ＰＩ−３キナーゼ阻害剤として使用されるピリミジン誘導体
ホスファチジルイノシトール(ＰＩ) ３−キナーゼ阻害化合物(Ｉ)、その薬学的に許容される塩およびそのプロドラッグ；薬学的に許容された担体と共に、単独または少なくとも１種のさらなる治療薬と組み合わせた新規化合物の組成物；および増殖因子、タンパク質セリン／トレオニンキナーゼおよびリン脂質キナーゼの異常な活性によって特徴付けられる増殖性疾患の予防または処置における、単独または少なくとも１種のさらなる治療薬と組み合わせた新規化合物の使用。
【化１】
【化１】
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
[式中、
Ｗは、ＣＲｗまたはＮであり、
ここで、Ｒｗは、
(１) 水素、
(２) シアノ、
(３) ハロゲン、
(４) メチル、
(５) トリフルオロメチル、
(６) スルホンアミド
からなる群から選択され；
Ｒ１は、
(１) 水素、
(２) シアノ、
(３) ニトロ、
(４) ハロゲン、
(５) 置換および非置換アルキル、
(６) 置換および非置換アルケニル、
(７) 置換および非置換アルキニル、
(８) 置換および非置換アリール、
(９) 置換および非置換ヘテロアリール、
(１０) 置換および非置換ヘテロ環、
(１１) 置換および非置換シクロアルキル、
(１２) −ＣＯＲ１ａ、
(１３) −ＣＯ２Ｒ１ａ、
(１４) −ＣＯＮＲ１ａＲ１ｂ、
(１５) −ＮＲ１ａＲ１ｂ、
(１６) −ＮＲ１ａＣＯＲ１ｂ、
(１７) −ＮＲ１ａＳＯ２Ｒ１ｂ、
(１８) −ＯＣＯＲ１ａ、
(１９) −ＯＲ１ａ、
(２０) −ＳＲ１ａ、
(２１) −ＳＯＲ１ａ、
(２２) −ＳＯ２Ｒ１ａ、および
(２３) −ＳＯ２ＮＲ１ａＲ１ｂ
からなる群から選択され、
ここで、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、
(ａ) 水素、
(ｂ) 置換または非置換アルキル、
(ｃ) 置換および非置換アリール、
(ｄ) 置換および非置換ヘテロアリール、
(ｅ) 置換および非置換ヘテロ環、および
(ｆ) 置換および非置換シクロアルキル
からなる群から独立して選択され；
Ｒ２は、
(１) 水素、
(２) シアノ、
(３) ニトロ、
(４) ハロゲン、
(５) ヒドロキシ、
(６) アミノ、
(７) 置換および非置換アルキル、
(８) −ＣＯＲ２ａ、および
(９) −ＮＲ２ａＣＯＲ２ｂ
からなる群から選択され、
ここで、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、
(ａ) 水素、および
(ｂ) 置換または非置換アルキル
からなる群から独立して選択され；
Ｒ３は、
(１) 水素、
(２) シアノ、
(３) ニトロ、
(４) ハロゲン、
(５) 置換および非置換アルキル、
(６) 置換および非置換アルケニル、
(７) 置換および非置換アルキニル、
(８) 置換および非置換アリール、
(９) 置換および非置換ヘテロアリール、
(１０) 置換および非置換ヘテロ環、
(１１) 置換および非置換シクロアルキル、
(１２) −ＣＯＲ３ａ、
(１３) −ＮＲ３ａＲ３ｂ、
(１４) −ＮＲ３ａＣＯＲ３ｂ、
(１５) −ＮＲ３ａＳＯ２Ｒ３ｂ、
(１６) −ＯＲ３ａ、
(１７) −ＳＲ３ａ、
(１８) −ＳＯＲ３ａ、
(１９) −ＳＯ２Ｒ３ａ、および
(２０) −ＳＯ２ＮＲ３ａＲ３ｂ
からなる群から選択され、
ここで、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、
(ａ) 水素、
(ｂ) 置換または非置換アルキル、
(ｃ) 置換および非置換アリール、
(ｄ) 置換および非置換ヘテロアリール、
(ｅ) 置換および非置換ヘテロ環、および
(ｆ) 置換および非置換シクロアルキル
からなる群から独立して選択され；
Ｒ４は、
(１) 水素、および
(２) ハロゲン
からなる群から選択される。]
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項２】
ＷがＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＷがＣＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、
(１) 置換および非置換アルキル、
(２) 置換および非置換アリール、
(３) 置換および非置換ヘテロアリール、
(４) 置換および非置換ヘテロ環、
(５) 置換および非置換シクロアルキル、
(６) −ＯＲ１ａ、および
(７) −ＮＲ１ａＲ１ｂ
からなる群から選択され、
ここで、Ｒ１ａおよびＲ１ｂが、
(ａ) 置換および非置換ヘテロアリール、および
(ｂ) 置換および非置換ヘテロ環
