による食物脂肪吸収で必須な役割を果たす。本発明は、腸壁のレベルでＭＴＰを選択的に阻害する阻害剤として働く化合物を提供する。
【００６７】
加うるに、本発明は、少なくとも１種の製薬学的に許容される担体および式（Ｉ）で表される化合物を治療的に有効な量で含有して成る製薬学的組成物も提供する。
【００６８】
本発明の製薬学的組成物を調製する時、個々の化合物を有効な量で有効成分として塩基もしくは酸付加塩形態で少なくとも１種の製薬学的に許容される担体との密な混合物として一緒にするが、そのような担体は投与に望まれる製剤の形態に応じて幅広く多様な形態を取り得る。望ましくは、本製薬学的組成物を好適には経口投与、直腸投与、経皮投与または非経口注入に適した単位投薬形態物にする。
【００６９】
例えば、本組成物を経口投与形態物として調製する場合、通常の液状製薬学的担体のいずれも使用可能であり、例えば液状の経口用製剤、例えば懸濁液、シロップ、エリキシルおよび溶液などの場合には水、グリコール、油、アルコールなど、または粉末、ピル、カプセルおよび錠剤の場合には固体状の製薬学的担体、例えば澱粉、糖、カオリン、滑剤、結合剤、崩壊剤などを用いてもよい。投与が容易なことから錠剤およびカプセルが最も有利な経口投薬単位形態物に相当し、この場合には明らかに固体状の製薬学的担体を用いる。非経口注入用組成物の場合の製薬学的担体は主に無菌水を含んで成るが、有効成分の溶解性を向上させる他の材料を含有させることも可能である。例えば、食塩水溶液、グルコース溶液または両方の混合物を含んで成る製薬学的担体を用いて注射可能溶液を調製することができる。また、注射可能な懸濁液の調製も適切な液状担体、懸濁剤などを用いることで実施可能である。経皮投与に適した組成物の場合、その製薬学的担体に場合により浸透向上剤および／または適切な湿潤剤を含めてもよく、それらを場合により皮膚に対して有害な影響を大きな度合ではもたらさない適切な添加剤と低い比率で一緒にしてもよい。そのような添加剤は有効成分を皮膚に投与し易くしそして／または所望組成物の調製に役立つように選択可能である。局所用組成物はいろいろな様式で投与可能であり、例えば経皮パッチ、スポットオン（ｓｐｏｔ−ｏｎ）または軟膏などとして投与可能である。式（Ｉ）で表される化合物の付加塩は、相当する塩基形態に比べて水への溶解度が高いことから、水性組成物の調製で用いるに明らかにより適する。
【００７０】
本発明の製薬学的組成物を投薬単位形態物として構築するのが特に有利である、と言う
のは、その方が投与が容易でありかつ投薬が均一であるからである。本明細書で用いる如き「投薬単位形態物」は、各単位が必要な製薬学的担体と一緒に所望の治療効果をもたらすように計算して前以て決めておいた量の有効成分を含有する単位投薬物として用いるに適した物理的に個々別々の単位を指す。そのような投薬単位形態物の例は錠剤（切り目が入っている錠剤または被覆されている錠剤を包含）、カプセル、ピル、粉末パケット、ウエハース、注射可能溶液もしくは懸濁液、茶サジ１杯、テーブルスプーン１杯など、そしてそれらを複数に分けたものである。
【００７１】
本発明の製薬学的組成物を経口投与する場合にそれに持たせる形態は固体状の投与形態、例えば錠剤（飲み込むことができる形態およびかみ砕くことができる形態の両方）、カプセルまたはゲルカップであってもよく、それらの調製は製薬学的に許容される賦形剤および担体および結合剤（例えば前以てゼラチン状にしておいたトウモロコシ澱粉、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）、充填材（例えばラクトース、微結晶性セルロース、燐酸カルシウムなど）、滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカなど）、崩壊剤（例えばジャガイモ澱粉、澱粉グリコール酸ナトリウムなど）、湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）などを用いて通常手段で実施可能である。また、そのような錠剤に被覆を当該技術分野で良く知られた方法を用いて受けさせることも可能である。
【００７２】
経口投与用液状製剤に持たせる形態は例えば溶液、シロップまたは懸濁液などであってもよいか、或はそれらを使用前に水および／または別の適切な液状担体と混合するに適した乾燥製品として構築することも可能である。そのような液状製剤の調製は場合により他の製薬学的に許容される添加剤、例えば懸濁剤（例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたは水添植物脂肪）、乳化剤（例えばレシチンおよびアカシア）、非水性担体（例えばアーモンド油、油状エステルまたはエチルアルコール）、甘味剤、香味料、マスキング剤および防腐剤（例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸）を用いて通常手段で実施可能である。
【００７３】
本発明の製薬学的組成物で用いるに有用な製薬学的に受け入れられる甘味剤に、好適には、少なくとも１種の強力甘味剤、例えばアスパルテーム、アセサルフェームカリウム、シクラミン酸ナトリウム、アリテーム、ジヒドロカルコン甘味剤、モネリン、ステビオシドスクラロース（４，１’，６’−トリクロロ−４，１’，６’−トリデオキシガラクトスクロース）、または好適にはサッカリン、サッカリンナトリウムもしくはカルシウム、および場合により、少なくとも１種のバルク甘味剤、例えばソルビトール、マンニトール、フルクトース、スクロース、マルトース、イソモルト、グルコース、水添グルコースシロップ、キシリトール、キャラメルまたはハチミツなどを含めてもよい。強力な甘味剤の場合にはそれを通常は低濃度で用いる。例えばサッカリンナトリウムの場合には、前記濃度を最終製剤の約０．０４％から０．１％（重量／体積）の範囲にしてもよい。そのようなバルク甘味剤は、約１０％から約３５％、好適には約１０％から１５％（重量／体積）の範囲の高濃度で用いた時に有効であり得る。
【００７４】
低投薬量の製剤に入っている材料の苦い味を隠し得る製薬学的に許容される香味料は、好適には果実香味料、例えばチェリー、ラズベリー、クロフサスグリまたはストロベリー香味料などである。２種類の香味料の組み合わせを用いると非常に良好な結果が得られる可能性がある。高投薬量の製剤の場合には、より強力な製薬学的に許容される香味料、例えばキャラメルチョコレート、ミントクール、ファンタジーなどが要求される可能性もある。各香味料を最終的組成物に約０．０５％から１％（重量／体積）の範囲の濃度で存在させてもよい。有利には、前記強力な香味料の組み合わせを用いる。好適には、本製剤の環境下で味および／または色の変化も損失も全くもたらさない香味料を用いる。
【００７５】
前記式（Ｉ）で表される化合物は、注入、便利には静脈内注射、筋肉内または皮下注射、例えばボーラス注射または連続静脈内輸液などで非経口投与する目的で構築可能である。注入用製剤は、単位投薬形態物、例えばアンプルまたは複数回投与用容器に入っている状態で提供可能であり、それに防腐剤を添加することも可能である。それらに持たせる形態は、油性もしくは水性媒体に入っている懸濁液、溶液または乳液の形態であってもよく、かつそれらに配合剤、例えば等張剤、懸濁剤、安定剤および／または分散剤などを含有させることも可能である。別法として、本有効成分を適切な媒体、例えば発熱物質が入っていない無菌水などで使用前に混合するに適した粉末形態で提供することも可能である。
【００７６】
また、前記式（Ｉ）で表される化合物を直腸用組成物、例えば座薬または停留浣腸などとして構築することも可能であり、それらに例えば通常の座薬用基材、例えばココアバターおよび／または他のグリセリドなどを含有させてもよい。
【００７７】
前記式（Ｉ）で表される化合物を他の薬剤と一緒に使用することも可能であり、特に、本発明の製薬学的組成物に更に少なくとも１種の追加的脂質低下薬を含有させることでいわゆる組み合わせ脂質低下治療をもたらすことも可能である。前記追加的脂質低下薬は、例えば高脂血症の管理で通常用いられる公知薬剤、例えば本発明の背景技術で上述した如き胆汁酸抑制用樹脂、フィブリン酸誘導体またはニコチン酸であってもよい。適切な追加的脂質低下薬には、また、他のコレステロール生合成阻害剤およびコレステロール吸収阻害剤、特にＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤およびＨＭＧ−ＣｏＡ合成阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素遺伝子発現阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、スクアレン合成阻害剤、ＣＢ−１拮抗薬、コレステロール吸収阻害剤、例えばエゼチミブなども含まれる。
【００７８】
本発明の組み合わせ治療面では、２番目の化合物として如何なるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤も使用可能である。本明細書で用いる如き用語「ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤」は、特に明記しない限り、酵素であるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素が触媒作用を及ぼす如きヒドロキシメチルグルタリル−補酵素Ａからメバロン酸への生体内変換を阻害する化合物を指す。そのような「ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤」は、例えばロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、リバスタチンおよびアトルバスタチンなどである。
【００７９】
本発明の組み合わせ治療面では、２番目の化合物として如何なるＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵素阻害剤も使用可能である。本明細書で用いる如き用語「ＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵素阻害剤」は、特に明記しない限り、酵素であるＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵素が触媒作用を及ぼす如きアセチル−補酵素Ａとアセトアセチル−補酵素Ａからのヒドロキシメチルグルタリル−補酵素Ａの生体内合成を阻害する化合物を指す。
【００８０】
