説明

TRPV1拮抗薬

本明細書においては、式(I)の化合物または製薬上許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、プロドラッグの塩またはそれらの組み合わせ(R、R、R、Rおよびmは明細書で定義されている。)が開示される。そのような化合物を含む組成物ならびにそのような化合物および組成物を用いる状態および障害の治療方法も開示される。



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【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記式(I)を有する化合物または製薬上許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはそれらの組み合わせ。
【化1】

[式中、
は、下記式(a)、(b)、(c)または(d)の基:
【化2】

を表し;
は各場合で、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、OH、O(アルキル)、O(ハロアルキル)、NH、N(H)(アルキル)およびN(アルキル)からなる群から選択される前記二環式環のいずれか置換可能な位置上の存在しても良い置換基を表し;
は、水素またはメチルであり;
およびRは同一であるか異なっており、それぞれ独立に水素、C−Cアルキルまたはハロアルキルであり;または
およびRがそれらが結合している炭素原子と一体となって、C−C単環式シクロアルキル環を形成しており、アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていても良く;
は各場合で、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、O(アルキル)、O(ハロアルキル)およびSCFからなる群から選択される前記二環式環のいずれか置換可能な位置上の存在しても良い置換基を表し、;
mおよびnはそれぞれ独立に、0、1、2または3であり;
ただし、前記化合物は、
N−(7−tert−ブチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル)−N′−1H−インダゾール−4−イル尿素;
N−1H−インダゾール−4−イル−N′−[7−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]尿素;
N−イソキノリン−5−イル−N′−[7−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]尿素;
N−1H−インダゾール−4−イル−N′−(6−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル)尿素;
N−イソキノリン−5−イル−N′−(6−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル)尿素;
N−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル)−N′−1H−インダゾール−4−イル尿素;
N−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル)−N′−イソキノリン−5−イル尿素;
N−(6−クロロ−7−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル)−N′−1H−インダゾール−4−イル尿素;
N−(6−クロロ−7−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル)−N′−イソキノリン−5−イル尿素;
N−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル−N′−1H−インダゾール−4−イル尿素;
N−(7−tert−ブチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル)−N′−(3−メチルイソキノリン−5−イル)尿素;
N−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル)−N′−(3−メチルイソキノリン−5−イル)尿素;
N−(6−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル)−N′−(3−メチルイソキノリン−5−イル)尿素;
N−イソキノリン−5−イル−N′−(8−ピペリジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−2Η−クロメン−4−イル)尿素;
N−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル−N′−イソキノリン−5−イル尿素;
(+)−N−イソキノリン−5−イル−N′−[7−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]尿素;
(−)−N−イソキノリン−5−イル−N′−[7−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]尿素;
N−1H−インダゾール−4−イル−N′−[8−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]尿素;
(−)−N−1H−インダゾール−4−イル−N′−[7−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]尿素;
(+)−N−1H−インダゾール−4−イル−N′−[7−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]尿素;
N−1H−インダゾール−4−イル−N′−(8−ピペリジン−1−イル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル)尿素;
N−(8−tert−ブチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル)−N′−1H−インダゾール−4−イル尿素;