からなる群から独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、置換または非置換ヘテロ環、または、置換または非置換−Ｏ−ヘテロ環である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、置換または非置換モルホリニルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が非置換Ｎ結合モルホリニルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、置換または非置換テトラヒドロピラン、または、置換または非置換テトラヒドロピラニルオキシである、請求項４に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、非置換４−テトラヒドロピラニルオキシである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、置換または非置換テトラヒドロフラン、または、置換または非置換テトラヒドロフラニルオキシである、請求項４に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、非置換３−テトラヒドロフラニルオキシである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が、
(１) 水素、
(２) シアノ、
(３) ヒドロキシ、
(４) ハロゲン、
(５) アミノ、
(６) メチル、および
(７) トリフルオロメチル
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が、水素またはハロゲンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３が、
(１) シアノ、
(２) ニトロ、
(３) ハロゲン、
(４) ヒドロキシ、
(５) アミノ、および
(６) トリフルオロメチル
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３が、トリフルオロメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３が、シアノである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ３が、＝Ｏである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１９】
式II：
【化２】
[式中、
Ｗは、ＣＲｗまたはＮであり、
ここで、Ｒｗは、
(１) 水素、
(２) シアノ、
(３) ハロゲン、
(４) メチル、
(５) トリフルオロメチル、および
(６) スルホンアミド
からなる群から選択され；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、または直接結合であり；
Ｒ２は、
(１) 水素、
(２) シアノ、
(３) ニトロ、
(４) ハロゲン、
(５) ヒドロキシ、
(６) アミノ、
(７) 置換および非置換アルキル、
(８) −ＣＯＲ２ａ、および
(９) −ＮＲ２ａＣＯＲ２ｂ
からなる群から選択され、
ここで、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、
(ａ) 水素、および
(ｂ) 置換または非置換アルキル
からなる群から独立して選択され；
Ｒ３は、
(１) 水素、
(２) シアノ、
(３) ニトロ、
(４) ハロゲン、
(５) 置換および非置換アルキル、
(６) 置換および非置換アルケニル、
(７) 置換および非置換アルキニル、
(８) 置換および非置換アリール、
(９) 置換および非置換ヘテロアリール、
(１０) 置換および非置換ヘテロ環、
(１１) 置換および非置換シクロアルキル、
(１２) −ＣＯＲ３ａ、
(１３) −ＮＲ３ａＲ３ｂ、
(１４) −ＮＲ３ａＣＯＲ３ｂ、
(１５) −ＮＲ３ａＳＯ２Ｒ３ｂ、
(１６) −ＯＲ３ａ、
(１７) −ＳＲ３ａ、
(１８) −ＳＯＲ３ａ、
(１９) −ＳＯ２Ｒ３ａ、および
(２０) −ＳＯ２ＮＲ３ａＲ３ｂ
からなる群から選択され、
ここで、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、
(ａ) 水素、
(ｂ) 置換または非置換アルキル、
(ｃ) 置換および非置換アリール、
(ｄ) 置換および非置換ヘテロアリール、
(ｅ) 置換および非置換ヘテロ環、および
(ｆ) 置換および非置換シクロアルキル
からなる群から独立して選択され；
Ｒ４は、
(１) 水素、および
(２) ハロゲン
からなる群から選択され；
Ｒ５は、
(１) 置換および非置換シクロアルキル、
(２) 置換および非置換ヘテロ環、
(３) 置換および非置換アリール、および
(４) 置換および非置換ヘテロアリール
からなる群から選択される。]
を有する化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
Ｒ２が、
(１) 水素、
(２) シアノ、
(３) ヒドロキシ、
(４) アミノ、
(５) ハロゲン、および
(６) 置換および非置換Ｃ１−３アルキル
からなる群から選択される、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ３が、
(１) 水素、
(２) シアノ、
(３) チオ、