本発明の組み合わせ治療面では、２番目の化合物として如何なるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素遺伝子発現阻害剤も使用可能である。そのような阻害剤は、ＤＮＡの転写を阻害するＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素転写阻害剤またはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の遺伝情報を指定するｍＲＮＡが蛋白質を生じさせる翻訳を防止する翻訳阻害剤であってもよい。そのような阻害剤は、転写または翻訳のいずれに直接的影響を与え得るか、或はコレステロール生体内合成カスケードの中の１種以上の酵素によって生体内変換を受けて上述した属性を有する化合物になり得るか、或は上述した活性を有する代謝産物の蓄積をもたらし得る。
【００８１】
本発明の組み合わせ治療面では、２番目の化合物として如何なるＣＥＴＰ阻害剤も使用可能である。本明細書で用いる如き用語「ＣＥＴＰ阻害剤」は、特に明記しない限り、ＨＤＬからＬＤＬおよびＶＬＤＬが生じるようにコレステリルエステル輸送蛋白質（ＣＥＴＰ）が媒介するいろいろなコレステリルエステルおよびトリグリセリドの輸送を阻害する化合物を指す。
【００８２】
本発明の組み合わせ治療面では、２番目の化合物として如何なるＡＣＡＴ阻害剤も使用可能である。本明細書で用いる如き用語「ＡＣＡＴ阻害剤」は、特に明記しない限り、酵素であるアシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼによる細胞内食事性コレステロールのエステル化を阻害する化合物を指す。
【００８３】
本発明の組み合わせ治療面では、２番目の化合物として如何なるスクアレン合成酵素阻害剤も使用可能である。本明細書で用いる如き用語「スクアレン合成酵素阻害剤」は、特に明記しない限り、酵素であるスクアレン合成酵素が触媒作用を及ぼすファルネシルピロ燐酸塩の２分子縮合（これによってスクアレンが生じる）を阻害する化合物を指す。
【００８４】
高脂血症の治療の技術を有する技術者は、本明細書の以下に示す試験の結果から式（Ｉ）で表される化合物の治療的に有効な量を容易に決定するであろう。治療的に有効な量は一般に治療すべき患者の体重１ｋｇ当たり約０．００１ｍｇから体重１ｋｇ当たり約５０ｍｇ、より好適には体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇから約５ｍｇであろうと考えている。その治療的に有効な量を当日全体に渡って適切な間隔で２回以上のサブドースの形態で投与する方が適切である可能性がある。前記サブドースは各々が例えば有効成分を単位投薬形態物１個当たり約０．１ｍｇから約３５０ｍｇ、より特別には約１から約２００ｍｇ含有する単位投薬形態物として構築可能である。
【００８５】
正確な投与量および頻度は、当業者に良く知られているように、使用する式（Ｉ）で表される個々の化合物、治療すべき個々の病気、治療すべき病気のひどさ、個々の患者の年齢、体重および一般的身体状態ばかりでなく当該患者が受けている可能性のある他の薬剤（上述した追加的脂質低下薬を包含）に依存する。その上、治療を受けさせる患者の反応に応じそして／または本発明の化合物を処方する医者の評価に応じて前記「１日当たりの有効量」を少なくするか或は多くすることも可能である。従って、本明細書の上に記述した１日当たりの有効な量の範囲は単に指針である。
【実施例】
【００８６】
実験部分
本明細書の以下に記述する手順では下記の省略形を用いた：「ＡＣＮ」はアセトニトリルを表し、「ＤＣＭ」はジクロロメタンを表し、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミドを意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを表しそして「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを表す。
【００８７】
Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミドＮ−メチルポリスチレンＨＬ樹脂（１．９０ミリモル／ｇ）はＮｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ ０１−６４−０２１樹脂であり、重合体担持炭酸塩塩基［ポリスチリルメチル］トリメチル重炭酸アンモニウム樹脂（５．８ミリモル／ｇ）はＮｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ ０１−６４−０４１樹脂であり、ポリスチレン−カルボジイミド樹脂（１．９０ミリモル／ｇ）はＮｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ ０１−６４−０２４樹脂であり、ポリスチレン−Ｎ−メチルモルホリンＨＬ（３．８０ミリモル／ｇ）樹脂はＮｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ ０１−６４−０２１１樹脂であり、ポリスチレン−重炭酸塩（５．８ミリモル／ｇ）樹脂はＮｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ ０１−０６４−０４１９樹脂である。
【００８８】
そのようなＮｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ樹脂はＣａｌｂｉｏｃｈｅｍ−Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ ＡＧ（Ｗｅｉｄｅｎｍａｔｔｗｅｇ ４、ＣＨ−４４４８ Ｌａｅｕｆｅｌｆｉｎｇｅｎ、スイス）から入手可能である。
【００８９】
Ａ．中間体の合成
（実施例Ａ．１）
【００９０】
【化１６】
【００９１】
ベンゼンカルボン酸（０．０００１２モル、１．２当量）をＤＭＦ（０．５ｍｌ）に溶解させた後、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミドＮ−メチルポリスチレンＨＬ樹脂（１．９０ミリモル／ｇ）（０．１０５２６ｇ、０．０００２モル、２当量）と混合した。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（０．０２０２７ｇ、０．０００１５モル、１．５当量）をＤＭＦ（０．５ｍｌ）に入れて加えた。その混合物を１５分間撹拌した後、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１，２−エタンジアミン（０．０００１モル）をＤＣＭ（３ｍｌ）に入れて加えた。反応が完了した後、重合体担持炭酸塩塩基［ポリスチリルメチル］トリメチル重炭酸アンモニウム樹脂（５．８ミリモル／ｇ）（０．０７６ｇ、０．０００４５モル、４．５当量）を加えた後の混合物を３時間撹拌した。最後に、前記樹脂を濾過で取り出し、ＤＣＭ／ＤＭＦの混合物（３／１体積／体積、１．０ｍｌ）で３回洗浄した後、溶媒を減圧下で蒸発させることで中間体（１）を得た（定量的収率；さらなる精製無しに次の反応段階で使用）。
【００９２】
【化１７】
【００９３】
イソプロパノール中６ＮのＨＣｌの混合物（２ｍｌ）に中間体（１）（０．０００１モル）を溶解させた後、撹拌しながら６５℃に５時間加熱した。その反応混合物を減圧下で濃縮することで中間体（２）を塩酸付加塩として得た。
【００９４】
同様な様式で、中間体（３）から中間体（８）を塩酸塩の形態で調製した。それを行う目的で、段階ａ）の反応でベンゼンカルボン酸の代わりに２−メトキシベンゼンカルボン酸または４’−（トリフルオロメチル）−２−ビフェニルカルボン酸を用いそしてＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１，２−エタンジアミンの代わりにＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１，３−プロパンジアミン、Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１，２−エタンジアミンまたはＮ−メチル−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１，３−プロパンジアミンを用いた。
【００９５】
【表１】
【００９６】
（実施例Ａ．２）
【００９７】
【化１８】
【００９８】
硫酸（３００ｍｌ）を水（２５０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に２−ヒドロキシ−２−フェニル−プロピオン酸メチルエステル（０．１モル）を加えた後、その反応混合物を１００℃で２０時間撹拌した。沈澱物を濾過で取り出した後、ＤＣＭ（６００ｍｌ）に溶解させた。その有機層を分離し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を体積が１００ｍｌになるまで蒸発させた。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させることで中間体（１４）を９ｇ得た。
【００９９】
（実施例Ａ．３）
【０１００】
【化１９】
【０１０１】
中間体（１４）（１．３２７モル）を無水エタノール（２３６０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながらこれに濃硫酸（４ｍｌ）を加えた。その反応混合物を窒素下で２２時間還流させた後、その反応混合物を室温になるまで一晩かけて冷却した。結果として生じた沈澱物を濾過で取り出し、無水エタノールで洗浄した後、乾燥させることで中間体（１５）（融点１８６−１８７℃）を１２０ｇ得た。
【０１０２】
エタノール層を一緒にして蒸発させ、その結果として得た残留物をＤＣＭ（１４５０ｍｌ）に溶解させ、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄（５００ｍｌずつで２回）し、乾燥させた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥ（６８０ｍｌ）に入れて５０−５５℃の温度で撹拌しまがら残存するＤＣＭを留出させた後、その濃縮液を室温で２時間以上放置した。その結果として生じた固体を濾過で取り出し、ＤＩＰＥ（１２０ｍｌ）そしてペンタンで洗浄した後、４０℃で乾燥させることで中間体（１５）（融点１８７−１８８℃）を更に１０３．２ｇ得た。
【０１０３】
【化２０】
【０１０４】
この上に示したＤＩＰＥ／ペンタン層に蒸発を受けさせ、その残留物を無水ＡＣＮ（２００ｍｌ）に溶解させた後、再び溶媒を蒸発させることで中間体（１６）（融点７５℃）を１６６．３ｇ得た。
【０１０５】
（実施例Ａ．４）
【０１０６】
【化２１】
【０１０７】
中間体（１５）（０．０３モル）をクロロホルム（５０ｍｌ）に入れて撹拌した。塩化チオニル（０．０６モル）を加えた後の反応混合物を撹拌しながら気体の発生が止むまで４時間還流させた。その反応混合物に濃縮を溶媒を蒸発させることで受けさせた。クロロホルム（２００ｍｌ）を加えた後、再び溶媒を蒸発させることで残留物を得て、それを氷水浴で±５℃に冷却しておいた無水エタノール（１００ｍｌ）にゆっくり加えた。その氷浴を取り外すことで反応混合物を室温に温めた。その反応混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させることで中間体（１７）（融点７８−８０℃）を得た。