N−[8−クロロ−7−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N′−1H−インダゾール−4−イル尿素;
(+)−N−(8−tert−ブチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル)−N′−1H−インダゾール−4−イル尿素;
(−)−N−(8−tert−ブチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル)−N′−1H−インダゾール−4−イル尿素;
N−1H−インダゾール−4−イル−N′−[8−(トリフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]尿素;
N−[8−フルオロ−7−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N′−1H−インダゾール−4−イル尿素;
N−1H−インダゾール−4−イル−N′−[7−(トリフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]尿素;
N−(6−フルオロ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル)−N′−1H−インダゾール−4−イル尿素;
N−1H−インダゾール−4−イル−N′−(7−メトキシ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル)尿素;
N−1H−インダゾール−4−イル−N′−(7−メトキシ−2,2,8−トリメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル)尿素;
N−1H−インダゾール−4−イル−N′−(2,2,8−トリメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル)尿素;
N−1H−インダゾール−4−イル−N′−(7−メトキシ−2,2−ジメチル−8−プロピル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル)尿素;
N−(2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル)−N′−1H−インダゾール−4−イル尿素;
N−(7−フルオロ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル)−N′−1H−インダゾール−4−イル尿素;
N−(7−フルオロ−2,2−ジエチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル)−N′−1H−インダゾール−4−イル尿素;
N−(7,8−ジフルオロ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル)−N′−1H−インダゾール−4−イル尿素;
N−(7−(3,3−ジメチルブチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル)−N′−1H−インダゾール−4−イル尿素;
N−(7−tert−ブチル−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル)−N′−1H−インダゾール−4−イル尿素;
N−(2,2−ジエチル−7−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル)−N′−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)尿素;
N−(7,8−ジフルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル)−N′−1H−インダゾール−4−イル尿素;
N−(7−フルオロ−2,2−ジプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル)−N′−1H−インダゾール−4−イル尿素;
N−(2,2−ジブチル−7−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル)−N′−1H−インダゾール−4−イル尿素;
N−(2−tert−ブチル−7−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル)−N′−1H−インダゾール−4−イル尿素;
N−(2−tert−ブチル−7−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル)−N′−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)尿素;
N−(8−tert−ブチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル)−N′−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)尿素;
N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−N′−(6−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル)尿素;
N−[(4R)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N′−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)尿素;
N−[(4S)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N′−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)尿素;
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−(スピロ[クロマン−2,1′−シクロヘキサン]−4−イル)尿素;
1−(7−フルオロスピロ[クロマン−2,1′−シクロヘキサン]−4−イル)−3−(1H−インダゾール−4−イル)尿素;