(４) ハロゲン、
(５) ニトロ、
(６) 置換および非置換アルキル、
(７) 置換および非置換アルケニル、
(８) 置換および非置換アルキニル、
(９) −ＯＲ３ａ、
(１０) −ＮＲ３ａＲ３ｂ、
(１１) −ＣＯＲ３ａ、および
(１２) −ＮＲ３ａＣＯＲ３ｂ
からなる群から選択され、
ここで、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが、
(ａ) 水素、および
(ｂ) 置換または非置換アルキル
からなる群から独立して選択される、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ３がトリフルオロメチルである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２３】
ＷがＣＨである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ２がＨである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ５が、
(１) 置換または非置換モルホリニル、
(２) 置換または非置換テトラヒドロピラニル、および
(３) 置換または非置換テトラヒドロフラニル
からなる群から選択される、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｘが直接結合であり、Ｒ５が非置換Ｎ結合モルホリニルである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２７】
ＸがＯであり、Ｒ５が４−テトラヒドロピラニルである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２８】
ＸがＯであり、Ｒ５が３−テトラヒドロフラニルである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２９】
ＷがＮである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ３が＝Ｏである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項３１】
式III：
【化３】
[式中、
Ｗは、ＣＲｗまたはＮであり、
ここで、Ｒｗが、
(１) 水素、
(２) シアノ、
(３) ハロゲン、
(４) メチル、
(５) トリフルオロメチル、および
(６) スルホンアミド
からなる群から選択され；
Ｒ２は、
(１) 水素、
(２) シアノ、
(３) ニトロ、
(４) ハロゲン、
(５) ヒドロキシ、
(６) アミノ、
(７) 置換および非置換アルキル、
(８) −ＣＯＲ２ａ、および
(９) −ＮＲ２ａＣＯＲ２ｂ
からなる群から選択され、
ここで、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、
(ａ) 水素、および
(ｂ) 置換または非置換アルキル
からなる群から独立して選択され；
Ｒ３は、
(１) 水素、
(２) シアノ、
(３) ニトロ、
(４) ハロゲン、
(５) 置換および非置換アルキル、
(６) 置換および非置換アルケニル、
(７) 置換および非置換アルキニル、
(８) 置換および非置換アリール、
(９) 置換および非置換ヘテロアリール、
(１０) 置換および非置換ヘテロ環、
(１１) 置換および非置換シクロアルキル、
(１２) −ＣＯＲ３ａ、
(１３) −ＮＲ３ａＲ３ｂ、
(１４) −ＮＲ３ａＣＯＲ３ｂ、
(１５) −ＮＲ３ａＳＯ２Ｒ３ｂ、
(１６) −ＯＲ３ａ、
(１７) −ＳＲ３ａ、
(１８) −ＳＯＲ３ａ、
(１９) −ＳＯ２Ｒ３ａ、および
(２０) −ＳＯ２ＮＲ３ａＲ３ｂ
からなる群から選択され、
ここで、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、
(ａ) 水素、
(ｂ) 置換または非置換アルキル、
(ｃ) 置換および非置換アリール、
(ｄ) 置換および非置換ヘテロアリール、
(ｅ) 置換および非置換ヘテロ環、および
(ｆ) 置換および非置換シクロアルキル
からなる群から独立して選択され；
Ｒ４は、
(１) 水素、および
(２) ハロゲン
からなる群から選択され；
Ｒ６は、
(１) 水素、
(２) 置換および非置換アルキル、および
(３) 置換および非置換シクロアルキル
からなる群から選択される。]
を有する化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項３２】
Ｒ２が、
(１) 水素、
(２) シアノ、
(３) ヒドロキシ、
(４) ハロゲン、
(５) アミノ、
(６) メチル、および
(７) トリフルオロメチル
からなる群から選択される、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ３が、
(１) シアノ、
(２) ニトロ、
(３) ハロゲン、
(４) ヒドロキシ、
(５) アミノ、および
(６) トリフルオロメチル