【０１０８】
（中間体１８）の調製を中間体（１６）を用いて出発する以外は同様にして実施した。
【０１０９】
【化２２】
【０１１０】
（実施例Ａ．５）
【０１１１】
【化２３】
【０１１２】
中間体（１７）（０．０５６７モル）とｐ−トルエンスルホン酸（１ｇ）の混合物を蟻酸（５００ｍｌ）と濃ＨＣｌ（１２５ｍｌ）の混合物に入れて撹拌しながら３時間還流させた。その反応混合物に濃縮を溶媒を蒸発させることで受けさせた後、その残留物をＤＣＭに溶解させ、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した後、乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、その残留物をシリカ使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ヘキサンを１／９）で精製することで中間体（１９）（融点１１５−１１８℃）を得た。
【０１１３】
中間体（２０）（融点１３３−１３５℃）の調製を中間体（１８）を用いて出発する以外は同様にして実施した。
【０１１４】
【化２４】
【０１１５】
（実施例Ａ．６）
【０１１６】
【化２５】
【０１１７】
２−メトキシ−安息香酸（０．０２８モル）をＤＣＭ（１５０ｍｌ）に溶解させた。その混合物に塩化チオニル（８．２ｍｌ）を滴下した後、その混合物を２時間３０分還流させた。その反応混合物を冷却した後、溶媒を蒸発させた。次に、ＤＣＭ（１５０ｍｌ）を加えた後、再び溶媒を蒸発させた。粗化合物をＤＣＭ（１５０ｍｌ）に溶解させた。最初に１−（フェニルメチル）−３−ピロリジンアミン（０．０２８モル）を加えた後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（７５ｍｌ）を加えた。その混合物を２時間反応させた。次に、層分離を起こさせた。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸
発させた。その残留物をジイソプロピルエーテルに入れて処理した後、その粗化合物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：１００％のＣＨ２Ｃｌ２から３％のＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体（２１）を７．１４ｇ得た。
【０１１８】
【化２６】
【０１１９】
中間体（２１）（０．０２３モル）をＣＨ３ＯＨ（１５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添を炭素に１０％担持されているパラジウム（１ｇ）を触媒として用いて受けさせた。水素（１当量）吸収後、触媒を濾過で除去した後、その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物を逆相高性能液クロ［Ｓｈａｎｄｏｎ Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ（商標）Ｃ１８ ＢＤＳ（Ｂａｓｅ Ｄｅａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｓｉｌｉｃａ）８μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ］で精製した。２相もしくは３相の可動相を用いた勾配をかけた［相Ａ：水中０．２５％のＮＨ４ＨＣＯ３溶液、相Ｂ：ＣＨ３ＯＨ（任意）；相Ｃ：ＣＨ３ＣＮ］。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体（２２）を２．５６ｇ得た。
【０１２０】
（実施例Ａ．７）
【０１２１】
【化２７】
【０１２２】
２−メトキシ−３−ピリジンカルボン酸（０．０２８モル）をＤＣＭ（１５０ｍｌ）に溶解させた。その混合物に塩化チオニル（８．２ｍｌ；０．１１２モル）を滴下した後、その混合物を２時間３０分還流させた。溶媒を蒸発させた。次に、ＤＣＭ（１５０ｍｌ）を加えた後、再び溶媒を蒸発させた。粗化合物をＤＣＭ（１５０ｍｌ）に溶解させた。最初に１−（フェニルメチル）−３−ピロリジンアミン（０．０２８モル）を加えた後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（７５ｍｌ）を加えた。その混合物を２時間反応させた。次に、層分離を起こさせた。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：１００％のＣＨ２Ｃｌ２から１／１００のＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体（２３）を７．９７ｇ得た。
【０１２３】
【化２８】
【０１２４】
中間体（２３）（０．０２６モル）をＣＨ３ＯＨ（１５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添を炭素に１０％担持されているパラジウム（１ｇ）を触媒として用いて受けさせた。水素（１当量）吸収後、触媒を濾過で除去した後、その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物を逆相高性能液クロ［Ｓｈａｎｄｏｎ Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ（商標）Ｃ
１８ ＢＤＳ（Ｂａｓｅ Ｄｅａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｓｉｌｉｃａ）８μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ］で精製した。２相もしくは３相の可動相を用いた勾配をかけた［相Ａ：水中０．２５％のＮＨ４ＨＣＯ３溶液、相Ｂ：ＣＨ３ＯＨ（任意）；相Ｃ：ＣＨ３ＣＮ］。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体（２４）を３．０１ｇ得た。
【０１２５】
（実施例Ａ．８）
【０１２６】
【化２９】
【０１２７】
トランス−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１，４−ジカルボン酸４−エチルエステル（０．１５モル）をＮａＨＣＯ３（２００ｍｌの水中０．１５Ｍ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれにＡｌｉｑｕａｔ（商標）（０．１５モル）（トリ−Ｃ８−１０−アルキルメチル第四級アンモニウムクロライドの混合物）および３−ブロモ−１−プロペン（０．７５モル）をＤＣＭ（２００ｍｌ）に入れて加えた後、その反応混合物を２０℃で４日間撹拌し、そして有機層を分離した。その水層にＤＣＭ（３００ｍｌ）を用いた抽出を受けさせた後、その有機層を一緒にして乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を蒸発させ、その残留物をヘキサン（５００ｍｌ）に入れて撹拌した後、０℃に冷却した。その結果として生じた沈澱物を濾過で取り出し、ヘキサンで洗浄した後、６０℃で一晩乾燥させることで中間体（２５）を４６ｇ得た。
【０１２８】
【化３０】
【０１２９】
中間体（２５）（０．１３モル）を蟻酸（４００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に濃塩酸（２８％）（１００ｍｌ）および４−メチル−ベンゼンスルホン酸（０．７ｇ）を加えた後、その反応混合物を撹拌しながら６時間還流させた。溶媒を蒸発させた後、その残留物をＤＣＭ（３００ｍｌ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍｌ）の間で分離させた。ＤＣＭ層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をエーテル下で磨り潰すことで固体（Ｉ）を得、母液層を濃縮した後、酢酸エチル／ヘキサンの混合物を用いて結晶化させることで固体（ＩＩ）を得た。固体（Ｉ）と（ＩＩ）を一緒にした後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨを９５／５）で精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた後、その残留物をヘキサン下で磨り潰した。次に、その残留物をエーテル下で磨り潰した後、濾過で取り出すことで固体状の中間体（２６）（融点１３８−１３９℃）を７ｇ得た。
【０１３０】
（実施例Ａ．９）
【０１３１】
【化３１】
【０１３２】
２−メトキシ−３−ピリジンカルボン酸（０．０２８モル）をＤＣＭ（１５０ｍｌ）に溶解させた。その混合物に塩化チオニル（８ｍｌ；０．１１２モル）を滴下した後、その混合物を２時間３０分還流させた。溶媒を蒸発させた。次に、ＤＣＭ（１５０ｍｌ）を加えた後、再び溶媒を蒸発させた。粗化合物をＤＣＭ（１５０ｍｌ）に溶解させた。最初にＮ−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）−１，３−プロパンジアミン（０．０２８モル）を加えた後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（７５ｍｌ）を加えた。その混合物を２時間反応させた。次に、層分離を起こさせた。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：１００％のＣＨ２Ｃｌ２から１／１００のＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体（２７）を８．７１ｇ得た。
【０１３３】
【化３２】
【０１３４】
中間体（２７）（０．０２８モル）をＣＨ３ＯＨ（１５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添を炭素に１０％担持されているパラジウム（２ｇ）を触媒として用いて受けさせた。水素（１当量）吸収後、触媒を濾過で除去した後、その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物に結晶化を２−プロパノール中６ＮのＨＣｌを添加しておいた２−プロパノールを用いて受けさせた。その残留物を逆相高性能液クロ［Ｓｈａｎｄｏｎ Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ（商標）Ｃ１８ ＢＤＳ（Ｂａｓｅ Ｄｅａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｓｉｌｉｃａ）８μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ］で精製した。２相もしくは３相の可動相を用いた勾配をかけた［相Ａ：水中０．２５％のＮＨ４ＨＣＯ３溶液、相Ｂ：ＣＨ３ＯＨ（任意）；相Ｃ：ＣＨ３ＣＮ］。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体（２８）を２．６５ｇ得た。