1−(7−フルオロスピロ[クロマン−2,1′−シクロブタン]−4−イル)−3−(1H−インダゾール−4−イル)尿素;
1−(7−フルオロスピロ[クロマン−2,1′−シクロブタン]−4−イル)−3−(I−メチル−1H−インダゾール−4−イル)尿素;
1−(6,7−ジメチルスピロ[クロマン−2,1′−シクロヘキサン]−4−イル)−3−(1H−インダゾール−4−イル)尿素;
1−(6,8−ジクロロスピロ[クロマン−2,1′−シクロヘキサン]−4−イル)−3−(1H−インダゾール−4−イル)尿素;
1−(6−クロロスピロ[クロマン−2,1′−シクロヘキサン]−4−イル)−3−(1H−インダゾール−4−イル)尿素;
1−(7−tert−ブチルスピロ[クロマン−2,1′−シクロブタン]−4−イル)−3−(1H−インダゾール−4−イル)尿素;
1−(6,8−ジフルオロスピロ[クロマン−2,1′−シクロヘキサン]−4−イル)−3−(1H−インダゾール−4−イル)尿素;
1−(6−エトキシスピロ[クロマン−2,1′−シクロヘキサン]−4−イル)−3−(1H−インダゾール−4−イル)尿素;
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−(6−メチルスピロ[クロマン−2,1′−シクロペンタン]−4−イル)尿素;
1−(7−エトキシスピロ[クロマン−2,1′−シクロペンタン]−4−イル)−3−(1H−インダゾール−4−イル)尿素;
1−(6,7−ジメチルスピロ[クロマン−2,1′−シクロペンタン]−4−イル)−3−(1H−インダゾール−4−イル)尿素;
1−(7−フルオロスピロ[クロマン−2,1′−シクロヘキサン]−4−イル)−3−(I−メチル−1H−インダゾール−4−イル)尿素;
1−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−3−(スピロ[クロマン−2,1′−シクロヘキサン]4−イル)尿素;
1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−(7−メトキシスピロ[クロマン−2,1′−シクロヘキサン]−4−イル)尿素;
(±)1−(3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2Η−1−ベンゾピラン−4−イル)−3−(イソキノリン−5−イル)尿素;
(±)1−(7−クロロ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−1−ベンゾピラン−4−イル)−3−(イソキノリン−5−イル)尿素;
(±)1−(6−ブロモ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−1−ベンゾピラン−4−イル)−3−(イソキノリン−5−イル)尿素;
(±)1−(6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−1−ベンゾピラン−4−イル)−3−(イソキノリン−5−イル)尿素;
(±)1−(7−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−1−ベンゾピラン−4−イル)−3−(イソキノリン−5−イル)尿素;
(±)1−(6−メチル−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−1−ベンゾピラン−4−イル)−3−(イソキノリン−5−イル)尿素;
(±)1−(7−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−1−ベンゾピラン−4−イル)−3−(1−メチルイソキノリン−5−イル)尿素;
(±)1−(6−ブロモ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−1−ベンゾピラン−4−イル)−3−(1−メチルイソキノリン−5−イル)尿素;
(±)1−(6−メチル−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−1−ベンゾピラン−4−イル)−3−(1−メチルイソキノリン−5−イル)尿素;
(±)1−(3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−1−ベンゾピラン−4−イル)−3−(1−メチルイソキノリン−5−イル)尿素;
(±)1−(3,4−ジヒドロ−スピロ−[2H−1−ベンゾピラン−2,1′−シクロブタン]−4−イル)−3−(イソキノリン−5−イル)尿素;
(+)1−(3,4−ジヒドロ−スピロ−[2H−1−ベンゾピラン−2,1′−シクロブタン]−4−イル)−3−(イソキノリン−5−イル)尿素;
(−)1−(3,4−ジヒドロ−スピロ−[2H−1−ベンゾピラン−2,1′−シクロブタン]−4−イル)−3−(イソキノリン−5−イル)尿素;
(±)1−(3,4−ジヒドロ−スピロ−[2H−1−ベンゾピラン−2,1′−シクロブタン]−4−イル)−3−(8−クロロイソキノリン−5−イル)尿素;
(±)1−(3,4−ジヒドロ−スピロ−[2H−1−ベンゾピラン−2,1′−シクロブタン]−4−イル)−3−(3−メチルイソキノリン−5−イル)尿素;
(±)1−(3,4−ジヒドロ−スピロ−[2H−1−ベンゾピラン−2,1′−シクロブタン]−4−イル)−3−(1−メチルイソキノリン−5−イル)尿素;
(±)1−(3,4−ジヒドロ−6−メチル−スピロ−[2H−1−ベンゾピラン−2,1′−シクロブタン]−4−イル)−3−(イソキノリン−5−イル)尿素;
(±)1−(3,4−ジヒドロ−7−メチル−スピロ−[2H−1−ベンゾピラン−2,1′−シクロブタン]−4−イル)−3−(イソキノリン−5−イル)尿素;
(±)1−(3,4−ジヒドロ−6−フルオロ−スピロ−[2H−1−ベンゾピラン−2,1′−シクロブタン]−4−イル)−3−(イソキノリン−5−イル)尿素;
(+)1−(3,4−ジヒドロ−6−フルオロ−スピロ−[2H−1−ベンゾピラン−2,1′−シクロブタン]−4−イル)−3−(イソキノリン−5−イル)尿素;
(−)1−(3,4−ジヒドロ−6−フルオロ−スピロ−[2H−1−ベンゾピラン−2,1′−シクロブタン]−4−イル)−3−(イソキノリン−5−イル)尿素;