からなる群から選択される、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ６が、
(１) 水素、
(２) メチル、および
(３) エチル
からなる群から選択される、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３５】
ヒトまたは動物において、Ａｋｔのリン酸化を阻害する方法であって、ヒトまたは動物に、有効量の請求項１〜３４の何れか１項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項３６】
薬学的に許容される担体、および、投与されたときにヒトまたは動物においてＰＩ３−Ｋ活性を阻害するのに有効な量の請求項１〜３４の何れか１項に記載の化合物を含む組成物。
【請求項３７】
投与されたときにヒトまたは動物においてＰＩ３−Ｋα活性を阻害するのに有効である、請求項３６に記載の組成物。
【請求項３８】
さらに、少なくとも１種のさらなる癌処置用薬物を含む、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３９】
少なくとも１種のさらなる癌処置用薬物が、バタラニブ、イマチニブまたはゲフィチニブである、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４０】
ＰＩ３−Ｋ活性の調節によって状態を処置する方法であって、該処置が必要なヒトまたは動物に、有効量の請求項１〜３４の何れか１項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項４１】
該化合物が、ＰＩ３Ｋの阻害に関して約１μＭ未満のＩＣ５０値を有する、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
該状態が癌である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
ヒトまたは動物においてＰＩ３−Ｋ活性を阻害する方法であって、該ヒトまたは動物に、ヒトまたは動物においてＰＩ３−Ｋ活性を阻害するのに有効な量の請求項１〜３４の何れか１項に記載の化合物を含む組成物を投与することを含む方法。
【請求項４４】
ヒトまたは動物において癌を処置する方法であって、該ヒトまたは動物に、ヒトまたは動物においてＰＩ３−Ｋ活性を阻害するのに有効な量の請求項１〜３４の何れか１項に記載の化合物を含む組成物を投与することを含む方法。
【請求項４５】
さらに、該ヒトまたは動物に少なくとも１種のさらなる癌処置用薬物を投与することを含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
少なくとも１種のさらなる癌処置用薬物が、バタラニブ、イマチニブまたはゲフィチニブである、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
該癌が、乳癌、膀胱癌、大腸癌、神経膠腫、神経膠芽腫、肺癌、肝細胞癌、胃癌、黒色腫、甲状腺癌、子宮内膜癌、腎臓癌、子宮頚癌、膵癌、食道癌、前立腺癌、脳癌または卵巣癌である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４８】
Ａｋｔのリン酸化を調節する方法であって、請求項１〜３４の何れか１項に記載の化合物を細胞と接触させることを含む方法。
【請求項４９】
該化合物が、ｐＡＫＴの阻害に関して約１μＭ未満のＥＣ５０値を有する、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
癌の処置に使用するための、請求項１〜３４の何れか１項に記載の化合物。
【請求項５１】
癌を処置するための医薬の製造における、請求項１〜３４の何れか１項に記載の化合物の使用。
【請求項５２】
請求項１〜３４の何れか１項に記載の化合物と、ＰＩ３−Ｋ阻害量の該化合物を投与することによって細胞増殖性疾患を処置するための指示書を含む添付文書または他のラベルを含むキット。
【請求項５３】
ＫＳＰ キネシンの活性を阻害する方法であって、該キネシンを有効阻害量の請求項１に記載の化合物と接触させることを含む方法。
【請求項５４】
細胞において、ＫＳＰ キネシンの活性を阻害する方法であって、該細胞を、有効阻害量の請求項１に記載の化合物と接触させることを含む方法。
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
[式中、
Ｗは、ＣＲｗまたはＮであり、
ここで、Ｒｗは、
(１) 水素、
(２) シアノ、
(３) ハロゲン、
(４) メチル、
(５) トリフルオロメチル、
(６) スルホンアミド
からなる群から選択され；
Ｒ１は、
(１) 水素、
(２) シアノ、
(３) ニトロ、
(４) ハロゲン、
(５) 置換および非置換アルキル、
(６) 置換および非置換アルケニル、
(７) 置換および非置換アルキニル、
(８) 置換および非置換アリール、
(９) 置換および非置換ヘテロアリール、
(１０) 置換および非置換ヘテロ環、
(１１) 置換および非置換シクロアルキル、
(１２) −ＣＯＲ１ａ、
(１３) −ＣＯ２Ｒ１ａ、