【０１３５】
（実施例Ａ．１０）
【０１３６】
【化３３】
【０１３７】
２−メトキシ−３−ピリジンカルボン酸（０．００４８５モル）をＤＣＭ（５０ｍｌ）に溶解させた。その混合物に塩化チオニル（１．４ｍｌ）を滴下した後、その混合物を２時間３０分還流させた。溶媒を蒸発させた。次に、ＤＣＭ（５０ｍｌ）を加えた後、再び溶媒を蒸発させた。粗化合物をＤＣＭ（５０ｍｌ）に溶解させた。最初に４−（フェニルメチル）−２−モルホリンメタンアミン（０．００４８５モル）を加えた後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍｌ）を加えた。その混合物を２時間反応させた。次に、層分離を起こさせた。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：１００％のＣＨ２Ｃｌ２から１／
１００のＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体（２９）を１．６ｇ得た。
【０１３８】
【化３４】
【０１３９】
中間体（２９）（０．００４９モル）をＣＨ３ＯＨ（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添を炭素に担持されているパラジウム（０．４ｇ）を触媒として用いて受けさせた。水素（１当量）吸収後、触媒を濾過で除去した後、その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物に結晶化を２−プロパノール中６ＮのＨＣｌを添加しておいた２−プロパノールを用いて受けさせた。生成物を濾過で取り出した後、乾燥させることで中間体（３０）を塩酸塩として単離して０．８ｇ得た。
【０１４０】
（実施例Ａ．１１）
【０１４１】
【化３５】
【０１４２】
２−メトキシ−３−ピリジンカルボン酸（０．０２６９モル）をＤＣＭ（１５０ｍｌ）に溶解させた。その混合物に塩化チオニル（８ｍｌ）を滴下した後、その混合物を２時間３０分還流させた。溶媒を蒸発させた。次に、ＤＣＭ（１５０ｍｌ）を加えた後、再び溶媒を蒸発させた。粗化合物をＤＣＭ（１５０ｍｌ）に溶解させた。最初に４−アミノヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−カルボン酸エチルエステル（０．０２６９モル）を加えた後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（７５ｍｌ）を加えた。その混合物を２時間反応させた。次に、層分離を起こさせた。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：１００％のＣＨ２Ｃｌ２から１／１００のＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体（３１）を８．６３ｇ得た。
【０１４３】
【化３６】
【０１４４】
中間体（３１）（０．０２６モル）をＣＨ３ＯＨ（６０ｍｌ）に溶解させた。水酸化カリウム（７ｇ）を加えた後の反応混合物を５時間還流させた。その反応混合物にＤＣＭを加えた後、その有機層を水で２回洗浄した。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を逆相高性能液クロ［Ｓｈａｎｄｏｎ Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ（商標）Ｃ１８ ＢＤＳ（Ｂａｓｅ Ｄｅａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｓｉｌｉｃａ）８μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ］で精製した。２相もしくは３相の可動相を用いた勾配をかけた［相Ａ：水中０．２５％のＮＨ４ＨＣＯ３溶液、相Ｂ：ＣＨ３ＯＨ
（任意）；相Ｃ：ＣＨ３ＣＮ］。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体（３２）を２．０１ｇ得た。
【０１４５】
（実施例Ａ．１２）
【０１４６】
【化３７】
【０１４７】
２−メトキシ−安息香酸（０．０２６９モル）をＤＣＭ（１５０ｍｌ）に溶解させた。その混合物に塩化チオニル（８ｍｌ）を滴下した後、その混合物を２時間３０分還流させた。溶媒を蒸発させた。次に、ＤＣＭ（１５０ｍｌ）を加えた後、再び溶媒を蒸発させた。粗化合物をＤＣＭ（１５０ｍｌ）に溶解させた。最初に４−アミノヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−カルボン酸エチルエステル（０．０２６９モル）を加えた後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（７５ｍｌ）を加えた。その混合物を２時間反応させた。次に、層分離を起こさせた。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：１００％のＣＨ２Ｃｌ２から１／１００のＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体（３３）を８．５ｇ得た。
【０１４８】
【化３８】
【０１４９】
中間体（３３）（０．０２６２モル）をＣＨ３ＯＨ（１２０ｍｌ）に溶解させた後、水（１ｍｌ）を加えた。次に、水酸化ナトリウム（７ｇ）を加えた後の反応混合物を７２時間還流させた。溶媒を蒸発させた後、水およびＤＣＭを加えた。その有機層を水で洗浄した。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を逆相高性能液クロ［Ｓｈａｎｄｏｎ Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ（商標）Ｃ１８ ＢＤＳ（Ｂａｓｅ Ｄｅａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｓｉｌｉｃａ）８μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ］で精製した。２相もしくは３相の可動相を用いた勾配をかけた［相Ａ：水中０．２５％のＮＨ４ＨＣＯ３溶液、相Ｂ：ＣＨ３ＯＨ（任意）；相Ｃ：ＣＨ３ＣＮ］。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体（３４）を４．０２ｇ得た。
【０１５０】
Ｂ．最終的化合物の製造
（実施例Ｂ．１）
中間体（２）（０．０００１モル）とポリスチレン−カルボジイミド（１．９０ミリモル／ｇ）樹脂（０．０００２モル、０．１０５ｇ）、ポリスチレン−Ｎ−メチルモルホリンＨＬ（３．８０ミリモル／ｇ）樹脂（０．０００５モル、０．１３２ｇ）、中間体（１９）（０．０００１５モル）をＤＣＭ（１ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（０．００１５モル、０．０２０ｇ）をＴＨＦ（１ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で一晩振とうした。過剰量のＨＯＢＴを除去する目的でポリスチレン−重炭酸塩（５．８ミリモル／ｇ）樹脂（０．０００５モル、０．０８６ｇ）を捕捉剤として加えた。その反応混合物を２時間振とうし、濾過した後、その濾液に蒸発を受けさせることで化合物（１）を得た。
【０１５１】
（実施例Ｂ．２）
中間体（１９）（０．０２５モル）をＤＣＭ（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液にＤＭＦ（３滴）を加えた後、塩化チオニル（０．１モル）を加えた。その反応混合物を撹拌しながら１時間還流させた後、溶媒を蒸発させた。ＤＣＭを加えた後、溶媒を蒸発させた。その結果として得た残留物をＤＣＭ（１００ｍｌ）に溶解させた後、中間体（７）（０．０２５モル）に続いてＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍｌ）を加えた。その反応混合物を室温で４時間撹拌した後、層分離を起こさせた。その有機層を乾燥させた後、溶媒を蒸発させた。その残留物に高性能液クロ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ）（溶離剤：ヘキサン／エタノールを８０／２０）を用いた分離を受けさせることで鏡像異性体を得た。２生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物の各々をＤＩＰＥ下で磨り潰した後、所望生成物を集めることで化合物（２５）を４．８４ｇおよび化合物（２６）を４．７２ｇ得た。
【０１５２】
（実施例Ｂ．３）
中間体（１９）（０．０２５モル）をＤＣＭ（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を塩化チオニル（０．１モル）と一緒にして撹拌しながら１時間還流させた後、溶媒を蒸発させた。新鮮なＤＣＭを加えた後、余分な塩化チオニルを蒸発で除去した。その残留物をＤＣＭ（５０ｍｌ）に溶解させた後、その結果として得た溶液を中間体（９）（０．０２５モル）をＤＣＭ（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に加えた。ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍｌ）を加えた後の反応混合物を室温で２時間撹拌した。層分離を起こさせ、その有機層を希ＨＣｌで洗浄し、乾燥させた後、溶媒を蒸発させた。その得た残留物にＨＰＬＣ精製（Ｃｈｉｒａｌ相ＡＤ）（溶離剤：ヘキサン／エタノールを６０／４０）を用いた分離を受けさせて鏡像異性体を得ることで化合物（２７）を５．０２ｇおよび化合物（２８）を５．０５ｇ得た。
【０１５３】
（実施例Ｂ．４）
中間体（２６）（１ｇ；０．００３０モル）をＤＣＭ（１５ｍｌ）に溶解させた。その溶液に塩化チオニル（０．５４ｍｌ；０．００７５モル）を滴下した後、ＤＭＦを数滴加えた。その反応物を１時間還流させた。溶媒を蒸発させた。その残留物にＤＣＭ（１５ｍｌ）を加えた後、再び溶媒を蒸発させた。その粗混合物をＤＣＭ（１５ｍｌ）に溶解させた後、最初に中間体（９）（０．００３モル）に続いて飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍｌ）を加えた。その反応混合物を室温で２時間撹拌した。層分離を起こさせた。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで化合物（３４）を１．６ｇ得た。