(±)1−(3,4−ジヒドロ−7−メトキシ−スピロ−[2H−1−ベンゾピラン−2,1′−シクロブタン]−4−イル)−3−(イソキノリン−5−イル)尿素;
1−(6,8−ジフルオロ−3,4−ジヒドロ−スピロ−[2H−1−ベンゾピラン−2,1′−シクロブタン]−4−イル)−3−(イソキノリン−5−イル)尿素;
(±)1−(8−クロロ−3,4−ジヒドロ−スピロ−[2H−1−ベンゾピラン−2,1′−シクロブタン]−4−イル)−3−(イソキノリン−5−イル)尿素;
(±)1−(3,4−ジヒドロ−6−メトキシ−スピロ−[2H−1−ベンゾピラン−2,1′−シクロブタン]−4−イル)−3−(イソキノリン−5−イル)尿素;
(±)1−(7−ジフルオロメトキシ−3,4−ジヒドロ−スピロ−[2H−1−ベンゾピラン−2,1′−シクロブタン]−4−イル)−3−(イソキノリン−5−イル)尿素塩酸塩;
(±)1−(7−ジフルオロメトキシ−3,4−ジヒドロ−スピロ−[2H−1−ベンゾピラン−2,1′−シクロブタン]−4−イル)−3−(3−メチルイソキノリン−5−イル)尿素;
(±)1−(7−クロロ−3,4−ジヒドロ−スピロ−[2H−1−ベンゾピラン−2,1′−シクロブタン]−4−イル)−3−(3−メチルイソキノリン−5−イル)尿素;
(+)1−(6,8−ジフルオロ−3,4−ジヒドロ−スピロ−[2H−1−ベンゾピラン−2,1′−シクロブタン]−4−イル)−3−(イソキノリン−5−イル)尿素;
(−)1−(6、8−ジフルオロ−3,4−ジヒドロ−スピロ−[2H−1−ベンゾピラン−2,1′−シクロブタン]−4−イル)−3−(イソキノリン−5−イル)尿素;
(±)1−(3,4−ジヒドロ−8−ジフルオロメトキシ−スピロ−[2H−1−ベンゾピラン−2,1′−シクロブタン]−4−イル)−3−(イソキノリン−5−イル)尿素;
(±)1−(6−クロロ−3,4−ジヒドロ−スピロ−[2H−1−ベンゾピラン−2,1′−シクロブタン]−4−イル)−3−(イソキノリン−5−イル)尿素;
(−)1−(6−クロロ−3,4−ジヒドロ−スピロ−[2H−1−ベンゾピラン−2,1′−シクロブタン]−4−イル)−3−(イソキノリン−5−イル)尿素;
(±)1−(6−ブロモ−3,4−ジヒドロ−スピロ−[2H−1−ベンゾピラン−2,1′−シクロブタン]−4−イル)−3−(イソキノリン−5−イル)尿素;
(±)1−(6,8−ジクロロ−3,4−ジヒドロ−スピロ−[2H−1−ベンゾピラン−2,1′−シクロブタン]−4−イル)−3−(イソキノリン−5−イル)尿素;
(±)1−(6−ブロモ−3,4−ジヒドロ−7−メチルスピロ−[2H−1−ベンゾピラン−2,1′−シクロブタン]−4−イル)−3−(イソキノリン−5−イル)尿素;
(±)1−(6,7−ジクロロ−3,4−ジヒドロ−スピロ−[2H−1−ベンゾピラン−2,1′−シクロブタン]−4−イル)−3−(イソキノリン−5−イル)尿素;
(±)1−(6−クロロ−3,4−ジヒドロ−7−メチルスピロ−[2H−1−ベンゾピラン−2,1′−シクロブタン]−4−イル)−3−(イソキノリン−5−イル)尿素;
(±)1−(6−クロロ−3,4−ジヒドロ−スピロ−[2H−1−ベンゾピラン−2,1′−シクロブタン]−4−イル)−3−(8−クロロイソキノリン−5−イル)尿素;
(±)1−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−スピロ−[2H−1−ベンゾピラン−2,1′−シクロブタン]−4−イル)−3−(8−クロロイソキノリン−5−イル)尿素;
(±)1−(3,4−ジヒドロ−6−フルオロ−スピロ−[2H−1−ベンゾピラン−2,1′−シクロブタン]−4−イル)−3−(3−メチルイソキノリン−5−イル)尿素;
(±)1−(6−クロロ−3,4−ジヒドロ−スピロ−[2H−1−ベンゾピラン−2,1′−シクロブタン]−4−イル)−3−(3−メチルイソキノリン−5−イル)尿素;
(±)1−(6−クロロ−3,4−ジヒドロ−スピロ−[2H−1−ベンゾピラン−2,1′−シクロブタン]−4−イル)−3−(1−メチルイソキノリン−5−イル)尿素;
(±)1−(3,4−ジヒドロ−6−フルオロ−スピロ−[2H−1−ベンゾピラン−2,1′−シクロブタン]−4−イル)−3−(1−メチルイソキノリン−5−イル)尿素;
(±)1−(7−クロロ−3,4−ジヒドロ−スピロ−[2H−1−ベンゾピラン−2,1′−シクロブタン]−4−イル)−3−(イソキノリン−5−イル)尿素;
(±)1−(3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1′−シクロブタン]−4−イル)−3−(1H−インダゾール−4−イル)尿素;
(−)−1−(3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1′−シクロブタン]−4−イル)−3−(1H−インダゾール−4−イル)尿素;
(+)−1−(3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1′−シクロブタン]−4−イル)−3−(1H−インダゾール−4−イル)尿素;
(±)1−(6−フルオロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1′−シクロブタン]−4−イル)−3−(1H−インダゾール−4−イル)尿素;
(±)1−(7−フルオロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1′−シクロブタン]−4−イル)−3−(1H−インダゾール−4−イル)尿素;
(±)1−(6,8−ジフルオロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1′−シクロブタン]−4−イル)−3−(1H−インダゾール−4−イル)尿素;
(+)−1−(6,8−ジフルオロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1′−シクロブタン]−4−イル)−3−(1H−インダゾール−4−イル)尿素;
(±)1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−(7−メチル−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1′−シクロブタン]−4−イル)尿素;