(１４) −ＣＯＮＲ１ａＲ１ｂ、
(１５) −ＮＲ１ａＲ１ｂ、
(１６) −ＮＲ１ａＣＯＲ１ｂ、
(１７) −ＮＲ１ａＳＯ２Ｒ１ｂ、
(１８) −ＯＣＯＲ１ａ、
(１９) −ＯＲ１ａ、
(２０) −ＳＲ１ａ、
(２１) −ＳＯＲ１ａ、
(２２) −ＳＯ２Ｒ１ａ、および
(２３) −ＳＯ２ＮＲ１ａＲ１ｂ
からなる群から選択され、
ここで、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、
(ａ) 水素、
(ｂ) 置換または非置換アルキル、
(ｃ) 置換および非置換アリール、
(ｄ) 置換および非置換ヘテロアリール、
(ｅ) 置換および非置換ヘテロ環、および
(ｆ) 置換および非置換シクロアルキル
からなる群から独立して選択され；
Ｒ２は、
(１) 水素、
(２) シアノ、
(３) ニトロ、
(４) ハロゲン、
(５) ヒドロキシ、
(６) アミノ、
(７) 置換および非置換アルキル、
(８) −ＣＯＲ２ａ、および
(９) −ＮＲ２ａＣＯＲ２ｂ
からなる群から選択され、
ここで、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、
(ａ) 水素、および
(ｂ) 置換または非置換アルキル
からなる群から独立して選択され；
Ｒ３は、
(１) 水素、
(２) シアノ、
(３) ニトロ、
(４) ハロゲン、
(５) 置換および非置換アルキル、
(６) 置換および非置換アルケニル、
(７) 置換および非置換アルキニル、
(８) 置換および非置換アリール、
(９) 置換および非置換ヘテロアリール、
(１０) 置換および非置換ヘテロ環、
(１１) 置換および非置換シクロアルキル、
(１２) −ＣＯＲ３ａ、
(１３) −ＮＲ３ａＲ３ｂ、
(１４) −ＮＲ３ａＣＯＲ３ｂ、
(１５) −ＮＲ３ａＳＯ２Ｒ３ｂ、
(１６) −ＯＲ３ａ、
(１７) −ＳＲ３ａ、
(１８) −ＳＯＲ３ａ、
(１９) −ＳＯ２Ｒ３ａ、および
(２０) −ＳＯ２ＮＲ３ａＲ３ｂ
からなる群から選択され、
ここで、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、
(ａ) 水素、
(ｂ) 置換または非置換アルキル、
(ｃ) 置換および非置換アリール、
(ｄ) 置換および非置換ヘテロアリール、
(ｅ) 置換および非置換ヘテロ環、および
(ｆ) 置換および非置換シクロアルキル
からなる群から独立して選択され；
Ｒ４は、
(１) 水素、および
(２) ハロゲン
からなる群から選択される。]
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項２】
ＷがＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＷがＣＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、
(１) 置換および非置換アルキル、
(２) 置換および非置換アリール、
(３) 置換および非置換ヘテロアリール、
(４) 置換および非置換ヘテロ環、
(５) 置換および非置換シクロアルキル、
(６) −ＯＲ１ａ、および
(７) −ＮＲ１ａＲ１ｂ
からなる群から選択され、
ここで、Ｒ１ａおよびＲ１ｂが、
(ａ) 置換および非置換ヘテロアリール、および
(ｂ) 置換および非置換ヘテロ環
からなる群から独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、置換または非置換ヘテロ環、または、置換または非置換−Ｏ−ヘテロ環である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、置換または非置換モルホリニルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が非置換Ｎ結合モルホリニルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、置換または非置換テトラヒドロピラン、または、置換または非置換テトラヒドロピラニルオキシである、請求項４に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、非置換４−テトラヒドロピラニルオキシである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、置換または非置換テトラヒドロフラン、または、置換または非置換テトラヒドロフラニルオキシである、請求項４に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、非置換３−テトラヒドロフラニルオキシである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が、
(１) 水素、
(２) シアノ、
(３) ヒドロキシ、
(４) ハロゲン、
(５) アミノ、
(６) メチル、および
(７) トリフルオロメチル