【０１５４】
（実施例Ｂ．５）
化合物（３８）（０．００２９７モル）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解させた。その反応物に窒素を吹き込んだ後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０７０ｇ）を加えた。その混合物を氷浴で０℃に冷却した後、ホウ水素化ナトリウム（０．００２９７モル）を加えた。冷却を４時間継続した後の混合物を室温で一晩反応させた。次に、ＨＣｌ（１Ｎ）で反応を消滅させた後、ＤＣＭを用いた抽出を実施した。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ）を９９／１から９０／１０）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を真空下で蒸発させた。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨに再び溶解させた後、活性炭で処理した。その混合物をデカライトの上に置いて濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を逆相高性能液クロ［Ｓｈａｎｄｏｎ Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ（商標）Ｃ１８ ＢＤＳ（Ｂａｓｅ Ｄｅａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｓｉｌｉｃａ）８μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ］で精製した。２相もしくは３相の可動相を用いた勾配をかけた［相Ａ：水中０．２５％のＮＨ４ＨＣＯ３；相Ｂ：ＣＨ３ＯＨ（任意）；相Ｃ：ＣＨ３ＣＮ］。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残
留物をＤＣＭに再び溶解させた後、その溶液をジイソプロピルエーテルに加えた。沈澱物を濾過で取り出した後、その固体を乾燥させることで化合物（２９）を０．０１６ｇ得た
【０１５５】
（実施例Ｂ．６）
ａ）化合物（３４）（０．００３０モル）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解させた。その反応物に窒素を吹き込んだ後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．００００６モル）を加えた。その混合物を氷浴で０℃に冷却した後、ホウ水素化ナトリウム（０．００３モル）を加えた。冷却を４時間継続した後の混合物を室温で一晩反応させた。次に、ＨＣｌ（１Ｎ）で反応を消滅させた後、ＤＣＭを用いた抽出を実施した。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）を９９／１から９０／１０）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を真空下で蒸発させた。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨに再び溶解させた後、活性炭で処理した。その混合物をデカライトの上に置いて濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を逆相高性能液クロ［Ｓｈａｎｄｏｎ
Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ（商標）Ｃ１８ ＢＤＳ（Ｂａｓｅ Ｄｅａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｓｉｌｉｃａ）８μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ］で精製した。２相もしくは３相の可動相を用いた勾配をかけた［相Ａ：水中０．２５％のＮＨ４ＨＣＯ３；相Ｂ：ＣＨ３ＯＨ（任意）；相Ｃ：ＣＨ３ＣＮ］。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＣＭに溶解させた後、その溶液をジイソプロピルエーテルに加えた。沈澱物を濾過で取り出した後、白色の固体を乾燥させることでトランス−４−｛［３−（２−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−プロピル］−メチル−カルバモイル｝−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボン酸（中間体（３５））を得た。
ｂ）中間体（３５）（０．０００１９９モル、０．１００ｇ）を無水ＤＣＭ（２ｍｌ）に溶解させた。次に、その混合物に１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（１．２当量、０．０３２ｇ）、Ｎ’−（エチルカルボニミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミンの一塩酸塩（１．２当量、０．０４６ｇ）および塩酸３−アミノプロピオン酸メチル（３当量、０．０８３ｇ）およびＮ−エチル−Ｎ−（１−メチル−エチル）−２−プロパンアミン（１０当量、０．３２９ｍｌ）を加えた。その反応混合物を室温で一晩撹拌した。追加的塩酸３−アミノプロピオン酸メチル（３当量、０．０８３ｇ）を加えた後の混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で３回洗浄した。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。次に、その残留物をカラムクロマトグラフィー（１００％のＣＨ２Ｃｌ２から２％のＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製した。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物（３１）を得た。
【０１５６】
（実施例Ｂ．７）
中間体（１９）（０．００３７６モル、１．２２ｇ）を無水ＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解させた。次に、その混合物にＨＯＢｔ（０．００４５１モル、０．７３３ｇ）、塩酸１−エチル−３−（３’−ジメチル−アミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）（０．００４５１モル、１．０４ｇ）および中間体（２４）（０．００４５１モル）およびＤＩＰＥＡ（０．０３７６モル、７．４ｍｌ）を加えた。その反応混合物を室温で一晩撹拌した。追加的中間体（２４）（０．００４５１モル）を加えた後の混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で３回洗浄した。その有機層を分離して乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。次に、その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％のＣＨ２Ｃｌ２から１／２０のＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製した。所望生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物（４５）を得た。
【０１５７】
表Ｆ−１に、この上に示した実施例の中の１つに従って調製した化合物を示す。いくつかの化合物が示した立体化学配置をＲ＊またはＳ＊として示したが、これは、その化合物自身を単一の立体異性体として単離し、従ってそれは鏡像異性体的に高純度ではあるが絶対立体化学が未知の時の相対的立体化学を示す。いくつかの化合物では融点（ｍ．ｐ．）
も含めた。
【０１５８】
【表２】
【０１５９】
【表３】
【０１６０】
【表４】
【０１６１】
【表５】
【０１６２】
化合物の同定
一般的手順Ａ
脱気装置付き四式ポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン（特に明記しない限り４０℃に設定）、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）および以下に示す個々の方法で指定する如きカラムが備わっているＡｌｌｉａｎｃｅ ＨＴ ２７９０（Ｗａｔｅｒｓ）装置を用いてＨＰＬＣ測定を実施した。前記カラムから出る流れを分割してＭＳ分光計に送った。このＭＳ検出器にはエレクトロスプレーイオン化源が備わっている。０．１秒のドウェル時間を用いて１秒間に１００から１０００まで走査することで質量スペクトルを取得した。毛細管針の電圧を３ｋＶにしそして源の温度を１４０℃に維持した。窒素をネブライザーガスとして用いた。データの取得をＷａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いて実施した。
【０１６３】
一般的手順Ｂ
複式ポンプ、サンプルオーガナイザー、カラムヒーター（５５℃に設定）、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）および以下に示す個々の方法で指定する如きカラムが備わっているＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ）装置を用いてＬＣ測定を実施した。前記カラムから出る流れを分割してＭＳ分光計に送った。このＭＳ検出器にはエレクトロスプレーイオン化源が備わっている。０．０２秒のドウェル時間を用いて０．１８秒間に１００から１０００まで走査することで質量スペクトルを取得した。毛細管針の電圧を３．５ｋＶにしそして源の温度を１４０℃に維持した。窒素をネブライザーガスとして用いた。データの取得をＷａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いて実施した。
【０１６４】
方法１
一般的手順Ａに加えて、Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６ｘ１００ｍｍ）を用いた逆相ＨＰＬＣを流量を１．６ｍｌ／分にして実施した。３種類の可動相（可動相Ａ：２５ｍＭの酢酸アンモニウムが９５％＋アセトニトリルが５％；可動相Ｂ：アセトニトリル；可動相Ｃ：メタノール）を用いてＡが１００％から６．５分かけてＡが１％でＢが４９％でＣが５０％にし、１分かけてＡが１％でＢが９９％にしてその条件を１分間保持しそして再びＡが１００％の平衡状態に１．５分間置く勾配条件で流した。
用いた注入体積は１０μｌであった。コーン電圧を正イオン化モードの場合には１０Ｖにしそして負イオン化モードの場合には２０Ｖにした。
【０１６５】
方法２