(±)1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−(7−メトキシ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1′−シクロブタン]−4−イル)尿素;
(±)1−(1H−インダゾール−4−イル)−3−(7−クロロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1′−シクロブタン]−4−イル)尿素;
(±)1−(3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1′−シクロブタン]−4−イル)−3−(6−ブロモ−1H−インダゾール−4−イル)尿素;
(±)1−(3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1′−シクロブタン]−4−イル)−3−(6−フルオロ−1H−インダゾール−4−イル)尿素;
(+)−1−(3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1′−シクロブタン]−4−イル)−3−(6−フルオロ−1H−インダゾール−4−イル)尿素;
(±)1−(3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1′−シクロブタン]−4−イル)−3−(6−メトキシ−1H−インダゾール−4−イル)尿素;または
(−)−1−(6,8−ジフルオロ−3,4−ジヒドロスピロ[クロメン−2,1′−シクロブタン]−4−イル)−3−(1H−インダゾール−4−イル)尿素
以外である。]
【請求項2】
下記式(I−i)を有する請求項1に記載の化合物または該化合物の溶媒和物の製薬上許容される塩。
【化3】

[式中、Rはメチル、NHまたはClであり;pは0または1であり;R、R、R、Rおよびmは請求項1に記載の通りである。]
【請求項3】
mが0、1または2であり;
がアルキルまたはハロゲンであり;
がアルキル、ハロゲン、ハロアルキルまたはO(ハロアルキル)である式(I−i)を有する請求項2に記載の化合物または該化合物の溶媒和物の製薬上許容される塩。
【請求項4】
およびRが同一であるか異なっており、それぞれ独立にC−Cアルキルまたはハロアルキルである式(I−i)を有する、請求項3に記載の化合物または該化合物の溶媒和物の製薬上許容される塩。
【請求項5】
前記化合物が、哺乳動物の中核体温に対して、限られた一時的温度効果を示す、請求項1に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項6】
前記化合物が哺乳動物の中核体温を約+0.5℃未満変化させる、請求項1に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項7】
前記化合物が哺乳動物の中核体温を約−2.5℃から約+0.5℃未満変化させる、請求項1に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項8】
前記化合物が哺乳動物の中核体温を約−0.5℃から約+0.5℃未満変化させる、請求項1に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項9】
前記化合物が哺乳動物の中核体温を約−0.3℃から約+0.3℃変化させる、請求項1に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項10】
濃度3μMの前記化合物が、1μMカプサイシンの添加によるヒトTRPV1の活性化によって引き起こされる少なくとも約95%のカルシウムフラックスを遮断し、pH5.5でのヒトTPRV1の活性化によって引き起こされる約95%未満のカルシウムフラックスを遮断する、請求項1に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項11】
濃度3μMの前記化合物が、1μMカプサイシンの添加によるヒトTRPV1の活性化によって引き起こされる少なくとも約95%のカルシウムフラックスを遮断する、請求項1に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項12】
前記化合物がCYP2C9、CYP2D6およびCYP3A4に対して2.2μMで約0%阻害から約49%阻害を示す、請求項1に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項13】
前記化合物が、静脈投与した場合に、哺乳動物での平均動脈圧または心拍数を約15%以下変化させる、請求項1に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項14】
前記化合物が、
a.哺乳動物の中核体温を約−2.5℃から約+0.5℃未満変化させる;
b.3μMの濃度で、1μMカプサイシンの添加によるヒトTRPV1の活性化によって引き起こされる少なくとも約95%のカルシウムフラックスを遮断する;
c.CYP2C9、CYP2D6およびCYP3A4に対して2.2μMで約0%阻害から約49%阻害を示す、
という特性のうちの少なくとも二つを有する、請求項1に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項15】
前記化合物が、静脈投与した場合に、哺乳動物での平均動脈圧または心拍数を約15%以下変化させる、請求項14に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項16】
およびRが同一または異なっており、それぞれ独立に水素、C−Cアルキルまたはハロアルキルである、請求項1、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14および15のうちのいずれか1項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項17】
およびRが同一であるか異なっており、それぞれ独立にC−Cアルキルまたはハロアルキルである、請求項16に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項18】
が式(a)であり;
mが0、1または2であり;