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が、水素またはハロゲンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３が、
(１) シアノ、
(２) ニトロ、
(３) ハロゲン、
(４) ヒドロキシ、
(５) アミノ、および
(６) トリフルオロメチル
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３が、トリフルオロメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３が、シアノである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ３が、＝Ｏである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１９】
式II：
【化２】
[式中、
Ｗは、ＣＲｗまたはＮであり、
ここで、Ｒｗは、
(１) 水素、
(２) シアノ、
(３) ハロゲン、
(４) メチル、
(５) トリフルオロメチル、および
(６) スルホンアミド
からなる群から選択され；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、または直接結合であり；
Ｒ２は、
(１) 水素、
(２) シアノ、
(３) ニトロ、
(４) ハロゲン、
(５) ヒドロキシ、
(６) アミノ、
(７) 置換および非置換アルキル、
(８) −ＣＯＲ２ａ、および
(９) −ＮＲ２ａＣＯＲ２ｂ
からなる群から選択され、
ここで、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、
(ａ) 水素、および
(ｂ) 置換または非置換アルキル
からなる群から独立して選択され；
Ｒ３は、
(１) 水素、
(２) シアノ、
(３) ニトロ、
(４) ハロゲン、
(５) 置換および非置換アルキル、
(６) 置換および非置換アルケニル、
(７) 置換および非置換アルキニル、
(８) 置換および非置換アリール、
(９) 置換および非置換ヘテロアリール、
(１０) 置換および非置換ヘテロ環、
(１１) 置換および非置換シクロアルキル、
(１２) −ＣＯＲ３ａ、
(１３) −ＮＲ３ａＲ３ｂ、
(１４) −ＮＲ３ａＣＯＲ３ｂ、
(１５) −ＮＲ３ａＳＯ２Ｒ３ｂ、
(１６) −ＯＲ３ａ、
(１７) −ＳＲ３ａ、
(１８) −ＳＯＲ３ａ、
(１９) −ＳＯ２Ｒ３ａ、および
(２０) −ＳＯ２ＮＲ３ａＲ３ｂ
からなる群から選択され、
ここで、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、
(ａ) 水素、
(ｂ) 置換または非置換アルキル、
(ｃ) 置換および非置換アリール、
(ｄ) 置換および非置換ヘテロアリール、
(ｅ) 置換および非置換ヘテロ環、および
(ｆ) 置換および非置換シクロアルキル
からなる群から独立して選択され；
Ｒ４は、
(１) 水素、および
(２) ハロゲン
からなる群から選択され；
Ｒ５は、
(１) 置換および非置換シクロアルキル、
(２) 置換および非置換ヘテロ環、
(３) 置換および非置換アリール、および
(４) 置換および非置換ヘテロアリール
からなる群から選択される。]
を有する化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
Ｒ２が、
(１) 水素、
(２) シアノ、
(３) ヒドロキシ、
(４) アミノ、
(５) ハロゲン、および
(６) 置換および非置換Ｃ１−３アルキル
からなる群から選択される、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ３が、
(１) 水素、
(２) シアノ、
(３) チオ、
(４) ハロゲン、
(５) ニトロ、
(６) 置換および非置換アルキル、
(７) 置換および非置換アルケニル、
(８) 置換および非置換アルキニル、
(９) −ＯＲ３ａ、
(１０) −ＮＲ３ａＲ３ｂ、
(１１) −ＣＯＲ３ａ、および
(１２) −ＮＲ３ａＣＯＲ３ｂ
からなる群から選択され、
ここで、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが、
(ａ) 水素、および
(ｂ) 置換または非置換アルキル
からなる群から独立して選択される、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ３がトリフルオロメチルである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２３】
ＷがＣＨである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ２がＨである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ５が、
(１) 置換または非置換モルホリニル、
(２) 置換または非置換テトラヒドロピラニル、および
(３) 置換または非置換テトラヒドロフラニル