一般的手順Ｂに加えて、橋状エチルシロキサン／シリカハイブリッド（ＢＥＨ）Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１ｘ５０ｍｍ；Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ）を用いた逆相ＵＰＬＣ（Ｕｌｔｒａ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）を流量を０．８ｍｌ／分にして実施した。２種類の可動相（可動相Ａ：９５／５のＨ２Ｏ／メタノール中０．１％の蟻酸；可動相Ｂ：メタノール）を用いてＡが９５％でＢが５％から１．３分かけてＡが５％でＢが９５％にして０．２分間保持する勾配条件で流した。用いた注入体積は０．５μｌであった。コーン電圧を正イオン化モードの場合には１０Ｖにしそして負イオン化モードの場合には２０Ｖにした。
【０１６６】
方法３
一般的手順Ａに加えて、Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ（４．６ｘ２５ｍｍ）を用いた逆相ＨＰＬＣを流量を３ｍｌ／分にして実施した。３種類の可動相（可動相Ａ：２５ｍＭの酢酸アンモニウムが９５％＋アセトニトリルが５％；可動相Ｂ：アセトニトリル；可動相Ｃ：メタノール）を用いてＡが９６％でＢが２％でＣが２％から０．９分かけてＢが４９％でＣが４９％にし、０．３分かけてＢが１００％にして０．２分保持する勾配条件で流した。用いた注入体積は２μｌであった。コーン電圧を正イオン化モードの場合には１０Ｖにしそして負イオン化モードの場合には２０Ｖにした。
【０１６７】
【表６】
【０１６８】
旋光
旋光の測定を偏光計を用いて実施した。［α」Ｄ２０は、ナトリウムのＤ線の波長（５
８９ｎｍ）の光を用いて２０℃の温度で測定した旋光度を示す。実際の値の後方に、旋光の測定で用いた溶液の濃度および溶媒を記述する。
【０１６９】
【表７】
【０１７０】
Ｃ．薬理学的実施例
Ｃ．１．アポＢ分泌の量化
ＨｅｐＧ２細胞を２４穴プレートに入れたウシ胎仔血清含有量が１０％のＭＥＭ Ｒｅｇａ ３中で培養した。集密度が７０％の時に培地を交換した後、試験化合物または担体（ＤＭＳＯ、０．４％の最終濃度）を加えた。インキュベーションを２４時間実施した後、前記培地をエッペンドルフ管に移し、そして遠心分離で透明にした。その上澄み液にいずれかのアポＢに対するヤギ抗体を加えた後、その混合物を８℃に２４時間維持した。次に、ウサギ抗−ヤギ抗体を加えた後、免疫複合体を８℃で２４時間かけて沈澱させた。その免疫沈澱物を１３２０ｇの遠心分離に２５分間かけることで沈澱させた後、Ｍｏｐｓを４０ｍＭ、ＮａＨ２ＰＯ４を４０ｍＭ、ＮａＦを１００ｍＭ、ＤＴＴを０．２ｍＭ、ＥＤＴＡを５ｍＭ、ＥＧＴＡを５ｍＭ、Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ−１００を１％、デオキシコール酸ナトリウム（ＤＯＣ）を０．５％、ＳＤＳを０．１％、ロイペプチンを０．２μＭおよびＰＭＳＦを０．２μＭ含有する緩衝液で２回洗浄した。その沈澱物が示す放射能を液体シンチレーション計数で量化した。使用が容易なように通常はＩＣ５０値をｐＩＣ５０値（＝−ｌｏｇ ＩＣ５０値）に変換しそしてそれを表Ｃ−１に要約する。
【０１７１】
【表８】
【０１７２】
Ｃ．２．ＭＴＰ検定
ＭＴＰ活性の測定をＪ．Ｒ．ＷｅｔｔｅｒａｕおよびＤ．Ｂ．ＺｉｌｖｅｒｓｍｉｔがＣｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ ｏｆ Ｌｉｐｉｄｓ、３８、２０５−２２２（１９８５）に記述した検定と同様な検定を用いて実施した。供与体および受容体ベシクルを調製する目的で、適切な脂質をクロロホルムに入れてガラス試験管に入れた後、Ｎ２流下で乾燥させた。その乾燥させた脂質に、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）を１５ｍＭ、ＥＤＴＡを１ｍＭ、ＮａＣｌを４０ｍＭ、ＮａＮ３を０．０２％含有する緩衝液（
検定用緩衝液）を加えた。その混合物を短時間渦巻き撹拌した後、脂質を氷上で２０分間水和させた。次に、浴音波処理（Ｂｒａｎｓｏｎ ２２００）を室温で最大で１５分間実施することでベシクルの調製を実施した。あらゆるベシクル調製物にブチル化ヒドロキシトルエンを０．１％の濃度で入れた。そのような脂質転移検定用混合物は、１．５ｍｌのミクロ遠心分離管の中に総体積が６７５μｌになるように供与体ベシクル（ホスファチジルコリンが４０ナノモルでカルジオリピンが７．５モル％でグリセロールトリ［１−１４Ｃ］−オレエートが０．２５モル％）、受容体ベシクル（ホスファチジルコリンが２４０ナノモル）およびＢＳＡを５ｍｇ含有していた。試験化合物をＤＭＳＯに加えて溶解させた（最終濃度が０．１３％）。予備インキュベーションを３７℃で５分間実施した後、ＭＴＰを１００μｌの透析用緩衝液に入れて添加することで反応を開始させた。１５ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１ｍＭのＥＤＴＡ、０．０２％のＮａＮ３に入れて前以て平衡状態にしておいた４００μｌのＤＥＡＥ−５２セルロースを添加することで反応を停止させた（１：１、体積／体積）。その混合物を４分間撹拌した後、エッペンドルフ遠心分離装置（４℃）を用いた遠心分離に最大速度で２分間かけることでＤＥＡＥ−５２と結合した供与体ベシクルを沈澱させた。受容体リポソームが入っている上澄み液の一定分量の計数を実施した後、その［１４Ｃ］カウント数を用いて、トリグリセリドが供与体から受容体ベシクルに転移したパーセントを計算した。
【０１７３】
【表９】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
［式中、
Ａは、−ＣＨ２−または−（Ｃ＝Ｏ）−であり、
Ｘは、
【化２】
を表し、
ｎは、２または３の整数であり、
Ｒ５は、水素またはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ６は、水素またはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ１は、ＮＲ７Ｒ８またはＯＲ９であり、かつ
各Ｒ７およびＲ８は、独立して、
水素、
Ｃ１−８アルキル、
各々がハロ、シアノ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、ポリハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシカルボニル、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、アリール、多環式アリールまたはヘテロアリールから互いに独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されているＣ１−８アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキル、
Ｃ３−８シクロアルケニル、
Ｃ３−８アルケニル、
Ｃ３−８アルキニル、
アリール、
多環式アリール、
ヘテロアリール、
から選択されるか、或は
Ｒ７とＲ８がＲ７とＲ８を持つ窒素原子と一緒になってアゼチジニル、ピロリジニル、ピ
ペリジニル、モルホリニル、アゼパニルまたはアゾカニル環を形成していてもよく、かつ前記環は各々が場合により各々がＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニルまたはＣ１−４アルキルオキシカルボニルから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、かつ
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、アリール、多環式アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ１１は、水素またはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−４アルキルまたはフェニルであり、
Ｒ１３は、水素、Ｃ１−４アルキルまたはフェニルであり、
Ｒ９は、
Ｃ１−８アルキル、
各々がハロ、シアノ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、ポリハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシカルボニル、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、アリール、多環式アリールまたはヘテロアリールから互いに独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されているＣ１−８アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキル、
Ｃ３−８シクロアルケニル、
Ｃ３−８アルケニル、
Ｃ３−８アルキニル、
アリール、
多環式アリール、
ヘテロアリール、
であり、かつ
アリールは、フェニル；各々がＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルＣ１−４アルキル、メチルスルホニルアミノ、メチルスルホニル、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１−４アルキルＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３またはＣ１−４アルキルＣＯＮＲ１２Ｒ１３から独立して選択される１から５個の置換基で置換されているフェニルであり、
多環式アリールは、ナフタレニル、インダニル、フルオレニルまたは１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニルであり、かつ前記多環式アリールは場合により各々がＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、フェニル、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルＣ１−４アルキル、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１−４アルキルＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ１−４アルキルＣＯＮＲ１２Ｒ１３またはＣ１−４アルキルオキシカルボニルアミノから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、そして