がアルキル、ハロゲン、ハロアルキルまたはO(ハロアルキル)である、請求項17に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項19】
が式(b)であり;
mが0、1または2であり;
がアルキル、ハロゲン、ハロアルキルまたはO(ハロアルキル)である、請求項17に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項20】
が式(c)であり;
mが0、1または2であり;
がアルキル、ハロゲンまたはNHであり;
がアルキル、ハロゲン、ハロアルキルまたはO(ハロアルキル)である、請求項17に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項21】
が式(d)であり;
mが0、1または2であり;
がアルキル、ハロゲン、ハロアルキルまたはO(ハロアルキル)である、請求項17に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項22】
およびRがそれらが結合している炭素原子と一体となって、アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていても良いC−C単環式シクロアルキル環を形成している、請求項1、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14および15のうちのいずれか1項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項23】
が式(a)であり;
mが0、1または2であり;
がアルキル、ハロゲン、ハロアルキルまたはO(ハロアルキル)である、請求項22に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項24】
が式(b)であり;
mが0、1または2であり;
がアルキル、ハロゲン、ハロアルキルまたはO(ハロアルキル)である、請求項22に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項25】
が式(c)であり;
がアルキル、ハロゲンまたはNHであり;
mが0、1または2であり;
がアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、O(ハロアルキル)またはピペリジニルである、請求項22に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項26】
が式(d)であり;
mが0、1または2であり;
がアルキル、ハロゲン、ハロアルキルまたはO(ハロアルキル)である、請求項22に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項27】
N−[(4R)−6−フルオロ−3,3′,4,4′−テトラヒドロ−2′H−スピロ[クロメン−2,1′−シクロブタン]−4−イル]−N′−[(7R)−7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]尿素;
N−[(4R)−6−フルオロ−3,3′,4,4′−テトラヒドロ−2′H−スピロ[クロメン−2,1′−シクロブタン]−4−イル]−N′−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)尿素;
N−[(4R)−6−フルオロ−3,3′,4,4′−テトラヒドロ−2′H−スピロ[クロメン−2,1′−シクロブタン]−4−イル]−N′−1H−インダゾール−4−イル尿素;
N−[(4R)−6−フルオロ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N′−イソキノリン−5−イル尿素;
N−[(4R)−6,8−ジフルオロ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N′−イソキノリン−5−イル尿素;
N−[(4R)−7−フルオロ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N′−イソキノリン−5−イル尿素;
N−[(4R)−2,2−ジエチル−6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N′−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)尿素;
N−[(4R)−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N′−イソキノリン−5−イル尿素;
N−[(4R)−2,2−ジエチル−6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N′−イソキノリン−5−イル尿素;
N−[(4R)−2,2−ジメチル−7−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N′−イソキノリン−5−イル尿素;
N−[(4R)−2,2−ジメチル−7−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N′−1H−インダゾール−4−イル尿素;
N−[(4R)−2,2−ジエチル−8−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N′−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)尿素;
N−[(4R)−2,2−ジエチル−8−(トリフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N′−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)尿素;
N−[(4R)−2,2−ジエチル−6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N′−(3−メチルイソキノリン−5−イル)尿素;
N−[(4R)−2,2−ジエチル−6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N′−1H−インダゾール−4−イル尿素;