からなる群から選択される、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｘが直接結合であり、Ｒ５が非置換Ｎ結合モルホリニルである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２７】
ＸがＯであり、Ｒ５が４−テトラヒドロピラニルである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２８】
ＸがＯであり、Ｒ５が３−テトラヒドロフラニルである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２９】
ＷがＮである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ３が＝Ｏである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項３１】
式III：
【化３】
[式中、
Ｗは、ＣＲｗまたはＮであり、
ここで、Ｒｗが、
(１) 水素、
(２) シアノ、
(３) ハロゲン、
(４) メチル、
(５) トリフルオロメチル、および
(６) スルホンアミド
からなる群から選択され；
Ｒ２は、
(１) 水素、
(２) シアノ、
(３) ニトロ、
(４) ハロゲン、
(５) ヒドロキシ、
(６) アミノ、
(７) 置換および非置換アルキル、
(８) −ＣＯＲ２ａ、および
(９) −ＮＲ２ａＣＯＲ２ｂ
からなる群から選択され、
ここで、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、
(ａ) 水素、および
(ｂ) 置換または非置換アルキル
からなる群から独立して選択され；
Ｒ３は、
(１) 水素、
(２) シアノ、
(３) ニトロ、
(４) ハロゲン、
(５) 置換および非置換アルキル、
(６) 置換および非置換アルケニル、
(７) 置換および非置換アルキニル、
(８) 置換および非置換アリール、
(９) 置換および非置換ヘテロアリール、
(１０) 置換および非置換ヘテロ環、
(１１) 置換および非置換シクロアルキル、
(１２) −ＣＯＲ３ａ、
(１３) −ＮＲ３ａＲ３ｂ、
(１４) −ＮＲ３ａＣＯＲ３ｂ、
(１５) −ＮＲ３ａＳＯ２Ｒ３ｂ、
(１６) −ＯＲ３ａ、
(１７) −ＳＲ３ａ、
(１８) −ＳＯＲ３ａ、
(１９) −ＳＯ２Ｒ３ａ、および
(２０) −ＳＯ２ＮＲ３ａＲ３ｂ
からなる群から選択され、
ここで、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、
(ａ) 水素、
(ｂ) 置換または非置換アルキル、
(ｃ) 置換および非置換アリール、
(ｄ) 置換および非置換ヘテロアリール、
(ｅ) 置換および非置換ヘテロ環、および
(ｆ) 置換および非置換シクロアルキル
からなる群から独立して選択され；
Ｒ４は、
(１) 水素、および
(２) ハロゲン
からなる群から選択され；
Ｒ６は、
(１) 水素、
(２) 置換および非置換アルキル、および
(３) 置換および非置換シクロアルキル
からなる群から選択される。]
を有する化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項３２】
Ｒ２が、
(１) 水素、
(２) シアノ、
(３) ヒドロキシ、
(４) ハロゲン、
(５) アミノ、
(６) メチル、および
(７) トリフルオロメチル
からなる群から選択される、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ３が、
(１) シアノ、
(２) ニトロ、
(３) ハロゲン、
(４) ヒドロキシ、
(５) アミノ、および
(６) トリフルオロメチル
からなる群から選択される、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ６が、
(１) 水素、
(２) メチル、および
(３) エチル
からなる群から選択される、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３５】
ヒトまたは動物において、Ａｋｔのリン酸化を阻害する方法であって、ヒトまたは動物に、有効量の請求項１〜３４の何れか１項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項３６】
薬学的に許容される担体、および、投与されたときにヒトまたは動物においてＰＩ３−Ｋ活性を阻害するのに有効な量の請求項１〜３４の何れか１項に記載の化合物を含む組成物。
【請求項３７】
投与されたときにヒトまたは動物においてＰＩ３−Ｋα活性を阻害するのに有効である、請求項３６に記載の組成物。
【請求項３８】
さらに、少なくとも１種のさらなる癌処置用薬物を含む、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３９】
少なくとも１種のさらなる癌処置用薬物が、バタラニブ、イマチニブまたはゲフィチニブである、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４０】