ヘテロアリールは、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、フラニル、チエニル、キノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、インドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、１Ｈ−ベンゾイミダゾリルであり、かつ前記ヘテロアリールは場合により各々がＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、フェニル、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルＣ１−４アルキル、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１−４アルキルＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３またはＣ１−４アルキルＣＯＮＲ１２Ｒ１３から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは、互いに独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ１−４アルキル、ポリハ
ロＣ１−４アルキルオキシまたはＣ１−４アルキルオキシカルボニルから選択され、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃは、互いに独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ１−４アルキル、ポリハロＣ１−４アルキルオキシまたはＣ１−４アルキルオキシカルボニルから選択され、
Ｒ４は、フェニル；各々がＣ１−４アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ１−４アルキル、ポリハロＣ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、スルファモイル、複素環式基、または場合により各々がＣ１−４アルキル、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシまたはトリフルオロメチルから独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいフェニルから独立して選択される１、２、３または５個の置換基で置換されているフェニル；または
ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フラニルおよびチエニルから成る群より選択されるヘテロアリールであり、かつ前記ヘテロアリールは各々が場合により各々がＣ１−４アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ、オキソ、シアノ、ポリハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルまたは複素環式基から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、かつ
複素環式基は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼパニルおよびアゾカニルから選択され、かつこれは場合により各々がＣ１−４アルキルまたはハロから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい］
で表される化合物、これの製薬学的に許容される酸付加塩、これのＮ−オキサイドおよびこれの立体化学異性体形態物。
【請求項２】
Ａが−（Ｃ＝Ｏ）−である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がＮＲ７Ｒ８である請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がＯＲ９である請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２ａ＝Ｒ３ａ、Ｒ２ｂ＝Ｒ３ｂおよびＲ２ｃ＝Ｒ３ｃである請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ａが−（Ｃ＝Ｏ）−を表し、Ｒ１がＯＲ９でありかつＲ９がＣ１−６アルキルまたはＣ３−８アルケニルであり、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ２ｃおよびＲ３ｃが水素であり、Ｒ４がフェニル、Ｃ１−４アルキルオキシ置換フェニル、ハロ置換フェニル、ヒドロキシ置換ピリジニルまたはＣ１−４アルキルオキシ置換ピリジニルを表しそしてＸが基（ａ−１）を表しかつＲ５が水素でありそしてＲ６が水素またはＣ１−４アルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項７】
製薬学的に許容される担体および請求項１から６のいずれか記載の化合物を治療的に有効な量で含有して成る製薬学的組成物。
【請求項８】
請求項７記載の製薬学的組成物を製造する方法であって、治療的に有効な量の請求項１から６のいずれか記載の化合物を製薬学的に許容される担体と密に混合する方法。
【請求項９】
薬剤として用いるための請求項１から６のいずれか記載の化合物。
【請求項１０】
式（ＩＩ）
【化３】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ５およびＲ６は、請求項１で定義した通りである］
で表される化合物。
【請求項１１】
式（ＸＶＩＩ）
【化４】
［式中、
置換基Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ４、Ｒ５、ＡおよびＸは、請求項１で定義した通りである］
で表される化合物。
【請求項１２】
式（Ｉ）で表される化合物の製造方法であって、
ａ）式（ＩＩ）で表される中間体と式（ＩＩＩ）で表される中間体を反応に不活性な溶媒中で場合により適切なカップリング剤および／または適切な塩基を存在させて反応させるか、
【化５】
或は
ｂ）式（Ｉ）で表される化合物を当該技術分野で公知の変換反応に従って互いに変化させるか、或は必要ならば、式（Ｉ）で表される化合物を製薬学的に許容される酸付加塩に変化させるか、或は逆に、式（Ｉ）で表される化合物の酸付加塩をアルカリで遊離塩基形態に変化させ、かつ必要ならば、それらの立体化学異性体形態物を調製する、
方法。
【請求項１３】
基Ａが−（Ｃ＝Ｏ）−を表す式（Ｉ）で表される化合物であるとして定義する式（Ｉ−ａ）で表される化合物の製造方法であって、
ａ）式（Ｖ）で表される中間体と式（ＩＶ）で表される中間体を反応に不活性な溶媒中で場合により適切なカップリング剤および／または適切な塩基を存在させて反応させるか、
【化６】
或は
ｂ）式（Ｉ−ａ）で表される化合物を当該技術分野で公知の変換反応に従って互いに変化させるか、或は必要ならば、式（Ｉ−ａ）で表される化合物を製薬学的に許容される酸付加塩に変化させるか、或は逆に、式（Ｉ−ａ）で表される化合物の酸付加塩をアルカリで遊離塩基形態に変化させ、かつ必要ならば、それらの立体化学異性体形態物を調製する、方法。
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
［式中、
Ａは、−ＣＨ２−または−（Ｃ＝Ｏ）−であり、
Ｘは、
【化２】
を表し、
ｎは、２または３の整数であり、
Ｒ５は、水素またはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ６は、水素またはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ１は、ＮＲ７Ｒ８またはＯＲ９であり、かつ
各Ｒ７およびＲ８は、独立して、
水素、
Ｃ１−８アルキル、
各々がハロ、シアノ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、ポリハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシカルボニル、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、アリール、多環式アリールまたはヘテロアリールから互いに独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されているＣ１−８アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキル、
Ｃ３−８シクロアルケニル、
Ｃ３−８アルケニル、
Ｃ３−８アルキニル、
アリール、
多環式アリール、
ヘテロアリール、
から選択されるか、或は
Ｒ７とＲ８がＲ７とＲ８を持つ窒素原子と一緒になってアゼチジニル、ピロリジニル、ピ
ペリジニル、モルホリニル、アゼパニルまたはアゾカニル環を形成していてもよく、かつ前記環は各々が場合により各々がＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニルまたはＣ１−４アルキルオキシカルボニルから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、かつ
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、アリール、多環式アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ１１は、水素またはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−４アルキルまたはフェニルであり、
Ｒ１３は、水素、Ｃ１−４アルキルまたはフェニルであり、
Ｒ９は、
Ｃ１−８アルキル、
各々がハロ、シアノ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、ポリハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシカルボニル、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、アリール、多環式アリールまたはヘテロアリールから互いに独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されているＣ１−８アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキル、
Ｃ３−８シクロアルケニル、
Ｃ３−８アルケニル、
Ｃ３−８アルキニル、
アリール、
多環式アリール、
ヘテロアリール、
であり、かつ