N−[(4R)−6−フルオロ−2,2−ジプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N′−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)尿素;
N−[(4R)−2,2−ジエチル−8−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N′−(3−メチルイソキノリン−5−イル)尿素;
N−[(4R)−6−フルオロ−2,2−ビス(フルオロメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N′−(3−メチルイソキノリン−5−イル)尿素;
N−(3−メチルイソキノリン−5−イル)−N′−[(4R)−8−(トリフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]尿素;
N−[(4R)−8−フルオロ−2,2−ジプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N′−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)尿素;
N−[(4R)−8−フルオロ−2,2−ジプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N′−(3−メチルイソキノリン−5−イル)尿素;
N−[(4R)−7−クロロ−2,2−ジエチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N′−(3−メチルイソキノリン−5−イル)尿素;
N−1H−インダゾール−4−イル−N′−[(4R)−8−(トリフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]尿素;
N−(3−クロロイソキノリン−5−イル)−N′−[(4R)−2,2−ジエチル−8−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]尿素;
N−[(4R)−7−クロロ−2,2−ビス(フルオロメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N′−(3−メチルイソキノリン−5−イル)尿素;
N−[(4R)−8−フルオロ−2,2−ビス(フルオロメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N′−(3−メチルイソキノリン−5−イル)尿素;
N−[(4R)−2,2−ジエチル−6−フルオロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N′−(1−メチルイソキノリン−5−イル)尿素;
N−[(4R)−2,2−ビス(フルオロメチル)−8−(トリフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N′−(3−メチルイソキノリン−5−イル)尿素;
N−[(4R)−2,2−ビス(フルオロメチル)−8−(トリフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N′−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)尿素;
N−[(4R)−8−クロロ−2,2−ビス(フルオロメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N′−(3−メチルイソキノリン−5−イル)尿素;
N−[(4R)−2,2−ジメチル−8−(トリフルオロメトキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N′−(3−メチルイソキノリン−5−イル)尿素;
N−[(4R)−7−フルオロ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N′−(3−メチルイソキノリン−5−イル)尿素;
N−[(4R)−7−フルオロ−2,2−ビス(フルオロメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N′−(3−メチルイソキノリン−5−イル)尿素;
N−[(4R)−7−クロロ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N′−(3−メチルイソキノリン−5−イル)尿素;
N−[(4R)−6,8−ジフルオロ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N′−(3−メチルイソキノリン−5−イル)尿素;
N−[(4R)−2,2−ビス(フルオロメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N′−(3−メチルイソキノリン−5−イル)尿素;
N−[(4R)−7−ブロモ−2,2−ビス(フルオロメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N′−(3−メチルイソキノリン−5−イル)尿素;
N−(3−アミノイソキノリン−5−イル)−N′−[(4R)−7−フルオロ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]尿素;
N−[(4R)−8−クロロ−7−フルオロ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N′−(3−メチルイソキノリン−5−イル)尿素;
N−[(4R)−7−フルオロ−2,2,8−トリメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N′−(3−メチルイソキノリン−5−イル)尿素;
N−[(4R)−7,8−ジフルオロ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N′−(3−メチルイソキノリン−5−イル)尿素;
N−[(4R)−2,2−ジメチル−7−(トリフルオロメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N′−(3−メチルイソキノリン−5−イル)尿素;