ＰＩ３−Ｋ活性の調節によって状態を処置する方法であって、該処置が必要なヒトまたは動物に、有効量の請求項１〜３４の何れか１項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項４１】
該化合物が、ＰＩ３Ｋの阻害に関して約１μＭ未満のＩＣ５０値を有する、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
該状態が癌である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
ヒトまたは動物においてＰＩ３−Ｋ活性を阻害する方法であって、該ヒトまたは動物に、ヒトまたは動物においてＰＩ３−Ｋ活性を阻害するのに有効な量の請求項１〜３４の何れか１項に記載の化合物を含む組成物を投与することを含む方法。
【請求項４４】
ヒトまたは動物において癌を処置する方法であって、該ヒトまたは動物に、ヒトまたは動物においてＰＩ３−Ｋ活性を阻害するのに有効な量の請求項１〜３４の何れか１項に記載の化合物を含む組成物を投与することを含む方法。
【請求項４５】
さらに、該ヒトまたは動物に少なくとも１種のさらなる癌処置用薬物を投与することを含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
少なくとも１種のさらなる癌処置用薬物が、バタラニブ、イマチニブまたはゲフィチニブである、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
該癌が、乳癌、膀胱癌、大腸癌、神経膠腫、神経膠芽腫、肺癌、肝細胞癌、胃癌、黒色腫、甲状腺癌、子宮内膜癌、腎臓癌、子宮頚癌、膵癌、食道癌、前立腺癌、脳癌または卵巣癌である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４８】
Ａｋｔのリン酸化を調節する方法であって、請求項１〜３４の何れか１項に記載の化合物を細胞と接触させることを含む方法。
【請求項４９】
該化合物が、ｐＡＫＴの阻害に関して約１μＭ未満のＥＣ５０値を有する、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
癌の処置に使用するための、請求項１〜３４の何れか１項に記載の化合物。
【請求項５１】
癌を処置するための医薬の製造における、請求項１〜３４の何れか１項に記載の化合物の使用。
【請求項５２】
請求項１〜３４の何れか１項に記載の化合物と、ＰＩ３−Ｋ阻害量の該化合物を投与することによって細胞増殖性疾患を処置するための指示書を含む添付文書または他のラベルを含むキット。
【請求項５３】
ＫＳＰ キネシンの活性を阻害する方法であって、該キネシンを有効阻害量の請求項１に記載の化合物と接触させることを含む方法。
【請求項５４】
細胞において、ＫＳＰ キネシンの活性を阻害する方法であって、該細胞を、有効阻害量の請求項１に記載の化合物と接触させることを含む方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【公表番号】特表２００９−５２７４６４（Ｐ２００９−５２７４６４Ａ）
【公表日】平成２１年７月３０日（２００９．７．３０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５５１４６９（Ｐ２００８−５５１４６９）
【出願日】平成１９年１月２２日（２００７．１．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／００１７０８
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０８４７８６
【国際公開日】平成１９年７月２６日（２００７．７．２６）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．パイレックス
【出願人】（５９７０１１４６３）ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト (942)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年７月３０日（２００９．７．３０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１月２２日（２００７．１．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／００１７０８
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０８４７８６
【国際公開日】平成１９年７月２６日（２００７．７．２６）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．パイレックス
【出願人】（５９７０１１４６３）ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト (942)
【Ｆターム（参考）】
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