アリールは、フェニル；各々がＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルＣ１−４アルキル、メチルスルホニルアミノ、メチルスルホニル、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１−４アルキルＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３またはＣ１−４アルキルＣＯＮＲ１２Ｒ１３から独立して選択される１から５個の置換基で置換されているフェニルであり、
多環式アリールは、ナフタレニル、インダニル、フルオレニルまたは１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニルであり、かつ前記多環式アリールは場合により各々がＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、フェニル、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルＣ１−４アルキル、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１−４アルキルＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ１−４アルキルＣＯＮＲ１２Ｒ１３またはＣ１−４アルキルオキシカルボニルアミノから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、そして
ヘテロアリールは、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、フラニル、チエニル、キノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、インドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、１Ｈ−ベンゾイミダゾリルであり、かつ前記ヘテロアリールは場合により各々がＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、フェニル、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルＣ１−４アルキル、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１−４アルキルＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３またはＣ１−４アルキルＣＯＮＲ１２Ｒ１３から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは、互いに独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ１−４アルキル、ポリハ
ロＣ１−４アルキルオキシまたはＣ１−４アルキルオキシカルボニルから選択され、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃは、互いに独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ１−４アルキル、ポリハロＣ１−４アルキルオキシまたはＣ１−４アルキルオキシカルボニルから選択され、
Ｒ４は、フェニル；各々がＣ１−４アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ１−４アルキル、ポリハロＣ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルカルボニル、スルファモイル、複素環式基、または場合により各々がＣ１−４アルキル、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシまたはトリフルオロメチルから独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいフェニルから独立して選択される１、２、３または５個の置換基で置換されているフェニル；または
ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フラニルおよびチエニルから成る群より選択されるヘテロアリールであり、かつ前記ヘテロアリールは各々が場合により各々がＣ１−４アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ、オキソ、シアノ、ポリハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルまたは複素環式基から独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、かつ
複素環式基は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼパニルおよびアゾカニルから選択され、かつこれは場合により各々がＣ１−４アルキルまたはハロから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい］
で表される化合物、これの製薬学的に許容される酸付加塩、これのＮ−オキサイドおよびこれの立体化学異性体形態物。
【請求項２】
Ａが−（Ｃ＝Ｏ）−である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がＮＲ７Ｒ８である請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がＯＲ９である請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２ａ＝Ｒ３ａ、Ｒ２ｂ＝Ｒ３ｂおよびＲ２ｃ＝Ｒ３ｃである請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ａが−（Ｃ＝Ｏ）−を表し、Ｒ１がＯＲ９でありかつＲ９がＣ１−６アルキルまたはＣ３−８アルケニルであり、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ２ｃおよびＲ３ｃが水素であり、Ｒ４がフェニル、Ｃ１−４アルキルオキシ置換フェニル、ハロ置換フェニル、ヒドロキシ置換ピリジニルまたはＣ１−４アルキルオキシ置換ピリジニルを表しそしてＸが基（ａ−１）を表しかつＲ５が水素でありそしてＲ６が水素またはＣ１−４アルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項７】
製薬学的に許容される担体および請求項１から６のいずれか記載の化合物を治療的に有効な量で含有して成る製薬学的組成物。
【請求項８】
請求項７記載の製薬学的組成物を製造する方法であって、治療的に有効な量の請求項１から６のいずれか記載の化合物を製薬学的に許容される担体と密に混合する方法。
【請求項９】
薬剤として用いるための請求項１から６のいずれか記載の化合物。
【請求項１０】
式（ＩＩ）
【化３】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ５およびＲ６は、請求項１で定義した通りである］
で表される化合物。
【請求項１１】
式（ＸＶＩＩ）
【化４】
［式中、
置換基Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ４、Ｒ５、ＡおよびＸは、請求項１で定義した通りである］
で表される化合物。
【請求項１２】
式（Ｉ）で表される化合物の製造方法であって、
ａ）式（ＩＩ）で表される中間体と式（ＩＩＩ）で表される中間体を反応に不活性な溶媒中で場合により適切なカップリング剤および／または適切な塩基を存在させて反応させるか、
【化５】
或は
ｂ）式（Ｉ）で表される化合物を当該技術分野で公知の変換反応に従って互いに変化させるか、或は必要ならば、式（Ｉ）で表される化合物を製薬学的に許容される酸付加塩に変化させるか、或は逆に、式（Ｉ）で表される化合物の酸付加塩をアルカリで遊離塩基形態に変化させ、かつ必要ならば、それらの立体化学異性体形態物を調製する、
方法。
【請求項１３】
基Ａが−（Ｃ＝Ｏ）−を表す式（Ｉ）で表される化合物であるとして定義する式（Ｉ−ａ）で表される化合物の製造方法であって、
ａ）式（Ｖ）で表される中間体と式（ＩＶ）で表される中間体を反応に不活性な溶媒中で場合により適切なカップリング剤および／または適切な塩基を存在させて反応させるか、
【化６】
或は
ｂ）式（Ｉ−ａ）で表される化合物を当該技術分野で公知の変換反応に従って互いに変化させるか、或は必要ならば、式（Ｉ−ａ）で表される化合物を製薬学的に許容される酸付加塩に変化させるか、或は逆に、式（Ｉ−ａ）で表される化合物の酸付加塩をアルカリで遊離塩基形態に変化させ、かつ必要ならば、それらの立体化学異性体形態物を調製する、方法。
【公表番号】特表２０１０−５０７６１６（Ｐ２０１０−５０７６１６Ａ）
【公表日】平成２２年３月１１日（２０１０．３．１１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５３３８０１（Ｐ２００９−５３３８０１）
【出願日】平成１９年１０月２２日（２００７．１０．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０６１２８９
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０４９８０８
【国際公開日】平成２０年５月２日（２００８．５．２）
【出願人】（３９００３３００８）ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ (616)
【氏名又は名称原語表記】ＪＡＮＳＳＥＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡ ＮＡＡＭＬＯＺＥ ＶＥＮＮＯＯＴＳＣＨＡＰ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年３月１１日（２０１０．３．１１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１０月２２日（２００７．１０．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０６１２８９
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０４９８０８
【国際公開日】平成２０年５月２日（２００８．５．２）
【出願人】（３９００３３００８）ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ (616)
【氏名又は名称原語表記】ＪＡＮＳＳＥＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡ ＮＡＡＭＬＯＺＥ ＶＥＮＮＯＯＴＳＣＨＡＰ
【Ｆターム（参考）】
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