N−[(4R)−8−フルオロ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N′−(3−メチルイソキノリン−5−イル)尿素;
N−[(4R)−6,8−ジフルオロ−2,2−ビス(フルオロメチル)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N′−(3−メチルイソキノリン−5−イル)尿素;
N−[(2R,4R)−7−クロロ−2−(フルオロメチル)−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N′−(3−メチルイソキノリン−5−イル)尿素;
N−[(2R,4R)−7−クロロ−2−(フルオロメチル)−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N′−(3−メチルイソキノリン−5−イル)尿素;
N−[(4R)−7−フルオロ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N′−(6−フルオロ−3−メチルイソキノリン−5−イル)尿素;
N−[(2R,4R)−7−クロロ−2−(ジフルオロメチル)−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N′−(3−メチルイソキノリン−5−イル)尿素;
N−[(2R,4R)−8−フルオロ−2−(フルオロメチル)−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N′−(3−メチルイソキノリン−5−イル)尿素;および
N−[(2S,4R)−8−フルオロ−2−(フルオロメチル)−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N′−(3−メチルイソキノリン−5−イル)尿素
からなる群から選択される請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14および15のうちのいずれか1項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項28】
請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15および27のうちのいずれか1項に記載の式(I)の化合物または該化合物の製薬上許容される塩または溶媒和物および1以上の製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項29】
1以上の鎮痛薬もしくは1以上の非ステロイド性抗炎症薬またはそれらの組み合わせをさらに含む請求項28に記載の医薬組成物。
【請求項30】
処置を必要とする対象者に対して治療上有効量の請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15および27のうちのいずれか1項に記載の式(I)の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物を投与する段階を有する疼痛の治療方法。
【請求項31】
1以上の鎮痛薬もしくは1以上の非ステロイド性抗炎症薬またはそれらの組み合わせと併用投与する段階をさらに有する、請求項30に記載の方法。
【請求項32】
前記非ステロイド性抗炎症薬がイブプロフェンである請求項31に記載の方法。
【請求項33】
処置を必要とする対象者に対して治療上有効量の請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15および27のうちのいずれか1項に記載の式(I)の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物を投与する段階を有する、失禁、排尿障害、腎疝痛、膀胱炎、卒中、急性脳虚血、虚血、多発性硬化症、喘息、咳、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、気管支収縮、逆流性食道炎(GERD)、嚥下障害、潰瘍、尿失禁、膀胱過活動、過敏性大腸症候群(IBS)、炎症性腸疾患(IBD)、大腸炎、クローン病、癌化学療法誘発嘔吐または肥満の治療方法。
【請求項34】
処置を必要とする対象者に対して治療上有効量の請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15および27のうちのいずれか1項に記載の式(I)の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物を投与する段階を有する、火傷、関節リウマチおよび骨関節炎を含む炎症状態の治療方法。

【図1A】
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【図1B】
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【図1C】
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【図1D】
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【図1E】
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【図1F】
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【公表番号】特表2012−505907(P2012−505907A)
【公表日】平成24年3月8日(2012.3.8)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2011−532227(P2011−532227)
【出願日】平成21年10月15日(2009.10.15)
【国際出願番号】PCT/US2009/060732
【国際公開番号】WO2010/045401
【国際公開日】平成22年4月22日(2010.4.22)
【出願人】(391008788)アボット・ラボラトリーズ (650)
【氏名又は名称原語表記】ABBOTT LABORATORIES
【Fターム(参考)】